CN103261156A - 用于治疗神经退化性疾病的新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新型化合物和用作药物、更具体地说用于预防或治疗神经退化性病症的新型化合物，该神经退化性病症更特别地说为某些神经病症(诸如统称为tau蛋白病的病症和以细胞毒素α-突触核蛋白淀粉状蛋白生成为特征的病症)。本发明还涉及所述新型化合物用于制造可用于治疗这类神经退化性病症的药物的用途。本发明进一步涉及包含所述新型化合物的药物组合物和用于制备所述新型化合物的方法。该化合物具有式(A1)，其中R1、R2、R4、R5、R6、E、n、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、B、R8和m如权利要求中所定义。

Description

用于治疗神经退化性疾病的新化合物
发明领域
本发明涉及新型化合物和用作药物、更具体地说用于预防或治疗神经退化性病症的新型化合物，该神经退化性病症更具体地说为某些神经病症(诸如统称为tau蛋白病的病症和以细胞毒素α-突触核蛋白淀粉状蛋白生成为特征的病症)。本发明还涉及用作药物的化合物和所述化合物用于制造可用于治疗这类神经退化性病症的药物的用途。本发明进一步涉及包含所述新型化合物的药物组合物和用于制备所述新型化合物的方法。
发明背景
TAU是能够结合且因此稳定并限定微管结构和功能的细胞内蛋白质。除了该生理功能以外，TAU还对统称为“tau蛋白病”的许多神经退化性病症中起直接作用，所述神经退化性病症的最著名的实例有阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、皮克病(Pick′s disease)、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆和与染色体17有关的帕金森综合症(FTDP-17)。
tau蛋白病是以通过tau单体的自聚合形成的tau的不溶性聚结物或聚合物为特征。还不清楚地知道与TAU聚结有关的精确分子机制，但其可能涉及TAU蛋白质在构象方面的部分变性或错折叠，其中高度趋于自组织成高级结构。TAU聚结的一个重要方面在于其内在细胞毒性，这降低了细胞完整性或甚至引起细胞死亡。在神经退化性病症的情况下，感染的神经元的损失导致认知功能障碍和/或运动功能障碍。TAU在疾病发作中的直接作用已经通过阐明TAU中的家族性突变明确确立，表明该家族性突变是造成极早期且有时攻击性形式的tau蛋白病的原因。这类突变包含促进毒性聚结且因此引起细胞完整性损失的TAU的氨基酸序列的改变。
目前尚无旨在抑制细胞毒素TAU病理的疗法。当前使用的对于阿尔茨海默氏病的治疗提供很少的症状益处，但尚无用以延缓或中止该疾病发展的治疗。
α-突触核蛋白是最初在斑胸草雀学叫期间与神经元可塑性有关的神经元蛋白。虽然目前基本上难于确定其在分子水平上的作用，但是其显示出具有带有结合特性的脂质双层(或膜)，该结合特性对于保持神经递质囊泡至神经元的轴突末端的正确输送很重要，这也许是为了确保在突触处的正确信号传导。除了其在脑细胞中的生理作用以外，人类α-突触核蛋白还具有构成大量神经退化性疾病的病理特征，所述神经退化性疾病包括帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病(Parkinson′s disease)、哈-斯二氏综合征(Hallervorden-Spatz syndrome)、唐氏综合征(Down syndrome)、神经轴突性营养不良、多系统萎缩症和阿尔茨海默氏病。这些神经系统病症是以通常在神经元细胞内存在不溶性α-突触核蛋白聚合物或聚结物为特征，虽然在阿尔茨海默氏病的情况下，α-突触核蛋白(或其蛋白水解片段)构成胞外“β-淀粉状蛋白斑”的非淀粉状蛋白组分。广泛相信α-突触核蛋白的淀粉样性质破坏细胞完整性，从而导致功能障碍或感染的神经元死亡，并进一步在罹患这类疾病的患者中发现时而引起认知和/或运动功能下降。当前很难限定α-突触核蛋白的聚结，但是最有可能构成多步过程，其中α-突触核蛋白自聚合成不溶性聚结物是在形成α-突触核蛋白单体的可溶性原纤丝之前进行。通过形成具有高度聚合倾向的α-突触核蛋白单体的供选构象可引起自缔合。使用神经元细胞系或整体动物的数种研究显示，形成活性氧(在下文中，缩写为ROS)似乎会激发生成有毒α-突触核蛋白淀粉状蛋白。例如，百草枯(paraquat，激发在细胞内形成ROS的物质)被认为是α-突触核蛋白聚结的激发剂。如在动物中一样，暴露于百草枯中被认为会诱发形成突触核蛋白内含物，且因此诱发神经退化，特别是人类的多巴胺能神经元的神经退化。多巴胺能神经元显示出特别敏感，这是因为同时发生的多巴胺新陈代谢一方面可能显著促进氧化应激负荷，但另一方面通过多巴胺(或其新陈代谢衍生物)导致高毒性原纤维体α-突触核蛋白类的动力学稳定。帕金森氏病以多巴胺能黑质细胞的选择性损失为特征，且因此用百草枯治疗动物(或神经元细胞)是用于研究共核蛋白病、具体是帕金森氏病的普遍广泛接受的实验方案。
除了ROS以外，在α-突触核蛋白基因的编码区中的突变也已经被识别为引起早期疾病发作的自聚合的激发剂，如在受这类突变折磨的家族中所观察到的。最后，α-突触核蛋白的表达增加也促进早期疾病发作，如由在一些个体的基因组中的两倍或三倍的α-突触核蛋白基因所证实。当前几乎不知道通过α-突触核蛋白自缔合引发细胞变性的分子机制。虽然已经推测不溶性聚结物影响细胞完整性，但是近来提出聚结过程的可溶性原纤维中间体与成熟的不溶性原纤维不同，对细胞格外有毒，所述成熟的不溶性原纤维可以是惰性制成品或甚至可以充当另外有害的可溶性物质的细胞保护储存器。用以抑制不溶性聚结物形成的治疗尝试因此可能在概念上是错误的，甚至可能促进疾病发展。
虽然病理α-突触核蛋白突变的识别明确揭示了大量神经退化性病症的病因因素，目前不能提供确保抑制毒性α-突触核蛋白淀粉状蛋白生成的治疗。仅存在帕金森氏病的对症治疗。这些治疗例如旨在例如通过施用L-DOPA或多巴胺分解的抑制剂来增加多巴胺水平以补充由于多巴胺能神经元退化引起的减低的多巴胺水平。虽然这类治疗在某种程度上扼制病征，但是它们仅仅暂时有效且的确不会减慢进行中的神经元退化病。
因此，迫切需要靶向与TAU和/或α-突触核蛋白相关的病理例如阿尔茨海默氏病以降低神经元细胞死亡和/或退化，或至少延迟该病症最无能表现的发作的基础分子机制的新药用于治疗性和/或预防性应用。因此本发明的目的是通过鉴定有效的药学活性成分来满足迫切需要，所述药学活性成分对TAU和/或α-突触核蛋白相关的病理例如阿尔茨海默氏病具有活性、具有较低毒性和/或更高稳定性(即化学稳定性、代谢稳定性)并且以单独的或与其他活性成分组合的形式可用于治疗动物且更尤其是人的TAU和/或α-突触核蛋白相关的病理例如阿尔茨海默氏病。
WO2004076412(Sugen Inc.)公开了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的氨基吡啶和氨基吡嗪化合物。
本领域的技术人员还知道已知药物的物理化学性质以及其ADME-Tox(施用、分布、新陈代谢、排泄)性质可能限制或阻止其在疾病治疗中的用途。因此，可以用本发明的化合物克服的关于现有药物的问题可以选自弱或不足的物理化学或ADME-Tox性质，诸如毒性、溶解性、LogP、CYP抑制作用、肝脏稳定性、血浆稳定性等。
发明概要
本发明基于上文提到的问题中的至少一个可以通过一类新型化合物来解决的出乎意料的发现。本发明提供可用于预防或治疗神经退化性病症、特别是tau蛋白病的化合物。本发明证明这些化合物有效抑制导致神经退化的tau聚结诱发的毒性。因此，这些新型化合物构成一类可以用于治疗和/或预防动物、更特别地是人类的神经退化性病症的有用的化合物。
本发明的第一方面因此提供根据式(AA1)的化合物，和其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药，
Figure BDA00003340410000051
其中，
-E独立地选自CR3；和N；
-每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被一个或多个Z取代；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢；烷基；烯基；和炔基；
-R5独立地选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被一个或多个Z取代；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-n选自0；1；和2；
-X1、X2、X3、X4和X5中的一个选自CW；其中W为
Figure BDA00003340410000061
而X1、X2、X3、X4和X5中的其他基团中的每一个独立地选自CZ1；N；NR101；和CO；其中X1、X2、X3、X4和X5中的最多三个独立地选自N；NR101；和CO；优选X1、X2、X3、X4和X5中的一个选自CW；其中W为
Figure BDA00003340410000071
而X1、X2、X3、X4和X5中的其他基团中的每一个独立地选自CZ1；N；和NR101；其中X1、X2、X3、X4和X5中的最多三个独立地选自N；和NR101；
-L独立地选自-O-；-NH-；-NR10-；C1-6亚烷基；C2-6亚烯基；和C2-6亚炔基；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个可未被取代或被一个或多个Z2取代；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自环烷基；环烯基；环炔基；芳基；和杂环的环状结构；
-m选自0；1；2；3；4和5；
-R8独立地选自氢；卤素；烷基；烯基；炔基；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR10S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；
*且其中所述烷基、烯基和炔基任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被一个或多个Z2取代；
*且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；和-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢；烷基；和Z2；
-每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR20S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；
-每个R10独立地选自烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
*且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(4-、5-、6-或7-元)杂环；
-每个R20独立地选自烷基；烯基；和炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基在烷基、烯基或炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R21独立地选自羟基；烷基；烯基；和炔基；
*且其中所述烷基、烯基或炔基在烷基、烯基或炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基或炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R22和R23独立地选自氢；烷基；烯基；和炔基；
*且其中所述烷基、烯基或炔基在烷基、烯基或炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基或炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
*且其中R22和R23可以合在一起以形成可未被取代或取代的(4-、5-、6-或7-元)非芳族杂环。
类似地，本发明的第一方面因此提供根据式(A1)的化合物，和其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药，
其中，
-E独立地选自CR3；和N；
-每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被一个或多个Z取代；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢；烷基；烯基；和炔基；
-R5独立地选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被一个或多个Z取代；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-n选自0；1；和2；
-Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；N；NR101；和CO；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个选自CZ1；优选Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；N；和NR101；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个选自CZ1；
-L独立地选自-O-；-NH-；-NR10-；C1-6亚烷基；C2-6亚烯基；C2-6亚炔基；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个可未被取代或被一个或多个Z2取代；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自环烷基；环烯基；环炔基；芳基；和杂环的环状结构；
-m选自0；1；2；3；4和5；
-每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；烯基；炔基；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR10S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；
*且其中所述烷基、烯基和炔基任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被一个或多个Z2取代；
*且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；和-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢；烷基；和Z2；
-每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR20S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；
-每个R10独立地选自烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
*且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(4-、5-、6-或7-元)杂环；
-每个R20独立地选自烷基；烯基；和炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基在烷基、烯基或炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R21独立地选自羟基；烷基；烯基；和炔基；
*且其中所述烷基、烯基或炔基在烷基、烯基或炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基或炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R22和R23独立地选自氢；烷基；烯基；和炔基；
*且其中所述烷基、烯基或炔基在烷基、烯基或炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基或炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
*且其中R22和R23可以合在一起以形成可未被取代或取代的(4-、5-、6-或7-元)非芳族杂环。
根据实施方案，本发明提供式(A1)的化合物和其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药，其中，
-E独立地选自CR3；和N；
-每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被一个或多个Z取代；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢；烷基；烯基；和炔基；
-R5独立地选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被一个或多个Z取代；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-n选自1；0；和2；
-Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；N；和NR101；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个选自CZ1；
-L独立地选自C1-6亚烷基；-O-；-NH-；-NR10-；C2-6亚烯基；C2-6亚炔基；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个可未被取代或被一个或多个Z2取代；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自芳基；环烷基；环烯基；环炔基；和杂环的环状结构；
-m选自0；1；2；3；4和5；
-每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；烯基；炔基；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR10S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；
*且其中所述烷基、烯基和炔基任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被一个或多个Z2取代；
*且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；和-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢；烷基；和Z2；
-每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR20S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；
-每个R10独立地选自烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
*且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(4-、5-、6-或7-元)杂环；
-每个R20独立地选自烷基；烯基；和炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基在烷基、烯基或炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R21独立地选自羟基；烷基；烯基；和炔基；
*且其中所述烷基、烯基或炔基在烷基、烯基或炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基或炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R22和R23独立地选自氢；烷基；烯基；和炔基；
*且其中所述烷基、烯基或炔基在烷基、烯基或炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基或炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
*且其中R22和R23可以合在一起以形成可未被取代或取代的(4-、5-、6-或7-元)非芳族杂环；
和其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药
条件是所述化合物不是6-氨基-5-(2，6-二氯苄氧基)-N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)烟酰胺；6-氨基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，6-二氯苄氧基)烟酰胺和5-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基]-N-[2-(6-甲基-1H-茚-1-基)乙基]嘧啶-2-羧酰胺。
本发明还包括式(A1)化合物或包含所述化合物的药物组合物，或6-氨基-5-(2，6-二氯苄氧基)-N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)烟酰胺、或6-氨基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，6-二氯苄氧基)烟酰胺、或5-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基]-N-[2-(6-甲基-1H-茚-1-基)乙基]嘧啶-2-羧酰胺，其中所述药物用于预防或治疗神经退化性病症。
本发明还包括式(A1)化合物、或6-氨基-5-(2，6-二氯苄氧基)-N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)烟酰胺、或6-氨基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，6-二氯苄氧基)烟酰胺、或5-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基]-N-[2-(6-甲基-1H-茚-1-基)乙基]嘧啶-2-羧酰胺；用于制造用于预防或治疗神经退化性病症的药物的用途。
根据实施方案，本发明提供式(A1)或(AA1)的化合物，其中-X1、X2、X3、X4和X5中的一个选自CW；其中W为
Figure BDA00003340410000221
而X1、X2、X3、X4和X5中的其他基团中的每一个独立地选自CZ1；N；和NR101；其中X1、X2、X3、X4和X5中的最多三个独立地选自N；和NR101；
-E选自CR3；和N；
-每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；
-R2选自氢；烷基；烯基；和炔基；
-R5独立地选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；
-n选自1；0；和2；
-Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；N；和NR101；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个选自CZ1；
-L选自C1-6亚烷基；-O-；-NH-；-NR10-；C2-6亚烯基；C2-6亚炔基；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个可未被取代或被一个或多个Z2取代；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自芳基；环烷基；环烯基；环炔基；和杂环的环状结构；
-m选自0；1；2；3；4和5；
-每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；烯基；炔基；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR10S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；
-每个Z1独立地选自氢；烷基；和Z2；
-每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR20S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；优选每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR20S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；
-每个R10独立地选自烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
-每个R12和R13独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
-每个R20独立地选自烷基；烯基；和炔基；
-每个R21独立地选自羟基；烷基；烯基；和炔基；
-每个R22和R23独立地选自氢；烷基；烯基；和炔基；或其中R22和R23可以合在一起以形成可未被取代或取代的(4-、5-、6-或7-元)非芳族杂环。
根据实施方案，本发明提供式(A1)或(AA1)的化合物，其中-X1、X2、X3、X4和X5中的一个选自CW；其中W为
Figure BDA00003340410000251
而X1、X2、X3、X4和X5中的其他基团中的每一个独立地选自CZ1；N；和NR101；其中X1、X2、X3、X4和X5中的最多三个独立地选自N；和NR101；
-E选自CR3；和N；
-每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；
-R2选自氢；烷基；烯基；和炔基；
-R5选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；
-n选自1；0；和2；
-Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；N；和NR101；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个选自CZ1；
-L选自C1-6亚烷基；-O-；-NH-；-NR10-；C2-6亚烯基；C2-6亚炔基；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个可未被取代或被一个或多个Z2取代；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自芳基；环烷基；环烯基；环炔基；和杂环的环状结构；
-m选自0；1；2；3；4和5；
-每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；烯基；炔基；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR10S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；
-每个Z1独立地选自氢；烷基；和Z2；
-每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR20S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；优选每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR20S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；
-每个R10独立地选自烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
-每个R12和R13独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
-每个R20独立地选自烷基；烯基；和炔基；
-每个R21独立地选自羟基；烷基；烯基；和炔基；
-每个R22和R23独立地选自氢；烷基；烯基；和炔基；或其中R22和R23可以合在一起以形成可未被取代或取代的(4-、5-、6-或7-元)非芳族杂环。
根据实施方案，本发明提供式(A1)或(AA1)的化合物，其中X1、X2、X3、X4和X5中的一个选自CW；其中W为
Figure BDA00003340410000271
而X1、X2、X3、X4和X5中的其他基团中的每一个独立地选自CZ1；N；和NR101；其中X1、X2、X3、X4和X5中的最多三个独立地选自N；和NR101；优选X1、X2、X3、X4和X5中的一个选自CW；其中W为
Figure BDA00003340410000281
而X1、X2、X3、X4和X5中的其他基团中的每一个独立地选自CZ1；或N；其中X1、X2、X3、X4和X5中的最多三个独立地选自N；和NR101；优选X1、X2、X3、X4和X5中的一个选自CW；其中W为
Figure BDA00003340410000282
而X1、X2、X3、X4和X5中的其他基团中的每一个独立地选自CZ1；或N；其中X1、X2、X3、X4和X5中的最多三个为N；
-E选自CR3；和N；优选E为CR3，
-每个R1、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；优选每个R1、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；C6-10芳基C2-6亚烯基；C6-10芳基C2-6亚炔基；杂环-C1-6亚烷基；杂环-C2-6亚烯基；和杂环-C2-6亚炔基；优选每个R1、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；杂环-C1-6亚烷基；优选每个R1、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OC1-4烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；C1-4烷基；C6芳基；C6芳基C1-6亚烷基；优选每个R1、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；甲氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；C1-4烷基；C6芳基；优选每个R1、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；三氟甲基；C1-2烷基；优选每个R1、R4和R6独立地选自氢；氯；或氟；优选每个R1、R4和R6独立地为氢；
-R3选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；优选R3选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；--NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；C6-10芳基C2-6亚烯基；C6-10芳基C2-6亚炔基；杂环-C1-6亚烷基；杂环-C2-6亚烯基；和杂环-C2-6亚炔基；优选R3选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；杂环-C1-6亚烷基；优选R3选自氢；卤素；-OH；-OC1-4烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；C1-4烷基；C6芳基；C6芳基C1-6亚烷基；优选R3选自氢；卤素；-OH；甲氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；C1-4烷基；C6芳基；优选R3选自氢；卤素；-OH；三氟甲基；C1-2烷基；优选R3选自氢；氯；或氟；优选R3为氢；
-R2选自氢；烷基；烯基；和炔基；优选R2选自氢；C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基；优选R2选自氢；或C1-6烷基；优选R2选自氢；或C1-2烷基；优选R2为氢；
-R5选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；优选R5选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；C6-10芳基C2-6亚烯基；C6-10芳基C2-6亚炔基；杂环-C1-6亚烷基；杂环-C2-6亚烯基；和杂环-C2-6亚炔基；优选R5选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)R11；烷基；芳基；杂环；芳基亚烷基；杂环-亚烷基；优选R5选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)C1-6烷基；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；优选R5选自卤素；-氰基；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；-C(O)C1-4烷基；-NR12R13；C1-6烷基；苯基；吗啉基；优选R5选自氯、氟；-氰基；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；C1-6烷基；苯基；吗啉基；优选R5选自氯、氟、甲基、或氰基；
-n选自1；0；和2；优选n为1或0；优选n为1；
-Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；N；和NR101；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个选自CZ1；优选Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；或N；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个选自CZ1；优选Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；或N；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少三个选自CZ1；优选Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；或N；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少三个选自CZ1，其中Z1选自氢、烷基或Z2，且Z2为卤素；优选Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；或N；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少三个选自CZ1，其中Z1选自氢、或卤素；
-L选自C1-6亚烷基；-O-；-NH-；-NR10-；C2-6亚烯基；C2-6亚炔基；且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自O和N的杂原子；优选L选自C1-6亚烷基；-O-；-NH-；-NR10-；且其中所述C1-6亚烷基任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自O和N的杂原子；优选L选自C1-6亚烷基；-O-；-NH-；-N(C1-6烷基)-；C1-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基；C1-5亚烷基-NH-；优选L选自C1-4亚烷基；-O-；-NH-；-N(C1-4烷基)-；C1-2亚烷基-NH-C1-2亚烷基；C1-4亚烷基-NH-；优选L选自C1-2亚烷基；-O-；-NH-；-N(C1-2烷基)-；-CH2-NH-CH2-；-CH2-NH-；优选L选自-CH2-；-O-；-NH-；-N(CH3)-；-CH2-NH-CH2-；-CH2-NH-；优选L选自-CH2-；-O-；-NH-；-CH2-NH-CH2-；更优选L为-CH2-；
-B代表选自芳基；环烷基；环烯基；环炔基；和杂环的环状结构；优选B选自芳基；环烷基；和杂环；优选B选自芳基；或杂环；优选B选自C6-10芳基；或杂环；B选自C6-10芳基；杂芳基或吗啉基；优选B选自苯基、吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、啡噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基；优选B选自苯基、吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、吡喃基、2H-吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、嘧啶基；优选B选自苯基、吡啶基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基；优选B选自苯基、呋喃基、或噻吩基；
-m选自0；1；2；3；4和5；优选m为0、1、2或3；优选m为0、1或2，优选m为0或1；
-每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；烯基；炔基；-OH；-OR20；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；优选每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；烯基；炔基；-OH；-OR20；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；优选每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；-OH；-OR20；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-氰基；优选每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；-OR20；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；其中R20为烷基；优选每个R8独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；-OR20；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；其中R20为C1-6烷基；优选每个R8独立地选自氢；卤素；C1-4烷基；-OR20；三氟甲基；-氰基；其中R20为C1-2烷基；优选每个R8独立地选自氢；氟；氯；C1-2烷基；-OCH3；三氟甲基；-氰基；
-每个Z1独立地选自氢；烷基；和Z2；优选每个Z1独立地选自氢；C1-6烷基；和Z2；
-每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR20S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；优选每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；和-C(O)R21；优选每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；-COOH；-COOR20；和-C(O)R21；优选每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OC1-6烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；优选每个Z2独立地选自氟；氯；-OH；-OC1-3烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；
-每个R10独立地选自烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；优选每个R10独立地选自烷基；芳基；杂环；芳基亚烷基；杂环-亚烷基；优选每个R10独立地选自C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；优选每个R10独立地为C1-6烷基；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；优选每个R11独立地选自羟基、烷基；芳基；杂环；芳基亚烷基；杂环-亚烷基；优选每个R11独立地选自羟基；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；优选每个R11独立地来自羟基或C1-6烷基；
-每个R12和R13独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(4-、5-、6-或7-元)杂环；优选每个R12和R13独立地选自氢；烷基；芳基；杂环；芳基亚烷基；杂环-亚烷基；且其中R12和R13可以合在一起以形成4-、5-或6-元杂环；优选每个R12和R13独立地选自氢；烷基；芳基；杂环；芳基亚烷基；优选每个R12和R13独立地选自氢；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；
-每个R20独立地选自烷基；烯基；和炔基；优选每个R20独立地选自烷基；优选每个R20独立地选自C1-6烷基；优选每个R20独立地选自C1-4烷基；
-每个R21独立地选自羟基；烷基；烯基；和炔基；优选每个R21独立地选自烷基；优选每个R21独立地选自C1-6烷基；优选每个R21独立地选自C1-4烷基；
-每个R22和R23独立地选自氢；烷基；烯基；和炔基；且其中R22和R23可以合在一起以形成可未被取代或取代的(4-、5-、6-或7-元)非芳族杂环；优选每个R22和R23独立地选自氢；或烷基；且其中R22和R23可以合在一起以形成4-、5-或6-元非芳族杂环；优选每个R22和R23独立地选自氢；或烷基；优选每个R22和R23独立地选自氢；或C1-6烷基。
在本发明的具体实施方案中，L为连接B与六元环的原子的直的(未取代或取代的)无分枝的连接链，其中所述原子的直的连接链的长度为最多3个、更特别为2个、更特别为1个原子，其中所述原子选自C、O和N。在本发明的另一个具体实施方案中，L选自-O-；-NH-；-NR10-；C1-3亚烷基；C2-3亚烯基；C2-3亚炔基；更具体地说，L选自-O-；-NH-；-NR10-；C1-2亚烷基；C2亚烯基；C2亚炔基；更具体地说，L选自-O-；-NH-；-NR10-；和-CH2-；更具体地说，L为-CH2-。
在本发明的具体实施方案中，L选自-O-；-NH-；-NR10-；C1-6亚烷基；-CH2-NH-；-CH2-NH-CH2-。
在另一个具体实施方案中，R5选自卤素、甲氧基、甲基、三氟甲氧基、乙酰基、苯基、氰基和吗啉基。在另一个具体实施方案中，R5选自卤素。
在另一个具体实施方案中，R5选自卤素、甲氧基、甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、乙酰基、苯基、氰基和吗啉基。在另一个具体实施方案中，R5选自氟和氯。
在本发明的具体实施方案中，E为CR3。
在本发明的具体实施方案中，每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；和炔基。更具体地说，每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；烷基；烯基；和炔基。更具体的实施方案，R1、R3、R4和R6中的每一个独立地选自氢、卤素、-OH、甲氧基和甲基。在另一个具体实施方案中，R1、R3、R4和R6中的每一个独立地选自氢和卤素，更具体来说，R1、R3、R4和R6中的每一个为氢。
在另一个具体实施方案中，R1为氢或烷基，更具体为氢。在另一个具体实施方案中，R2为氢或烷基，更具体为氢。在另一个具体实施方案中，R3为氢。在另一个具体实施方案中，R4为氢。在另一个具体实施方案中，R6为氢。在另一个具体实施方案中，R3、R4和R6为氢。
在另一个具体实施方案中，R2独立地选自氢和甲基，更具体为氢。
在本发明的具体实施方案中，n为1。
在本发明和本文所有式的具体实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；N；和NR101。在另一个具体实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；N；和NR101并且形成选自苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基的环。在另一个具体实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个为CZ1并且形成苯基环。
在本发明和本文所有式的具体实施方案中，Y1和Y5中的每一个独立地选自CZ1和N。
在本发明和本文所有式的具体实施方案中，每一个Y4为CZ1。
在本发明的具体实施方案中，B选自C3-8环烷基；C5-8环烯基；C6-10芳基；或杂环；更具体来说，B选自C3-8环烷基；C6-10芳基；或吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、啡噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基；更具体来说，B选自C3-6环烷基；C6-10芳基；或吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基；更具体来说，B选自C3-6环烷基；苯基、萘基、吡啶基、哌啶基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、三嗪基、吡喃基、异苯并呋喃基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、嘧啶基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基。在另一个具体实施方案中，B独立地选自芳基和杂环。更具体来说，B选自芳基和杂芳基。更具体来说，B选自苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。更具体来说，B为苯基。
在另一个具体实施方案中，R8不选自-NHC(O)R10。在另一个具体实施方案中，每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；烯基；炔基；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；其中所述烷基、烯基和炔基任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被Z取代；且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
在另一个具体实施方案中，每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；烯基；炔基；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；-NR12R13；-氰基。在另一个具体实施方案中，R8选自氢；卤素；直链烷基；直链烯基；直链炔基；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；-NR12R13；-氰基。在另一个具体实施方案中，R8不包括环状环结构(例如选自环状烷基、环状烯基、环状炔基、芳基或杂环)。在另一个具体实施方案中，每个R8独立地选自卤素、甲基、甲氧基、氰基和三氟甲基。在具体实施方案中，R8为卤素，更具体为氟。在本发明的具体实施方案中，每个R8独立地选自卤素；C1-6烷基；-OH；-OR20；三氟甲基；三氟甲氧基；和氰基。
在另一个具体实施方案中，m选自0、1和2。
在另一个具体实施方案中，本发明的化合物包含最多3个选自芳基或杂环的单环或环状稠环系。在另一个具体实施方案中，本发明的化合物包含最多3个的环系，其中所述3个环系由以下组成：
-吲哚或氮杂吲哚环；
-包含Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的六元环；和
-B。
在本发明的具体实施方案中，所述化合物具有根据式(A2)或(A3)的结构：
Figure BDA00003340410000391
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、B、m和n具有如本文中(例如在式(A1)及其实施方案中)定义的相同含义。
在更具体的实施方案中，本发明因此提供根据式(B1)、(B2)或(B3)的化合物，
Figure BDA00003340410000401
其中E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、B、m和n具有如本文中(例如在式A1及其实施方案)定义的相同含义。
在另一个优选的实施方案中，所述化合物具有根据式(C1)、(C2)或(C3)的结构；
Figure BDA00003340410000411
Figure BDA00003340410000421
其中E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、L、B、m和n具有如本文中(例如在式A1及其实施方案中)定义的相同含义。
在另一个优选的实施方案中，所述化合物具有根据式(D1)、(D2)、(D3)或(D4)的结构；
Figure BDA00003340410000431
其中E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、B、m和n具有如本文中(例如在式A1及其实施方案中)定义的相同含义。
在另一个优选的实施方案中，所述化合物具有根据式(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)或(F7)的结构，
Figure BDA00003340410000441
Figure BDA00003340410000451
Figure BDA00003340410000461
其中E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、m和n具有如本文中(例如在式A1及其实施方案中)定义的相同含义。
在本发明的具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(A1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)或(F7)或其任何子群的结构，其中n为1。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(A1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)或(F7)或其任何子群的结构，其中R2为H。在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(A1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)或(F7)或其任何子群的结构，其中R3为H。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(A1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)或(F7)或其任何子群的结构，其中B为芳基或杂芳基(更具体为苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基)且R8选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基；三氟甲氧基。在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据本文中的式的结构，其中R8选自氢和卤素。
在本发明的具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(A1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)或(F7)或其任何子群的结构，其中B为芳基且R8选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基；三氟甲氧基。
在本发明的具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(A1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)或(F7)或其任何子群的结构，其中B为芳基且R8选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、三氟甲基；三氟甲氧基。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(A1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)或(F7)或其任何子群的结构，其中环B为苯基。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据式(AA1)、(A1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)或(F7)或其任何子群的结构，其中L选自-O-；-NH-；-NR10-；和C1-6亚烷基，更具体来说，其中L为C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基的取代基取代，且更具体地说，其中L为-CH2-。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据本文中的式的结构，其中R1、R3、R4和R6为氢。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述化合物具有根据本文中的式的结构，其中R1、R2、R3、R4和R6为氢。
本发明的具体实施方案涉及具有根据式(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)、(G6)或(G7)的结构的化合物：
Figure BDA00003340410000481
Figure BDA00003340410000491
Figure BDA00003340410000501
其中所有剩余变量如在本文所述的式(A1)或其它式或所有实施方案中一样。
本发明的另一个具体实施方案涉及具有根据式(H1)、(H2)、(H3)或(H4)的结构的化合物
Figure BDA00003340410000502
其中所有剩余变量如在本文所述的式(A1)或其它式或所有实施方案中一样。
本发明的另一个具体实施方案涉及具有根据式(I1)、(I2)或(I3)的结构的化合物，和其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药，
Figure BDA00003340410000521
其中
-n选自0；1；或2；优选1；
-R5选自卤素；-OH；-OR10；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；-C(O)R11；C1-6烷基；C6-10芳基；和杂环；
-Y1和Y5中的每一个独立地选自CZ1和N；
-每一个Y4为CZ1；
-每个Z1独立地选自氢和卤素；
-L独立地选自-O-；-NH-；-NR10-；C1-6亚烷基；-CH2-NH-；和-CH2-NH-CH2-；
-B代表选自C3-8环烷基；C6-10芳基；和杂环的环状结构；
-m选自0；1；和2；
-每个R8独立地选自卤素；C1-6烷基；-OH；C1-6烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；和氰基；
-每个R10为C1-6烷基；
-每个R11为C1-6烷基。
本发明的另一个具体实施方案涉及具有根据式(J1)、(J2)、(J3)或(J4)的结构的化合物，和其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受的盐)或前药
Figure BDA00003340410000531
Figure BDA00003340410000541
其中
-R5选自卤素；-OH；-OR10；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；-C(O)R11；C1-6烷基；C6-10芳基；和杂环；
-L独立地选自-O-；-NH-；-NR10-；C1-6亚烷基；-CH2-NH-；和-CH2-NH-CH2-；
-B代表选自C3-8环烷基；C6-10芳基；和杂环的环状结构；
-m选自0；1；和2；
-每个R8独立地选自卤素；C1-6烷基；-OH；C1-6烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；和氰基；
-每个R10为C1-6烷基；
-每个R11为C1-6烷基。
在本发明的具体实施方案中，本发明的化合物选自以下名单：
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(吗啉代甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺；
3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺；
2-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
3-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(吗啉代甲基)苯甲酰胺；
4-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((环己基氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((环戊基氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((环己基甲基氨基)甲基)苯甲酰胺；
4-((苄基氨基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((环己基甲基氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((噻吩-2-基甲基氨基)甲基)苯甲酰胺；
3-((苄基氨基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((环己基氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((环戊基氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((噻吩-2-基甲基氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-甲基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-甲氧基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-氰基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氰基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-甲基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-甲基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-甲基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-氰基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氰基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-氯苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氯苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-氯苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-氯苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氯苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氯苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-氰基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氰基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，6-二甲基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氰基苯基氨基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3，5-二氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氟-3-甲氧基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3，5-二氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-氟-3-甲氧基苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((5-氟吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5，7-二氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(3-氰基苄基)苯甲酰胺；
N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(3，5-二氟苄基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(噻吩-3-基甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺；
3-(3-氟苄基)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(噻吩-3-基甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(呋喃-3-基甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(呋喃-3-基甲基)苯甲酰胺；
4-(3-氟苄基)-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺；
4-(3-氟苄基)-N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(对甲苯氧基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(苯基氨基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(苯基氨基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(甲基(苯基)氨基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(甲基(苯基)氨基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，5-二氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，3-二氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((3-氟苯基)(甲基)氨基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苯基氨基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)吡啶酰胺；
4-(3-氟苄基)-N-(2-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5，6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
4-(3-氟苄基)-N-(2-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-乙酰基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
4-(3-氟苄基)-N-(2-(4，5，6-三氟-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
N-(2-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺；
4-(3-氟苄基)-N-(2-(5-吗啉代-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺；和
N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-6-(3-氟苄基)吡啶酰胺。
本发明的另一方面提供包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的根据本发明的化合物的药物组合物。
本发明的另一方面提供用作药物或药剂的根据式(AA1)、(A1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)、(F7)、(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)、(G6)、(G7)、(H1)、(H2)、(H3)、(H4)、(I1)、(I2)、(I3)、(J1)、(J2)、(J3)或(J4)或其任何子群或本文中所有其他的式或根据本文所述的所有实施方案的化合物及其异构体(尤其是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受盐)或前药。
在一个具体实施方案中，本发明提供用作用于预防或治疗神经退化性病症的药物的化合物，其中，更具体来说，所述神经退化性病症选自阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆、帕金森综合症(与染色体17有关，FTDP-17)、帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。
本发明还提供根据式(AA1)、(A1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)、(F7)、(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)、(G6)、(G7)、(H1)、(H2)、(H3)、(H4)、(I1)、(I2)、(I3)、(J1)、(J2)、(J3)或(J4)或其任何子群或本文中所有其他的式或根据本文所述的所有实施方案的化合物及其异构体(尤其是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受盐)或前药用于制造用于预防或治疗动物、更具体是哺乳动物或人的病症的药物的用途。
在一个具体实施方案中，本发明提供如本文所述的化合物用于制造用于预防或治疗动物的神经退化性病症的药剂的用途，其中，更特定地讲，所述神经退化性病症选自阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆、帕金森综合症(与染色体17有关，FTDP-17)、帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。
本发明的另一方面涉及通过对有需要的患者施用有效量的一种或多种根据式(AA1)、(A1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)、(F7)、(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)、(G6)、(G7)、(H1)、(H2)、(H3)、(H4)、(I1)、(I2)、(I3)、(J1)、(J2)、(J3)或(J4)或其任何子群或本文中所有其他的式或根据本文所述的所有实施方案的这类化合物及其异构体(尤其是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受盐)或前药预防或治疗动物、更具体是哺乳动物或人的病症的方法。在一个具体实施方案中，所述病症为神经退化性病症，其中，更具体来说，所述神经退化性病症选自阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆、帕金森综合症(与染色体17有关，FTDP-17)、帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂和治疗有效量的根据式(AA1)、(A1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)、(F7)、(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)、(G6)、(G7)、(H1)、(H2)、(H3)、(H4)、(I1)、(I2)、(I3)、(J1)、(J2)、(J3)或(J4)或其任何子群或本文中所有其他的式或根据本文所述的所有实施方案的化合物及其异构体(尤其是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(尤其是药学上可接受盐)或前药。
在一个具体实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的载剂混合的根据本文中的式、实施方案和权利要求书中的本发明化合物，活性化合物优选浓度范围在约0.1-100％重量之间。
本发明进一步涉及包含(a)一种或多种本发明化合物(本文中的式、实施方案和权利要求书中的化合物)和(b)已知用于(症状)预防或治疗神经退化性病症的一种或多种药物的组合物的用途。
本发明的另一方面提供用于制备本发明的化合物的方法，其包括以下步骤(在其中描述吲哚的知识内，相同描述适于如本文所述的相应杂环，即氮杂吲哚)：
-在极性非质子溶剂中在强碱存在下在-10℃与100℃之间的温度下使取代或未取代的(1H-吲哚-3-基)甲胺、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺或3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-胺与带有酰卤官能团的恰当取代的六元环衍生物反应；
-在极性非质子溶剂中在肽键形成偶联剂存在下在0℃与50℃之间的温度下使取代或未取代的(1H-吲哚-3-基)甲胺、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺或3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-胺与带有一个羧酸官能的恰当取代的六元环衍生物反应；和
-任选使在先前步骤中获得的化合物(其中所述六元环带有-CH2LG基团，其中LG为离去基团)与合适的亲核试剂(例如胺、醇)在强碱存在下或与衍生物(诸如硼酸、锡烷或有机锌衍生物)在钯或铜催化剂存在下反应。
在本文所述的制备方法中使用的中间体也是本发明的方面。
本发明的具体实施方案也描述在权利要求书中且涉及本发明化合物的特别有用的亚型。在具体实施方案中，术语烷基、烯基或炔基可以局限于指其环状或直链子群(诸如，对于烷基来说，直链烷基或环烷基)。
更一般地讲，本发明涉及可用作具有生物活性的试剂或用作诊断剂的在本文中的式和权利要求书中的化合物。关于本发明提到的任何用途可以局限于非医学用途、非治疗用途、非诊断用途或排外地体外用途或与离开动物的细胞有关的用途。
附图简述
图1示出TAU(301)表达神经母细胞瘤细胞系对视黄酸引起的分化的敏感性。
图2示出α-突触核蛋白表达神经母细胞瘤细胞系对百草枯的敏感性。
发明详述
除非另有指明，否则如前文和下文中所用的，下列定义适用。
如本文使用的术语“其任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的原子”是指其中一个或多个碳原子被氧、氮或硫原子置换的基团，且因此视其所指的基团而包括杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂亚烷基、杂亚烯基、杂亚炔基、环杂烷基、环杂烯基、环杂炔基、杂芳基、芳基杂(亚)烷基、杂芳基(亚)烷基、杂芳基杂(亚)烷基、芳基杂(亚)烯基、杂芳基(亚)烯基、杂芳基杂(亚)烯基、杂芳基杂(亚)烯基、芳基杂(亚)炔基、杂芳基(亚)炔基、杂芳基杂(亚)炔基等。换句话说，该术语是指-CH3可以被-NH2置换；-CH2-可以被-NH-、-O-或-S-置换；-CH＝可以被-N＝置换；且≡CH可以被≡N置换。该术语因此视其所指的基团而包括例如烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基-O-亚烷基、烯基-O-亚烷基、芳基烷氧基、苄氧基、杂环-杂烷基、杂环-烷氧基等。例如，术语“任选包含一个或多个杂原子的烷基，所述杂原子选自由O、S和N组成的原子”因此是指杂烷基，意思是在烃链中包含一个或多个杂原子的烷基，而杂原子可能位于烃链的开始处、烃链中或烃链的末端。杂烷基的实例包括甲氧基、甲硫基、乙氧基、丙氧基、CH3-O-CH2-、CH3-S-CH2-、CH3-CH2-O-CH2-、CH3-NH-、(CH3)2-N-、(CH3)2-CH2-NH-CH2-CH2-等许多其它实例。例如，术语“在亚烷基链中任选包含一个或多个杂原子的芳基亚烷基，所述杂原子选自由O、S和N组成的原子”因此是指芳基杂亚烷基，意思是在烃链中包含一个或多个杂原子的芳基亚烷基，而杂原子可能位于烃链的开始处、烃链中或烃链的末端。“芳基杂亚烷基”因此包括芳氧基、芳基烷氧基、芳基-烷基-NH-等且实例有苯氧基、苄氧基、芳基-CH2-S-CH2-、芳基-CH2-O-CH2-、芳基-NH-CH2-等许多其它实例。当提到“其任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的原子”时，相同描述适于“杂亚烯基”、“杂亚炔基”和本文使用的其它术语。
如本文使用的关于化学基团的术语“其中在所述基团的碳原子或杂原子上的任选两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2”是指其中所述基团的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2的基团。换句话说，该表达的意思是所述基团的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。例如，该术语是指“其中在烷基的碳原子或杂原子上的任选两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2的所述烷基”，其除其他例子外还包括CH3-C(O)-CH2-、CH3-C(O)-、CH3-C(S)-CH2-和(CH3)2-CH2-C(O)-CH2-CH2-。作为另一个实例，如本文使用且除非另有说明，否则表达“在所述杂环的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2”是指该环的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
对于基团“其任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的原子”和“其中在所述基团的碳原子或杂原子上的任选两个或更多个氢原子可以合在一起以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2”的组合可以组合上文所述的两方面，且如果所指的基团是烷基，则除其他例子外还包括CH3-COO-、CH3-COO-CH2-、CH3-NH-CO-、CH3-NH-CO-CH2-、CH3-NH-CS-CH2-、CH3-NH-CS-NH-CH2-、CH3-NH-S(O)2-和CH3-NH-S(O)2-NH-CH2-。
如本文使用的术语“离去基团”是指对于由亲核试剂置换或在碱性或酸性条件下裂解或水解敏感的化学基团。在一个具体实施方案中，离去基团选自卤原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)。
如本文使用的术语“烷基”是指没有不饱和位点的C1-C18正、仲或叔、线性或环状、支链或直链烃。实例有甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)、2-甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一个具体实施方案中，术语烷基是指C1-12烃，而更具体是如上文进一步限定的C1-6烃(也称为C1-6烷基)。
如本文使用的术语“直链烷基”是指没有不饱和位点的C1-C18正、仲或叔、直链、支链或直链烃。实例有甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)、2-甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
如本文使用且除非另有说明，否则术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子的单环饱和烃单价基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；或具有7-10个碳原子的C7-10多环饱和烃单价基团，例如降冰片基、葑基、三甲基三环庚基或金刚烷基。在本发明的具体实施方案中，术语环烷基是指C3-8环烷基，其是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的通用术语。
如本文使用的术语“烯基”是指具有至少一个(通常1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp2双键)的C2-C18正、仲或叔、线性或环状、支链或直链烃。实例包括但不限于：乙烯基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)、环己烯基(-C6H9)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。所述双键可为顺式或反式构型。在一个具体实施方案中，术语烯基是指C2-12烃，而更具体是如上文进一步限定的C2-6烃(也称为C2-6烯基)。
如本文使用的术语“直链烯基”是指具有至少一个(通常1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp2双键)的C2-C18正、仲或叔、线性、支链或直链烃。实例包括但不限于：乙烯基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。所述双键可为顺式或反式构型。
如本文使用的术语“环烯基”是指具有至少一个(通常1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp2双键)的C4-C18正、仲或叔、环烃。实例包括但不限于：环戊烯基(-C5H7)和环己烯基(-C6H9)。所述双键可为顺式或反式构型。
如本文使用的术语“炔基”是指具有至少一个(通常1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp三键)的C2-C18正、仲、叔、线性或环状、支链或直链烃。实例包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。在一个具体实施方案中，术语烯基是指C2-12烃，而更具体是如上文进一步限定的C2-6烃(也称为C2-6炔基)。
如本文使用的术语“直链炔基”是指具有至少一个(通常1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp三键)的C2-C18正、仲、叔、线性、支链或直链烃。实例包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
如本文使用的术语“环炔基”是指具是至少一个(通常1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp三键)的C6-C18正、仲、叔、环烃。实例包括但不限于：环己-1-炔和亚乙基-环己-1-炔。
如本文使用的术语“亚烷基”各自指具有1至18个碳原子(更具体是1至12或1至6个碳原子)且具有通过从母体烷烃的同一或两个不同碳原子上除去两个氢原子得到的两个单价基团中心的饱和、支链或直链烃基。典型的亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、1，2-亚乙基(-CH2CH2-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、1，3-亚丁基、1，2-亚丁基等。
如本文使用的术语“芳基”是指通过从母体芳族环系的碳原子上除去氢得到的6-20个碳原子的芳族烃基。典型的芳基包括但不限于衍生自苯、萘、蒽、联苯基等的稠合在一起的1个环或2个或3个环的基团。在一个具体实施方案中，术语“母体芳族环系”是指单环芳族环系或其中至少一个环为芳族环的双环系或三环系。因此，在该实施方案中，典型的芳基包括但不限于衍生自苯、萘、蒽、联苯基、2，3-二氢-1H-茚基、5，6，7，8-四氢萘基、1，2，6，7，8，8a-六氢苊基、1，2-二氢苊基等的稠合在一起的1个环或2个或3个环的基团。
如本文使用的“芳基亚烷基”是指其中与碳原子(通常是末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基置换的烷基。典型的芳基亚烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。所述芳基亚烷基包含6至20个碳原子，例如所述芳基亚烷基的亚烷基部分具有1至6个碳原子且芳基部分具有5至14个碳原子。
如本文使用的“芳基亚烯基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被芳基置换的亚烯基。所述芳基亚烯基包含6至20个碳原子，例如所述芳基亚烯基的亚烯基部分具有2至6个碳原子且芳基部分具有5至14个碳原子。
如本文使用的“芳基亚炔基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被芳基置换的炔基。所述芳基亚炔基包含6至20个碳原子，例如所述芳基亚炔基的亚炔基部分具有2至6个碳原子且芳基部分具有5至14个碳原子。
如本文使用的术语“杂环”是指包含至少一个N、O、S或P的饱和的、不饱和的或芳族的环系。杂环因此包括杂芳基。如本文使用的杂环包括例如且不限于在Paquette，Leo A，“Principles of ModernHeterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds，Aseries of Monographs”(John Wiley&Sons，New York，1950年至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；Katritzky，Alan R.，Rees，C.W.和Scriven，E.“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”(Pergamon Press，1996)；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中描述的那些杂环。在一个具体实施方案中，该术语是指吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双四氢呋喃基、四氢吡喃基、双四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、啡噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和二氢吲哚二酮基。
如本文使用的“杂环-亚烷基”是指其中与碳原子(通常是末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基置换的烷基。杂环-亚烷基的实例有2-吡啶基-亚甲基。所述杂环-亚烷基包含6至20个碳原子，例如该杂环-烷基的亚烷基部分具有1至6个碳原子且杂环部分具有5至14个碳原子。
如本文使用的“杂环-亚烯基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂环基置换的烯基。所述杂环-亚烯基包含6至20个碳原子，例如该杂环-亚烯基的亚烯基部分具有2至6个碳原子且杂环部分具有5至14个碳原子。
如本文使用的“杂环-亚炔基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂环基置换的亚炔基。所述杂环-亚炔基包含6至20个碳原子，例如该杂环-亚炔基的亚炔基部分具有2至6个碳原子且杂环部分具有5至14个碳原子。
“杂芳基”是指包含至少一个N、O、S或P的芳族环系。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、噻呋喃基、噻吩基和吡咯基。
如本文使用的“杂芳基-亚烷基”是指其中与碳原子(通常是末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基置换的烷基。杂芳基-亚烷基的实例有2-吡啶基-亚甲基。所述杂芳基-亚烷基包含6至20个碳原子，例如该杂芳基-亚烷基的亚烷基部分具有1至6个碳原子且杂芳基部分具有5至14个碳原子。
如本文使用的“杂芳基-亚烯基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂芳基置换的烯基。所述杂芳基-亚烯基包含6至20个碳原子，例如该杂芳基-亚烯基的亚烯基部分具有2至6个碳原子且杂芳基部分具有5至14个碳原子。
如本文使用的“杂芳基-亚炔基”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂芳基置换的炔基。所述杂芳基-亚炔基包含6至20个碳原子，例如该杂芳基-亚炔基的亚炔基部分具有2至6个碳原子且杂芳基部分具有5至14个碳原子。
举例来说，碳键合的杂环在吡啶的2、3、4、5或6位上，在哒嗪的3、4、5或6位上，在嘧啶的2、4、5或6位上，在吡嗪的2、3、5或6位上，在呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran)、噻吩(thiophene)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位上，在噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位上，在异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位上，在氮丙啶的2或3位上，在吖丁啶的2、3或4位上，在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位上或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位上。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
举例来说，氮键合的杂环在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位上，在异吲哚或异吲哚啉的2位上，在吗啉的4位上和在咔唑或β-咔啉的9位上。更典型地，氮键合的杂环包括1-吖丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
如本文使用且除非另有说明，否则术语“烷氧基”、“环烷氧基”、“芳氧基”、“芳基烷氧基”、“氧代杂环”、“硫代烷基”、“硫代环烷基”、“芳硫基”、“芳基烷硫基”和“硫代杂环”是指其中烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂环基(其各自如本文中所定义)分别经单键连接到氧原子或硫原子的取代基，诸如但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、硫代乙基、硫代甲基、苯氧基、苄氧基、巯基苄基等。相同的定义将适于替代烷基的烯基和炔基。
如本文使用且除非另有说明，否则术语卤素是指选自由氟、氯、溴和碘组成的组的任何原子。
每当术语“取代的”用于本发明中且除非另有说明，否则其意欲指示在使用“取代”的表达中所指示的原子或基团上的一个或多个氢被各自独立地选自以下的一个或多个基团置换：卤素、烷基、烯基、炔基、-OH、-OR10、-SH、-SR10、-S(O)R11、-S(O)2R11、-SO2NR12R13、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NHC(O)R10、-NHS(O)2R10、-NHC(O)NR12R13、-NR10C(O)R10、-NR10S(O)2R10、-NR10C(O)NR12R13、-NR12R13、氰基、-COOH、-COOR10、-C(O)NR12R13、-C(O)R11；其中R10、R11、R12、R13具有如本文中定义的相同含义。
应该独立选择在本发明的化合物中的多于一个位点处见到的任何取代基名称。
任选在有或没有键的情况下命名取代基。与键指示无关，如果取代基为多价的(基于其在所提到的结构中的位置)，则预期取代基的任何和所有可能的定向。
如本文使用且除非另有说明，否则术语“立体异构体”是指基本分子结构的所有可能的不同异构以及构象形式(本文中的结构式的化合物可以具有(尤其)所有可能的立体化学和构象异构形式)、所有非对映异构体、对映异构体和/或构象异构体。本发明的一些化合物可以以不同互变异构形式存在，所有互变异构形式都包括在本发明的范围内。
如本文使用且除非另有说明，否则术语“对映异构体”是指具有至少80％(即，至少90％的一种对映异构体和至多10％的另一种对映异构体)、优选至少90％且更优选至少98％的光学纯度或对映异构体过量(如由本领域中标准的方法测定)的本发明化合物的各单个旋光形式。
本发明的化合物和中间体的纯的立体异构形式可通过应用本领域已知的方法获得。例如，对映异构体可用光学活性酸或碱将其非对映异构体盐通过选择性结晶而彼此分离。其实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑硫酸。可选地，对映异构体可通过使用手性固定相的色谱法技术将对映异构体分离。所述纯的立体化学异构形式也可衍生自对应的纯立体化学异构形式的适当的起始原料，条件是反应在立体特异性下进行。优选如果需要特异性立体异构体，则所述化合物是通过立体特异性的制备方法来合成。这些方法将适宜采用对映异构体纯的起始原料。
本发明化合物的非对映异构性外消旋体可通过常规方法分别获得。可便利地使用适当的物理分离方法，例如选择性结晶和色谱法，例如柱色谱法。
对于治疗用途，本发明化合物的盐为其中抗衡离子为药学上可接受的盐，其盐可被称为药学上可接受的酸和碱加成盐。然而，非药学上可接受的化合物的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐(不管是否为药学上可接受的)均包括在本发明的范围内。
上文提及的药学上可接受的酸和碱加成盐是指包含能够形成的化合物的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可合宜地通过用此类的阴离子形式的适当酸处理碱形式而获得。适当的阴离子包含例如乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴离子、依地酸钙、右旋樟脑磺酸根(camsyiate)、碳酸根、氯锂子、柠檬酸根、二盐酸根、依地酸根、乙二磺酸根、依地酸根、乙磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、谷氨酸根、乙醇酰基苯砷酸根(glycollylarsanilate)、己基间二苯酚根、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸根、盐酸根、羟基萘甲酸根、碘离子、羟乙基磺酸根、乳糖根、乳糖酸根、苹果酸根、马来酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、甲基溴、甲基硝酸根、甲基硫酸根、粘酸根、萘磺酸根、硝酸根、扑酸根(双羟萘酸盐)、泛酸根、磷酸根/二磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、硬脂酸根、碱式乙酸根、琥珀酸根、硫酸根、单宁酸根、酒石酸根、茶氯酸根、三乙基碘等。相反，所述盐形式可通过用适当碱处理而转化成游离碱形式。
含有酸质子的本发明化合物也可通过用阳离子形式的适当有机和无机碱处理而转化成其无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱性盐包含与有机阳离子例如苄星(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因等形成的那些；和与金属阳离子例如铝、锂、镁、钾、钠、锌等形成的那些。相反，所述盐形式可通过用适当酸处理而转化成游离形式。
如本文使用且除非另有说明，否则术语“溶剂合物”包括可以由本发明的衍生物与合适的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂(诸如但不限于醇、酮、酯、醚、腈等)形成的任何组合。
本发明的第一方面因此提供根据式(AA1)或(A1)的化合物，
Figure BDA00003340410000751
Figure BDA00003340410000761
其中E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、X1、X2、X3、X4、X5、L、B、m和n具有如本文中(包括发明概述中的式及实施方案)定义的相同含义。
根据实施方案，本发明提供式(AA1)、(A1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)、(F7)、(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)、(G6)、(G7)、(H1)、(H2)、(H3)、(H4)、(I1)、(I2)、(I3)、(J1)、(J2)、(J3)或(J4)或其任何子群的化合物，其中E为CR3；或N；优选E为CR3，
每个R1、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；C6-10芳基C2-6亚烯基；C6-10芳基C2-6亚炔基；杂环-C1-6亚烷基；杂环-C2-6亚烯基；和杂环-C2-6亚炔基；优选每个R1、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；杂环-C1-6亚烷基；优选每个R1、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OC1-4烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；C1-4烷基；C6芳基；C6芳基C1-6亚烷基；优选每个R1、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；甲氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；C1-4烷基；C6芳基；优选每个R1、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；三氟甲基；C1-2烷基；优选每个R1、R4和R6独立地选自氢；氯；或氟；优选每个R1、R4和R6独立地为氢；
R3选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；--NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；C6-10芳基C2-6亚烯基；C6-10芳基C2-6亚炔基；杂环-C1-6亚烷基；杂环-C2-6亚烯基；和杂环-C2-6亚炔基；优选R3选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；杂环-C1-6亚烷基；优选R3选自氢；卤素；-OH；-OC1-4烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；C1-4烷基；C6芳基；C6芳基C1-6亚烷基；优选R3选自氢；卤素；-OH；甲氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；C1-4烷基；C6芳基；优选R3选自氢；卤素；-OH；三氟甲基；C1-2烷基；优选R3选自氢；氯；或氟；优选R3为氢；
R2选自氢；C1-6烷基；C2-6烯基；和C2-6炔基；优选R2选自氢；或C1-6烷基；优选R2选自氢；或C1-2烷基；优选R2为氢；
R5选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；C6-10芳基C2-6亚烯基；C6-10芳基C2-6亚炔基；杂环-C1-6亚烷基；杂环-C2-6亚烯基；和杂环-C2-6亚炔基；优选R5选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)R11；烷基；芳基；杂环；芳基亚烷基；杂环-亚烷基；优选R5选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)C1-6烷基；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；优选R5选自卤素；-氰基；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；-C(O)C1-4烷基；-NR12R13；C1-6烷基；苯基；吗啉基；优选R5选自氯、氟；-氰基；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；C1-6烷基；苯基；吗啉基；优选R5选自氯、氟、甲基或氰基；
n为1或0；优选n为1；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；或N；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个选自CZ1；优选Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；或N；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少三个选自CZ1；优选Z1选自氢、烷基或Z2，且Z2为卤素；
L选自C1-6亚烷基；-O-；-NH-；-NR10-；且其中所述C1-6亚烷基任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自O和N的杂原子；优选L选自C1-6亚烷基；-O-；-NH-；-N(C1-6烷基)-；C1-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基；C1-5亚烷基-NH-；优选L选自C1-4亚烷基；-O-；-NH-；-N(C1-4烷基)-；C1-2亚烷基-NH-C1-2亚烷基；C1-4亚烷基-NH-；优选L选自C1-2亚烷基；-O-；-NH-；-N(C1-2烷基)-；-CH2-NH-CH2-；-CH2-NH-；优选L选自-CH2-；-O-；-NH-；-N(CH3)-；-CH2-NH-CH2-；-CH2-NH-；优选L选自-CH2-；-O-；-NH-；-CH2-NH-CH2-；更优选L为-CH2-；
B选自芳基；环烷基；和杂环；优选B选自芳基；或杂环；优选B选自C6-10芳基；或杂环；B选自C6-10芳基；杂芳基或吗啉基；优选B选自苯基、吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、啡噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基；优选B选自苯基、吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、吡喃基、2H-吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、嘧啶基；优选B选自苯基、吡啶基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基；优选B选自苯基、呋喃基、或噻吩基；
m为0、1、2或3；优选m为0、1或2，优选m为0或1；
每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；烯基；炔基；-OH；-OR20；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；优选每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；-OH；-OR20；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-氰基；优选每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；-OR20；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；其中R20为烷基；优选每个R8独立地选自氢；卤素；C1-6烷基；-OR20；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；其中R20为C1-6烷基；优选每个R8独立地选自氢；卤素；C1-4烷基；-OR20；三氟甲基；-氰基；其中R20为C1-2烷基；优选每个R8独立地选自氢；氟；氯；C1-2烷基；-OCH3；三氟甲基；-氰基；
每个Z1独立地选自氢；C1-6烷基；和Z2；
每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；和-C(O)R21；优选每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；和-C(O)R21；优选每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OC1-6烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；优选每个Z2独立地选自氟；氯；-OH；-OC1-3烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；
每个R10独立地选自烷基；芳基；杂环；芳基亚烷基；杂环-亚烷基；优选每个R10独立地选自C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；优选每个R10独立地为C1-6烷基；
每个R11独立地选自羟基、烷基；芳基；杂环；芳基亚烷基；杂环-亚烷基；优选每个R11独立地选自羟基；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；优选每个R11独立地来自羟基或C1-6烷基；
每个R12和R13独立地选自氢；烷基；芳基；杂环；芳基亚烷基；杂环-亚烷基；且其中R12和R13可以合在一起以形成4-、5-或6-元杂环；优选每个R12和R13独立地选自氢；烷基；芳基；杂环；芳基亚烷基；优选每个R12和R13独立地选自氢；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；
每个R20独立地选自烷基；优选每个R20独立地选自C1-6烷基；优选每个R20独立地选自C1-4烷基；
每个R21独立地选自烷基；优选每个R21独立地选自C1-6烷基；优选每个R21独立地选自C1-4烷基；
每个R22和R23独立地选自氢；或烷基；且其中R22和R23可以合在一起以形成4-、5-或6-元非芳族杂环；优选每个R22和R23独立地选自氢；或烷基；优选每个R22和R23独立地选自氢；或C1-6烷基。
根据实施方案，本发明提供式(AA1)、(A1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)、(F7)、(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)、(G6)、(G7)、(H1)、(H2)、(H3)、(H4)、(I1)、(I2)、(I3)、(J1)、(J2)、(J3)或(J4)或其任何子群的化合物，其中E为CR3，
每个R1、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；杂环-C1-6亚烷基
R3选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；杂环-C1-6亚烷基；
R2选自氢；或C1-6烷基；
R5选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)R11；烷基；芳基；杂环；芳基亚烷基；杂环-亚烷基；
n为1；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；或N；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少三个选自CZ1；
L选自C1-6亚烷基；-O-；-NH-；-N(C1-6烷基)-；C1-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基；C1-5亚烷基-NH-；
B选自芳基；或杂环；优选B选自C6-10芳基；或杂环；B选自C6-10芳基；杂芳基或吗啉基；优选B选自苯基、吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、啡噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基；优选B选自苯基、吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、吡喃基、2H-吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、嘧啶基；优选B选自苯基、吡啶基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基；优选B选自苯基、呋喃基、或噻吩基；
m为0、1或2，
每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；-OH；-OR20；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-氰基；
每个Z1独立地选自氢；C1-6烷基；和Z2；
每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；-SH；三氟甲基；三氟甲氧基；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；和-C(O)R21；
每个R10独立地选自C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；
每个R11独立地选自羟基；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；
每个R12和R13独立地选自氢；烷基；芳基；杂环；芳基亚烷基；
每个R20独立地选自C1-6烷基；
每个R21独立地选自C1-6烷基；
根据实施方案，本发明提供式(A1)、(AA1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)、(F7)、(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)、(G6)、(G7)、(H1)、(H2)、(H3)、(H4)、(I1)、(I2)、(I3)、(J1)、(J2)、(J3)或(J4)或任何子群的化合物，其中E为CR3，
每个R1、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OC1-4烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；C1-4烷基；C6芳基；C6芳基C1-6亚烷基
R3选自氢；卤素；-OH；-OC1-4烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；C1-4烷基；C6芳基；C6芳基C1-6亚烷基；
R2选自氢；或C1-2烷基；
R5选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)C1-6烷基；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环；C6-10芳基C1-6亚烷基；
n为1；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；或N；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少三个选自CZ1，其中Z1选自氢、烷基或Z2，且Z2为卤素；
L选自C1-4亚烷基；-O-；-NH-；-N(C1-4烷基)-；C1-2亚烷基-NH-C1-2亚烷基；C1-4亚烷基-NH-；
B选自C6-10芳基；杂芳基或吗啉基；优选B选自苯基、吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、啡噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或二氢吲哚二酮基；优选B选自苯基、吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、吡喃基、2H-吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、嘧啶基；优选B选自苯基、吡啶基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基；优选B选自苯基、呋喃基、或噻吩基；
m为0、1或2，
每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；-OR20；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；其中R20为烷基；
每个Z1独立地选自氢；C1-6烷基；和Z2；
每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OC1-6烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；
每个R10独立地为C1-6烷基；
每个R12和R13独立地选自氢；C1-6烷基；C6-10芳基；杂环
每个R20独立地选自C1-4烷基。
根据实施方案，本发明提供式(A1)、(AA1)、(A2)、(A3)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(F5)、(F6)、(F7)、(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)、(G6)、(G7)、(H1)、(H2)、(H3)、(H4)、(I1)、(I2)、(I3)、(J1)、(J2)、(J3)或(J4)或其任何子群的化合物，其中E为CR3，
每个R1、R4和R6独立地选自氢；氯；或氟；
R3选自氢；卤素；-OH；甲氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；C1-4烷基；C6芳基；
R2为氢；
R5选自卤素；-氰基；-OH；-OR10；-SH；-SR10；三氟甲基；三氟甲氧基；-C(O)C1-4烷基；-NR12R13；C1-6烷基；苯基；吗啉基；
n为1；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；或N；其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少三个选自CZ1，其中Z1选自氢、或卤素；
L选自C1-2亚烷基；-O-；-NH-；-N(C1-2烷基)-；-CH2-NH-CH2-；-CH2-NH-；
B选自苯基、吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、噻唑基、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、萘硫基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、吡喃基、2H-吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、嘧啶基；优选B选自苯基、吡啶基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基；优选B选自苯基、呋喃基、或噻吩基；
m为0、1或2，优选m为0或1；
每个R8独立地选自氢；卤素；C1-4烷基；-OR20；三氟甲基；-氰基；其中R20为C1-2烷基；优选每个R8独立地选自氢；氟；氯；C1-2烷基；-OCH3；三氟甲基；-氰基；
每个Z1独立地选自氢；C1-6烷基；和Z2；
每个Z2独立地选自氟；氯；-OH；-OC1-3烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；-氰基；
每个R10独立地为C1-6烷基；
每个R12和R13独立地选自氢；或C1-6烷基。
本发明还包括药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的根据本文中的式例如式(AA1)、(A1)或其任何子群或其实施方案的化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体。
本发明还包括用作药物的本文中的式或任何子群或其实施方案的化合物或其立体异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂合物、水合物、盐或前药。
本发明还包括用作用于预防或治疗神经退化性病症的药物的本文中的式或任何子群或其实施方案的化合物或其立体异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂合物、水合物、盐或前药。
在一个具体实施方案中，本发明提供用作用于预防或治疗神经退化性病症(诸如统称为tau蛋白病的病症和以细胞毒素α-突触核蛋白淀粉状蛋白生成为特征的病症)的药物的本文所述的化合物。本发明还提供本文所述的化合物的药物组合物和用于治疗或预防神经退化性病症的方法。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“tau蛋白病”是指以TAU蛋白质的功能障碍(例如由所述蛋白质的不溶性聚结物或聚合物所显现)为特征的疾病。这类疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆和帕金森综合症(与染色体17有关，FTDP-17)。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“α-共核蛋白病”是指以存在不溶性α-突触核蛋白聚合物或聚结物的细胞内和/或细胞外病理学沉积为特征的疾病。这类疾病包括但不限于帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。
除非另有说明，否则术语“神经退化性病症”是指tau蛋白症和α-共核蛋白症，且由此包括但不限于阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞叶痴呆、帕金森综合症(与染色体17有关，FTDP-17)、帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。
如本文使用的术语“帕金森氏病”是指以神经退化、特别是多巴胺能神经元退化为特征的慢性渐进性神经疾病。症状包括弯腰姿态、静止颤振、休止肌无力、曳行步态、说话障碍、运动困难和心理过程最后减慢和痴呆。
如本文使用的术语“阿尔茨海默氏病”(也称作阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年痴呆(SDAT)或简称阿尔茨海默氏)是指以具有记忆丧失为最主要(早期)症状的神经退化为特征的慢性渐进性神经疾病。随着疾病发展，症状包括精神错乱、烦躁和攻击行为、情绪波动、语言衰退、长期记忆丧失和由于患病者的敏感性下降引起的全身性退缩。
如本文使用的术语“神经保护”剂是指意欲用以预防神经退化的药物或化学药剂，包括减慢或阻止神经元退化的进展的药物。
本发明涉及具有合乎需要的生物性质(诸如对TAU引起的细胞毒性的抑制作用)的一组新型化合物。基于该抑制活性和这些化合物对神经细胞没有毒性的事实，这些衍生物可用于制造用于预防和/或治疗tau蛋白病的药物。所述新型化合物具有根据如本文所述的式及其实施方案的结构。
如本文关于药物组合物和组合制剂使用的术语“药学上可接受的载剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指可以用其配制活性成分以便于将药物组合物或组合制剂应用或播散到待治疗的部位(例如通过溶解、分散或散布所述组合物)和/或便于在不削弱所述组合物的疗效的情况下储存、运输或操作的任何材料或物质。所述药学上可接受的载剂可以为固体或液体或气体，所述气体已被压缩以形成液体，即，本发明的组合物可以适当地作为浓缩物、乳剂、溶液剂、颗粒剂、粉剂、喷雾剂、气雾剂、丸剂或散剂使用。
本领域的技术人员熟知适用于所述药物组合物及其制剂中的合适药学载剂。虽然由于本发明的衍生物的水溶性通常低或很低，使得在本发明内对药学载剂的选择没有特定限制，但考虑到预期时间释放曲线，将特别注意选择可以帮助恰当地配制本发明的衍生物的合适载剂组合。合适的药学载剂包括添加剂，诸如润湿剂、分散剂、粘着剂、粘合剂、乳化剂或表面活性剂、增稠剂、络合剂、胶凝剂、溶剂、涂料、抗菌剂和抗真菌剂(例如苯酚、山梨酸、氯代丁醇)、等渗剂(诸如糖或氯化钠)等，条件是其符合药学实践，即载剂和添加剂不会对哺乳动物产生永久性损伤。
可以按任何已知方式制备本发明的药物组合物，例如通过在有选定的载剂材料和(在适当的情况下)其它添加剂(诸如表面活性剂)的情况下以一步或多步程序均质混合、溶解、喷雾-干燥、涂布和/或研磨活性成分来制备，也可以通过微粉化来制备，例如考虑到获得以通常具有约1-10μm的直径的微球形式，即，制造用于受控或持续释放生物学活性成分的微囊剂。
制备各种具有确定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的，或鉴于本公开对本领域技术人员而言是明显的。例如制备药物组合物的方法，参见(Remington；The Science and Practice of Pharmacy，Lippincott Williams&Wilkins，21st Ed，2005)。
预防或治疗医学疾患所需的治疗有效剂量的本发明的化合物由本领域普通技术人员使用医学领域熟知的临床前和临床方法容易地确认。所施用的化合物或其药学上可接受的盐的剂量取决于个体病例并且按照惯例，应适合于个体病例的疾患以达到最佳效果。因此，其当然不仅取决于施用频率以及每个病例中用于治疗或预防所用的化合物的作用的效力和持续时间，而且取决于疾病和症状的性质和严重程度，以及待治疗的受试者的性别、年龄、体重、辅助用药和个体响应性，以及取决于该疗法是急性还是预防性的。制剂中存在的药物的百分比也是一种因素。剂量可适于体重的函数并且适于儿科应用。在口服施用的情况下，成人剂量可按本发明化合物或相应量的其药学上可接受的盐计从每天约0.01mg至约4000mg，优选每天从约0.1mg至约2000mg，更优选每天从约0.5mg至约1000mg变化。日剂量可作为单一剂量或以分份剂量施用，并且此外，当被发现需要说明时也可超过上限。
本发明的这些新型化合物可以通过在实施例中进一步举例说明的以下方法制备。
本发明的化合物可以在使用本领域的技术人员熟知的一系列化学反应的同时补充用于制备所述化合物的方法来制备且进一步举例说明。进一步描述的方法仅作为实例且决不是想要限制本发明的范围。
本发明的化合物可以根据以下通用程序制备：
方案1：
Figure BDA00003340410000911
方案1：所有R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、B、n、m和LG如本发明的化合物及其实施方案和式所述。
式I的中间体为市售的或通过本领域的技术人员已知或如在以下实施例中所陈述的程序合成。更详细的信息可以在以下参考文献(例如Journal of Fluorine Chemistry，127(9)，1256-1260，2006；MedicinalChemistry，3(6)，561-571，2007；WO2006007542；J.Org.Chem.，71(18)，7028-7034，2006；Organic Letters，4(16)，2613-2615，2002；TetrahedronLetters，43(5)，787-790，2002；Synlett，8，1311-1315，2005；Journal of theAmerican Chemical Society，130(12)，3853-3865，2008；Journal ofMedicinal Chemistry，49(21)，6408-6411，2006；Journal of MedicinalChemistry，47(15)，3823-3842，2004)中找到。
式I的中间体与式II的中间体(市售的或通过本领域技术人员已知或如以下实施例中所陈述的程序来合成)通过本领域技术人员已知或如以下实施例中所陈述的程序的缩合提供式III的化合物。按类似的方式，式I的中间体与式IV的中间体(市售的或通过本领域技术人员已知或如以下实施例中所陈述的程序来合成)通过本领域技术人员已知或如以下实施例中所陈述的程序的缩合提供式VI的中间体，后者可随后通过本领域技术人员已知或如以下实施例中所陈述的程序用式V的中间体的合适前体在式II的化合物中转化。
方案1中所概要的策略可用于合成任何芳族6元环系(例如，苯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪)且不限于这些实施例。
所得化合物可根据本领域技术人员已知的方法任选地转化成药学上可接受的盐，或反之亦然。
此外，所得化合物可按照本领域已知的官能团转化反应彼此转化。例如，氨基可被N-烷基化，硝基被还原成氨基，卤素原子可被替换成另一个卤素。
本发明的另一方面因此提供式VI的中间体及其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、或盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、n和LG各自如本文中所定义。
本发明的另一方面涉及制备如上所述的新的式VI的中间体及其异构体(尤其是立体异构体、对映异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、或盐的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、n和LG各自如本文中所定义；经由式I的中间体与式IV的中间体(市售的或通过本领域技术人员已知或如以下实施例中所陈述的程序来合成)通过本领域技术人员已知或如以下实施例中所陈述的程序的缩合而进行。
实施例
出于说明本发明的目的提供以下实施例且决不应该解释为限制本发明的范围。
部分A代表化合物(中间体和最后化合物)的制备，而部分B代表药理学实施例。
在该实验部分中提到的所有预备的HPLC纯化都用以下系统进行：Waters2489UV/Visible Detector、Waters2545Binary GradientModule、Waters Fraction Collector III和Waters Dual Flex Injector。
用装有X-Bridge C18，5μm，19×10mm Guard柱的X-Bridge PrepC18，100×19mm，5μm柱进行分离。
用下表中所述的方法进行洗脱，且将检测波长定为210nm和254nm。
溶剂A：在milliQ水中的10mM用于HPLC的超纯乙酸铵，通过用于HPLC的超纯氢氧化铵在pH10下调节。
溶剂B：HPLC级的乙腈。
HPLC法1
Figure BDA00003340410000931
Figure BDA00003340410000941
HPLC方法2
Figure BDA00003340410000942
示例性的本发明化合物示于表1中。
表1
Figure BDA00003340410000951
Figure BDA00003340410000961
Figure BDA00003340410000971
部分A
中间体的制备的实施例
中间体1-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺的制备
在0℃下将三乙胺(1.93mL；13.78mmol)加至2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(1.3g；5.51mmol)和3-(氯甲基)苯甲酰氯(1.13g；5.79mmol)在二氯甲烷(75mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌20分钟且蒸发至干。残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至20％乙酸乙酯)纯化以提供1.45g(76％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺。
ESI/APCI(+)：347(M+H)，369(M+Na)；ESI/APCI(-)：345(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)；8.68(t，1H)；7.91(s，1H)；7.80(d，1H)；7.63(s，1H)；7.59(d，1H)；7.47(t，1H)；7.35(d，1H)；7.28(s，1H)；7.06(dd，1H)；4.82(s，2H)；3.52(q，2H)，2.93(t，2H).
中间体2-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺的制备
在0℃下将三乙胺(2.98mL；21.20mmol)加至2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(2.0g；8.48mmol)和4-(氯甲基)苯甲酰氯(1.74g；8.90mmol)在二氯甲烷(75mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌1小时且蒸发至干。通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至20％乙酸乙酯)纯化残余物以提供2.60g(88％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺。
ESI/APCI(+)：347(M+H)，369(M+Na)；ESI/APCI(-)：345(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)；8.65(br t，1H)，7.85(d，2H)；7.63(s，1H)；7.52(d，2H)；7.36(d，1H)；7.27(s，1H)；7.06(d，1H)；4.81(s，2H)；3.51(m，2H)；2.94(br t，2H).
中间体3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)甲胺的制备
将5-氯-1H-吲哚-3-甲醛(0.690g；3.76mmol)、盐酸羟胺(0.366g；5.27mmol)和醋酸钠(0.463g；5.65mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在回流温度下搅拌3.5小时。将反应混合物在减压下浓缩且将残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配，且用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂且将残余物(粗肟)溶解于冰乙酸(30mL)中。将锌粉(1.48g；22.59mmol)加至溶液，且将混合物在室温下搅拌14小时。将所得悬浮液经硅藻土垫过滤且将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压下浓缩且将残余物在碳酸钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，且浓缩以得到0.680(88％)为褐色固体的(5-氯-1H-吲哚-3-基)甲胺。
ESI/APCI(+)：164(M+H-NH3)；ESI/APCI(-)：179(M-H).
中间体4-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺的制备
在0℃下将三乙胺(0.152mL；1.08mmol)加至(5-氯-1H-吲哚-3-基)甲胺(0.150g；0.830mmol)和4-(氯甲基)苯甲酰氯(0.170g；0.872mmol)在二氯甲烷(12mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌15分钟且蒸发至干。残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至20％乙酸乙酯)纯化以提供0.262g(95％)为白色固体的N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺。
ESI/APCI(+)：333(M+H)，355(M+Na)；ESI/APCI(-)：331(M-H).
中间体5-3-(3-氟苄基)苯甲酸甲酯的制备
将3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.500g；2.18mmol)、3-氟苯基硼酸(0.334g；2.40mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.752mL；4.37mmol)和与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.178g；0.218mmol)在水(1mL)和二甲氧基乙烷(3mL)中的混合物在微波炉中在130℃下照射15分钟。将所得混合物在水与乙酸乙酯之间分配且将相分离。将有机层用水洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2至40％乙酸乙酯)纯化以收获0.265g(50％)3-(3-氟苄基)苯甲酸甲酯。
ESI/APCI(+)：245(M+H).
中间体6-3-(3-氟苄基)苯甲酸的制备
将3-(3-氟苄基)苯甲酸甲酯和氢氧化锂(0.227g；5.42mmol)在水(5mL)和THF(5mL)中的混合物在60℃下加热3小时且在减压下浓缩。将所得水溶液用6N盐酸在水中的溶液酸化。滤掉所得沉淀以得到0.198g(79％)3-(3-氟苄基)苯甲酸，其不经进一步纯化即可使用。中间体7-4-(3-氟苄基)苯甲酸甲酯的制备
将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.00g；4.36mmol)、3-氟苯基硼酸(0.371g；4.80mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.5mL；8.73mmol)和与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.356g；0.436mmol)在水(2mL)和二甲氧基乙烷(6mL)中的混合物在微波炉中在130℃下照射15分钟。将所得混合物在水与乙酸乙酯之间分配且将相分离。将有机层用水洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2至40％乙酸乙酯)纯化以收获0.903g(85％)3-(3-氟苄基)苯甲酸甲酯。
ESI/APCI(-)：243(M-H).
中间体8-4-(3-氟苄基)苯甲酸的制备
将4-(3-氟苄基)苯甲酸甲酯(0.574g；2.35mmol)和氢氧化锂(0.493g；11.75mmol)在水(6mL)和THF(6mL)中的混合物在60℃下加热3小时且在减压下浓缩。将所得水溶液用6N盐酸在水中的溶液酸化。滤掉所得沉淀以得到0.541g(定量)4-(3-氟苄基)苯甲酸，其不经进一步纯化即可使用。
中间体9-3-苄基苯甲酸甲酯的制备
将3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.50g；6.35mmol)、苯基硼酸(0.790g；6.35mmol)、碳酸钠(1.35g；12.70mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.074g；0.063mmol)在水(4mL)和二甲氧基乙烷(12mL)中的混合物在微波炉中在130℃下照射10分钟。将混合物用二氯甲烷稀释且用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。将有机层在减压下浓缩且粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的15至100％二氯甲烷)纯化以提供1.21g(84％)3-苄基苯甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.89(m，2H)；7.27(m，7H)；4.02(s，2H)；3.93(s，3H).
中间体10-3-苄基苯甲酸的制备
向3-苄基苯甲酸甲酯(0.610g；2.70mmol)在THF(14mL)中的溶液加入氢氧化锂水合物(0.403g；5.39mmol)在水(12mL)中的溶液。将混合物回流2小时且在减压下浓缩以除去THF。将水溶液用6N盐酸酸化。通过过滤收集所形成的白色沉淀，用水洗涤且干燥以提供0.527g(92％)3-苄基苯甲酸，其直接用于下一步骤。
中间体11-3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酸乙酯的制备
将3-氨基苯甲酸乙酯(0.300g；1.82mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(0.690g；3.63mmol)、醋酸铜(0.660g，3.63mmol)和吡啶(0.293mL，3.63mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌18小时且通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。将残余物溶解于水中且用乙酸乙酯萃取(2x200mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的5至40％乙酸乙酯)纯化以提供0.334g(60％)3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：310(M+H).
中间体12-3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酸的制备
向3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酸乙酯(0.334g；1.08mmol)在二噁烷(14mL)中的溶液加入氢氧化钠(0.130g；3.24mmol)在水(3.24mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌18小时且在减压下浓缩以除去二噁烷。将水溶液用6N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，干燥且在减压下浓缩以供应0.303g(99％)3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酸，其直接用于下一步骤。
中间体13-3-(3-氰基苯基氨基)苯甲酸乙酯的制备。
将3-氨基苯甲酸乙酯(0.050g；0.302mmol)、3-氰基苯基硼酸(0.088g；0.605mmol)、醋酸铜(0.109g，0.109mmol)和吡啶(0.050mL，0.605mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时且通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。将残余物溶解于水中且用乙酸乙酯萃取(2x200mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的5至40％乙酸乙酯)纯化以提供0.049g(60％)3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酸乙酯。
ESI/APCI(+)：267(M+H).
中间体14-3-(3-氰基苯基氨基)苯甲酸的制备
向3-(3-氰基苯基氨基)苯甲酸乙酯(0.050g；0.187mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液加入氢氧化钠(0.022g；0.563mmol)在水(0.6mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌18小时且在减压下浓缩以除去二噁烷。将水溶液用6N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，干燥且在减压下浓缩以定量得到3-(3-氰基苯基氨基)苯甲酸，其直接用于下一步骤。
中间体15-4-甲基苯磺酸4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔基酯的制备
将4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔-1-醇(1.00mL；6.00mmol)、4-甲基苯-1-磺酰氯(2.29g；12.01mmol)、吡啶(0.970mL；12.00mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液在室温下搅拌60小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2至40％乙酸乙酯)纯化以收获1.38g(76％)4-甲基苯磺酸4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔基酯。
ESI/APCI(+)：296(M+H).
中间体16-(4-叠氮基丁-1-炔基)三甲基硅烷的制备
将4-甲基苯磺酸4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔基酯(1.38g；4.65mmol)和叠氮钠(0.908g；13.96mmol)在DMF(5mL)中的混合物在60℃下加热2小时且在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中且用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥且在减压下浓缩以收获0.700g(90％)(4-叠氮基丁-1-炔基)三甲基硅烷，其不经进一步纯化即可使用。
ESI/APCI(+)：335(2M+H).
中间体17-4-三甲基硅烷基)丁-3-炔-1-胺的制备
将氢化铝锂(0.095g；2.51mmol)加至(4-叠氮基丁-1-炔基)三甲基硅烷(0.700g；4.18mmol)在乙醚中的混合物。将所得混合物在室温下搅拌2小时且小心用水和氢氧化钠(10％水溶液)淬灭。将水层用乙醚萃取，经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩以收获0.349g(60％)4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔-1-胺。
ESI/APCI(+)：142(M+H).
中间体18-3-(3-氟苄基)-N-(4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔基)苯甲酰胺的制备
将4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔-1-胺(0.184；1.30mmol)、3-(3-氟苄基)苯甲酸(0.200g；0.869mmol)、HATU(0.363g；0.955mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.374mL；2.17mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌18小时且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中且将有机层用水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)纯化以提供0.13g(42％)3-(3-氟苄基)-N-(4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔基)苯甲酰胺，其不经进一步纯化即可使用。
中间体19-N-(2-(5，7-二氯-2-(三甲基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
将3-(3-氟苄基)-N-(4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔基)苯甲酰胺(0.130g；0.365mmol)、2，4-二氯-6-碘苯胺(0.127g；0.441mmol)、醋酸钯(II)(0.016g；0.073mmol)和碳酸钠(0.195g；1.84mmol)在DMF(8mL)中的混合物在密闭管中在100℃下加热18小时且在减压下浓缩。将残余物悬浮于盐水中且用二氯甲烷萃取(2x100mL)。将有机层干燥且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至10％乙酸乙酯)纯化以提供0.045g(23％)N-(2-(5，7-二氯-2-(三甲基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氟苄基)苯甲酰胺。
ESI/APCI(+)：513(M+H).
中间体20-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇的制备
将(4-氯苯基)肼盐酸盐(5.26g；28.50mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(2.63mL；28.50mmol)在水(9mL)和二噁烷(36mL)中的混合物中的混合物在100℃下搅拌48小时。冷却至室温后将混合物用乙酸乙酯稀释。将水层分离且进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至6％甲醇)纯化以提供3.85g(64％)为油状残余物的3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇。
ESI/APCI(+)：210(M+H)；ESI/APCI(-)：208(M-H).
中间体21-3-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚的制备
将四溴化碳(2.37g；7.15mmol)加至三苯基膦(1.90g；7.15mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液且将混合物在室温下搅拌15min。然后将3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(1g；4.77mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液加至绿色悬浮液，且所得在室温下反应混合物搅拌18小时。将挥发物在减压下除去，且残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2％至40％乙酸乙酯)纯化以提供0.791g(61％)为黑色油状物的3-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)；7.56(d，1H)；7.35(d，1H)；7.24(d，1H)；7.06(dd，1H；3.54(t，2H)；2.80(t，2H)；2.13(五重峰，2H).
中间体22-3-(3-叠氮基丙基)-5-氯-1H-吲哚的制备
将3-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚(0.730g；2.68mmol)和叠氮钠(0.522g；8.03mmol)在DMF(5mL)下搅拌18小时，然后在减压下浓缩。将残余物在水与二氯甲烷之间分配，分离后，将有机层经硫酸镁干燥且将挥发物蒸发在减压下以定量得到为油状残余物的3-(3-叠氮基丙基)-5-氯-1H-吲哚，其不经纯化即可使用下一步骤。
中间体23-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙-1-胺的制备
向3-(3-叠氮基丙基)-5-氯-1H-吲哚(0.299g；1.27mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液加入三苯基膦(0.354g；1.34mmol)和水(0.6mL)。将反应混合物在室温下搅拌22小时，然后蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中且加入10mL6N盐酸。分离后，将水层进一步用二氯甲烷萃取(2x10mL)且用6N氢氧化钠溶液将pH调节至14。将碱性溶液用二氯甲烷萃取(3x20mL)且将合并的有机层经硫酸镁干燥，且蒸发以提供0.089g(34％)为白色固体的3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙-1-胺。
ESI/APCI(+)：209(M+H)；ESI/APCI(-)：207(M-H).
中间体24-3-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯的制备
在氮气下将3-甲氧基苯基硼酸(0.183g；1.20mmol)、醋酸铜(0.219g；1.20mmol)、吡啶(0.097mL；1.20mmol)和3-羟基苯甲酸乙酯(0.100g；0.602mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩且通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2至20％乙酸乙酯)纯化残余物以提供0.091g(55％)标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
ESI/APCI(+)：273(M+H).
中间体25-3-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸的制备
将3-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯(0.090g；0.331mmol)溶解于1M NaOH(2mL)和二噁烷(2mL)中的混合物中且将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩且将残余物用二氯甲烷洗涤，用6N盐酸在水中的溶液酸化至pH2，且用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥且在减压下浓缩以定量提供标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
中间体26-3-(对甲苯氧基)苯甲酸乙酯的制备
在氮气下将间甲苯基硼酸(0.164g；1.20mmol)、醋酸铜(0.219g；1.20mmol)、吡啶(0.097mL；1.20mmol)和3-羟基苯甲酸乙酯(0.100g；0.602mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩且残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2至20％乙酸乙酯)纯化以收获0.084g(54％)标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
ESI/APCI(+)：257(M+H).
中间体27-3-(间甲苯氧基)苯甲酸的制备
将3-(对甲苯氧基)苯甲酸乙酯(0.084g，0.326mmol)在1M NaOH在水(2mL)和二噁烷(2mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩且残余物用二氯甲烷洗涤，用6N盐酸在水中的溶液酸化至pH2，且用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥且在减压下浓缩以定量收获标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
中间体28-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
将硫酸(2mL)加至2-氟-4-甲基苯甲酸(0.848g；5.34mmol)在甲醇(30mL)中的溶液。将混合物回流24小时。冷却后，通过添加碳酸钠水溶液使溶液变成碱性，在减压下浓缩以便除去甲醇，且用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸镁干燥且在减压下浓缩以得到0.672g(75％)为固体的2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯。
ESI/APCI(+)：169(M+H).
中间体29-4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯的制备
向2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(0.655g；3.89mmol)在四氯化碳(30mL)中的混合物加入N-溴琥珀酰亚胺(0.840g；4.67mmol)和过氧化苯甲酰(0.097g；0.390mmol)。将混合物回流18小时且将所得悬浮液在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的1至12％乙酸乙酯)纯化以得到0.676g(70％)为固体的4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯，其直接用于下一步骤。
中间体30-2-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酸甲酯的制备
将4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(0.300g；1.21mmol)悬浮于水(1mL)和1，2-二甲氧基乙烷(3mL)中的混合物且连续加入3-氟苯基硼酸(0.193g；1.34mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.071g；0.0061mmol)和碳酸钠(0.259g；2.43mmol)。将所得悬浮液在130℃下在微波炉中加热20分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，且用水洗涤。将有机层在减压下浓缩且残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的1至12％乙酸乙酯)纯化以得到0.164g(52％)为油状残余物的2-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酸甲酯。
ESI/APCI(+)：263(M+H)；ESI/APCI(-)：261(M-H).
中间体31-2-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酸的制备
将2M氢氧化钠溶液(1mL；2mmol)加至2-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酸甲酯(0.151g；0.576mmol)在乙醇(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时且通过添加6N盐酸溶液将溶液pH调节至1。通过过滤收集沉淀且在减压下干燥以得到0.141g(99％)为白色固体的2-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酸。
ESI/APCI(-)：247(M-H).
中间体32-3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
将硫酸(2mL)加至3-氟-4-甲基苯甲酸(0.831g，5.23mmol)在甲醇(30mL)中的溶液。将混合物回流24小时。冷却后，通过添加碳酸钠水溶液使溶液变成碱性，在减压下浓缩以便除去甲醇，且用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸镁干燥且蒸发以得到0.641g(73％)为油状残余物的3-氟-4-甲基苯甲酸酯，其直接用于下一步骤。
中间体33-4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯的制备
向3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(0.630g；3.75mmol)在四氯化碳(30mL)中的混合物加入N-溴琥珀酰亚胺(0.840g，4.67mmol)和过氧化苯甲酰(0.094g；0.375mmol)。将混合物回流18小时且将所得悬浮液在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的1至12％乙酸乙酯)纯化以得到0.444g(48％)为油状残余物的4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，其直接用于下一步骤。
中间体34-3-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酸甲酯的制备
将4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.285g；1.15mmol)悬浮于水(1mL)和1，2-二甲氧基乙烷(3mL)的混合物中且连续加入3-氟苯基硼酸(0.183g；1.27mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.067g；0.0058mmol)和碳酸钠(0.246g；2.31mmol)。将所得悬浮液在130℃下在微波炉中加热20分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，且用水洗涤。将有机层在减压下浓缩且残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的1至12％乙酸乙酯)纯化以得到0.199g(66％)为油状残余物的3-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酸甲酯，其直接用于下一步骤。
中间体35-3-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酸的制备
将2M氢氧化钠溶液(1mL；2mmol)加至3-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酸甲酯(0.143g；0.545mmol)在乙醇(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时且通过添加6N盐酸溶液将溶液pH调节至1。通过过滤收集沉淀且在减压下干燥以得到0.111g(82％)为白色固体的3-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酸。
ESI/APCI(-)：247(M-H).
中间体36-5-甲基吡啶甲酸甲酯的制备
将2，5-二甲基吡啶(2.5mL；20.52mmol)和氧化硒(IV)(3.44g；30.79mmol)在吡啶(10mL)中的混合物在115℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却且过滤。将固体残余物用吡啶(2x2mL)、水(2X2mL)洗涤且将滤液在减压下蒸发。加入甲醇(50mL)和浓硫酸(3.5mL)且将所得混合物回流18小时。冷却至室温后，加入碳酸氢钠饱和溶液直到pH变成碱性。将甲醇在减压下蒸发，加入水且将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的0至30％乙酸乙酯)纯化以提供1.28g(41％)为固体的5-甲基吡啶甲酸甲酯。
ESI/APCI(+)：152(M+H).
中间体37-5-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯的制备
向5-甲基吡啶甲酸甲酯(1.25g；8.27mmol)在四氯化碳(45mL)中的混合物加入N-溴琥珀酰亚胺(1.78g，9.92mmol)和过氧化苯甲酰(0.205g；0.827mmol)。将混合物回流18小时且将所得悬浮液在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至8％乙酸乙酯)纯化以得到0.450g(24％)为米色固体的5-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯。
ESI/APCI(+)：230(M+H).
中间体38-5-(3-氟苄基)吡啶甲酸甲酯的制备
将3-氟苯基硼酸(0.319g；2.28mmol)、5-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯(0.350g；0.230mmol)、四-(三苯基膦)-钯(0)(0.175；0.152mmol)和N，N二异丙基乙胺(0.524g；3.04mmol)在二甲氧基乙烷(9mL)和水(3mL)中的混合物在微波炉中在130℃下照射20分钟。将所得溶液在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)纯化以提供0.149g(40％)为黄色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(+)：246(M+H)，268(M+Na).
中间体39-5-(3-氟苄基)吡啶甲酸的制备
将5-(3-氟苄基)吡啶甲酸甲酯(0.149g；0.607mmol)在2M NaOH(2mL)和乙醇(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发至干。将残余物溶解于水中且用6N盐酸在水中的溶液酸化至pH2。将混合物用乙酸乙酯萃取且将合并的有机层干燥，且在减压下浓缩。粗物质不经进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体40-2-碘-4-(三氟甲基)苯胺的制备
将碘(1.58g；6.21mmol)加至搅拌的硫酸银(1.94g；6.21mmol)和4-(三氟甲基)苯胺(0.8mL；6.21mmol)在乙醇(40mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌18小时且经硅藻土过滤。将挥发物在减压下除去且将残余物在乙酸乙酯与硫代硫酸钠饱和水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2％至40％乙酸乙酯)纯化以提供1.08g(61％)为红色油状物的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(s，1H)，7.38(d，1H)，6.82(d，2H)，5.93(s，2H).
中间体41-2-(2-(三乙基硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙醇的制备
将2-碘-4-(三氟甲基)苯胺(1.0g；3.48mmol)、4-(三乙基硅烷基)丁-3-炔-1-醇(0.807mL；3.83mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.142g；0.174mmol)、氯化锂(0.147g；3.48mmol)和碳酸钠(0.738g；6.97mmol)悬浮于DMF(10mL)中且将混合物在100℃下搅拌15小时。将溶液在减压下浓缩且在乙酸乙酯中稀释。将有机层连续用盐水、硫代硫酸钠洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2％至40％乙酸乙酯)纯化以提供0.733g(61％)为黄色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(+)：344(M+H)；ESI/APCI(-)：343(M-H).
中间体42-3-(2-溴乙基)-2-(三乙基硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚的制备
将2-(2-(三乙基硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙醇(0.730g；2.13mmol)在THF(6mL)中的溶液加至预搅拌1小时的三苯基膦(0.836g；3.19mmol)和四溴甲烷(1.06g；3.19mmol)在THF(12mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物过滤且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的5至40％乙酸乙酯)纯化以提供0.449g(52％)为黄色固体的标题化合物。
中间体43-3-(2-叠氮基乙基)-2-(三乙基硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚的制备
将3-(2-溴乙基)-2-(三乙基硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(0.448g；1.10mmol)和叠氮钠(0.215g；3.31mmol)在DMF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌4小时且在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯中稀释，用盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩以得到0.402g(99％)为褐色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(+)：391(M+Na)；ESI/APCI(-)：367(M-H).
中间体44-2-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙胺的制备。
将3-(2-叠氮基乙基)-2-(三乙基硅烷基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚(0.400g；1.09mmol)和三苯基膦(0.427g；1.63mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩且将粗物质溶解于四丁基氟化铵(3.26mL，1M)在THF中的溶液，在室温下搅拌36小时，且在减压下浓缩。粗物质不需任何进一步纯化即可使用。
中间体45-5-氯-2-碘-4-甲基苯胺的制备
将碘(9.86g；38.84mmol)和碘化钾(6.45g；38.84mmol)在水中的溶液逐滴加至3-氯-4-甲基苯胺(5.00g；35.31g)在碳酸氢钠溶液(4.75g；56.50mmol)中的悬浮液。将所得混合物在室温下搅拌72小时且过滤。将固体溶解于二氯甲烷中，用硫代硫酸钠饱和溶液洗涤，且将有机层干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％乙酸乙酯)纯化以收获2.30g(24％)为褐色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：268(M+H).
中间体46-2-(6-氯-5-甲基-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙醇的制备
将5-氯-2-碘-4-甲基苯胺(1.50g；5.61mmol)、4-(三乙基硅烷基)丁-3-炔-1-醇(2.36mL；11.22mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.229g；0.280mmol)、氯化锂(0.237g；5.61mmol)和碳酸钠(1.19g；11.22mmol)悬浮于DMF(14mL)中且将混合物在100℃下搅拌15小时。将溶液在减压下浓缩且在乙酸乙酯中稀释。有机层连续用盐水、硫代硫酸钠洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％乙酸乙酯)纯化以提供1.44g(79％)为褐色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(+)：324(M+H)；ESI/APCI(-)：322(M-H).
中间体47-3-(2-溴乙基)-6-氯-5-甲基-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚的制备
将2-(6-氯-5-甲基-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙醇(1.44g；4.45mmol)在THF(6mL)中的溶液加至预搅拌30分钟的三苯基膦(1.75g；6.67mmol)和四溴甲烷(2.21g；6.67mmol)在THF(40mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物过滤且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％乙酸乙酯)纯化以提供0.725g(42％)为褐色油状物的标题化合物。
中间体48-3-(2-叠氮基乙基)-6-氯-5-甲基-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚的制备
将3-(2-溴乙基)-6-氯-5-甲基-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚(0.725g；1.87mmol)和叠氮钠(0.365g；5.62mmol)在DMF(8mL)中的混合物在70℃下搅拌4小时且在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯中稀释，用盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩以提供0.690g(定量收率)为褐色油状物的标题化合物。
中间体49-2-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺的制备
将3-(2-叠氮基乙基)-6-氯-5-甲基-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚(0.654g；1.87mmol)和三苯基膦(0.737g；2.81mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩且将粗物质溶解于四丁基氟化铵(5.62mL1M)在THF中的溶液，在室温下搅拌36小时，且在减压下浓缩。粗物质不需进一步纯化即可使用。
中间体50-4，5-二氯-2-碘苯胺的制备
将一氯化碘(1.39mL；27.77mmol)加至3，4-二氯苯胺(4.50g；27.77mmol)在乙酸(15mL)中的溶液且将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将溶液浓缩至干，用碳酸氢钠中和且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫代硫酸钠饱和溶液洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％乙酸乙酯)纯化以提供3.46g(43％)为褐色固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(s，1H)；6.91(s，1H)，5.63(br s，2H).
中间体51-2-(5，6-二氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙醇的制备
将4，5-二氯-2-碘苯胺(1.50g；5.21mmol)、4-(三乙基硅烷基)丁-3-炔-1-醇(1.65mL；7.81mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.212g；0.260mmol)、氯化锂(0.221g；5.21mmol)和碳酸钠(1.10g；10.42mmol)悬浮于DMF(14mL)中且将混合物在100℃下搅拌15小时。将溶液在减压下浓缩且用乙酸乙酯稀释。将有机层连续用盐水、硫代硫酸钠洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％乙酸乙酯)纯化以提供2.0g(定量收率)为褐色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(+)：344(M+H)；ESI/APCI(-)：342(M-H).
中间体52-3-(2-溴乙基)-5，6-二氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚的制备
将2-(5，6-二氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙醇(1.7g；4.94mmol)在THF(6mL)中的溶液加至预搅拌30分钟的三苯基膦(2.59g；9.87mmol)和四溴甲烷(3.27g；9.87mmol)在THF(40mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物过滤且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％乙酸乙酯)纯化以提供0.548g(27％)为褐色油状物的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.90(s，1H)；7.88(s，1H)；7.56(s，1H)；3.61(t，2H)；3.28(t，2H)；0.95(m，15H).
中间体53-3-(2-叠氮基乙基)-5，6-二氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚的制备
将3-(2-溴乙基)-5，6-二氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚(0.548g；1.35mmol)和叠氮钠(0.262g；4.04mmol)在DMF(8mL)中的混合物在70℃下搅拌4小时且在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯中稀释，用盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩以提供0.500g(定量收率)为褐色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(-)：367(M-H).
中间体54-2-(5，6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙胺的制备
将3-(2-叠氮基乙基)-5，6-二氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚(0.497g；1.35mmol)和三苯基膦(0.529g；1.35mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩且粗物质溶解于四丁基氟化铵(4.04mL1M)在THF中的溶液，在室温下搅拌36小时，且在减压下浓缩。粗物质不需任何进一步纯化即可使用。
中间体55-N-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
将4-((3-氟苯基)(甲基)氨基)苯甲酸(0.250g，1.09mmol)、2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.300g；1.09mmol)、HATU(0.414g；1.09mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.469mL；2.72mmol)在DMF(7mL)中的溶液在室温下搅拌72小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯与硫酸氢钠之间分配且将有机层用碳酸钠饱和水溶液和盐水洗涤。干燥有机层，在减压下浓缩且粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：二氯甲烷中的1至20％乙酸乙酯)纯化以提供0.395g(81％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：451，453(M+H)；473，475(M+Na)；ESI/APCI(-)：450，451(M-H).
中间体56-4-氨基-3-碘苯甲腈的制备
将碘(0.645g；2.54mmol)加至搅拌的硫酸银(0.791g；2.54mmol)和4-氨基苯甲腈(0.300g；2.54mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌18小时且经硅藻土过滤。将挥发物在减压下去除且将残余物在乙酸乙酯与硫代硫酸钠饱和水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2％至40％乙酸乙酯)纯化以提供0.222g(36％)为白色固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d，1H)，7.45(dd，1H)，6.76(d，1H)，6.22(s，2H).
中间体57-4-甲基苯磺酸4-(三乙基硅烷基)丁-3-炔基酯的制备
将4-(三乙基硅烷基)丁-3-炔-1-醇(2mL；9.22mmol)、对甲苯磺酰氯(3.52g；18.44mmol)和吡啶(1.49mL；18.44mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液在室温下搅拌3天。然后将反应混合物用硫酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，在减压下浓缩且粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2％至20％乙酸乙酯)纯化以提供3.20g(定量收率)为黄色油状物的所需产物。
ESI/APCI(+)：361(M+Na).
中间体58-(4-叠氮基丁-1-炔基)三乙基硅烷的制备
将叠氮钠(1.80g；27.65mmol)加至4-甲基苯磺酸4-(三乙基硅烷基)丁-3-炔基酯(3.12g；9.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液且在60℃下搅拌3小时。冷却后，将挥发物在减压下除去且残余物在饱和氯化铵与乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥且在减压下浓缩以提供2.0g(定量收率)为无色油状物的所需化合物。
ESI/APCI(+)：419(2M+H).
中间体59-4-(3-氟苄基)-N-(4-(三乙基硅烷基)丁-3-炔基)苯甲酰胺的制备
将亚硫酰氯(1.04mL；14.33mmol)加至4-(3-氟苄基)苯甲酸(0.660g；2.87mmol)在氯仿(6mL)中的悬浮液且在80℃下搅拌18小时。冷却后，将澄清溶液蒸发至干以得到相应的酰氯衍生物。将酰氯的残余物溶解于二氯甲烷以得到下面使用的溶液A。
将(4-叠氮基丁-1-炔基)三乙基硅烷(0.6g；2.87mmol)和三苯基膦(1.13g；4.30mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在60℃下搅拌2小时。将4N盐酸在二噁烷中的溶液加至所得溶液且将混合物在减压下浓缩。将残余物悬浮于二氯甲烷(10mL)中且加入上述制备的酰氯溶液A，然后加入N，N-二异丙基乙胺(1.23mL；7.16mmol)。将所得混合物在室温下搅拌72小时且用二氯甲烷稀释。将有机层用硫酸氢钠、碳酸钠和盐水连续洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的1至60％乙酸乙酯)纯化以提供0.588g(52％)为黄色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(+)：396(M+H)，418(M+Na)；ESI/APCI(-)：394(M-H).
中间体60-N-(2-(5-氰基-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
将4-氨基-3-碘苯甲腈(0.10g；0.41mmol)、4-(3-氟苄基)-N-(4-(三乙基硅烷基)丁-3-炔基)苯甲酰胺(0.162g；0.41mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.017g；0.020mmol)、氯化锂(0.017mg；0.410mmol)和碳酸钠(0.087g；0.820mmol)悬浮于DMF(5mL)中且将混合物在100℃下搅拌15小时。将溶液在减压下浓缩且在乙酸乙酯中稀释。将有机层连续用盐水、硫代硫酸钠洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2至60％乙酸乙酯)纯化以提供0.056g(27％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：512(M+H)，534(M+Na)；ESI/APCI(-)：511(M-H).
中间体61-1-(4-氨基-3-碘苯基)乙酮的制备
将碘(2.82g；11.10mmol)加至搅拌的硫酸银(3.46g；11.10mmol)和1-(4-氨基苯基)乙酮(1.50g；11.10mmol)在乙醇(40mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌18小时且经硅藻土过滤。将挥发物在减压下去除且将残余物在乙酸乙酯与硫代硫酸钠饱和水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2％至40％乙酸乙酯)纯化以提供0.514g(18％)为浅黄色固体的标题化合物。
ESI/APCI(-)：260(M-H).
中间体62-N-(2-(5-乙酰基-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
将1-(4-氨基-3-碘苯基)乙酮(0.100g；0.383mmol)、4-(3-氟苄基)-N-(4-(三乙基硅烷基)丁-3-炔基)苯甲酰胺0.151g；0.383mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.016g；0.019mmol)、氯化锂(0.016mg；0.383mmol)和碳酸钠(0.081g；0.766mmol)悬浮于DMF(5mL)中且将混合物在100℃下搅拌18小时。将溶液在减压下浓缩且在乙酸乙酯中稀释。将有机层连续用盐水、硫代硫酸钠洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2至60％乙酸乙酯)纯化以提供0.043g(21％)为黄色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(+)：529(M+H)，551(M+Na)；ESI/APCI(-)：527(M-H).
中间体63-3，4，5-三氟-2-碘苯胺的制备
将碘(0.621g；2.45mmol)加至搅拌的硫酸银(0.763g；2.45mmol)和3，4，5-三氟苯胺(0.360g；2.45mmol)在乙醇(5mL)中的混合物。然后将反应混合物在室温下搅拌18小时且经硅藻土过滤。将挥发物在减压下去除且将残余物在乙酸乙酯与硫代硫酸钠饱和水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2％至40％乙酸乙酯)纯化以提供0.279g(42％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(-)：272(M-H).
中间体64-4-(3-氟苄基)-N-(2-(4，5，6-三氟-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
将3，4，5-三氟-2-碘苯胺(0.100g；0.366mmol)、4-(3-氟苄基)-N-(4-(三乙基硅烷基)丁-3-炔基)苯甲酰胺(0.145g；0.366mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.015g；0.018mmol)、氯化锂(0.015mg；0.366mmol)和碳酸钠(0.078g；0.732mmol)悬浮于DMF(5mL)中且将混合物在100℃下搅拌72小时。将溶液在减压下浓缩且在乙酸乙酯中稀释。将有机层连续用盐水、硫代硫酸钠洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2至60％乙酸乙酯)纯化以提供0.057g(29％)标题化合物。
ESI/APCI(+)：541(M+H)，563(M+Na)；ESI/APCI(-)：539(M-H).
中间体65-N-(2-(5-氯-7-氟-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
将4-氯-2-氟-6-碘苯胺(0.100g；0.368mmol)、4-(3-氟苄基)-N-(4-(三乙基硅烷基)丁-3-炔基)苯甲酰胺(0.145g；0.368mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.015g；0.018mmol)、氯化锂(0.016mg；0.368mmol)和碳酸钠(0.078g；0.737mmol)悬浮于DMF(5mL)中且将混合物在100℃下搅拌18小时。将溶液在减压下浓缩且在乙酸乙酯中稀释。将有机层连续用盐水、硫代硫酸钠洗涤，干燥且在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的2至60％乙酸乙酯)纯化以提供0.102g(51％)为黄色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(+)：539(M+H).
中间体66-4-(苯基氨基)苯甲酸甲酯的制备
将4-氨基苯甲酸甲酯(0.200g；1.32mmol)、苯硼酸(0.323g；2.65mmol)、醋酸铜(0.481g；2.65mmol)和吡啶(0.214mL；2.65mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤且真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的5至40％乙酸乙酯)纯化以收获0.164g(54％)为无色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：228(M+H).
中间体67-4-(苯基氨基)苯甲酸的制备
将4-(苯基氨基)苯甲酸甲酯(0.080g；0.352mmol)加至NaOH在水(0.6mL；2M)和二噁烷(0.6mL)中的混合物且在室温下剧烈搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩且用二氯甲烷萃取。将水层用6M盐酸溶液酸化且通过过滤收集沉淀的产物，且不经进一步纯化即可使用以收获0.048g(64％)为白色固体的标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
ESI/APCI(-)：212(M-H).
中间体68-4-苯氧基苯甲酸甲酯的制备
将4-羟基苯甲酸甲酯(0.200g；1.31mmol)、苯硼酸(0.321g；2.63mmol)、醋酸铜(0.477g；2.63mmol)和吡啶(0.213mL；2.63mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤且真空浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的5至20％乙酸乙酯)纯化以收获0.145g(48％)为白色固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d，2H)，7.47(t，2H)，7.25(t，1H)，7.13(d，2H)，7.05(d，2H)，3.83(s，3H)
中间体69-4-苯氧基苯甲酸的制备
将4-苯氧基苯甲酸甲酯(0.144g；0.630mmol)加至NaOH在水(1mL；2M)和二噁烷(1mL)中的混合物且在室温下剧烈搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩且用二氯甲烷萃取。将水层用6N盐酸在水中的溶液酸化。通过过滤收集沉淀的产物以收获0.136g(定量)为白色固体的标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
ESI/APCI(-)：213(M-H).
中间体70-3-(苯基氨基)苯甲酸乙酯的制备
将3-氨基苯甲酸乙酯(0.200g；1.21mmol)、苯硼酸(0.295g；2.42mmol)、醋酸铜(0.439g；2.42mmol)和吡啶(0.196mL；2.42mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤且真空浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的5至35％乙酸乙酯)纯化以收获0.255g(87％)为黄色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(+)：242(M+H).
中间体71-3-(苯基氨基)苯甲酸的制备
将3-(苯基氨基)苯甲酸乙酯(0.175g；0.725mmol)加至NaOH在水(1mL；2M)和二噁烷(1mL)中的溶液且在室温下剧烈搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩且用二氯甲烷萃取。将水层用6N盐酸在水中的溶液酸化。通过过滤收集沉淀的产物以收获0.155g(定量)为灰色固体的标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
ESI/APCI(-)：212(M-H).
中间体72-3-苯氧基苯甲酸乙酯的制备
将3-羟基苯甲酸乙酯(0.200g；1.20mmol)、苯硼酸(0.294g；2.41mmol)、醋酸铜(0.437g；2.41mmol)和吡啶(0.195mL；2.42mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤且真空浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的5至35％乙酸乙酯)纯化以收获0.222g(76％)为无色固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(d，1H)，7.52(t，1H)，7.44-7.41(m，3H)，7.31(dd，1H)，7.21(t，1H)，7.07(d，2H)，4.29(q，2H)，1.29(t，3H)
中间体73-3-苯氧基苯甲酸的制备
将3-苯氧基苯甲酸乙酯(0.220g；0.725mmol)加至NaOH在水(1.5mL；2M)和二噁烷(1.5mL)中的混合物且在室温下剧烈搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩且用二氯甲烷萃取。将水层用6N盐酸在水中的溶液酸化。通过过滤收集沉淀的产物以收获0.200g(定量)为白色固体的标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
ESI/APCI(+)：213(M-H).
中间体74-4-(甲基(苯基)氨基)苯甲酸的制备
将60％分散于矿物油中的NaH(0.030g；0.745mmol)加至4-(苯基氨基)苯甲酸甲酯(0.113g；0.497mmol)在THF(3mL)中的溶液。将所得溶液搅拌10分钟后，加入甲基碘(0.062mL；0.994mmol)且将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在水中稀释，且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤且干燥以收获0.045g(40％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：227(M+H)；ESI/APCI(+)：226(M-H).
中间体75-3-(甲基(苯基)氨基)苯甲酸的制备
将60％于矿物油中的NaH(0.050g；1.23mmol)加至3-(苯基氨基)苯甲酸乙酯(0.198g；0.820mmol)在THF(3mL)中的溶液。将所得溶液搅拌10分钟后，加入甲基碘(0.102mL；1.1.64mmol)且将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在水中稀释，且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤且干燥以收获0.056g(30％)为无色固体的标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
ESI/APCI(+)：228(M+H).
中间体76-4-(3-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯的制备
将4-氨基苯甲酸甲酯(0.500g；3.31mmol)、3-氟苯硼酸(0.925g；6.62mmol)、醋酸铜(1.20g；6.62mmol)和吡啶(0.535mL；6.62mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤且在减压下浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的5至35％乙酸乙酯)纯化以收获0.215g(27％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：246(M+H)；ESI/APCI(-)：244(M-H).
中间体77-4-((3-氟苯基)(甲基)氨基)苯甲酸的制备
将60％分散于矿物油中的NaH(0.024g；0.611mmol)加至4-(3-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯在THF(3mL)中的溶液。将所得溶液搅拌10分钟后，加入甲基碘(0.062mL；0.994mmol)且将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用6N盐酸溶液酸化，且用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥以收获0.119g(定量)为褐色固体的标题化合物，该化合物不需进一步纯化即可使用。
ESI/APCI(+)：246(M+H)；ESI/APCI(-)：244(M-H).
中间体78-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸甲酯的制备
将4-羟基苯甲酸甲酯(0.400g；2.63mmol)、3-氟苯硼酸(0.735g；5.26mmol)、醋酸铜(0.955g；5.26mmol)和吡啶(0.425mL；5.26mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤且在减压下浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的5至35％乙酸乙酯)纯化以收获0.204g(34％)为油状物的标题化合物。
中间体79-4-(3-氟苯氧基)苯甲酸的制备
将4-(3-氟苯氧基)苯甲酸甲酯(0.202g；0.880mmol)加至NaOH在水(2mL；2M)和二噁烷(1mL)中的溶液且在室温下剧烈搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩且溶解于水中。水层用6M盐酸溶液酸化且通过过滤收集沉淀的产物以收获0.200g(定量)为灰色固体的标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
中间体80-4-(3-氟苯基氨基)苯甲酸的制备
将4-(3-氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(0.110g；0.448mmol)加至NaOH在水(1mL；2M)和二噁烷(1mL)中的混合物且在室温下剧烈搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩且溶解于水中。水层用6M盐酸溶液酸化且通过过滤收集沉淀的产物以收获0.040g(70％)为灰色固体的标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
中间体81-5-氯-3-碘吡啶-2-胺的制备
将碘(7.55g；29.73mmol)加至5-氯吡啶-2-胺(3.00g；22.87mmol)和硫酸银(9.36g；29.73mmol)在乙醇(150mL)中的混合物且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物经硅藻土过滤，用乙醇洗涤，且将滤液真空浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，且将溶液用硫代硫酸钠饱和水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，且残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的0至30％乙酸乙酯)纯化以得到3.71g(64％)为米色固体的5-氯-3-碘吡啶-2-胺。
ESI/APCI(+)：255(M+Na)；1H NMR(CDCl3)d7.99(d，1H)；7.84(d，1H)，4.96(s，2H).
中间体82-2-(5-氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇的制备
将5-氯-3-碘吡啶-2-胺(2g；7.86mmol)、4-(三乙基硅烷基)丁-3-炔-1-醇(4.35g；23.58mmol)；(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯甲烷(0.321g；0.393mmol)、氯化锂(0.333g；7.86mmol)和碳酸钠(1.67g；15.72mmol)在DMF(15mL)中的混合物在100℃下加热约20小时。冷却后，将混合物真空浓缩且将残余物在盐水与乙酸乙酯之间分配。分离后将有机层蒸发，且残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的7％至80％乙酸乙酯)纯化以得到2.15g(88％)为白色固体的的2-(5-氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇。
ESI/APCI(+)：311(M+H)；ESI/APCI(-)：309(M-H).
中间体83-3-(2-溴乙基)-5-氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
将四溴化碳(3.27g，9.65mmol)加至三苯基膦(2.56g；9.65mmol)在THF(30mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。向该绿色悬浮液加入2-(5-氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇(2g；6.43mmol)在THF(20mL)中的溶液且将所得反应混合物搅拌20小时。通过过滤除去沉淀且在减压下浓缩滤液。残余物通过快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的5至40％乙酸乙酯)纯化以得到1.08g(45％)为白色固体的3-(2-溴乙基)-5-氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
1H NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)；8.24(d，1H)；7.87(d，1H)；3.50(t，2H)，3.31(t，2H)1.01(m，9H)；0.93(m，6H).
中间体84-3-(2-叠氮基乙基)-5-氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备
在80℃下将3-(2-溴乙基)-5-氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.05g；2.81mmol)和叠氮钠(0.547g；8.43mmol)在DMF(8mL)中的混合物搅拌18小时且真空浓缩。将残余物在水与二氯甲烷之间分配。分离后，将二氯甲烷经硫酸镁干燥且蒸发以得到0.943g(100％)为固体的3-(2-叠氮基乙基)-5-氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
ESI/APCI(+)：336(M+H).
ESI/APCI(-)：334(M-H).
中间体85-2-(5-氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺的制备
将3-(2-叠氮基乙基)-5-氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.900g；2.68mmol)和三苯基膦(1.05g；4.02mmol)在甲醇(25ml)中的混合物在80℃下搅拌1小时且在减压下浓缩。将残余物溶解于甲苯(15mL)中。加入盐酸(2mL)和水(15mL)。将这两层分离之后，将水溶液用甲苯萃取(3x15mL)且通过添加2N氢氧化钠水溶液使其变成碱性。滤掉所形成的沉淀。将滤液用二氯甲烷萃取(5x15mL)。将合并的二氯甲烷经硫酸镁干燥且真空浓缩以得到0.515g(62％)为油状残余物的2-(5-氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺。
ESI/APCI(+)：310(M+H)；293(M+H-NH3)；ESI/APCI(-)：308(M-H).
中间体86-2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺盐酸盐的制备
将2-(5-氯-2-(三乙基硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺(0.360g；1.16mmol)溶解于1M四丁基氟化铵在THF(4mL；4mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜且在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中。2M盐酸在乙醚中的溶液加入且通过过滤收集所形成的沉淀且在减压下干燥以得到0.239g(89％)为米色固体的2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺盐酸盐。
ESI/APCI(+)：196(M+H)，179(M+H-NH3).
中间体87-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制备
将浓硫酸(2mL)加至6-甲基吡啶甲酸(1.97g；13.65mmol)在甲醇(50mL)中的溶液。将所得混合物在回流加热22小时。冷却至室温后，通过添加碳酸钠水溶液使溶液变成碱性。将甲醇在减压下蒸发，加入水且将混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层经硫酸镁干燥，且在减压下浓缩以得到1.81g(88％)为油状物的6-甲基吡啶甲酸甲酯。
ESI/APCI：152(M+H)，174(M+Na).
中间体88-6-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯的制备
将6-甲基吡啶甲酸甲酯(1.81g；11.97mmol)和四氯化碳(60mL)中的混合物与N-溴琥珀酰亚胺(2.37g，13.17mmol)和过氧化苯甲酰(0.299g；1.20mmol)反应且在回流温度下加热21小时。将所得褐色悬浮液在减压下浓缩且残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至6％乙酸乙酯)纯化以得到0.773g(28％)为白色固体的6-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯。
中间体89-6-(3-氟苄基)吡啶甲酸甲酯的制备
将6-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯(0.264g；1.15mmol)、3-氟苯基硼酸(0.190g；1.31mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.066g；0.057mmol)和碳酸钠(0.244g；2.30mmol)在水(1mL)和1，2-二甲氧基乙烷(3mL)中的混合物在130℃下在微波炉中加热20分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，且用水洗涤。将有机层在减压下浓缩且残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至6％乙酸乙酯)纯化以得到0.0524g(19％)为油状残余物的6-(3-氟苄基)吡啶甲酸甲酯。
ESI/APCI(+)：246(M+H)，268(M+Na)；ESI/APCI(-)：244(M-H).
中间体90-6-(3-氟苄基)吡啶甲酸的制备
将6-(3-氟苄基)吡啶甲酸甲酯(0.049g；0.200mmol)溶解于乙醇(0.5mL)和2M氢氧化钠水溶液(0.5mL；1.0mmol)的混合物。将混合物在室温下搅拌2小时且在减压下浓缩。将4M盐酸在二噁烷中的溶液加至残余物且将混合物蒸发至干以得到含有6-(3-氟苄基)吡啶甲酸的溶液。该固体不需进一步纯化即可用于下一步骤。
ESI/APCI(+)：232(M+H)，254(M+Na)；ESI/APCI(-)：230(M-H).
制备本发明化合物的实施例
方法A
将2-(1H-吲哚-3-基)烷基胺(1当量)、羧酸(1.1当量)、HATU(1.3当量)和N，N-二异丙基乙胺(2.5当量)在DMF(15mL/mmol)中的混合物在室温下搅拌18小时且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中且将有机层用水洗涤，干燥且蒸发至干。粗物质通过硅胶快速色谱法纯化以收获所需化合物。
方法B
将中间体1、或2、或4(1当量)、硼酸(1.05当量)、碳酸钠(2当量)、碘化钠(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.05当量)或与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.05当量)在水(5mL/mmol)和二甲氧基乙烷(15mL/mmol)中的混合物在微波炉中在130℃下照射15分钟或在密闭管中在130℃下加热18小时。将所得混合物在水与乙酸乙酯之间分配且将相分离。将有机层用水洗涤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法纯化以收获所需化合物。
方法C
将N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺或N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(1当量)、胺(4.5当量)和碘化钠(5当量)在THF(15mL/mmol)中的混合物在微波炉中在150-180℃下照射5-20分钟。将混合物在减压下浓缩且粗物质通过硅胶快速色谱法纯化以收获所需化合物。
方法D
在0℃下将三乙胺(1.2当量)加至2-(1H-吲哚-3-基)烷基胺(1当量)和酰氯(1.05当量)在二氯甲烷(15mL/mmol)中的混合物。将反应混合物在室温下加热且搅拌直到胺耗尽(0.5至24小时)。将反应混合物在减压下浓缩且粗物质通过硅胶快速色谱法纯化以收获所需化合物。
实施例1-2-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
按照方法A由2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.100g；0.424mmol)、2-苄基苯甲酸(0.102g；0.466mmol)、HATU(0.177g；0.466mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.179mL；1.06mmol)开始在DMF(5mL)中制备2-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法用在二氯甲烷中的1至10％甲醇洗脱得到0.065g(40％)为白色固体的2-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺。
ESI/APCI(+)：389(M+H)，411(M+Na)；ESI/APCI(-)：387(M-H).
实施例2-3-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
将亚硫酰氯(0.113mL；1.55mmol)加至3-苄基苯甲酸(0.110g；0.518mmol)在氯仿(10mL)中的混合物。将反应混合物在65℃下搅拌18小时且蒸发至干。将所得残余物溶解于氯仿(6mL)中且将溶液冷却至0℃。然后加入2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.110g；0.466mmol)和三乙胺(0.363mL；2.59mmol)在氯仿(6ml)中的溶液且将混合物在室温下搅拌30分钟。将挥发物在减压下去除且粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至20％乙酸乙酯)纯化以提供0.154g(76％)为白色固体的3-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺。
ESI/APCI(+)：389(M+H)；ESI/APCI(-)：387(M-H).
实施例3-4-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
将亚硫酰氯(0.111mL；1.52mmol)加至4-苄基苯甲酸(0.100g；0.508mmol)在氯仿(10mL)中的混合物。将反应混合物在65℃下搅拌18小时且蒸发至干。将所得残余物溶解于氯仿(6mL)且将溶液冷却至0℃。然后加入2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.108g；0.457mmol)和三乙胺(0.357mL；2.54mmol)在氯仿(6ml)中的溶液且将混合物在室温下搅拌30分钟。将挥发物在减压下去除且粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至20％乙酸乙酯)纯化以提供0.155g(78％)为白色固体的4-苄基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺。
ESI/APCI(+)：389(M+H)；ESI/APCI(-)：387(M-H).
实施例4-4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.069g；0.199mmol)、吡唑(0.062g；0.893mmol)和碘化钠(0.150g；0.994mmol)开始在THF(3mL)中在150℃下微波照射20分钟来制备4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的7至60％乙酸乙酯)提供0.064g(85％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：379(M+H)；ESI/APCI(-)：377(M-H).
实施例5-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.050g；0.144mmol)、吡唑(0.034g；0.5mmol)和碘化钠(0.090g；0.6mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射20分钟来制备3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至10％甲醇)提供0.054g(99％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：379(M+H)；ESI/APCI(-)：378(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)；8.62(t，1H)；7.84(s1H)；7.73(s，2H)，7.61(m，1H)；7.26-7.47(m，4H)；7.06(d，1H)；6.26(d，2H)；5.38(s，2H)；3.49(m，2H)；2.91(t，2H).
实施例6-4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.070g；0.202mmol)、咪唑(0.062g；0.907mmol)和碘化钠(0.152g；1.01mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射20分钟来制备4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的3至20％乙醇)提供0.021g(41％)为白色固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)；8.59(t，1H)；7.81(d，2H)；7.77(s，1H)，7.61(s，1H)；7.34(d，1H)，7.31(d，2H)；7.25(s，1H)；7.20(s，1H)；7.06(d，1H)；6.92(s，1H)；5.24(s，2H)；3.49(q，2H)；2.92(t，2H).
实施例7-3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.050g；0.144mmol)、咪唑(0.034g；0.5mmol)和碘化钠(0.090g；0.6mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射20分钟来制备3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至10％甲醇)提供0.009g(16％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：379(M+H)；ESI/APCI(-)：378(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)；8.63(t，1H)；7.75(m，3H)，7.62(s，1H)；7.33-7.44(m，3H)；7.26(s，1H)；7.16(s，1H)；7.06(d，1H)；6.91(s，1H)；5.24(s，2H)；3.48(m，2H)；2.92(t，2H).
实施例8-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.070g；0.202mmol)、哌啶(0.090mL；0.907mmol)和碘化钠(0.153g；1.01mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射10分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的3至20％乙醇)提供0.072g(90％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：396(M+H)；ESI/APCI(-)：394(M-H).
实施例9-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.050g；0.144mmol)和哌啶(0.049mL；0.5mmol)和碘化钠(0.153g；1.01mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波辐照10分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至10％甲醇)定量提供为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：396(M+H)；ESI/APCI(-)：394(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)；8.72(brs，1H)；8.06(s，1H)；8.89(d，1H)；7.72(m，1H)；7.62(s，1H)；7.54(m，1H)；7.35(d，1H)；7.29(s，1H)；7.06(d，1H)；4.31(s，2H)；3.52(m，2H)；2.93(m，4H)；1.72(m，4H)；1.30(m，2H).
实施例10-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(吗啉代甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.070g；0.202mmol)、吗啉(0.081mL；0.907mmol)和碘化钠(0.153g；1.01mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射10分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(吗啉代甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的3至20％乙醇)提供0.038g(47％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：398(M+H)；ESI/APCI(-)：396(M-H).
实施例11-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(吗啉代甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.050g；0.144mmol)、吗啉(0.046mL；0.5mmol)和碘化钠(0.153g；1.01mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射10分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(吗啉代甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至5％甲醇)提供0.044g(76％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：398(M+H)；ESI/APCI(-)：396(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)；8.60(t，1H)；7.73(m，2H)；7.62(s，1H)；7.33-7.46(m，3H)；7.27(s，1H)；7.06(d，1H)；3.56(m，4H)；3.49(m，4H)；2.92(t，2H)；2.35(m，4H).
实施例12-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((环己基氨基)甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.070g；0.202mmol)、环己胺(0.105mL；0.907mmol)和碘化钠(0.153g；1.01mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射5分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((环己基氨基)甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至10％甲醇)提供0.057g(69％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：410(M+H).
实施例13-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((环己基氨基)甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.050g；0.144mmol)、环己胺(0.057mL；0.5mmol)和碘化钠(0.015g；0.1mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射5分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((环己基氨基)甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至10％甲醇)提供0.035g(58％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：410(M+H)；ESI/APCI(-)：408(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)；8.66(t，1H)；7.95(s，1H)；7.79(d，1H)，7.64(s，1H)；7.60(m，1H)；7.47(t，1H)；7.37(d，1H)；7.29(s，1H)；7.06(dd，1H)；4.02(m，2H)；3.52(d，2H)；2.94(m，2H)；2.69(m，1H)；2.00(m，2H)；1.73(m，2H)；1.53(m，1H)；1.26(m，6H).
实施例14-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((环戊基氨基)甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.070g；0.202mmol)、环戊胺(0.091mL；0.907mmol)和碘化钠(0.153g；1.01mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射5分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((环戊基氨基)甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至10％甲醇)提供0.025g(31％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：396(M+H).
实施例15-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((环戊基氨基)甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.050g；0.144mmol)、环戊胺(0.043g；0.5mmol)和碘化钠(0.015g；0.1mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射5分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((环戊基氨基)甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至10％甲醇)提供0.024g(42％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：396(M+H)；ESI/APCI(-)：394(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)；8.66(t，1H)；7.95(s，1H)；7.78(d，1H)，7.64(s，1H)；7.60(m，1H)；7.47(t，1H)；7.37(d，1H)；7.29(s，1H)；7.07(dd，1H)；3.98(s，2H)；3.53(m，2H)；3.35(m，2H)；2.94(m，2H)；1.92(m，2H)；1.69(m，2H)；1.52(m，4H).
实施例16-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((环己基甲基氨基)甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.070g；0.202mmol)、环己基甲胺(0.120mL；0.907mmol)和碘化钠(0.153g；1.01mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射5分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((环己基甲基氨基)甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至10％甲醇)提供0.061g(71％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：424(M+H).
实施例17-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((环己基甲基氨基)甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.050g；0.144mmol)、环己基甲胺(0.057mL；0.5mmol)和碘化钠(0.015g；0.1mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射5分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((环己基甲基氨基)甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至10％甲醇)提供0.045g(73％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：424(M+H)；ESI/APCI(-)：422(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)；8.59(t，1H)；7.81(s，1H)；7.70(d，1H)，7.64(s，1H)；7.50(m，1H)；7.39(m，2H)；7.28(s，1H)；7.07(dd，1H)；3.77(s，2H)；3.52(m，2H)；2.93(t，2H)；2.37(d，2H)；1.64-1.77(m，5H)；1.45(m，1H)；1.17(m，3H)；0.86(m，2H).
实施例18-4-((苄基氨基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.070g；0.202mmol)、苄基胺(0.0997mL；0.907mmol)和碘化钠(0.153g；1.01mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射5分钟来制备4-((苄基氨基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至10％甲醇)提供0.051g(61％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：418(M+H).
实施例19-3-((苄基氨基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.050g；0.144mmol)、苄基胺(0.055mL；0.5mmol)和碘化钠(0.015g；0.1mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射5分钟来制备3-((苄基氨基)甲基)-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至10％甲醇)提供0.035g(58％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：418(M+H)；ESI/APCI(-)：416(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)；8.58(t，1H)；7.82(s，1H)；7.71(d，1H)，7.63(s，1H)；7.51(m，1H)；7.24-7.43(m，8H)；7.06(dd，1H)；4.11(m，1H)；3.72(d，4H)；3.53(m，2H)；2.93(m，2H).
实施例20-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.070g；0.202mmol)、吡咯烷(0.076mL；0.907mmol)和碘化钠(0.153g；1.01mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射5分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的3至20％乙醇)提供0.028g(36％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：382(M+H)；ESI/APCI(+)：380(M-H).
实施例21-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.050g；0.144mmol)和吡咯烷(0.042mL；0.5mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射5分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的3至20％乙醇)提供0.037g(67％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：382(M+H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)；8.71(t，1H)；8.05(s，1H)；7.88(d，1H)；7.71(d，1H)；7.63(s，1H)；7.54(t，1H)；7.35(d，1H)；7.29(s，1H)；7.06(d，1H)；4.39(s，2H)；3.52(m，2H)；3.07(m，2H)；3.03(m，2H)；2.93(t，2H)；1.81-2.04(m，4H).
实施例22-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((噻吩-2-基甲基氨基)甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.100g；0.288mmol)、噻吩-2-基甲胺(0.138mL；1.30mmol)和碘化钠(0.218g；1.44mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射10分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((噻吩-2-基甲基氨基)甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至10％甲醇)提供0.086g(71％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：424(M+H)；ESI/APCI(+)：422(M-H).
实施例23N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((噻吩-2-基甲基氨基)甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.050g；0.144mmol)、噻吩-2-基甲胺(0.051mL；0.5mmol)和碘化钠(0.015g；0.1mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射10分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((噻吩-2-基甲基氨基)甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至10％甲醇)提供0.045g(73％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：424(M+H)；ESI/APCI(-)：422(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)；8.57(t，1H)；7.80(s，1H)；7.70(d，1H)，7.63(s，1H)；7.34-7.48(m，4H)；7.28(s，1H)；7.06(dd，1H)；6.97(m，2H)；3.86(s，2H)；3.75(s，2H)；3.51(m，2H)；2.93(m，2H).
实施例24-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.105g；0.302mmol)、哌嗪(0.118g；1.36mmol)和碘化钠(0.229g；1.51mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射10分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至16％甲醇)提供0.083g(69％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：397(M+H)；ESI/APCI(+)：395(M-H).
实施例25-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.050g；0.144mmol)和哌嗪(0.043g；0.5mmol)开始于150℃在THF(3mL)中微波照射10分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的20至50％甲醇)提供0.035g(61％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：397(M+H)；ESI/APCI(-)：395(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)；8.62(t，1H)；7.75(m，2H)；7.62(s，1H)；7.43(m，2H)；7.37(d，1H)；7.28(s，1H)；7.06(d，1H)；3.47-3.57(m，4H)；3.03(m，4H)；2.93(m，2H)；2.52(m，4H).
实施例26-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.053g；0.153mmol)和N-甲基哌嗪(0.0684mL；0.610mmol)开始在THF(3mL)中制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。将混合物在80℃下加热5小时。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至15％甲醇)提供0.028g(44％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：411(M+H)；ESI/APCI(-)：409(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)；8.58(t，1H)；7.79(d，2H)，7.62(s，1H)；7.36(m，3H)；7.27(s，1H)；7.06(d，1H)；3.50(m，4H)；2.92(t，2H)；2.37(br s，8H)；2.18(s，3H).
实施例27-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺的制备
按照方法C由N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.050g；0.144mmol)和N-甲基哌嗪(0.0554mL；0.5mmol)开始在THF(3mL)中制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。将混合物在70℃下加热5小时。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的10至15％甲醇)提供0.039g(66％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：411(M+H)；ESI/APCI(-)：409(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)；8.60(t，1H)；7.72(m，3H)；7.62(s，1H)；7.40(m，3H)；7.33(s，1H)；7.06(d，1H)；3.49(m，4H)；2.92(t，2H)；2.37(m，6H)；2.18(s，3H).
实施例28-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.075g；0.216mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.034g；0.220mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.013g；0.011mmol)、碳酸钠(0.045g；0.431mmol)、碘化钠(0.064g；0.431mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中于130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.012g(12％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：419(M+H)，441(M+Na)；ESI/APCI(-)：417(M-H).
实施例29-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.075g；0.216mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.034g；0.220mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.013g；0.011mmol)、碳酸钠(0.045g；0.431mmol)、碘化钠(0.064g；0.431mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.030g(32％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：419(M+H)，441(M+Na)；ESI/APCI(-)：417(M-H).
实施例30-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-甲氧基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.075g；0.216mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(0.034g；0.216mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.013g；0.011mmol)、碳酸钠(0.045g；0.431mmol)、碘化钠(0.064g；0.431mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-甲氧基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.058g(53％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：419(M+H)，441(M+Na)；ESI/APCI(-)：417(M-H).
实施例31-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.075g；0.216mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(0.0339g；0.216mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.013g；0.011mmol)、碳酸钠(0.0457g；0.432mmol)、碘化钠(0.0647g；0.431mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.0338g(38％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：419(M+H)，441(M+Na)；ESI/APCI(-)：417(M-H).
实施例32-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-氰基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.075g；0.216mmol)、4-氰基苯基硼酸(0.033g；0.226mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.013g；0.011mmol)、碳酸钠(0.047g；0.449mmol)、碘化钠(0.067g；0.449mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-氰基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.0705g(78％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：414(M+H)；ESI/APCI(-)：413(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)；8.57(t，1H)；7.77(d，2H)；7.76(d，2H)；7.60(d，1H)；7.45(d，2H)7.37-7.32(m，3H)；7.26(d，1H)7.05(dd，1H)；3.47(明显q，2H)；2.91(t，2H).
实施例33-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.071g；0.204mmol)、对甲苯硼酸(0.029g；0.217mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.012g；0.011mmol)、碳酸钠(0.045g；0.423mmol)、碘化钠(0.064g；0.423mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.041g(50％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：403(M+H)，425(M+Na)；ESI/APCI(-)：401(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)；8.53(t，1H)；7.75(d，2H)；7.62(d，1H)；7.36-7.26(m，4H)；7.13-7.04(m，5H)；3.94(s，2H)；3.49(明显q，2H)，2.90(t，2H)；2.25(s；3H).
实施例34-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-甲基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.070g；0.202mmol)、对甲苯硼酸(0.028g；0.205mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.012g；0.011mmol)、碳酸钠(0.043g；0.403mmol)、碘化钠(0.061g；0.403mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-甲基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.0431g(53％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：403(M+H)，425(M+Na)；ESI/APCI(-)：401(M-H).
实施例35-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-甲基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.076g；0.218mmol)、间甲苯硼酸(0.030g；0.223mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.013g；0.011mmol)、碳酸钠(0.047g；0.437mmol)、碘化钠(0.066g；0.437mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-甲基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.057g(63％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：403(M+H)，425(M+Na)；ESI/APCI(-)：401(M-H).
实施例36-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-甲基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.073g；0.209mmol)、间甲苯硼酸(0.030g；0.220mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.012g；0.010mmol)、碳酸钠(0.044g；0.419mmol)、碘化钠(0.063g；0.419mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-甲基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.040g(46％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：403(M+H)，425(M+Na)；ESI/APCI(-)：401(M-H).
实施例37-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-甲基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.075g；0.209mmol)、邻甲苯硼酸(0.031g；0.215mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.013g；0.011mmol)、碳酸钠(0.046g；0.432mmol)、碘化钠(0.065g；0.432mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-甲基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.050g(57％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：403(M+H)；ESI/APCI(-)：401(M-H).
实施例38-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-氰基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.075g；0.216mmol)、4-氰基苯基硼酸(0.032g；0.216mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.013g；0.011mmol)、碳酸钠(0.046g；0.432mmol)、碘化钠(0.065g；0.432mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-氰基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.057g(62％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：414(M+H)，436(M+Na)；ESI/APCI(-)：412(M-H).
实施例39-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-氰基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.075g；0.216mmol)、2-氰基苯基硼酸(0.034g；0.229mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.013g；0.011mmol)、碳酸钠(0.046g；0.432mmol)、碘化钠(0.067g；0.450mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-氰基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.052g(56％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：414(M+H)，436(M+Na)；ESI/APCI(-)：412(M-H).
实施例40-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氰基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.075g；0.216mmol)、3-氰基苯基硼酸(0.033g；0.226mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.013g；0.011mmol)、碳酸钠(0.046g；0.432mmol)、碘化钠(0.065g；0.432mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氰基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.019g(21％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：414(M+H)，436(M+Na)；ESI/APCI(-)：412(M-H).
实施例41-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氰基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.071g；0.203mmol)、2-氰基苯基硼酸(0.033g；0.226mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.013g；0.011mmol)、碳酸钠(0.046g；0.432mmol)、碘化钠(0.065g；0.432mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氰基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.022g(25％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：414(M+H)，436(M+Na)；ESI/APCI(-)：412(M-H).
实施例42-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.033g；0.173mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.0082mmol)、碳酸钠(0.037g；0.346mmol)、碘化钠(0.052g；0.346mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.034g(42％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：457(M+H)，479(M+Na).
实施例43-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.057g；0.164mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.031g；0.164mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.0082mmol)、碳酸钠(0.035g；0.328mmol)、碘化钠(0.049g；0.328mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.029g(62％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：457(M+H)，479(M+Na).
实施例44-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.057g；0.164mmol)、2-(三氟甲基)苯基硼酸(0.031g；0.164mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.0082mmol)、碳酸钠(0.035g；0.328mmol)、碘化钠(0.049g；0.328mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.037g(49％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：457(M+H)，479(M+Na).
实施例45-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(0.033g；0.173mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.346mmol)、碘化钠(0.052g；0.346mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.045g(57％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：457(M+H)，479(M+Na).
实施例46-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、2-(三氟甲基)苯基硼酸(0.033g；0.173mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.346mmol)、碘化钠(0.052g；0.346mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.048g(61％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：457(M+H)，479(M+Na)；ESI/APCI(-)：492(M+Cl).
实施例47-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(0.033g；0.173mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.346mmol)、碘化钠(0.052g；0.346mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.048g(61％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：457(M+H)，479(M+Na)；ESI/APCI(-)：492(M+Cl).
实施例48-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-氯苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.075g；0.216mmol)、4-氯苯基硼酸(0.035g；0.227mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.013g；0.011mmol)、碳酸钠(0.046g；0.432mmol)、碘化钠(0.065g；0.432mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在密闭管中在130℃下加热18小时来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-氯苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.024g(27％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：423(M+H)，445(M+Na)；ESI/APCI(-)：457(M+Cl).
实施例49-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氯苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、3-氯苯基硼酸(0.028g；0.181mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.345mmol)、碘化钠(0.052g；0.345mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在密闭管中在130℃下加热18小时来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氯苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.032g(44％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：423(M+H)，445(M+Na)，465(M+K).
实施例50-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-氯苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、2-氯苯基硼酸(0.028g；0.181mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.345mmol)、碘化钠(0.052g；0.345mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在密闭管中在130℃下加热18小时来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-氯苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.033g(45％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：423(M+H)，445(M+Na).
实施例51-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、3-氟苯基硼酸(0.025g；0.181mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.345mmol)、碘化钠(0.052g；0.345mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在密闭管中在130℃下加热18小时来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.026g(36％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：407(M+H)，429(M+Na).
实施例52-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、2-氟苯基硼酸(0.025g；0.181mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.345mmol)、碘化钠(0.052g；0.345mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在密闭管中在130℃下加热18小时来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.049g(70％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：407(M+H)，429(M+Na).
实施例53-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-氯苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、4-氯苯基硼酸(0.028g；0.181mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.345mmol)、碘化钠(0.052g；0.345mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在密闭管中在130℃下加热18小时来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-氯苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.035g(47％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：423(M+H)，445(M+Na).
实施例54-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氯苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、3-氯苯基硼酸(0.028g；0.181mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.345mmol)、碘化钠(0.052g；0.345mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在密闭管中在130℃下加热18小时来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氯苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.035g(47％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：423(M+H)，445(M+Na).
实施例55-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氯苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、2-氯苯基硼酸(0.028g；0.181mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.345mmol)、碘化钠(0.052g；0.345mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在密闭管中在130℃下加热18小时来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氯苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.052g(71％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：423(M+H)，445(M+Na).
实施例56-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、4-氟苯基硼酸(0.028g；0.181mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.345mmol)、碘化钠(0.052g；0.345mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在密闭管中在130℃下加热18小时来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(4-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.052g(71％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：423(M+H)，445(M+Na).
实施例57-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、3-氟苯基硼酸(0.028g；0.181mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.345mmol)、碘化钠(0.052g；0.345mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在密闭管中在130℃下加热18小时来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.035g(50％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：407(M+H)，429(M+Na).
实施例58-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、2-氟苯基硼酸(0.028g；0.181mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.345mmol)、碘化钠(0.052g；0.345mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在密闭管中在130℃下加热18小时来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.036g(51％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：407(M+H).
实施例59-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.075g；0.240mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.038g；0.240mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.014g；0.012mmol)、碳酸钠(0.051g；0.479mmol)、碘化钠(0.072g；0.479mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-甲氧基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.053g(53％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：419(M+H)，441(M+Na)；ESI/APCI(-)：417(M-H).
实施例60-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g；0.173mmol)、4-氟苯基硼酸(0.026g；0.181mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.345mmol)、碘化钠(0.052g；0.345mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在密闭管中在130℃下加热18小时来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.023g(33％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：407(M+H)，429(M+Na)；ESI/APCI(+)：406(M-H).
实施例61-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，6-二甲基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.065g；0.173mmol)、2，6-二甲基苯基硼酸(0.030g；0.196mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.011g；0.009mmol)、碳酸钠(0.037g；0.345mmol)、碘化钠(0.056g；0.376mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在密闭管中在130℃下加热18小时来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.016g(20％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：417(M+H)，439(M+Na)；ESI/APCI(+)：416(M-H).
实施例62-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3，5-二氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.230mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(0.038g；0.241mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.018g；0.023mmol)、碳酸钠(0.049g；0.461mmol)、碘化钠(0.069g；0.461mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3，5-二氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.051g(52％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：425(M+H)；ESI/APCI(+)：424(M-H).
实施例63-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((5-氟吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.156g；0.449mmol)、5-氟吡啶-3-基硼酸(0.071g；0.494mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.026g；0.022mmol)、碳酸钠(0.095g；0.898mmol)、碘化钠(0.204g；1.35mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((5-氟吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺。通过制备型硅胶TLC(洗脱剂：在庚烷中的50％乙酸乙酯)纯化提供0.006g(3％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：407(M+H).
实施例64-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氟-3-甲氧基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.230mmol)、2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(0.041g；0.241mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.018g；0.023mmol)、碳酸钠(0.049g；0.461mmol)、碘化钠(0.069g；0.461mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氟-3-甲氧基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.051g(50％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：437(M+H)；ESI/APCI(+)：435(M-H).
实施例65-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3，5-二氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.230mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(0.038g；0.241mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.018g；0.023mmol)、碳酸钠(0.049g；0.461mmol)、碘化钠(0.069g；0.461mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3，5-二氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.053g(55％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：425(M+H)；ESI/APCI(+)：423(M-H).
实施例66-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-氟-3-甲氧基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.230mmol)、2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(0.041g；0.241mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.018g；0.023mmol)、碳酸钠(0.049g；0.461mmol)、碘化钠(0.069g；0.461mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2-氟-3-甲氧基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.034g(34％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：437(M+H)，459(M+Na).
实施例67-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.230mmol)、噻吩-2-基硼酸(0.031g；0.241mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.018g；0.023mmol)、碳酸钠(0.049g；0.461mmol)、碘化钠(0.069g；0.461mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至25％乙酸乙酯)提供0.023g(25％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：395(M+H)；ESI/APCI(+)：393(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，8.58(t，1H)，7.74(s，1H)，7.68(m，1H)，7.62(s，1H)，7.41(m，2H)，7.36(m，2H)，7.26(s，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.95(m，1H)，6.91(br s，1H)，4.20(s，2H)，3.47(明显q，2H)，2.92(t，2H).
实施例68-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(噻吩-3-基甲基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.230mmol)、噻吩-3-基硼酸(0.031g；0.241mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.018g；0.023mmol)、碳酸钠(0.049g；0.461mmol)、碘化钠(0.069g；0.461mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(噻吩-3-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至25％乙酸乙酯)提供0.042g(47％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：395(M+H)；ESI/APCI(+)：393(M-H).
实施例69-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.230mmol)、呋喃-2-基硼酸(0.027g；0.241mmol)、四(三苯基膦)钯(0.027g；0.023mmol)、碳酸钠(0.049g；0.461mmol)、碘化钠(0.069g；0.461mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)提供0.028g(32％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：379(M+H)；ESI/APCI(+)：377(M-H).
实施例70-3-(3-氟苄基)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
根据方法A用2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.060g；0.315mmol)、3-(3-氟苄基)苯甲酸(0.073g；0.316mmol)、HATU(0.120g；0.316mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.135mL；0.788mmol)在DMF(5mL)中制备3-(3-氟苄基)-N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至20％乙酸乙酯)提供0.065g(51％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：402(M+H).
实施例71-4-(3-氟苄基)-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
根据方法A用2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.060g；0.284mmol)、4-(3-氟苄基)苯甲酸(0.079g；0.341mmol)、HATU(0.141g；0.370mmol)和N，N-二异丙基乙胺0.123mL；0.711mmol)在DMF(5mL)中制备4-(3-氟苄基)-N-(2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)提供0.046g(42％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：387(M+H).
实施例72-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用呋喃-2-基硼酸(0.027g；0.242mmol)、N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.231mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.018；0.023mmol)、碘化钠(0.070g；0.461mmol)和碳酸钠(0.049g；0.461mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至80％乙酸乙酯)提供0.016g(19％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：379(M+H)；ESI/APCI(+)：377(M-H).
实施例73-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用吡啶-3-基硼酸(0.029g；0.242mmol)、N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.231mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.018；0.023mmol)、碘化钠(0.070g；0.461mmol)和碳酸钠(0.049g；0.461mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的75至100％乙酸乙酯)提供0.018g(20％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：390(M+H)；ESI/APCI(+)：388(M-H).
实施例74-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用吡啶-4-基硼酸(0.030g；0.242mmol)、N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.231mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.018；0.023mmol)、碘化钠(0.070g；0.461mmol)和碳酸钠(0.049g；0.461mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的75至100％乙酸乙酯)提供0.005g(5％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：390(M+H)；ESI/APCI(+)：388(M-H).
实施例75-N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
按照方法B由N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g，0.240mmol)、3-氟苯基硼酸(0.036g；0.252mmol)；四(三苯基膦)钯(0)(0.014g；0.012mmol)、碳酸钠(0.051g；0.480mmol)和碘化钠(0.109g；0.720mmol)开始在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至20％乙酸乙酯)提供0.013g(14％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：393(M+H)；ESI/APCI(-)：391(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(s，1H)；8.80(t，1H)；7.79(d，2H)；7.70(d，1H)；7.33(m，5H)；7.03m，4H)；4.56(d，2H)；4.00(s，2H).
实施例76-N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(3-氰基苄基)苯甲酰胺的制备
按照方法B由N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g，0.240mmol)、3-氰基苯基硼酸(0.038g；0.252mmol)；四(三苯基膦)钯(0)(0.014g；0.012mmol)、碳酸钠(0.051g；0.480mmol)和碘化钠(0.109g；0.720mmol)开始在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(3-氰基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至20％乙酸乙酯)提供0.029g(30％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：400(M+H)；ESI/APCI(-)：398(M-H).
实施例77-N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(3，5-氟苄基)苯甲酰胺的制备
按照方法B由N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g，0.240mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(0.041g；0.252mmol)；四(三苯基膦)钯(0)(0.014g；0.012mmol)、碳酸钠(0.051g；0.480mmol)和碘化钠(0.109g；0.720mmol)开始在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-4-(3，5-二氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至20％乙酸乙酯)提供0.015g(15％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：411(M+H)；ESI/APCI(-)：409(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ11.13(s，1H)；8.81(t，1H)；7.80(d，2H)；7.70(d，1H)；7.36(m，5H)；7.02m，4H)；4.56(d，2H)；4.00(s，2H).
实施例78-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺的制备
根据方法A用2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.220g；0.951mmol)、3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酸(0.294g；1.05mmol)、HATU(0.470g；1.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.439mL；2.38mmol)在DMF(5mL)中制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.290g(65％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：458(M+H)，480(M+Na)；ESI/APCI(+)：456(M-H).
实施例79-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氰基苯基氨基)苯甲酰胺的制备
根据方法A用2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.030g；0.130mmol)、3-(3-氰基苯基氨基)苯甲酸(0.037g；0.155mmol)、HATU(0.064g；0.169mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.060mL；0.324mmol)在DMF(5mL)中制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氰基苯基氨基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.020g(37％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：415(M+H)，437(M+Na)；ESI/APCI(+)：413(M-H).
实施例80-N-(2-(5，7-二氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
将N-(2-(5，7-二氯-2-(三甲基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氟苄基)苯甲酰胺(0.045g；0.088mmol)和四丁基氟化铵(0.263mL，1N inTHF)的混合物在室温下搅拌18小时且在减压下浓缩。将残余物在水与二氯甲烷之间分配。将有机层干燥且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至10％乙酸乙酯)纯化以提供0.018g(47％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：441(M+H).
实施例81-N-(3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法A用3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙-1-胺(0.042g；0.201mmol)、4-(3-氟苄基)苯甲酸(0.049g；0.211mmol)、HATU(0.084g：0.221mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.052mL；0.302mmol)在DMF(3mL)中制备N-(3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.048g(57％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：421(M+H)；ESI/APCI(-)：419(M-H).
1H NMR(DMSO-d6)δ10.97(s，1H)；8.40(br t，1H)；7.77(d，2H)；7.53(s，1H)；7.33(m，4H)；7.24(s，1H)；7.05(m，4H)；4.01(s，2H)；3.32(m，2H)；2.70(t，2H)；1.85(m，2H).
实施例82-4-(3-氟苄基)-N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
根据方法A用4-(3-氟苄基)苯甲酸(0.080g，0.347mmol)、3-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-5-醇盐酸盐(0.081g；0.382mmol)、HATU(0.145g；0.382mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.150mL；0.869mmol)在DMF(3mL)中制备4-(3-氟苄基)-N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)提供0.093g(67％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：389(M+H)；ESI/APCI(-)：387(M-H).
实施例83-N-(2-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法A用4-(3-氟苄基)苯甲酸(0.080g，0.347mmol)、2-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.080g；0.382mmol)、HATU(0.145g；0.382mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.150mL；0.869mmol)在DMF(3mL)中制备N-(2-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)提供0.034g(23％)为黄色油状物的标题化合物。
ESI/APCI(+)：421(M+H).
实施例84-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺的制备
根据方法A用3-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸(0.080g，0.347mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.077g；0.331mmol)、HATU(0.190g；0.365mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.142mL；0.829mmol)在DMF(3mL)中制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)提供0.040g(29％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：421(M+H)，443(M+Na)；ESI/APCI(-)：419(M-H).
实施例85-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(对甲苯氧基)苯甲酰胺的制备
根据方法A用3-(对甲苯氧基)苯甲酸(0.080g，0.35mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.077g；0.331mmol)、HATU(0.190g；0.365mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.142mL；0.829mmol)在DMF(3mL)中制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(对甲苯氧基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)提供0.047g(33％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：405(M+H)；ESI/APCI(-)：403(M-H).
实施例86-N-(2-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法A用4-(3-氟苄基)苯甲酸(0.080g，0.347mmol)、2-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.094g；0.382mmol)、HATU(0.132g；0.347mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.150mL；0.869mmol)在DMF(5mL)中制备N-(2-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)提供0.049g(34％)为浅黄色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：421(M+H)；ESI/APCI(+)：419(M-H).
实施例87-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法A由2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.075g；0.318mmol)、2-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酸(0.087g；349mmol)、HATU(0.121g：0.318mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.139mL；0.795mmol)开始在DMF(5mL)中制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至10％乙酸乙酯)、随后从二氯甲烷/庚烷的混合物重结晶，提供0.098g(73％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：425(M+H)；ESI/APCI(-)：423(M-H).
实施例88-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法A由2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.075g；0.318mmol)、3-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酸(0.087g；349mmol)、HATU(0.121g：0.318mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.139mL；0.795mmol)开始在DMF(5mL)中制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-氟-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至10％乙酸乙酯)、随后从二氯甲烷/庚烷的混合物重结晶，提供0.088g(65％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：425(M+H)；ESI/APCI(-)：423(M-H).
实施例89-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)吡啶酰胺的制备
根据方法A由2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.140g；0.605mmol)、5-(3-氟苄基)吡啶甲酸(0.139g；0.605mmol)、HATU(0.254g；0.668mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.262mL；1.52mmol)开始在DMF(5mL)中制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(3-氟苄基)吡啶酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)提供0.057g(23％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：408(M+H)，430(M+Na)；ESI/APCI(-)：406(M-H).
实施例90-4-(3-氟苄基)-N-(2-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
根据方法A由2-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.080g；0.347mmol)、4-(3-氟苄基)苯甲酸(0.080g，0.347mmol)、HATU(0.132g；0.347mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.149mL；0.869mmol)开始在DMF(3mL)中制备4-(3-氟苄基)-N-(2-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺。粗物质通过制备型HPLC(方法2)纯化以提供0.021g(14％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：441(M+H)；ESI/APCI(-)：439(M+H).
实施例91-N-(2-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法A由2-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.172g；0.825mmol)、4-(3-氟苄基)苯甲酸(0.190g，0.825mmol)、HATU(0.313g；0.825mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.355mL；2.06mmol)开始在DMF(5mL)中制备N-(2-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺。粗物质通过制备型HPLC(方法2)纯化以提供0.049g(14％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：421(M+H)；ESI/APCI(-)：420(M-H).
实施例92-N-(2-(5，6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法A由2-(5，6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.149g；0.651mmol)、4-(3-氟苄基)苯甲酸中间体(0.150g，0.651mmol)、HATU(0.248g；0.651mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.281mL；1.63mmol)开始在DMF(5mL)中制备N-(2-(5，6-二氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(两次)(洗脱剂：在庚烷中的2至60％乙酸乙酯和在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.042g(14％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：441(M+H)；ESI/APCI(-)：439(M-H).
实施例93-4-(3-氟苄基)-N-(2-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
将苯硼酸(0.024g；0.195mmol)、N-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺(0.080g；0.177mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.020；0.017mmol)和碳酸钠(0.038g；0.355mmol)在DME(3mL)和水(1mL)的混合物中的混合物中在微波炉中在130℃下照射20分钟。将所得溶液在水与乙酸乙酯之间分配且将有机层在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)和通过制备型HPLC(方法2)纯化以提供0.013g(16％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：449(M+H)；ESI/APCI(-)：447(M-H).
实施例94-4-(3-氟苄基)-N-(2-(5-吗啉代-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
将醋酸钯(0.004g；0.017mmol)和2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基联苯基-2-胺(0.028g；0.071mmol)在二噁烷(0.5mL)中的混合物脱气且超声处理30分钟。然后将该溶液加至脱气的2-甲基丙-2-醇钠(0.024g；0.248mmol)、吗啉(0.031mL；0.354mmol)和N-(2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺(0.080g；0.177mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物。将所得混合物在100℃下搅拌18小时且蒸发至干。将残余物在水与乙酸乙酯之间分配且将有机层干燥，且在减压下浓缩。粗物质通过两次硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的65至100％乙酸乙酯和在二氯甲烷中的20至100％乙酸乙酯)和通过制备型HPLC(方法2)纯化以提供0.0052g(6％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：458(M+H).
实施例95-N-(2-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
将N-(2-(5-氰基-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺(0.056g；0.109mmol)溶解于三氟乙酸(3mL)中且在室温下搅拌3小时。将溶液在减压下浓缩且粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)纯化以提供0.013g(29％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：398(M+H)；ESI/APCI(-)：396(M-H).
实施例96-N-(2-(5-乙酰基-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
将N-(2-(5-乙酰基-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺(0.043g；0.109mmol)溶解于三氟乙酸(3mL)中且在室温下搅拌3小时。将溶液在减压下浓缩且粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)纯化以提供0.020g(58％)为黄色泡沫状物的标题化合物。
ESI/APCI(+)：415(M+H)；ESI/APCI(-)：413(M-H).
实施例97-4-(3-氟苄基)-N-(2-(4，5，6-三氟-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺的制备
将4-(3-氟苄基)-N-(2-(4，5，6-三氟-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)苯甲酰胺(0.057g；0.105mmol)溶解于三氟乙酸(3mL)中且在室温下搅拌3小时。将溶液在减压下浓缩且粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)纯化以提供0.027g(60％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：427(M+H)；ESI/APCI(-)：425(M-H).
实施例98-N-(2-(5-氯-7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
将N-(2-(5-氯-7-氟-2-(三乙基硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺(0.102g；0.189mmol)溶解于三氟乙酸(3mL)中且在室温下搅拌3小时。将溶液在减压下浓缩且粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)纯化以提供0.015g(19％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：425(M+H)；ESI/APCI(-)：423(M-H).
实施例99-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氰基苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.075g；0.216mmol)、3-氰基苯基硼酸(0.034g；0.229mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.013g；0.011mmol)、碳酸钠(0.045g；0.431mmol)、碘化钠(0.064g；0.431mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氰基苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)提供0.052g(56％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：414(M+H)，426(M+Na)；ESI/APCI(-)：412(M-H).
实施例100-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.230mmol)、噻吩-2-基硼酸(0.031g；0.242mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.019g；0.023mmol)、碳酸钠(0.050g；0.460mmol)、碘化钠(0.069g；0.460mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至80％乙酸乙酯)提供0.056g(62％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：395(M+H)；ESI/APCI(-)：393(M-H).
实施例101-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(噻吩-3-基甲基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.230mmol)、噻吩-3-基硼酸(0.031g；0.242mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.019g；0.023mmol)、碳酸钠(0.050g；0.460mmol)、碘化钠(0.069g；0.460mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(噻吩-3-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至80％乙酸乙酯)提供0.034g(37％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：395(M+H)；ESI/APCI(-)：393(M-H).
实施例102-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(呋喃-3-基甲基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.230mmol)、呋喃-3-基硼酸(0.027g；0.242mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.019g；0.023mmol)、碳酸钠(0.050g；0.460mmol)、碘化钠(0.069g；0.460mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(呋喃-3-基甲基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至80％乙酸乙酯)提供0.024g(26％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：379(M+H)；ESI/APCI(-)：377(M-H).
实施例103-N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
按照方法A由2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.060g；0.279mmol)、4-(3-氟苄基)苯甲酸(0.070g；0.307mmol)、HATU(0.127g；0.335mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.120mL；0.698mmol)开始在DMF(5mL)中制备N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氟苄基)苯甲酰胺。用在二氯甲烷中的1至20％乙酸乙酯和在庚烷中的20至100％乙酸乙酯洗脱的硅胶快速色谱法(两次)提供0.008g(7％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：391(M+H)；ESI/APCI(-)：389(M+H).
实施例104-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(苯基氨基)苯甲酰胺的制备
将4-(苯基氨基)苯甲酸(0.048g，0.225mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.052g；0.225mmol)、HATU(0.094g；0.247mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.097mL；0.563mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯与硫酸氢钠之间分配，用碳酸钠、盐水洗涤有机层，干燥且真空浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)纯化以收获0.024g(27％)为黄色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：390(M+H)，412(M+Na)；ESI/APCI(-)：388(M-H).
实施例105-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-苯氧基苯甲酰胺的制备
将4-苯氧基苯甲酸(0.136g，0.634mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.146g；0.635mmol)、HATU(0.265g；0.698mmol)和N，N-二异丙基乙二胺(0.273mL；1.59mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯与硫酸氢钠之间分配，用碳酸钠、盐水洗涤有机层，干燥且真空浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)纯化以收获0.070g(28％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：391(M+H)，413(M+Na)；ESI/APCI(-)：389(M-H).
实施例106-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(苯基氨基)苯甲酰胺的制备
将3-(苯基氨基)苯甲酸(0.155g，0.727mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.168g；0.727mmol)、HATU(0.303g；0.799mmol)和N，N-二异丙基乙二胺(0.313mL；1.82mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯与硫酸氢钠之间分配，用碳酸钠、盐水洗涤有机层，干燥且真空浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)纯化以收获0.072g(25％)为粉红色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：390(M+H)，412(M+Na)；ESI/APCI(+)：388(M-H).
实施例107-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯氧基苯甲酰胺的制备
将3-苯氧基苯甲酸(0.200g，0.934mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.215g；0.934mmol)、HATU(0.389g；1.03mmol)和N，N-二异丙基乙二胺(0.402mL；2.33mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯与硫酸氢钠之间分配，用碳酸钠、盐水洗涤有机层，干燥且真空浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)纯化两次以收获0.068g(19％)为无色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：391(M+H)，413(M+Na)；ESI/APCI(-)：389(M-H).
实施例108-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(苯基氨基)苯甲酰胺的制备
将4-(甲基(苯基)氨基)苯甲酸(0.045g，0.198mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.046g；0.198mmol)、HATU(0.083g；0.217mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.085mL；0.495mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯与硫酸氢钠之间分配，用碳酸钠、盐水洗涤有机层，干燥且真空浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)纯化以收获0.011g(14％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：404(M+H)；ESI/APCI(+)：402(M-H).
实施例109-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(甲基(苯基)氨基)苯甲酰胺的制备
将3-(甲基(苯基)氨基)苯甲酸(0.056g，0.246mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.057g；0.246mmol)、HATU(0.102g；0.271mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.106mL；0.616mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯与硫酸氢钠之间分配，用碳酸钠、盐水洗涤有机层，干燥且真空浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)纯化以收获0.003g(3％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：404(M+H)；ESI/APCI(+)：402(M-H).
实施例110-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，5-二氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.230mmol)、2，5-二氟苯基硼酸(0.038g；0.242mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.019g；0.023mmol)、碳酸钠(0.048g；0.460mmol)、碘化钠(0.069g；0.460mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，5-二氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至80％乙酸乙酯)提供0.035g(35％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：425(M+H)，447(M+Na)；ESI/APCI(-)：423(M-H).
实施例111-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，3-二氟苄基)苯甲酰胺的制备
根据方法B用N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.080g；0.230mmol)、2，3-二氟苯基硼酸(0.041g；0.242mmol)、与二氯甲烷络合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.019g；0.023mmol)、碳酸钠(0.048g；0.460mmol)、碘化钠(0.069g；0.460mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)中在微波炉中在130℃下照射15分钟来制备N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(2，3-氟苄基)苯甲酰胺。硅胶快速色谱法(洗脱剂：在庚烷中的20至80％乙酸乙酯)提供0.047g(48％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：425(M+H)，447(M+Na)；ESI/APCI(-)：423(M-H).
实施例112-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-((3-氟苯基)(甲基)氨基)苯甲酰胺的制备
将4-((3-氟苯基)(甲基)氨基)苯甲酸(0.100g，0.407mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.094g；0.407mmol)、HATU(0.170g；0.448mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.176mL；1.02mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯与硫酸氢钠之间分配，用碳酸钠、盐水洗涤有机层，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至20％乙酸乙酯)纯化以收获0.048g(28％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：422(M+H)；ESI/APCI(-)：421(M-H).
实施例113-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺的制备
将4-(3-氟苯氧基)苯甲酸(0.180g，0.775mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.180g；0.775mmol)、HATU(0.324g；0.852mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.334mL；1.94mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯与硫酸氢钠之间分配，用碳酸钠、盐水洗涤有机层，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至20％乙酸乙酯和在庚烷中的20至100％乙酸乙酯)纯化以收获0.065g(20％)为白色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：409(M+H)；ESI/APCI(-)：407(M-H).
实施例114-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(3-氟苯基氨基)苯甲酰胺的制备
将4-(3-氟苯基氨基)苯甲酸(0.040g，0.173mmol)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.040g；0.173mmol)、HATU(0.072g；0.190mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.075mL；0.432mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯与硫酸氢钠之间分配，用碳酸钠、盐水洗涤有机层，干燥且在减压下浓缩。粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的1至10％乙酸乙酯)纯化以收获0.027g(39％)为无色固体的标题化合物。
ESI/APCI(+)：408(M+H)，430(M+Na)；ESI/APCI(-)：406(M-H).
实施例115-N-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基)-4-(3-氟苄基)苯甲酰胺的制备
将2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(0.070g；0.301mmol)、4-(3-氟苄基)苯甲酸(0.0701g；0.304mmol)、HATU(0.116g：0.304mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.132mL；0.754mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌整个周末且真空浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中且将有机层用水洗涤，且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的0至35％乙酸乙酯)纯化以得到0.061g(49％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基)-5-(2，5-二氟苄基)异噁唑-3-羧酰胺。
ESI/APCI(+)：408(M+H)；430(M+Na)；ESI/APCI(-)：406(M-H).
实施例116-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-6-(3-氟苄基)吡啶酰胺的制备
将2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(0.044g；0.187mmol)、6-(3-氟苄基)吡啶甲酸(0.045g；0.196mmol)、HATU(0.073g；0.192mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.082mL；0.466mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜且真空浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷且将有机层用水洗涤三次且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱法(洗脱剂：在二氯甲烷中的2至20％乙酸乙酯)纯化以得到0.053g(70％)为白色固体的N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-6-(3-氟苄基)吡啶酰胺。
ESI/APCI(+)：408(M+H)，430(M+Na)；ESI/APCI(-)：406(M-H).部分B
实施例117-TAU基因过表达细胞系的构建
通过将人TAU-P301L(用于编码脯氨酸301被亮氨酸残基取代的TAU)的cDNA亚克隆到哺乳动物表达载体pcDNA3.1，以产生质粒pcDNA3.1-TAU P301L来构建TAU表达质粒。将质粒pcDNA3.1和pcDNA3.1-TAU P301L转染到人神经母细胞瘤细胞(BM17，ATCC No.CRL-2267)内，且选择具有稳定整合到基因组中的质粒的独立的无性系。这就产生名为M17-3.1和M17-TAU(P301L)的细胞系(分别用pcDNA3.1和pcDNA3.1-TAU P301L转染)。通过Western分析证实了TAU P301L基因在细胞系中的表达。
实施例118-TAU表达细胞作为神经元退化的模型的用途
已经发现TAU P301L在M17-TAU(P301L)细胞中的表达相对于表达野生型TAU(M17-TAUwt)的对照细胞来说赋予增强的毒性。在退化或死亡的细胞中，由于细胞质膜完整性损失，乳酸脱氢酶(LDH)从细胞渗漏到胞外环境中。该原理用于通过量化渗漏到生长培养基中的LDH的水平来测定细胞毒性。
测定TAU细胞毒性的详细方法如下：将M17-3.1和M17-TAU(P301L)细胞的适当预培养物在补充有1％胎牛血清、1mM丙酮酸钠、1x非必需氨基酸、500μg/ml G4180,5x抗生素/抗霉剂的没有酚红(Gibco，Cat.31985-047)的Optimem Reduced Serum中以2500个细胞/cm2接种。在37℃/5％CO2下孵育3小时之后，加入1体积补充有2.5μM视黄酸(RA)的Optimem Reduced Serum(除了没有胎牛血清以外，与上述一样)。将细胞进一步孵育7天。随后，根据供应商的操作指南使用Promega Cytotox96非放射性细胞毒性测定(Cat.G1780)来测定LDH活性。图1显示M17-TAU P301L细胞(而不是M17-3.1细胞)显示相对高水平的LDH渗漏到培养基中，表明毒性具体地由TAU P301引起。
实施例119-TAU表达细胞用于测试本发明的示例性化合物的用途
M17-TAU P301L细胞系使得评价新型化合物对抗TAU细胞毒性的能力成为可能。已发现TAU细胞毒性的活性抑制剂可抑制如在实施例118中描述所治疗的M17-TAU P301L细胞的LDH渗漏。化合物的功效(效力)通过在从非有效浓度(因此在相对较低的浓度下)到能够降低视黄酸孵育的M17-TAU P301L细胞的LDH活性的有效浓度的各种浓度下测试化合物来测定。使用这些测量来计算表2的EC50值。
实施例120-病理TAU-磷酸化的体内抑制作用
用溶解于制剂例如花生油中的本发明化合物(例如见表1)以例如35mg/kg的剂量每天一次皮下治疗人TAU R406W转基因小鼠(Zhang等，J.ofNeuroscience24(19)：4657-4667，2004)4周。将相应载体治疗的转基因作为对照。在治疗期的最后，杀死小鼠且定向收集脑干。可溶性蛋白质部分由脑干制备(Terwel等，J Biol Chem280(5)：3963-73，2005)且使用针对TAU及其数种不同磷酸异构体的抗体进行Western分析。
蛋白免疫印迹法(Western blot)的定量分析可揭示，在所治疗的动物中检测出在某些氨基酸(例如丝氨酸202、酪氨酸205或酪氨酸231)处的TAU磷酸化稳定且在统计上显著的降低，所述某些氨基酸为磷酸表位并且对于疾病而言具有病理相关性，因为在阿尔茨海默氏病患者中，TAU在这些位点超磷酸化且在这些位点的超磷酸化牵涉在TAU的聚结和毒性中(Bertrand等，Neuroscience168(2)：323-34，2010；
Figure BDA00003340410001801
等，J Alzheimers Dis.12(4)：365-75，2007；Augustinack等，Acta Neuropathol.103(1)：26-35，2002)。
实施例121-tau引起的病变的体内抑制作用
将人TAU R406W转基因小鼠(J.of Neuroscience24(19)：4657-4667，2004)用本发明的示例性化合物或仅载体长期治疗2周至12个月。与载体对照物相比，该化合物治疗的小鼠具有较长的平均寿命且显示出运动衰弱的延迟发作或发展。另外，在进行Morris水迷宫测试时，化合物治疗的小鼠具有提高的学习和记忆能力。
在治疗期的最后，杀死小鼠且将相应的脑用于生物化学和免疫组织化学分析。化合物治疗的小鼠的脑比对照组的脑重。在化合物治疗的小鼠中，Western分析显示TAU磷酸化降低，这表示病理TAU种类的形成降低。在化合物治疗的小鼠的总脑提取物和/或脑脊髓液(CSF)的不溶部分中也发现了TAU堆积减少。免疫组织化学分析显示化合物治疗的小鼠在大脑皮质、海马体、小脑和脊髓神经元中具有堆积减少的丝状TAU聚结物。
实施例122-α-突触核蛋白过表达细胞系的构建
通过将来自含有人野生型α-突触核蛋白的cDNA的212T-SYN(WT)(Griffioen等，Biochem Biophys Acta(2006)1762(3)：312-318)的NcoI/XhoI片段亚克隆到标准哺乳动物表达载体pcDNA3.1，以产生质粒pcDNA3.1-SYNwt来构建α-突触核蛋白表达质粒。将质粒pcDNA3.1和pcDNA3.1-SYNwt转染到人神经母细胞瘤细胞(ATCC No.CRL-2267)内，且选择具有稳定整合到基因组中的质粒的独立无性系。这就产生了名为M17(用pcDNA3.1转染)的细胞系和M17-SYNwt(用pcDNA3.1-SYNwt转染)的细胞系。通过Western分析证实了α-突触核蛋白在M17-SYNwt细胞系中的过表达。
实施例123-α-突触核蛋白表达细胞作为神经元退化的模型的用途
由于具有高水平的α-突触核蛋白，M17-SYNwt细胞对百草枯(其为突触核蛋白依赖性神经元退化的熟知的风险因素)极其敏感。在退化或死亡的细胞中，由于细胞质膜完整性损失，乳酸脱氢酶(LDH)从细胞渗漏到胞外环境中。该原理用以通过量化渗漏到生长培养基中的LDH的水平来测定细胞毒性。
测定α-突触核蛋白细胞毒性的详细方法如下：将M17和M17-SYN细胞的适当预培养物在补充有5％胎牛血清、1mM丙酮酸钠、1x非必需氨基酸、500μg/ml G4180,5x抗生素/抗霉剂的没有酚红(InVitrogen，Cat.31985-047)的Optimem Reduced Serum中以50000个细胞/cm2接种。在37℃/5％CO2下孵育3小时之后，将百草枯与测试化合物一起加到细胞(最终浓度为32mM)中且将细胞进一步孵育40小时。随后，根据供应商的操作指南使用Promega Cytotox96非放射性细胞毒性测定(Cat.G1780)来测定LDH活性。
图2显示用百草枯治疗M17-SYNwt细胞(而不是M17细胞)导致相对高水平的LDH渗漏到培养基中，这表明α-突触核蛋白响应百草枯介导细胞退化或细胞死亡。
实施例124-α-突触核蛋白表达细胞在筛选化合物中的用途
该α-突触核蛋白表达神经母细胞瘤细胞使得评价新型化合物对抗α-突触核蛋白细胞毒性的能力成为可能。已发现α-突触核蛋白细胞毒性的活性抑制剂引起在百草枯治疗的M17-SYNwt细胞中的LDH渗漏降低。因为该方法监测从退化或死亡的细胞中渗漏的LDH，所以仅无毒性的化合物将被确定为α-突触核蛋白介导的细胞毒性的活性抑制剂。毒性缺乏是用作有需要的患者的药物的化合物的重要特性。在该试验中当在20μg/mL或更低的浓度下化合物抑制α-突触核蛋白细胞毒性相对于未治疗的M17-SYNwt细胞大25％时，该化合物被视为活性的。在该实验中，对照组由用DMSO治疗的M17-SYNwt细胞组成，未治疗的百草枯组由用百草枯和DMSO治疗的M17-SYNwt细胞组成，且治疗过的百草枯组由用百草枯和溶解于DMSO中的测试化合物治疗的M17-SYNwt细胞组成。
为了测定EC50，在从测试化合物的非有效(因此在相对较低的浓度下)浓度到有效(相对较高的)浓度的各种浓度下测试化合物。这些数据也用来计算抑制百分数(％I)。抑制百分数计算为相对于在未治疗的百草枯细胞中的突触核蛋白细胞毒性来说，在治疗过的百草枯细胞中由化合物产生的突触核蛋白毒性抑制作用。这对应以下方程：
(在非有效浓度的测试化合物下的治疗过的百草枯细胞的LDH释放-(在最有效浓度的试验化合物下的治疗过的百草枯细胞的LDH释放/(未治疗的百草枯细胞的LDH释放)-(对照细胞的LDH释放)*100％。
实施例125-突触核蛋白介导的毒性的抑制
使用如上所述的α-突触核蛋白细胞毒性测定筛选化合物的活性。对被认为具有活性的所有化合物进行剂量响应(10点曲线，一式两份)。
实施例126-突触核蛋白介导引起的黑质神经元损失的体内抑制作用
为了模仿脑黑质区中的神经元损失，用百草枯以不高于8mg/kg/天的剂量(腹膜内)治疗小鼠历时15-100天的连续时间。这些小鼠在此期间还用以可能不高于20mg/kg体重/天的剂量施用的来自表1的化合物或仅载体(没有活性化合物)长期共同治疗。在施用百草枯之前2天开始用载体或本发明的化合物治疗小鼠。
在治疗期的最后，杀死小鼠且将相应的脑用于免疫组织化学分析。黑质脑区具有相对高百分数的具有高水平的酪氨酸羟化酶的细胞。使用对抗酪氨酸羟化酶产生的抗体(抗酪氨酸羟化酶)，检测在脑中的含酪氨酸羟化酶的神经元。酪氨酸羟化酶阳性染色黑质区的定量和比较分析揭示相对于载体治疗的小鼠，用化合物治疗的小鼠具有明显较大的TH阳性区。
实施例127：6-羟基多巴胺(6-OHDA)引起的黑质神经元的损失的体内抑制作用
通过如Vercammen等在Molecular Therapy，14(5)716-723(2006)中所述在活鼠脑中立体定向纹状体注入6-羟基多巴胺来获得单侧黑质病变。这些大鼠也用表1中的化合物或仅用载体(没有活性化合物)长期共同治疗。优选在施用6-OHDA之前1天或前2天开始化合物或载体的每日治疗且在6-OHDA注入之后持续7至30天。
在治疗期的最后，杀死大鼠且将相应的脑用于免疫组织化学分析。黑质脑区具有相对较高百分数的具有高水平的酪氨酸羟化酶的细胞。使用对抗酪氨酸羟化酶产生的抗体(抗酪氨酸羟化酶)，检测在脑中的含酪氨酸羟化酶的神经元。以在Vercammen等(上文引用)中描述的方式量化黑质病变体积和/或酪氨酸羟化酶阳性细胞数量。该分析揭示：
-与载体治疗的大鼠相比较，在用根据本发明的化合物治疗的大鼠中黑质病变体积显著减小，因此指示该化合物能够体内抑制6-OHDA引起的黑质细胞的退化；和
-与载体处理的大鼠相比较，在用根据本发明的化合物治疗的大鼠中酪氨酸羟化酶阳性细胞数量较高，因此提供证实该化合物能够体内抑制6-OHDA引起的黑质细胞的退化。
实施例128-α-突触核蛋白聚结的体外抑制作用
α-共核蛋白病以α-突触核蛋白在神经元中的聚结为特征。纯化的α-突触核蛋白的聚结基本上如Gerard等FASEB.20(3)：524-6(2006)所述进行。在精素(250μM)或百草枯(32mM)或6-羟基多巴胺(400μM)或载体存在下在384孔板中孵育浓度为约2.5μg/mL的20μg至100μg纯化的α-突触核蛋白(Sigma，S7820)。精素、百草枯和6-羟基多巴胺促进α-突触核蛋白聚结过程。聚结动力学通过在340nm下每1至15分钟测量混浊度历时至少1小时来测定。将相同化合物或仅载体加到上述的各种α-突触核蛋白混合物中。该分析揭示，当存在化合物时，与仅含载体的反应相比，所测量的混浊度较低。该发现显示该化合物能够抑制α-突触核蛋白的聚结。
本发明的示例性化合物示于表2中，其化学名称和其EC50值(以nM表示)如自实施例119中Tau诱发的毒性实验中所测定的。
表2
Figure BDA00003340410001841
Figure BDA00003340410001851
Figure BDA00003340410001861
Figure BDA00003340410001871
Figure BDA00003340410001881

Claims (17)

1.一种式(A1)化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其溶剂合物、水合物、盐或前药；
其中，
-E独立地选自CR3；和N；
-每个R1、R3、R4和R6独立地选自氢；卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在所述(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被一个或多个Z取代；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2选自氢；烷基；烯基；和炔基；
-R5独立地选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；-C(O)R11；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基；和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在所述(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基可未被取代或被一个或多个Z取代；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-n选自1；0；和2；
-Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的每一个独立地选自CZ1；N；和NR101；
其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个选自CZ1；
-L独立地选自C1-6亚烷基；-O-；-NH-；-NR10-；C2-6亚烯基；C2-6亚炔基；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自由O、S和N组成的杂原子；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基中的每一个可未被取代或被一个或多个Z2取代；
*且其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-B代表选自芳基；环烷基；环烯基；环炔基；和杂环的环状结构；
-m选自0；1；2；3；4和5；
-每个R8独立地选自氢；卤素；烷基；烯基；炔基；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR10S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；
*且其中所述烷基、烯基和炔基任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基和炔基可未被取代或被一个或多个Z2取代；
*且其中所述烷基、烯基和炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z独立地选自卤素；-OH；-OR10；-SH；-SR10；-S(O)R11；-S(O)2R11；-SO2NR12R13；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R10；-NHS(O)2R10；-NHC(O)NR12R13；-NR10C(O)R10；-NR10S(O)2R10；-NR10C(O)NR12R13；-NR12R13；-氰基；-COOH；-COOR10；-C(O)NR12R13；和-C(O)R11；
-每个Z1独立地选自氢；烷基；和Z2；
-每个Z2独立地选自卤素；-OH；-OR20；-SH；-SR20；-S(O)R21；-S(O)2R21；-SO2NR22R23；三氟甲基；三氟甲氧基；硝基；-NHC(O)R20；-NHS(O)2R20；-NHC(O)NR22R23；-NR20C(O)R20；-NR20S(O)2R20；-NR20C(O)NR22R23；-NR22R23；-氰基；-COOH；-COOR20；-C(O)NR22R23；和-C(O)R21；
-每个R10独立地选自烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在所述(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R101独立地选自氢和R10；
-每个R11独立地选自羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在所述(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R12和R13独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基亚烷基；芳基亚烯基；芳基亚炔基；杂环-亚烷基；杂环-亚烯基和杂环-亚炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基在所述(亚)烷基、(亚)烯基或(亚)炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基亚烷基、芳基亚烯基、芳基亚炔基、杂环-亚烷基、杂环-亚烯基或杂环-亚炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
*且其中R12和R13可以合在一起以形成未取代或取代的(4-、5-、6-或7-元)杂环；
-每个R20独立地选自烷基；烯基；和炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基在所述烷基、烯基或炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R21独立地选自羟基；烷基；烯基；和炔基；
*且其中所述烷基、烯基或炔基在所述烷基、烯基或炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基或炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R22和R23独立地选自氢；烷基；烯基；和炔基；
*且其中所述烷基、烯基或炔基在所述烷基、烯基或炔基部分中任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基或炔基的碳原子或杂原子可以被氧化以形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
*且其中R22和R23可以合在一起以形成可未被取代或取代的(4-、5-、6-或7-元)非芳族杂环；
条件是所述化合物不是6-氨基-5-(2，6-二氯苄氧基)-N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)烟酰胺；6-氨基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，6-二氯苄氧基)烟酰胺；和5-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基]-N-[2-(6-甲基-1H-茚-1-基)乙基]嘧啶-2-羧酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有结构式(A2)或(A3)
Figure FDA00003340409900071
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、B、m和n具有如权利要求1中所定义的相同含义。
3.根据权利要求1所述的化合物，具有结构式(B1)、(B2)或(B3)，
Figure FDA00003340409900072
Figure FDA00003340409900081
其中E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L、B、m和n具有如权利要求1中所定义的相同含义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，具有结构式(D1)、(D2)、(D3)或(D4)，
Figure FDA00003340409900091
其中E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、B、m和n具有如权利要求1中所定义的相同含义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中B为芳基且R8选自氢、卤素、-OH、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基；三氟甲氧基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中L为C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤基C1-6烷基、卤基C1-6烷氧基的取代基取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R6中的每一个为氢。
8.根据权利要求1所述的化合物及其异构体、溶剂合物、水合物或盐，具有结构式(I1)、(I2)或(I3)
Figure FDA00003340409900111
其中
n选自1；0；和2
-R5选自卤素；-OH；-OR10；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；-C(O)R11；C1-6烷基；C6-10芳基；和杂环；
-Y1和Y5中的每一个独立地选自CZ1和N；
-每一个Y4为CZ1；
-每个Z1独立地选自氢和卤素；
-L独立地选自-O-；-NH-；-NR10-；C1-6亚烷基；-CH2-NH-；和-CH2-NH-CH2-；
-B代表选自C3-8环烷基；C6-10芳基；和杂环的环状结构；
-m选自0；1；和2；
-每个R8独立地选自卤素；C1-6烷基；-OH；C1-6烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；和氰基；
-每个R10为C1-6烷基；
-每个R11为C1-6烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物及其异构体、溶剂合物、水合物或盐，具有结构式(J1)、(J2)、(J3)或(J4)
Figure FDA00003340409900121
其中
-R5选自卤素；-OH；-OR10；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；-C(O)R11；C1-6烷基；C6-10芳基；和杂环；
-L独立地选自-O-；-NH-；-NR10-；C1-6亚烷基；-CH2-NH-；和-CH2-NH-CH2-；
-B代表选自C3-8环烷基；C6-10芳基；和杂环的环状结构；
-m选自0；1；和2；
-每个R8独立地选自卤素；C1-6烷基；-OH；C1-6烷氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；和氰基；
-每个R10为C1-6烷基；
-每个R11为C1-6烷基。
10.一种药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，其用作药物。
12.根据权利要求11所述的化合物或药物组合物、或6-氨基-5-(2，6-二氯苄氧基)-N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)烟酰胺；或6-氨基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，6-二氯苄氧基)烟酰胺、或5-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基]-N-[2-(6-甲基-1H-茚-1-基)乙基]嘧啶-2-羧酰胺；其中所述药物用于预防或治疗神经退化性病症。
13.根据权利要求12所述的化合物或药物组合物，其中神经退化性病症选自阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆、帕金森综合症(与染色体17有关，FTDP-17)、帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。
14.一种式(VI)化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体，或其溶剂合物、水合物、盐或前药，
Figure FDA00003340409900141
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L和n各自如在权利要求1-9中任一项所定义；且
LG为离去基团。
15.一种用于制备根据权利要求1-9中任一项所述的化合物及其异构体、溶剂合物、水合物、盐或前药的方法，其包括以下步骤：
-使取代或未取代的(1H-吲哚-3-基)甲胺、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺或3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-胺与适当取代的带有酰卤官能的六元环衍生物在极性非质子溶剂中在强碱存在下于-10℃至100℃之间的温度反应；
-使取代或未取代的(1H-吲哚-3-基)甲胺、2-(1H-吲哚-3-基)乙胺或3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-胺与适当取代的带有一个羧酸官能的六元环衍生物在极性非质子溶剂中在肽键形成偶联剂存在下于0℃至50℃之间的温度反应；以及
-任选地使先前步骤中获得的其中所述六元环带有-CH2LG基团的化合物，其中LG为离去基团，与适合的亲核试剂(例如胺、醇)及在强碱存在下或与衍生物例如硼酸、锡烷或有机锌衍生物在钯或铜催化剂存在下反应。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、或6-氨基-5-(2，6-二氯苄氧基)-N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)烟酰胺；或6-氨基-N-(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2，6-二氯苄氧基)烟酰胺；或5-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基]-N-[2-(6-甲基-1H-茚-1-基)乙基]嘧啶-2-羧酰胺；用于制造用于预防或治疗神经退化性病症的药物的用途。
17.根据权利要求16所述的化合物的用途，其中所述神经退化性病症选自阿尔茨海默氏病、皮克病、皮质基底核退化病、渐进性核上麻痹、额颞痴呆、帕金森综合症(与染色体17有关，FTDP-17)、帕金森氏病、弥漫性路易体病、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴突性营养不良和多系统萎缩症。
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