ES2637288T3 - N-((1H-indol-3-il)-alquil)-4-bencil)benzamida y derivados de N-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-alquil)-4-bencil)benzamida como inhibidores de la agregación de alfa-sinucleína para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos - Google Patents

N-((1H-indol-3-il)-alquil)-4-bencil)benzamida y derivados de N-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-alquil)-4-bencil)benzamida como inhibidores de la agregación de alfa-sinucleína para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos Download PDF

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Tom Van Dooren
Verónica ROJAS DE LA PARRA
Sara Allasia
Arnaud Marchand
Amuri Kilonda
Patrick Chaltin
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Katholieke Universiteit Leuven
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Abstract

Un compuesto de fórmula (A1) o un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo,**Fórmula** en la que - E está seleccionado independientemente de CR3; y N; - cada R1, R3, R4 y R6 está seleccionado independientemente de hidrógeno; halógeno; -OH; -OR10; -SH; -SR10; -S(O)R11; -S(O)2R11; -SO2NR12R13; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R10; -NHS(O)2R10; - NHC(O)NR12R13; -NR10C(O)R10; -NR10S(O)2R10; -NR10C(O)NR12R13; -NR12R13; -ciano; -COOH; -COOR10; - C(O)NR12R13; -C(O)R11; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno; y heterociclo-alquinileno; * y en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno incluye opcionalmente uno o más heteroátomos en el resto alquil(eno), alquenil(eno) o alquinil(eno), estando dichos heteroátomos seleccionados de los átomos O, S y N; * y en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más Z; * y en los que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo20 alquinileno puede oxidarse para formar un C>=O, C>=S, N>=O, N>=S, S>=O o S(O)2; - R2 está seleccionado de hidrógeno; alquilo; alquenilo; y alquinilo; - R5 está seleccionado independientemente de halógeno; -OH; -OR10; -SH; -SR10; -S(O)R11; -S(O)2R11; - SO2NR12R13; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R10; -NHS(O)2R10; -NHC(O)NR12R13; -NR10C(O)R10; - NR10S(O)2R10; -NR10C(O)NR12R13; -NR12R13; -ciano; -COOH; -COOR10; -C(O)NR12R13; -C(O)R11; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno; y heterociclo-alquinileno; * y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno incluye opcionalmente uno o más heteroátomos en el resto alquil(eno), alquenil(eno) o alquinil(eno), estando dichos heteroátomos seleccionados de los átomos O, S y N; * y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más Z; * y en el que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterocicloalquinileno puede oxidarse para formar un C>=O, C>=S, N>=O, N>=S, S>=O o S(O)2; - n está seleccionado de 1; 0; y 2; - cada uno de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 está seleccionado independientemente de CZ1; N; y NR101; en la que al menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 están seleccionados de CZ1;

Description

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imagen6
en la que
-E está seleccionado independientemente de CR3; y N;
-cada R1, R3, R4 y R6 está seleccionado independientemente de hidrógeno; halógeno; -OH; -OR10; -SH; -SR10;
5 S(O)R11; -S(O)2R11; -SO2NR12R13; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R10; -NHS(O)2R10; -NHC(O)NR12R13; -NR10C(O)R10; -NR10S(O)2R10; -NR10C(O)NR12R13; -NR12R13; -ciano; -COOH; -COOR10; C(O)NR12R13; -C(O)R11; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno; y heterociclo-alquinileno;
* y en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno,
10 arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno incluye opcionalmente uno o más heteroátomos en el resto alquil(eno), alquenil(eno) o alquinil(eno), estando dichos heteroátomos seleccionados de los átomos O, S y N;
* y en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno,
arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno puede estar sin 15 sustituir o sustituido con uno o más Z;
* y en los que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterocicloalquinileno puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
-R2 está seleccionado de hidrógeno; alquilo; alquenilo; y alquinilo;
20 -R5 está seleccionado independientemente de halógeno; -OH; -OR10; -SH; -SR10; -S(O)R11; -S(O)2R11; -SO2NR12R13; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R10; -NHS(O)2R10; -NHC(O)NR12R13; -NR10C(O)R10; NR10S(O)2R10; -NR10C(O)NR12R13; -NR12R13; -ciano; -COOH; -COOR10; -C(O)NR12R13; -C(O)R11; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno; heterociclo-alquinileno;
25 * y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno incluyen opcionalmente uno o más heteroátomos en el resto alquil(eno), alquenil(eno) o alquinil(eno), estando dichos heteroátomos seleccionados de los átomos O, S y N;
* y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno,
30 arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más Z;
* y en el que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterocicloalquinileno puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
35 -n está seleccionado de 0; 1 y 2;
-cada uno de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 está seleccionado independientemente de CZ1; N; NR101; y CO; en la que al menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 están seleccionados de CZ1; preferentemente cada uno de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 está seleccionado independientemente de CZ1; N; y NR101; en la que al menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 están seleccionados de CZ1;
40 -L está seleccionado independientemente de -O-; -NH-; -NR10-; alquileno C1-6; alquenileno C2-6; alquinileno C2-6;
* y en el que cada uno de dicho alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 incluye opcionalmente uno o más heteroátomos, estando dichos heteroátomos seleccionados de los heteroátomos que consisten en O, S y N;
5
* y en el que cada uno de dicho alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más Z2;
* y en el que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
-
B representa heterociclo; una estructura cíclica seleccionada de cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; y
10
- m está seleccionado de 0; 1; 2; 3; 4 y 5;
-
cada R8 está seleccionado independientemente de hidrógeno; halógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; -OH; -OR20; -SH; -SR20; -S(O)R21; -S(O)2R21; -SO2NR22R23; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R20; -NHS(O)2R20; -NHC(O)NR22R23; -NR20C(O)R20; -NR10S(O)2R20; -NR20C(O)NR22R23; -NR22R23; -ciano; -COOH; -COOR20; -C(O)NR22R23; y -C(O)R21;
15
* y en el que dicho alquilo, alquenilo y alquinilo incluye opcionalmente uno o más heteroátomos, estando dichos heteroátomos seleccionados de los átomos O, S y N;
* y en el que dicho alquilo, alquenilo y alquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más Z2;
* y en el que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo, alquenilo y alquinilo puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
20
- cada Z está seleccionado independientemente de halógeno; -OH; -OR10; -SH; -SR10; -S(O)R11; -S(O)2R11; -SO2NR12R13; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R10; -NHS(O)2R10; -NHC(O)NR12R13; -NR10C(O)R10; NR10S(O)2R10; -NR10C(O)NR12R13; -NR12R13; -ciano; -COOH; -COOR10; -C(O)NR12R13; y -C(O)R11;
-
cada Z1 está seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; y Z2;
25
- cada Z2 está seleccionado independientemente de halógeno; -OH; -OR20; -SH; -SR20; -S(O)R21; -S(O)2R21; -SO2NR22R23; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R20; -NHS(O)2R20; -NHC(O)NR22R23; -NR20C(O)R20; NR20S(O)2R20; -NR20C(O)NR22R23; -NR22R23; -ciano; -COOH; -COOR20; -C(O)NR22R23; y -C(O)R21;
-
cada R10 está seleccionado independientemente de alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno y heterociclo-alquinileno;
30
* y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno incluyen opcionalmente uno o más heteroátomos en el resto alquil(eno), alquenil(eno) o alquinil(eno), dicho heteroátomo seleccionado de O, S y N;
35
* y en el que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterocicloalquinileno puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
-
cada R101 está seleccionado independientemente de hidrógeno y R10;
-
cada R11 está seleccionado independientemente de hidroxilo; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno y heterocicloalquinileno;
40
* y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno incluyen opcionalmente uno o más heteroátomos en el resto alquil(eno), alquenil(eno) o alquinil(eno), dicho heteroátomo seleccionado de O, S y N;
45
* y en el que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterocicloalquinileno puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
-
cada R12 y R13 está seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno y heterociclo-alquinileno;
*
y en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno incluyen opcionalmente uno o más heteroátomos en el resto alquil(eno), alquenil(eno) o alquinil(eno), dicho heteroátomo seleccionado de O, S y N;
*
y en los que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterocicloalquinileno puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
*
y en la que R12 y R13 pueden tomarse conjuntamente con el fin de formar un heterociclo (de 4, 5, 6 o 7 miembros) que puede estar sin sustituir o sustituido;
-cada R20 está seleccionado independientemente de alquilo; alquenilo; y alquinilo;
*
y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo incluyen opcionalmente uno o más heteroátomos en el resto alquilo, alquenilo o alquinilo, dicho heteroátomo seleccionado de O, S y N;
*
y en el que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
-cada R21 está seleccionado independientemente de hidroxilo; alquilo; alquenilo; y alquinilo;
*
y en el que dicho alquilo, alquenilo o alquinilo incluyen opcionalmente uno o más heteroátomos en el resto alquilo, alquenilo o alquinilo, dicho heteroátomo seleccionado de O, S y N;
*
y en el que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo, alquenilo o alquinilo puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
-cada R22 y R23 está seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; y alquinilo;
*
y en los que dicho alquilo, alquenilo o alquinilo incluyen opcionalmente uno o más heteroátomos en el resto alquilo, alquenilo o alquinilo, dicho heteroátomo seleccionado de O, S y N;
*
y en los que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo, alquenilo o alquinilo puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
*
y en la que R22 y R23 pueden tomarse conjuntamente con el fin de formar un heterociclo (de 4, 5, 6 o 7 miembros) no aromático que puede estar sin sustituir o sustituido;
e isómeros (en particular estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros), solvatos, hidratos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
Según una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (A1), en la que
- E está seleccionado independientemente de CR3; y N;
- cada R1, R3, R4 y R6 está seleccionado independientemente de hidrógeno; halógeno; -OH; -OR10; -SH; -SR10; S(O)R11; -S(O)2R11; -SO2NR12R13; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R10; -NHS(O)2R10; -NHC(O)NR12R13; -NR10C(O)R10; -NR10S(O)2R10; -NR10C(O)NR12R13; -NR12R13; -ciano; -COOH; -COOR10; C(O)NR12R13; -C(O)R11; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno; y heterociclo-alquinileno;
*
y los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno incluye opcionalmente uno o más heteroátomos en el resto alquil(eno), alquenil(eno) o alquinil(eno), estando dichos heteroátomos seleccionados de los átomos O, S y N;
*
y en los que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más Z;
*
y en los que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterocicloalquinileno puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
- R2 está seleccionado de hidrógeno; alquilo; alquenilo; y alquinilo;
- R5 está seleccionado independientemente de halógeno; -OH; -OR10; -SH; -SR10; -S(O)R11; -S(O)2R11; -SO2NR12R13; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R10; -NHS(O)2R10; -NHC(O)NR12R13; -NR10C(O)R10; NR10S(O)2R10; -NR10C(O)NR12R13; -NR12R13; -ciano; -COOH; -COOR10; -C(O)NR12R13; -C(O)R11; alquilo;
alquenilo; alquinilo; arilo; heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno; y heterociclo-alquinileno;
* y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno incluye
5 opcionalmente uno o más heteroátomos en el resto alquil(eno), alquenil(eno) o alquinil(eno), estando dichos heteroátomos seleccionados de los átomos O, S y N;
* y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más Z;
10 * y en el que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno, arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterocicloalquinileno puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
-n está seleccionado de 1; 0; y 2;
-cada uno de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 está seleccionado independientemente de CZ1; N; y NR101; en la que al menos 15 dos de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 están seleccionados de CZ1;
-L está seleccionado independientemente de alquileno C1-6; -O-; -NH-; -NR10-; alquenileno C2-6; alquinileno C2-6;
* y en el que cada uno de dicho alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 incluye opcionalmente uno o más heteroátomos, estando dichos heteroátomos seleccionados de los heteroátomos que consisten en O, S y N;
20 * y en el que cada uno de dicho alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 puede estar sin sustituir
o sustituido con uno o más Z2;
* y en el que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
-B representa una estructura cíclica seleccionada de arilo; cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; y heterociclo;
25 -m está seleccionado de 0; 1; 2; 3; 4 y 5;
-cada R8 está seleccionado independientemente de hidrógeno; halógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; -OH; -OR20; -SH; -SR20; -S(O)R21; -S(O)2R21; -SO2NR22R23; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R20; -NHS(O)2R20; -NHC(O)NR22R23; -NR20C(O)R20; -NR10S(O)2R20; -NR20C(O)NR22R23; -NR22R23; -ciano; -COOH; -COOR20; C(O)NR22R23; y -C(O)R21;
30 * y en el que dicho alquilo, alquenilo y alquinilo incluye opcionalmente uno o más heteroátomos, estando dichos heteroátomos seleccionados de los átomos O, S y N;
*
y en el que dicho alquilo, alquenilo y alquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más Z2;
*
y en el que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo, alquenilo y alquinilo puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2;
35 -cada Z está seleccionado independientemente de halógeno; -OH; -OR10; -SH; -SR10; -S(O)R11; -S(O)2R11; -SO2NR12R13; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R10; -NHS(O)2R10; -NHC(O)NR12R13; -NR10C(O)R10; NR10S(O)2R10; -NR10C(O)NR12R13; -NR12R13; -ciano; -COOH; -COOR10; -C(O)NR12R13; y -C(O)R11;
-cada Z1 está seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; y Z2;
-cada Z2 está seleccionado independientemente de halógeno; -OH; -OR20; -SH; -SR20; -S(O)R21; -S(O)2R21; 40 SO2NR22R23; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R20; -NHS(O)2R20; -NHC(O)NR22R23; -NR20C(O)R20; NR20S(O)2R20; -NR20C(O)NR22R23; -NR22R23; -ciano; -COOH; -COOR20; -C(O)NR22R23; y -C(O)R21;
-cada R10 está seleccionado independientemente de alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno y heterociclo-alquinileno;
* y en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, arilalquileno, arilalquenileno,
45 arilalquinileno, heterociclo-alquileno, heterociclo-alquenileno o heterociclo-alquinileno incluye opcionalmente uno o más heteroátomos en el resto alquil(eno), alquenil(eno) o alquinil(eno), dicho heteroátomo seleccionado de O, S y N;
imagen7
imagen8
-cada Z2 está seleccionado independientemente de halógeno; -OH; -OR20; -SH; -SR20; -S(O)R21; -S(O)2R21; -SO2NR22R23; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R20; -NHS(O)2R20; -NHC(O)NR22R23; -NR20C(O)R20; NR20S(O)2R20; -NR20C(O)NR22R23; -NR22R23; -ciano; -COOH; -COOR20; -C(O)NR22R23; y -C(O)R21; preferentemente cada Z2 está seleccionado independientemente de halógeno; -OH; -OR20; -SH; -SR20;
5 S(O)R21; -S(O)2R21; -SO2NR22R23; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R20; -NHS(O)2R20; -NHC(O)NR22R23; -NR20C(O)R20; -NR20S(O)2R20; -NR20C(O)NR22R23; -ciano; -COOH; -COOR20; -C(O)NR22R23; y -C(O)R21;
-cada R10 está seleccionado independientemente de alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno y heterociclo-alquinileno;
10 -cada R101 está seleccionado independientemente de hidrógeno y R10;
-cada R11 está seleccionado independientemente de hidroxilo; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno y heterocicloalquinileno;
R12 R13
-cada y está seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; 15 heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno y heterociclo-alquinileno; -cada R20 está seleccionado independientemente de alquilo; alquenilo; y alquinilo; -cada R21 está seleccionado independientemente de hidroxilo; alquilo; alquenilo; y alquinilo; -cada R22 y R23 está seleccionado independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; y alquinilo; o en la que
R22
20 y R23 pueden tomarse conjuntamente con el fin de formar un heterociclo (de 4, 5, 6 o 7 miembros) no aromático que puede estar sin sustituir o sustituido. Según una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (A1) o (AA1), en la que -uno de X1, X2, X3, X4 y X5 está seleccionado de CW; por lo que W es
imagen9
25
mientras que cada uno de los otros de X1, X2, X3, X4 y X5 está seleccionado independientemente de CZ1; N; y NR101; en la que como máximo tres de X1, X2, X3, X4 y X5 están seleccionados independientemente de N; y NR101;
-
E está seleccionado de CR3; y N;
30
- cada R1, R3, R4 y R6 está seleccionado independientemente de hidrógeno; halógeno; -OH; -OR10; -SH; -SR10; S(O)R11; -S(O)2R11; -SO2NR12R13; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R10; -NHS(O)2R10; -NHC(O)NR12R13; -NR10C(O)R10; -NR10S(O)2R10; -NR10C(O)NR12R13; -NR12R13; -ciano; -COOH; -COOR10; -C(O)NR12R13; -C(O)R11; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno; y heterociclo-alquinileno;
-
R2 está seleccionado de hidrógeno; alquilo; alquenilo; y alquinilo;
35
- R5 está seleccionado de halógeno; -OH; -OR10; -SH; -SR10; -S(O)R11; -S(O)2R11; -SO2NR12R13; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R10; -NHS(O)2R10; -NHC(O)NR12R13; -NR10C(O)R10; -NR10S(O)2R10; -NR10C(O)NR12R13; -NR12R13; -ciano; -COOH; -COOR10; -C(O)NR12R13; -C(O)R11; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; heterociclo; arilalquileno; arilalquenileno; arilalquinileno; heterociclo-alquileno; heterociclo-alquenileno; y heterociclo-alquinileno;
40
- n está seleccionado de 1; 0; y 2;
-
cada uno de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 está seleccionado independientemente de CZ1; N; y NR101; en la que al menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 están seleccionados de CZ1;
-
L está seleccionado de alquileno C1-6; -O-; -NH-; -NR10-; alquenileno C2-6; alquinileno C2-6;
45
* y en el que cada uno de dicho alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 incluye opcionalmente uno o más heteroátomos, estando dichos heteroátomos seleccionados de los heteroátomos que consisten en O, S y N;
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imagen11
6; preferentemente R5 está seleccionado de halógeno; -ciano; -OH; -OR10; -SH; -SR10; trifluorometilo; trifluorometoxi; -C(O)alquilo C1-4; -NR12R13; alquilo C1-6; fenilo; morfolinilo; preferentemente R5 está seleccionado de cloro, flúor; -ciano; -OH; -OR10; -SH; -SR10; trifluorometilo; trifluorometoxi; alquilo C1-6; fenilo; morfolinilo; preferentemente R5 está seleccionado de cloro, flúor, metilo o ciano;
5
- n está seleccionado de 1; 0; y 2; preferentemente n es 1 o 0; preferentemente n es 1;
10 15
- cada uno de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 está seleccionado independientemente de CZ1; N; y NR101; en la que al menos dos de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 están seleccionados de CZ1; preferentemente cada uno de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 está seleccionado independientemente de CZ1; o N; en la que al menos dos de Y1 , Y2 , Y3 , Y4 y Y5 están seleccionados de CZ1; preferentemente cada uno de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 está seleccionado independientemente de CZ1; o N; en la que al menos tres de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 están seleccionados de CZ1; preferentemente cada uno de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 está seleccionado independientemente de CZ1; o N; en la que al menos tres de Y1, Y2 , Y3, Y4 y Y5 están seleccionados de CZ1, estando Z1 seleccionado de hidrógeno, alquilo o Z2, y Z2 es halógeno; preferentemente cada uno de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 está seleccionado independientemente de CZ1; o N; en la que al menos tres de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 están seleccionados de CZ1, estando Z1 seleccionado de hidrógeno, o halógeno;
20 25
- L está seleccionado de alquileno C1-6; -O-; -NH-; -NR10-; alquenileno C2-6; alquinileno C2-6; y en el que cada uno de dicho alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 incluye opcionalmente uno o más heteroátomos, estando dichos heteroátomos seleccionados de los heteroátomos que consisten en O, y N; preferentemente L está seleccionado de alquileno C1-6; -O-; -NH-; -NR10-; y en el que dicho alquileno C1-6 incluye opcionalmente uno o más heteroátomos, estando dichos heteroátomos seleccionados de los heteroátomos que consisten en O, y N; preferentemente L está seleccionado de alquileno C1-6; -O-; -NH-; -N(alquil C1-6)-; alquilen C1-3-NH-alquileno C1-3; alquilen C1-5-NH-; preferentemente L está seleccionado de alquileno C1-4; -O-; -NH-; -N(alquil C1-4)-; alquilen C1-2-NH-alquileno C1-2; alquilen C1-4-NH-; preferentemente L está seleccionado de alquileno C1-2; -O-; -NH-; -N(alquil C1-2)-; -CH2-NH-CH2-; -CH2-NH-; preferentemente L está seleccionado de -CH2-; -O-; -NH-; -N(CH3)-; -CH2-NH-CH2-; -CH2-NH-; preferentemente L está seleccionado de CH2-; -O-; -NH-; -CH2-NH-CH2-; más preferentemente L es -CH2-;
30 35 40 45
- B representa una estructura cíclica seleccionada de arilo; cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; y heterociclo; preferentemente B está seleccionado de arilo; cicloalquilo; y heterociclo; preferentemente B está seleccionado de arilo; o heterociclo; preferentemente B está seleccionado de arilo C6-10; o heterociclo; B está seleccionado de arilo C6-10; heteroarilo o morfolinilo; preferentemente B está seleccionado de fenilo, piridilo, dihidropiridilo, piperidilo, tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, bis-tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bis-tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromonilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotienilo, benzotiazolilo o isatinoílo; preferentemente B está seleccionado de fenilo, piridilo, dihidropiridilo, piperidilo, tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, bis-tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bistetrahidropiranilo, piranilo, 2H-pirrolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, pirimidinilo; preferentemente B está seleccionado de fenilo, piridilo, piperidilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo; preferentemente B está seleccionado de fenilo, furanilo o tienilo;
50
- m está seleccionado de 0; 1; 2; 3; 4 y 5; preferentemente m es 0, 1, 2 o 3; preferentemente m es 0, 1 o 2, preferentemente m es 0 o 1;
55 60
- cada R8 está seleccionado independientemente de hidrógeno; halógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; -OH; -OR20; -SH; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -ciano; -COOH; -COOR20; -C(O)NR22R23; y -C(O)R21; preferentemente cada R8 está seleccionado independientemente de hidrógeno; halógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; -OH; -OR20; -SH; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -ciano; -COOH; -COOR20; -C(O)NR22R23; y -C(O)R21; preferentemente cada R8 está seleccionado independientemente de hidrógeno; halógeno; alquilo; -OH; -OR20; -SH; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -ciano; preferentemente cada R8 está seleccionado independientemente de hidrógeno; halógeno; alquilo; -OR20; trifluorometilo; trifluorometoxi; -ciano; en las que R20 es alquilo; preferentemente cada R8 está seleccionado independientemente de hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6; -OR20; trifluorometilo; trifluorometoxi; -ciano; en las que R20 es alquilo C1-6; preferentemente cada R8 está seleccionado independientemente de hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4; -OR20; trifluorometilo; -ciano; en las que R20 es alquilo
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En una realización particular de la presente invención, L está seleccionado de -O-; -NH-; -NR10-; alquileno C1-6; -CH2-NH-; -CH2-NH-CH2-.
En otra realización particular, R5 está seleccionado de halógeno, metoxi, metilo, trifluorometoxi, acetilo, fenilo, ciano y morfolinilo. En otra realización particular, R5 está seleccionado de halógeno.
En otra realización particular, R5 está seleccionado de halógeno, metoxi, metilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxilo, acetilo, fenilo, ciano y morfolinilo. En otra realización particular, R5 está seleccionado de flúor y cloro.
En una realización particular, E es CR3.
En una realización particular, cada R1, R3, R4 y R6 está seleccionado independientemente de hidrógeno; halógeno; -OH; -OR10; -SH; -SR10; -S(O)R11; -S(O)2R11; -SO2NR12R13; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; -NHC(O)R10; -NHS(O)2R10; -NHC(O)NR12R13; -NR10C(O)R10; -NR10S(O)2R10; -NR10C(O)NR12R13; -NR12R13; -ciano; -COOH; -COOR10; -C(O)NR12R13; -C(O)R11; alquilo; alquenilo; y alquinilo. Más en particular, cada R1, R3, R4 y R6 está seleccionado independientemente de hidrógeno; halógeno; -OH; -OR10; -SH; -SR10; trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; alquilo; alquenilo; y alquinilo. En una realización aún más particular, cada uno de R1, R3, R4 y R6 está seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, metoxi y metilo. En otra realización más particular, cada uno de R1, R3, R4 y R6 está seleccionado independientemente de hidrógeno y halógeno, más en particular cada uno de R1, R3, R4 y R6 es hidrógeno.
En otra realización particular, R1 es hidrógeno o alquilo, más en particular es hidrógeno. En otra realización particular, R2 es hidrógeno o alquilo, aún más en particular es hidrógeno. En otra realización particular, R3 es hidrógeno. En otra realización particular, R4 es hidrógeno. En otra realización particular, R6 es hidrógeno. En otra realización particular, R3, R4 y R6 son hidrógeno.
En otra realización particular, R2 está seleccionado independientemente de hidrógeno y metilo, aún más en particular es hidrógeno.
En una realización particular, n es 1.
En una realización particular de la presente invención y de todas las fórmulas en el presente documento, cada uno de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 está seleccionado independientemente de CZ1; N; y NR101. En otra realización particular, cada uno de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 está seleccionado independientemente de CZ1; N; y NR101 y forma un anillo seleccionado de fenilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo y pirimidilo. En otra realización más particular, cada uno de Y1, Y2, Y3, Y4 y Y5 es CZ1 y forma un anillo de fenilo.
En una realización particular de la presente invención y de todas las fórmulas en el presente documento, cada uno de Y1 y Y5 está seleccionado independientemente de CZ1 y N.
En una realización particular de la presente invención y de todas las fórmulas en el presente documento, cada Y4 es CZ1.
En una realización particular, B está seleccionado de cicloalquilo C3-8; cicloalquenilo C5-8; arilo C6-10; o heterociclo; más particularmente B está seleccionado de cicloalquilo C3-8; arilo C6-10; o piridilo, dihidropiridilo, piperidilo, tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, bis-tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bis-tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromonilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2Hpirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4Hquinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, βcarbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotienilo, benzotiazolilo o isatinoílo; aún más particularmente B está seleccionado de cicloalquilo C3-6; arilo C6-10; o piridilo, dihidropiridilo, piperidilo, tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, 4aHcarbazolilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotienilo, benzotiazolilo o isatinoílo; todavía más particularmente B está seleccionado de cicloalquilo C3-6; fenilo, naftilo, piridilo, piperidilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2
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en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, L, B, m y n tienen el mismo significado que el definido en el presente documento (por ejemplo, en la fórmula (A1) y las realizaciones del mismo).
En una realización más particular, por tanto, la presente invención proporciona compuestos según la fórmula (B1), (B2) o (B3),
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en las que E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, L, B, m y n tienen el mismo significado que el definido en el presente documento (por ejemplo, en la fórmula A1 y las realizaciones del mismo).
En otra realización preferida, los compuestos tienen una estructura según la fórmula (C1), (C2) o (C3);
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DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se usa en lo anterior y en lo sucesivo, se aplican las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario.
La terminología "que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos, estando dichos heteroátomos seleccionados de los átomos que consisten en O, S y N", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo donde uno
o más átomos de carbono están sustituidos con un átomo de oxígeno, nitrógeno o de azufre y así incluye, dependiendo del grupo al que se refiera, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquileno, heteroalquenileno, heteroalquinileno, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, cicloheteroalquinilo, heteroarilo, arilheteroalquil(eno), heteroarilalquil(eno), heteroarilheteroalquil(eno), arilheteroalquenil(eno), heteroarilalquenil(eno), heteroarilheteroalquenil(eno), heteroarilheteroalquenil(eno), arilheteroalquinil(eno), heteroarilalquinil(eno), heteroarilheteroalquinil(eno), entre otros. En otras palabras, este término significa que -CH3 puede sustituirse con -NH2; -CH2-con -NH-, -O-o -S-; un -CH= con -N=; y ≡CH con ≡N. Este término, por tanto, comprende, dependiendo del grupo al que se refiera, como un ejemplo alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquil-O-alquileno, alquenil-O-alquileno, arilalcoxi, benciloxi, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-alcoxi, entre otros. Como un ejemplo, la terminología "alquilo que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos, estando dichos heteroátomos seleccionados de los átomos que consisten en O, S y N" se refiere, por tanto, a heteroalquilo, que significa un alquilo que comprende uno
o más heteroátomos en la cadena de hidrocarburo, mientras que los heteroátomos pueden estar posicionados al principio de la cadena de hidrocarburo, en la cadena de hidrocarburo o al final de la cadena de hidrocarburo. Ejemplos de heteroalquilo incluyen metoxi, metiltio, etoxi, propoxi, CH3-O-CH2-, CH3-S-CH2-, CH3-CH2-O-CH2-, CH3-NH-, (CH3)2-N-, (CH3)2-CH2-NH-CH2-CH2-, entre muchos otros ejemplos. Como un ejemplo, la terminología "arilalquileno que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos en la cadena de alquileno, estando dichos heteroátomos seleccionados de los átomos que consisten en O, S y N" se refiere, por tanto, a arilheteroalquileno, que significa un arilalquileno que comprende uno o más heteroátomos en la cadena de hidrocarburo, mientras que los heteroátomos pueden estar posicionados al principio de la cadena de hidrocarburo, en la cadena de hidrocarburo
o al final de la cadena de hidrocarburo. "Arilheteroalquileno" incluye así ariloxi, arilalcoxi, aril-alquil-NH-y similares y ejemplos son feniloxi, benciloxi, aril-CH2-S-CH2-, aril-CH2-O-CH2-, aril-NH-CH2-, entre muchos otros ejemplos. Lo mismo se considera para "heteroalquenileno", "heteroalquinileno", y otros términos usados en el presente documento cuando se refiere a "que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos, estando dichos heteroátomos seleccionados de los átomos que consisten en O, S y N".
La terminología referente a un grupo químico "en el que opcionalmente dos o más átomos de hidrógeno en un átomo de carbono o heteroátomo de dicho grupo pueden tomarse conjuntamente para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo donde dos o más átomos de hidrógeno en un átomo de carbono o heteroátomo de dicho grupo se toman conjuntamente para formar C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2. En otras palabras, la expresión significa que un átomo de carbono o heteroátomo de dicho grupo puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2. Como un ejemplo, la terminología se refiere a "un alquilo en el que opcionalmente dos o más átomos de hidrógeno en un átomo de carbono o heteroátomo de dicho alquilo pueden tomarse conjuntamente para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2", incluye entre otros ejemplos CH3-C(O)-CH2-, CH3-C(O)-, CH3-C(S)-CH2-y (CH3)2-CH2-C(O)-CH2-CH2-. Como otro ejemplo, como se usa en el presente documento y a menos que se establezca de otro modo, la expresión "dos o más átomos de hidrógeno en un átomo de carbono o heteroátomo de dicho heterociclo pueden tomarse conjuntamente para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2" significa que un átomo de carbono o heteroátomo del anillo puede oxidarse para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2.
La combinación para un grupo "que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos, estando dichos heteroátomos seleccionados de los átomos que consisten en O, S y N" y "en el que opcionalmente dos o más átomos de hidrógeno en un átomo de carbono o heteroátomo de dicho grupo pueden tomarse conjuntamente para formar un C=O, C=S, N=O, N=S, S=O o S(O)2" puede combinar los dos aspectos descritos en el presente documento anteriormente e incluye, si el grupo al que se refiere es alquilo, entre otros ejemplos, CH3-COO-, CH3-COO-CH2-, CH3-NH-CO-, CH3-NH-CO-CH2-, CH3-NH-CS-CH2-, CH3-NH-CS-NH-CH2-, CH3-NH-S(O)2-y CH3-NH-S(O)2-NH-CH2-.
El término "grupo saliente", como se usa en el presente documento, significa un grupo químico que es susceptible a ser desplazado por un nucleófilo o escindido o hidrolizado en condiciones básicas o ácidas. En una realización particular, un grupo saliente está seleccionado de un átomo de halógeno (por ejemplo, Cl, Br, I) o un sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato, triflato).
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, significa hidrocarburo C1-C18 normal, secundario, o terciario, lineal o cíclico, ramificado o lineal, sin sitio de insaturación. Ejemplos son metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-metil-1-propilo (i-Bu), 2-butilo (s-Bu), 2-metil-2-propilo (t-Bu), 1-pentilo (n-pentilo), 2-pentilo, 3-pentilo, 2metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una realización particular, el término alquilo se refiere a hidrocarburos C1-12, todavía más en particular a hidrocarburos C1-6, también llamados alquilo C1-6, como se define además en el presente documento anteriormente.
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El término "alquilo lineal", como se usa en el presente documento, significa hidrocarburo C1-C18 normal, secundario o terciario, lineal, ramificado o lineal, sin sitio de insaturación. Ejemplos son metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-metil-1-propilo (i-Bu), 2-butilo (s-Bu), 2-metil-2-propilo (t-Bu), 1-pentilo (n-pentilo), 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo y 3,3-dimetil-2-butilo.
Como se usa en el presente documento y a menos que se establezca de otro modo, el término "cicloalquilo" significa un radical monovalente de hidrocarburo saturado monocíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares, o un radical monovalente de hidrocarburo C7-10 saturado policíclico que tiene de 7 a 10 átomos de carbono tal como, por ejemplo, norbornilo, fenchilo, trimetiltricicloheptilo o adamantilo. En una realización particular, el término cicloalquilo se refiere a cicloalquilo C3-8, que es un término genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, es hidrocarburo C2-C18 normal, secundario o terciario, lineal o cíclico, ramificado o lineal, con al menos un sitio (normalmente 1 a 3, preferentemente 1) de insaturación, concretamente un doble enlace carbono-carbono, sp2. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7), ciclohexenilo (-C6H9) y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2). El doble enlace puede estar en la configuración cis o trans. En una realización particular, el término alquenilo se refiere a hidrocarburos C2-12, todavía más en particular a hidrocarburos C2-6, también llamados alquenilo C2-6, como se define además en el presente documento anteriormente.
El término "alquenilo lineal", como se usa en el presente documento, se refiere a hidrocarburo C2-C18 normal, secundario o terciario, lineal, ramificado o lineal, con al menos un sitio (normalmente 1 a 3, preferentemente 1) de insaturación, concretamente un doble enlace carbono-carbono, sp2. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etileno
o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2). El doble enlace puede estar en la configuración cis o trans.
El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a hidrocarburo C4-C18 normal, secundario o terciario, cíclico, con al menos un sitio (normalmente 1 a 3, preferentemente 1) de insaturación, concretamente un doble enlace carbono-carbono, sp2. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: ciclopentenilo (-C5H7) y ciclohexenilo (-C6H9). El doble enlace puede estar en la configuración cis o trans.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a hidrocarburo C2-C18 normal, secundario, terciario, lineal o cíclico, ramificado o lineal, con al menos un sitio (normalmente 1 a 3, preferentemente 1) de insaturación, concretamente un triple enlace carbono-carbono, sp. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: acetilénico (-C≡CH) y propargilo (-CH2C≡CH). En una realización particular, el término alquenilo se refiere a hidrocarburos C2-12, todavía más en particular a hidrocarburos C2-6, también llamados alquinilo C2-6, como se define además en el presente documento anteriormente.
El término "alquinilo lineal", como se usa en el presente documento, se refiere a hidrocarburo C2-C18 normal, secundario, terciario, lineal, ramificado o lineal, con al menos un sitio (normalmente 1 a 3, preferentemente 1) de insaturación, concretamente un triple enlace carbono-carbono, sp. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: acetilénico (-C≡CH) y propargilo (-CH2C≡CH).
El término "cicloalquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a hidrocarburo C6-C18 normal, secundario, terciaria, cíclico, con al menos un sitio (normalmente 1 a 3, preferentemente 1) de insaturación, concretamente un triple enlace carbono-carbono, sp. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: ciclohex-1-ino y etilenciclohex-1-ino.
Los términos "alquileno", como se usa en el presente documento, se refieren cada uno a un saturado, radical de hidrocarburo de cadena ramificada o lineal de 1-18 átomos de carbono (más en particular 1-12 o 1-6 átomos de carbono), y que tiene dos centros de radical monovalente derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos átomos de carbono o dos diferentes de un alcano parental. Radicales alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a: metileno (-CH2-) 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1,2-propileno, 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-), 1,3-butileno, 1,2-butileno, y similares.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, significa un radical de hidrocarburo aromático de 6-20 átomos de carbono derivado por la eliminación de hidrógeno de un átomo de carbono de un sistema de anillos aromáticos parental. Grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, 1 anillo, o 2 o 3 anillos condensados juntos, radicales derivados de benceno, naftaleno, antraceno, bifenilo, y similares. En una realización particular, el término "sistema de anillos aromáticos parental" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o un sistema de anillos bi-o tricíclico del que al menos un anillo es aromático. Por tanto, en esta realización, grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, 1 anillo, o 2 o 3 anillos condensados juntos, radicales derivados de benceno, naftaleno, antraceno, bifenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 1,2,6,7,8,8ahexahidroacenaftilenilo, 1,2-dihidroacenaftilenilo, y similares.
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"Arilalquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, está sustituido con un radical arilo. Grupos arilalquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquileno comprende 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo el resto alquileno del grupo arilalquileno es 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es 5 a 14 átomos de carbono.
"Arilalquenileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquenileno en el que uno de los átomos de hidrógeno unido un átomo de carbono está sustituido con un radical arilo. El grupo arilalquenileno comprende 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo el resto alquenileno del grupo arilalquenileno es 2 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es 5 a 14 átomos de carbono.
"Arilalquinileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono está sustituido con un radical arilo. El grupo arilalquinileno comprende 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquinileno del grupo arilalquinileno es 2 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es 5 a 14 átomos de carbono.
El término "heterociclo", como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillos saturados, insaturados o aromáticos que incluye al menos un N, O, S o P. Así, heterociclo incluye grupos heteroarilo. Heterociclo como se usa en el presente documento incluye, a modo de ejemplo y no limitación, estos heterociclos descritos en Paquette, Leo A. "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta el presente), en particular Volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; Katritzky, Alan R., Rees, C.W. y Scriven, E. "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" (Pergamon Press, 1996); y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una realización particular, el término significa piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, bis-tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bistetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1Hindazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aHcarbazolilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotienilo, benzotiazolilo e isatinoílo.
"Heterociclo-alquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, está sustituido con un radical heterociclo. Un ejemplo de un grupo heterociclo-alquileno es 2-piridilmetileno. El grupo heterociclo-alquileno comprende 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquileno del grupo heterocicloalquilo es 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo es 5 a 14 átomos de carbono.
"Heterociclo-alquenileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono está sustituido con un radical heterociclo. El grupo heterociclo-alquenileno comprende 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquenileno del grupo heterociclo-alquenileno es 2 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo es 5 a 14 átomos de carbono.
"Heterociclo-alquinileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquinileno en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono está sustituido con un radical heterociclo. El grupo heterociclo-alquinileno comprende 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquinileno del grupo heterocicloalquinileno es 2 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo es 5 a 14 átomos de carbono.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos que incluye al menos un N, O, S o P. Ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, dihidropiridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, s-triazinilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, furanilo, tiofuranilo, tienilo y pirrolilo.
"Heteroaril-alquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, está sustituido con radical heterociclo. Un ejemplo de un grupo heteroaril-alquileno es 2-piridilmetileno. El grupo heteroaril-alquileno comprende 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquileno del grupo heteroarilalquileno es 1 a 6 átomos de carbono y el resto heteroarilo es 5 a 14 átomos de carbono.
"Heteroaril-alquenileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono está sustituido con un radical heteroarilo. El grupo heteroarilalquenileno comprende 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquenileno del grupo heteroaril-alquenileno es 2 a 6 átomos de carbono y el resto heteroarilo es 5 a 14 átomos de carbono.
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específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecífica. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los racematos diaestereoméricos de los compuestos de la invención pueden obtenerse por separado por métodos convencionales. Métodos de separación física apropiados que pueden emplearse ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, por ejemplo cromatografía en columna.
Para uso terapéutico, sales de los compuestos de la invención son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable, sales que pueden denominarse sales de adición de ácido y de base farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, sales de ácidos y bases que son farmacéuticamente no aceptables pueden también encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, tanto farmacéuticamente aceptables como no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales de adición de ácido y de base farmacéuticamente aceptables como se mencionaron anteriormente en este documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido y de base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos son capaces de formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con tal ácido apropiado en una forma de anión. Aniones apropiados comprenden, por ejemplo, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, trietyoduro, y similares. En cambio, dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de la invención que contienen un protón ácido también pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metal o de amina no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas en una forma de catión. Sales básicas apropiadas comprenden aquellas formadas con cationes orgánicos tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, y similares; y aquellas formadas con cationes metálicos tales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc, y similares. En cambio, dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con un ácido apropiado en la forma libre.
Como se usa en el presente documento y a menos que se establezca de otro modo, el término "solvato" incluye cualquier combinación que pueda formarse por un derivado de la presente invención con un disolvente inorgánico adecuado (por ejemplo hidratos) o disolvente orgánico, tales como, pero no se limitan a, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, nitrilos y similares.
Un primer aspecto de la presente invención, por tanto, proporciona compuestos según la fórmula (AA1) o (A1),
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Se conocen métodos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de principio activo, o serán evidentes en vista de la presente divulgación, para aquellos expertos en esta técnica. Para ejemplos de métodos de preparación de composiciones farmacéuticas, véase (Remington; The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21ª Ed, 2005).
Dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos de la presente invención requeridas para prevenir o tratar la afección médica son fácilmente determinadas por un experto habitual en la materia usando enfoques preclínicos y clínicos familiares para las técnicas medicinales. La dosis del compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que van a administrarse dependen del caso individual y, como es habitual, debe adaptarse a las condiciones del caso individual para un efecto óptimo. Así, depende, por supuesto, de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de la acción del compuesto empleado en cada caso para la terapia o profilaxis, pero también de la naturaleza y gravedad de la enfermedad y síntomas, y del sexo, edad, peso, co-medicación y sensibilidad individual del sujeto que va a tratarse y de si la terapia es aguda o profiláctica. El porcentaje de fármaco presente en la formulación también es un factor. La dosis puede adaptarse en función del peso y para aplicaciones pediátricas. En el caso de administración por vía oral, la dosificación para adultos puede variar de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 4000 mg por día, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg por día, más preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg por día, de un compuesto de la invención o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria puede administrarse como dosis única o en dosis divididas y, además, el límite superior también puede ser superado cuando se encuentre que se indica esto.
Los compuestos novedosos de la invención pueden prepararse por los siguientes métodos que se ejemplifican además en los ejemplos.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mientras que usan una serie de reacciones químicas muy conocidas para aquellos expertos en la materia, constituyendo en general el proceso para preparar dichos compuestos y ejemplificarlos adicionalmente.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los siguientes procedimientos generales:
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Esquema 1: Todos de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, L, B, n, m y LG son como se describen para los compuestos de la presente invención y sus realizaciones y fórmulas.
Los productos intermedios de fórmula I están comercialmente disponibles o se sintetizan mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia o como se exponen en los ejemplos más adelante. Puede encontrarse información más detallada en las siguientes referencias (por ejemplo, Journal of Fluorine Chemistry, 127(9), 12561260, 2006; Medicinal Chemistry, 3(6), 561-571, 2007; documento WO 2006007542; J. Org. Chem., 71(18), 70287034, 2006; Organic Letters, 4(16), 2613-2615, 2002; Tetrahedron Letters, 43(5), 787-790, 2002; Synlett, 8, 13111315, 2005; Journal of the American Chemical Society, 130(12), 3853-3865, 2008; Journal of Medicinal Chemistry, 49(21), 6408-6411, 2006; Journal of Medicinal Chemistry, 47(15), 3823-3842, 2004).
La condensación de productos intermedios de fórmula I con productos intermedios de fórmula II (comercialmente disponibles o sintetizados mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia o como se exponen en los ejemplos más adelante), mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia o como se exponen en los ejemplos más adelante, proporciona compuestos de fórmula III. En una manera similar, la condensación de productos intermedios de fórmula I con productos intermedios de fórmula IV (comercialmente disponible o sintetizado mediante procedimientos conocidos para el experto en la materia o como se exponen en los ejemplos más
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Método 1 de HPLC
Tiempo (min)
Caudal ml/min Disolvente A % Disolvente B %
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Método 2 de HPLC
Tiempo (min)
Caudal ml/min Disolvente A % Disolvente B %
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Compuestos a modo de ejemplo de la presente invención se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
CÓDIGO
ESTRUCTURA CÓDIGO ESTRUCTURA CÓDIGO ESTRUCTURA
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CÓDIGO
ESTRUCTURA CÓDIGO ESTRUCTURA CÓDIGO ESTRUCTURA
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CÓDIGO
ESTRUCTURA CÓDIGO ESTRUCTURA CÓDIGO ESTRUCTURA
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CÓDIGO
ESTRUCTURA CÓDIGO ESTRUCTURA CÓDIGO ESTRUCTURA
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PARTE A
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN DE PRODUCTOS INTERMEDIOS
PRODUCTO INTERMEDIO 1 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(clorometil)benzamida.
5 Se añadió trietilamina (1,93 ml; 13,78 mmoles) a 0 ºC a una mezcla de clorhidrato de 2-(5-cloro-1H-indol-3il)etanamina (1,3 g; 5,51 mmoles) y cloruro de 3-(clorometil)benzoílo (1,13 g; 5,79 mmoles) en diclorometano (75 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 2 a 20 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionando 1,45 g (76 %) de N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(clorometil)benzamida como un sólido blanco.
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ácido clorhídrico 6 N, se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml), se secó y se concentró a presión reducida dando cuantitativamente ácido 3-(3-cianofenilamino)benzoico que se usó directamente en la siguiente etapa.
PRODUCTO INTERMEDIO 15 -PREPARACIÓN DE 4-metilbencenosulfonato de 4-(trimetilsilil)but-3-inilo.
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de 4-(trimetilsilil)but-3-in-1-ol (1,00 ml; 6,00 mmoles), cloruro de 4metilbenceno-1-sulfonilo (2,29 g; 12,01 mmoles), piridina (0,970 ml; 12,00 mmoles) en diclorometano (15 ml) durante 60 horas. La mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa de cloruro de amonio saturado, se secó y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 2 a 40 % de acetato de etilo en heptano) dando 1,38 g (76 %) de 4-metilbencenosulfonato de 4(trimetilsilil)but-3-inilo.
ESI/APCI(+): 296 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 16 -PREPARACIÓN DE (4-azidobut-1-inil)trimetilsilano.
Se calentó una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de 4-(trimetilsilil)but-3-inilo (1,38 g; 4,65 mmoles) y azida de sodio (0,908 g; 13,96 mmoles) en DMF (5 ml) a 60 ºC durante 2 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una disolución acuosa de cloruro de amonio saturado, se secó y se concentró a presión reducida dando 0,700 g (90 %) de (4-azidobut-1-inil)trimetilsilano que se usó sin más purificación.
ESI/APCI(+): 335 (2M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 17 -PREPARACIÓN DE 4-(trimetilsilil)but-3-in-1-amina.
Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,095 g; 2,51 mmoles) a una mezcla de (4-azidobut-1-inil)trimetilsilano (0,700 g; 4,18 mmoles) en dietil éter. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y cuidadosamente se extinguió con agua e hidróxido sódico (10 % en agua). La fase acuosa se extrajo con dietil éter secado sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida dando 0,349 g (60 %) de 4-(trimetilsilil)but-3-in1-amina.
ESI/APCI(+): 142 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 18 -PREPARACIÓN DE 3-(3-fluorobencil)-N-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)benzamida.
Se agitó una mezcla de 4-(trimetilsilil)but-3-in-1-amina (0,184; 1,30 mmoles), ácido 3-(3-fluorobencil)benzoico (0,200 g; 0,869 mmoles), HATU (0,363 g; 0,955 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,374 ml; 2,17 mmoles) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 20 a 100 % de acetato de etilo en heptano) proporcionando 0,13 g (42 %) de 3-(3-fluorobencil)-N-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)benzamida que se usó sin más purificación.
PRODUCTO INTERMEDIO 19 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5,7-dicloro-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il)etil)-3-(3fluorobencil)benzamida.
Se calentó una mezcla de 3-(3-fluorobencil)-N-(4-(trimetilsilil)but-3-inil)benzamida (0,130 g; 0,365 mmoles), 2,4dicloro-6-yodoanilina (0,127 g; 0,441 mmoles), acetato de paladio (II) (0,016 g; 0,073 mmoles) y carbonato sódico (0,195 g; 1,84 mmoles) en DMF (8 ml) a 100 ºC durante 18 horas en un tubo cerrado y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en salmuera y se extrajo con diclorometano (2x100 ml). La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 2 a 10 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionando 0,045 g (23 %) de N-(2-(5,7-dicloro-2(trimetilsilil)-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-fluorobencil)benzamida.
ESI/APCI(+): 513 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 20 -PREPARACIÓN DE 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propan-1-ol.
Se agitó una mezcla de clorhidrato de (4-clorofenil)hidracina (5,26 g; 28,50 mmoles) y 3,4-dihidro-2H-pirano (2,63 ml; 28,50 mmoles) en una mezcla de agua (9 ml) y dioxano (36 ml) a 100 ºC durante 48 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La fase acuosa se separó y adicionalmente se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: 0 a 6 % de metanol en diclorometano) proporcionando 3,85 g (64 %) de 3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propan-1-ol como un residuo aceitoso.
ESI/APCI(+): 210 (M+H); ESI/APCI(-): 208 (M-H).
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PRODUCTO INTERMEDIO 41 -Preparación de 2-(2-(trietilsilil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)etanol.
Se suspendieron 2-yodo-4-(trifluorometil)anilina (1,0 g; 3,48 mmoles), 4-(trietilsilil)but-3-in-1-ol (0,807 ml; 3,83 mmoles), cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,142 g; 0,174 mmoles), cloruro de litio (0,147 g; 3,48 mmoles) y carbonato sódico (0,738 g; 6,97 mmoles) en DMF (10 ml) y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 15 horas. La disolución se concentró a presión reducida y se diluyó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con salmuera, tiosulfato de sodio, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 2 a 40 % de acetato de etilo en heptano) proporcionando 0,733 g (61 %) del compuesto del título como un aceite amarillo.
ESI/APCI(+):344 (M+H); ESI/APCI(-): 343 (M-H).
PRODUCTO INTERMEDIO 42 -Preparación de 3-(2-bromoetil)-2-(trietilsilil)-5-(trifluorometil)-1H-indol.
Se añadió una disolución 2-(2-(trietilsilil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)etanol (0,730 g; 2,13 mmoles) en THF (6 ml) a una disolución de trifenilfosfina (0,836 g; 3,19 mmoles) y perbromometano (1,06 g; 3,19 mmoles) en THF (12 ml) previamente agitada durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 5 a 40 % de acetato de etilo en heptano) proporcionando 0,449 g (52 %) del compuesto del título como un aceite amarillo.
PRODUCTO INTERMEDIO 43 -Preparación de 3-(2-azidoetil)-2-(trietilsilil)-5-(trifluorometil)-1H-indol.
Se agitó una mezcla de 3-(2-bromoetil)-2-(trietilsilil)-5-(trifluorometil)-1H-indol (0,448 g; 1,10 mmoles) y azida de sodio (0,215 g; 3,31 mmoles) en DMF (10 ml) a 70 ºC durante 4 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida dando 0,402 g (99 %) del compuesto del título como un aceite marrón.
ESI/APCI(+):391 (M+Na); ESI/APCI(-): 367 (M-H).
PRODUCTO INTERMEDIO 44 -Preparación de 2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)etanamina.
Se agitó una mezcla de 3-(2-azidoetil)-2-(trietilsilil)-5-(trifluorometil)-1H-indol (0,400 g; 1,09 mmoles) y trifenilfosfina (0,427 g; 1,63 mmoles) en metanol (5 ml) a 70 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se disolvió en una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (3,26 ml, 1 M) en THF, se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas, y se concentró a presión reducida. El material en bruto se usó sin más purificación.
PRODUCTO INTERMEDIO 45 -Preparación de 5-cloro-2-yodo-4-metilanilina.
Se añadió gota a gota una disolución de yodo (9,86 g; 38,84 mmoles) y yoduro de potasio (6,45 g; 38,84 mmoles) en agua a una suspensión de 3-cloro-4-metilanilina (5,00 g; 35,31 g) en una disolución de bicarbonato sódico (4,75 g; 56,50 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se disolvió en diclorometano, se lavó con una disolución saturada de tiosulfato de sodio, y la fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 2 a 20 % de acetato de etilo en heptano) dando 2,30 g (24 %) del compuesto del título como un sólido marrón.
ESI/APCI(+): 268 (M+H).
PRODUCTO INTERMEDIO 46 -Preparación de 2-(6-cloro-5-metil-2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)etanol.
Se suspendieron 5-cloro-2-yodo-4-metilanilina (1,50 g; 5,61 mmoles), 4-(trietilsilil)but-3-in-1-ol (2,36 ml; 11,22 mmoles), cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,229 g; 0,280 mmoles), cloruro de litio (0,237 g; 5,61 mmoles) y carbonato sódico (1,19 g; 11,22 mmoles) en DMF (14 ml) y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 15 horas. La disolución se concentró a presión reducida y se diluyó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con salmuera, tiosulfato de sodio, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 2 a 20 % de acetato de etilo en heptano) proporcionando 1,44 g (79 %) del compuesto del título como un aceite marrón.
ESI/APCI(+): 324 (M+H); ESI/APCI(-): 322 (M-H).
PRODUCTO INTERMEDIO 47 -Preparación de 3-(2-bromoetil)-6-cloro-5-metil-2-(trietilsilil)-1H-indol.
Se añadió una disolución de 2-(6-cloro-5-metil-2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)etanol (1,44 g; 4,45 mmoles) en THF (6 ml) a una disolución de trifenilfosfina (1,75 g; 6,67 mmoles) y perbromometano (2,21 g; 6,67 mmoles) en THF (40 ml) previamente agitada durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por
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minutos o se calentó en un tubo cerrado a 130 ºC durante 18 horas. La mezcla resultante se repartió entre agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice dando el compuesto deseado.
Método C
Se irradió una mezcla de N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(clorometil)benzamida o N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4(clorometil)benzamida (1 equivalente), una amina (4,5 equivalentes) y yoduro de sodio (5 equivalentes) en THF (15 ml/mmol) en un horno microondas a 150-180 ºC durante 5-20 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice dando el compuesto deseado.
Método D
Se añadió trietilamina (1,2 equivalentes) a una mezcla de 2-(1H-indol-3-il)alquilamina (1 equivalente) y un cloruro de ácido (1,05 equivalentes) en diclorometano (15 ml/mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó hasta el consumo de la amina (0,5 a 24 horas). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice dando el compuesto deseado.
EJEMPLO 1 -PREPARACIÓN DE 2-bencil-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida.
Se preparó 2-bencil-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de 2-(5cloro-1H-indol-3-il)etanamina (0,100 g; 0,424 mmoles), ácido 2-bencilbenzoico (0,102 g; 0,466 mmoles), HATU (0,177 g; 0,466 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,179 ml; 1,06 mmoles) en DMF (5 ml). La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 1 a 10 % de metanol en diclorometano proporcionó 0,065 g (40 %) de 2bencil-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 389 (M+H), 411 (M+Na); ESI/APCI(-): 387 (M-H).
EJEMPLO 2 -PREPARACIÓN DE 3-bencil-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida.
Se añadió cloruro de tionilo (0,113 ml; 1,55 mmoles) a una mezcla de ácido 3-bencilbenzoico (0,110 g; 0,518 mmoles) en cloroformo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 65 ºC durante 18 horas y se evaporó a sequedad. El residuo resultante se disolvió en cloroformo (6 ml) y la disolución se enfrió a 0 ºC. Entonces se añadió una disolución de clorhidrato de 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etanamina (0,110 g; 0,466 mmoles) y trietilamina (0,363 ml; 2,59 mmoles) en cloroformo (6 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 1 a 20 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionando 0,154 g (76 %) de 3-bencil-N-(2-(5-cloro1H-indol-3-il)etil)benzamida como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 389 (M+H); ESI/APCI(-): 387 (M-H).
EJEMPLO 3 -PREPARACIÓN DE 4-bencil-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida.
Se añadió cloruro de tionilo (0,111 ml; 1,52 mmoles) a una mezcla de ácido 4-bencilbenzoico (0,100 g; 0,508 mmoles) en cloroformo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 65 ºC durante 18 horas y se evaporó a sequedad. El residuo resultante se disolvió en cloroformo (6 ml) y la disolución se enfrió a 0 ºC. Entonces se añadió una disolución de clorhidrato de 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etanamina (0,108 g; 0,457 mmoles) y trietilamina (0,357 ml; 2,54 mmoles) en cloroformo (6 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 1 a 20 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionando 0,155 g (78 %) de 4-bencil-N-(2-(5-cloro1H-indol-3-il)etil)benzamida como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 389 (M+H); ESI/APCI(-): 387 (M-H).
EJEMPLO 4 -PREPARACIÓN DE 4-((1H-pirazol-1-il)metil)-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida.
Se preparó 4-((1H-pirazol-1-il)metil)-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida siguiendo el Método C a partir de N-(2(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(clorometil)benzamida (0,069 g; 0,199 mmoles), pirazol (0,062 g; 0,893 mmoles) y yoduro de sodio (0,150 g; 0,994 mmoles) en THF (3 ml), bajo una irradiación de microondas a 150 ºC durante 20 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 7 a 60 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,064 g (85 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 379 (M+H); ESI/APCI(-): 377 (M-H).
EJEMPLO 5 -PREPARACIÓN DE 3-((1H-pirazol-1-il)metil)-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida.
Se preparó 3-((1H-pirazol-1-il)metil)-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida siguiendo el Método C a partir de N-(2(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(clorometil)benzamida (0,050 g; 0,144 mmoles), pirazol (0,034 g; 0,5 mmoles) y yoduro
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EJEMPLO 59 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-metoxibencil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-metoxibencil)benzamida según el Método B con N-(2-(5-cloro-1Hindol-3-il)etil)-3-(clorometil)benzamida (0,075 g; 0,240 mmoles), ácido 3-metoxifenilborónico (0,038 g; 0,240 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,014 g; 0,012 mmoles), carbonato sódico (0,051 g; 0,479 mmoles), yoduro de sodio (0,072 g; 0,479 mmoles), en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en un horno microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 1 a 10 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,053 g (53 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 419 (M+H), 441 (M+Na); ESI/APCI(-): 417 (M-H).
EJEMPLO 60 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(4-fluorobencil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(4-fluorobencil)benzamida según el Método B con N-(2-(5-cloro-1Hindol-3-il)etil)-4-(clorometil)benzamida (0,060 g; 0,173 mmoles), ácido 4-fluorofenilborónico (0,026 g; 0,181 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,010 g; 0,009 mmoles), carbonato sódico (0,037 g; 0,345 mmoles), yoduro de sodio (0,052 g; 0,345 mmoles), en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se calentó en un tubo cerrado a 130 ºC durante 18 horas. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 1 a 10 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,023 g (33 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 407 (M+H), 429 (M+Na); ESI/APCI(+): 406 (M-H).
EJEMPLO 61 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(2,6-dimetilbencil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(4-fluorobencil)benzamida según el Método B con N-(2-(5-cloro-1Hindol-3-il)etil)-4-(clorometil)benzamida (0,065 g; 0,173 mmoles), ácido 2,6-dimetilfenilborónico (0,030 g; 0,196 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,011 g; 0,009 mmoles), carbonato sódico (0,037 g; 0,345 mmoles), yoduro de sodio (0,056 g; 0,376 mmoles), en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se calentó en un tubo cerrado a 130 ºC durante 18 horas. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 1 a 10 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,016 g (20 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 417 (M+H), 439 (M+Na); ESI/APCI(+): 416 (M-H).
EJEMPLO 62 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3,5-difluorobencil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3,5-difluorobencil)benzamida según el Método B con N-(2-(5-cloro-1Hindol-3-il)etil)-3-(clorometil)benzamida (0,080 g; 0,230 mmoles), ácido 3,5-difluorofenilborónico (0,038 g; 0,241 mmoles), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), complejo con diclorometano (0,018 g; 0,023 mmoles), carbonato sódico (0,049 g; 0,461 mmoles), yoduro de sodio (0,069 g; 0,461 mmoles), en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en un horno microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 1 a 10 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,051 g (52 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 425 (M+H); ESI/APCI(+): 424 (M-H).
EJEMPLO 63 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-((5-fluoropiridin-3-il)metil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-((5-fluoropiridin-3-il)metil)benzamida según el Método B con N-(2-(5cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(clorometil)benzamida (0,156 g; 0,449 mmoles), ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico (0,071 g; 0,494 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,026 g; 0,022 mmoles), carbonato sódico (0,095 g; 0,898 mmoles), yoduro de sodio (0,204 g; 1,35 mmoles), en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en un horno microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La purificación por CCF preparativa sobre gel de sílice (eluyente 50 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó 0,006 g (3 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 407 (M+H).
EJEMPLO 64 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2-fluoro-3-metoxibencil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2-fluoro-3-metoxibencil)benzamida según el Método B con N-(2-(5cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(clorometil)benzamida (0,080 g; 0,230 mmoles), ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico (0,041 g; 0,241 mmoles), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), complejo con diclorometano (0,018 g; 0,023 mmoles), carbonato sódico (0,049 g; 0,461 mmoles), yoduro de sodio (0,069 g; 0,461 mmoles), en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en un horno microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 1 a 10 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,051 g (50 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 437 (M+H); ESI/APCI(+): 435 (M-H).
EJEMPLO 65 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3,5-difluorobencil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3,5-difluorobencil)benzamida según el Método B con N-(2-(5-cloro-1Hindol-3-il)etil)-4-(clorometil)benzamida (0,080 g; 0,230 mmoles), ácido 3,5-difluorofenilborónico (0,038 g; 0,241 mmoles), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), complejo con diclorometano (0,018 g; 0,023 mmoles), carbonato sódico (0,049 g; 0,461 mmoles), yoduro de sodio (0,069 g; 0,461 mmoles), en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en un horno microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 1 a 10 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,053 g (55 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 425 (M+H); ESI/APCI(+): 423 (M-H).
EJEMPLO 66 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(2-fluoro-3-metoxibencil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(2-fluoro-3-metoxibencil)benzamida según el Método B con N-(2-(5cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(clorometil)benzamida (0,080 g; 0,230 mmoles), ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico (0,041 g; 0,241 mmoles), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), complejo con diclorometano (0,018 g; 0,023 mmoles), carbonato sódico (0,049 g; 0,461 mmoles), yoduro de sodio (0,069 g; 0,461 mmoles), en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en un horno microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 1 a 10 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,034 g (34 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 437 (M+H), 459 (M+Na).
EJEMPLO 67 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(tiofen-2-ilmetil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(tiofen-2-ilmetil)benzamida según el Método B con N-(2-(5-cloro-1Hindol-3-il)etil)-3-(clorometil)benzamida (0,080 g; 0,230 mmoles), ácido tiofen-2-ilborónico (0,031 g; 0,241 mmoles), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), complejo con diclorometano (0,018 g; 0,023 mmoles), carbonato sódico (0,049 g; 0,461 mmoles), yoduro de sodio (0,069 g; 0,461 mmoles), en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en un horno microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 2 a 25 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,023 g (25 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 395 (M+H); ESI/APCI(+): 393 (M-H).
RMN 1H (DMSO-d6) δ11,02 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,62 (s,1H), 7,41 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,91 (br s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,47 (q aparente, 2H), 2,92 (t, 2H).
EJEMPLO 68 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(tiofen-3-ilmetil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(tiofen-3-ilmetil)benzamida según el Método B con N-(2-(5-cloro-1Hindol-3-il)etil)-3-(clorometil)benzamida (0,080 g; 0,230 mmoles), ácido tiofen-3-ilborónico (0,031 g; 0,241 mmoles), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), complejo con diclorometano (0,018 g; 0,023 mmoles), carbonato sódico (0,049 g; 0,461 mmoles), yoduro de sodio (0,069 g; 0,461 mmoles), en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en un horno microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 2 a 25 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,042 g (47 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 395 (M+H); ESI/APCI(+): 393 (M-H).
EJEMPLO 69 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(furan-2-ilmetil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(furan-2-ilmetil)benzamida según el Método B con N-(2-(5-cloro-1Hindol-3-il)etil)-3-(clorometil)benzamida (0,080 g; 0,230 mmoles), ácido furan-2-ilborónico (0,027 g; 0,241 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,027 g; 0,023 mmoles), carbonato sódico (0,049 g; 0,461 mmoles), yoduro de sodio (0,069 g; 0,461 mmoles), en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en un horno microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 20 a 100 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó 0,028 g (32 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 379 (M+H); ESI/APCI(+): 377 (M-H).
EJEMPLO 70 -PREPARACIÓN DE 3-(3-fluorobencil)-N-(2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil)benzamida.
Se preparó 3-(3-fluorobencil)-N-(2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil)benzamida según el Método A con 2-(5-metoxi-1Hindol-3-il)etanamina (0,060 g; 0,315 mmoles), ácido 3-(3-fluorobencil)benzoico (0,073 g; 0,316 mmoles), HATU (0,120 g; 0,316 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,135 ml; 0,788 mmoles) en DMF (5 ml). La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 1 a 20 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,065 g (51 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 402 (M+H).
EJEMPLO 71 -PREPARACIÓN DE 4-(3-fluorobencil)-N-(2-(5-metil)-1H-indol-3-il)etil)benzamida.
Se preparó 4-(3-fluorobencil)-N-(2-(5-metil-1H-indol-3-il)etil)benzamida según el Método A con clorhidrato de 2-(5metil-1H-indol-3-il)etanamina (0,060 g; 0,284 mmoles), ácido 4-(3-fluorobencil)benzoico (0,079 g; 0,341 mmoles), HATU (0,141 g; 0,370 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina 0,123 ml; 0,711 mmoles) en DMF (5 ml). La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 20 a 100 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó 0,046 g (42 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 387 (M+H).
EJEMPLO 72 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(furan-2-ilmetil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(furan-2-ilmetil)benzamida según el Método B con ácido furan-2ilborónico (0,027 g; 0,242 mmoles), N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(clorometil)benzamida (0,080 g; 0,231 mmoles), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), complejo con diclorometano (0,018; 0,023 mmoles), yoduro de sodio (0,070 g; 0,461 mmoles) y carbonato sódico (0,049 g; 0,461 mmoles) en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en the microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 20 a 80 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó 0,016 g (19 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 379 (M+H); ESI/APCI(+): 377 (M-H).
EJEMPLO 73 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(piridin-3-ilmetil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(piridin-3-ilmetil)benzamida según el Método B con ácido piridin-3ilborónico (0,029 g; 0,242 mmoles), N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(clorometil)benzamida (0,080 g; 0,231 mmoles), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), complejo con diclorometano (0,018; 0,023 mmoles), yoduro de sodio (0,070 g; 0,461 mmoles) y carbonato sódico (0,049 g; 0,461 mmoles) en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en el microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 75 a 100 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó 0,018 g (20 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 390 (M+H); ESI/APCI(+): 388 (M-H).
EJEMPLO 74 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(piridin-4-ilmetil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(piridin-4-ilmetil)benzamida según el Método B con ácido piridin-4ilborónico (0,030 g; 0,242 mmoles), N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(clorometil)benzamida (0,080 g; 0,231 mmoles), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), complejo con diclorometano (0,018; 0,023 mmoles), yoduro de sodio (0,070 g; 0,461 mmoles) y carbonato sódico (0,049 g; 0,461 mmoles) en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en el horno microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 75 a 100 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó 0,005 g (5 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 390 (M+H); ESI/APCI(+): 388 (M-H).
EJEMPLO 75 -PREPARACIÓN DE N-((5-cloro-1H-indol-3-il)metil)-4-(3-fluorobencil)benzamida.
Se preparó N-((5-cloro-1H-indol-3-il)metil)-4-(3-fluorobencil)benzamida siguiendo el Método B a partir de N-((5-cloro1H-indol-3-il)metil)-4-(clorometil)benzamida (0,080 g, 0,240 mmoles), ácido 3-fluorofenilborónico (0,036 g; 0,252 mmoles); tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,014 g; 0,012 mmoles), carbonato sódico (0,051 g; 0,480 mmoles) y yoduro de sodio (0,109 g; 0,720 mmoles), en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en un horno microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 2 a 20 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,013 g (14 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 393 (M+H); ESI/APCI(-): 391 (M-H).
RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H); 8,80 (t, 1H); 7,79 (d, 2H); 7,70 (d, 1H); 7,33 (m, 5H); 7,03 m, 4H); 4,56 (d, 2H); 4,00 (s, 2H).
EJEMPLO 76 -PREPARACIÓN DE N-((5-cloro-1H-indol-3-il)metil)-4-(3-cianobencil)benzamida.
Se preparó N-((5-cloro-1H-indol-3-il)metil)-4-(3-cianobencil)benzamida siguiendo el Método B a partir de N-((5-cloro1H-indol-3-il)metil)-4-(clorometil)benzamida (0,080 g, 0,240 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (0,038 g; 0,252 mmoles); tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,014 g; 0,012 mmoles), carbonato sódico (0,051 g; 0,480 mmoles) y yoduro de sodio (0,109 g; 0,720 mmoles), en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en un horno microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 2 a 20 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,029 g (30 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 400 (M+H); ESI/APCI(-): 398 (M-H).
EJEMPLO 77 -PREPARACIÓN DE N-((5-cloro-1H-indol-3-il)metil)-4-(3,5-difluorobencil)benzamida.
Se preparó N-((5-cloro-1H-indol-3-il)metil)-4-(3,5-difluorobencil)benzamida siguiendo el Método B a partir de N-((5cloro-1H-indol-3-il)metil)-4-(clorometil)benzamida (0,080 g, 0. 240 mmoles), ácido 3,5-difluorofenilborónico (0,041 g; 0,252 mmoles); tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,014 g; 0,012 mmoles), carbonato sódico (0,051 g; 0,480 mmoles) y yoduro de sodio (0,109 g; 0,720 mmoles), en dimetoxietano (3 ml) y agua (1 ml), se irradió en un horno microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 2 a 20 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,015 g (15 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 411 (M+H); ESI/APCI(-): 409 (M-H).
RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H); 8,81 (t, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,70 (d, 1H); 7,36 (m, 5H); 7,02 m, 4H); 4,56 (d, 2H); 4,00 (s, 2H).
EJEMPLO 78 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzamida según el Método A con clorhidrato de 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etanamina (0,220 g; 0,951 mmoles), ácido 3-(3(trifluorometil)fenilamino)benzoico (0,294 g; 1,05 mmoles), HATU (0,470 g; 1,24 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,439 ml; 2,38 mmoles) en DMF (5 ml). La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 1 a 10 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,290 g (65 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 458 (M+H), 480 (M+Na); ESI/APCI(+): 456 (M-H).
EJEMPLO 79 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-cianofenilamino)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-cianofenilamino)benzamida según el Método A con clorhidrato de 2(5-cloro-1H-indol-3-il)etanamina (0,030 g; 0,130 mmoles), ácido 3-(3-cianofenilamino)benzoico (0,037 g; 0,155 mmoles), HATU (0,064 g; 0,169 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,060 ml; 0,324 mmoles) en DMF (5 ml). La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 1 a 10 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,020 g (37 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 415 (M+H), 437 (M+Na); ESI/APCI(+): 413 (M-H).
EJEMPLO 80 -PREPARACIÓN DE N-(2-(5,7-dicloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-fluorobencil)benzamida.
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de N-(2-(5,7-dicloro-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il)etil)-3-(3fluorobencil)benzamida (0,045 g; 0,088 mmoles) y fluoruro de tetrabutilamonio (0,263 ml, 1N en THF) durante 18 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 2 a 10 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionando 0,018 g (47 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+):441 (M+H).
EJEMPLO 81 -PREPARACIÓN DE N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-fluorobencil)benzamida.
Se preparó N-(3-(5-cloro-1H-indol-3-il)propil)-4-(3-fluorobencil)benzamida según el Método A con 3-(5-cloro-1H-indol3-il)propan-1-amina (0,042 g; 0,201 mmoles), ácido 4-(3-fluorobencil)benzoico (0,049 g; 0,211 mmoles), HATU (0,084 g; 0,221 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,052 ml; 0,302 mmoles) en DMF (3 ml). La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 1 a 10 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,048 g (57 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 421 (M+H); ESI/APCI(-): 419 (M-H).
RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H); 8,40 (br t, 1H); 7,77 (d, 2H); 7,53 (s, 1H); 7,33 (m, 4H); 7,24 (s, 1H); 7,05 (m, 4H); 4,01 (s, 2H); 3,32 (m, 2 H); 2,70 (t, 2H); 1,85 (m, 2H).
EJEMPLO 82 -PREPARACIÓN DE 4-(3-fluorobencil)-N-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil)benzamida.
Se preparó 4-(3-fluorobencil)-N-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil)benzamida según el Método A con ácido 4-(3fluorobencil)benzoico (0,080 g, 0,347 mmoles), clorhidrato de 3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ol (0,081 g; 0,382 mmoles), HATU (0,145 g; 0,382 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,150 ml; 0,869 mmoles) en DMF (3 ml). La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 20 a 100 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó 0,093 g (67 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 389(M+H); ESI/APCI(-): 387 (M-H).
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ESI/APCI(+): 408 (M+H), 430 (M+Na); ESI/APCI(-): 406 (M-H).
EJEMPLO 90 -Preparación de 4-(3-fluorobencil)-N-(2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)etil)benzamida.
Se preparó 4-(3-fluorobencil)-N-(2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)etil)benzamida según el Método A a partir de 2-(5(trifluorometil)-1H-indol-3-il)etanamina (0,080 g; 0,347 mmoles), ácido 4-(3-fluorobencil)benzoico (0,080 g, 0,347 mmoles), HATU (0,132 g; 0,347 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,149 ml; 0,869 mmoles) en DMF (3 ml). El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (método 2) proporcionando 0,021 g (14 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 441 (M+H); ESI/APCI(-): 439(M+H).
EJEMPLO 91 -Preparación de N-(2-(6-cloro-5-metil-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-fluorobencil)benzamida.
Se preparó N-(2-(6-cloro-5-metil-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-fluorobencil)benzamida según el Método A a partir de 2-(6cloro-5-metil-1H-indol-3-il)etanamina (0,172 g; 0,825 mmoles), ácido 4-(3-fluorobencil)benzoico (0,190 g, 0,825 mmoles), HATU (0,313 g; 0,825 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,355 ml; 2,06 mmoles) en DMF (5 ml). El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (método 2) proporcionando 0,049 g (14 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 421 (M+H); ESI/APCI(-): 420(M-H).
EJEMPLO 92 -Preparación de N-(2-(5,6-dicloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-fluorobencil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5,6-dicloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-fluorobencil)benzamida según el Método A a partir de 2-(5,6dicloro-1H-indol-3-il)etanamina (0,149 g; 0,651 mmoles), producto intermedio de ácido 4-(3-fluorobencil)benzoico (0,150 g, 0,651 mmoles), HATU (0,248 g; 0,651 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,281 ml; 1,63 mmoles) en DMF (5 ml). La cromatografía ultrarrápida (dos veces) sobre gel de sílice (eluyente 2 a 60 % de acetato de etilo en heptano y 1 a 10 % de acetato de etilo en diclorometano) proporcionó 0,042 g (14 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 441 (M+H); ESI/APCI(-): 439 (M-H).
EJEMPLO 93 -Preparación de 4-(3-fluorobencil)-N-(2-(5-fenil-1H-indol-3-il)etil)benzamida.
Se irradió una mezcla de ácido bencenoborónico (0,024 g; 0,195 mmoles), N-(2-(5-bromo-1H-indol-3-il)etil)-4-(3fluorobencil)benzamida (0,080 g; 0,177 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,020; 0,017 mmoles) y carbonato sódico (0,038 g; 0,355 mmoles) en una mezcla de DME (3 ml) y agua (1 ml) en el horno microondas a 130 ºC durante 20 minutos. La disolución resultante se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente 20 a 100 % de acetato de etilo en heptano) y por HPLC preparativa (método 2) proporcionando 0,013 g (16 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 449 (M+H); ESI/APCI(-): 447 (M-H).
EJEMPLO 94 -Preparación de 4-(3-fluorobencil)-N-(2-(5-morfolino-1H-indol-3-il)etil)benzamida.
Se desgasificó y sonicó una mezcla de acetato de paladio (0,004 g; 0,017 mmoles) y 2'-(diciclohexilfosfino)-N,Ndimetilbifenil-2-amina (0,028 g; 0,071 mmoles) en dioxano (0,5 ml) durante 30 minutos. Esta disolución se añadió entonces a una mezcla desgasificada de 2-metilpropan-2-olato de sodio (0,024 g; 0,248 mmoles), morfolina (0,031 ml; 0,354 mmoles) y N-(2-(5-bromo-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-fluorobencil)benzamida (0,080 g; 0,177 mmoles) en dioxano (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 100 ºC durante 18 horas y se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó dos veces por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 65 a 100 % de acetato de etilo en heptano y 20 a 100 % de acetato de etilo en diclorometano) y por HPLC preparativa (método 2) proporcionando 0,0052 g (6 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+):458 (M+H).
EJEMPLO 95 -Preparación de N-(2-(5-ciano-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-fluorobencil)benzamida.
Se disolvió N-(2-(5-ciano-2-(trietilsilil)-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-fluorobencil)benzamida (0,056 g; 0,109 mmoles) en ácido trifluoroacético (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 20 a 100 % de acetato de etilo en heptano) proporcionando 0,013 g (29 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 398 (M+H); ESI/APCI(-): 396 (M-H).
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(1 ml), se irradió en un horno microondas a 130 ºC durante 15 minutos. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 20 a 80 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó 0,024 g (26 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 379 (M+H); ESI/APCI(-): 377 (M-H).
EJEMPLO 103 -Preparación de N-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-fluorobencil)benzamida.
Se preparó N-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-fluorobencil)benzamida siguiendo el Método A a partir de clorhidrato de 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etanamina (0,060 g; 0,279 mmoles), ácido 4-(3-fluorobencil)benzoico (0,070 g; 0,307 mmoles), HATU (0,127 g; 0,335 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,120 ml; 0,698 mmoles) en DMF (5 ml). Dos cromatografías ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 1 a 20 % de acetato de etilo en diclorometano y 20 a 100 % de acetato de etilo en heptano proporcionaron 0,008 g (7 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 391 (M+H); ESI/APCI(-): 389 (M+H).
EJEMPLO 104 -Preparación de N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(fenilamino)benzamida.
Se agitó una disolución de ácido 4-(fenilamino)benzoico (0,048 g, 0,225 mmoles), clorhidrato de 2-(5-cloro-1H-indol3-il)etanamina (0,052 g; 0,225 mmoles), HATU (0,094 g; 0,247 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,097 ml; 0,563 mmoles) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo e hidrogenosulfato de sodio, la fase orgánica se lavó con carbonato sódico, salmuera, se secó y se concentró a vacío. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente 20 a 100 % de acetato de etilo en heptano) dando 0,024 g (27 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
ESI/APCI(+): 390 (M+H), 412 (M+Na); ESI/APCI(-): 388 (M-H).
EJEMPLO 105 -Preparación de N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-fenoxibenzamida.
Se agitó una mezcla de ácido 4-fenoxibenzoico (0,136 g, 0,634 mmoles), clorhidrato de 2-(5-cloro-1H-indol-3il)etanamina (0,146 g; 0,635 mmoles), HATU (0,265 g; 0,698 mmoles) y N,N-diisopropiletildiamina (0,273 ml; 1,59 mmoles) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo e hidrogenosulfato de sodio, la fase orgánica se lavó con carbonato sódico, salmuera, se secó y se concentró a vacío. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente 20 a 100 % de acetato de etilo en heptano) dando 0,070 g (28 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI/APCI(+): 391 (M+H), 413 (M+Na); ESI/APCI(-): 389 (M-H).
EJEMPLO. 106 -Preparación de N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(fenilamino)benzamida.
Se agitó una mezcla de ácido 3-(fenilamino)benzoico (0,155 g, 0,727 mmoles), clorhidrato de 2-(5-cloro-1H-indol-3il)etanamina (0,168 g; 0,727 mmoles), HATU (0,303 g; 0,799 mmoles) y N,N-diisopropiletildiamina (0,313 ml; 1,82 mmoles) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo e hidrogenosulfato de sodio, la fase orgánica se lavó con carbonato sódico, salmuera, se secó y se concentró a vacío. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente 20 a 100 % de acetato de etilo en heptano) dando 0,072 g (25 %) del compuesto del título como un sólido rosa.
ESI/APCI(+): 390 (M+H), 412 (M+Na); ESI/APCI(+): 388 (M-H).
EJEMPLO 107 -Preparación de N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzamida.
Se agitó una mezcla de ácido 3-fenoxibenzoico (0,200 g, 0,934 mmoles), clorhidrato de 2-(5-cloro-1H-indol-3il)etanamina (0,215 g; 0,934 mmoles), HATU (0,389 g; 1,03 mmoles) y N,N-diisopropiletildiamina (0,402 ml; 2,33 mmoles) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo e hidrogenosulfato de sodio, la fase orgánica se lavó con carbonato sódico, salmuera, se secó y se concentró a vacío. La mezcla en bruto se purificó dos veces por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente 20 a 100 % de acetato de etilo en heptano) dando 0,068 g (19 %) del compuesto del título como un sólido incoloro.
ESI/APCI(+): 391 (M+H), 413 (M+Na); ESI/APCI(-): 389 (M-H).
EJEMPLO 108 -Preparación de N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(fenilamino)benzamida
Se agitó una disolución de ácido 4-(metil(fenil)amino)benzoico (0,045 g, 0,198 mmoles), clorhidrato de 2-(5-cloro-1Hindol-3-il)etanamina (0,046 g; 0,198 mmoles), HATU (0,083 g; 0,217 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,085 ml; 0,495 mmoles) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo e hidrogenosulfato de sodio, la fase orgánica se lavó con carbonato sódico, salmuera, se secó y se concentró a vacío. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (eluyente 20 a 100 % de acetato de etilo en heptano) dando 0,011 g (14 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
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EJEMPLO 120 -Inhibición in vivo de la fosforilación de TAU patológica
Se tratan ratones transgénicos R406W para TAU humana (Zhang et al, J. of Neuroscience 24(19):4657-4667, 2004) una vez al día por vía subcutánea durante 4 semanas con un compuesto de la invención (por ejemplo, véase la Tabla 1) disuelto en una formulación tal como aceite de araquidina a una dosis de, por ejemplo, 35 mg/kg. Se incluyen correspondientemente transgénicos tratados con vehículo como controles. Al final del periodo de tratamiento los ratones se sacrifican y se recoge estereotácticamente el tronco encefálico. Se preparan fracciones de proteína soluble (Terwel et al, J Biol Chem 280(5):3963-73, 2005) del tronco encefálico y se sometieron a análisis Western usando anticuerpos dirigidos contra TAU y varias fosfo-isoformas diferentes de la misma.
Los análisis cuantitativos de las transferencias Western pueden revelar que en animales tratados se detecta una reducción robusta y estadísticamente significativa para la TAU fosforilada en ciertos aminoácidos que son fosfoepítopes (por ejemplo, serina 202, tirosina 205 o tirosina 231) y son patológicamente relevantes para enfermedad, ya que en los pacientes con enfermedad de Alzheimer TAU está hiperfosforilada y la hiperfosforilación en estos sitios participa en la agregación y toxicidad de TAU (Bertrand et al, Neuroscience 168(2):323-34, 2010; Luna-Muños et al, J Alzheimers Dis. 12(4):365-75, 2007, Augustinack et al, Acta Neuropathol. 103(1):26-35, 2002).
EJEMPLO 121 -Inhibición in vivo de las patologías instigadas por tau
Se tratan crónicamente ratones transgénicos R406W para TAU humana (J. de Neuroscience 24(19): 4657-4667, 2004) de entre 2 semanas y 12 meses con tanto un compuesto a modo de ejemplo de la presente invención como vehículo solo. Los ratones tratados con compuesto poseen una esperanza de vida promedio más larga y muestran una aparición o progresión retardada de la debilidad motora en comparación con los controles de vehículo. Además, los ratones tratados con compuesto tienen capacidades de aprendizaje y memoria mejoradas cuando realizan la prueba del laberinto de agua de Morris.
Al final del periodo de tratamiento, se sacrifican los ratones y se usan los cerebros correspondientes para análisis bioquímico e inmunohistoquímico. Los cerebros de ratones tratados con compuesto son más pesados que los cerebros del grupo de control. En ratones tratados con compuesto, el análisis Western muestra que la fosforilación de TAU se reduce, sugiriendo formación reducida especies de TAU patológicas. También se encuentra una acumulación reducida de TAU en la fracción insoluble de extractos de cerebro total y/o el líquido cefalorraquídeo (LCR) de ratones tratados con compuesto. El análisis inmunohistoquímico mostró que los ratones tratados con compuesto tienen acumulación reducida de agregados de TAU filamentosos en neuronas de la corteza cerebral, hipocampo, cerebelo y médula espinal.
EJEMPLO 122 -Construcción de una línea celular que expresa en exceso α-sinucleína
Se construyó un plásmido de expresión de α-sinucleína subclonando el fragmento NcoI/XhoI de 212T-SYN(WT) (Griffioen et al., Biochem Biophys Acta (2006) 1762(3):312-318) que contiene el ADNc de α-sinucleína no mutante humana correspondientemente en un vector de expresión de mamífero estándar pcDNA3.1 que produce el plásmido pcDNA3.1-SYNwt. Se transfirieron el plásmido pcDNA3.1 y pcDNA3.1-SYNwt con células de neuroblastoma humano (ATCC No. CRL-2267) y se seleccionaron líneas clónicas independientes con los plásmidos establemente integrados en el genoma. Éstos produjeron líneas celulares llamadas M17 (transfectada con pcDNA3.1) y M17-SYNwt (transfectada con pcDNA3.1-SYNwt). La expresión en exceso de α-sinucleína en líneas celulares M17-SYNwt se confirmó por análisis Western.
EJEMPLO 123 -Uso de células que expresan α-sinucleína como modelo para degradación neuronal
Debido a los altos niveles de α-sinucleína, las células M17-SYNwt son exquisitamente sensibles a paraquat, un factor de riesgo muy conocido de degeneración neuronal dependiente de sinucleína. En células degeneradas o muertas, la lactato deshidrogenasa (LDH) se fuga de las células en el entorno extracelular debido a una pérdida de integridad de la membrana plasmática. Este principio se usa para determinar la citotoxicidad cuantificando el nivel de LDH fugado en el medio de crecimiento.
El método detallado para determinar la citotoxicidad de α-sinucleína es del siguiente modo: A partir de precultivos apropiados de células M17 y M17-SYN se siembran 50000 células/cm2 en suero Optimem Reduced sin rojo de fenol (Gibco, Cat. 31985-047) complementado con 5 % de suero de ternero fetal, piruvato de sodio 1 mM, 1 x aminoácidos no esenciales, 500 µg/ml de G418 0,5 x antibiótico/antimicótico. Después de 3 h de incubación a 37 ºC/5 % de CO2 se añade paraquat a las células (concentración final de 32 mM), junto con el compuesto de prueba y las células se incuban además durante 40 horas. Posteriormente, se determina la actividad de LDH usando el ensayo de citotoxicidad no radiactivo Cytotox 96 de Promega (Cat. G1780) según las instrucciones del proveedor.
La Figura 2 muestra que el tratamiento de células M17-SYNwt, pero no de células M17 con paraquat, condujo a un nivel relativamente alto de LDH fugado en el medio, demostrando que la α-sinucleína media en la degeneración celular o muerte celular en respuesta a paraquat.
imagen118
-los números de células positivas para tirosina hidroxilasa son más altos en ratas tratadas con un compuesto según la presente invención en comparación con ratas tratadas con vehículo, proporcionando así la confirmación de que el compuesto es capaz de inhibir la degeneración provocada por 6-OHDA de células de sustancia negra in vivo.
5 EJEMPLO 128 -Inhibición in vitro de agregación de α-sinucleína
Las α-sinucleinopatías se caracterizan por la agregación de α-sinucleína en neuronas. La agregación de α-sinucleína purificada se realiza esencialmente como se describe por Gerard et al. FASEB. 20(3):524-6 (2006). Se incubaron 20100 µg de α-sinucleína purificada (Sigma; S7820) a una concentración de aproximadamente 2,5 µg/ml en presencia de espermina (250 µM) o paraquat (32 mM) o 6-hidroxidopamina (400 µM) o vehículo en una placa de 384 pocillos. 10 Espermina, paraquat y 6-hidroxidopamina promueven el proceso de agregación de α-sinucleína. La agregación cinética se determina midiendo la turbidez a 340 nm, cada 1-15 minutos durante al menos una hora. El mismo compuesto, o vehículo solo, se añade a las diferentes mezclas de α-sinucleína descritas anteriormente. Este análisis revela que, cuando un compuesto está presente, la turbidez medida es más baja en comparación con las reacciones que contienen vehículo solo. Este hallazgo muestra que el compuesto es capaz de inhibir la agregación de α
15 sinucleína.
Compuestos a modo de ejemplo de la presente invención se muestran en la Tabla 2, con su nombre químico y su valor de CE50 (expresado en nM) como se determina a partir del Ejemplo 119 en el experimento de toxicidad inducida por Tau.
Tabla 2
CÓDIGO
NOMBRE CE50 (nM)
Cpd006
3-((1H-pirazol-1-il)metil)-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida 256
Cpd009
2-bencil-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida 240
Cpd010
3-bencil-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida 78
Cpd011
4-((1H-pirazol-1-il)metil)-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida 173
Cpd012
4-((1H-imidazol-1-il)metil)-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida 486
Cpd015
4-bencil-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida 154
Cpd018
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-((ciclohexilmetilamino)metil)benzamida 168
Cpd019
4-((bencilamino)metil)-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida 103
Cpd022
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-((tiofen-2-ilmetilamino)metil)benzamida 159
Cpd023
3-((bencilamino)metil)-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)benzamida 94
Cpd024
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-((ciclohexilamino)metil)benzamida 724
Cpd026
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-((tiofen-2-ilmetilamino)metil)benzamida 83
Cpd028
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(2-metilbencil)benzamida 370
Cpd029
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(2-metoxibencil)benzamida 84
Cpd030
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2-metoxibencil)benzamida 96
Cpd031
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(4-cianobencil)benzamida 16
Cpd032
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-cianobencil)benzamida 14
Cpd033
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metilbencil)benzamida 31
Cpd034
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(4-metilbencil)benzamida 62
Cpd035
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-metilbencil)benzamida 60
Cpd036
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-metilbencil)benzamida 40
Cpd037
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(4-cianobencil)benzamida 32
CÓDIGO
NOMBRE CE50 (nM)
Cpd038
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-cianobencil)benzamida 31
Cpd039
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(4-(trifluorometil)bencil)benzamida 22
Cpd040
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(4-(trifluorometil)bencil)benzamida 103
Cpd041
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)bencil)benzamida 80
Cpd042
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-(trifluorometil)bencil)benzamida 31
Cpd044
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-(trifluorometil)bencil)benzamida 55
Cpd045
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(4-clorobencil)benzamida 22
Cpd046
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-clorobencil)benzamida 7
Cpd047
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(2-clorobencil)benzamida 65
Cpd048
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-fluorobencil)benzamida 13
Cpd049
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(2-fluorobencil)benzamida 31
Cpd050
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(4-clorobencil)benzamida 50
Cpd052
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(4-fluorobencil)benzamida 20
Cpd053
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-fluorobencil)benzamida 17
Cpd054
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2-fluorobencil)benzamida 42
Cpd055
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-clorobencil)benzamida 36
Cpd056
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(4-metoxibencil)benzamida 70
Cpd057
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(4-metoxibencil)benzamida 147
Cpd058
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-metoxibencil)benzamida 125
Cpd059
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(2-cianobencil)benzamida 68
Cpd060
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2-cianobencil)benzamida 116
Cpd061
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(4-fluorobencil)benzamida 86
Cpd062
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(2,6-dimetilbencil)benzamida 398
Cpd064
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-cianofenilamino)benzamida 122
Cpd065
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3,5-difluorobencil)benzamida 174
Cpd066
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2-fluoro-3-metoxibencil)benzamida 386
Cpd067
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3,5-difluorobencil)benzamida 111
Cpd068
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(2-fluoro-3-metoxibencil)benzamida 148
Cpd069
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-((5-fluoropiridin-3-il)metil)benzamida 90
Cpd071
N-((5-cloro-1H-indol-3-il)metil)-4-(3-fluorobencil)benzamida 277
Cpd072
N-((5-cloro-1H-indol-3-il)metil)-4-(3-cianobencil)benzamida 132
Cpd073
N-((5-cloro-1H-indol-3-il)metil)-4-(3,5-difluorobencil)benzamida 242
Cpd075
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(tiofen-2-ilmetil)benzamida 30
Cpd076
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(tiofen-3-ilmetil)benzamida 29
CÓDIGO
NOMBRE CE50 (nM)
Cpd077
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(furan-2-ilmetil)benzamida 17
Cpd079
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(tiofen-2-ilmetil)benzamida 81
Cpd080
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(tiofen-3-ilmetil)benzamida 18
Cpd081
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(furan-3-ilmetil)benzamida 23
Cpd082
N-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-fluorobencil)benzamida 112
Cpd083
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(furan-3-ilmetil)benzamida 56
Cpd084
4-(3-fluorobencil)-N-(2-(5-metil-1H-indol-3-il)etil)benzamida 26
Cpd085
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(piridin-3-ilmetil)benzamida 117
Cpd086
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(piridin-4-ilmetil)benzamida 151
Cpd087
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(furan-2-ilmetil)benzamida 133
Cpd089
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(3-metoxifenoxi)benzamida 98
Cpd090
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(m-toliloxi)benzamida 91
Cpd091
N-(2-(5-cloro-1-metil-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-fluorobencil)benzamida 581
Cpd092
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(fenilamino)benzamida 76
Cpd093
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-fenoxibenzamida 293
Cpd094
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(fenilamino)benzamida 161
Cpd095
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-fenoxibenzamida 241
Cpd096
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(metil(fenil)amino)benzamida 470
Cpd097
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-(metil(fenil)amino)benzamida 270
Cpd098
N-(2-(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-fluorobencil)benzamida 535
Cpd099
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-2-fluoro-4-(3-fluorobencil)benzamida 27
Cpd100
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-3-fluoro-4-(3-fluorobencil)benzamida 44
Cpd101
N-(2-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)etil)-4-(3-fluorobencil)benzamida 1048
Cpd102
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(2,5-difluorobencil)benzamida 49
Cpd103
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(2,3-difluorobencil)benzamida 139
Cpd104
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-((3-fluorofenil)(metil)amino)benzamida 264
Cpd105
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-fluorofenoxi)benzamida 112
Cpd106
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-fluorofenilamino)benzamida 82
Cpd107
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-5-(3-fluorobencil)picolinamida 26
Cpd108
4-(3-fluorobencil)-N-(2-(5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il)etil)benzamida 320
Cpd111
4-(3-fluorobencil)-N-(2-(5-fenil-1H-indol-3-il)etil)benzamida 537
Cpd115
N-(2-(5-ciano-1H-indol-3-il)etil)-4-(3-fluorobencil)benzamida 75
Cpd116
4-(3-fluorobencil)-N-(2-(5-morfolino-1H-indol-3-il)etil)benzamida 166
Cpd117
N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-6-(3-fluorobencil)picolinamida 109

Claims (9)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
  2. 6.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que L es alquileno C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno; alquilo C1-6; haloalquilo C1-6; haloalquiloxi C1-6.
  3. 7.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que cada uno de R1, R2, R3, R4 y R6 es hidrógeno.
  4. 8.
    El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural (I1), (I2), o (I3)
    imagen6
    10 en las que
    n está seleccionado de 1; 0; y 2 -R5 está seleccionado de halógeno; -OH; -OR10; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; -C(O)R11; alquilo C1-6; arilo C6-10; y heterociclo; -cada uno de Y1 y Y5 está seleccionado independientemente de CZ1 y N;
    15 -cada Y4 es CZ1; -cada Z1 está seleccionado independientemente de hidrógeno y halógeno; -L está seleccionado independientemente de -O-; -NH-; -NR10-; alquileno C1-6; -CH2-NH-; y -CH2-NH-CH2-;
    97
    imagen7
    imagen8
    en las que
    -R5 está seleccionado de halógeno; -OH; -OR10; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; -C(O)R11; alquilo C1-6; arilo C6-10; y heterociclo; -L está seleccionado independientemente de -O-; -NH-; -NR10-; alquileno C1-6; -CH2-NH-; y -CH2-NH-CH2-; -B representa una estructura cíclica seleccionada de cicloalquilo C3-8; arilo C6-10; y heterociclo; -m está seleccionado de 0; 1; y 2; -cada R8 está seleccionado independientemente de halógeno; alquilo C1-6; -OH; alcoxi C1-6; trifluorometilo;
    trifluorometoxi; y ciano; -cada R10 es alquilo C1-6;
    -cada R11 es alquilo C1-6; e isómeros, solvatos, hidratos o sales del mismo.
  5. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  6. 11.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para su uso como un medicamento.
  7. 12.
    Un compuesto o una composición farmacéutica según la reivindicación 11, o 6-amino-5-(2,6-diclorobenciloxi)-N(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil)nicotinamida; o 6-amino-N-(2-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil)-5-(2,6diclorobenciloxi)nicotinamida, o 5-[[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il]amino]-N-[2-(5-metil-1H-indol-3il)etil]pirimidina-2-carboxamida; en el que el medicamento es para la prevención o el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
  8. 13.
    El compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 12, en el que el trastorno neurodegenerativo está seleccionado de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal, parkinsonismo (asociado al cromosoma 17, FTDP-17), enfermedad de Parkinson, enfermedad difusa con cuerpos de Lewy, lesión cerebral traumática, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de Hallervorden-Spatz, síndrome de Down, distrofia neuroaxonal y atrofia multisistémica.
  9. 14.
    Un compuesto de fórmula (VI) o un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo,
    99
    imagen9
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