TW202024072A - 作為PI3Kβ抑制劑的1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
公開了式(I)的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，以及包含式(I)的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組合物。還公開了通過使用本文公開的化合物治療PI3Kβ相關障礙或疾病的方法。
Description
本申請要求2018年9月3日提交的國際專利申請號PCT/CN2018/103857的優先權，將所述專利申請的公開內容出於所有目的通過引用以其整體特此併入。
本文公開了1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮衍生物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，以及包含1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮衍生物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組合物。本文還公開了使用本文公開的1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮衍生物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽治療PI3K相關障礙(特別是PI3Kβ相關障礙)的方法。本文還公開了用於治療PI3K相關障礙(特別是PI3Kβ相關障礙)的1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽。
磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)是參與各種主要細胞功能(包括細胞生長、增生、分化、運動、存活、代謝和細胞內運輸)的酶家族[Vanhaesebroeck,B.,L.Stephens和P.Hawkins,PI3K signalling：the path to discovery and understanding.Nat Rev Mol Cell Biol,2012.13(3)：第195-203頁.]。它們是能夠磷酸化磷脂醯肌醇的激酶[Whitman,M.等人，Type Iphosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid,phosphatidylinositol-3-phosphate.Nature,1988.
332(6165)：第644-6頁.；Auger,K.R.等人，PDGF-dependent tyrosine phosphorylation stimulates production of novel polyphosphoinositides in intact cells.Cell,1989.57(1)：第167-75頁.]。磷酸化的磷脂醯肌醇稱為磷酸肌醇，它們在信號轉導和膜運輸中發揮重要作用[Martin,T.F.,Phosphoinositide lipids as signaling molecules：common themes for signal transduction,cytoskeletal regulation,and membrane trafficking.Annu Rev Cell Dev Biol,1998.14：第231-64頁.]。
根據結構、調節和受質特異性，將PI3K家族分為三類(I、II和III)[Vanhaesebroeck,B.等人，The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling.Nat Rev Mol Cell Biol,2010.11(5)：第329-41頁.]。根據序列相似性，將I類PI3K進一步分為IA類和IB類。IA類PI3K包含三種密切相關的激酶PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，它們作為由催化亞基(p110α、p110β或p110δ)和調節亞基(p85)組成的異二聚體存在[Yu,J.等人，Regulation of the p85/p110 phosphatidylinositol 3'-kinase：stabilization and inhibition of the p110alpha catalytic subunit by the p85 regulatory subunit.Mol Cell Biol,1998.18(3)：第1379-87頁.；Carpenter,C.L.等人，Phosphoinositide 3-kinase is activated by phosphopeptides that bind to the SH2 domains of the 85-kDa subunit.J Biol Chem,1993.268(13)：第9478-83頁.；Zhang,X.等人，Structure of lipid kinase p110beta/p85beta elucidates an unusual SH2-domain-mediated inhibitory mechanism.Mol Cell,2011.41(5)：第567-78頁.；Burke,J.E.等人，Dynamics of the phosphoinositide 3-kinase p110delta interaction with p85alpha and membranes reveals aspects of regulation distinct from p110alpha.Structure,2011.19(8)：第1127-37頁.]。IB類PI3K僅包括PI3Kγ，其由可以與p101[Stephens,L.R.等人，The G beta gamma sensitivity of a P13K is dependent upon a tightly associated adaptor,p101.Cell,1997.89(1)：第105-14頁.；Brock,C.等人，Roles of G beta gamma in membrane recruitment and activation of p110 gamma/p101 phosphoinositide 3-kinase gamma.J Cell Biol,2003.160(1)：第89-99頁.]或p84[Suire,S.等人，p84,a new Gbetagamma-activated regulatory subunit of the type IB phosphoinositide 3-kinase p110gamma.Curr Biol,2005.15(6)：第566-70頁.]調節亞基締合的p110γ[Stoyanov,B.等人，Cloning and characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kinase.Science,1995.269(5224)：第690-3頁.]催化亞基構成。PI3Kα和PI3Kδ反應於通常通過受體酪胺酸激酶(RTK)進行的信號傳導[Inukai,K.等人，Five isoforms of the phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit exhibit different associations with receptor tyrosine kinases and their tyrosine phosphorylations.FEBS Lett,2001.490(1-2)：第32-8頁.]，而PI3Kγ通過G蛋白偶聯受體(GPCR)傳導信號[Stoyanov,B.等人，Cloning and characterization of a Gprotein-activated human phosphoinositide-3kinase.Science,1995.269(5224)：第690-3頁.；Maier,U.,A.Babich和B.Nurnberg,Roles of non-catalytic subunits in gbetagamma-induced activation of class I phosphoinositide 3-kinase isoforms beta and gamma.J Biol Chem,1999.274(41)：第29311-7頁.]，並且PI3Kβ通過上述兩者傳導信號[Kurosu,H.等人，Heterodimeric phosphoinositide 3-kinase consisting of p85 and p110beta is synergistically activated by the betagamma subunits of G proteins and phosphotyrosyl peptide.J Biol Chem,1997.272(39)：第24252-6頁.]。PI3Kα和PI3Kβ同種型的表現普遍存在，而PI3Kδ和PI3Kγ的表現模式似乎更受限制，這兩種同種型主要在白細胞中發現[Kok,K.,B.Geering和B.Vanhaesebroeck,Regulation of phosphoinositide 3-kinase expression in health and disease.Trends Biochem Sci,2009.34(3)：第115-27頁.]。
與PI3Kα相反，在PI3Kβ同種型中沒有已鑒定出的體細胞突變。然而，PI3Kβ的過表現已經被認為是在體外和在體內PTEN腫瘤抑制因子的缺失或失活所誘導的轉化所必需的(Torbett NE,Luna A,Knight ZA等人，A chemical screen in diverse breast cancer cell lines reveals genetic enhancers and suppressors of sensitivity to PI3K isotype-selective inhibition.Biochem J2008；415：97-110；Zhao JJ,Liu Z,Wang L,Shin E,Loda MF,Roberts TM,The oncogenic properties of mutant p110a and p110b phosphatidylinositol 3-kinases in human mammary epithelial cells.Proc Natl Acad Sci USA 2005；102：18443-8)。最近，使用shRNA證明p110β而非p110α的下調導致PI3K路徑失活，並且隨後在體外和在體內在PTEN缺陷型癌細胞中導致腫瘤細胞生長失活(Wee S,Wiederschain,Maira S-M,Loo A,Miller C等人，PTEN-deficient cancers depend on PI3KCB.Proc Natl Acad Sci 2008；105：13057-13062)。由於PI3Kβ在無PTEN的腫瘤中的作用，據報道，它對無PTEN的攝護腺癌模型中的轉化表型也至關重要(Jia S,Liu Z,Zhang S,Liu P,Zhang L等人，Essential roles of PI(3)K-p110b in cell growth,metabolism and tumorgenesis.Nature 2008；10：1038)。
總之，PI3Kβ是癌症和與PTEN缺失相關的其他症候群的有希望的靶標(Hollander,M.Christine；Blumenthal,Gideon M,Dennis,Phillip,PTEN loss in the continuum of common cancers,rare syndromes and mouse models.Nature reviews/Cancer 2011；11：289-301)。因此，強烈需要新穎的PI3Kβ抑制劑來治療癌症，尤其是PTEN缺失癌症。
本文公開了式(I)的化合物，
或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，
其中：
R1是鹵素、C1-6烷基或C3-6環烷基；
m是0、1、2、3或4；
R2是鹵素、C1-6烷基或C3-6環烷基；
n是0、1或2；
R3是鹵素、視情況被鹵素取代的C1-6烷基、或C3-6環烷基；
p是0、1、2、3、4或5；
L1是-C1-4亞烷基-，其中一個-CH2-部分視情況被-O-、-S-或-NH-替代；
R4和R5各自獨立地是氫、鹵素、C3-6環烷基、-CONR6R7或視情況被鹵素取代的C1-6烷基；
R6是氫或C1-6烷基；並且R7是氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，所述C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或雜環基中的每一個視情況被R7a取代；或者R6和R7與它們所附接的氮原子一起形成4元至12元環，所述環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被一個或兩個取代基R8取代；
R7a是芳基、雜芳基、雜環基、NRaRb、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或羥基，所述芳基、雜芳基和雜環基中的每一個視情況被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R8是C1-6烷基，所述C1-6烷基視情況被鹵素、C3-6環烷基或NRcRd取代；
Ra和Rb各自獨立地是氫或C1-6烷基；並且
Rc和Rd各自獨立地是氫或C1-6烷基。
本文還公開了醫藥組合物，其包含治療有效量的本文公開的式(I)的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的賦形劑。
本文公開的式(I)的化合物可用作PI3K抑制劑，特別是PI3Kβ抑制劑。因此，本文公開的式(I)的化合物可用於治療或預防選自以下的疾病或障礙：炎症、癌症、再狹窄、動脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成、免疫腫瘤學、腎癌、丙型肝炎、血液惡性腫瘤、多發性骨髓瘤或與PI3K信號傳導異常活動相關的疾病或障礙。因此，本文公開了用於使用式(I)的化合物治療上述各種障礙或疾病的組合物和方法，並且本文還公開了式(I)的化合物在製造用於治療上述各種障礙或疾病的藥物中的用途。
在第一態樣，本文公開了作為PI3K抑制劑的式(I)的1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮衍生物。第一態樣包括以下實施例：
實施例1：一種式(I)的化合物，
或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，
其中：
R1是鹵素、C1-6烷基或C3-6環烷基；
m是0、1、2、3或4；
R2是鹵素、C1-6烷基或C3-6環烷基；
n是0、1或2；
R3是鹵素、視情況被鹵素取代的C1-6烷基、或C3-6環烷基；
p是0、1、2、3、4或5；
L1是-C1-4亞烷基-，其中一個-CH2-部分視情況被-O-、-S-或-NH-替代；
R4和R5各自獨立地是氫、鹵素、C3-6環烷基、-CONR6R7或視情況被鹵素取代的C1-6烷基；
R6是氫或C1-6烷基；並且R7是氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，所述C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或雜環基中的每一個視情況被R7a取代；或者R6和R7與它們所附接的氮原子一起形成4元至12元環，所述環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被一個或兩個取代基R8取代；
R7a是芳基、雜芳基、雜環基、NRaRb、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或羥基，所述芳基、雜芳基和雜環基中的每一個視情況被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
R8是C1-6烷基，所述C1-6烷基視情況被鹵素、C3-6環烷基或NRcRd取代；
Ra和Rb各自獨立地是氫或C1-6烷基；並且
Rc和Rd各自獨立地是氫或C1-6烷基。
實施例2：根據實施例1所述的化合物，其中m是0。
實施例3：根據實施例1所述的化合物，其中m是1。
實施例4：根據實施例3所述的化合物，其中R1是C1-6烷基，較佳是甲基。
實施例5：根據實施例1或2所述的化合物，其中n是0。
實施例6：根據實施例1或2所述的化合物，其中n是1。
實施例7：根據實施例6所述的化合物，其中R2是鹵素，較佳是氯。
實施例8：根據實施例5所述的化合物，其中p是1或2。
實施例9：根據實施例8所述的化合物，其中p是2。
實施例10：根據實施例8或9所述的化合物，其中R3在每次出現時是C1-6烷基、被鹵素取代的C1-6烷基或鹵素。在一個實施例中，R3在每次出現時是甲基、三氟甲基或鹵素。在一個實施例中，R3在每次出現時是甲基、三氟甲基或氟。
實施例11：根據實施例9所述的化合物，其中R3在一次出現時是苯基環的2位處的C1-6烷基，並且在另一次出現時是所述苯基環的3位處的被鹵素(較佳是氟)取代的C1-6烷基。在一個實施例中，R3在一次出現時是被一個或多個氟取代的C1-6烷基。在一個實施例中，R3在一次出現時是所述苯基環的3位處的被一個或多個氟取代的C1-6烷基。
實施例12：根據實施例11所述的化合物，其中R3在一次出現時是所述苯基環的2位處的甲基，並且在另一次出現時是所述苯基環的3位處的三氟甲基。
實施例13：根據實施例8-12中任一項所述的化合物，其中L1是-C1-2亞烷基-。
實施例14：根據實施例13所述的化合物，其中L1是-CH2-、-C(CH3)H-或-CH2CH2-；較佳是-CH2-。
實施例15：根據實施例13或14所述的化合物，其中R4是氫。
實施例16：根據實施例13-15中任一項所述的化合物，其中R5是鹵素，較佳
是Br或Cl。
實施例17：根據實施例13-15中任一項所述的化合物，其中R5是視情況被鹵素取代的C1-6烷基，較佳是視情況被鹵素取代的甲基，更佳是甲基或三氟甲基。
實施例18：根據實施例13-15中任一項所述的化合物，其中R5是C3-6環烷基。
實施例19：根據實施例13-15中任一項所述的化合物，其中R5是環丙基。
實施例20：根據實施例13-15中任一項所述的化合物，其中R5是氫。
實施例21：根據實施例13-15中任一項所述的化合物，其中R5是-CONR6R7，其中R6和R7是如針對式(I)所定義的。
實施例22：根據實施例21所述的化合物，其中R6是氫或甲基，較佳是氫。
實施例23：根據實施例21或22所述的化合物，其中R7是雜環基；較佳是包含一個選自氧、氮和任選氧化的硫的雜原子作為環成員的飽和4元至7元雜環基；更佳是包含一個氮雜原子作為環成員的飽和4元至7元雜環基；最佳是氮雜環丁烷基、吡咯啶基(例如，吡咯啶-3-基)、六氫吡啶基或氮雜環庚烷基。
實施例24：根據實施例21或22所述的化合物，其中R7是視情況被R7a取代的C3-6環烷基；較佳是被羥基取代的環戊基。
實施例25：根據實施例21或22所述的化合物，其中R7是視情況被R7a取代的C1-6烷基；較佳是視情況被R7a取代的C1-4烷基；更佳是視情況被R7a取代的甲基、乙基、丙基或異丙基。
實施例26：根據實施例25所述的化合物，其中R7a是C1-6烷氧基(較佳是甲氧基)、芳基、雜芳基或雜環基，所述芳基、雜芳基和雜環基中的每一個視情況被C1-6烷基(較佳是甲基)或C1-6烷氧基(較佳是甲氧基)取代。
實施例27：根據實施例25所述的化合物，其中R7a是4-甲氧基苯基、吡啶-4-
基、六氫吡啶-4-基、1-甲基六氫吡啶-4-基、吡咯啶-1-基、4-甲基六氫吡嗪-1-基或1-甲基吡咯啶-2-基。
實施例28：根據實施例25所述的化合物，其中R7是被4-甲氧基苯基取代的甲基、被吡啶-4-基取代的甲基、被六氫吡啶-4-基取代的甲基、被1-甲基六氫吡啶-4-基取代的甲基、被吡咯啶-1-基取代的乙基、被4-甲基六氫吡嗪-1-基取代的乙基、被吡啶-4-基取代的乙基、被1-甲基吡咯啶-2-基取代的乙基或被4-甲氧基苯基取代的乙基。
實施例29：根據實施例25所述的化合物，其中R7a是NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地是氫或C1-6烷基(較佳是甲基)。
實施例30：根據實施例25所述的化合物，其中R7a是甲基胺基(-NH(CH3))或二甲基胺基(-N(CH3)2)。
實施例31：根據實施例25所述的化合物，其中R7是被二甲基胺基或甲基胺基取代的甲基、被二甲基胺基或甲基胺基取代的乙基、被二甲基胺基取代的丙基、被二甲基胺基取代的丙-2-基或被二甲基胺基取代的丁基。
實施例32：根據實施例21所述的化合物，其中R6和R7與它們所附接的氮原子一起形成4元至8元單環，所述環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被一個或兩個取代基R8取代。
實施例33：根據實施例32所述的化合物，其中所述環是5元或6元單環，所述環包含0個或1個獨立地選自氮或氧或任選氧化的硫的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被一個或兩個取代基R8取代，其中R8是視情況被C3-6環烷基或NRcRd取代的C1-4烷基，其中Rc和Rd各自獨立地是氫或C1-6烷基。
實施例34：根據實施例33所述的化合物，其中所述環是視情況被一個或兩個甲基取代的六氫吡嗪基、吡咯啶基或嗎啉基，所述甲基視情況被環丙基或NH2取代。
實施例35：根據實施例34所述的化合物，其中所述環是2,6-二甲基六氫吡嗪、4-(環丙基甲基)六氫吡嗪、(S)-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基或2,6-二甲基嗎啉-4-基。
實施例36：根據實施例21所述的化合物，其中R6和R7與它們所附接的氮原子一起形成7元至12元雙環，所述環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被一個或兩個取代基R8取代。
實施例37：根據實施例36所述的化合物，其中R6和R7與它們所附接的氮原子一起形成選自2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷的螺環。
實施例38：根據實施例1所述的化合物，其中m是0；n是0；p是2；並且R3在一次出現時是所述苯基環的2位處的C1-6烷基，並且在另一次出現時是所述苯基環的3位處的被鹵素(較佳是氟)取代的C1-6烷基；R4是氫；R5是氫、Br、Cl、CF3、環丙基、甲基、N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基羰基、N-(2-(甲基胺基)乙基)胺基羰基或N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)胺基羰基。
實施例39：根據實施例1所述的化合物，其中m是0；n是0；p是2；並且R3在一次出現時是所述苯基環的2位處的甲基，並且在另一次出現時是所述苯基環的3位處的三氟甲基；R4是氫；R5是氫、Br、Cl、CF3、環丙基、甲基、N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基羰基、N-(2-(甲基胺基)乙基)胺基羰基或N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)胺基羰基。
實施例40：根據實施例1所述的化合物，其中所述化合物選自：
或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽。
本文公開的化合物是針對PI3Kβ的有效抑制劑。特別地，相對於PI3Kα、δ和/或γ，已經發現本文公開的化合物是針對PI3Kβ的選擇性抑制劑。更特別地，相對於PI3Kα、δ和γ中的每一種，本文公開的化合物對PI3Kβ顯示出更好的選擇性。
在第二態樣，本文公開了醫藥組合物，其包含治療有效量的本文公開的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的賦形劑。
在第三態樣，本文公開了用於通過使用或投予本文公開的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽來治療或預防對PI3Kβ活性的抑制有反應的以下障礙或疾病的方法。在另一個實施例中，公開了本文公開的化合物在製備用於治療或預防對PI3Kβ活性的抑制有反應的障礙或疾病的藥物中的用途。在其他實施例中，公開了用於治療或預防對PI3Kβ活性的抑制有反應的障礙或疾病的本文
公開的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，其中所述障礙或疾病是炎性障礙、自體免疫性疾病或癌症。在一些實施例中，所述障礙或疾病選自特發性血小板減少性紫癜(ITP)、自體免疫性溶血性貧血、血管炎、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天皰瘡、膜性腎病、急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、毛細胞白血病、套細胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、活化B細胞樣(ABC)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、生髮中心B細胞(GCB)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、骨髓增生異常症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)濾泡性淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(WM)、胰腺癌、膀胱癌、結直腸癌、乳腺癌、攝護腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、系統性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、類風濕性關節炎(RA)、急性播散性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化(MS)、乾燥症候群(Sjoegren's syndrome)、自體免疫性溶血性貧血、哮喘、多發性硬化、銀屑病、慢性阻塞性肺病或狼瘡。在其他實施例中，上述癌症與PTEN缺失有關，即PTEN缺失癌症。
以下術語在整個說明書中具有指示的含義：
如本文(包括所附申請專利範圍)所用，除非上下文另外清楚地規定，否
則單數形式的詞語如“一個/一種(a、an)”和“所述(the)”包括它們對應的複數指代物。
除非上下文另外清楚地規定，否則術語“或”用於意指術語“和/或”，並且可與術語“和/或”互換使用。
本文的術語“烷基”是指選自包含1至18個(如1至12個，進一步如1至10個，更進一步如1至8個或1至6個或1至4個)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基團的烴基團。包含1至6個碳原子的烷基(即，C1-6烷基)的例子包括但不限於甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或異丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或異丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或第二丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或第三丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
本文的術語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
本文的術語“烷氧基”是指與氧鍵合的如上文所定義的烷基，由-O烷基表示。烷氧基(例如，C1-6烷氧基或C1-4烷氧基)的例子包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、戊氧基和己氧基等。
本文的術語“環烷基”是指選自包括單環和多環(例如，雙環和三環)基團的飽和的和部分不飽和的環狀烴基團的烴基團。例如，環烷基可以包含3至12個(如3至10個，進一步如3至8個，進一步如3至6個、3至5個或3至4個)碳原子。甚至進一步例如，環烷基可以選自包含3至12個(如3至10個，進一步如3至8個、3至6個)碳原子的單環基團。單環的環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊
基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基。具體地，飽和的單環的環烷基(例如，C3-8環烷基)的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。在一個較佳的實施例中，環烷基是包含3至6個碳原子的單環(縮寫為C3-6環烷基)，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基。雙環的環烷基的例子包括排列為選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系的雙環或排列為選自雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷和雙環[3.2.2]壬烷的橋接雙環的具有7至12個環原子的那些。
雙環的環烷基的其他例子包括排列為選自[5,6]和[6,6]環系的雙環(如
和
)的那些，其中波浪線指示附接點。所述環可以是飽和的或者具有至少
一個雙鍵(即部分不飽和的)，但不是完全共軛的，並且不是芳香族的，因為芳香族在本文中進行了定義。
單獨使用或與其他術語組合使用的術語“芳基”是指選自以下的基團：
a. 5元和6元碳環芳香族環，例如苯基；
b. 雙環的環系，如7元至12元雙環的環系，其中至少一個環是碳環和芳香族的，例如萘基和茚滿基；以及
c. 三環的環系，如10元至15元三環的環系，其中至少一個環是碳環和芳香族的，例如芴基。
術語“芳香族烴環”和“芳基”在本文的整個公開文本中可互換使用。在一些實施例中，單環或雙環芳香族烴環具有5至10個成環碳原子(即，C5-10芳基)。單環或雙環芳香族烴環的例子包括但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲
基等。在一些實施例中，所述芳香族烴環是萘環(萘-1-基或萘-2-基)或苯基環。在一些實施例中，所述芳香族烴環是苯基環。
本文的術語“雜芳基”是指選自以下的基團：
a. 5元、6元或7元芳香族單環，其包含至少一個雜原子，例如1至4個、或在一些實施例中1至3個、在一些實施例中1至2個雜原子，所述雜原子選自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其餘的環原子是碳；
b. 8元至12元雙環，其包含至少一個雜原子，例如1至4個、或在一些實施例中1至3個、或在其他實施例中1或2個雜原子，所述雜原子選自N、O和S，其餘的環原子是碳，並且其中至少一個環是芳香族的並且所述芳香族環中存在至少一個雜原子；以及
c. 11元至14元三環，其包含至少一個雜原子，例如1至4個、或在一些實施例中1至3個、或在其他實施例中1或2個雜原子，所述雜原子選自N、O和S，其餘的環原子是碳，並且其中至少一個環是芳香族的並且芳香族環中存在至少一個雜原子。
在一個較佳的實施例中，雜芳基是包含一個氮原子和0個或1個選自N、O和S的另外的雜原子的5元至6元雜芳基，包括但不限於吡啶基、異噁唑基和噁唑基。
當雜芳基中S和O原子的總數超過1時，那些雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中S和O原子的總數不大於2。在一些實施例中，芳香族雜環中S和O原子的總數不大於1。當雜芳基含有多於一個雜原子環成員時，雜原子可以相同或不同。雜芳基的一個或多個環中的氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。
術語“芳香族雜環”和“雜芳基”在本文的整個公開文本中可互換使用。
在一些實施例中，單環或雙環芳香族雜環具有5個、6個、7個、8個、9個或10個成環成員，其中1個、2個、3個或4個雜原子環成員獨立地選自氮(N)、硫(S)和氧(O)，並且其餘的環成員是碳。在一些實施例中，單環或雙環芳香族雜環是包含1個或2個獨立地選自氮(N)、硫(S)和氧(O)的雜原子環成員的單環或雙環的環。在一些實施例中，單環或雙環芳香族雜環是5元至6元雜芳基環，所述雜芳基環為單環的並且具有1個或2個獨立地選自氮(N)、硫(S)和氧(O)的雜原子環成員。在一些實施例中，單環或雙環芳香族雜環是8元至10元雜芳基環，所述雜芳基環為雙環的並且具有1個或2個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子環成員。
雜芳基或者單環或雙環芳香族雜環的例子包括但不限於(從指定優先級1的連接位置編號)吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、
啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑並吡啶基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯並噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、三唑基(如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯並吡啶基(如1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑並吡啶基(如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)、苯並噁唑基(如苯並[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋呫基(如呋呫-2-基、呋呫-3-基)、苯並呋呫基、
苯並苯硫基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、二氮雜萘基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基(如苯並[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氫異喹啉。
本文的術語“雜環的”或“雜環”或“雜環基”是指選自包含至少一個碳原子以及至少一個雜原子(如1-4個雜原子，進一步如1-3個或進一步如1個或2個雜原子)的3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元單環、雙環和三環飽和的和部分不飽和的環的環，所述雜原子選自氮(N)、硫(S)、氧(O)、-SO-或-SO2-。
在一些實施例中，雜環基是具有至少一個選自N、O和S的雜原子的4元、5元、6元、7元或8元單環。在一些較佳的實施例中，雜環基是包含一個氮雜原子的4元、5元、6元、7元或8元飽和單環。示例性雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚烷基和氮雜環辛烷基。在其他實施例中，雜環基是包含一個氮原子和1個選自氮、氧或任選氧化的硫的另外的雜原子作為一個或多個環成員的5元、6元、7元或8元飽和單環。示例性雜環基是嗎啉代、嗎啉基或六氫吡嗪基環。在一些實施例中，雜環基是包含一個氮原子和0個或1個或2個選自氮、氧或任選氧化的硫的另外的雜原子作為一個或多個環成員的7元至12元飽和雙環。在一些較佳的實施例中，雜環基是雙環橋接環或螺環。本文使用的術語“任選氧化的硫”是指S、SO或SO2。
本文的“雜環”還指代與5元、6元和/或7元環烷基、碳環芳香族或雜芳香族環稠合的包含至少一個選自N、O和S的雜原子的5元至7元雜環，條件是當雜環與碳環芳香族或雜芳香族環稠合時，附接點在雜環上，並且當雜環與環烷基稠合時，附接點可以在環烷基或雜環上。本文的“雜環”還指代包含至少一個選
自N、O和S的雜原子的脂肪族螺環，條件是附接點在雜環上。所述環可以是飽和的或具有至少一個雙鍵(即部分不飽和的)。雜環可以被側氧基取代。附接點可以是雜環中的碳或雜原子。雜環不是如本文所定義的雜芳基。在一個較佳的實施例中，雜環基是包含一個氮原子和0個或1個選自N、O和S的另外的雜原子的5元至6元雜環基，包括但不限於吡咯基、二氫吡啶、嗎啉代、嗎啉基和四氫吡喃基。
雜環的例子包括但不限於(從指定優先級1的連接位置編號)1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、2,4-咪唑啶基、2,3-吡唑啶基、1-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、4-六氫吡啶基、2,5-六氫吡嗪基、吡喃基、嗎啉基、嗎啉代、2-嗎啉基、3-嗎啉基、環氧乙烷基、氮雜環丙烷基、環硫乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-二硫雜環丁烷基、1,3-二硫雜環丁烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、高六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基(thiepanyl)、1,4-氧硫雜環己烷基(1,4-oxathianyl)、1,4-二氧雜環庚烷基(1,4-dioxepanyl)、1,4-氧硫雜環庚烷基(1,4-oxathiepanyl)、1,4-氧氮雜環庚烷基(1,4-oxaazepanyl)、1,4-二硫雜環庚烷基(1,4-dithiepanyl)、1,4-硫氮雜環庚烷基(1,4-thiazepanyl)和1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-二噻烷基、1,4-氮硫雜環己烷基(1,4-azathianyl)、氧氮呯基(oxazepinyl)、二氮呯基(diazepinyl)、硫氮呯基(thiazepinyl)、二氫噻吩基、二氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二硫雜環己烷基(dithianyl)、二硫戊環基(dithiolanyl)、吡唑啶基、咪唑啉基、嘧
啶酮基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基和氮雜雙環[2.2.2]己基。經取代的雜環還包括被一個或多個側氧基部分取代的環系，如六氫吡啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-側氧基-1-硫代嗎啉基和1,1-二側氧基-1-硫代嗎啉基。
本文公開的化合物可以含有不對稱中心，並且因此可以作為對映異構物存在。“對映異構物”是指化合物的兩種立體異構物，它們彼此是不可重疊的鏡像。當本文公開的化合物具有兩個或更多個不對稱中心時，它們可以另外作為非對映異構物存在。對映異構物和非對映異構物屬於更廣泛的立體異構物類別。旨在包括諸如基本上純的拆分的對映異構物、其外消旋混合物、以及非對映異構物的混合物等所有這些可能的立體異構物。旨在包括本文公開的化合物和/或其醫藥上可接受的鹽的所有立體異構物。除非另外特別提及，否則提及一種異構物適用於任何可能的異構物。每當未指定異構物組成時，包括所有可能的異構物。
如本文所用的術語“基本上純的”意指目標立體異構物含有按重量計不大於35%(如不大於30%，進一步如不大於25%，甚至進一步如不大於20%)的任何其他一種或多種立體異構物。在一些實施例中，術語“基本上純的”意指目標立體異構物含有按重量計不大於10%(例如，不大於5%，如不大於1%)的任何其他一種或多種立體異構物。
當本文公開的化合物含有烯屬雙鍵時，除非另外指明，否則此類雙鍵意在包括E和Z幾何異構物。
本文公開的一些化合物能以不同的氫附接點存在，稱為互變異構物。例如，包含羰基-CH2C(O)-基團(酮式)的化合物可以經歷互變異構以形成羥基
-CH=C(OH)-基團(烯醇式)。在適用的情況下還旨在包括酮式和烯醇式兩者(單獨地以及其混合物)。
將反應產物彼此分離和/或與起始材料分離可能是有利的。通過本領域常用的技術將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化(下文中分離)至所需的均勻度。通常，此類分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可以涉及許多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；離子交換；高、中和低壓液相層析方法和設備；小規模分析型；模擬移動床(“SMB”)和製備型薄層或厚層層析；以及小規模薄層和快速層析的技術。業內熟習此項技術者將應用最有可能實現所需分離的技術。
“非對映異構物”是指具有兩個或更多個對掌性中心的化合物的立體異構物，但它們不是彼此的鏡像。通過業內熟習此項技術者熟知的方法(如通過層析和/或分步結晶)，可以基於非對映異構物混合物的物理化學差異將它們分離成其單獨的非對映異構物。對映異構物可以通過以下方式來分離：通過與適當的光學活性化合物(例如，對掌性助劑如對掌性醇或莫舍醯氯(Mosher's acid chloride))反應將對映異構物混合物轉化為非對映異構物混合物，分離非對映異構物並且將單獨的非對映異構物轉化(例如，水解)成相應的純對映異構物。對映異構物也可以通過使用對掌性HPLC管柱來分離。
單一立體異構物(例如，基本上純的對映異構物)可以通過使用諸如使用光學活性拆分劑形成非對映異構物等方法將外消旋混合物拆分來獲得(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley & Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.等人"Chromatographic resolution of enantiomers：Selective review." J.Chromatogr.,113(3)(1975)：第283-302頁)。本發明的對掌性
化合物的外消旋混合物可以通過任何合適的方法來分離和分開，所述任何合適的方法包括：(1)與對掌性化合物形成離子非對映異構物鹽並且通過分級結晶或其他方法分離；(2)用對掌性衍生化試劑形成非對映異構物化合物，分離非對映異構物並且轉化為純立體異構物；以及(3)在對掌性條件下直接分離基本上純的或富集的立體異構物。參見：Wainer,Irving W.編輯Drug Stereochemistry：Analytical Methods and Pharmacology.New York：Marcel Dekker,Inc.,1993。
“醫藥上可接受的鹽”是指在合理的醫學判斷範圍內適合於與人和低等動物的組織接觸使用而沒有過度毒性、刺激、過敏反應等並且與合理的利益/風險比相稱的那些鹽。醫藥上可接受的鹽可以在本文公開的化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者通過使游離鹼官能團與合適的有機酸反應或通過使酸性基團與合適的鹼反應而單獨製備。
此外，如果本文公開的化合物是作為酸加成鹽獲得，則游離鹼可以通過鹼化酸鹽的溶液獲得。相反，如果產物是游離鹼，則可以按照用於從鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序，通過將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中並且用酸處理所述溶液來產生加成鹽(如醫藥上可接受的加成鹽)。業內熟習此項技術者將認識到可以在無需過度實驗的情況下使用以製備無毒的醫藥上可接受的加成鹽的各種合成方法學。
如本文所定義，“其醫藥上可接受的鹽”包括至少一種式(I)的化合物的鹽和式(I)的化合物的立體異構物的鹽，如對映異構物的鹽和/或非對映異構物的鹽。
當應用於動物、人、實驗個體、細胞、組織、器官或生物流體時，文本的術語“投予”(administration、administering)、“治療”(treating和treatment)
意指外源性藥劑、治療劑、診斷劑或組合物與所述動物、人、個體、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。細胞的治療涵蓋試劑與所述細胞的接觸，以及試劑與流體的接觸，其中所述流體與所述細胞接觸。術語“投予”和“治療”還意指通過試劑、診斷劑、結合化合物或者通過另一種細胞對例如細胞的體外和離體治療。本文的術語“個體”包括任何生物體，較佳是動物，更佳是哺乳動物(例如，大鼠、小鼠、狗、貓和兔)並且最佳是人。
術語“有效量”或“治療有效量”是指活性成分(如化合物)的這樣的量，當被投予個體以治療疾病或者疾病或障礙的至少一種臨床症狀時足以影響對所述疾病、障礙或症狀的這種治療。“治療有效量”可以隨化合物，疾病、障礙和/或疾病或障礙的症狀，疾病、障礙和/或疾病或障礙的症狀的嚴重程度，待治療的個體的年齡和/或待治療的個體的體重而變化。在任何給定的情況下，適當的量對於業內熟習此項技術者來說可以是清楚的，或者可以通過常規實驗來確定。在一些實施例中，“治療有效量”是本文公開的至少一種化合物和/或其至少一種立體異構物和/或其至少一種其醫藥上可接受的鹽有效於“治療”(如上所定義)個體的疾病或障礙的量。在組合療法的情況下，“治療有效量”是指用於有效治療疾病、障礙或病症的組合對象的總量。
包含本文公開的化合物的醫藥組合物可以經由口服、吸入、直腸、腸胃外或局部投予來投予有需要的個體。對於口服投予，醫藥組合物可以是常規固體配製品如錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑等，液體配製品如水或油懸浮液，或其他液體配製品如糖漿、溶液、懸浮液等；對於腸胃外投予，醫藥組合物可以是溶液、水溶液、油懸浮液濃縮物、凍幹粉末等。較佳地，醫藥組合物的配製品選自錠劑、包衣錠劑、膠囊劑、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更佳是錠劑或膠囊
劑。醫藥組合物可以是具有準確劑量的單個單位投予物。此外，醫藥組合物還可以包含另外的活性成分。
本文公開的醫藥組合物的所有配製品都可以通過製藥領域中的常規方法生產。例如，可以將活性成分與一種或多種賦形劑混合，然後從而製備所需配製品。“醫藥上可接受的賦形劑”是指適合於所需藥物配製品的常規藥物載劑，例如：稀釋劑；媒劑如水、各種有機溶劑等；填充劑如澱粉、蔗糖等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；潤濕劑如甘油；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑如四級銨化合物；表面活性劑如十六醇；吸收載劑如高嶺土和皂土；潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。此外，醫藥組合物還包含其他醫藥上可接受的賦形劑，如分散劑、穩定劑、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳香劑、甜味劑和染料。
術語“疾病”是指任何疾病、不適、病、症狀或適應症，並且可以與術語“障礙”或“病狀”互換。
在整個說明書和隨後的申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則術語“包含(comprise)”和諸如“包含”(“comprises”和“comprising”)等變型旨在指明其後的特徵的存在，但不排除一個或多個其他特徵的存在或添加。當在本文中使用時，術語“包含”可以用術語“含有”、“包括”代替或有時用“具有”代替。
在整個說明書和隨後的申請專利範圍中，術語“Cn-m”指示包括端點的範圍，其中n和m是整數並且指示碳數。例子包括C1-8、C1-6等。
除非在本文件的其他地方明確定義，否則本文使用的所有其他技術和科學
術語具有業內熟習此項技術者通常理解的含義。
本文公開的化合物(包括其鹽)可以使用已知的有機合成技術來製備，並且可以根據多種可能的合成途徑中的任何一種來合成。
用於製備本文公開的化合物的反應可以在可由有機合成領域熟習此項技術者容易選擇的合適的溶劑中進行。合適的溶劑可以是在進行反應的溫度(例如，可以在從溶劑的沸點溫度的範圍的溫度)下與起始材料、中間物或產物基本上不反應的。給定的反應可以在一種溶劑或溶劑混合物中進行。
業內熟習此項技術者可以容易地確定適當的保護基團的選擇。
可以根據本領域已知的任何合適的方法(如NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC)監測反應。化合物可以通過多種方法(包括HPLC和正相二氧化矽層析)純化。
對掌性分析型HPLC用於不同對掌性例子的滯留時間分析，根據所用的管柱、移動相、溶劑比將條件分為以下方法。
方法
例如，可以如反應圖I所示的形成式(I)的化合物。可以使化合物(i)進行縮合反應以得到化合物(ii)，然後在加熱下環化以得到化合物(iii)，將其用於SN2反應以形成化合物(iv)，使化合物(iv)在過渡金屬催化反應下與經取代的嗎啉反應以得到化合物(v)，將其水解以得到酸化合物(vi)，將化合物(vi)用於在EDCI、HOBt、HATU、PyBOP等下與不同的胺偶聯以得到化合物(vii)(即，式(I))。
式(I)的化合物也可以通過反應圖II中的路線來合成。在化合物(vi)鹵化的
同時進行脫羧或化合物(vi-II)的直接鹵化可以得到化合物(viii)，將其用於在過渡金屬下的Suzuki、Buchwald等反應以得到化合物ix(即，式(I))。
N-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物1)
步驟1：2-(((5-溴吡啶-3-基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯(化合物1-1)
將5-溴吡啶-3-胺(25g，144.5mmol，1當量)和2-(甲氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(94g，433.5mmol，3當量)的反應混合物在100℃下在氮氣下攪拌4小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，然後倒入己烷(2L)中。將沈澱物過濾，用己烷洗滌並在真空中乾燥，以得到呈棕褐色固體的粗產物(43g，87%)，將其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.02(d,J=13.1Hz,1H),8.55-8.30(m,3H),7.65(s,1H),4.46-4.07(m,4H),1.10-1.33(m,6H)。LC-MS(M+H)+=342.7,344.7。
步驟2：7-溴-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(化合物1-2)
將2-(((5-溴吡啶-3-基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯(8.55g，24.9mmol，1當量)和二苯醚(90mL)的反應混合物在260℃下回流7小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，然後倒入己烷(1.5L)中。將沈澱物過濾，用己烷洗滌並在真空中乾燥，以得到呈棕色固體的粗產物(5.18g，70%)，將其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.79(s,1H),8.62(s,1H),8.30(s,1H),4.23(q,J=7.0Hz,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3：7-溴-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(化合物1-3)
將7-溴-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(5.18g，17.44mmol，1當量)、1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(6.62g，26.16mmol，1.5當量)、KI(2.9g，17.44mmol，1當量)和K2CO3(4.8g，34.88mmol，2當量)在DMF(120mL)中的反應混合物在50℃下在氮氣下攪拌過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並且倒入水中。將沈澱物過濾，用水洗滌，然後在真空中乾燥，以得到呈黑色固體的粗產物(5g，61%)，將其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(d,J=1.6Hz,1H),8.73(s,1H),8.45(d,J=1.7Hz,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.27(t,J=7.8Hz,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),5.72(s,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),2.50(s,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS
(M+H)+=468.6,470.8。
步驟4：1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(化合物1-4)
將7-溴-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(7g，14.9mmol，1當量)、嗎啉(6.5g，74.5mmol，5當量)、Cs2CO3(7.3g，22.4mmol，1.5當量)和Xphos Pd G2(586mg，0.75mmol，0.05當量)在甲苯(150mL)中的反應混合物在90℃下在氮氣下攪拌過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並且過濾。將濾液蒸發，並且將殘餘物用乙酸乙酯/石油醚(5/1)研磨。將沈澱物過濾並在真空中乾燥，以得到呈棕色固體的粗產物(5g，70%)。將濾液蒸發，並且將殘餘物通過管柱層析(EA/PE=3/1)純化，以得到呈棕色固體的產物(630mg，8.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(s,1H),8.56(d,J=1.9Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),5.76(s,2H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),3.73-3.64(m,4H),3.33-3.27(m,4H),2.50(s,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+=475.8。
步驟5：1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸(化合物1-5)
向1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘
-3-甲酸乙酯(1g，2.1mmol，1當量)在甲醇(30mL)中的溶液中添加NaOH(168mg，4.2mmol，2當量)在水(3mL)中的溶液，然後在70℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，並且用HCl(1N)中和至Ph約6。將沈澱物過濾並在真空中乾燥，以得到呈棕色固體的粗產物(700mg，74%)，將其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(s,1H),8.79(s,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),5.87(s,2H),3.71(s,4H),3.40(s,4H),2.52(s,3H)。LC-MS(M+H)+=447.8。
步驟6：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺
將1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸(308mg，0.69mmol，1當量)、N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(121mg，1.38mmol，2當量)、PyBOP(359mg，0.69mmol，1當量)和DIPEA(178mg，1.38mmol，2當量)在DMF中的反應混合物在室溫下攪拌過夜。完成後，將反應溶劑蒸發，並且將殘餘物用乙酸乙酯溶解。將所得混合物用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。通過製備型HPLC純化殘餘物，以得到產物(110mg，30.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.11(t,J=5.4Hz,1H),8.73(s,1H),8.67(d,J=2.2Hz,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),6.81(d,J=7.7Hz,1H),5.78(s,2H),3.78-3.64(m,4H),3.43-3.40(m,2H),3.35
-3.26(m,4H),2.50(s,3H),2.41(t,J=6.2Hz,2H),2.20(s,6H)。LC-MS(M+H)+=518.2。
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-3-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物2)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和化合物1-5製備化合物2(61mg，34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.26(s,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),6.94(s,1H),6.81(d,J=7.7Hz,1H),5.66(s,2H),4.69-4.65(m,4H),4.27(s,2H),4.14(s,2H),3.70(s,4H),3.28(s,4H),2.50(s,3H)。LC-MS(M+H)+=528.8。
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-N-(2-(甲基胺基)乙基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物3)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由(2-胺基乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯和化合物1-5製備化合物3(34mg，34%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.65
(s,2H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.94(d,J=7.7Hz,1H),5.72(s,2H),3.81-3.76(m,6H),3.41-3.40(m,4H),3.30(s,2H)2.75(s,3H),2.52(s,3H)。LC-MS(M+H)+=503.8。
3-((2R,6S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-羰基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物4)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯和化合物1-5製備化合物4(11mg，6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.61(s,1H),8.20(s,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.79(d,J=7.7Hz,1H),5.66(s,2H),3.71(s,4H),3.33-3.11(m,10H),2.50(s,3H),1.29(s,6H)。LC-MS(M+H)+=543.8。
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-N-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物5)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由(1-甲基六氫吡啶-4-基)甲胺和化合
物1-5製備化合物5(44mg，23%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.41(t,J=5.7Hz,1H),8.73(s,1H),8.66(s,1H),7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.30(t,J=7.9Hz,1H),7.01(s,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),5.74(s,2H),3.90-3.72(m,4H),3.56-3.54(m,2H),3.42-3.41(m,2H),3.39-3.32(m,4H),3.04(t,J=12.0Hz,2H),2.86(s,3H),2.54(s,3H),2.06-2.02(m,2H),1.95(s,1H),1.71-1.51(m,2H)。LC-MS(M+H)+=557.8。
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物6)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由2-(吡咯啶-1-基)乙-1-胺和化合物1-5製備化合物6(54mg，29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.18(s,1H),8.73(s,1H),8.68(s,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.80(d,J=7.7Hz,1H),5.78(s,2H),3.72(s,4H),3.54(s,2H),3.34(s,4H),2.87(s,6H),2.50(s,3H),1.79(s,4H)。LC-MS(M+H)+=543.8。
N-(4-甲氧基苄基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物7)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由(4-甲氧基苯基)甲胺和化合物1-5製備化合物7(54mg，28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.40(s,1H),8.78(s,1H),8.67(s,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.31-7.26(m,3H),7.02(s,1H),6.90(d,J=8.3Hz,2H),6.83(d,J=7.7Hz,1H),5.80(s,2H),4.47(d,J=5.3Hz,2H),3.73-3.71(m,7H),3.34(s,4H),2.50(s,3H)。LC-MS(M+H)+=566.8。
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-N-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物8)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙-1-胺和化合物1-5製備化合物8(17mg，9%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.72(s,1H),8.67(d,J=2.1Hz,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.03(d,J=1.9Hz,1H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),5.74(s,2H),3.89-3.74(m,4H),3.61(t,J=5.7Hz,2H),3.51-3.31(m,12H),2.91(s,3H),2.83(s,2H),2.54(s,3H)。LC-MS(M+H)+=572.8。
3-(4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-羰基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代
-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物9)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由1-(環丙基甲基)六氫吡嗪和化合物1-5製備化合物9(68mg，35%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,J=1.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.30(t,J=7.9Hz,1H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),5.67(s,2H),3.76-3.67(m,4H),3.51-3.29(m,12H),3.17(d,J=5.1Hz,2H),2.50(s,3H),1.23(s,1H),0.57(s,2H),0.33(s,2H)。LC-MS(M+H)+=569.8。
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-3-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物10)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷和化合物1-5製備化合物10(78mg，41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.58(d,J=2.2Hz,1H),8.27(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),6.94(d,J=1.9Hz,1H),6.82(d,J=7.9Hz,1H),5.66(s,2H),3.84(s,2H),3.70(s,6H),3.56-3.44(m,4H),3.31-3.22(m,4H),2.49(s,3H),1.67(t,J=5.0Hz,4H)。LC-MS(M+H)+=556.8。
N-((1S,3S)-3-羥基環戊基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物11)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由(1S,3S)-3-胺基環戊-1-醇和化合物1-5製備化合物11(37mg，20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.14(d,J=7.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.67(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.81(d,J=7.9Hz,1H),5.79(s,2H),4.58(d,J=3.7Hz,1H),4.44-4.39(m,1H),4.25-4.24(m,1H),3.71(s,4H),3.33(s,4H),2.50(s,3H),2.22-2.03(m,1H),2.03-1.84(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.55-1.34(m,2H)。LC-MS(M+H)+=530.8。
(S)-3-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物12)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁酯和化合物1-5製備化合物12(3mg，2%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.62(s,1H),8.23(d,J=10.6Hz,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),6.97
-6.94(m,2H),5.68(s,2H),3.90-3.73(m,5H),3.72-3.57(m,2H),3.48-3.44(m,1H),3.38-3.32(m,4H),3.09-3.02(m,2H),2.65(s,2H),2.62-2.51(m,4H),2.31-2.12(m,1H),1.88-1.70(m,1H)。LC-MS(M+H)+=529.8。
(R)-3-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物13)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由(S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁酯和化合物1-5製備化合物13(3mg，2%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.62(s,1H),8.23(d,J=9.5Hz,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),6.97-6.94(m,2H),5.68(s,2H),3.89-3.55(m,7H),3.50-3.40(m,1H),3.38-3.32(m,4H),3.15-2.97(m,2H),2.65(s,2H),2.55(s,4H),2.30-2.10(m,1H),1.88-1.66(m,1H)。LC-MS(M+H)+=529.8。
N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物14)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由N1,N1-二甲基丙烷-1,2-二胺和化合
物1-5製備化合物14(12mg，7%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61(s,1H),8.43(s,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.24(t,J=7.7Hz,1H),7.15(s,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),5.87(d,J=16.7Hz,1H),5.49(d,J=16.7Hz,1H),4.73(s,1H),3.84(s,4H),3.64-3.35(m,6H),3.03(s,6H),2.50(s,3H),1.42(d,J=6.5Hz,3H)。LC-MS(M+H)+=531.8。
(R或S)-N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物14A)
通過對掌性管柱由實例14製備化合物14A(46mg，13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(d,J=7.6Hz,1H),8.73(s,1H),8.67(d,J=2.2Hz,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.29(t,J=7.9Hz,1H),7.02(d,J=2.2Hz,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),5.78(s,2H),4.19-4.01(m,1H),3.84-3.62(m,4H),3.39-3.27(m,4H),2.50(s,3H),2.40-2.30(m,2H),2.18(s,6H),1.16(d,J=6.5Hz,3H)。LC-MS(M+H)+=531.8。
(S或R)-N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物14B)
通過對掌性管柱由實例14製備化合物14B(52mg，15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(d,J=7.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.67(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),5.78(s,2H),4.10(s,1H),3.76-3.62(m,4H),3.32-3.30(m,4H),2.50(s,3H),2.33-2.19(m,2H),2.19(s,6H),1.16(d,J=6.5Hz,3H)。LC-MS(M+H)+=531.8。
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物15)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由2-(吡啶-4-基)乙-1-胺和化合物1-5製備化合物15(56mg，30%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.65(s,1H),8.52(s,1H),8.33(d,J=5.9Hz,2H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.30(d,J=5.7Hz,2H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),6.87-6.85(m,2H),5.63(s,2H),3.70-3.63(m,6H),3.25-3.21(m,4H),2.90(t,J=6.9Hz,2H),2.44(s,3H)。LC-MS(M+H)+=551.8。
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-N-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物16)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由吡啶-4-基甲胺和化合物1-5製備化合物16(57mg，31%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69(s,1H),8.53(s,1H),8.37(d,J=6.0Hz,2H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.33(d,J=5.8Hz,2H),7.19(t,J=7.9Hz,1H),6.89-6.86(m,2H),5.64(s,2H),4.60(s,2H),3.81-3.59(m,4H),3.28-3.22(m,4H),2.45(s,3H)。LC-MS(M+H)+=537.8。
N-(4-甲氧基苯乙基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物17)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由2-(4-甲氧基苯基)乙-1-胺和化合物1-5製備化合物17(8mg，4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.11(t,J=5.5Hz,1H),8.73(s,1H),8.66(d,J=1.8Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.29(t,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),7.02(s,1H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),6.82(d,J=7.7Hz,1H),5.78(s,2H),3.81-3.63(m,7H),3.55-3.50(m,2H),3.33(s,4H),2.79-2.75(m,2H)。LC-MS(M+H)+=580.7。
3-(2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-1,5-二氮
雜萘-4(1H)-酮(化合物18)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由2,6-二甲基嗎啉和化合物1-5製備化合物18(31mg，17%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.10(s,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.18(t,J=7.8Hz,1H),6.88(d,J=7.8Hz,1H),6.83(s,1H),5.57(s,2H),4.37(d,J=12.8Hz,1H),3.72-3.65(m,4H),3.58(s,2H),3.44(d,J=12.6Hz,1H),3.31-3.20(m,4H),2.80-2.78(m,1H),2.46(s,4H),1.12(d,J=5.1Hz,3H),0.97(s,3H)。LC-MS(M+H)+=544.8。
N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物19)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由2-甲氧基乙-1-胺和化合物1-5製備化合物19(13mg，7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.17(d,J=5.3Hz,1H),8.75(s,1H),8.68(d,J=2.0Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.02(d,J=1.8Hz,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),5.79(s,2H),3.81-3.61(m,4H),3.49-3.46(m,4H),3.35-3.33(m,2H),3.30(s,3H),3.02-3.01(m,1H),2.50(s,3H),1.75-1.71(m,1H)。LC-MS(M+H)+=504.8。
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-N-(六氫吡啶-4-基甲基)-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物20)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由4-(胺基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯和化合物1-5製備化合物20(4mg，2%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.68(s,1H),8.53(d,J=2.3Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.19(t,J=7.9Hz,1H),6.92(d,J=2.2Hz,1H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),5.65(s,2H),3.78-3.64(m,4H),3.26-3.22(m,6H),3.04(d,J=11.3Hz,1H),2.94(d,J=12.5Hz,1H),2.54-2.47(m,1H),2.44(s,3H),2.38-2.28(m,1H),1.88-1.60(m,3H),1.50-1.41(m,1H),1.18-1.06(m,1H)。LC-MS(M+H)+=543.8。
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-N-(吡咯啶-3-基)-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物21)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯和化合物1-5製備化合物21(4mg，2%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.71(s,1H),8.56(d,J=2.2Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),
6.96(d,J=2.2Hz,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),5.68(s,2H),4.45-4.40(m,1H),3.76-3.68(m,4H),3.35-3.34(m,4H),3.15-3.09(m,7.3Hz,1H),3.05-2.95(m,1H),2.91-2.87(m,1H),2.59(s,2H),2.47(s,3H),2.24-2.11(m,1H),1.92-1.75(m,1H)。LC-MS(M+H)+=515.8。
N-(4-(二甲基胺基)丁基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物22)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由N1,N1-二甲基丁烷-1,4-二胺和化合物1-5製備化合物22(41mg，22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.11(t,J=5.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.67(d,J=1.7Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.29(t,J=7.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),5.79(s,2H),3.71-3.70(m,4H),3.33(s,6H),2.50(s,3H),2.23(t,J=6.8Hz,2H),2.12(s,6H),1.60-1.38(m,4H)。LC-MS(M+H)+=546.3。
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-N-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物23)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-胺和化合物1-5製備化合物23。55mg，29%，黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.12(s,1H),8.74(s,1H),8.67(s,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.82(d,J=7.4Hz,1H),5.79(s,2H),3.71(s,4H),3.33(s,4H),3.00(s,1H),2.50(s,3H),2.42-1.80(m,9H),1.66(s,2H),1.47(s,2H)。LC-MS(M+H)+=558.3。
N-(3-(二甲基胺基)丙基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物24)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由N1,N1-二甲基丙烷-1,3-二胺和化合物1-5製備化合物24(65mg，36%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.11(t,J=5.7Hz,1H),8.74(s,1H),8.67(d,J=2.0Hz,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.29(t,J=7.9Hz,1H),7.02(d,J=1.7Hz,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),5.79(s,2H),3.81-3.66(m,4H),3.39-3.32(m,6H),2.50(s,3H),2.29(t,J=7.0Hz,2H),2.15(s,6H),1.65(p,J=7.0Hz,2H)。LC-MS(M+H)+=532.3。
N,N-二甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物25)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由鹽酸二甲胺和化合物1-5製備化合物25(97mg，60%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(d,J=1.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.28(t,J=7.9Hz,1H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),6.89(s,1H),5.65(s,2H),3.87-3.71(m,4H),3.30(s,4H),3.10(s,3H),3.06(s,3H),2.56(s,3H)。LC-MS(M+H)+=475.2。
N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物26)
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺和化合物1-5製備化合物26(37mg，13%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.49(s,1H),8.09-8.05(m,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.18(t,J=7.8Hz,1H),6.86(d,J=7.7Hz,1H),6.79(s,1H),5.55(s,2H),3.73-3.66(m,4H),3.60(s,1H),3.38(t,J=7.1Hz,1H),3.21-3.20(m,4H),3.00-2.97(m,3H),2.58-2.55(m,1H),2.46-2.43(m,4H),2.25(s,3H),2.02(s,3H)。LC-MS(M+H)+=532.3。
3-溴-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物
27)
向1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸(45mg，0.1mmol，1當量)在乙腈(5mL)中的溶液中添加NaBr(13mg，0.13mmol，1.3當量)和Na2CO3(14mg，0.13mmol，1.3當量)在水(1mL)中的溶液，然後添加過硫酸氫鉀製劑(Oxone)(80mg，0.13mmol，1.3當量，J&K Scientific)在水(3mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。完成後，將沈澱物過濾，然後通過管柱層析(DCM/MeOH=20/1，氨水)純化，以得到產物(25mg，51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),7.89(s,1H),7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.29-7.10(m,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.57(s,1H),5.35(s,2H),3.95-3.73(m,4H),3.24(s,4H),2.54(s,3H)。LC-MS(M+H)+=482.0,484.1。
3-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物28)
將化合物27(355mg，0.74mmol，1當量)、甲基 酸(133mg，2.21mmol，3當量)、KOAc(217mg，2.21mmol，3當量)和Pd(dppf)Cl2(54mg，0.074mmol，0.1當量)在1,4-二噁烷/水(30mL/6mL)中的反應混合物在100℃下在氮氣下攪拌過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並且過濾。將濾液在真空中蒸發，
並且將殘餘物通過combiflash(DCM/MeOH=10/1，氨水)純化，以得到產物(61mg，20%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.48(s,1H),8.16(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.24(t,J=7.9Hz,1H),7.07(s,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),5.70(s,2H),3.90-3.56(m,4H),3.31-3.28(m,4H),2.56(s,3H),2.20(s,3H)。LC-MS(M+H)+=418.1。
3-環丙基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物29)
以類似於化合物28中所述的方式，由環丙基 酸和化合物27製備化合物29(26mg，8%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.59(s,1H),8.03(s,1H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.15(s,1H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),5.79(s,2H),3.90-3.73(m,4H),3.38-3.35(m,4H),2.63(s,3H),2.18(s,1H),1.03-1.01(m,2H),0.75-0.74(m,2H)。LC-MS(M+H)+=444.1。
(R)-3-溴-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-(2-甲基嗎啉代)-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物30)
步驟1：(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-(2-甲基嗎啉代)-4-側氧基-1,4-二
氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(化合物30-1)
將化合物1-3(1g，2.13mmol，1當量)、(R)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽(628mg，6.39mmol，3當量)、Cs2CO3(1.39g，4.26mmol，2當量)和Xphos Pd G2(84mg，0.11mmol，0.05當量，Bide Pharmatech)在甲苯(30mL)中的反應混合物在100℃下在氮氣下攪拌過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並且過濾。將濾液在真空中蒸發，並且將殘餘物通過管柱層析(EA/PE=3/1)純化，以得到呈棕色固體的產物(620mg，59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.60(s,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),6.90-6.88(m,2H),5.70(s,2H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),3.88(d,J=9.3Hz,1H),3.79(d,J=12.1Hz,1H),3.71(d,J=12.4Hz,1H),3.58-3.52(m,2H),2.80-2.75(m,1H),2.50-2.45(m,4H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.10(d,J=6.2Hz,3H)。LC-MS(M+H)+=490.1。
步驟2：(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-(2-甲基嗎啉代)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸(化合物30-2)
向(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-(2-甲基嗎啉代)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(620mg，1.27mmol，1當量)在甲醇(20mL)中的溶液中添加NaOH(101mg，2.53mmol，2當量)在水(3mL)中的溶液，然後
在70℃下攪拌0.5小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，並且用HCl(1N)中和至Ph約6。將沈澱物過濾並在真空中乾燥，以得到呈棕色固體的粗產物(490mg，83%)，將其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(M+H)+=462.1。
步驟3：(R)-3-溴-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-(2-甲基嗎啉代)-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮
向(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-(2-甲基嗎啉代)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸(490mg，1.06mmol，1當量)在乙腈(80mL)中的溶液中添加NaBr(142mg，1.38mmol，1.3當量)和Na2CO3(146mg，1.38mmol，1.3當量)在水(30mL)中的溶液，然後添加過硫酸氫鉀製劑(849mg，1.38mmol，1.3當量)在水(50mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。完成後，將沈澱物過濾，然後通過管柱層析(DCM/MeOH=20/1，氨水)純化，以得到產物(400mg，51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(s,1H),7.90(s,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.28-7.15(m,1H),6.94(d,J=7.6Hz,1H),6.65(s,1H),5.42(s,2H),4.01-3.98(m,1H),3.72-3.66(m,2H),3.54-3.49(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.65-2.44(m,4H),1.23(d,J=6.2Hz,3H)。LC-MS(M+H)+=49610,498.0。
(R)-3-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-(2-甲基嗎啉代)-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物31)
將化合物30(300mg，0.605mmol，1當量)、甲基 酸(134mg，1.82mmol，3當量)、KOAc(178mg，1.82mmol，3當量)和Pd(dppf)Cl2(45mg，0.061mmol，0.1當量)在1,4-二噁烷/水(40mL/6mL)中的反應混合物在100℃下在氮氣下攪拌過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並且過濾。將濾液在真空中蒸發，並且將殘餘物通過combiflash(DCM/MeOH=10/1，氨水)純化，以得到產物(65mg，25%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.49(s,1H),8.22(s,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.24(t,J=7.9Hz,1H),7.11(s,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),5.73(s,2H),3.96-3.94(m,1H),3.75-3.58(m,4H),2.93-2.88(m,1H),2.66-2.44(m,4H),2.23(s,3H),1.16(d,J=6.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+=432.1。
(S)-3-溴-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-(2-甲基嗎啉代)-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物32)
步驟1：(S)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-(2-甲基嗎啉代)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(化合物32-1)
以類似於化合物30-1中所述的方式，由(S)-2-甲基嗎啉製備化合物32-1(730mg，70%，棕色固體)。LC-MS(M+H)+=490.1。
步驟2：(S)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-(2-甲基嗎啉代)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸(化合物32-2)
以類似於化合物30-2中所述的方式，由(S)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-(2-甲基嗎啉代)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯製備化合物32-2(690mg，100%，棕色固體)。LC-MS(M+H)+=462.1。
步驟3：(S)-3-溴-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-(2-甲基嗎啉代)-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮
以類似於實例30中所述的方式，由(S)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-(2-甲基嗎啉代)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸製備化合物32(620mg，83%)。LC-MS(M+H)+=496.0,498.0。
(S)-3-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-(2-甲基嗎啉代)-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物33)
以類似於實例31中所述的方式，由甲烷基 酸和化合物32製備化合物33(118mg，45%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.41(s,1H),8.17(s,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.73(d,J=7.8Hz,1H),5.66(s,2H),3.98-3.78(m,1H),3.60-3.53(m,4H),2.86-2.80(m,1H),2.51-2.47(m,4H),2.14(s,3H),1.07(d,J=6.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+=432.1。
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物34)
步驟1：7-溴-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物34-1)
向7-溴-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸酯(2.7g，5.75mmol，1當量)在甲醇(30mL)中的溶液中添加NaOH(460mg，11.5mmol，2當量)在水(6mL)中的溶液，然後在70℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，並且用HCl(1N)中和至Ph約6。將沈澱物過濾並在真空中乾燥，以得到呈棕色固體的粗產物(2.2g，96%)，將其不經進一
步純化即用於下一步驟。LC-MS(M+H)+=396.9,398.9。
步驟2：1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮
將乙基7-溴-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(2.2g，5.54mmol，1當量)、嗎啉(2.41g，27.7mmol，5當量)、Cs2CO3(3.61g，11.8mmol，2當量)和Xphos Pd G2(218mg，0.28mmol，0.05當量)在甲苯(50mL)中的反應混合物在90℃下在氮氣下攪拌過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並且過濾。將濾液蒸發，並且將殘餘物通過管柱層析(DCM/MeOH=20/1，氨水)純化，以得到產物(1.03g，44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(s,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.77(d,J=7.6Hz,1H),6.14(d,J=7.8Hz,1H),5.57(s,2H),3.70(s,4H),3.26(s,4H),2.50(s,3H)。LC-MS(M+H)+=404.1。
3-氯-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物35)
將化合物34(1當量)和N-氯代琥珀醯亞胺(1.1當量)在DMF中的反應混合物在室溫下攪拌過夜。完成後，將反應混合物在真空中蒸發，並且將殘餘物通過管柱層析(DCM/MeOH)純化，以得到產物。7mg，6%，灰白色固體。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.60(d,J=2.1Hz,1H),8.47(s,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.28(t,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=2.1Hz,1H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),5.62(s,2H),3.88-3.54(m,4H),3.31-3.23(m,4H),2.50(s,3H)。LC-MS(M+H)+=438.0。
3,8-二氯-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物36)
以類似於實例35中所述的方式，由NCS製備化合物36(56mg，47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ 8.60(s,1H),8.43(s,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.35(t,J=7.7Hz,1H),7.15(d,J=7.7Hz,1H),5.81(s,2H),3.70-3.69(m,4H),3.19-3.16(m,4H),2.37(s,3H)。LC-MS(M+H)+=472.0。
1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-3-(三氟甲基)-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物37)
光驟1：3-碘-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮(化合物37-1)
以類似於實例35中所述的方式，由N-碘代琥珀醯亞胺製備化合物37-1(500mg，63%，棕色固體)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.58-8.57(m,2H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),6.89(d,J=2.1Hz,1H),6.75(d,J=7.8Hz,1H),5.61(s,2H),3.78-3.57(m,4H),3.30-3.18(m,4H),2.50(s,3H)。LC-MS(M+H)+=529.9。
步驟2：1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-3-(三氟甲基)-1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮
向化合物37-1(200mg，0.38mmol，1當量)在DMF(15mL)中的溶液中依次添加CuI(36mg，0.19mmol，0.5當量)和2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(218mg，1.13mmol，3當量)，並且將混合物在150℃下攪拌8小時。完成後，將混合物冷卻至室溫，並且將殘餘物通過combiflash(DCM/MeOH=20/1，氨水)純化，然後通過製備型HPLC純化，以得到產物(35mg，19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62(d,J=2.1Hz,1H),8.54(s,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.30(t,J=7.9Hz,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),6.81(d,J=7.9Hz,1H),5.68(s,2H),3.86-3.62(m,4H),3.36-3.26(m,4H),2.50(s,3H)。LC-MS(M+H)+=472.0。
3-((4-(二甲基胺基)丁基)胺基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-7-嗎啉代-1,5-二
氮雜萘-4(1H)-酮(化合物38)
將化合物37-1(53mg，0.1mmol，1當量)、N1,N1-二甲基丁烷-1,4-二胺(23mg，0.2mmol，2當量)、CuI(2mg，0.01mmol，0.1當量)、K3PO4(42mg，0.2mmol，2當量)和乙二醇(25mg，0.4mmol，4當量)在iPrOH(3mL)中的反應混合物在80℃下攪拌過夜。然後將混合物冷卻至室溫，過濾，並且將濾液在真空中蒸發。將殘餘物通過製備型TLC(DCM/MeOH=10/1，氨水)純化，然後通過製備型HPLC純化，以得到產物(4mg，8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49(d,J=2.1Hz,1H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.35-7.13(m,2H),6.84(d,J=1.9Hz,1H),6.56(d,J=7.8Hz,1H),5.58(s,2H),3.80-3.59(m,4H),3.29-3.12(m,4H),2.92(s,2H),2.50(s,3H),2.20(t,J=7.1Hz,2H),2.10(s,6H),1.57-1.52(m,2H),1.48-1.42(m,2H)。LC-MS(M+H)+=518.2。
N-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-(3-氟-2-甲基苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物39)
步驟1：7-溴-1-(3-氟-2-甲基苄基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(化合物39-1)
以類似於化合物1-3中所述的方式，由1-(溴甲基)-3-氟-2-甲基苯製備化合物39-1。360mg，86%，LC-MS(M+H)+=418.7,420.7。
步驟2：1-(3-氟-2-甲基苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(化合物39-2)
以類似於化合物1-4中所述的方式，由7-溴-1-(3-氟-2-甲基苄基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和嗎啉製備化合物39-2(150mg，41%)。LC-MS(M+H)+=427.8。
步驟3：1-(3-氟-2-甲基苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸(化合物39-3)
以類似於化合物1-5中所述的方式，由1-(3-氟-2-甲基苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯製備化合物39-3(100mg，71%)。LC-MS(M+H)+=397.8。
N-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-(3-氟-2-甲基苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由1-(3-氟-2-甲基苄基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸製備化合物39(61mg，52%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),8.53(d,J=1.7Hz,1H),8.44(s,1H),7.13-6.86(m,2H),6.51(d,J=7.6Hz,1H),5.54(s,2H),3.77-3.68(m,4H),3.60(t,J=6.1Hz,2H),3.30-3.25(m,4H),2.87(s,2H),2.52(s,6H),2.19(s,3H)。LC-MS(M+H)+=468.3。
N-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-(4-氟苯乙基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物40)
步驟1：7-溴-1-(4-氟苯乙基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(化合物40-1)
以類似於化合物1-3中所述的方式，由1-(2-溴乙基)-4-氟苯製備化合物40-1。130mg，31%，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(d,J=1.7Hz,1H),8.63(d,J=1.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.23-7.20(m,2H),7.09-7.05(m,2H),4.63(t,J=6.7Hz,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.04(t,J=6.9Hz,2H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)+=418.7,420.7。
步驟2：1-(4-氟苯乙基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(化合物40-2)
以類似於化合物1-4中所述的方式，由7-溴-1-(4-氟苯乙基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯製備化合物40-2。50mg，38%。LC-MS(M+H)+=427.8。
步驟3：7-嗎啉代-4-側氧基-1-苯乙基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸(化合物40-3)
以類似於實例1的步驟5中所述的方式，由1-(4-氟苯乙基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯製備化合物40-3。將粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS(M+H)+=397.8。
步驟4：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-(4-氟苯乙基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由7-嗎啉代-4-側氧基-1-苯乙基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸和N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺製備實例40(10mg，42%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51(d,J=2.3Hz,1H),8.36(s,1H),7.10(d,J=2.2Hz,1H),6.99-6.95(m,2H),6.83(t,J=8.7Hz,2H),4.58(t,J=6.5Hz,2H),
3.83-3.77(m,4H),3.47(t,J=6.6Hz,2H),3.42-3.34(m,4H),3.08(t,J=6.4Hz,2H),2.52(t,J=6.6Hz,2H),2.26(s,6H)。LC-MS(M+H)+=468.2。
N-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺(化合物41)
步驟1：7-溴-1-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(化合物41-1)
以類似於化合物1-3中所述的方式，由1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯製備化合物41-1。780mg，49%，LC-MS(M+H)+=429.0,431.1。
步驟2：1-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(化合物41-2)
以類似於化合物1-4中所述的方式，由7-溴-1-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯製備化合物41-2(640mg，80%)。LC-MS(M+H)+=436.2。
步驟3：1-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸(化合物41-3)
以類似於化合物1-5中所述的方式，由1-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯製備化合物41-3(150mg，25%)。LC-MS(M+H)+=408.2。
步驟4：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲醯胺
以類似於實例1的步驟6中所述的方式，由1-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-7-嗎啉代-4-側氧基-1,4-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲酸和N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺製備化合物41(14mg，8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.05(t,J=5.3Hz,1H),8.69(s,1H),8.38(s,1H),7.48(s,1H),7.33-7.32(m,1H),7.24-7.23(m,2H),6.39(d,J=6.5Hz,1H),3.79-3.78(m,4H),3.51-3.43(m,4H),3.38-3.32(m,2H),2.38(t,J=6.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.18(s,6H),1.96(s,3H),1.77(d,J=6.3Hz,3H)。LC-MS(M+H)+=478.3。HPLC：214nm，98.1%；254nm，97.7%。
通過使用商業ADP-GloTM激酶分析(Promega Corporation)並按照製造商的說明測試化合物。簡而言之，將PI3K(p110β/p85α)、脂質激酶受質和本文公開的化合物的連續稀釋液添加到384孔板中，並且在室溫下孵育0.5小時。將ATP添加到孔中以啟動激酶反應。在室溫下孵育2小時後，將ADP-GloTM試劑添加到孔中以終止激酶反應並耗盡剩餘的ATP。在室溫下孵育1小時後，添加激酶檢測試劑以同時將ADP轉化為ATP，並且允許使用熒光素酶/熒光素反應量測新合成的ATP。在室溫下孵育0.5小時後，在PHERAstar FS讀板器(BMG LABTECH)上量測生成的光。基於在增加濃度的本文公開的化合物的存在下對酶活性的抑制來計算IC50值。
使用與PI3K(p110β/p85α)相同的方法測試本文公開的化合物對重組PI3K(p110α/p85α)、PI3K(p110δ/p85α)和PI3K(p110γ)的抑制，不同的是將2小時的孵育應用於PI3K(p110β/p85α)激酶反應。如通過PI3Kα、δ和γ分析確定的本文公開的化合物的選擇性示於表1中。
應當理解，如果在本文提到了任何現有技術公開案，則這一參考文獻並不構成承認所述公開案構成任何國家的本領域的一般常識的一部分。
通過標識引用而在本文提到的所有公開案、專利、專利申請和公開的專利申請的公開內容通過引用以其整體特此併入本文。
儘管為了理解清楚的目的，已經通過說明和實例詳細地描述了前述發明，但是對於業內熟習此項技術者清楚的是，可以實施某些較小的改變和修改。因此，描述和實例不應解釋為限制本發明的範圍。
Claims (45)
- 一種式(I)的化合物，
或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中：R1是鹵素、C1-6烷基或C3-6環烷基；m是0、1、2、3或4；R2是鹵素、C1-6烷基或C3-6環烷基；n是0、1或2；R3是鹵素、視情況被鹵素取代的C1-6烷基、或C3-6環烷基；p是0、1、2、3、4或5；L1是-C1-4亞烷基-，其中一個-CH2-部分視情況被-O-、-S-或-NH-替代；R4和R5各自獨立地是氫、鹵素、C3-6環烷基、-CONR6R7或視情況被鹵素取代的C1-6烷基；R6是氫或C1-6烷基；並且R7是氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，所述C1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或雜環基中的每一個視情況被R7a取代；或者R6和R7與它們所附接的氮原子一起形成4元至12元環，所述環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫的另 外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被一個或兩個取代基R8取代；R7a是芳基、雜芳基、雜環基、NRaRb、C3-6環烷基、C1-6烷氧基或羥基，所述芳基、雜芳基和雜環基中的每一個視情況被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R8是C1-6烷基，所述C1-6烷基視情況被鹵素、C3-6環烷基或NRcRd取代；Ra和Rb各自獨立地是氫或C1-6烷基；並且Rc和Rd各自獨立地是氫或C1-6烷基。 - 如請求項1所述的化合物，其中m是0。
- 如請求項1所述的化合物，其中m是1。
- 如請求項3所述的化合物，其中R1是C1-6烷基，較佳是甲基。
- 如請求項1或2所述的化合物，其中n是0。
- 如請求項1或2所述的化合物，其中n是1。
- 如請求項6所述的化合物，其中R2是鹵素，較佳是氯。
- 如請求項5所述的化合物，其中p是1或2。
- 如請求項8所述的化合物，其中p是2。
- 如請求項8或9所述的化合物，其中R3在每次出現時是C1-6烷基、被鹵素取代的C1-6烷基或鹵素。
- 如請求項9所述的化合物，其中R3在一次出現時是苯基環的2位處的C1-6烷基，並且在另一次出現時是所述苯基環的3位處的被鹵素(較佳是氟)取代的C1-6烷基。
- 如請求項11所述的化合物，其中R3在一次出現時是所述苯基環的 2位處的甲基，並且在另一次出現時是所述苯基環的3位處的三氟甲基。
- 如請求項8-12中任一項所述的化合物，其中L1是-C1-2亞烷基-。
- 如請求項13所述的化合物，其中L1是-CH2-、-C(CH3)H-或-CH2CH2-；較佳是-CH2-。
- 如請求項13或14所述的化合物，其中R4是氫。
- 如請求項13-15中任一項所述的化合物，其中R5是鹵素，較佳是Br或Cl。
- 如請求項13-15中任一項所述的化合物，其中R5是視情況被鹵素取代的C1-6烷基，較佳是視情況被鹵素取代的甲基，更佳是甲基或三氟甲基。
- 如請求項13-15中任一項所述的化合物，其中R5是C3-6環烷基。
- 如請求項13-15中任一項所述的化合物，其中R5是環丙基。
- 如請求項13-15中任一項所述的化合物，其中R5是氫。
- 如請求項13-15中任一項所述的化合物，其中R5是-CONR6R7，其中R6和R7是如針對式(I)所定義的。
- 如請求項21所述的化合物，其中R6是氫或甲基，較佳是氫。
- 如請求項21或22所述的化合物，其中R7是雜環基；較佳是包含一個選自氧、氮和任選氧化的硫的雜原子作為環成員的飽和4元至7元雜環基；更佳是包含一個氮雜原子作為環成員的飽和4元至7元雜環基；最佳是氮雜環丁烷基、吡咯啶基(例如，吡咯啶-3-基)、六氫吡啶基或氮雜環庚烷基。
- 如請求項21或22所述的化合物，其中R7是視情況被R7a取代的C3-6環烷基；較佳是被羥基取代的環戊基。
- 如請求項21或22所述的化合物，其中R7是視情況被R7a取代的C1-6 烷基；較佳是視情況被R7a取代的C1-4烷基；更佳是視情況被R7a取代的甲基、乙基、丙基或異丙基。
- 如請求項25所述的化合物，其中R7a是C1-6烷氧基(較佳是甲氧基)、芳基、雜芳基或雜環基，所述芳基、雜芳基和雜環基中的每一個視情況被C1-6烷基(較佳是甲基)或C1-6烷氧基(較佳是甲氧基)取代。
- 如請求項25所述的化合物，其中R7a是4-甲氧基苯基、吡啶-4-基、六氫吡啶-4-基、1-甲基六氫吡啶-4-基、吡咯啶-1-基、4-甲基六氫吡嗪-1-基或1-甲基吡咯啶-2-基。
- 如請求項25所述的化合物，其中R7是被4-甲氧基苯基取代的甲基、被吡啶-4-基取代的甲基、被六氫吡啶-4-基取代的甲基、被1-甲基六氫吡啶-4-基取代的甲基、被吡咯啶-1-基取代的乙基、被4-甲基六氫吡嗪-1-基取代的乙基、被吡啶-4-基取代的乙基、被1-甲基吡咯啶-2-基取代的乙基或被4-甲氧基苯基取代的乙基。
- 如請求項25所述的化合物，其中R7a是NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地是氫或C1-6烷基(較佳是甲基)。
- 如請求項25所述的化合物，其中R7a是甲基胺基(-NH(CH3))或二甲基胺基(-N(CH3)2)。
- 如請求項25所述的化合物，其中R7是被二甲基胺基或甲基胺基取代的甲基、被二甲基胺基或甲基胺基取代的乙基、被二甲基胺基取代的丙基、被二甲基胺基取代的丙-2-基或被二甲基胺基取代的丁基。
- 如請求項21所述的化合物，其中R6和R7與它們所附接的氮原子一起形成4元至8元單環，所述環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化 的硫的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被一個或兩個取代基R8取代。
- 如請求項32所述的化合物，其中所述環是5元或6元單環，所述環包含0個或1個獨立地選自氮或氧或任選氧化的硫的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被一個或兩個取代基R8取代，其中R8是視情況被C3-6環烷基或NRcRd取代的C1-4烷基，其中Rc和Rd各自獨立地是氫或C1-6烷基。
- 如請求項33所述的化合物，其中所述環是視情況被一個或兩個甲基取代的六氫吡嗪基、吡咯啶基或嗎啉基，所述甲基視情況被環丙基或NH2取代。
- 如請求項34所述的化合物，其中所述環是2,6-二甲基六氫吡嗪、4-(環丙基甲基)六氫吡嗪、(S)-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基或2,6-二甲基嗎啉-4-基。
- 如請求項21所述的化合物，其中R6和R7與它們所附接的氮原子一起形成7元至12元雙環，所述環包含0個、1個或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被一個或兩個取代基R8取代。
- 如請求項36所述的化合物，其中R6和R7與它們所附接的氮原子一起形成選自2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷的螺環。
- 如請求項1所述的化合物，其中m是0；n是0；p是2；並且R3在一次出現時是所述苯基環的2位處的C1-6烷基，並且在另一次出現時是所述苯基環的3位處的被鹵素(較佳是氟)取代的C1-6烷基；R4是氫；R5是氫、Br、Cl、CF3、環丙基、甲基、N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基羰基、N-(2-(甲基胺基)乙基)胺基羰基或N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)胺基羰基。
- 如請求項1所述的化合物，其中m是0；n是0；p是2；並且R3在一次出現時是所述苯基環的2位處的甲基，並且在另一次出現時是所述苯基環的3位處的三氟甲基；R4是氫；R5是氫、Br、Cl、CF3、環丙基、甲基、N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺基羰基、N-(2-(甲基胺基)乙基)胺基羰基或N-(1-(二甲基胺基)丙-2-基)胺基羰基。
- 如請求項1所述的化合物，其中所述化合物選自：
或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽。 - 一種醫藥組合物，其包含治療有效量的如請求項1-40中任一項所述的化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的賦形劑。
- 一種用於治療或預防個體的對PI3Kβ活性的抑制有反應的障礙或疾病的方法，其包括向所述個體投予如請求項1至40中任一項所述的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽。
- 如請求項42所述的方法，其中所述障礙或疾病是炎性障礙、自體免疫性疾病或癌症。
- 如請求項43所述的方法，其中所述癌症是PTEN缺失癌症。
- 如請求項42所述的方法，其中所述障礙或疾病選自特發性血小板減少性紫癜(ITP)、自體免疫性溶血性貧血、血管炎、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天皰瘡、膜性腎病、急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性髓性白血病 (AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、毛細胞白血病、套細胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、活化B細胞樣(ABC)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、生髮中心B細胞(GCB)彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、骨髓增生異常症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)濾泡性淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(WM)、胰腺癌、膀胱癌、結直腸癌、乳腺癌、攝護腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦癌、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、系統性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、類風濕性關節炎(RA)、急性播散性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化(MS)、乾燥症候群、自體免疫性溶血性貧血、哮喘、多發性硬化、銀屑病、慢性阻塞性肺病或狼瘡。
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