CN114929670A - 治疗化合物和其使用方法 - Google Patents
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Abstract
提供了新的异双官能剂，所述异双官能剂被设计用于介导蛋白质‑蛋白质二聚体的形成，并促进所述二聚体的蛋白质的泛素化。还提供了合成所述剂的方法、包括所述剂的药物制剂和使用所述剂来治疗、改善或治愈特征在于蛋白质过表达或功能失常的疾病的方法。在各个实施方案中，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
Description
技术领域
本公开大体上涉及用作泛素化调节剂的治疗化合物。本公开还涉及所述治疗化合物的使用方法。
背景技术
药物开发是一个复杂漫长而高成本的过程，对药物将会获得成功有着极度的不确定性。许多病症的病理生理学不明进一步加剧了这一点，使得靶标鉴定和药物开发面临着挑战。此外，动物模型常常无法再现整个病症或疾病，因此，对管线药物作出重大决策常常太迟，成本太高。当涉及患者群体的异质性时，也存在着挑战。总的说来，无法靶向和调节某些类别的生物大分子限制了开发有效抗癌药物的能力。
泛素-蛋白酶体通路(UPP)是一个调节蛋白质和降解错误折叠的蛋白质或异常蛋白质的关键通路。UPP是多个细胞过程的中心，如果它欠缺或者不平衡，则会引发多种疾病的发病机制。泛素与特异性蛋白质底物的共价连接是通过E3泛素连接酶的作用来实现的。这些连接酶包含超过500种不同的蛋白质，并分为多个类别，由它们的E3功能活性的结构要素来定义。举例来说，小脑蛋白(cereblon，CRBN)与受损的DNA结合蛋白1相互作用，并与滞蛋白(Cullin)4形成E3泛素连接酶复合物，其中CRBN识别的蛋白质进行泛素化并被蛋白酶体降解。多种免疫调节药物(IMiD)，例如沙利度胺(thalidomide)和来那度胺(lenalidomide)，结合于CRBN并调节CRBN在参与维持正常细胞功能的蛋白质因子的泛素化和降解中的作用。
利用泛素-蛋白酶体通路进行治疗介入已经引起了科学界的极大兴趣。Gosink等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1995,92,9117-9121)的公布论证了将泛素化选择性地引导到细胞内蛋白质的体外工程化肽的概念验证。Nawaz等人(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1999,96,1858-1862)描述了ER降解作为泛素-蛋白酶体通路的靶标，并且Zhou等人(Mol.Cell 2000,6,751-756)论证了一种能够在哺乳动物和酵母细胞中引导泛素化的工程化受体。
已经显示在靶蛋白与E3泛素连接酶之间形成的蛋白质二聚体诱导蛋白酶体介导的所选蛋白质的降解。参见例如美国专利No.6,306,663；7,041,298；7,041,298；U.S.2016/0058872；U.S.2016/0045607；U.S.2020/0102298；U.S.2014/0356322；U.S.2016/0176916；U.S.2016/0235730；U.S.2016/0235731；U.S.2016/0243247；WO 2016/105518；WO 2016/077380；WO2016/105518；WO 2016/077375；WO2017/007612；WO2017/02431；WO 2013/170147；WO 2013/170147；WO 2015/160845；Sakamoto等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA2001,98,8554-8559)；Sakamoto等人(Mol.Cell.Proteomics 2003,2,1350-1358)；Schneekloth等人(J.Am.Chem.Soc.2004,126,3748-3754)；Schneekloth等人(ChemBioChem2005,6,40-46)；Schneekloth等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,5904-5908)；Buckley等人(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2014,53,2312-2330)；Lu等人(Chem.Biol.2015,22,755-763)；Bondeson等人(Nat.Chem.Biol.2015,11,611-617)；Gustafson等人(AngewandteChemie,Int.Ed.Engl.2015,54,9659 9662)；Buckley等人(J.Am.Chem.Soc.2012,134,4465-4468)；Lai等人(Angewandte Chemie,Int.Ed.Engl.201,55,807-810)；以及Toure等人(Angew.Chemie.Int.Ed.Engl.2016,5,1966-1973)。
由靶蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分构成的异双官能化合物促进靶蛋白与E3泛素连接酶之间形成二聚体，已经显示，使用异双官能化合物(小分子配体，常称为降解剂或蛋白质水解靶向嵌合体，PROTAC)在化学上诱导靶蛋白的降解。靶向蛋白质降解是指小分子诱导疾病靶标的泛素化和降解，其中小分子同时募集泛素E3连接酶与有待泛素化的靶蛋白；因此，代表了化学上诱导的蛋白质二聚的一种功能应用。近来的发现提供了靶向蛋白质降解的临床概念验证：有效的抗癌药物沙利度胺、来那度胺和泊马度胺(pomalidomide)(统称为IMiD)通过诱导关键功效靶标如IKZF1、IKZF3或激酶1α(Ck1α)的降解发挥它们的治疗作用。
异双官能PROTAC通常包含E3连接酶结合支架(下文为E3-部分)(常为沙利度胺的类似物)，或冯希佩尔-林道肿瘤抑制(von Hippel-Lindau tumor suppressor，VHL)蛋白的配体，通过接头连接到结合所关注的靶蛋白的另一个小分子(下文为靶标部分)。该靶蛋白募集至E3泛素连接酶促进了靶蛋白的泛素化和随后的降解。这一原理已经成功地应用于数个靶标，包括溴结构域和额外终端域(BET)家族(BRD2、BRD3、BRD4)、RIPK2、BCR-ABL、FKBP12、BRD9和ERRa，是目前在化学生物学和药物发现中广泛地探索的一种有前景的新药理学模态。
含溴结构域蛋白(例如BET蛋白)已经与增生性疾病相关联。敲除了BRD4的小鼠在植入之后不久死亡，它们维持内细胞团的能力受损，并且杂合子显示出生前和出生后的生长缺陷，引起增生速率降低。BRD4调节在M/GI期间表达的基因，包括生长相关基因，并在整个细胞周期内保持结合于染色质(Dey等人(2009)Mol.Biol.Cell 20:4899-4909)。BRD4还在物理上与介体和P-TEFb(CDK9/细胞周期蛋白TI)相关联，从而促进转录延伸(Yang等人(2005)Oncogene 24:1653-1662；Yang等人(2005)Mol.Cell 19:535-545)。CDK9是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)中的一种经过验证的靶标，与c-MYC依赖性转录相关(Phelps等人Blood113:2637-2645；Rahl等人(2010)Cell 141:432-445)。
一般说来，已经发现，取决于使用的E3-部分的性质，PROTAC表现出不同的功效和选择性概况，常常表现出比亲本靶标部分改良的选择性(Zengerle等人,Chem.Biol.2015,10,8,1770-1777)。虽然正协同性可以解释某些病例，例如MZ1，但不可能存在大量的连接酶-底物对，而且不知道是否可以实现高度同源的蛋白质如BRD2/3/4的期望选择性概况。基于当前的这些限制，仍然需要能够选择性地靶向靶蛋白，尤其是越过高度同源的相关蛋白质选择性地靶向的异双官能化合物(PROTAC)。
诱导蛋白质降解代表了一种新的治疗介入模式，它能够打破进行常规的小分子药物发现的方式。具体地说，以翻译后的方式直接降低蛋白质丰度的能力在发现新治疗剂方面有着巨大的优势。配体与E3-泛素连接酶的结合形成了产生新的用于降解蛋白质的双官能化合物的基石。然而，迄今为止，大部分的蛋白质降解化合物围绕着基于沙利度胺的类似物和HIF1α肽模拟化合物如E3结合配体来触发蛋白质降解。显而易见，缺乏新配体与新颖E3连接酶的结合，这是开发高质量小分子蛋白质降解剂的关键。
基于这些限制，在本文所述的本发明之前，需要改良的产生小分子降解剂和二聚体剂(例如异双官能)的方法。
需要克服或改良至少一个上述问题，或至少提供有用的替代物。
发明内容
蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)是二价配体，其中结合于所关注的蛋白质靶标的化合物经由接头连接到结合E3连接酶的第二分子。E3蛋白通常是小脑蛋白或冯希佩尔-林道蛋白。小分子诱导的PROTAC或其它小分子对蛋白质的降解需要配体介导的通常不相互作用的两种蛋白质的结合。虽然这显然是可能的，但这类分子的设计仍然是一个经验过程，其中可能是因为对控制这些新的相互作用的基本原理了解不足，针对新靶标的分子常常失败。
本发明至少部分地基于用于设计和产生异双官能结合剂的新的改良方法的发现和开发。异双官能结合剂可以是结合两种蛋白质并促进这两种蛋白质之间的相互作用的“小分子”或“低分子量”化合物。所述方法可以用于建立异双官能结合剂的文库和/或筛选异双官能结合剂(例如用于药物发现、开发)。所述方法可以用于评定/预测靶标-配体诱导蛋白质二聚和/或蛋白质降解的适合性。所述方法可以用于筛选和/或询问蛋白质相互作用和功能。使用本发明的方法开发的异双官能结合剂可以用于医学治疗，例如癌症治疗。
在各个实施方案中，所述方法用于产生小分子异双官能降解剂(例如PROTAC)。
本公开的示例性方面是基于如下发现：特定羟吲哚化合物可充当靶向泛素化和随后降解的调节剂。当经由接头与例如用于靶向蛋白质的蛋白质结合部分(小分子)形成异双官能分子时，对蛋白质结合部分进行标记，以进行泛素化和降解。在这一点上，可避免蛋白质的积累，在一些情况下蛋白质的积累会触发细胞应激反应和/或诱发特定死亡通路。
在各个实施方案中，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中R1是选自任选地被取代的亚杂环基、任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚杂芳基、任选地被取代的亚胺基酰基、任选地被取代的亚酰基胺基和任选地被取代的亚酰基；
R2是选自H、卤素任选地被取代的杂芳基和任选地被取代的烷基(例如，甲基)；
R3和R4独立地选自H、任选地被取代的环烷基(例如，环丙基)和任选地被取代的烷基(例如，甲基)；
R5是选自H和任选地被取代的烷基(例如，甲基)；
L是具有2个至18个原子的链长的任选地被取代的接头；
X为蛋白质结合部分；并且
Z为N或CH。
在一示例性实施方案中，X对在疾病状态中过表达或功能失常的蛋白质具有选择性。在一示例性实施方案中，X对在疾病状态中过表达或功能失常的蛋白质具有特异性。
在示例性实施方案中，R1位于羟吲哚环的5’或6’位。
在一些实施方案中，R1为任选地被取代的亚杂芳基并且R2是选自H、卤素或甲基。
在一些实施方案中，L是选自各自具有1个至18个原子的链长的任选地被取代的亚烷基、任选地被取代的亚杂烷基、任选地被取代的亚环烷基和任选地被取代的亚杂环基，和具有3个至18个原子的链长的任选地被取代的乙氧基，例如聚乙氧基。在各个实施方案中，L是具有2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个重复乙氧基单元的任选地被取代的聚乙氧基。
在一些实施方案中，X是选自含溴结构域蛋白4(BRD4)结合部分、转录增强相关结构域(TEAD)结合部分、多梳抑制复合物2(PRC2)结合部分、焦点粘附激酶(FAK)结合部分、BCR-ABL结合部分、河马通路蛋白结合部分和转录因子结合部分。
在一些实施方案中，式(I)化合物由式(I')表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5和L如本文所定义；并且
其中R1位于羟吲哚环的5’或6’位。
式(I)化合物如由(I”)式表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5和L如本文所定义；并且
其中R1位于羟吲哚环的5’或6’位。
在另一方面，本公开涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中R1'是选自任选地被取代的杂环基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的氨基酰基、任选地被取代的酰基氨基和任选地被取代的酰基；
R2是选自H、卤素和甲基；
R3和R4独立地选自H和甲基；并且
R5是选自H和甲基；
其中R1'位于羟吲哚环的5’或6’位。
在另一方面，本公开涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义；
其中R1位于羟吲哚环的5’或6’位；并且
L为具有1个至18个原子的链长的任选地被取代的接头。
在另一方面，本公开涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本文所示的式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，任选地与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合。
在另一方面，本公开涉及一种诱导细胞中的过表达的蛋白质降解的方法，所述方法包括使本文所示的式的化合物与细胞接触以诱导细胞中过表达的蛋白质降解的步骤。
在另一方面，本公开涉及一种治疗与过表达的蛋白质相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括在有需要的患者中施用本文所示的式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
在另一方面，本公开涉及本文所示的式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，用作药物。
在另一方面，本公开涉及本文所示的式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，用于治疗与过表达的蛋白质相关的疾病或疾患。
在另一方面，本公开涉及本文所示的式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的用途，用于制造供治疗与过表达的蛋白质相关的疾病或疾患用的药物。
在一些实施方案中，过表达的蛋白质是选自BRD4、转录增强相关结构域(TEAD)、多梳抑制复合物2(PRC2)、焦点粘附激酶(FAK)、BCR-ABL、河马通路蛋白和转录因子。
在其它实施方案中，疾病或疾患是选自增生和癌症(例如多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、脂肪肉瘤、肝细胞癌、中线癌、急性髓系白血病、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)和前列腺癌)。所示疾病还可以是蛋白质积累疾病，例如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和肌萎缩侧索硬化。
附图说明
图1示出了与蛋白质CRBN结合的所选配体的1H-15N-HSQC谱。收集在不同浓度的配体缺乏(黑色)和存在下0.5mM CRBN的混合物的1H-15N-HSQC谱，处理并显示。几个残基的浓度依赖性化学位移扰动表明配体结合于蛋白质CRBN。显示配体与CRBN的比率。当配体与蛋白质的比率是1:1时，结合饱和。(a)011；(b)012；(c)013；(d)040；(e)042；(f)045。
图2 098诱导三元复合物的形成。收集在不同浓度的098缺乏和存在下0.5mM CRBN和0.5mM BRD4 BD2的混合物的1H-15N-HSQC谱，并处理。光谱中的交叉峰的信号变宽证实了形成三元复合物。
具体实施方式
I.引言
本发明提供了一类新颖的异双官能分子，它通过起始所关注的蛋白质(POI)的泛素化，用于促进POI的降解。本发明的化合物以与标准的占据驱动的药物开发范例不同的方式起作用，在标准的药物开发范例中效力依赖于结合亲和力。举例来说，蛋白质抑制可能无法影响非催化性靶蛋白功能。另外，在靶标过表达、存在竞争性天然配体、或导致靶接合丧失和随后引起抗性的靶蛋白突变的情况下，难以进行持续的靶接合。因为本发明的化合物经由降解来抑制蛋白质功能，所以这一事件驱动的技术可用于规避上述传统的占据驱动的抑制剂的这些常见缺点。
II.定义
本文中使用的术语仅仅是为了描述特定的实施方案，而不是意图限制。应注意，除非上下文另外清楚地规定，否则单数形式“一种(a/an)”和“所述”也包括复数形式。因此，举例来说，提及含有“一种化合物”的组合物也涵盖两种或更多种化合物的混合物。还应注意，除非上下文另外清楚地规定，否则术语“或”一般以包括“和/或”的意义采用。此外，在术语“包括(including/includes)”、“具有(having/has/with)”或它们的变体在详细描述和/或权利要求书中使用的程度上，这样的术语意图以类似于术语“包含”的方式具有包括性。
术语“约”或“大约”意指如本领域的一般技术人员所确定，在具体值的可接受误差范围内，它将部分地依赖于值的测量或测定方式，即测量系统的限制。举例来说，根据本领域中的实践，“约”可意指在1个或超过1个标准差内。可替代地，“约”可意指给定值的至多20％、优选至多10％、更优选至多5％并且更优选至多1％的范围。可替代地，尤其对于生物系统或方法，该术语可意指在值的一个数量级内，优选5倍内，并且更优选2倍内。在本申请和权利要求书中描述具体值的情况下，除非另有说明，否则应假定术语“约”意指在具体值的可接受误差范围内。
如本文所用，术语“本文所述的化合物”、“本申请的化合物”和同等的表述是指本申请中描述的化合物，例如任选地参考任何适用的实施方案的结构式所涵盖的那些化合物，并且在适用时，还包括示例性化合物以及它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯和前药。当两性离子形式可能时，从实际来看，化合物可描绘成它的中性形式，但应了解，化合物还包括它的两性离子形式。本文中的实施方案还可排除化合物中的一种或多种。化合物可通过它们的化学结构或者它们的化学名称鉴定。在化学结构和化学名称矛盾的情况下，将以化学结构为准。
除非另有说明，否则本文描绘的结构还旨在包括该结构的所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何(或构象))形式；举例来说，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物在本说明书的范围内。除非另有说明，否则化合物的所有互变异构形式均在本说明书的范围内。另外，除非另有说明，否则本文中描绘的结构还旨在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。举例来说，具有本发明的结构，包括氢被氘或氚置换，或碳被13C或14C富集碳置换的化合物在本说明书的范围内。这样的化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或根据本说明书的治疗剂。
在特定的对映异构体优选的情况下，在一些实施方案中，它可能基本上不含对应的对映异构体，还可称为“光学上富集”。如本文所用，“光学上富集”意指化合物由显著更大比例的一种对映异构体构成。在某些实施方案中，化合物由至少约90重量％的优选的对映异构体构成。在其它实施方案中，化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选的对映异构体构成。优选的对映异构体可通过本领域的技术人员已知的任何方法从外消旋混合物分离，所述方法包括手性高压液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶或通过不对称合成制备。参见例如Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(WileyInterscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,N Y,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions,第268页(E.L.Eliel编辑,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,Ind.1972)。在某些实施方案中，本发明提供了根据本文所示的式的“光学上富集”的化合物。
下文更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。出于本说明书的目的，化学元素根据元素周期表,CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,封二鉴定，并且特定官能团一般如其中所述定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March March's Advanced Organic Chemistry,第5版,JohnWiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers公司,New York,1989；Carruthers,Some Modern Methods of OrganicSynthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987。
本文中的化学结构是根据本领域中已知的常规标准来绘制的。因此，在原子如碳原子如所绘制，似乎具有不饱和价数的情况下，该价数假定通过氢原子来满足，即使氢原子不一定明确地绘制出来。应推断出氢原子是化合物的一部分。
在整个本申请中还可使用缩写，除非另作说明，否则这类缩写意图具有本领域通常了解的含义。这类缩写的实例包括Me(甲基)、Et(乙基)、Pr(丙基)、i-Pr(异丙基)、Bu(丁基)、t-Bu(叔丁基)、i-Bu(异丁基)、s-Bu(仲丁基)、c-Bu(环丁基)、Ph(苯基)、Bn(苯甲基)、Bz(苯甲酰基)、CBz或Cbz或Z(苯甲氧甲酰基)、Boc或BOC(叔丁氧基羰基)和Su或Suc(琥珀酰亚胺)。为了更大的确定性，本申请中所用的缩写的实例列在实例部分中的表中。
烃基或其它取代基中的碳原子数目可通过前缀“Cx-Cy”指示，其中x是取代基中的碳原子最小数目，y是最大数目。当提及“x至y元”杂环(例如杂环烷基或杂芳基)时，x和y分别界定环中的原子最小数目和最大数目，包括碳以及杂原子。
前缀“卤代”指示前缀所连接的取代基经一个或多个独立选择的卤素原子取代。更具体地说，如本文所用，术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟代、--F)、氯(氯代、--Cl)、溴(溴代、--Br)和碘(碘代、--I)的原子。举例来说，“卤代烷基”意指至少一个氢原子经卤素原子置换的烷基取代基，并且“卤代烷氧基”意指至少一个氢原子经卤素原子置换的烷氧基取代基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮或杂环的可取代氮的季铵化形式，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N上取代的吡咯烷基中)。
如本文所用，“直接键”或“共价键”是指单键、双键或三键。在某些实施方案中，“直接键”或“共价键”是指单键。这一术语还与“零级接头”同义。
在取代基通过从左到右书写的常规化学式说明的情况下，它们任选同等地涵盖由结构从右到左书写所产生的化学同一的取代基，例如-CH2O-意图还叙述-OCH2-。
单独或作为另一个取代基的一部分的术语“烷基”意指一种直链或支链烃，它可能完全饱和、单不饱和或多不饱和，并包括单价、二价和多价基团。饱和烃基的实例包括但不限于如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、它们的同系物和异构体，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团(即，烯基和炔基部分)。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。术语“烷基”可指“亚烷基”，其单独或作为另一取代基的一部分意指衍生自烷烃的二价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。典型地，烷基(或亚烷基)基团将具有1个至30个碳原子。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，一般具有八个或更少的碳原子。在一些实施方案中，烷基是指选自以下的烷基或烷基的组合：C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基、C11烷基、C12烷基、C13烷基、C14烷基、C15烷基、C16烷基、C17烷基、C18烷基、C19烷基、C20烷基、C21烷基、C22烷基、C23烷基、C24烷基、C25烷基、C26烷基、C27烷基、C28烷基、C29烷基和C30烷基。在一些实施方案中，烷基是指C1-C25烷基。在一些实施方案中，烷基是指C1-C20烷基。在一些实施方案中，烷基是指C1-C15烷基。在一些实施方案中，烷基是指C1-C10烷基。在一些实施方案中，烷基是指C1-C6烷基。在示例性实施方案中，“烷基”是指可为直链或支链并且优选具有1个至10个碳原子或更优选1个至6个碳原子的单价烷基。这类烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基等。
“亚烷基”是指优选具有1个至10个碳原子并且更优选1个至6个碳原子的二价烷基。这类亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
“烯基”是指可为直链或支链，并且优选具有2个至10个碳原子并且更优选2个至6个碳原子，并具有至少1个并且优选1-2个碳碳双键的单价烯基。实例包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁-2-烯基(-CH2CH＝CHCH3)等。
“亚烯基”是指优选具有2个至8个碳原子并且更优选2个至6个碳原子的二价烯基。实例包括亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基异构体(例如，-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等。
“炔基”是指优选具有2个至10个碳原子并且更优选2个至6个碳原子并具有至少1个并且优选1-2个碳碳三键的炔基。炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、戊-2-炔基(-CH2C≡CCH2-CH3)等。
“亚炔基”是指优选具有2个至8个碳原子并且更优选2个至6个碳原子的二价炔基。实例包括亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(-CH2-C≡C-)等。
“烷氧基”是指基团烷基-O-，其中烷基如上所述。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
“烯氧基”是指基团烯基-O-，其中烯基如上所述。
“炔氧基”是指基团炔基-O-，其中炔基如上所述。
单独或与其它术语组合的术语“环烷基”和“杂环烷基”分别是指“烷基”和“杂烷基”的环状型式。此外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
“卤代烷基”是指如下烷基，其中烷基被一个或多个如上所述的卤基取代。术语“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”同样地定义。
单独或与另一术语组合的术语“杂烷基”意指如下烷基，其中一个或多个碳经一个或多个选自由O、N、Si和S(优选O、N和S)组成的组的杂原子置换，其中氮和硫原子可任选地被氧化并且氮杂原子可任选地季铵化。杂原子O、N、Si和S可位于杂烷基的任何内部位置或烷基与分子的其余部分连接的位置。在一些实施方案中，取决于杂原子是在链末端还是处于内部位置上，杂原子可根据杂原子的价数键结于一个或多个H或取代基，例如(C1、C2、C3、C4、C5或C6)烷基。杂烷基的实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。只可以连续有两个杂原子，如例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3中，并且在一些情况下，这对杂原子取代的数目有限制。类似地，单独或作为另一取代基的一部分的术语“亚杂烷基”意指衍生自杂烷基的二价基团，如例如不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。烷基、烯基和炔基的杂合形式中的碳的指定数目包括杂原子计数。举例来说，(C1、C2、C3、C4、C5或C6)杂烷基将分别含有1个、2个、3个、4个、5个或6个选自C、N、O、Si和S的原子，使得杂烷基含有至少一个C原子和至少一个杂原子，例如1-5个C和1个N或1-4个C和2个N。此外，杂烷基还可以含有一个或多个羰基。在一些实施方案中，杂烷基为任何C2-C30烷基、C2-C25烷基、C2-C20烷基、C2-C15烷基、C2-C10烷基或C2-C6烷基，在任一种中，一个或多个碳被一个或多个选自O、N、Si和S(或O、N和S)的杂原子置换。在一些实施方案中，1个、2个、3个、4个或5个碳中的每一个经杂原子置换。术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷基硫基”(或硫代烷氧基)以它们的传统意义使用，并且是指分别经由氧原子、氮原子(例如，胺基)或硫原子与分子的其余部分连接的那些烷基和杂烷基。
“芳基”是指具有单个环(例如苯基)或多个缩合环(例如，萘基或蒽基)，优选具有6个至14个碳原子的不饱和芳香族碳环基团。芳基的实例包括苯基、萘基等。
“杂芳基”是指满足休克尔芳香性准则(Hückel criteria for aromaticity)(即，含有4n+2π个电子)并且优选在环内具有2个至10个碳原子和1个至4个选自氧、氮、硒和硫的杂原子(并且包括硫、硒和氮的氧化物)的单价芳香族杂环基团。这类杂芳基可具有单个环(例如吡啶基、吡咯基或它们的N-氧化物或呋喃基)或多个缩合环(例如吲嗪基、苯并咪唑基、香豆素基、喹啉基、异喹啉基或苯并噻吩基)。
杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂羟吲哚、噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、异噻唑、吩噁嗪、吩噻嗪、噻唑、噻二唑、噁二唑、噁三唑、四唑、噻吩、苯并[b]噻吩、三唑、咪唑并吡啶等。
“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基如上所述。
“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基如上所述。
“芳基烷基”是指-亚烷基-芳基，优选在亚烷基部分中具有1个至10个碳原子并且在芳基部分中具有6个至10个碳原子。这类芳基烷基例如苯甲基、苯乙基等。
“芳基烷氧基”是指基团芳基烷基-O-，其中芳基烷基如上所述。这类芳基烷氧基例如苯甲氧基等。
术语“酰基”是指包括部分-C(O)R的种类，其中R具有本文中定义的含义。R的示例性种类包括H、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基。示例性酰基包括H-C(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环基-C(O)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文中所述。在一些实施方案中，R是选自H和(C1-C6)烷基。
‘氧基’或‘氧代基’是指-O-。
“氧基酰基”是指基团HOC(O)-、烷基-OC(O)-、环烷基-OC(O)-、芳基-OC(O)-、杂芳基-OC(O)-和杂环基-OC(O)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文中所述。
“亚酰基”是指基团-C(O)-。
“氨基”是指基团-NR"R"，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文所述。
“氨基酰基”是指基团-C(O)NR"R"，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文所述。
“亚胺基酰基”是指二价基团基团-C(O)NR"-，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文所述。如本文所用，二价基团被连接为L-C(O)NR"-羟吲哚基部分。
“酰基氨基”是指基团-NR"C(O)R"，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文中所述。
“亚酰基胺基”是指二价基团-NR"C(O)-，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文中所述。如本文所用，二价基团被连接为L-NR"C(O)-羟吲哚基部分。
“酰基氧基”是指基团-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-C(O)O-杂芳基和-C(O)O-杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文中所述。
“氨基酰基氧基”是指基团-OC(O)NR"-烷基、-OC(O)NR"-芳基、-OC(O)NR"-杂芳基和-OC(O)NR"-杂环基，其中R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文所述。
“氧基酰基氨基”是指基团-NR"C(O)O-烷基、-NR"C(O)O-芳基、-NR"C(O)O-杂芳基和NR"C(O)O-杂环基，其中R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文所述。
“氧基酰基氧基”是指基团-OC(O)O-烷基、-O-C(O)O-芳基、-OC(O)O-杂芳基和-OC(O)O-杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文中所述。
“酰基亚氨基”是指基团-C(NR")-R"，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文中所述。
“酰基亚胺氧基”是指基团-O-C(NR")-R"，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文中所述。
“氧基酰基亚氨基”是指基团-C(NR")-OR"，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文中所述。
“环烷基”是指具有单个环或多个缩合环，优选并入3个至11个碳原子的环状烷基。这类环烷基包括例如单个环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等，或多个环结构，例如金刚烷基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基等。如本文所用，‘环烷基’包含桥连环烷基、螺环烷基和稠合环烷基。本领域的技术人员将了解，桥连环烷基包含两个或更多个在桥头原子(环接合点)处彼此键结的环。在稠合二环化合物中，两个环共享两个相邻的原子；即，这些环共享一个共价键或所谓的桥头原子直接连接。在螺环烷基中，两个或更多个环通过一个共同的原子连接在一起。
“环烯基”是指具有单个环或多个缩合环和至少一个内部不饱和点，优选并入4个至11个碳原子的环状烯基。合适环烯基的实例包括例如环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-4-烯基、环辛-3-烯基、茚基等。
“杂环基”是指具有单个环或多个缩合环，优选环内具有1个至8个碳原子和1个至4个选自氮、硫、氧、硒或磷的杂原子的单价饱和或不饱和基团。最佳杂原子是氮。应了解，在例如R2或R'为具有一个或多个环杂原子的任选地被取代的杂环基的情况下，杂环基可通过C-C或C-杂原子键，尤其是C-N键连接到本发明化合物的核心分子。螺杂环基也包括在这一定义内。
杂环基和杂芳基的实例包括(但不限于)噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、异噻唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、酞酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻二唑、噁二唑、噁三唑、四唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、N-吗啉基、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基、三唑等。
“亚杂芳基”是指二价杂芳基，其中杂芳基如上所述。
“亚杂环基”是指二价杂环基，其中杂环基如上所述。
“硫基”是指基团H-S-、烷基-S-、环烷基-S-、芳基-S-、杂芳基-S-和杂环基-S-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文中所述。
“硫代酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、环烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-和杂环基-C(S)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文中所述。
“氧硫代酰基”是指基团HO-C(S)-、烷基O-C(S)-、环烷基O-C(S)-、芳基O-C(S)-、杂芳基O-C(S)-和杂环基O-C(S)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文中所述。
“氧硫代酰基氧基”是指基团HO-C(S)-O-、烷基O-C(S)-O-、环烷基O-C(S)-O-、芳基O-C(S)-O-、杂芳基O-C(S)-O-和杂环基O-C(S)-O-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文中所述。
“磷酰基氨基”是指基团-NR”-P(O)(R”')(OR””)，其中R”表示H、烷基、环烷基、烯基或芳基，R”'表示OR””或为羟基或氨基并且R””为烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中烷基、氨基、烯基、芳基、环烷基和芳基烷基如本文所述。
“硫代酰基氧基”是指基团H-C(S)-O-、烷基-C(S)-O-、环烷基-C(S)-O-、芳基-C(S)-O-、杂芳基-C(S)-O-和杂环基-C(S)-O-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文中所述。
“亚磺酰基”是指基团H-S(O)-、烷基-S(O)-、环烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、杂芳基-S(O)-和杂环基-S(O)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文中所述。
“磺酰基”是指基团H-S(O)2-、烷基-S(O)2-、环烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-和杂环基-S(O)2-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文中所述。
“亚磺酰基氨基”是指基团H-S(O)-NR"-、烷基-S(O)-NR"-、环烷基-S(O)-NR"-、芳基-S(O)-NR"-、杂芳基-S(O)-NR"-和杂环基-S(O)-NR"-，其中R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文所述。
“磺酰基氨基”是指基团H-S(O)2-NR"-、烷基-S(O)2-NR"-、环烷基-S(O)2-NR"-、芳基-S(O)2-NR"-、杂芳基-S(O)2-NR"-和杂环基-S(O)2-NR"-，其中R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文所述。
“氧基亚磺酰基氨基”是指基团HO-S(O)-NR"-、烷基O-S(O)-NR"-、环烷基O-S(O)-NR"-、芳基O-S(O)-NR"-、杂芳基O-S(O)-NR"-和杂环基O-S(O)-NR"-，其中R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文所述。
“氧基磺酰基氨基”是指基团HO-S(O)2-NR"-、烷基O-S(O)2-NR"-、环烷基O-S(O)2-NR"-、芳基O-S(O)2-NR"-、杂芳基O-S(O)2-NR"-和杂环基O-S(O)2-NR"-，其中R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文所述。
“氨基硫代酰基”是指基团R"R"N-C(S)-，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文所述。
“硫代酰基氨基”是指基团H-C(S)-NR"-、烷基-C(S)-NR"-、环烷基-C(S)-NR"-、芳基-C(S)-NR"-、杂芳基-C(S)-NR"-和杂环基-C(S)-NR"-，其中R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文所述。
“氨基亚磺酰基”是指基团R"R"N-S(O)-，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文所述。
“氨基磺酰基”是指基团R"R"N-S(O)2-，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个如本文所述。
在一些实施方案中，烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的任一个任选地被取代。也就是说，在一些实施方案中，这些基团中的任一个被取代或未被取代或与一个或多个基团稠合(以便形成缩合多环基团)。
在一些实施方案中，所选基团的取代基选自下文提供的那些取代基。
烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基(包括常被称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基通常被称为“烷基取代基”。在一些实施方案中，烷基取代基是选自-卤素、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R’”)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2，数目在零至(2m’+1)范围内，其中m’是这类基团中的总碳原子数目。在一个实施方案中，R’、R”、R”’和R””各自独立地选自氢、烷基(例如，C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基)。在一个实施方案中，R’、R”、R”’和R””各自独立地指氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(经1-3个卤素取代的芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。在一个实施方案中，R’、R”、R”’和R””各自独立地选自氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、硫代烷氧基和芳基烷基。当R’和R”连接至同一个氮原子时，它们可以与该氮原子组合，形成5元、6元或7元环。举例来说，-NR’R”可包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。在一些实施方案中，烷基取代基是选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。
类似于针对烷基所述的取代基，芳基和杂芳基的取代基通常被称为“芳基取代基”。在一些实施方案中，芳基取代基是选自-卤素、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R’”)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，数目在零至芳环系统上开放价数的总数目的范围内。在一些实施方案中，R’、R”、R”’和R””独立地选自氢和烷基(例如，C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基)。在一些实施方案中，R’、R”、R”’和R””独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。在一些实施方案中，R’、R”、R”’和R””独立地选自氢、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基。在一些实施方案中，芳基取代基是选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地经式-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基置换，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR’-或单键，并且q为0至3的整数。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地经式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其中A和B独立地为-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，并且r为1至4的整数。这样形成的新环的一个单键可任选地经双键置换。可替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地经式-(CRR’)s-X-(CR”R’”)d-的取代基置换，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X为-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R’”优选独立地选自氢或被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
在各个实施方案中，一个或多个取代基选自羟基、酰基、酰基亚胺氧基、酰基亚氨基、烷基、烷氧基、烯基、芳基、芳氧基、炔基、烯氧基、炔氧基、卤基、卤代烷基、芳基、亚芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基、氧基、氧基酰基、亚酰基、氨基、亚胺基酰基、酰基氨基、亚酰基胺基、酰基氧基、氨基酰基氧基、羧基、酰基氨基、氰基、卤素、硝基、氧基酰基氨基、氧基酰基氧基、氧基酰基亚氨基、膦酰基、磺基、磷酰基氨基、氧膦基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、亚杂芳基、亚杂环基、硫基、硫代酰基、氧硫代酰基、氧硫代酰基氧基、硫代酰基氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰基氨基、磺酰基氨基、氧基亚磺酰基氨基、氧基磺酰基氨基、氨基硫代酰基、硫代酰基氨基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、氧基酰基、肟、肟醚、腙、氧基酰基氨基、氧基磺酰基氨基、氨基酰基氧基、三卤代甲基、三烷基甲硅烷基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲烷硫基、三氟乙烯基、单和二烷基氨基、单和二(被取代的烷基)氨基、单和二芳基氨基、单和二杂芳基氨基、单和二杂环基氨基和具有选自烷基、芳基、杂芳基和杂环基等不同取代基的不对称的二取代的胺，并且还可以包括与固体支撑材料键结的键(例如，被取代到聚合物树脂上)。例如，“任选地被取代的氨基”基团可包括氨基酸和肽残基。
如本文所用，“接头”、“连接成员”或“连接部分”是使第一部分共价或非共价地接合或可能接合到第二部分的部分。具体地说，接头将本文所述的配体连接或可能连接到另一个分子，例如靶向部分。由稳定的键构成的各种接头L是本领域中已知的，并包括例如且不限于烷二基、被取代的烷二基、亚烷基、被取代的亚烷基、杂烷二基、被取代的杂烷二基、亚杂烷基、被取代的亚杂烷基、非环状杂原子桥、芳二基、被取代的芳二基、芳基芳二基、被取代的芳基芳二基、芳基烷二基、被取代的芳基烷二基、杂芳二基、被取代的杂芳二基、杂芳基-杂芳二基、被取代的杂芳基-杂芳二基、杂芳基烷二基、被取代的杂芳基烷二基、杂芳基-杂烷二基、被取代的杂芳基-杂烷二基等。因此，接头L可包括单、双、三或芳香族碳-碳键、氮-氮键、碳-氮、碳-氧键和/或碳-硫键，因此可包括例如羰基、醚、硫醚、羧酰胺、磺酰胺、脲、尿烷、肼等官能团。在一个实施方案中，接头L具有1-20个选自由C、N、O和S组成的组的非氢原子，并由醚、硫醚、胺、酯、羧酰胺、磺酰胺、酰肼、芳香族和杂芳族键的任何组合构成。
本领域的技术人员能够选择具有适合于特定应用的性质的接头。举例来说，在需要刚性接头的情况下，L可以是刚性多肽，例如聚脯氨酸、刚性多不饱和烷二基或芳二基、联芳二基、芳基芳二基、芳基烷二基、杂芳二基、联杂芳二基、杂芳基烷二基、杂芳基-杂芳二基等。在需要柔性接头的情况下，L可以是柔性多肽，例如聚甘氨酸，或柔性饱和烷二基或杂烷二基。亲水性接头可以是例如多元醇或聚醚，例如聚亚烷基二醇。疏水性接头可以是例如烷二基或芳二基。
显示垂直于键的符号
指示所显示的部分与分子的其余部分连接的点。
在一些实施方案中，本文中使用的术语的定义是根据IUPAC。
表述“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触使用，无过度的毒性、刺激、过敏反应等，并与合理利益/风险比相称的通过本说明书的方法形成的化合物的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细地描述了药学上可接受的盐。盐可在本说明书的化合物的最终分离和纯化期间当场制备，或分别通过使化合物的游离碱官能团与合适的有机酸或无机酸反应(酸加成盐)或通过使化合物的酸性官能团与合适的有机碱或无机碱反应(碱加成盐)制备。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)无毒的酸加成盐，或氨基与例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸的无机酸形成的盐，或与例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸的有机酸形成的盐，或通过使用本领域中使用的其它方法，例如离子交换形成的盐。其它的药学上可接受的盐包括(但不限于)己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱加成碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐或镁盐等。适当时，其它药学上可接受的盐包括无毒的铵、季铵和使用例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、磺酸根和芳基磺酸根的平衡离子形成的胺阳离子。
术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括氢键键结。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相和不溶的溶剂化物。示例性溶剂化物包括不限于水合物、半水合物、乙醇化物、半乙醇化物、正丙醇化物、异丙醇化物、1-丁醇化物、2-丁醇化物和其它的生理学上可接受的溶剂的溶剂化物，例如the International Conferenceon Harmonization(ICH),Guide for Industry,Q3C Impurities:Residual Solvents(1997)中描述的第3类溶剂。如本文所述的化合物还包括它们的溶剂化物和其混合物中的每一种。
如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指通过本说明书的方法形成的化合物的酯，所述酯在体内水解，并且包括容易在人体内分解，留下母体化合物或其盐的那些酯。合适的酯基包括例如衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸，尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷双酸的那些酯基，其中每个烷基或烯基部分宜具有不超过6个碳原子。特定的酯的实例包括(但不限于)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
如本文所用，表述“药学上可接受的前药”是指在合理的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触使用，无过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理利益/风险比相称并且有效地用于其预期用途的通过本说明书的方法形成的化合物的那些前药。如本文所用，“前药”意指通过代谢方式(例如通过水解)可在体内转变得到由本说明书的式描绘的任何化合物的化合物。本领域中已知多种形式的前药，例如如以下中所论述：Bundgaard,(编辑),Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；Widder等人(编辑),Methods in Enzymology,第4卷,Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(编辑)."Design andApplication of Prodrugs,Textbook of Drug Design and Development",第5章,113-191(1991)；Bundgaard等人,Journal of Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992)；Bundgaard,J.Of Pharmaceutical Sciences,77:285及以下(1988)；Higuchi和Stella(编辑)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society(1975)；以及Bernard Testa和Joachim Mayer,"Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology",John Wiley and Sons有限公司(2002)。
本说明书预想的取代基和变量的组合仅仅是能够形成稳定化合物的那些组合。如本文所用，术语“稳定”是指化合物具有足以允许制造的稳定性并在充足时间段内维持化合物的完整性以用于达成本文详述的目的(例如治疗性或预防性施用至受试者)。
如本文所用，术语“有效量”意指药物或药剂将引起例如研究人员或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的量。此外，术语“治疗有效量”意指与未曾接受这类量的对应受试者相比，治疗、治愈、预防或改善疾病、病症或副作用，或使疾病或病症的进展速率下降的任何量。该术语还包括有效增强正常生理功能的量在其范围内。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、减轻如本文所述的疾病或病症或它的一种或多种症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施方案中，治疗可以在已经显现一种或多种症状之后施用。在其它实施方案中，治疗可以在缺乏症状时施用。举例来说，可以在症状发作前(例如根据症状史和/或根据遗传或其它敏感因素)向易感的个体施用治疗。还可以在症状已经消除之后继续治疗，例如以防止或延迟它们的复发。
如本文所用，术语“溴结构域抑制剂”表示一种抑制溴结构域与它的同源乙酰化蛋白结合的化合物。在一个实施方案中，溴结构域抑制剂是一种抑制溴结构域与乙酰化赖氨酸残基结合的化合物。在另一实施方案中，溴结构域抑制剂是一种抑制溴结构域与组蛋白、尤其是组蛋白H3和H4上的乙酰化赖氨酸残基结合的化合物。
在一个特定实施方案中，溴结构域抑制剂是一种抑制BET家族溴结构域与乙酰化赖氨酸残基结合的化合物(下文称为“BET家族溴结构域抑制剂”)。BET家族含溴结构域蛋白包含4种蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t)，它们含有能够结合于两个接近的乙酰化赖氨酸残基的串联溴结构域，这增加了相互作用的特异性。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶含溴结构域蛋白(例如BET蛋白，例如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRDT)的化合物。在各个实施方案中，结合对含溴结构域蛋白具有选择性，或对该蛋白质具有特异性。
如本文所用，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”意指在包含所提供的化合物或其组合物和至少一种组蛋白甲基转移酶的样品与包含至少一种含溴结构域蛋白的缺乏该化合物或其组合物的同等样品之间，至少一种含溴结构域蛋白的活性的可测量的变化。
如本文所用，术语“患者或受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指例如人、犬、猫、马、母牛、猪、豚鼠等。受试者一般是人。当受试者是人时，受试者可以是患者或健康的人。
术语“增生性病症”是指具有自发生长能力的细胞，即特征在于细胞迅速增殖生长的异常疾患状态，它一般形成独特的肿块，显示部分或完全缺乏结构组织和与正常组织的功能协调。在各个实施方案中，本发明的化合物用于治疗、改善或治愈增生性病症。
在一些实施方案中，治疗有效量的如本文中定义的化合物可以单独或与药学上可接受的载体、佐剂或媒介物混合施用至患者。
表述“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”和同等的表述是指不破坏一同配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可以用于本公开的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指本说明书的化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐、前药、前药的盐或其它衍生物，它在施用至接受者后，能够直接或间接提供本说明书的化合物或其抑制活性代谢物或残余物。
III.实施方案
本公开涉及作为异双官能分子的化合物，其由以下组成：(1)结合所关注的蛋白质(POI)的蛋白质结合部分；(2)用于募集E3泛素连接酶以促进所关注的蛋白质泛素化的泛素化部分；以及(3)共价连接这些部分的接头。在这一点上，化合物通过操纵E3泛素连接酶使POI泛素化以及随后26S蛋白酶体进行的降解的活性来介导所关注的精选蛋白质的降解。有利地，因为本发明的化合物在这一过程中不降解，所以它们可以“循环”并促进多种蛋白质的泛素化和降解，因此以亚化学计量操作。这一催化性的事件驱动的模态与传统的抑制剂范例形成对照，在传统的抑制剂范例中持续的靶标结合是引起所需的生物反应不可缺少的。
本申请的化合物可以通过常规的化学合成，例如随附实施例中举例说明的化学合成来制备。如熟练的技术人员所了解，合成本文中的式的化合物的其它方法对于本领域的一般技术人员来说将是显而易见的。另外，多个合成步骤可以按交替顺序或次序进行，以得到所需化合物。此外，本文中描写的溶剂、温度、反应持续时间等只是为了说明，本领域的一般技术人员将认识到反应条件的变化可以产生本说明书的所需产物。可用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和/或保护基方法(保护和脱除保护基)是本领域中已知的，并且例如包括例如以下中所示的那些方法：R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis,第2版,John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette编辑,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wileyand Sons(1995)以及它们的后续版本。可以通过标准方法，例如柱色谱法、高压液相色谱法或再结晶，将合成的化合物从反应混合物中分离并进一步纯化。
本说明书的化合物可以通过经由本文中描写或本领域中另外已知的任何合成方式附加多种官能团来改性，以增强选择性化学(例如稳定性)和生物学(例如对POI的亲和力)性质。本领域中已知这类改性，并且包括增加对给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透、增加口服利用率、增加溶解性从而允许通过注射进行施用、改变代谢和改变排泄速率的改性。
本文中变量的任何定义中一列化学基团的叙述包括该变量作为任何单个基团或所列基团的组合的定义。本文中关于变量的实施方案的叙述包括呈任何单个实施方案或与任何其它实施方案或其部分组合的该实施方案。本文中的实施方案的叙述包括呈任何单个实施方案或与任何其它实施方案或其部分组合的该实施方案。因而，适用时，以下实施方案单独或组合存在。
因此，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中R1是选自任选地被取代的亚杂环基、任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚杂芳基、任选地被取代的亚胺基酰基、任选地被取代的亚酰基胺基和任选地被取代的亚酰基；
R2是选自H、卤素和任选地被取代的C1-C6烷基，例如甲基；
R3和R4独立地选自H和任选地被取代的C1-C6烷基，例如甲基；
R5是选自H和任选地被取代的C1-C6烷基，例如甲基；
L是具有2个至18个原子的链长的任选地被取代的接头；
X为蛋白质结合部分；并且
Z为N或CH。
在一些实施方案中，R1位于羟吲哚(或氮杂羟吲哚)环的5’或6’位。
本发明人已经发现该特定的2-羟吲哚(2-吲哚酮)结构有利于结合于E3连接酶。这是根据基于片段的筛选确定的，所述筛选使用热漂移和羟吲哚分子的化学结构与它对E3连接酶的生物活性之间的结构-活性关系(SAR)。使用基于配体的NMR方法进一步证实该结合。
对于以催化性的事件驱动的模态起作用的化合物，一旦POI泛素化，则化合物不需要继续结合于POI；即，对于它来说，解离并发现新靶标进行泛素化是更有利的。化合物与POI极其紧密地结合(即，缓慢的解离速率)甚至可能降低化合物的总效率：停留时间太短(亲和力低)，则E3没有足够的时间来催化泛素从E2转移到POI。另一方面，停留时间太长可能减慢化合物在不同的POI拷贝之间的行进。在这一点上，一旦POI正在降解，则可释放(非共价)化合物，因此，始终能够实现基本催化水平。因此，不需要化合物对POI和/或E3连接酶具有极强亲和力。
在这一点上，有利地，并且如实施例中所示，式(I)化合物，尤其是泛素化部分，具有约30μM至>300μM，例如约100μM的IC50(沙利度胺结合结构域CRBN)值。这允许本发明的化合物具有可接受的与E3连接酶的停留时间，因此能够实现催化性的事件驱动的模态。
在这一点上，有利地，并且如实施例中所示，式(I)化合物，尤其是泛素化部分，具有约0.005μM至>10μM的GI50值。这允许本发明的化合物具有可接受的与E3连接酶的停留时间，因此能够实现催化性的事件驱动的模态。该范围将为0.005μM至>10μM。
在各个实施方案中，羟吲哚部分不是到本申请的国际申请日为止本领域中已知的药物，例如免疫调节药物。在各个实施方案中，羟吲哚部分不是被衍生以允许与接头连接并掺入本发明的化合物中的这类已知药物。在这些实施方案中，明确地通过附带条件去除这类已知的药物部分和其衍生物。
如本文所用，羟吲哚环上的定位如下：
在一些实施方案中，R1是选自任选地被取代的亚杂环基、任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚杂芳基、任选地被取代的亚胺基酰基、任选地被取代的亚酰基胺基和任选地被取代的亚酰基。在其它实施方案中，R1是选自任选地被取代的亚杂环基、任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚杂芳基、任选地被取代的亚胺基酰基和任选地被取代的亚酰基胺基。在其它实施方案中，R1是选自任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚杂芳基、任选地被取代的亚胺基酰基和任选地被取代的亚酰基胺基。
在一些实施方案中，R1是选自任选地被取代的亚苯基、任选地被取代的亚吡啶基、任选地被取代的亚吡唑基、任选地被取代的亚吲哚基、任选地被取代的亚氮杂吲哚基、任选地被取代的亚胺基酰基、任选地被取代的亚酰基胺基、任选地被取代的亚杂环基酰基、任选地被取代的亚杂环氧基、任选地被取代的亚杂芳氧基、任选地被取代的亚烷氧基和任选地被取代的亚哌啶基。在其它实施方案中，R1是选自任选地被取代的亚苯基、任选地被取代的亚吡啶基、任选地被取代的亚吡唑基、任选地被取代的亚胺基酰基和任选地被取代的亚酰基胺基。
在一些实施方案中，R1处的任选的取代基是选自卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的氧基酰基、任选地被取代的酰基、任选地被取代的氨基酰基、任选地被取代的酰基氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基和任选地被取代的杂环基酰基。在其它实施方案中，R1处的任选的取代基是选自任选地被取代的杂环基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的氨基酰基、任选地被取代的酰基氨基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基。在其它实施方案中，R1处的任选的取代基是选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、氨基和酰基氧基。
在一示例性实施方案中，R1为经胺部分取代的吡啶基，所述胺部分为接头L3的末端部分。
在一些实施方案中，R2是选自H、卤素和任选地被取代的甲基。在其它实施方案中，R2是选自H、卤素和甲基。在一示例性实施方案中，R2为氟。
在一些实施方案中，R1为任选地被取代的亚杂芳基并且R2是选自H、卤素或任选地被取代的甲基。在其它实施方案中，R2为任选地被取代的亚苯基、任选地被取代的亚吡啶基、任选地被取代的亚吡唑基、任选地被取代的亚吲哚基、任选地被取代的亚氮杂吲哚基和任选地被取代的亚哌啶基，并且R2是选自H、卤素或甲基。
在一些实施方案中，R3、R4和R5独立地选自H、任选地被取代的甲基。在其它实施方案中，R3、R4和R5独立地选自H和甲基。
如本领域的技术人员显而易见，上述取代基以任何数目、变化形式和组合的每种组合在本公开的范围内。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有根据式(II)的结构：
其中X、Z、R2、R3、R4和R5如本文中所述。R6为H或C1-C6烷基，例如甲基。X1、X2和X3独立地选自N和CH和C-L3，使得当X1和X3为N时，X2为C-L3。L3为接头，如该术语在本文中定义。在一示例性实施方案中，X2为N，X1和X3为CH。在一示例性实施方案中，X2为N，X1和X3为C-L3或CH，且吡啶基部分连接在羟吲哚环的5位处。在一示例性实施方案中，X2为N并且X1为C-L3。
在各个实施方案中，本发明的化合物具有根据式(III)的结构：
其中X、X1、X2和X3、Z、R2、R3、R4、R5和R6如本文中所述。L4为如本文所述的接头。X1、X2和X3独立地选自N和CH和C-L4，使得当X1和X3为N时，X2为C-L4。在一示例性实施方案中，X2为N、X1和X3为CH。在一示例性实施方案中，X2为N，X1和X3为C-L4或CH，并且吡啶基部分连接在羟吲哚环的5位处。在一示例性实施方案中，X2为N并且X1为C-L4。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有根据式(IV)的结构：
其中X、Z、R1、R2、R3、R4和R5如本文中所述。L2为接头，如该术语在本文中定义。下标a表示选自2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数。
在示例性实施方案中，本发明的化合物具有根据式(V)的结构：
其中X、Z、R1、R2、R3、R4和R5如本文中所述。L1为接头，如该术语在本文中定义。
蛋白质结合部分X可以是能够靶向所关注的期望蛋白质的任何部分。在这一点上，X可以是含溴结构域蛋白4(BRD4)结合部分。举例来说，X可以是BRD4抑制剂。BRD4属于溴结构域和额外终端域(BET)家族蛋白质，它的特征在于N端的两个溴结构域(BD)和C端的额外终端域(ET结构域)。两个BD识别组蛋白的N端尾处的乙酰化赖氨酸残基并与之相互作用；ET结构域基本上被视为发挥募集各种转录调节因子的支架功能。因此，BRD4通过将相关转录调节因子募集到特定的基因组基因座来在调节基因表达中起关键作用。由于它在调节主要致癌基因的表达中的关键作用，故BRD4已经成为多个癌症类型中的有前景的治疗靶标，这些癌症类型包括中线癌、急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、伯基特淋巴瘤和前列腺癌。另外，通过使用BRD4靶向c-MYC，可以靶向已经是无药可靶向的许多人类癌症。
在一些实施方案中，X为JQ1的衍生物：
在其它实施方案中，X为OTX015的衍生物(例如，S对映异构体)：
可替代地，X可选自含溴结构域蛋白4(BRD4)结合部分、转录增强相关结构域(TEAD)结合部分、多梳抑制复合物2(PRC2)结合部分、焦点粘附激酶(FAK)结合部分、BCR-ABL结合部分、河马通路蛋白结合部分和转录因子结合部分。
作为一种替代，蛋白质结合部分可以是对所关注的蛋白质具有低或中度结合亲和力的药物化合物。这是根据上文论述的内容；即，化合物对POI和/或E3连接酶的亲和力不需要极强，以实现催化性的事件驱动的模态。在这一点上，X可以是小分子，例如药物化合物。
如本领域的技术人员所了解，这些前体分子可通过放置一种或多种反应性官能团，例如本文中阐述的那些官能团来改性，因此允许所得到的反应性衍生物与接头的组分共价接合并形成本发明的化合物。
在示例性实施方案中，本发明提供了根据式(VI)的化合物：
其中Z、R1、R2、R3、R4和R5如本文中所述。L2为接头，如该术语在本文中定义。下标a表示选自1-18的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
在一些实施方案中，本发明提供了根据式(VII)的化合物：
其中Z、R1、R2、R3、R4和R5如本文中所述。L1为接头，如该术语在本文中定义。
在某些实施方案中，本发明提供了根据式(VIII)的化合物：
其中Z、R1、R2、R3、R4和R5如本文中所述。L1为接头，如该术语在本文中定义。
在示例性实施方案中，提供了根据式(IX)的化合物：
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和a如本文中所述。L5为接头，如该术语在本文中定义。
在一示例性实施方案中，本发明的化合物具有下式：
其中下标a、X2、Z、R2、R3、R4、R5和R6如本文中所述。L5为接头，如该术语在本文中定义。
在一些实施方案中，此时R1是选自任选地被取代的亚杂环基、任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚杂芳基、任选地被取代的亚杂芳基氨基酰基、任选地被取代的亚杂芳基酰基氨基、任选地被取代的亚杂芳基酰基、任选地被取代的亚芳基氨基酰基、任选地被取代的亚芳基酰基氨基和任选地被取代的亚芳基酰基。
在各个实施方案中，R1是选自下式：
在各个实施方案中，接头部分(“L”)连接在6元环的对位或邻位。一些实例如下，其中
表示与羟吲哚基部分的连接：
对位载体：
邻位载体：
泛素化部分(羟吲哚环、氮杂羟吲哚环)借助于接头L与蛋白质结合部分X连接。在一些实施方案中，借助于共价键经由接头L连接。
接头可以是任何适用于将配体与反应性官能团或靶向部分，例如抗体结合的结构。接头的实例包括0级接头(即，键)、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。其它示例性接头包括被取代或未被取代的(C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20)烷基、被取代或未被取代的杂烷基、-C(O)NR’-、-C(O)O-、-C(O)S-和-C(O)CR’R”，其中R’和R”为独立地选自以下的成员：H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基。在一些实施方案中，接头包括至少一个杂原子。示例性接头还包括-C(O)NH-、-C(O)、-NH-、-S-、-O-等。在一示例性实施方案中，接头是经反应性官能团取代的杂烷基。
在一些实施方案中，L是具有2个至18个原子的链长的任选地被取代的接头。在其它实施方案中，L是具有2个至15个原子的链长的任选地被取代的接头。在其它实施方案中，L是具有2个至12个原子的链长的任选地被取代的接头。在一些实施方案中，L为选自以下的接头：各自具有2至15个原子链长的任选地被取代的烷基、任选地被取代的杂烷基、任选地被取代的环烷基(例如螺环烷基)和任选地被取代的杂环基。在其它实施方案中，L为选自以下的接头：任选地被取代的C2-C15烷基和具有2个至15个原子的链长的任选地被取代的聚乙氧基。在其它实施方案中，L为选自以下的接头：任选地被取代的C2-C10烷基和具有2个至10个原子的链长的任选地被取代的聚乙氧基。
在一示例性实施方案中，接头是乙二醇，或聚乙二醇，包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个，例如1-6个乙二醇(OCH2CH2O)或(CH2CH2OCH2CH2)子单元。在一些实施方案中，接头是具有一个重复单元的聚乙二醇(PEG-1)或具有三个重复单元的聚乙二醇(PEG-3)。在其它实施方案中，接头是选自亚哌啶基、亚哌嗪、亚吡咯烷、亚氮杂环丁烷、亚螺环烷基(例如亚螺[3.3]庚烷基、亚螺[4.4]壬烷基)和酰胺。接头L可选自但不限于(其中
表示与泛素化部分或羟吲哚基部分和蛋白质靶向部分的连接)：
在合成本发明的化合物期间，使用接头前体，它具有一种或多种反应性官能团作为其组分。官能团与分子其它组分上的反应基团反应，形成最终的分子。在完成的化合物中，接头前体变成接头。可用于实践本发明的反应性官能团和反应类别一般为生物共轭化学领域中众所周知的那些。目前可用于本发明的反应性官能团的有利反应类别是在相对温和条件下进行的反应。这些包括(但不限于)亲核取代(例如胺和醇与酰基卤和活化酯的反应)、亲电取代(例如烯胺反应)和碳-碳和碳-杂原子多重键加成(例如迈克尔反应(Michaelreaction)和狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder reaction))。这些和其它有用的反应论述于例如March,Advanced Organic Chemistry(第3版,John Wiley&Sons,New York,1985)；Hermanson,Bioconjugate Techniques(Academic Press,San Diego,1996)；以及Feeney等人,Modification of Proteins,Advances in Chemistry Series,第198卷(AmericanChemical Society,Washington,D.C.,1982)。
在一些实施方案中，反应性官能团是指选自以下的基团：烯烃、乙炔、醇、酚、醚、氧化物、卤化物、醛、酮、羧酸、酯、酰胺、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、胺、肼、腙、酰肼、重氮基、重氮化合物、硝基、腈、硫醇、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、磺酸、亚磺酸、缩醛、缩酮、酸酐、硫酸酯、次磺酸异腈、脒、酰亚胺、酰亚胺酯、硝酮、羟胺、肟、异羟肟酸硫代异羟肟酸、丙二烯、原酸酯、亚硫酸酯、烯胺、炔胺、脲、假脲、氨基脲、碳化二亚胺、氨基甲酸酯、亚胺、叠氮化物、偶氮化合物、氧化偶氮化合物和亚硝基化合物。反应性官能团还包括用于制备生物共轭体的那些官能团，例如N-羟基琥珀酰亚胺、马来酰亚胺等。制备这些官能团中的每一个官能团的方法是本领域中众所周知的，并且本领域的技术人员能够应用或修改它们以达成特定的目的(参见例如Sandler和Karo编辑,Organic Functional GroupPreparations,(Academic Press,San Diego,1989))。
可根据所选的反应搭配物选择反应性官能团。举例来说，活化酯如NHS酯可用于经由胺残基对部分进行标记。巯基反应基团如马来酰亚胺可用于对运载SH-基团的部分(例如半胱氨酸)进行标记。具有羟基的化合物可以通过首先氧化它们的碳水化合物部分(例如用高碘酸盐)并使所得到的醛基与含肼配体反应来进行反应。
可对反应性官能团进行选择，使得它们不参与或干扰它们不涉及但为装配化合物所必需的反应。可替代地，借助于保护基，可以防止反应性官能团参与所述反应。本领域的技术人员了解如何保护特定官能团，使得它不干扰所选的一组反应条件。关于有用的保护基的实例，参见例如Greene等人,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,JohnWiley&Sons,New York,1991。
在一个实施方案中，反应性官能团是选自胺(例如伯胺或仲胺)、肼、酰肼和磺酰肼。胺可例如进行酰化、烷基化或氧化。氨基反应基团的有用的非限制性实例包括N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、硫-NHS酯、亚氨酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、酰基卤、芳基叠氮化物、对硝基苯基酯、醛、磺酰氯、噻唑类化合物和羧基。
NHS酯和磺基-NHS酯优先与反应搭配物的伯(包括芳香族)氨基反应。已知组氨酸的咪唑基与伯胺竞争反应，但反应产物不稳定，容易水解。反应涉及胺对NHS酯的酸性羧基的亲核攻击，形成酰胺，释放N-羟基琥珀酰亚胺。
亚氨酸酯是与例如蛋白质的分子的胺基反应的最特异性酰化试剂。在7与10之间的pH值下，亚氨酸酯只与伯胺反应。伯胺亲核攻击酰亚胺酯，产生中间物，中间物在高pH值下分解成脒，或在低pH值下分解成新的酰亚胺酯。新的酰亚胺酯可以与另一伯胺反应，因此使两个氨基交联，这是双官能反应的推定单官能的酰亚胺酯的一种情况。与伯胺反应的主要产物是脒，它是比原始胺更强的碱。因此保留了原始氨基的正电荷。因此，亚氨酸酯不影响共轭体的总电荷。
异氰酸酯(和异硫氰酸酯)与共轭体组分的伯胺反应，形成稳定的键。它们与巯基、咪唑和酪氨酰基反应，得到相对不稳定的产物。
酰基叠氮化物也用作氨基特异性试剂，其中反应搭配物的亲核胺在弱碱性条件，例如pH 8.5下攻击酸性羧基。
芳基卤化物，例如1,5-二氟-2,4-二硝基苯，优先与共轭体组分的氨基和酪氨酸酚基反应，而且还与其巯基和咪唑基反应。
羧酸的对硝基苯基酯也是有用的氨基反应基团。尽管试剂特异性不是很高，但α-氨基和ε-氨基似乎反应最迅速。
醛与共轭体组分的伯胺(例如赖氨酸残基的ε-氨基)反应。尽管不稳定，但在蛋白质氨基与醛反应后形成席夫碱(Schiff base)。然而，当与另一双键共轭时，席夫碱是稳定的。两个双键的共振相互作用防止席夫键水解。此外，高局部浓度的胺可攻击烯系双键，形成稳定的迈克尔加成产物。可替代地，稳定的键可以通过还原胺化形成。
芳香族磺酰氯与共轭体组分的多个位点反应，但与氨基的反应最重要，产生稳定的磺酰胺键。
游离羧基与碳化二亚胺反应，可溶于水和有机溶剂中，形成假尿素，然后可以与可利用的胺偶合，产生酰胺键。Yamada等人,Biochemistry,1981,20:4836-4842例如教授了如何用碳化二亚胺修饰蛋白质。
在另一个实施方案中，反应性官能团是选自巯基(其可以转变成二硫化物)和巯基反应基团。巯基反应基团的有用的非限制性实例包括马来酰亚胺、卤代烷、酰基卤(包括溴乙酰胺或氯乙酰胺)、吡啶基二硫化物和硫代邻苯二甲酰亚胺。
马来酰亚胺优先与共轭体组分的巯基反应，形成稳定的硫醚键。它们还以慢得多的速率与组氨酸的伯氨基和咪唑基反应。然而，在pH 7下，马来酰亚胺基团可视为巯基特异性基团，因为在该pH值下单硫醇的反应速率比对应胺的反应速率大1000倍。
卤代烷与巯基、硫化物、咪唑和氨基反应。在中性至弱碱性pH下，然而，卤代烃主要与巯基反应，形成稳定的硫醚键。在较高pH下，有利于与氨基反应。
吡啶基二硫化物与游离巯基经由二硫化物交换进行反应，得到混合的二硫化物。因此，吡啶基二硫化物是相对特异性的巯基反应基团。
硫代邻苯二甲酰亚胺与游离巯基反应，也形成二硫化物。
其它示例性的反应性官能团包括：
(i)羧基和其多种衍生物，包括(但不限于)N-羟基苯并三唑酯、酸性卤化物、酰基咪唑、硫酯、对硝基苯基酯、烷基、烯基、炔基和芳香族酯；
(ii)羟基，其可以转变成酯、醚、醛等；
(iii)卤代烷基，其中卤化物可以经亲核基团，如胺、羧酸根阴离子、硫醇阴离子、负碳离子或醇盐离子替换，因此使新的基团共价连接在卤素原子的位点；
(iv)亲二烯体基团，其能够参与狄尔斯-阿尔德反应，例如马来酰亚胺基；
(v)醛基或酮基，使得随后可经由形成羰基衍生物，例如亚胺、腙、缩氨脲或肟，或经由例如格氏加成(Grignard addition)或烷基锂加成的机制而衍生化；
(vi)烯烃，其可以进行例如环加成、酰化、迈克尔加成等；
(vii)环氧化物，其可以与例如胺和羟基反应；
(ix)亚磷酰胺和其它可用于核酸合成的标准官能团；以及
(x)任何其它可用于在官能化配体与分子实体或表面之间形成共价键的官能团。
如本领域的技术人员显而易见的，在合成本发明的化合物的过程中，呈任何有用的组合的任何这些反应性官能团可以位于本发明化合物的前体的任何组分上。
本公开的化合物通过与POI和E3形成三元复合物，使泛素化机构接近以便随后进行POI泛素化来起始降解级联。然后多聚泛素化的POI被26S蛋白酶体识别和降解。因此，‘接近’是这一机制发挥适当功能的关键部分。
本发明人发现，在一些实施方案中，特定的接头长度尤其有利于达成本发明的目的。具体地说，如果接头的长度太短，则会发现羟吲哚部分阻碍蛋白质结合部分与靶蛋白结合。另一方面，如果接头的长度太长，则泛素化不会发生或以极慢的速率发生，因为没有将适当的信号传输到靶蛋白。在这一点上，发现如本文公开的链长是最佳的，使得羟吲哚部分不会阻碍蛋白质结合部分，泛素化的速率也可接受。
在一示例性实施方案中，接头属于具有聚(乙二醇)部分的对位载体模体，以及聚(乙二醇)和m为3或4。根据这种模体的优选化合物形成如本文论述的三元复合物。
在一示例性实施方案中，接头属于具有聚(乙二醇)部分的邻位载体模体，以及聚(乙二醇)和m为1、2、3或4。根据这种模体的优选化合物形成如本文论述的三元复合物。
熟练技术人员将了解，接头在接头的一端连接到泛素化部分，并且接头在另一端连接到蛋白质结合部分。这样的连接可以在两端是相同的，或在两端是不同的。举例来说，连接可以借助于酰胺键。
连接的类型可在影响化合物的活性中起作用，因为它不仅增加接头长度，还增加化合物的电子密度。键联位点的性质、接头长度以及接头组成也起重要作用。另外，一些部分比其它部分更不稳定，可能也不适合用于接头中。在这一点上，当蛋白质结合部分和/或泛素化部分的3D空间排列可能受到影响时，化合物的药效基团可能改变。
接头与蛋白质结合部分和/或泛素化部分的连接也起作用。相信接头的连接改变了蛋白质结合部分和/或泛素化部分对它们相应的靶标的空间可用性，因此影响了亲和力。在这一点上，一个原子的差异可能引起活性巨大的差异。
在这一点上，本发明人发现，在一些实施方案中，R1宜位于羟吲哚环的5’或6’位。式(I)化合物可替代地由式(Ia)或(Ib)表示：
其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明的化合物由式(Ia')或(Ib')表示：
其中R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
在一示例性实施方案中，本发明的化合物具有选自以下的式：
在各个实施方案中，本发明的化合物具有选自以下的式：
在各个实施方案中，本发明的化合物具有选自以下的式：
在上文所示的式中，取代基R3、R4、R5和R6和X如本文中所述。在各个实施方案中，羟吲哚(或氧氮杂吲哚)的六元环经卤素，例如氟取代。
在各个实施方案中，本发明的示例性化合物是选自148、151、152、154、156、157、158、159和160。
在根据上文所示的式的示例性化合物中，L为聚(乙二醇)并且L经由O或NH与羟吲哚(或氧氮杂吲哚)部分共价连接。示例性聚(乙二醇)包括2个、3个或4个乙二醇子单元。
在一些实施方案中，R6是选自卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的氧基酰基、任选地被取代的酰基、任选地被取代的氨基酰基和任选地被取代的酰基氨基。
在一些实施方案中，R6是选自卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基和任选地被取代的氨基。在其它实施方案中、R6是选自Cl、F、Br、甲基、乙基、丙基、甲氧基、-NH2、--NHCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-NHC(O)CH3和-C(O)OCH2CH3。
本发明的化合物可表示为式(I')：
其中R1、R2、R3、R4、R5和L如本文所定义；并且
其中R1任选地位于羟吲哚环的5’或6’位。
本发明的化合物可由式(I”)表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5和L如本文所定义；并且
其中R1任选地位于羟吲哚环的5’或6’位。
有利的是，本发明的示例性化合物能够透过细胞，从而发挥它们的作用，因此，具有良好的细胞活性。
在一些实施方案中，本发明的化合物可选自表1中的以下化合物：
表1
在各个实施方案中，本公开还涉及式(XI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中R1'是选自任选地被取代的杂环基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的氨基酰基、任选地被取代的酰基氨基和任选地被取代的酰基；
R2是选自H、卤素和甲基；
R3和R4独立地选自H和甲基；并且
R5是选自H和甲基；
其中R1'位于羟吲哚环的5’或6’位。
式(XI)化合物可用作如本文所公开的泛素化部分。
在一些实施方案中，R1'是选自任选地被取代的苯基、任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吲哚基、任选地被取代的氮杂吲哚基、任选地被取代的氨基酰基、任选地被取代的酰基氨基、任选地被取代的杂环基酰基和任选地被取代的哌啶基。
在一些实施方案中，R3、R4和R5独立地选自H和甲基。
式(XI)化合物可表示为式(XI')或(XI”)：
其中R1'、R2、R3、R4和R5如本文所定义。在这一点上，式(II')化合物的R1'位于羟吲哚环的6'位并且式(II")化合物的R1'位于羟吲哚环的5'位。
式(XI)化合物还可表示为式(XI'a)或(II”a)：
其中R2、R3、R4和R5如本文所定义，并且R6是选自卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的氧基酰基、任选地被取代的酰基、任选地被取代的氨基酰基和任选地被取代的酰基氨基。
在一些实施方案中，R6是选自任选地被取代的氨基、任选地被取代的氨基酰基和任选地被取代的酰基氨基。
在一些实施方案中，R6为任选地被取代的螺环烷基。
本发明的示例性化合物包括用作泛素化部分的片段，例如XI、XI’、XI”、XI’a、XI’a，它们如本文所示的式中进行取代并且选自表2中的片段：
表2
表2的片段、被鉴定为接头的部分和X可呈任何适用的组合进行组合。
本公开还涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义；R1位于羟吲哚环的5’或6’位；并且
L是具有2个至18个原子的链长的任选地被取代的接头。
在一些实施方案中，L为选自以下的接头：各自具有2个至18个原子的链长的任选地被取代的烷基、任选地被取代的杂烷基、任选地被取代的环烷基(例如螺环烷基)和任选地被取代的杂环基。在其它实施方案中，L是具有2个至15个原子的链长的接头。
可使用式(XII)化合物形成含有与泛素化部分共价连接的接头的片段。示例性化合物(以及由这些化合物推断的片段在表3中示出。
表3
表3中的范例是基于根据重复乙二醇子单元的接头。如本领域的技术人员显而易见，本文中在接头背景下论述的任何种类都可取代表3的接头。
在另一方面，本公开涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本文中的式中所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。药物组合物可任选地与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合。
在另一方面，本公开涉及一种诱导细胞中的过表达的蛋白质降解的方法，所述方法包括使本文中的式中所示的化合物与细胞接触以诱导细胞中的过表达的蛋白质降解的步骤。
在另一方面，本公开涉及一种治疗与过表达的蛋白质相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括在有需要的受试者中施用本文所示的式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
在另一方面，本公开涉及本文所示的式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，用作药物。
在另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，用于治疗与过表达的蛋白质相关的疾病或疾患。
在另一方面，本公开涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的用途，用于制造供治疗与过表达的蛋白质相关的疾病或疾患用的药物。
过表达或功能失常的蛋白质可选自BRD4、转录增强相关结构域(TEAD)、多梳抑制复合物2(PRC2)、焦点粘附激酶(FAK)、BCR-ABL、河马通路蛋白和转录因子。疾病或疾患可选自增生和癌症(例如多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、脂肪肉瘤、肝细胞癌、中线癌、急性髓系白血病、伯基特淋巴瘤和前列腺癌)。疾病还可以是蛋白质积累疾病，例如阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化。
本发明的化合物可呈其药学上可接受的盐施用至受试者。合适的药学上可接受的盐包括(但不限于)：药学上可接受的无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸以及氢溴酸；或药学上可接受的有机酸的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸以及戊酸。
碱盐包括(但不限于)用药学上可接受的阳离子，例如钠、钾、锂、钙、镁、铵以及烷基铵形成的盐。具体地说，本发明包括阳离子盐，例如钠盐或钾盐，或磷酸基的烷基酯(例如甲酯、乙酯)在其范围内。
含碱性氮的基团可以用例如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、甲基、乙基、丙基和丁基溴化物以及甲基、乙基、丙基和丁基碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯等。
应了解，作为本发明化合物的前药的任何化合物也在本发明的范围和精神内。因此，本发明的化合物可呈药学上可接受的前药形式施用至受试者。术语“前药”以其最广泛的意义使用并涵盖在体内转变成本发明化合物的那些衍生物。本领域的技术人员容易想到这类衍生物。概括描述前药(和其制备)的其它文本包括：Design of Prodrugs,1985,H.Bundgaard(Elsevier)；The Practice of Medicinal Chemistry,1996,CamilleG.Wermuth等人,第31章(Academic Press)；以及A Textbook of Drug Design andDevelopment,1991,Bundgaard等人,第5章,(Harwood Academic Publishers)。举例来说，羟吲哚环上的N原子可以与酸(例如乙酸)反应，形成N-乙酰基羟吲哚。
本发明的化合物可以呈结晶形式，为游离化合物或为溶剂化物(例如水合物)，意图两种形式皆在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域内一般已知的。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以治疗有效量施用至患者。
如本文所用，术语“有效量”是指化合物在根据预期给药方案进行施用时提供所需治疗活性的量。可以每隔数分钟、数小时、数天、数周、数月或数年给药，或在这些时段中任一时段内连续给药。合适的剂量可以在每剂每公斤体重约0.1ng至每公斤体重1g范围内，例如在每剂每公斤体重1mg至1g范围内。在一个实施方案中，剂量可以在每剂每公斤体重1mg至500mg范围内。在另一个实施方案中，剂量可以在每剂每公斤体重1mg至250mg范围内。在又一个实施方案中，剂量可以在每剂每公斤体重1mg至100mg范围内，例如每剂每一体重至多50mg。
本发明的化合物、组合物或组合也可适合于静脉内施用。举例来说，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以在至多16mg/m2的剂量下静脉内施用。
合适的剂量和给药方案可由主治医师决定，并且可取决于疾患的严重度以及待治疗的患者的一般年龄、健康和体重。
本发明的化合物可以呈单个剂量或一系列剂量施用。虽然活性成分可单独施用，但优选的是，它呈组合物，优选地呈药物组合物呈现。这类组合物的配制是本领域的技术人员众所周知的。组合物可含有任何合适的载体、稀释剂或赋形剂。这些包括所有常规的溶剂、分散介质、填充剂、固体载体、涂层、抗真菌剂和抗菌剂、皮肤穿透剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等。应了解，本发明的组合物还可以包括其它补充的生理活性剂。
载体在与组合物的其它成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且对患者无害。组合物宜呈单位剂型呈现，并且可通过制药领域众所周知的任何方法制备。这类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载剂缔合的步骤。一般说来，组合物通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且密切地混合，然后必要时使产物成形来制备。
用于这类用途的可注射液可以制备成常规的形式，呈液体溶液或悬浮液，或者呈适合于在注射前在液体中制备成溶液或悬浮液的固体形式，或呈乳液。载体可以包括例如水、盐水(例如生理盐水(NS)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、平衡盐水溶液(BSS))、乳酸钠林格氏溶液(Ringer's solution)、右旋糖、丙三醇、乙醇等；并且必要时，可以添加少量的辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、缓冲剂等。可例如通过使用例如卵磷脂的包衣，在分散液的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
在一示例性实施方案中，本发明的化合物施用至需要用本发明的化合物治疗的受试者的眼睛中。举例来说，化合物、组合物或组合可以溶于药学上有效的载体中并用细规格的空心针(例如30规格、1/2或3/8英寸针)使用颞部入路(例如在人眼眼缘后约3mm至约4mm，以避免损伤晶状体)注射到眼睛的玻璃体中。化合物可以直接注射到眼睛中，具体地说，注射到眼睛的玻璃体中。本发明的化合物、组合物或组合可以使用任何玻璃体内或经巩膜施用技术施用至眼睛的玻璃体。举例来说，化合物、组合物或组合可以通过玻璃体内注射施用至眼睛的玻璃体。玻璃体内注射通常涉及以每剂0.1ng至10mg之间的总量施用本发明的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本领域的技术人员将理解，还可以使用将化合物、组合物或组合注射和/或施用至眼睛的玻璃体的其它方式。这些其它方式可包括例如玻璃体内医学递送装置。这些装置和方法可包括例如玻璃体内药物递送装置；以及可生物降解的聚合物递送构件，它插入眼睛中以长期递送药物。这些装置和方法还可包括经巩膜递送装置。
如本文所用，治疗有效量意图包括至少部分地实现所需作用，或延迟黄斑变性的发作，或抑制黄斑变性的进展，或完全停止或逆转黄斑变性的发作或进展。
包括表面或静脉内施用的其它施用模式也是有用的。举例来说，本发明的化合物、组合物或组合的溶液或悬浮液可以配制成滴眼剂，或配制成眼睛膜贴片，它直接施加至眼睛表面。表面施加通常涉及以0.1ng与10mg之间的量施用本发明的化合物。
本发明的化合物、组合物或组合也可以适合于经口施用，并且可以呈离散单元呈现，例如胶囊、小药囊或片剂，各含有预定量的活性成分；呈粉剂或颗粒剂；呈水性或非水液体中的溶液或悬浮液；或呈水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分还可以呈大丸药、干药糖剂或糊剂呈现。在另一个实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可经口施用。
片剂可通过压缩或模制，任选地与一种或多种辅助成分一起制成。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩呈自由流动的形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备，活性成分任选地与粘合剂(例如惰性稀释剂、防腐剂崩解剂(例如淀粉羟基乙酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠)表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在合适的机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可任选地包覆包衣或刻痕，并且可使用例如变化比例的羟丙基甲基纤维素提供所需的释放曲线来配制用于提供其中的活性成分的缓慢或控制释放。片剂可任选地具备肠溶衣，以提供在除胃以外的肠管的一部分中释放。
本发明的化合物、组合物或组合可适合于表面施用于口腔，包括在调味基质、通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性成分的菱形含片；在例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶的惰性基质中包含活性成分的软锭剂；以及在合适的液体载体中包含活性成分的嗽口水。
本发明的化合物、组合物或组合可适合于表面施用至皮肤，可包含溶解或悬浮在任何合适的载体或基质中的化合物，并且可呈洗剂、凝胶、乳膏、糊剂、软膏等形式。合适的载体包括矿物油、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡、单硬脂酸山梨糖醇酐酯、聚山梨酸酯60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇以及水。经皮贴片也可用于施用本发明的化合物。
本发明的化合物、组合物或组合可适合于肠胃外施用，包括水性和非水等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、杀细菌剂和使化合物、组合物或组合与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。化合物、组合物或组合可呈现在单位剂量或多剂量密封容器，例如安瓿和小瓶中，且可存储在冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在临用前添加无菌液体载体，例如注射用水。可从先前描述的种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备即用配制的注射溶液和悬浮液。
优选的单位剂量组合物或组合是含有如上文所述的日剂量或单位日亚剂量或其适当分数的组合物或组合。
应了解，除了以上特别提及的活性成分之外，本发明的组合物或组合还可包括考虑所讨论的组合物或组合的类型，在本领域中惯用的其它剂，例如适合于经口施用的那些可包括例如粘合剂、甜味剂、增稠剂、调味剂崩解剂、包覆剂、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂的其它剂。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴特或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、斑脱土、海藻酸或琼脂。合适的调味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、橙子或覆盆子调味剂。合适的包覆剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米蛋白、虫胶或麸质。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的时间延迟剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
应了解，可对所述实施方案的多个方面进行许多进一步的修改和变更。因此，所述方面意图涵盖在随附声明的精神和范围内的所有这类的改变、修改和变化。
在整个本说明书和以下声明中，除非另外上下文需要，否则应了解，词语“包含(comprise)”和例如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”包括所述整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其它的整数或步骤或者整数或步骤的组。
在本说明书中提及任何先前的公布(或源自于其的信息)或任何已知的物质不被视为而且不应该被视为对以下的认可或承认或任何形式的提议：先前的公布(或源自于其的信息)或已知的物质成为本说明书所涉及的探索领域中的公知常识的一部分。
实施例
实施例1
泛素化部分的鉴定
使用最前沿的生物物理学片段筛选技术，鉴定结合于CRBN的片段。进行蛋白质NMR研究和配体竞争测定以分析所述片段，并且在权衡多种因素如亲和力、药物动力学和毒性之后，将结合于CRBN的沙利度胺结合区的一个片段确定为最可行的选择。然后进一步修饰和优化这些片段，以产生更有效的CRBN结合剂。
实施例2
2.1合成羟吲哚片段(1)
2.1a铃木反应(Suzuki reaction)的一般程序：
将经过搅拌的芳基卤(1.0当量)、硼酸/硼酸酯(1.2当量)和磷酸钾(3.0当量)于1,4-二噁烷和水(4:1)中的混合物用氮气脱气15分钟。将四(三苯基膦)钯(0)或Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05-0.15当量)添加到反应混合物中并加热到回流，保持1-18小时。在起始物质结束之后，在真空下浓缩反应混合物。将水添加到残余物中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过柱色谱法和/或反相色谱法来纯化粗化合物，得到纯化的产物。
2.1b酰胺偶合的一般程序：
向酸(1.0当量)、胺(1.1当量)于DMF中的混合物添加三乙胺(4.0当量)，然后添加HATU(1.2当量)。将反应在室温下搅拌0.5-1小时。在起始物质结束之后，添加二氯甲烷并将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过柱色谱法和/或反相色谱法来纯化粗化合物，得到纯化的产物。
2.1c Boc保护基的保护基脱除：
向N-Boc中间物(1.0当量)于二氯甲烷中的溶液添加三氟乙酸(10.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1-2小时。在如LCMS确认，起始物质结束之后，在真空下浓缩粗产物并通过反相色谱法来纯化，得到纯化的产物。
2.1.1合成5-苯基吲哚啉-2-酮(001)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H),7.61-7.58(m,2H),7.47-7.34(m,3H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.19(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.02(d,J＝1.2Hz,1H),3.51(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:210.0，纯度为99％。
2.1.2合成6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(002)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.32(s,1H),8.66(d,J＝6.0Hz,2H),7.47(d,J＝6.0Hz,2H),7.35-7.28(m,2H),7.16(bs,1H),3.61(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:211.1，纯度为>99％。
2.1.3合成6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(003)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.02(s,1H),8.84(s,1H),8.61(d,J＝3.6Hz,1H),7.91-7.89(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.12(bs,1H),3.62(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:211.1，纯度为>99％。
2.1.4合成6-(吡啶-2-基)吲哚啉-2-酮(004)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H),8.65-8.63(m,1H),7.91-7.84(m,2H),7.65(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),3.53(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:211.1，纯度为98％。
2.1.5合成6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(005)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.53(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.33(bs,2H),7.11(bs,1H),3.54(s,2H),3.34(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:225.1，纯度为97％。
2.1.6合成6-(3-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(006)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H),8.49(s,1H),8.43(d,J＝4.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),6.95(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.78(bs,1H),3.54(s,2H),2.25(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:225.1，纯度为98％。
2.1.7合成3-甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(007)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.50(s,1H),8.62(d,J＝6.0Hz,2H),7.64(dd,J＝7.6,1.2Hz,2H),7.41-7.36(m,2H),7.14(s,1H),3.49-3.46(m,1H),1.36(d,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:225.1，纯度为95％。
2.1.8合成1-甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(008)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.64(d,J＝6.0Hz,2H),7.76(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.45(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),3.61(s,2H),3.21(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:225.1，纯度为98％。
2.1.9合成6-(2-氯吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(009)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.57(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(d,J＝1.2Hz,1H),7.68(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),3.55(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:245.0，纯度为98％。
2.1.10合成6-(2-甲氧基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(010)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.50(s,1H),8.21(d,J＝5.2Hz,1H),7.32(bs,2H),7.24(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.09(bs,1H),7.01(bs,1H),3.89(s,3H),3.53(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:244.1，纯度为98％。
2.1.11合成6-(2-氨基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(011)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.50(s,1H),7.94(d,J＝5.2Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.71(d,J＝5.2Hz,1H),6.50(bs,1H),5.97(s,2H),3.52(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:226.1，纯度为99％。
2.1.12合成6-(3-氨基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(012)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.43(s,1H),7.94(d,J＝4.4Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.65-6.62(m,1H),5.54(s,2H),3.50(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:226.1，纯度为>99％。
2.1.13合成6-(6-氨基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(013)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.40(s,1H),8.17(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),6.04(s,2H),3.47(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:226.1，纯度为>99％。
2.1.14合成4-(2-氧代基吲哚啉-6-基)吡啶甲酸乙酯(014)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.54(s,1H),8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(s,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:283.1，纯度为97％。
2.1.15合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮(015)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H),8.07(s,1H),7.78(s,1H),7.17-7.10(m,2H),6.93(bs,1H),3.85(s,3H),3.44(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:214.1，纯度为98％。
2.1.16合成6-(1H-吲哚-5-基)吲哚啉-2-酮(016)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.13(s,1H),10.41(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.29-7.20(m,3H),7.05(s,1H),6.44(t,J＝2.0Hz,1H),3.50(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:249.1，纯度为>99％。
2.1.17合成6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吲哚啉-2-酮(017)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.69(s,1H),10.46(s,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.06(d,J＝0.8Hz,1H),6.50(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H),3.52(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:250.1，纯度为95％。
2.1.18合成6-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吲哚啉-2-酮(018)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.46(s,1H),8.28(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.39-7.36(m,2H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(bs 1H),3.53-3.50(m,4H),2.93-2.91(m,4H),2.49-2.47(m,4H)。LC-MS m/z[M+H]+:308.2，纯度为98％。
2.1.19合成6-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吲哚啉-2-酮(019)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):7.60(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.34(m,2H),7.27(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.14(bs,1H),3.70(s,2H),3.58(s,2H),3.25-3.23(m,4H),2.75-2.71(m,4H)。LC-MS m/z[M+H]+:308.2，纯度为99％。
2.1.20合成6-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)吲哚啉-2-酮(020)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.37-7.29(m,2H),7.18(bs,1H),3.91-3.74(m,4H),3.32(s,2H),3.25-3.13(m,4H),LC-MSm/z[M+H]+:322.2，纯度为95％。
2.1.21合成6-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)吲哚啉-2-酮(021)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.51(s,1H),7.70-7.25(m,7H),7.06(bs,1H),3.52-3.47(m,6H),3.30-2.81(m,4H)。LC-MS m/z[M+H]+:322.2，纯度为94％。
2.1.22合成N-甲基-4-(2-氧代基吲哚啉-6-基)苯甲酰胺(022)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H),10.01(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.00(d,J＝1.2Hz,1H),3.49(s,2H),2.06(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:267.1，纯度为>99％。
2.1.23合成N-甲基-3-(2-氧代基吲哚啉-6-基)苯甲酰胺(023)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.47(s,1H),10.02(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(m,2H),7.17(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.00(d,J＝1.2Hz,1H),6.99(d,J＝1.2Hz,1H),3.51(s,2H),2.06(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:267.1，纯度为93％。
2.1.24合成2-氧代基-N-苯基吲哚啉-6-甲酰胺(024)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.58(s,1H),10.21(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.36-7.32(m,4H),7.11-7.07(m,1H),3.60(s,2H)。LC-MSm/z[M+H]+:253.0，纯度为98％。
2.1.25合成N-环己基-2-氧代基吲哚啉-6-甲酰胺(025)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.49(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.25-7.23(m,2H),3.85-3.76(m,1H),3.51(s,2H),1.79-1.27(m,10H)。LC-MS m/z[M+H]+:259.1，纯度为98％。
2.1.26合成N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-氧代基吲哚啉-6-甲酰胺(026)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.34(s,1H),9.86(s,1H),7.34(d,J＝1.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.40(d,J＝12.8Hz,1H),3.86(d,J＝12.8Hz,1H),3.38(s,2H),3.08-3.01(m,1H),2.59-2.56(m,2H),2.00(s,3H),1.81-1.24(m,4H)。LC-MS m/z[M+H]+:302.1，纯度为96％。
2.1.27合成N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-氧代基吲哚啉-6-甲酰胺(027)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):8.49(s,1H),7.49(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),4.11-4.05(m,1H),3.39-3.36(m,4H),2.92(t,J＝11.6Hz,2H),2.74(s,3H),2.16(d,J＝11.6Hz,2H),1.91-1.85(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:274.1，纯度为99％。
2.1.28合成N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-2-氧代基吲哚啉-6-甲酰胺(028)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.52(s,1H),8.31(t,J＝5.6,1H),7.41(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(s,1H),3.52(s,2H),3.36-3.34(m,3H),2.45-2.30(m,10H),2.13(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:303.1，纯度为97％。
2.1.29合成6-(哌啶-1-羰基)吲哚啉-2-酮(029)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.43(s,1H),7.24(d,J＝7.6,1H),6.90(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.74(d,J＝0.4Hz,1H),3.50-3.31(m,6H),1.61-1.48(m,6H)。LC-MS m/z[M+H]+:245.1，纯度为99％。
2.1.30合成5-氯-6-(哌啶-1-羰基)吲哚啉-2-酮(030)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.57(s,1H),7.15(s,1H),6.85(s,1H),6.74(d,J＝0.4Hz,1H),3.66-3.49(m,4H),3.14-3.10(m,2H),1.59-1.53(m,6H)。LC-MS m/z[M+H]+:279.0，纯度为98％。
2.1.31合成2-氧代基-N-(吡啶-4-基)吲哚啉-6-甲酰胺(031)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.61(s,1H),10.56(s,1H),8.46(d,J＝1.6Hz,2H),7.78(dd,J＝4.8,1.2Hz,2H),7.59(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.38-7.35(m,2H),3.58(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:254.0，纯度为95％。
2.1.32合成N-(2-氧代基吲哚啉-6-基)异烟酰胺(032)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.44(s,2H),8.78(dd,J＝8.4,1.6Hz,2H),7.84(dd,J＝8.4,1.6Hz,2H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),3.44(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:254.0，纯度为97％。
2.1.33合成2-氧代基-N-(吡啶-3-基甲基)吲哚啉-6-甲酰胺(033)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.53(s,1H),9.04(t,J＝5.2Hz,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.46-8.44(m,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),4.46(d,J＝5.6Hz,2H),3.53(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:268.1，纯度为97％。
2.1.34合成6-(哌啶-4-基氧基)吲哚啉-2-酮(034)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.25(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.38(d,J＝1.6Hz,1H),4.34-4.31(m,1H),4.46(d,J＝5.6Hz,2H),3.35-3.32(m,3H),2.95-2.92(m,2H),2.59-2.51(m,2H),1.90-1.87(m,4H)。LC-MS m/z[M+H]+:233.1，纯度为99％。
2.1.35合成6-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)吲哚啉-2-酮(035)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.52(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝5.6Hz,1H),6.78(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),3.51(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:262.0，纯度为98％。
2.1.36合成2-((2-氧代基吲哚啉-6-基)氧基)乙酸甲酯(036)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.30(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.37(d,J＝2.4Hz,1H),4.75(s,2H),3.69(s,3H),3.37(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:222.0，纯度为98％。
2.1.37合成7-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(037)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.71(d,J＝5.6Hz,2H),7.83(s,1H),7.36(d,J＝5.6Hz,2H),7.30-7.25(m,2H),7.16-7.12(m,1H),3.62(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:211.1，纯度为>99％。
2.1.38合成4-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(038)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.51(s,1H),8.64(d,J＝4.4Hz,2H),7.60(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),3.65(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:211.1，纯度为97％。
2.1.39合成5-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(039)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.56(s,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,2H),7.68-7.63(m,4H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.56(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:211.1，纯度为97％。
2.1.40合成5-(2-氨基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(040)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.51(s,1H),8.13(s,1H),7.91(dd,J＝5.2Hz,1H),7.49(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(dd,J＝5.6,1.6Hz,1H),6.66(bs,1H),5.95(s,2H),3.54(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:225.9，纯度为98％。
2.1.41合成5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(041)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.54(s,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.25(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.02(s,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.55(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:241.1，纯度为97％。
2.1.42合成5-(2-氨基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(042)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),8.15-8.13(m,1H),7.62(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.32(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),5.96(s,2H),3.50(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:225.9，纯度为98％。
2.1.43合成5-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(043)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.33(s,1H),7.07-7.01(m,2H),6.82-6.79(m,1H),6.45-6.41(m,2H),4.97(s,2H),3.47(s,2H),2.10(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:240.1，纯度为>99％。
2.1.44合成5-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(044)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝8.0Hz,1H),5.82(s,2H),3.49(s,2H),2.22(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:240.1，纯度为>99％。
2.1.45合成5-(2-氨基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮045)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H),7.91(d,J＝4.4Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝5.2Hz,1H),5.50(s,2H),3.51(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:226.1，纯度为>99％。
2.1.46合成5-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(046)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.36(s,1H),8.23(s,1H),8.13(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),3.50(s,2H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:240.1，纯度为99％。
2.1.47合成5-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮047)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.51(s,1H),7.99(d,J＝5.2Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝5.2Hz,1H),6.61(s,1H),6.41(d,J＝4.4Hz,1H),3.54(s,2H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H)；LC-MS m/z[M+H]+:240.1，纯度为>99％。
2.1.48合成N-(3-甲基-5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺(048)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.48(s,1H),9.97(s,1H),8.47(s,1H),7.88(s,1H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),3.54(s,2H),2.20(s,3H),2.06(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:282.1，纯度为99％。
2.1.49合成N-(6-甲基-5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺(049)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.48(s,1H),10.44(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),3.55(s,2H),2.31(s,3H),2.09(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:282.1，纯度为98％。
2.1.50合成N-(4-甲基-5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺(050)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H),10.42(s,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.23(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),3.52(s,2H),2.25(s,3H),2.09(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:282.1，纯度为99％。
2.1.51合成5-苯基吲哚啉-2-酮(051)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.44(s,1H),7.60-7.57(m,2H),7.57-7.40(m,4H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),3.53(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:210.0，纯度为99％。
2.1.52合成4-(4-(2-氧代基吲哚啉-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(052)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),3.54-3.38(m,10H),1.41(s,9H)。LC-MS m/z[M+H]+:422.2，纯度为97％。
2.1.53合成4-(3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(053)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.46(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.56(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),3.53-3.37(m,10H),1.41(s,9H)。LC-MS m/z[M+H]+:422.2，纯度为>99％。
2.1.54合成5-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)吲哚啉-2-酮(054)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.58-7.53(m,4H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),3.87-3.59(m,4H),3.33-3.26(m,6H)。LC-MS m/z[M+H]+:322.1，纯度为96％。
2.1.56合成5-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)吲哚啉-2-酮(055)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.50(s,1H),7.70-7.35(m,6H),6.92(d,J＝6.8Hz,1H),3.61-3.02(m,11H)。LC-MS m/z[M+H]+:322.1，纯度为>99％。
2.1.57合成5-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(056)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.50(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.58-7.52(m,2H),7.44(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.55(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:211.1，纯度为>99％。
2.1.58合成5-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(057)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.34(s,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),3.54-3.50(m,6H),1.61-1.54(m,6H)。LC-MS m/z[M+H]+:294.1，纯度为99％。
2.1.59合成5-(哌啶-1-羰基)吲哚啉-2-酮(058)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.51(s,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),3.50(s,2H),3.43-3.31(m,4H),1.61-1.49(m,6H)。LC-MS m/z[M+H]+:245.1，纯度为98％。
2.1.60合成N-(2-氧代基吲哚啉-5-基)异烟酰胺(059)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.38-10.35(m,2H),8.77(d,J＝2.0Hz,2H),7.84(d,J＝2.0Hz,2H),7.65(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),3.50(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:，纯度为94％。
2.1.60合成1-乙酰基-N-(2-氧代基吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺(060)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.26(s,1H),9.74(s,1H),7.50(s,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(d,J＝13.2Hz,1H),3.86(d,J＝13.2Hz,1H),3.44(s,2H),3.08-3.02(m,1H),2.60-2.52(m,2H),2.00(s,3H),1.80-1.38(m,4H)。LC-MS m/z[M+H]+:302.1，纯度为99％。
2.1.61合成3,3-二氟-6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(061)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.49(s,1H),8.68(d,J＝5.6Hz,2H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝5.6Hz,2H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(s,1H)。LC-MS m/z[M+H]+:247.0，纯度为98％。
2.1.62合成3,3-二甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(062)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.49(s,1H),8.62(d,J＝5.6Hz,2H),7.64(d,J＝5.6Hz,2H),7.44-7.36(m,2H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),1.29(s,6H)。LC-MS m/z[M+H]+:239.1，纯度为99％。
2.1.63合成4-(2-氧代基吲哚啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(063)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),7.35-7.31(m,5H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.09(s,1H),5.12(s,2H),4.07(bs,2H),3.61(bs,2H),3.44(s,2H),2.46(bs,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:349.1，纯度为99％。
2.1.64合成6-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(064)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.44(s,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),3.59-3.57(m,4H),3.48(s,2H),3.00-2.98(m,4H)。LC-MS m/z[M+H]+:294.2，纯度为99％。
2.1.65合成6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(065)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.44(s,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),3.59-3.57(m,4H),3.48(s,2H),3.00-2.98(m,4H)。LC-MS m/z[M+H]+:295.1，纯度为96％。
2.1.66合成4-(2-氧代基吲哚啉-6-基)吡啶甲酸乙酯(066)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.54(s,1H),8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(s,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:283.1，纯度为97％。
2.1.67合成5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吲哚啉-2-酮(067)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.53(s,1H),7.23-7.21(m,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),3.50(s,2H),3.49-3.40(m,4H),2.30-2.28(m,4H),2.19(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:260.1，纯度为99％。
2.1.68合成5-(4-苯基哌啶-1-羰基)吲哚啉-2-酮(068)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.50(s,1H),7.28-7.18(m,7H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),3.51(s,2H),2.98-2.76(m,4H),1.80-1.55(m,5H)。LC-MS m/z[M+H]+:321.1，纯度为99％。
2.1.69合成5-(4-苯甲基哌啶-1-羰基)吲哚啉-2-酮(069)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.27(s,1H),7.28-7.15(m,7H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),4.03(d,J＝13.6Hz,2H),3.47(s,2H),2.87-2.80(m,2H),2.55-2.53(m,2H),1.85-1.76(m,1H),1.61-1.13(m,4H)。LC-MS m/z[M+H]+:335.1，纯度为99％。
2.1.70合成6-(6-氟吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(070)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.52(s,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.24-8.20(m,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.23(m,2H),7.05(s,1H),3.53(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:229.0，纯度为99％。
2.1.71合成N-(2-氧代基吲哚啉-6-基)烟酰胺(071)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.44(s,1H),10.39(s,1H),9.08(d,J＝1.6Hz,1H),8.75-8.74(m,1H),8.29-8.26(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),3.44(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:254.0，纯度为99％。
2.1.72合成N-(2-氧代基吲哚啉-5-基)烟酰胺(072)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.34(s,1H),10.30(s,1H),9.08(d,J＝1.6Hz,1H),8.75(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.28-8.25(m,1H),7.65(s,1H),7.57-7.51(m,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),3.53(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:254.0，纯度为98％。
2.1.73合成5-(吡啶-4-基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮(073)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.34(s,1H),10.30(s,1H),9.08(d,J＝1.6Hz,1H),8.75(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.28-8.25(m,1H),7.65(s,1H),7.57-7.51(m,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.29(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:212.1，纯度为90％。
2.1.74合成6-(吡啶-4-基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(074)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.98(s,1H),8.67(d,J＝6.0Hz,2H),8.41(s,1H),7.98(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),7.44(s,1H),3.63(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:212.1，纯度为95％。
21.75合成6-(吡啶-4-基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(075)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.98(s,1H),8.67(d,J＝6.0Hz,2H),8.75(d,J＝4.4,1.6Hz,2H),8.41(s,1H),7.44(s,1H),3.63(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:212.1，纯度为95％。
21.76合成2-氟-N-(2-氧代基吲哚啉-5-基)异烟酰胺(076)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.42(s,1H),10.37(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.75-7.63(m,2H),7.51(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),3.51(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:272.1，纯度为99％。
21.77合成6-(4-氨基哌啶-1-羰基)吲哚啉-2-酮(077)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.50(s,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.74(bs,1H),3.52(s,2H),3.31-3.16(m,7H),1.90-1.35(m,4H)。LC-MSm/z[M+H]+:260.1，纯度为90％。
21.78合成5-(4-氨基哌啶-1-羰基)吲哚啉-2-酮(078)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.56(s,1H),7.22-6.84(m,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),3.52(s,2H),3.30-3.16(m,7H),1.95-1.38(m,4H)。LC-MS m/z[M+H]+:260.1，纯度为90％。
21.79合成2-(2-氧代基吲哚啉-6-基)苯甲酸甲酯(079)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.39(s,1H),7.71-7.59(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.71(d,J＝1.2Hz,1H),3.62(s,3H),3.52(s,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:268.1，纯度为98％。
21.80合成6-(3-氨基哌啶-1-羰基)吲哚啉-2-酮(080)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.50(s,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(s,1H),3.53(s,2H),3.31-3.17(m,7H),2.02-1.43(m,4H)。LC-MS m/z[M+H]+:260.1，纯度为90％。
21.81合成5-(3-氨基哌啶-1-羰基)吲哚啉-2-酮(081)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.57(s,1H),7.28-7.26(m,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),3.52(s,2H),3.35-3.06(m,7H),2.00-1.49(m,4H)。LC-MS m/z[M+H]+:260.1，纯度为90％。
21.82合成3-异丙基-5-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(082)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.53(s,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,2H),7.68-7.65(m,4H),6.95(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),3.46-3.44(m,1H),2.44-2.40(m,1H),1.00-0.92(m,6H)。LC-MS m/z[M+H]+:252.9，纯度为98％。
21.83合成1-甲基-5-(哌啶-1-羰基)吲哚啉-2-酮(083)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.31(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.27(d,J＝1.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),3.58(s,2H),3.55-3.44(m,4H),3.13(s,3H),1.61-1.49(m,6H)。LC-MS m/z[M+H]+:258.9，纯度为99％。
2.2合成羟吲哚化合物(II)
一般程序：
2.2a步骤1(SNAr反应)：向厚壁小瓶/压力管添加吡啶基卤化物(1.0当量)、胺(1.2当量)、N-甲基吡咯烷和三甲胺。将反应混合物在80-110℃下搅拌2-12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过柱色谱法来纯化粗产物，得到呈浅黄色固体/油状的纯化的产物，产率为30-80％。
2.2b步骤2(铃木反应)：将来自步骤1的化合物(1.0当量)、硼酸/硼酸酯(1.2当量)和磷酸钾(3.0当量)于1,4-二噁烷和水(4:1)中的混合物用氮气脱气15分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)或Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05-0.15当量)并将反应混合物加热到回流，保持3-18小时。在起始物质结束之后，在真空下浓缩反应混合物。将水添加到残余物中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过柱色谱法和/或反相色谱法来纯化粗化合物，得到纯化的产物。
2.2c步骤3(氢化)：将来自步骤2的化合物(1.0当量)、10％Pd/C在MeOH中在氢气气氛下在室温下搅拌5小时。在LCMS证实反应结束之后，将混合物过滤并用MeOH洗涤固体。在真空下浓缩滤液，得到呈油状的所需胺产物。其未经进一步纯化就用于下一步。
2.2d步骤4(酰胺偶合)：向酸(1.0当量)、来自步骤3的胺(1.1当量)于DMF中的混合物添加三乙胺(4.0当量)，然后添加HATU(1.2当量)。将反应在室温下搅拌0.5-1小时。在起始物质结束之后，添加二氯甲烷并将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过柱色谱法和/或反相色谱法来纯化粗化合物，得到纯化的产物。
2.2.1合成N-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(2-氧代基吲哚啉-6-基)吡啶甲酰胺(084)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.54(s,1H),8.75(t,J＝5.6Hz,1H),8.68(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.87(d,J＝5.2Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.19(s,1H),3.63-3.46(m,16H),3.40-3.34(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:455.1，纯度为98％。
2.2.2合成6-(2-((2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(085)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.49(s,1H),8.04-7.97(m,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.00(d,J＝1.2Hz,1H),6.74-6.68(m,2H),6.58(t,J＝6.0Hz,1H),3.61-3.53(m,12H),3.52(s,2H),3.48-3.42(m,2H),3.39-3.35(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:427.1，纯度为98％。
2.2.3合成6-((2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-N-(2-氧代基吲哚啉-5-基)烟酰胺(086)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.29(s,1H),9.77(s,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.47(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.17(t,J＝5.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),3.63-3.52(m,12H),3.52-3.44(m,4H),3.42-3.35(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:470.1，纯度为98％。
2.2.4合成6-(2-((5-氨基戊基)氨基)吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(087)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.46(bs,1H),7.99(d,J＝5.2Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.00(d,J＝0.8Hz,1H),6.68(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.54(t,J＝5.6Hz,1H),3.52(s,2H),3.29-3.20(m,2H),2.65-2.50(m,2H),1.60-1.30(m,6H)。LC-MS m/z[M+H]+:311.1，纯度为99％。
2.2.5合成5-(2-((2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(088)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.49(b,1H),7.97(d,J＝5.2Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.73-6.69(m,2H),6.44(t,J＝5.2,1H),3.72-3.36(m,18H)。LC-MS m/z[M+H]+:427.1，纯度为98％。
2.2.6合成6-(6-((2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(089)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.40(s,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.92(d,J＝1.2Hz,1H),6.67(t,J＝5.6Hz,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),3.62-3.52(m,12H),3.51-3.42(m,4H),3.38(d,J＝4.8Hz,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:427.2，纯度为99％。
2.2.7合成N-(2-(2-(2-(2-(4-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(2-氧代基吲哚啉-6-基)苯甲酰胺(090)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.49(s,1H),8.65(t,J＝5.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.08(s,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),6.48(d,J＝8.4Hz,2H),3.88(t,J＝4.8Hz,2H),3.62-3.43(m,18H)。LC-MS m/z[M+H]+:520.2，纯度为90％。
2.2.8合成N-(2-(2-(2-(2-(4-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)苯甲酰胺(091)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.47(s,1H),8.61(t,J＝5.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.59(s,1H),7.55-7.48(m,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),6.48(d,J＝8.4Hz,2H),3.88(t,J＝4.8Hz,2H),3.63-3.42(m,18H)。LC-MS m/z[M+H]+:520.2，纯度为90％。
2.2.9合成5-(6-((2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(092)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.63-6.52(m,2H),3.63-3.52(m,12H),3.50(s,2H),3.48-3.36(m,4H)。LC-MS m/z[M+H]+:427.1，纯度为98％。
2.2.10合成5-(6-((2-(2-(2-(2-(4-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(093)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.68-6.61(m,2H),6.60-6.53(m,2H),6.52-6.46(m,2H),4.58(s,2H),3.94-3.89(m,2H),3.69-3.63(m,2H),3.60-3.51(m,10H),3.50(s,2H),3.48-3.40(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:493.2，纯度为96％。
2.2.11合成5-(2-((2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(094)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.47(s,1H),7.99(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.24-7.17(m,3H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),5.47(t,J＝5.2Hz,1H),3.57-3.50(m,16H),3.49-3.35(m,2H)。LC-MS:m/z[M+H]+:427.1，纯度为97％。
2.2.12合成6-(2-((2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(095)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H),8.01(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),6.93(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.78(dd,J＝4.0,1.2Hz,1H),6.64-6.61(m,1H),5.53(t,J＝5.2Hz,1H),3.57-3.51(m,16H),3.49-3.32(m,2H)。LC-MS:m/z[M+H]+:427.1，纯度为99％。
2.2.13合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(5-((4-(2-氧代基吲哚啉-6-基)吡啶-2-基)氨基)戊基)乙酰胺(096)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.48(s,1H),8.19(t,J＝5.2Hz,1H),7.99(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.99(d,J＝0.8Hz,1H),6.68(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.53(t,J＝5.2Hz,1H),4.57-4.46(m,1H),3.51(s,2H),3.26-3.03(m,6H),2.59(s,3H),2.39(s,3H),1.60(s,3H),1.59-1.32(m,6H)。LC-MS m/z[M+H]+:693.2，纯度为98％。
2.2.14合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-(2-(2-((4-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(097)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.48(s,1H),8.24(t,J＝5.6Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.54-7.38(m,6H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.75-6.66(m,2H),6.43(t,J＝5.6Hz,1H),4.51(t,J＝7.2Hz,1H),3.58-3.51(m,12H),3.49-3.41(m,4H),3.26-3.17(m,4H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:784.2，纯度为98％。
2.2.15合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(098)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.36(s,1H),10.16(s,1H),8.21(t,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),7.41(d,J＝7.2Hz,2H),7.45-7.37(m,3H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.60-6.52(m,2H),4.59(t,J＝7.2Hz,1H),4.08-4.00(m,2H),3.76-3.68(m,2H),3.60-3.52(m,10H),3.51-3.41(m,6H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:873.1，纯度为96％。
2.2.16合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-(2-(2-((5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(099)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.36(s,1H),8.28(t,J＝5.6Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.53-7.38(m,5H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.60-6.52(m,2H),4.50(dd,J＝8.0,6.4Hz,1H),3.62-3.40(m,18H),3.27-3.17(m,2H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:783.3，纯度为97％。
2.2.17合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-(2-(2-((5-(2-氧代基吲哚啉-6-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(100)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.39(s,1H),8.26(t,J＝5.6Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.66(t,J＝5.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),4.50(dd,J＝7.6,6.0Hz,1H),3.59-3.52(m,10H),3.50-3.42(m,6H),3.28-3.16(m,4H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:783.2，纯度为99％。
2.2.18合成(S)-6-((1-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-2-氧代基-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)氨基)-N-(2-氧代基吲哚啉-5-基)烟酰胺(101)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.28(s,1H),9.76(s,1H),8.60(t,J＝2.4Hz,1H),8.26(t,J＝5.6Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.53-7.37(m,5H),7.17(t,J＝5.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.50(dd,J＝7.6,6.0Hz,1H),3.57-3.53(m,10H),3.52-3.43(m,6H),3.29-3.16(m,4H),2.67(s,3H),2.40(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:826.2，纯度为99％。
2.2.19合成(S)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(2-氧代基吲哚啉-6-基)苯甲酰胺(102)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.48(s,1H),10.15(s,1H),8.65(t,J＝2.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.46(m,5H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.28(m,2H),7.08(s,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),4.59(t,J＝7.2Hz,1H),4.02-4.00(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.57-3.38(m,16H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:902.2，纯度为99％。
2.2.20合成(S)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)苯甲酰胺(103)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.49(s,1H),10.15(s,1H),8.60(t,J＝5.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.55-7.46(m,6H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.92-6.86(m,3H),4.59(t,J＝7.2Hz,1H),4.02-4.00(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.57-3.42(m,16H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MSm/z[M+H]+:902.2，纯度为99％。
2.2.21合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((4-(2-氧代基吲哚啉-5-基)苯基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(104)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.33(s,1H),10.17(s,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.44-7.36(m,3H),7.35-7.29(m,3H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),5.61(t,J＝5.7Hz,1H),4.60(t,J＝7.2Hz,1H),4.08-4.02(m,2H),3.77-3.70(m,2H),3.63-3.54(m,9H),3.51-3.44(m,4H),3.25-3.17(m,2H),2.61(s,3H),2.42(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:874.1，纯度为96％。
2.2.22合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(5-((3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)戊基)乙酰胺(105)
1H NMR(400MHz,MEOD)δ(ppm):7.92(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),7.46-7.33(m,5H),7.26(sb,1H),7.21(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(dd,J＝7.2,5.5Hz,1H),4.60(dd,J＝8.8,5.4Hz,1H),3.54(bs,2H),3.43-3.34(m,3H),3.29-3.22(m,3H),2.69(s,3H),2.44(s,3H),1.68(s,3H),1.65-1.55(m,4H),1.47-1.38(m,2H)LC-MS m/z[M+H]+:693.5，纯度为99％。
2.2.23合成(S)-N-(2-(2-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙基)-3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)苯甲酰胺(106)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.48(s,1H),10.15(s,1H),8.66(t,J＝5.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.78-7.74(m,2H),7.60(s,1H),7.56-7.48(m,8H),6.93-6.87(m,3H),4.59(t,J＝7.2Hz,1H),4.07(t,J＝4.4Hz,2H),3.76(t,J＝4.4Hz,2H),3.63-3.45(m,8H),2.61(s,3H),2.43(s,3H),1.64(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:814.1，纯度为99％。
2.2.24合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-(2-(2-((3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(107)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.47(s,1H),8.25(t,J＝5.6Hz,1H),7.99(dd,J＝2.5,1.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.28-7.14(m,3H),6.90(d,J＝7.9Hz,1H),6.60(d,J＝5.0.3.6Hz,1H),5.48(t,J＝5.3Hz,1H),4.49(dd,J＝8.0,6.2Hz,1H),3.53-3.41(m,16H),3.28-3.16(m,4H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:783.1，纯度为99％。
2.2.25合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-(2-(2-((3-(2-氧代基吲哚啉-6-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(108)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H),8.25(t,J＝5.5Hz,1H),8.01(dd,J＝2.5,1.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.33-7.21(m,2H),6.94(dd,J＝3.8,1.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.62(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),5.55(t,J＝5.3Hz,1H),4.49(dd,J＝8.0,6.2Hz,1H),3.52-3.41(m,16H),3.25-3.18(m,4H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:783.1，纯度为98％。
2.2.26合成(S)-3-(2-(2-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(1-(2-氧代基吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)丙酰胺(109)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.53(s,1H),8.26(t,J＝5.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.21-7.19(m,2H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),4.50(t,J＝5.3Hz,1H),3.80-3.78(m,1H),3.61-3.30(m,20H),3.05-2.99(m,2H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),2.39-2.28(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.62(s,3H),1.39-1.28(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:845.2，纯度为99％。
2.2.27合成(S)-3-(2-(2-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(1-(2-氧代基吲哚啉-6-羰基)哌啶-4-基)丙酰胺(110)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.46(s,1H),8.26(t,J＝5.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.75(s,1H),4.51(t,J＝5.3Hz,1H),3.85-3.75(m,1H),3.61-3.43(m,20H),3.20-3.17(m,2H),2.59(s,3H),2.42(s,3H),2.30-2.20(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.63(s,3H),1.35-1.23(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:845.2，纯度为99％。
2.2.28合成3-(2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(1-(2-氧代基吲哚啉-6-羰基)哌啶-3-基)丙酰胺(111)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.46(s,1H),8.26(t,J＝5.6Hz,1H),7.85(bs,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝7.2Hz,1H),6.77(bs,1H),4.51(t,J＝5.3Hz,1H),3.80-3.20(m,21H),3.20-3.17(m,2H),2.59(s,3H),2.42(s,3H),2.30-2.20(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.63(s,3H),1.35-1.23(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:845.2，纯度为99％。
2.2.29合成3-(2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(1-(2-氧代基吲哚啉-5-羰基)哌啶-3-基)丙酰胺(112)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.53(s,1H),8.26(t,J＝5.6Hz,1H),7.84(bs,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.26-7.22(m,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),4.52-4.49(m,1H),3.57-3.44(m,16H),3.20-3.17(m,2H),2.59(s,3H),2.42(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:845.2，纯度为99％。
2.2.30合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-(2-(2-((4-(2-氧代基吲哚啉-6-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(113)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.49(s,1H),8.27(t,J＝5.6Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.20(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.00(d,J＝1.3Hz,1H),6.75-6.66(m,2H),6.59(t,J＝5.6Hz,1H),4.50(dd,J＝8.0,6.2Hz,1H),3.56-3.50(m,12H),3.47-3.43(m,4H),3.30-3.18(m,4H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:783.3，纯度为95％。
2.2.31合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(14-((5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)乙酰胺(114)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),8.27(t,J＝5.5Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.45-7.38(m,3H),7.34(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.62-6.52(m,2H),4.50(dd,J＝8.0,6.1Hz,1H),3.55-3.40(m,20H),3.31-3.16(m,4H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:827.3，纯度为98％。
2.2.32合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(17-((5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)乙酰胺(115)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),8.27(t,J＝5.5Hz,1H),8.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.60(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.45-7.38(m,3H),7.34(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.62-6.52(m,2H),4.50(dd,J＝8.0,6.1Hz,1H),3.55-3.40(m,24H),3.31-3.16(m,4H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:871.3，纯度为99％。
2.2.32合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-(2-((5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(116)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.39(s,1H),8.28(t,J＝5.5Hz,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.44-7.40(m,3H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.64-6.60(m,2H),4.50(dd,J＝8.0,6.1Hz,1H),3.58-3.45(m,12H),3.31-3.22(m,4H),2.58(s,3H),2.40(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:738.5，纯度为99％。
2.2.33合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-((5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙基)乙酰胺(117)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),8.30(t,J＝5.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.3Hz,1H),7.59(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.44-7.39(m,3H),7.33(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.60-6.55(m,2H),4.51(dd,J＝8.0,6.1Hz,1H),3.58-3.44(m,8H),3.31-3.22(m,4H),2.59(s,3H),2.38(s,3H),1.59(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:694.6，纯度为99％。
2.2.34合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-((5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(118)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),10.17(s,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.39-7.35(m,3H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.60-6.58(m,2H),4.59(t,J＝7.2Hz,1H),4.06-4.03(m,2H),3.74-3.72(m,2H),3.61-3.55(m,6H),3.49-3.44(m,6H),2.61(s,3H),2.42(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:830.4，纯度为98％。
2.2.35合成(S)-5-(6-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(119)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.41(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.48-7.42(m,6H),7.94(d,J＝4.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(t,J＝7.2Hz,1H),3.81-3.80(m,2H),3.70-3.61(m,6H),3.53-3.44(m,4H),2.61(s,3H),2.42(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:676.5，纯度为96％。
2.2.36合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-(3-氧代基-3-(4-(5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(120)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.40(s,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(t,J＝5.6Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.49-7.39(m,6H),6.90-6.88(m,2H),4.50(t,J＝7.2Hz,1H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),3.56-3.43(m,16H),3.31-3.21(m,4H),2.65-2.63(m,2H),2.62(s,3H),2.40(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:835.3，纯度为99％。
2.2.37合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-(2-(2-((5-(1-甲基-2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(121)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.27(t,J＝5.5Hz,1H),8.24(J＝2.4Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.48-7.40(m,6H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.61-6.59(m,2H),4.51(t,J＝4.7Hz,1H),3.56-3.43(m,16H),3.29-3.21(m,4H),3.12(s,3H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),1.60(s,3H)LC-MS m/z[M+H]+:798.5，纯度为99％。
2.2.38合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-氧代基-2-(4-(5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺(122)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.41(s,1H),8.38(t,J＝2.4Hz,2H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.46-7.40(m,6H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.53(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.14-4.02(m,2H),3.57-3.24(m,12H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:735.5，纯度为99％。
2.2.39合成(S)-5-(6-(4-(1-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮(123)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.40(s,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.50-7.39(m,6H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.57(t,J＝8.0Hz,1H),4.41-4.39(m,2H),3.63-3.61(m,3H),3.43-3.37(m,8H),2.87-2.81(m,4H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),2.00-1.85(m,2H),1.62(s,3H),1.55-1.45(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:761.5，纯度为99％。
2.2.40合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-((5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙基)乙酰胺(124)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.38(s,1H),8.35(t,J＝2.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.49-7.34(m,6H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.61-6.53(m,2H),4.52(t,J＝7.2Hz,1H),3.50-3.20(m,8H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:650.6，纯度为98％。
2.2.41合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(1-(5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(125)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.40(s,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.51-7.39(m,6H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.51(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.25-4.15(m,2H),3.90-3.80(m,1H),3.51(s,2H),3.29-2.99(m,4H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),1.90-1.80(m,2H),1.62(s,3H),1.55-1.45(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:690.5，纯度为98％。
2.2.42合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(5-((5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)戊基)乙酰胺(126)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),8.24-8.15(m,2H),7.58(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.45-7.37(m,3H),7.33(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(t,J＝5.3Hz,1H),6.50(d,J＝8.7Hz,1H),4.51(dd,J＝8.2,5.9Hz,1H),3.53-3.48(m,2H),3.24-3.02(m,6H),2.59(s,3H),2.39(s,3H),1.60(s,3H),1.59-1.52(m,2H),1.52-1.45(m,2H),1.43-1.35(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:692.6，纯度为96％。
2.2.43合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-((1-(5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺(127)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.40(s,1H),8.92(d,J＝6.9Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.49-7.38(m,6H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.6Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),4.52(t,J＝7.2Hz,1H),4.32-4.21(m,2H),3.88-3.79(m,2H),3.52(s,2H),3.30-3.21(m,2H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),1.62(s,3H)LC-MS m/z[M+H]+:704.6，纯度为96％。
2.2.44合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(1-(5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺(128)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.40(s,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(t,J＝5.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.38(m,6H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.51(dd,J＝8.6,5.7Hz,1H),4.32(d,J＝12.5Hz,2H),3.51(s,2H),3.23-3.15(m,1H),3.14-2.97(m,2H),2.81(t,J＝12.3Hz,2H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:662.6，纯度为99％。
2.2.45合成2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(1-(5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(129)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.39(s,1H),8.57(d,J＝6.6Hz,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.44(bs,1H),7.41-7.37(m,1H),7.35-7.31(m,4H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),4.51(dd,J＝8.9,5.3Hz,1H),4.44-4.38(m,1H),3.70-3.42(m,8H),3.19-3.10(m,2H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:676.6，纯度为98％。
2.2.46合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(3-氧代基-3-(4-(5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙基)乙酰胺(130)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.41(s,1H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),8.26(t,J＝5.3Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.51-7.38(m,6H),6.93-6.82(m,2H),4.50(dd,J＝8.0,6.2Hz,1H),3.69(t,J＝6.6Hz,2H),3.62-3.43(m,14H),3.27-3.18(m,2H),2.65(t,J＝6.4Hz,2H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:791.5，纯度为99％。
2.2.47合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-((14-((5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)苯基)乙酰胺(131)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.36(s,1H),10.16(s,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,2H),7.51(d,J＝2.0Hz,2H),7.48-7.38(m,3H),7.33(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.91-6.88(m,2H),6.83(d,J＝8.0,1H),6.58-6.54(m,2H),4.58(t,J＝6.2Hz,1H),4.05-4.02(m,2H),3.72-3.71(m,2H),3.57-3.42(m,20H),2,60(s,3H),2.41(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:918.5，纯度为97％。
2.2.48合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-((5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(132)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.45(s,1H),8.37(d,J＝2.2Hz,1H),8.31(t,J＝5.6Hz,1H),7.92(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.51-7.40(m,6H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H),4.51(dd,J＝8.2,5.9Hz,1H),4.45-4.40(m,2H),3.78(t,J＝4.8Hz,2H),3.56-3.52(m,4H),3.37-3.14(m,4H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:695.5，纯度为98％。
2.2.49合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-((5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)嘧啶-2-基)氨基)乙氧基)乙基)乙酰胺(133)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.42(s,1H),8.52(s,2H),8.31(t,J＝5.5Hz,1H),7.49-7.36(m,6H),7.19(t,J＝5.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.53(dd,J＝8.4,5.8Hz,1H),3.61-3.56(m,2H),3.53-3.46(m,6H),3.40-3.35(m,1H),3.30-3.17(m,3H),2.59(s,3H),2.38(s,3H),1.60(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:695.5，纯度为99％。
2.2.50合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(1-(5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙基)乙酰胺(134)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):8.73(t,J＝5.2Hz,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.90(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.50-7.38(m,6H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),4.65(dd,J＝8.4,5.8Hz,1H),4.29-4.19(m,2H),3.59(bs,2H),3.45-3.33(m,4H),3.01-2.90(m,2H),2.69(s,3H),2.44(s,3H),1.89(d,J＝12.5Hz,2H),1.70(bs,4H),1.56(dd,J＝13.5,6.8Hz,2H),1.36-1.23(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:718.6，纯度为96％。
2.2.51合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-((3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙基)乙酰胺(135)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):7.95(dd,J＝5.5,1.7Hz,1H),7.50-7.34(m,5H),7.28(bs,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(dd,J＝7.2,5.4Hz,1H),4.59(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),3.61-3.51(m,6H),3.43-3.39(m,2H),3.38-3.34(m,1H),3.23(dd,J＝15.1,5.4Hz,1H),2.69(s,3H),2.44(s,3H),1.67(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:695.6，纯度为98％。
2.2.52合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(1-(3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(136)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.48(s,1H),8.18-8.10(m,2H),7.53-7.38(m,7H),6.97(dd,J＝7.4,2.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),4.49(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),3.74-3.63(m,1H),3.56(s,2H),3.52-3.39(m,3H),3.28-3.12(m,2H),2.73-2.64(m,2H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),1.75-1.69(m,1H),1.61(s,3H),1.49-1.32(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:690.6，纯度为98％。
2.2.53合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(1-(3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺(137)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.41(d,J＝23.8Hz,1H),8.07(bs,1H),7.57-7.34(m,5H),7.26-7.12(m,2H),6.92-6.71(m,2H),4.53(t,J＝5.0Hz,1H),3.88-3.39(m,7H),3.28-3.20(m,3H),3.13-2.97(m,2H),2.59(s,3H),2.41(d,J＝4.2Hz,3H),1.99-1.92(m,1H),1.89-1.71(m,3H),1.62(bs,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:716.5，纯度为99％。
2.2.54合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(6-((3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)螺[3.3]庚烷-2-基)乙酰胺(138)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):7.97-7.92(m,1H),7.45-7.37(m,4H),7.33-7.30(m,1H),7.28(bs,1H),7.25-7.21(m,1H),7.03-6.79(m,1H),6.68(dd,J＝7.2,5.3Hz,1H),4.60(dd,J＝8.9,5.3Hz,1H),4.36-4.19(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.37(dd,J＝15.0,9.0Hz,1H),3.27-3.20(m,1H),2.69(s,3H),2.61-2.49(m,2H),2.47-2.39(m,4H),2.37-2.23(m,1H),2.15-1.97(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.72-1.67(m,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:717.5，纯度为99％。
2.2.55合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-((3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)丁基)乙酰胺(139)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.46(s,1H),8.18(t,J＝5.5Hz,1H),7.98(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.48-7.38(m,4H),7.27-7.14(m,3H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),6.59(t,J＝6.5Hz,1H),4.49(dd,J＝8.1,6.1Hz,1H),3.49(bs,2H),3.27-3.05(m,6H),2.58(s,3H),2.40(s,3H),1.60(s,3H),1.58-1.50(m,2H),1.50-1.37(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:678.6，纯度为97％。
2.2.56合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-((3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(140)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):7.96(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),7.48-7.42(m,4H),7.41-7.35(m,2H),7.29(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.22(bs,1H),7.21-7.17(m,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.81-6.75(m,2H),6.68(dd,J＝7.2,5.2,1H),4.73(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),4.05-3.99(m,2H),3.81-3.75(m,2H),3.74-3.68(m,2H),3.65-3.54(m,3H),3.53-3.43(m,3H),2.71(s,3H),2.44(s,3H),1.70(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:787.5，纯度为99％。
2.2.57合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-((3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(141)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):7.96(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),7.48-7.42(m,4H),7.41-7.35(m,2H),7.29(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.22(bs,1H),7.21-7.17(m,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.81-6.75(m,2H),6.68(dd,J＝7.2,5.2,1H),4.73(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),4.01-3.98(m,2H),3.73-3.70(m,2H),3.65-3.59(m,7H),3.53-3.43(m,5H),2.71(s,3H),2.44(s,3H),1.70(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:787.5，纯度为99％。
2.2.58合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(142)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):7.95(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.50-7.42(m,4H),7.41-7.36(m,2H),7.31(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.89-6.84(m,2H),6.68(dd,J＝7.2,5.3Hz,1H),4.69(dd,J＝8.8,5.4Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),3.80-3.74(m,2H),3.63-3.59(m,4H),3.59-3.54(m,8H),3.54-3.43(m,4H),2.70(s,3H),2.45(s,3H),1.69(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:874.4，纯度为99％。
2.2.59合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((4-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(143)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm)7.91(d,J＝5.6Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.48-7.41(m,4H),7.41-7.36(m,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.90-6.82(m,4H),4.70(dd,J＝8.7,5.6Hz,1H),4.09-4.04(m,2H),3.83-3.78(m,2H),3.72-3.64(m,10H),3.62-3.42(m,6H),2.70(s,3H),2.44(s,3H),1.68(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:874.4，纯度为98％。
2.2.60合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((4-(2-氧代基吲哚啉-6-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(144)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm)7.88(d,J＝6.8Hz,1H),7.49-7.36(m,7H),7.35-7.30(m,1H),7.13(s,2H),7.05(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),6.84-6.79(m,2H),4.80(dd,J＝8.4,6.2Hz,1H),4.07-4.03(m,2H),3.84-3.79(m,2H),3.79-3.75(m,2H),3.73-3.66(m,8H),3.63-3.57(m,3H),3.57-3.54(m,2H),3.53-3.46(m,1H),2.78(s,3H),2.47(s,3H),1.70(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:874.4，纯度为98％。
2.2.61合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((6-N-吗啉基-3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(145)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.40(s,1H),10.16(s,1H),7.56-7.39(m,6H),7.18-7.06(m,3H),6.91-6.82(m,3H),6.02(d,J＝8.1Hz,1H),5.37(t,J＝5.1Hz,1H),4.58(t,J＝7.0Hz,1H),4.06-3.98(m,2H),3.73-3.65(m,6H),3.55-3.41(m,16H),3.40-3.32(m,4H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:960.2，纯度为96％。
2.2.62合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((6-甲基-5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(146)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),10.16(s,1H),7.56-7.39(m,6H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.40-6.34(m,2H),4.59(t,J＝7.1Hz,1H),4.09-4.00(m,2H),3.77-3.69(m,2H),3.63-3.50(m,10H),3.50-3.38(m,6H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:988.2，纯度为95％。
2.2.63合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-(2-((3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(147)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):7.93(d,J＝5.0Hz,1H),7.50-7.41(m,3H),7.41-7.36(m,2H),7.30(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),6.76(t,J＝6.3Hz,1H),4.61(dd,J＝8.6,5.8Hz,1H),3.67(t,J＝5.0Hz,2H),3.65-3.55(m,8H),3.53(t,J＝5.4Hz,2H),3.45-3.34(m,4H),2.69(s,3H),2.44(s,3H),1.69(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:738.5，纯度为99％。
2.2.64合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((4-甲基-5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(148)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.38(s,1H),10.16(s,1H),7.73(s,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(s,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.42-6.35(m,2H),4.59(t,J＝7.1Hz,1H),4.09-3.98(m,2H),3.76-3.68(m,2H),3.61-3.50(m,10H),3.50-3.44(m,4H),3.43-3.39(m,2H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.09(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:889.2，纯度为98％。
2.2.65合成(S)-6-((2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶甲酸叔丁酯(149)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.41(s,1H),10.16(s,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.45-7.36(m,3H),7.09(s,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(t,J＝6.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),4.58(t,J＝7.0Hz,1H),4.08-4.01(m,2H),3.76-3.70(m,2H),3.63-3.52(m,10H),3.49-3.38(m,6H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.63(s,3H),1.27(s,9H)。LC-MS m/z[M+H]+:975.2，纯度为95％。
2.2.66合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((4,6-二甲基-5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(150)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),10.16(s,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(s,1H),6.91-6.85(m,3H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.22(s,1H),6.16(t,J＝5.6Hz,1H),4.60(t,J＝7.2Hz,1H),4.12-4.00(m,2H),3.76-3.67(m,2H),3.62-3.38(m,16H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.00(s,3H),1.84(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:903.3，纯度为99％。
2.2.67合成(S)-3-(2-(2-(2-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(4-甲基-5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(151)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.40(s,1H),10.16(s,1H),9.89(s,1H),7.53-7.40(m,8H),7.12(s,1H),7.08-7.06(m,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(t,J＝7.2Hz,1H),4.04-4.01(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.54-3.45(m,16H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),2.19(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:917.2，纯度为98％。
2.2.68合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((4-甲基-3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(152)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.50(s,1H),10.15(s,1H),7.85(d,J＝5.2Hz,1H),7.52-7.40(m,8H),7.02-6.95(m,3H),6.93(d,J＝7.6Hz,2H),4.58(t,J＝7.2Hz,1H),4.02-4.01(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.58-3.45(m,16H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),1.92(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:889.2，纯度为99％。
2.2.69合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((6-氰基-5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(153)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.52(s,1H),10.17(s,1H),8.48(s,1H),7.58-7.50(m,3H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.21(m,3H),6.94-6.83(m,3H),4.59(t,J＝6.8Hz,1H),4.12-4.01(m,2H),3.71-3.66(m,2H),3.61-3.38(m,16H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:900.2，纯度为99％。
2.2.69合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((5-(7-氟-2-氧代基吲哚啉-5-基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(154)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.86(s,1H),10.16(s,1H),7.75(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.05-6.95(m,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),6.46(t,J＝5.2Hz,1H),6.38(s,1H),4.59(t,J＝7.2Hz,1H),4.11-4.02(m,2H),3.76-3.69(m,2H),3.64-3.36(m,16H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.10(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:907.2，纯度为98％。
2.2.70合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((4-甲基-5-(2'-氧代基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(155)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.54(s,1H),10.16(s,1H),7.74(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.95-6.86(m,4H),6.41-6.35(m,2H),4.59(t,J＝7.2Hz,1H),4.10-3.99(m,2H),3.79-3.71(m,2H),3.62-3.34(m,14H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.08(s,3H),1.62(s,3H),1.59-1.52(m,2H),1.48-1.41(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:916.3，纯度为98％。
2.2.71合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((4-甲基-5-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(156)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.00(s,1H),10.16(s,1H),7.94(s,1H),7.76(s,1H),7.54-7.44(m,5H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.50(t,J＝4.8Hz,1H),6.41(s,1H),4.59(t,J＝6.8Hz,1H),4.12-4.03(m,2H),3.77-3.69(m,2H),3.64-3.58(m,12H),3.57-3.39(m,4H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.10(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:891.2，纯度为99％。
2.2.72合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((5-(6-氟-2-氧代基吲哚啉-5-基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(157)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.53(s,1H),10.16(s,1H),7.70(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝10.0Hz,1H),6.47(t,J＝4.8Hz,1H),6.40(s,1H),4.59(t,J＝6.8Hz,1H),4.10-4.03(m,2H),3.78-3.70(m,2H),3.65-3.34(m,16H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.98(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:907.2，纯度为99％。
2.2.73合成(S)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((2-氨基-5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺(158)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),10.15(s,1H),7.70(s,1H),7.57-7.36(m,8H),7.27(s,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.64(s,2H),4.58(t,J＝6.8Hz,1H),4.22-4.17(m,2H),4.08-4.01(m,2H),3.81-3.76(m,2H),3.75-3.69(m,2H),3.62-3.41(m,12H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:891.2，纯度为99％。
2.2.74合成(S)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((2-氨基-5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺(159)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.42(s,1H),10.16(s,1H),7.57-7.45(m,4H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(s,1H),7.11(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.83(m,3H),5.88-5.69(m,3H),5.13-5.06(m,1H),4.58(t,J＝6.8Hz,1H),4.11-4.00(m,2H),3.74-3.68(m,2H),3.58-3.35(m,14H),3.26-3.13(m,2H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:890.2，纯度为98％。
2.2.75合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-((14-((3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氧基)苯基)乙酰胺(160)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):7.95(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.30(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.83(m,2H),6.67(dd,J＝7.2,5.3Hz,1H),4.69(dd,J＝8.8,5.4Hz,1H),4.11-4.05(m,2H),3.83-3.77(m,2H),3.68-3.58(m,7H),3.57-3.42(m,13H),2.70(s,3H),2.44(s,3H),1.69(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:918.4，纯度为99％。
2.2.76合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-((5-(2-(2-((6-甲基-5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)戊基)氧基)苯基)乙酰胺(161)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.37(s,1H),10.14(s,1H),7.55-7.45(m,4H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.42-6.33(m,2H),4.59(t,J＝7.2Hz,1H),3.95-3.86(m,2H),3.69-3.51(m,14H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),1.78-1.65(m,2H),1.63(s,3H),1.61-1.52(m,2H),1.51-1.38(m,2H)。LC-MS m/z[M+H]+:887.3，纯度为98％。
2.2.77合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((4-(吗啉-4-羰基)-5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(162)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.43(s,1H),10.16(s,1H),8.01(s,1H),7.56-7.38(m,6H),7.18-7.07(m,2H),6.93-6.78(m,4H),6.41(s,1H),4.59(t,J＝7.0Hz,1H),4.09-4.01(m,2H),3.75-3.68(m,2H),3.62-3.43(m,18H),3.29-3.21(m,2H),3.16-3.07(m,1H),3.04-2.94(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.60(s,3H),2.54-2.42(m,1H),2.42(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:988.2，纯度为95％。
2.2.78合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-2-((4-(2-(2-(2-(2-((5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨甲酰基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸甲酯(163)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.52(s,1H),10.15(s,1H),7.52-7.46(m,4H),7.45-7.38(m,3H),7.26(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.02(t,J＝5.2Hz,1H),4.57(t,J＝7.2Hz,1H),4.06-4.01(m,2H),3.70-3.68(m,2H),3.51-3.44(m,16H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:943.2，纯度为98％。
2.2.79合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(2-(2-(2-(2-((5-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(164)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.98(s,1H),8.28-8.22(m,3H),7.75(s,1H),7.64(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(t,J＝5.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),4.50(dd,J＝7.6,6.0Hz,1H),3.57-3.43(m,18H),3.26-3.17(m,2H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),1.61(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:783.5，纯度为95％。
2.2.80合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(165)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.43(s,1H),10.16(s,1H),7.94(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(t,J＝5.6Hz,1H),7.09(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.86(m,3H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),4.60(t,J＝7.2Hz,1H),4.11-4.01(m,2H),3.78-3.69(m,2H),3.64-3.42(m,16H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:943.2，纯度为97％。
2.2.81合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((6-(吗啉-4-羰基)-5-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(166)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.42(s,1H),10.16(s,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),7.50-7.39(m,5H),7.16(s,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(d,J＝8.7Hz,1H),4.58(t,J＝7.1Hz,1H),4.08-4.01(m,2H),3.76-3.69(m,2H),3.61-3.51(m,11H),3.50-3.41(m,9H),3.08-2.94(m,4H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:988.2，纯度为97％。
2.2.82合成(S)-6-((2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-N-异丙基-3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)吡啶甲酰胺(167)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.35(s,1H),10.16(s,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝7.9Hz,1H),6.69(t,J＝5.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),4.59(t,J＝7.0Hz,1H),4.08-4.01(m,2H),3.92-3.81(m,1H),3.76-3.69(m,2H),3.62-3.53(m,10H),3.48-3.40(m,6H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.63(s,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H)。LC-MS m/z[M+H]+:960.2，纯度为97％。
2.2.83合成(S)-6-((2-(2-(2-(2-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-3-(2-氧代基吲哚啉-5-基)-N-苯基吡啶甲酰胺(168)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.35(s,1H),10.28(s,1H),10.16(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.39(m,3H),7.28(t,J＝8.0Hz,2H),7.16(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.82(m,3H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),4.59(t,J＝7.2Hz,1H),4.07-4.01(m,2H),3.75-3.69(m,2H),3.63-3.51(m,10H),3.50-3.40(m,6H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.63(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:994.57，纯度为97％。
2.2.84合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((5-(2-氧代基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(169)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.59(d,J＝13.0Hz,2H),10.17(s,1H),8.19(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.3,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),6.65-6.54(m,2H),4.59(t,J＝7.1Hz,1H),4.08-4.02(m,2H),3.75-3.69(m,2H),3.61-3.52(m,10H),3.50-3.40(m,4H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MSm/z[M+H]+:876.2，纯度为98％。
2.2.85合成(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(4-(2-(2-(2-(2-((5-(2-氧代基-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(170)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.65(s,1H),10.16(s,1H),8.23(bs,1H),7.55-7.42(m,9H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.89-6.87(m,3H),4.59(t,J＝7.0Hz,1H),4.08-4.01(m,2H),3.76-3.69(m,2H),3.62-3.52(m,14H),2.60(s,3H),2.42(s,3H),1.62(s,3H)。LC-MS m/z[M+H]+:877.2，纯度为99％。
实施例3
3.1泛素化部分对E3-小脑蛋白(CRBN)-泛素连接酶的亲和力
3.1a荧光结合测定
在黑色聚苯乙烯384板中在Tecan Safire单色读数器上进行荧光淬灭终点测量，设定如下：激发280nm；激发带宽10.0nm；发射收集340nm；发射带宽20.0nm；高灵敏度闪光模式；积分时间40μS；延迟0μm。所有的测量都重复进行；GraphPad Prism 5.03用于数据评估、曲线拟合、绘图和IC50值的确定。
将每种测试配体的连续稀释液与截短的CRBN(319-427)在测定缓冲液(20mM磷酸钠缓冲液pH 6.5，具有150mM氯化钠)中混合至25μL的最终体积。所有测定中的CRBN的最终浓度将为5-10μM，DMSO水平为4％。对照泳道用仅测试配体制备，不添加CRBN，用测定缓冲液加满到25μL。将平板孵育5分钟并使用单色读板器分析。
IC50是化合物引起对所需活性的50％抑制的浓度。
3.1b结果
对CRBN的亲和力如下分级：
A：1μM<IC50<100μM
B：100μM<IC50<300μM
C：IC50>300μM
泛素化部分和接头对E3-小脑蛋白(CRBN)-泛素连接酶的亲和力
对CRBN的亲和力如下分级：
A：1μM<IC50<100μM
B：100μM<IC50<300μM
C：IC50>300μM
实施例4
4.1 NMR结合实验程序
所有NMR实验均在装备有冷冻探针的Bruker磁铁上，以600MHz或700MHz的质子频率进行。实验在25℃下进行。使用来自脉冲库的标准脉冲(Topspin版本2.1)收集1H-15NHSQC谱。为测试所开发的CRBN结合剂是否与CRBN相互作用，将化合物滴定至15N标记的CRBN。收集配体与CRBN比率为0、0.5、1.0和1.5的混合物的1H-15N HSQC谱并进行比较。使用装备有设备的Topspin(版本2.1)收集数据。数据用topspin(版本2.1)、NMRPipe(Delaglio等人1995)处理并使用NMRView(Johnson 2004)目测。截短的CRBN：残基319-427用于NMR实验中。
在HSQC滴定实验中化合物011、012、013、040、042、045显示明确的与CRBN的结合，结果参见图1。
实施例5
5.1抗增殖测定
在细胞生长实验中，将细胞于100μL培养基中以3000个RAMOS细胞/孔的密度接种于96孔细胞培养板中。将100μL含有测试化合物的稀释溶液添加到细胞板的适当孔中。在添加测试化合物之后，将细胞在5％CO2气氛中在37℃下孵育3天。将来自Promega CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒(#G7572)的CellTiter-Glo(CTG)试剂添加到OptiPlate 96(Perkin Elmer，白色，不透明，#6005299)中，避光，孵育至少2小时，并使用Tecan SafireII多模式读板仪读取发光信号。通过非线性回归分析，使用GraphPad Prism5软体计算GI50。
GI50为引起细胞增殖最大抑制作用的50％的浓度
对伯基特淋巴瘤细胞系(RAMOS)的亲和力如下分级：
D：1nM<GI50<100nM
E：100nM<GI50<1μM
F：GI50>1μM
实施例6
1.6.1 NMR三元复合物实验
所有NMR实验均在装备有冷冻探针的Bruker磁铁上，以600MHz或700MHz的质子频率进行。实验在25℃下进行。使用来自脉冲库的标准脉冲(Topspin版本2.1)收集1H-15NHSQC谱。为分别测试开发的化合物是否结合于CRBN和BRD4，收集15N-CRBN、15N-BD2、同等摩尔浓度的(0.5mM)15N-CRBN和15N-BD2的混合物在PROTAC(0.5mM)缺乏和存在下的1H-15NHSQC并进行比较。在滴定实验中，使用同等摩尔浓度的(0.5mM)15N-CRBN和15N-BD2的混合物。为了避免钩子效应，收集在0.17mM、0.34mM和0.5mM化合物缺乏和存在下混合物的1H-15NHSQC谱并进行比较。因为蛋白质复合物的分子量高于游离蛋白质，所以1H-15N HSQC谱中的交叉峰谱线变宽表明形成了三元复合物。使用装备有设备的Topspin(版本2.1)收集数据。数据用topspin(版本2.1)、NMRPipe(Delaglio等人1995)处理并使用NMRView(Johnson2004)目测。截短的CRBN：残基319-427用于NMR实验中。三元复合物研究的实例参见图2。
三元复合物的形成如下分级：
G：在低浓度化合物下形成的三元复合物(BD2:CRBN:化合物的化学计量＝1:1:0.3)
H：在中间浓度化合物下形成的三元复合物(BD2:CRBN:化合物的化学计量＝1:1:0.6)
I：在高浓度化合物下形成的三元复合物(BD2:CRBN:化合物的化学计量＝1:1:1)
J：在高浓度化合物下形成弱三元复合物或不形成三元复合物(BD2:CRBN:化合物的化学计量＝1:1:1)
实施例7
7.1蛋白质印迹分析程序
将Ramos(ATCC，CRL-1596)细胞在Roswell Park Memorial Institute(RPMI)1640培养基中在37℃下在具有5％CO2的湿润气氛中培养，该培养基补充有10％胎牛血清和1％青霉素(Penicillin)-链霉素(streptomycin)。在6孔板中，将1.2×106个细胞用DMSO中0.1％最终浓度(v/v)的所指示的PROTAC化合物处理所需持续时间。使粒化细胞溶解在补充有蛋白酶抑制剂混合物、0.5U/μL全能核酸酶(Novagen)和1mM MgCl2的RIPA缓冲液(1XTris缓冲盐水中1％Nonidet P-40、0.5％脱氧胆酸钠、0.1％SDS)中。将溶解产物在冰上孵育10分钟，然后在4℃下以15000×g离心15分钟。收集上清液并进行Bradford蛋白质定量测定。将热变性的溶解产物(50μg总蛋白)装载在NuPAGE 3-8％Tris-乙酸盐SDS蛋白质凝胶上。使用iBlot 2干式转印装置(Thermo Fisher Scientific)在20V下将蛋白质转移至PVDF膜，历时13分钟。使用iBind Flex Western装置(Thermo Fisher Scientific)，按照制造商的指南，处理膜。用抗BRD4(Cell Signaling，目录号13440S)、抗c-Myc(Cell Signaling，目录号5605S)、抗β-肌动蛋白(Proteintech，目录号66009-1-lg)抗体探测膜，并用抗兔IgG、HRP连接的F(ab')2片段(来自驴)(GE Life Sciences，目录号NA-9340)或抗小鼠IgG、AP连接的抗体(Cell Signaling Technologies，目录号7056S)二级抗体显影。将膜与AmershamECL Select蛋白质印迹检测试剂(GE life sciences，目录号RPN2235)和Immun-StarTM AP化学发光试剂盒(Biorad，目录号1705018)一起孵育，在FluorChem系统(Protein Simple)下目测。
针对BRD4测试化合物并发现它们有效地促进BRD4的降解。
表1示出了使用蛋白质印迹分析，在RAMOS细胞中精选化合物诱导的BRD4降解％。方案在4种不同的抑制剂浓度下进行：5μM、1μM、0.3μM、0.1μM，使用纯DMSO为阴性对照。编号对应于被选为表1中所示的实施例的化合物。蛋白质印迹分析中的BRD4降解％如下分级：
K：蛋白质降解>70％
L：40％≤蛋白质降解<70％
M：蛋白质降解<40％
表1.BRD4降解结果
| 化合物编号 | 5μM | 1μM | 0.3μM | 0.1μM |
| 148 | K | L | L | M |
| 156 | K | L | M | M |
Claims (41)
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中R1是选自任选地被取代的亚杂环基、任选地被取代的亚芳基、任选地被取代的亚杂芳基、任选地被取代的亚胺基酰基、任选地被取代的亚酰基胺基和任选地被取代的亚酰基；
R2是选自H、卤素和甲基；
R3和R4独立地选自H和甲基；
R5是选自H和甲基；
L是具有2个至18个原子的链长的任选地被取代的接头；
X为蛋白质结合部分；并且
Z为N或CH。
2.如前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中R6为H或C1-C6烷基，例如甲基；
X1、X2和X3独立地选自N和CH和C-L3，使得当X1和X3为N时，X2为C-L3；并且
L3为接头。
3.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X2为N；并且
X1和X3为CH。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X2为N；
X1和X3为C-L3或CH；并且
吡啶基部分连接在羟吲哚环的5位处。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X2为N；并且
X1为C-L3。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中L4为接头；X1、X2和X3独立地选自N和CH和C-L4，使得当X1和X3为N时，X2为C-L4。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中L2为接头。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中L1为接头。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X为：
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X为：
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中L2为接头。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中L1为接头。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中L5为接头。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物具有下式：
其中L5为接头。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是选自：
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头为选自以下的一员：
其中下标m为1至6的整数；并且下标n为1至18的整数。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1位于所述羟吲哚环的5'或6'位。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是选自任选地被取代的亚苯基、任选地被取代的亚吡啶基、任选地被取代的亚吡唑基、任选地被取代的亚胺基酰基、任选地被取代的亚酰基胺基。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1处的任选的取代基是选自任选地被取代的杂环基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的氨基酰基、任选地被取代的酰基氨基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被取代的亚杂芳基并且R2是选自H、卤素或甲基。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头是选自任选地被取代的亚烷基、任选地被取代的亚杂烷基和任选地被取代的亚环烷基。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述接头是选自各自具有2个至18个原子的链长的任选地被取代的亚烷基、任选地被取代的亚杂烷基、任选地被取代的亚环烷基和任选地被取代的亚杂环基，以及具有2个至18个原子的链长的任选地被取代的聚乙氧基。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是选自含溴结构域蛋白4(BRD4)结合部分、转录增强相关结构域(TEAD)结合部分、多梳抑制复合物2(PRC2)结合部分、焦点粘附激酶(FAK)结合部分、BCR-ABL结合部分、河马通路蛋白结合部分和转录因子结合部分。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物具有根据表1的式。
25.一种式(XI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中R1'是选自任选地被取代的杂环基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的氨基酰基、任选地被取代的酰基氨基和任选地被取代的酰基；
R2是选自H、卤素和甲基；
R3和R4独立地选自H和甲基；并且
R5是选自H和甲基；并且
Z是选自CH和N，
其中R1'位于羟吲哚环的5’或6’位。
26.根据权利要求25所述的式(XI)化合物，
其中R1'是选自任选地被取代的苯基、任选地被取代的吡啶基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吲哚基、任选地被取代的氮杂吲哚基、任选地被取代的氨基酰基、任选地被取代的酰基氨基、任选地被取代的杂环基酰基和任选地被取代的哌啶基。
27.根据权利要求25或26所述的式(XI)化合物，如由式(XI')或(XII”)表示：
28.根据权利要求25-27中任一项所述的式(II)化合物，如由式(XI'a)或(XI”a)表示：
其中R2、R3、R4和R5如本文所定义，并且
其中R6是选自任选地被取代的氨基、任选地被取代的氨基酰基和任选地被取代的酰基氨基。
29.根据权利要求25-28中任一项所述的式(XI'a)或(XI”a)化合物，其中R6为任选地被取代的螺环烷基。
30.一种式(XII)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义；
其中R1位于羟吲哚环的5’或6’位；并且
L是具有2个至18个原子的链长的任选地被取代的接头。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的如前述权利要求中任一项所述的化合物的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，任选地与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合。
32.一种诱导细胞中的过表达的蛋白质降解的方法，所述方法包括使如前述权利要求中任一项所述的化合物与所述细胞接触以诱导所述细胞中的所述过表达的蛋白质降解的步骤。
33.一种治疗与过表达的蛋白质相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括在有需要的患者中施用如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
34.根据权利要求32或33中任一项所述的方法，其中所述过表达的蛋白质是选自BRD4、转录增强相关结构域(TEAD)、多梳抑制复合物2(PRC2)、焦点粘附激酶(FAK)、BCR-ABL、河马通路蛋白和转录因子。
35.根据权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述疾病或疾患是选自增生和癌症(例如多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、脂肪肉瘤、肝细胞癌、中线癌、急性髓系白血病、伯基特淋巴瘤和前列腺癌)和蛋白质积累疾病(例如阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化)。
36.如权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，用作药物。
37.如权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，用于治疗与过表达的蛋白质相关的疾病或疾患。
38.根据权利要求36或37中任一项所述的化合物，其中所述疾病或疾患是选自增生和癌症(例如多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、脂肪肉瘤、肝细胞癌、中线癌、急性髓系白血病、伯基特淋巴瘤和前列腺癌)和蛋白质积累疾病(例如阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化)。
39.如权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的用途，用于制造供治疗与过表达的蛋白质相关的疾病或疾患用的药物。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述疾病或疾患是选自增生、癌症(例如多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、脂肪肉瘤、肝细胞癌、中线癌、急性髓系白血病、伯基特淋巴瘤和前列腺癌)和蛋白质积累疾病(例如阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化)。
41.一种三元复合物，所述三元复合物包含分别与如权利要求1-24中任一项所述的化合物的第一部分和第二部分相互作用的第一蛋白质和第二蛋白质。
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