CN111787916B - 用于治疗疾病的二氢神经酰胺去饱和酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了有助于治疗疾病(例如，代谢障碍)的二氢神经酰胺去饱和酶1(Des1)抑制剂化合物和组合物，其中，对Des1的抑制有望对患者产生治疗作用。本发明也提供了在人类或动物受试者中抑制Des1活性的方法。

Description

用于治疗疾病的二氢神经酰胺去饱和酶抑制剂
本专利申请案主张于2018年1月11日提交的编号为62/616,253的美国临时专利申请案的优先权；此专利中的内容以引用方式全文并入本文中，如同其在本文中以书面形式作出一般。
本发明涉及新型二氢神经酰胺去饱和酶(Des)抑制剂化合物和组合物，及其作为疾病治疗用药物的应用。本发明也提供了在人类或动物受试者中抑制二氢神经酰胺去饱和酶1(Des1)和/或Des2活性以治疗以下疾病的方法，这些疾病包括：代谢疾病、心血管疾病、纤维化疾病、肾病、自身免疫/慢性炎性疾病、囊性纤维化、各种癌症、脂质贮积障碍、神经退行性疾病和局部缺血/再灌注损伤。
关于联邦政府赞助的研究或开发的声明
本发明专利获得了政府的支持，其中，美国国立卫生研究院的资助项目为2R44DK116450-02。政府拥有本发明的某些权利。
二氢神经酰胺去饱和酶通过将4,5-反式双键引入二氢神经酰胺的鞘脂碱基骨架来催化神经酰胺的形成。利用培养的细胞和分离的肌肉进行的研究表明，内源性神经酰胺和葡萄糖神经酰胺可以拮抗胰岛素刺激的葡萄糖摄取和合成代谢，因此可以模拟外源性鞘脂类似物的作用。此外，在肥胖啮齿类动物模型中进行的研究表明，对神经酰胺或葡萄糖神经酰胺生物合成的遗传或药理抑制具有胰岛素增敏作用。因此，过量生成的神经酰胺现被视为是一种重要的营养代谢产物，其可在肥胖者体内积累，能够改变细胞代谢并促进细胞凋亡，从而引发许多与代谢疾病相关的标志性事件。
人二氢神经酰胺去饱和酶蛋白质至少有两种亚型——Des1和Des2。Des1最先被发现，且具有更为广泛的表达；因此，迄今为止，大多数已发表的研究都涉及所述亚型。已发表的数据表明，神经酰胺合成抑制剂，即二氢神经酰胺去饱和酶抑制剂(例如，Des1)可有效治疗胰岛素抵抗和代谢疾病。
此外，已发表的数据表明，二氢神经酰胺去饱和酶抑制剂(例如，Des1)也可有效治疗各种癌症、囊性纤维化、纤维化疾病、心血管疾病、自身免疫/慢性炎性疾病和局部缺血再灌注损伤。
本发明揭示了新型化合物和药物组合物，其中某些可抑制二氢神经酰胺去饱和酶，也揭示了合成及使用所述化合物的方法，包括通过施用所述化合物治疗患者的代谢障碍问题的方法。
实施方式
本发明提供了实施例1：结构式为(I)的化合物：
或其盐类，其中：
L选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR3S(＝O)2-、-NR3C(＝O)-和-OC(＝O)-；
W选自-NH-和-O-。
R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代；
R2选自芳基和杂芳基，且任选地被1、2或3个R4基团取代；
R3是H，或选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代；或R3与R1和插入物N结合形成杂环烷基，其任选地被1、2或3个R5基团取代；
至少有一个R4是羟基，其他R4可以是一个或多个其他任选取代基；
每个R5均独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(芳基)芳基、(杂芳基)芳基、(芳基)杂芳基和(杂芳基)杂芳基，且任选地被1、2或3个R6基团取代；以及
每个R6均独立地选自烷氧基、烷基、氨基、羧基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基。
本文所揭示的某些化合物可能具有有效的Des1抑制活性，且可用于治疗或预防Des1在其中发挥积极作用的疾病或病症。因此，在广义上，某些实施例还提供了包含一种或多种本文所揭示的化合物的药物组合物、一种药学上可接受的载体以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。某些实施例提供了抑制Des1的方法。其他实施例提供了让需要接受Des1介导的疾病治疗的患者接受所述治疗的方法，其包含向患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。本发明还提供了本文所揭示的用于生产通过抑制Des1而有所改善的疾病或病症的治疗药物的某些化合物的用途。
在某些实施例中，L是-C(＝O)-。
在某些实施例中，L选自-S(＝O)2-和-NR3S(＝O)2-。
在某些实施例中，L是-S(＝O)2-。
在某些实施例中，L是-NR3S(＝O)2-。
在某些实施例中，L选自-NR3C(＝O)-和-OC(＝O)-。
在某些实施例中，L是-NR3C(＝O)-。
在某些实施例中，L是-OC(＝O)-。
在某些实施例中，W是-NH-。
在某些实施例中，W是-O-。
在某些实施例中，R2选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且任选地被1或2个R4基团取代。
在某些实施例中，R2选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且被1或2个R4基团取代。
在某些实施例中，R2选自苯基和吡啶-2-基，且被1或2个R4基团取代。
在某些实施例中，R2选自苯基和吡啶-2-基，且任选地被1或2个R4基团取代。
在某些实施例中，R3与R1和插入物N结合形成杂环烷基，其任选地被1、2或3个R5基团取代。
在某些实施例中，R3与R1和插入物N结合形成6-元杂环烷基，其任选地被1或2个R5基团取代。
在某些实施例中，R3与R1和插入物N结合形成被一个R5基团取代的哌啶或哌嗪环。
在某些实施例中，R3与R1和插入物N结合形成7-元杂环烷基，其任选地被1或2个R5基团取代。
在某些实施例中，R3与R1和插入物N结合形成被一个R5基团取代的氮杂环庚烷或二氮杂环庚烷环。
在某些实施例中，R5选自烷基和杂烷基，且任选地被1或2个R6基团取代。
在某些实施例中，R5选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且任选地被1或2个R6基团取代。
在某些实施例中，R5选自苯基和吡啶基，且任选地被1或2个R6基团取代。
在某些实施例中，R5是任选地被1或2个R6基团取代的苯基。
在某些实施例中，R5是任选地被1或2个R6基团取代的吡啶基。
在某些实施例中，R5选自(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，其中任一种均任选地被1或2个R6基团取代。
在某些实施例中，R5选自(芳基)甲基和(杂芳基)甲基，其中任一种均任选地被1或2个R6基团取代。
在某些实施例中，R5是(苯基)甲基，且任选地被1或2个R6基团取代。
在某些实施例中，R5选自2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基和3,5-二氟吡啶-2-基。
在某些实施例中，R5选自2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基和4-(三氟甲基)苯基。
在某些实施例中，R5选自4-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基和3,5-二氟吡啶-2-基。
在某些实施例中，R5选自4-氟苯基、4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、5-氟吡啶-2-基和5-(三氟)吡啶-2-基。
在某些实施例中，每个R6均独立地选自卤代基、卤代烷基和氰基。
在某些实施例中，每个R6均独立地选自卤代基和卤代烷基。
在某些实施例中，每个R6均独立地选自氟代基、氯代基和三氟甲基。
在某些实施例中，每个R6均独立地选自氟代基和氯代基。
在某些实施例中，每个R6均独立地选自氟代基和三氟甲基。
本发明提供了进一步实施例：
实施例2：根据实施例1所述的化合物，其中：每个R4均独立地选自烷基、烷氧基、氰基、卤代基和羟基，且
至少有一个R4是羟基。
实施例3：根据实施例2所述的化合物，其中：每个R4均独立地选自氰基、卤代基和羟基；且至少有一个R4是羟基。
实施例4：根据实施例3所述的化合物，其中每个R4均是羟基。
实施例5：根据实施例1-4中任何一个实施例所述的化合物，其中R2选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且任选地被1、2或3个R4基团取代。
实施例6：根据实施例5所述的化合物，其中R2选自苯基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基和吡嗪-2-基，且任选地被1、2或3个R4基团取代。
实施例7：根据实施例5所述的化合物，其中R2选自苯基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基和嘧啶-2-基，且任选地被1、2或3个R4基团取代。
实施例8：根据实施例7所述的化合物，其中R2选自苯基和吡啶-2-基，且任选地被1、2或3个R4基团取代。
实施例9：根据实施例8所述的化合物，其中R2是吡啶-2-基，且被1、2或3个R4基团取代。
实施例10：根据实施例1-9中任何一个实施例所述的化合物，其中：
R2被1、2或3个R4基团取代，且
至少有一个R4是羟基。
实施例11：根据实施例10所述的化合物，其中：
R2被1或2个R4基团取代，且
至少有一个R4是羟基。
实施例12：根据实施例11所述的化合物，其中R2被1个羟基取代。
实施例13：根据实施例10-12中任何一个实施例所述的化合物，其中R2在与W的附着点相对的位置被一个R4基团取代。
实施例14：根据实施例13所述的化合物，其中R2在与W的附着点相对的位置被一个羟基取代。
实施例15：根据实施例1所述的化合物，其中R2是4-羟苯基。
实施例16：根据实施例1所述的化合物，其中R2是5-羟基吡啶-2-基。
实施例17：根据实施例1所述的化合物，其中R2是5-羟基嘧啶-2-基。
实施例18：根据实施例1所述的化合物，其中R2是5-羟基吡嗪-2-基。
实施例19：根据实施例1所述的化合物，其中R2是6-羟基哒嗪-3-基。
实施例20：根据实施例1-19中任何一个实施例所述的化合物，其中W是-NH-。
实施例21：根据实施例1-19中任何一个实施例所述的化合物，其中W是-O-。
实施例22：根据实施例20和21中任何一个实施例所述的化合物，其中L选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-和-OC(＝O)-。
实施例23：根据实施例22所述的化合物，其中L是-C(＝O)-。
实施例24：根据实施例22所述的化合物，其中L是-S(＝O)2-。
实施例25：根据实施例22所述的化合物，其中L是-OC(＝O)-。
实施例26：根据实施例20和21中任何一个实施例所述的化合物，其中L选自-NR3S(＝O)2-和-NR3C(＝O)-。
实施例27：根据实施例26所述的化合物，其中L是-NR3S(＝O)2-。
实施例28：根据实施例26所述的化合物，其中L是-NR3C(＝O)-。
实施例29：根据实施例1-19中任何一个实施例所述的化合物，其中L-W是-NR3C(＝O)NH-。
实施例30：根据实施例1-19中任何一个实施例所述的化合物，其中L-W是-NR3C(＝O)O-。
实施例31：根据实施例1-19中任何一个实施例所述的化合物，其中L-W是-NR3S(＝O)2NH-。
实施例32：根据实施例1-19中任何一个实施例所述的化合物，其中L-W是-OC(＝O)NH-。
实施例33：根据实施例1-19中任何一个实施例所述的化合物，其中L-W是-S(＝O)2NH-。
本发明还提供了实施例34：结构式为Ⅱ的根据实施例1的化合物：
或其盐类，其中：
W选自-NH-和-O-；
X和Y独立地选自CH和N；
R5选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(芳基)芳基、(杂芳基)芳基、(芳基)杂芳基和(杂芳基)杂芳基，且任选地被1、2或3个R6基团取代；
每个R6均独立地选自烷氧基、烷基、氨基、羧基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基；以及
n选自1和2。
在式Ⅱ化合物的某些实施例中，X是N。
在式Ⅱ化合物的某些实施例中，X是CH。
在式Ⅱ化合物的某些实施例中，n是1。
在式Ⅱ化合物的某些实施例中，n是2。
本发明还提供了实施例35：结构式为Ⅲ的根据实施例1的化合物：
或其盐类，其中：
X和Y独立地选自CH和N；
R5选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(芳基)芳基、(杂芳基)芳基、(芳基)杂芳基和(杂芳基)杂芳基，且任选地被1、2或3个R6基团取代；
每个R6均独立地选自烷氧基、烷基、氨基、羧基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基；以及
n选自1和2。
实施例36：根据实施例34和35中任何一个实施例所述的化合物，其中n是1。
实施例37：根据实施例34和35中任何一个实施例所述的化合物，其中n是2。
实施例38：根据实施例34-37中任何一个实施例所述的化合物，其中Y是CH。
实施例39：根据实施例34-37中任何一个实施例所述的化合物，其中Y是N。
本发明还提供了实施例40：结构式为Ⅳ的根据实施例1的化合物：
X选自CH和N；
R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代；或
R3是H，或选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代；或R3与R1和插入物N结合形成杂环烷基，其任选地被1、2或3个R5基团取代；
每个R5均独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、
杂芳基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，且任选地被1、2或3个R6基团取代；以及
每个R6均独立地选自烷氧基、烷基、氨基、羧基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基。
本发明还提供了实施例41：结构式为Ⅴ的根据实施例1的化合物：
X选自CH和N；
R3是H，或选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代；或R3与R1和插入物N结合形成杂环烷基，其任选地被1、2或3个R5基团取代；
每个R5均独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，且任选地被1、2或3个R6基团取代；以及
每个R6均独立地选自烷氧基、烷基、氨基、羧基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基。
实施例42：根据实施例34-41中任何一个实施例所述的化合物，其中X是CH。
实施例43：根据实施例34-41中任何一个实施例所述的化合物，其中X是N。
实施例44：根据实施例26-31和41中任何一个实施例所述的化合物，其中R3是H。
实施例45：根据实施例26-31和41中任何一个实施例所述的化合物，其中R3选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例46：根据实施例26-31和41中任何一个实施例所述的化合物，其中R3与R1和插入物N结合形成杂环烷基，其任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例47：根据实施例46所述的化合物，其中R3与R1和插入物N结合形成6-元杂环烷基，其任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例48：根据实施例47所述的化合物，其中R3与R1和插入物N结合形成哌啶或哌嗪环，其任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例49：根据实施例46所述的化合物，其中R3与R1和插入物N结合形成7-元杂环烷基，其任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例50：根据实施例49所述的化合物，其中R3与R1和插入物N结合形成氮杂环庚烷或二氮杂环庚烷环，其任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例51：根据实施例46-50中任何一个实施例所述的化合物，其中由R3、R1和插入物N组合形成的杂环烷基任选地被1或2个R5基团取代。
实施例52：根据实施例51所述的化合物，其中由R3、R1和插入物N组合形成的杂环烷基被1或2个R5基团取代。
实施例53：根据实施例51所述的化合物，其中由R3、R1和插入物N组合形成的杂环烷基任选地被1个R5基团取代。
实施例54：根据实施例53所述的化合物，其中由R3、R1和插入物N组合形成的杂环烷基被1个R5基团取代。
实施例55：根据实施例53所述的化合物，其中由R3、R1和插入物N组合形成的杂环烷基未被取代。
实施例56：根据实施例1-45中任何一个实施例所述的化合物，其中R1选自C1-16烷基、C3-7环烷基、3-7元单环杂环烷基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例57：根据实施例56所述的化合物，其中R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例58：根据实施例57所述的化合物，其中R1选自环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和哌啶基，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例59：根据实施例56所述的化合物，其中R1选自苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例60：根据实施例59所述的化合物，其中R1选自苯基和吡啶，其中任一种均任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例61：根据实施例56所述的化合物，其中R1是C1-12烷基，且任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例62：根据实施例61所述的化合物，其中R1是C1-10烷基，且任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例63：根据实施例62所述的化合物，其中R1是C1-8烷基，且任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例64：根据实施例63所述的化合物，其中R1是C4-8烷基，且任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例65：根据实施例64所述的化合物，其中R1是C6-8烷基，且任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例66：根据实施例1-45和56-65中任何一个实施例所述的化合物，其中R1任选地被1或2个R5基团取代。
实施例67：根据实施例66所述的化合物，其中R1被1或2个R5基团取代。
实施例68：根据实施例66所述的化合物，其中R1任选地被1个R5基团取代。
实施例69：根据实施例68所述的化合物，其中R1被1个R5基团取代。
实施例70：根据实施例66所述的化合物，其中R1未被取代。
实施例71：根据实施例56所述的化合物，其中：
R1是(CH2)mCH3，以及
m是3至15(含)之间的一个整数。
实施例72：根据实施例71所述的化合物，其中m小于14。
实施例73：根据实施例72所述的化合物，其中m小于12。
实施例74：根据实施例73所述的化合物，其中m小于10。
实施例75：根据实施例74所述的化合物，其中m小于8。
实施例76：根据实施例75所述的化合物，其中m小于6。
实施例77：根据实施例71-76中任何一个实施例所述的化合物，其中m大于4。
实施例78：根据实施例71-75中任何一个实施例所述的化合物，其中m大于6。
实施例79：根据实施例71-74中任何一个实施例所述的化合物，其中m大于8。
实施例80：根据实施例71-73中任何一个实施例所述的化合物，其中m大于10。
实施例81：根据实施例56所述的化合物，其中R1选自
实施例82：根据实施例56所述的化合物，其中R1选自
实施例83：根据实施例81和82中任何一个实施例所述的化合物，其中L是-C(＝O)。
实施例84：根据实施例83所述的化合物，其中W是-NH-。
实施例85：根据实施例1-54、56-69和81-84中任何一个实施例所述的化合物，其中R5选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(芳基)甲基和(杂芳基)甲基，且任选地被1、2或3个R6基团取代。
实施例86：根据实施例85所述的化合物，其中R5选自苯基、萘基、单环杂芳基和双环杂芳基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例87：根据实施例86所述的化合物，其中R5选自喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基和咪唑并吡啶基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例88：根据实施例87所述的化合物，其中R5是吲唑基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例89：根据实施例88所述的化合物，其中R5选自吲哚-4-基和吲唑-6-基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例90：根据实施例86所述的化合物，其中R5选自吡咯基、咪唑基和吡唑基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例91：根据实施例86所述的化合物，其中R5选自吲哚基和吲唑基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例92：根据实施例86所述的化合物，其中R5选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例93：根据实施例86所述的化合物，其中R5选自苯基、吡啶基和嘧啶基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例94：根据实施例86所述的化合物，其中R5选自苯基、吡啶-2-基和嘧啶-2-基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例95：根据实施例85所述的化合物，其中R5选自(芳基)烷基和(杂芳基)烷基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例96：根据实施例95所述的化合物，其中R5选自(芳基)甲基和(杂芳基)甲基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例97：根据实施例96所述的化合物，其中R5是(苯基)甲基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例98：根据实施例1-54、56-69、81-84和85-97中任何一个实施例所述的化合物，其中R5任选地被1或2个R6基团取代。
实施例99：根据实施例98所述的化合物，其中每个R5均被1或2个R6基团取代。
实施例100：根据实施例98所述的化合物，其中每个R5均任选地被1个R6基团取代。
实施例101：根据实施例100所述的化合物，其中每个R5均被1个R6基团取代。
实施例102：根据实施例100所述的化合物，其中每个R5均未被取代。
实施例103：根据实施例1-54、56-69、81-84和85-101中任何一个实施例所述的化合物，其中每个R6均独立地选自烷氧基、烷基、氨基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基。
实施例104：根据实施例103所述的化合物，其中每个R6均独立地选自氰基、卤代基、羟基和卤代烷基。
实施例105：根据实施例104所述的化合物，其中每个R6均独立地选自卤代基和卤代烷基。
实施例106：根据实施例105所述的化合物，其中每个R6均独立地选自氟代基、氯代基和三氟甲基。
实施例107：根据实施例106所述的化合物，其中每个R6均独立地选自卤代基和三氟甲基。
实施例108：根据实施例103所述的化合物，其中每个R6均独立地选自氟代基、氯代基、甲氧基、甲基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本发明还提供了以下实施例：
实施例C-2：根据实施例1的化合物，其中L选自-S(＝O)2-、-NR3S(＝O)2-、-NR3C(＝O)-和-OC(＝O)-。
实施例C-3：根据实施例C-2的化合物，其中每个R4均独立地选自氰基、卤代基和羟基。
实施例C-4：根据实施例C-3的化合物，其中R2选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且被1或2个R4基团取代。
实施例C-5：根据实施例C-4的化合物，其中R2在与W的附着点相对的位置被一个R4基团取代。
实施例C-6：根据实施例C-5的化合物，其中：
R2是以及
X选自CH和N。
实施例C-7：根据实施例C-6的化合物，其中L是-NR3C(＝O)-。
实施例C-8：根据实施例C-7的化合物，其中L是-OC(＝O)-。
实施例C-10：根据实施例34的化合物，其中X是N。
实施例C-11：根据实施例C-10的化合物，其中R5选自芳基和杂芳基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例C-12：根据实施例C-11的化合物，其中每个R6均独立地选自烷基、卤代基、卤代烷基和羟基。
实施例C-13：根据实施例C-12的化合物，其中R5选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例C-14：根据实施例C-13的化合物，其中每个R6均独立地选自卤代基和三氟甲基。
实施例C-15：根据实施例C-14的化合物，其中n是1。
实施例C-16：根据实施例C-15的化合物，其中W是NH。
实施例C-17：根据实施例C-16的化合物，其中Y是N。
实施例C-18：根据实施例C-17的化合物，其中R5选自苯基和吡啶-2-基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例C-19：根据实施例C-18的化合物，其中每个R6均独立地选自氟代基和三氟甲基。
实施例C-20：根据实施例C-19的化合物，其中R5选自2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基和3,5-二氟吡啶-2-基。
实施例C-21：根据实施例C-20的化合物，其中R5是2,4-二氟苯基。
实施例C-23：根据实施例35的化合物，其中X是N。
实施例C-24：根据实施例C-23的化合物，其中Y是N。
实施例C-25：根据实施例C-24的化合物，其中每个R6均独立地选自卤代基和三氟甲基。
实施例C-26：根据实施例C-25的化合物，其中R5选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例C-27：根据实施例C-26的化合物，其中R5选自苯基和吡啶-2-基，且任选地被1或2个R6基团取代。
实施例C-28：根据实施例C-27的化合物，其中每个R6均独立地选自氟代基和氯代基。
实施例C-29：根据实施例C-28的化合物，其中R5选自4-氟苯基、4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、5-氟吡啶-2-基和5-(三氟)吡啶-2-基。
实施例C-30：根据实施例1的化合物，其选自：
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本发明还提供了一些实施例，其中上述任何一个实施例均可与这些实施例中的任何一个或多个组合使用，只要所述组合不会相互排斥即可。
本文中两个实施例“相互排斥”是指其中一个实施例被定义成不同于另一实施例的事物。例如，其中两个基团结合形成环烷基的实施例，与其中一个基团是乙基、另一个基团是氢的实施例相互排斥。与之类似，其中一个基团是CH2的实施例与其中相同的基团是NH的实施例相互排斥。
本发明还提供了选自本文所揭示的示例的化合物。
本发明还涉及一种抑制至少一项Des1功能的方法，其包含使Des1与本文所述的化合物接触的步骤。本发明可监测细胞表型、细胞增殖、Des1的活性、由活性Des1产生的生化输出的变化、Des1的表达或Des1与天然结合伴侣的结合。所述方法可以是疾病治疗模式、生物测定法、细胞测定法、生化测定法等。
本发明还提供了一种治疗Des1介导的疾病的方法，其包含向有相应需求的患者施用治疗有效量的本文所揭示的化合物或其盐类。
本发明还提供了一种本文所揭示的用作药物的化合物。
本发明还提供了一种文所揭示的用作Des1介导的疾病治疗药物的化合物。
本发明还提供了本文所揭示的一种用作药物的化合物的用途。
本发明还提供了本文所揭示的一种用作Des1介导的疾病治疗药物的化合物的用途。
本发明还提供了一种本文所揭示的用于生产Des1介导的疾病治疗药物的化合物。
本发明还提供了本文所揭示的一种用于治疗Des1介导的疾病的化合物的用途。
本发明还提供了一种抑制Des1的方法，其包含使Des1与本文所揭示的一种化合物或其盐类接触。
在某些实施例中，Des1介导的疾病是一种代谢疾病，选自代谢综合征、糖尿病、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和胰岛素抵抗。
在某些实施例中，Des1介导的疾病是一种脂质贮积障碍，选自Farber病、Niemann-Pick病、Fabry病、Krabbe病、Gaucher病、Tay-Sachs病和异染性脑白质营养不良。
在某些实施例中，Des1介导的疾病是一种自身免疫疾病。
在某些实施例中，Des1介导的疾病是一种慢性炎性疾病。
在某些实施例中，Des1介导的疾病是一种心血管疾病。
在某些实施例中，Des1介导的疾病是纤维化或相关疾病。
在某些实施例中，Des1介导的纤维化选自肺纤维化、囊性纤维化、肝纤维化、肝硬化、心房纤维化、心内膜纤维化、关节纤维化、骨髓纤维化、胶质瘢痕、佩罗尼氏病、进行性大块纤维化、尘肺病、腹膜后纤维化、硬皮病、全身性硬皮病、腹腔粘连和粘连性囊炎。
在某些实施例中，Des1介导的纤维化是囊性纤维化。
在某些实施例中，Des1介导的疾病是癌症。
在某些实施例中，Des1介导的癌症选自白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌(结肠直肠癌)、直肠癌、膀胱癌、肺癌(非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌)、支气管癌、骨癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肝细胞癌、胆囊癌、胆管癌、食道癌、肾细胞癌、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌(头颈癌)、睾丸癌、内分泌腺癌、肾上腺癌、垂体癌、皮肤癌、软组织癌、血管癌、脑癌、神经癌、眼癌、脑膜癌、口咽癌、下咽癌、子宫颈癌、子宫癌、胶质母细胞瘤、meduloblastoma(髓母细胞瘤)、星形细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、胃泌素瘤、成神经细胞瘤、黑素瘤、骨髓增生异常综合征和肉瘤。
本发明还提供了本文所揭示的一种用于治疗局部缺血/再灌注损伤的化合物的用途。
本发明还提供了本文所揭示的一种用于治疗发生于以下情况下的局部缺血/再灌注损伤的化合物的用途，这些情况包括器官移植、急性肾损伤、心肺转流术、肺动脉高压症、镰状细胞病、心肌梗死、卒中、手术切除和重建手术、附属器或其他身体部位重新附着、植皮术或外伤。
本发明还提供了一种在受试者中调节治疗Des1介导的功能的方法，其包含施用治疗有效量的本文所揭示的一种化合物。
本发明还提供了药物组合物，其包含本文所揭示的一种化合物以及一种药学上可接受的载体。
在某些实施例中，药物组合物被配制用于口服给药。
在某些实施例中，口服药物组合物选自片剂和胶囊。
缩写与定义
本文中所使用的下列术语具有所指示的含义。
在介绍本发明或其优选实施例的要素时，冠词“一”、“一个”、“该”和“所述”旨在表示存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”和“具有”旨在表示包容性含义，这表明除所列要素外，可能还有其他要素。
术语“和/或”在含两个或以上项目的列表中使用时，表示所列项目中的任何一项可单独使用或与所列项目中的任何一项或多项组合使用。例如，表述“A和/或B”旨在表示A或B或A和B，即，仅表示A、仅表示B或表示A和B的组合。表述“A、B和/或C”旨在仅表示A、仅表示B、仅表示C、表示A和B的组合、表示A和C的组合、表示B和C的组合或表示A、B和C的组合。
在揭示数值范围，且使用“从n1……至n2”或“介于n1……和n2之间”(其中n1和n2是数字)的表示法时，除非另有说明，否则这种表示法旨在包括数字本身以及其间的范围。所述范围可以是介于端值(含)之间的整数值或连续值。
举例来说，范围“2至6个碳原子”旨在包括两个、三个、四个、五个和六个碳原子，因为碳原子以整数单位出现。举例来说，将范围“1至3μM(微摩尔)”(旨在包括1μM、3μM以及介于两者之间的所有数字)与任意数量的有效数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)进行比较。
本文中使用的术语“约”旨在限定其所修饰的数值，表示所述数值为在误差界限之内的变量。当未列出具体误差界限(例如，图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所列数值的范围，以及考虑到有效数字，也意指通过四舍五入得到所述数字而被包括在内的范围。
本文中单独或组合使用的术语“酰基”是指与烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基或任何其他部分连接的羰基，其中连接羰基的原子是碳原子。“乙酰基”基团是指-C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基基团与母体分子部分连接的烷基基团。此类基团的示例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的示例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
本文中单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个双键并含有2至20个碳原子的直链或支链烃自由基。在某些实施例中，烯基将包含2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指在两个或以上位置处连接的碳-碳双键体系，例如亚乙烯基[(-CH＝CH-),(-C::C-)]。合适的烯基自由基的示例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另有说明，否则术语“烯基”可以包括“亚烯基”基团。
本文中单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基自由基，其中术语烷基如下文所定义。合适的烷基醚基自由基的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文中单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基自由基。在某些实施例中，烷基将包含1至10个碳原子。在进一步实施例中，烷基将包含1至6个碳原子。烷基可如本文所定义的任选地被取代。烷基自由基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。
本文中单独或组合使用的术语“亚烷基”是指由直链或支链饱和烃衍生的在两个或以上位置处连接的饱和脂族基团，例如亚甲基(-CH2-)。除非另有说明，否则术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。
术语“直链烷基”是指在无支链的线性序列中含有1至20个碳原子的烷基自由基。直链烷基自由基的示例包括正辛基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)、正丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和乙基(-CH2CH2-)。
本文中单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指通过氨基基团与母体分子部分连接的烷基。合适的烷基氨基可以被单烷基化或二烷基化，从而形成基团，例如，N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基等。
本文中单独或组合使用的术语“次烷基”是指其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基基团与之连接的部分的烯基基团。
本文中单独或组合使用的术语“烷硫基”是指烷基硫醚(R-S-)自由基，其中术语烷基如上文所定义，并且其中硫可以被单氧化或双氧化。合适的烷基硫醚自由基的示例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙亚磺酰基等。
本文中单独或组合使用的术语“炔基”是指具有一个或多个三键并含有2至20个碳原子的直链或支链烃自由基。在某些实施例中，炔基包含2至6个碳原子。在进一步实施例中，炔基包含2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指在两个位置处连接的碳-碳三键，例如亚乙炔基(-C:::C-,-OC-)。炔基自由基的示例包括乙炔基、丙炔基、羟丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另有说明，否则术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
本文中单独或组合使用的术语“胺基”和“氨基甲酰基”是指如下所述的通过羰基基团与母体分子部分连接的氨基，反之亦然。本文中单独或组合使用的术语“C-胺基”是指-C(O)N(RR')基团，其中R和R'如本文所定义或由具体列举的指定“R”基团所定义。
本文中单独或组合使用的术语“N-胺基”是指RC(O)N(R')-基团，其中R和R'如本文所定义或由具体列举的指定“R”基团所定义。本文中单独或组合使用的术语“酰氨基”涵盖通过氨基基团与母体部分连接的酰基基团。“酰氨基”基团的示例是乙酰氨基(CH3C(O)NH-)。
本文中单独或组合使用的术语“氨基”是指-NRR'，其中R和R'独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中任一种本身均可任选地被取代。此外，R和R'可组合形成杂环烷基，其中任一种均可任选地被取代。
本文中单独或组合使用的术语“芳基”是指含有一个、两个或三个环的碳环芳族体系，其中所述多环体系稠合在一起。术语“芳基”涵盖芳族基团，例如，苯基、萘基、蒽基和菲基。
本文中单独或组合使用的术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基基团与母体分子部分连接的芳基基团。
本文中单独或组合使用的术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基基团与母体分子部分连接的芳基基团。
本文中单独或组合使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基基团与母体分子部分连接的芳基基团。
本文中单独或组合使用的术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基基团与母体分子部分连接的芳基基团。
本文中单独或组合使用的术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”是指衍生自芳基取代的烷烃羧酸的酰基自由基，例如，苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基等。
本文中单独或组合使用的术语芳氧基是指通过氧基与母体分子部分连接的芳基。
本文中单独或组合使用的术语“苯并”和“苯基”是指衍生自苯的二价自由基C、6H4＝。示例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
本文中单独或组合使用的术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸(-NHCOO-)的酯，其可自氮端或酸端与母体分子部分连接，并且如本文所定义，可任选地被取代。本文中单独或组合使用的术语“O-氨基甲酰基”是指-OC(O)NRR'-基团，其中R和R'如本文所定义。
本文中单独或组合使用的术语“N-氨基甲酰基”是指ROC(O)NR'-基团，其中R和R'如本文所定义。
本文中使用的术语“羰基”单独使用时包括甲酰基[-C(O)H]，组合使用时为-C(O)-基团。
本文中使用的术语“羧基”或“羧酸”是指-C(O)OH或相应的“羧酸根”阴离子，例如，羧酸盐中的所述阴离子。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基团，其中R如本文所定义。“C-羧基”是指-C(O)OR基团，其中R如本文所定义。
本文中单独或组合使用的术语“氰基”是指-CN。
本文中单独或组合使用的术语“环烷基”或“碳环”是指饱和或部分饱和的单环、二环或三环烷基，其中每个环部分均含有3至12个碳原子环成员，且可任选地成为苯并稠合环体系，如本文所定义，所述基团可任选地被取代。在某些实施例中，环烷基将包含5至7个碳原子。所述环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3--二氢-1H-茚基、金刚烷基等。本文中使用的“二环”和“三环”旨在包括稠环体系(例如，十氢萘、八氢萘)以及多环(多中心)饱和或部分不饱和类型。后一种类型的异构体通常以二环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和二环[3,2,1]辛烷为例。
本文中单独或组合使用的术语“酯”是指在碳原子处连接、桥接两个部分的羧基基团。
本文中单独或组合使用的术语“醚”是指在碳原子处连接、桥接两个部分的氧基基团。
本文中单独或组合使用的术语“卤代基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文中单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基基团。
本文中单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指具有上文所定义的含义的烷基烃自由基，其中一个或多个氢被卤素取代。具体涵盖一卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。例如，一卤代烷基自由基在自由基内可能具有碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可能具有两个或以上相同的卤素原子或具有不同卤代自由基的组合。卤代烷基自由基的示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指在两个或以上位置处连接的卤代烷基基团。示例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯亚甲基(-CHCl-)等。
本文中单独或组合使用的术语“杂烷基”是指完全饱和或含有1至3个不饱和度的稳定直链或支链或其组合，其由规定数目的碳原子以及一至三个选自N、O和S的杂原子组成，其中N和S原子可任选地被氧化，N杂原子可任选地被季铵化。杂原子可在杂烷基基团的任何内部位置处被置换。至多只能有两个杂原子邻接，例如-CH2-NH-OCH3。
本文中单独或组合使用的术语“杂芳基”是指3至15元不饱和杂单环或稠合单环、二环或三环体系，其中至少有一个稠合环为芳族，其含有至少一个选自N、O和S的原子。在某些实施例中，杂芳基将包含1至4个杂原子作为环成员。在进一步实施例中，杂芳基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，杂芳基将包含5至7个原子。该术语还涵盖稠合多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的示例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊环基、苯并吡喃基、苯并恶唑基、苯并恶二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并咕嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
本文中单独或组合使用的术语“杂环烷基”和可互换的“杂环”分别是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和或完全不饱和(但非芳族)的单环、二环或三环杂环基团，其中每个杂原子均可独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在进一步实施例中，杂环烷基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，杂环烷基在每个环中将包含3至8个环成员。在进一步实施例中，杂环烷基在每个环中将包含3至7个环成员。在其他进一步实施例中，杂环烷基在每个环中将包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物以及碳环稠合和苯并稠合环体系；此外，这两个术语还包括其中杂环与本文所定义的芳基基团或其他杂环基团稠合的体系。杂环基团的示例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并二氧戊环基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二恶英基、二氢[l,3]恶唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二恶烷基、1,4-二恶烷基、1,3-二恶戊烷基、异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确禁止，否则杂环基团可任选地被取代。
本文中单独或组合使用的术语“肼基”是指通过单键连接的两个氨基基团，即-N-N-。
本文中单独或组合使用的术语“羟基”是指-OH。
本文中单独或组合使用的术语“羟烷基”是指通过烷基基团与母体分子部分连接的羟基基团。
本文中单独或组合使用的术语“亚氨基”是指＝N-。
本文中单独或组合使用的术语“亚氨基羟基”是指＝N(OH)和＝N-O-。
短语“在主链中”是指自基团与本文所揭示的任何一种式的化合物的附着点开始的最长邻接或相邻碳原子链。
术语“异氰酸基”是指-NCO基团。
术语“异硫氰酸基”是指-NCS基团。
短语“原子的直链”是指独立地选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。
除非另行明确定义，否则本文中单独或组合使用的术语“低级”是指含有1至6(含)个碳原子(即，C1-C6烷基)。
本文中单独或组合使用的术语“低级芳基”是指苯基或萘基，按照本文规定，其中任一种均可任选地被取代。
本文中单独或组合使用的术语“低级杂芳基”是指：1)包含五个或六个环成员的单环杂芳基，其间一至四个成员可以是选自N、O和S的杂原子，或2)双环杂芳基，其中每个稠合环包含五个或六个环成员，其间包含一至四个选自N、O和S的杂原子。
本文中单独或组合使用的术语“低级环烷基”是指其间具有三至六个环成员(即，C3-C6环烷基)的单环环烷基。低级环烷基可以是不饱和基团。低级环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文中单独或组合使用的术语“低级杂环烷基”是指其间具有三至六个环成员的单环杂环烷基，其间一至四个环成员可以是选自N、O和S的杂原子(即，C3-C6杂环烷基)。杂环烷基的示例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和基团。
本文中单独或组合使用的术语“低级氨基”是指-NRR'，其中R和R'独立地选自由氢、烷基和低级杂烷基组成的基团，其中任一种均可任选地被取代。此外，低级氨基基团中的R和R'可以结合形成五元或六元杂环烷基，其中任一种均可任选地被取代。
本文中单独或组合使用的术语“巯基”是指RS-基团，其中R如本文所定义。
本文中单独或组合使用的术语“硝基”是指-NO2。
本文中单独或组合使用的术语“氧基”或“氧杂”是指-O-。
本文中单独或组合使用的术语“氧代”是指＝O。
术语“全卤代烷氧基”是指其中所有氢原子均被卤素原子置换的烷氧基基团。
本文中单独或组合使用的术语“全卤代烷基”是指其中所有氢原子均被卤素原子置换的烷基基团。
本文中单独或组合使用的术语“磺酸根”、“磺酸”和“磺酸基”是指-SO3H基团及其阴离子，因为磺酸可用于盐形成。
本文中单独或组合使用的术语“硫基”是指-S-。
本文中单独或组合使用的术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。
本文中单独或组合使用的术语“磺酰基”是指-S(O)2-。
术语“N-磺酰胺基”是指RS(＝O)2NR’-基团，其中R和R'如本文所定义。
术语“S-磺酰胺基”是指-S(＝O)2NRR’基团，其中R和R'如本文所定义。
本文中单独或组合使用的术语“硫杂”和“硫代”是指-S-基团或其中氧被硫置换的醚。硫代基团的氧化衍生物(即，亚磺酰基和磺酰基)包括在硫杂和硫代的定义中。
本文中单独或组合使用的术语“硫醇”是指-SH基团。
本文中使用的术语“硫代羰基”单独使用时包括硫醛基-C(S)H，组合使用时为-C(S)-基团。
术语“N-硫代氨基甲酰基”是指ROC(S)NR’-基团，其中R和R'如本文所定义。
术语“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(S)NRR'，其中R和R'如本文所定义。
术语“氰硫基”是指-CNS基团。
术语“三卤代甲磺酰胺基”是指X3CS(0)2NR-基团，其中X是卤素，R如本文所定义。
术语“三卤代甲磺酰基”是指X3CS(O)2-基团，其中X是卤素。
术语“三卤代甲氧基”是指X3CO-基团，其中X是卤素。
本文中单独或组合使用的术语“三取代的硅基”是指在其三个自由价处被本文依据取代氨基的定义所列出的基团取代的硅基团。示例包括三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三苯基硅基等。
本文中的任何定义均可与任何其他定义组合使用，以描述复合结构基团。按照惯例，任何所述定义的拖尾元素是与母体部分连接的元素。例如，复合基团烷基胺基将表示通过氨基基团与母体分子连接的烷基基团，术语烷氧基烷基将表示通过烷基基团与母体分子连接的烷氧基基团。
当某一基团被定义为“无”时，则表明所述基团不存在。
术语“任选地被取代”是指被修饰的基团被取代或未被取代。当被取代时，单独或组合使用的“任选地被取代”的基团的取代基可包括但不限于一个或多个独立地选自以下基团或特别指定的一组基团的取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸根、磺酸、三取代的硅基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。在结构上可行的情况下，可以将两个取代基连接在一起以形成由零至三个杂原子组成的稠合五元、六元或七元碳环或杂环，例如，形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选地被取代的基团可能未被取代(例如，-CH2CH3)、被完全取代(例如，-CF2CF3)、被单取代(例如，CH2CH2F)或在介于被完全取代和单取代之间的任何水平被取代(例如，-CH2CF3)。
在列举取代基但未对取代作出限定的情况下，涵盖被取代和未被取代这两种形式。在将取代基限定为“被取代”的情况下，则明确指示被取代形式。此外，可视需要限定特定部分不同组别的任选取代基；在这些情况下，通常紧接在短语“任选地被……取代”中的“被”字之后限定任选的取代内容。
除非另有规定，否则术语R或术语R'单独出现且无数字标号时，是指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的部分，其中任一种均可任选地被取代。所述R和R'基团应理解为如本文所定义的任选地被取代。无论R基团是否有数字标号，就选自基团而言，每个R基团(包括R、R'和Rn，其中n＝(l,2,3,…n))、每个取代基和每个术语均应理解为独立于所有其他基团、取代基和术语。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)在式或通用结构中出现不止一次，则其每次出现时的定义均独立于其他每次出现时的定义。本领域技术人员将进一步认识到，某些基团可自书写的任一端与母体分子连接，或可占据元素链的某一位置。例如，不对称基团(例如，-C(O)N(R)-)可在碳或氮处与母体部分连接。
本文所揭示的化合物中存在不对称中心。根据手性碳原子周围的取代基构型，这些中心用符号“R”或“S”标明。应当理解，本发明涵盖所有立体化学异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式，以及d-异构体和l-异构体及其混合物。化合物的各个立体异构体可通过以下方式制备：通过合成含有手性中心的市售起始物理来制备；或通过制备对映异构体产物的混合物，然后将其分离(例如，转化)成非对映异构体的混合物，接着通过分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上对映异构体进行直接分离或本领域已知的任何其他合适的方法来制备。具有特定立体化学结构的起始化合物可在市场上购得，也可通过本领域已知的技术制备并拆分。
此外，本文所揭示的化合物可以几何异构体的形式存在。本发明包括所有顺式、反式、顺、反、异侧(E)和同侧(Z)异构体及其合适的混合物。此外，本发明可以互变异构体的形式存在；本发明提供了所有互变异构体。含有羟基吡啶基团的化合物可以在不同程度上含有吡啶酮互变异构体。本发明提供了羟基吡啶和吡啶酮互变异构体形式。此外，本文所揭示的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式与药学上可接受的溶剂(例如，水、乙醇等)共存。通常情况下，溶剂化形式被视为等同于非溶剂化形式。
术语“键”是指两个原子或两个部分(通过键连接的原子被视为是较大亚结构的组成部分时)之间的共价键。除非另有说明，否则键可以是单键、双键或三键。分子图中两个原子之间的短划线表示所述位置可能存在或不存在其他键。
本文中使用的术语“疾病”通常与术语“病状”、“综合征”和“病症”(例如，医学病症)同义，且可与所述术语互换使用，因为它们均反映了人体或动物体或其任一部位出现影响正常功能的异常情况，通常表现为明显的体征和症状，且会导致人体或动物的寿命缩短或生活质量降低。
术语“联合疗法”是指给予两种或更多种治疗剂以治疗本发明中描述的治疗性病症或疾病。所述给予涵盖基本上同时联合给予所述治疗剂，例如，以具有固定活性成分比例的一粒胶囊或以各活性成分的多粒单独胶囊的形式给予。此外，所述给予还涵盖按顺序依次使用每种治疗剂。在任一种情况下，治疗方案均将提供药物组合在治疗本文所述病症或疾病方面的有益作用。
术语“Des”是指二氢神经酰胺去饱和酶，且包括Des1和Des2亚型。提及化合物对Des1的调节时，应当理解，除非明确规定对于Des1具有选择性，否则化合物也可调节其他亚型。
本文中使用的术语Des抑制剂(包括Des1抑制剂)是指相对于Des活性表现出的IC50不超过约100μM，且更为典型的是不超过约50μM的化合物，例如，在下文所述的通常开展的Des1细胞测定中测得的值。IC50是使酶(例如Des)的活性降低至半数最高水平的抑制剂浓度。
现已发现本文所揭示的某些化合物对Des具有抑制作用。在某些实施例中，化合物相对于Des表现出的IC50不超过约10μM；在进一步实施例中，化合物相对于Des表现出的IC50不超过约5μM；在其他进一步实施例中，化合物相对于Des表现出的IC50不超过约1μM；在其他进一步实施例中，化合物相对于Des表现出的IC50不超过约200nM；在其他进一步实施例中，化合物相对于Des表现出的IC50不超过约100nM；在其他进一步实施例中，化合物相对于Des表现出的IC50不超过约50nM；在其他进一步实施例中，化合物相对于Des表现出的IC50不超过约25nM；在其他进一步实施例中，化合物相对于Des表现出的IC50不超过约10nM。
术语“纤维化”是指纤维结缔组织因对损伤或损害做出修复反应而有所生长。纤维化在本文中表示待治疗的疾病时，是指过量的纤维结缔组织在器官或组织中的病理形成/沉积，其会干扰正常的器官或身体机能。
短语“治疗有效的”旨在限定用于治疗疾病或病症或用于实现临床终点的活性成分的量。
术语“治疗上可接受的”是指适于与患者的组织接触而无过度毒性、刺激性和过敏反应的化合物(或盐类、前药、互变异构体、两性离子形式等)，其与合理的益处/风险比相称，且可有效用于预期用途。
本文中使用的“医治”、“治疗”等意指改善疾病，以减轻、改善或消除其病因、进展、严重程度或一种或多种症状，或以其他方式有益地改变受试者的病理状态。凡提及患者的“医治”或“治疗”旨在包括预防。治疗在本质上也具有预防性，即，其可能包括在暴露于疾病或具有患病风险的受试者中进行疾病预防。疾病预防可能涉及完全预防疾病(例如，在预防病原体感染的情况下)，或可能涉及预防疾病进展(例如，从前驱糖尿病进展至糖尿病)。例如，疾病预防可能并不意味着在任何水平下都完全检测不到与该疾病有关的任何影响，而可能意味着防止疾病的症状进展至临床上显著或可检测的水平。疾病预防也可能意味着防止疾病进展至疾病晚期。
本发明中使用的术语“辐射”是指包含具有足够能量或可以通过核相互作用产生足够能量以产生电离(获得或失去电子)的微粒或光子的电离辐射。示例性且优选的电离辐射是X光辐射。用于向靶组织或细胞传递X光辐射的方法是本领域所公知的方法。给定细胞所需的电离辐射量通常取决于所述细胞的性质。确定有效辐射量的方法是本领域所公知的方法。本文中使用的术语“有效剂量”的电离辐射是指使细胞损伤或死亡增加的电离辐射剂量。
术语“放疗”是指在治疗肿瘤时使用电磁或微粒辐射，包括使用电离和非电离辐射。
术语“患者”通常与术语“受试者”同义，且包括所有哺乳动物(包括人类)。患者的示例包括人、牲畜(例如，牛、山羊、绵羊、猪和兔)及伴侣动物(例如，狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人类。
术语“前药”是指在体内产生更高活性的化合物。本文所揭示的某些化合物也可作为前药存在。本文所述化合物的前药是化合物结构上的修饰形式，易于在生理条件下发生化学变化以提供所述化合物。此外，前药可以在离体环境中通过化学或生化方法转化为所述化合物。例如，在前药与合适的酶或化学试剂一同放入透皮贴剂储库中时，可使其慢慢转化为所述化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能相较于化合物或母体药物更易于给药。例如，它们通过口服给药时，可能具有生物可利用性，而母体药物则不具有所述特性。前药还可在药物组合物中具有优于母体药物的改进的溶解度。本领域已知多种前药衍生物，例如，依赖于前药的水解裂解或氧化活化的前药衍生物。前药的一个非限制性示例是可作为酯(“前药”)给予，但随后被代谢水解成羧酸这种活性实体的化合物。其他示例包括化合物的肽基衍生物。
本文所揭示的化合物可作为治疗上可接受的盐类存在。本发明包括上文所列化合物的盐类形式，包括酸加成盐。合适的盐类包括与有机酸和无机酸结合形成的盐类。这种酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，盐类(非药学上可接受的盐类)可用于所述化合物的制备和纯化。也可形成碱加成盐，这种盐类是药学上可接受的。
本文中使用的术语“治疗上可接受的盐类”是指本文所揭示的化合物的盐类或两性离子形式，其具有水溶性或油溶性或为可分散的，并且是如本文所定义的治疗上可接受的。盐类可在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或通过使游离碱形式的合适化合物与合适的酸反应而单独制备。具有代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(p-甲苯磺酸盐)和十一烷酸盐。此外，本文所揭示的化合物中的碱性基团可以被以下基团季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基溴化物。可用以形成治疗上可接受的加成盐的酸的示例包括无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)和有机酸(例如，草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐类也可通过化合物与碱金属或碱土离子的配位而形成。因此，本发明考虑了本文所揭示的化合物的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化过程中，通过使羧基基团与合适的碱(例如，金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。治疗上可接受的盐类的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子，例如，铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N'-二苄基乙二胺。可用以形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
化合物的盐类可通过使游离碱形式的合适化合物与合适的酸反应来制备。
药物组合物
虽然本发明的化合物可能以原料化学品的形式给予，但也可以药物制剂的形式提供。因此，本发明提供了药物制剂，其包含一种或多种本文所揭示的某些化合物，或一种或多种药学上可接受的盐类、酯类、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体和任选的一种或多种其他治疗成分。就与制剂的其他成分相容且对其接受治疗者无害方面而言，载体必须是“可接受的”。合适的制剂取决于所选的给药途径。可采用本领域中合适、应当理解的任何公知的技术、载体和赋形剂。本文所揭示的药物组合物可按照本领域所公知的任何方式来生产，例如，通过以下步骤来生产：常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研碎、乳化、包胶囊、包封或压制过程。
制剂包括适于口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)给药的制剂，尽管最合适的途径可能取决于诸如接受治疗者的病症和疾病等。
制剂可适当地以单位剂型的形式存在，且可通过制药领域所公知的任何方法制备。通常，所述方法包括使本发明的化合物或其药学上可接受的盐类、酯类、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体相混合的步骤。通常情况下，按如下方式制备制剂：将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者充分均匀地混合，然后在必要时，使产物成形，以变为所需制剂。本文所揭示的化合物的制剂可以独立单位的形式存在，例如，胶囊、片剂、扁囊剂、小包或安瓿，各单位均含有预先确定量的活性成分。
本文所述的化合物可按如下方式给予。
口服给药
本发明的化合物可经口给予，包括吞咽，使所述化合物进入胃肠道，或直接从口腔吸收到血流中，包括舌下或经颊给药。
适于口服给药的合适组合物包括固体制剂，例如，片剂、丸剂、扁囊剂、锭剂和硬胶囊或软胶囊，其可能含有液体、凝胶、粉末或颗粒。
在片剂或胶囊剂型中，药物存在量按重量计可以是所述剂型重量的约0.05％至约95％，更为典型的是约2％至约50％。
此外，片剂或胶囊可能含有崩解剂，其中，按重量计，所述剂型包含约0.5％至约35％的崩解剂，更为典型的是包含约2％至约25％。崩解剂的示例包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉等。
用于片剂的合适粘合剂包括明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、羟丙基纤维素等。用于片剂的合适稀释剂包括甘露醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇和淀粉。
用于片剂或胶囊的合适表面活性剂和助流剂的存在量按重量计可以是约0.1％至约3％，且包括聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、滑石粉和二氧化硅。
用于片剂或胶囊的合适润滑剂的存在量按重量计可以是约0.1％至约5％，且包括硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等。
片剂可任选地与一种或多种辅助成分一起经压制或模制制备。压制片剂可通过将自由流动形式的活性成分(例如，粉末或颗粒)任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合，在合适的机器中压制来制备。模制片剂可通过将用液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物在合适的机器中模制来制备。可将染料或颜料添加至片剂中，以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
液体制剂可能包括乳剂、溶液、糖浆、酏剂和悬浮液，其可在软胶囊或硬胶囊中使用。所述制剂可能包括药学上可接受的载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。所述制剂还可能包括一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。
口服给药组合物可配制成即释或缓释制剂(包括迟释或持续释放)，任选地具有肠溶衣。
在另一个实施例中，药物组合物包含治疗有效量的式(Ⅰ)所述的化合物或其药学上可接受的盐类，以及药学上可接受的载体。
可口服使用的药物制剂包括片剂、明胶制成的推入配合胶囊以及由明胶和增塑剂(例如，甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。片剂可任选地与一种或多种辅助成分一起经压制或模制制备。压制片剂可通过将自由流动形式的活性成分(例如，粉末或颗粒)任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合，在合适的机器中压制来制备。模制片剂可通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物在合适的机器中模制来制备。片剂可任选地用包衣包裹或刻痕，且可被配制成使其中的活性成分缓慢或受控释放。所有口服给药制剂应以适合所述给药方式的剂量给予。推入配合胶囊可含有活性成分，并掺入填充剂(例如，乳糖)、粘合剂(例如，淀粉)和/或润滑剂(例如，滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂。在软胶囊中，可将活性化合物溶于或悬浮于合适的液体中，例如，脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。
此外，可加入稳定剂。为糖衣丸芯提供合适的包衣。为此，可使用浓糖溶液，其可任选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣中，以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
胃肠外给药
本发明的化合物可通过注射(例如，通过推注或连续输注)直接施用至血流、肌肉或内部器官中。胃肠外给药的合适方式包括静脉内、肌内、皮下动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。胃肠外给药的合适器械包括注射器(包括带针头和无针头注射器)和输液器械。所述制剂可装于单位剂量或多剂量容器中，例如，密封安瓿瓶和小瓶。
大多数胃肠外制剂是含有赋形剂(包括盐类、缓冲剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂)、抗氧化剂、抑菌剂、防腐剂、使制剂与预期接受治疗者的血液等渗的溶质以及碳水化合物的水溶液。
胃肠外制剂也可以脱水形式(例如，通过冻干)或无菌非水溶液形式制备。这些制剂可与合适的溶媒(例如，无菌水)一起使用。增溶剂也可用以制备胃肠外溶液。胃肠外给药组合物可配制成即释或缓释制剂，包括迟释或持续释放。化合物也可配制成贮库制剂。所述长效制剂可通过植入(例如，经皮下或肌内)或肌内注射来给予。因此，举例来说，所述化合物可与合适的聚合或疏水性材料(例如，溶于可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制成微溶的衍生物，例如，配制成微溶的盐类。
所述化合物可配制成通过注射(例如，通过推注或连续输注)进行胃肠外给药的形式。注射用制剂可以是加入了防腐剂的单位剂型，例如，装在安瓿或多剂量容器中的单位剂型。所述组合物可采用诸如溶于油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳液的形式，且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。
所述制剂可装于单位剂量或多剂量容器(例如，密封安瓿瓶和小瓶)中，且可以粉末形式或冷冻干燥(冻干)状态保存，临用前只需加入无菌液体载体(例如，盐水或无菌无热原水)即可。临用时配制的注射液和悬浮液可用前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
胃肠外给药制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液，其可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受治疗者的血液等渗的溶质；水性和非水性无菌悬浮液，其可能包括悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或溶媒包括脂肪油(例如，芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如，油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射悬浮液可能含有增加悬浮液粘度的物质，例如，羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可能含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以便制备高浓度溶液。
除前述制剂外，化合物还可配制成贮库制剂。所述长效制剂可通过植入(例如，经皮下或肌内)或肌内注射来给予。因此，举例来说，所述化合物可与合适的聚合或疏水性材料(例如，溶于可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制成微溶的衍生物，例如，配制成微溶的盐类。
局部给药
本发明的化合物可局部给药(例如，施用于皮肤、粘膜、耳朵、鼻子或眼睛)或经皮给药。局部给药制剂可包括但不限于洗剂、溶液、乳膏、凝胶、水凝胶、软膏、泡沫、植入物、贴剂等。局部给药制剂的药学上可接受的载体可能包括水、酒精、矿物油、甘油、聚乙二醇等。局部给药也可通过诸如电穿孔、离子电渗疗法、声透疗法等方式来实现。
通常情况下，局部给药制剂可包含0.001％至10％w/w(重量比)的活性成分。在某些实施例中，所述制剂可包含至多10％w/w；少于5％w/w；2％w/w至5％w/w；或0.1％至1％w/w的活性成分。
局部给药组合物可配制成即释或缓释制剂，包括迟释或持续释放。
本文所揭示的某些化合物可以局部给药，即非全身性给药。这包括将本文所揭示的化合物外用于表皮或口腔，以及将所述化合物滴注入耳、眼和鼻中，使所述化合物不会大量进入血流中。相比而言，全身性给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适于局部给药的制剂包括适于通过皮肤渗透至炎症部位的液体或半液体制剂，例如，凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适于眼、耳或鼻给药的滴剂。局部给药制剂可包含诸如0.001％至10％w/w(重量比)的活性成分。在某些实施例中，可能包含至多10％w/w的活性成分。在其他实施例中，可能包含少于5％w/w的活性成分。在某些实施例中，可能包含2％w/w至5％w/w的活性成分。在其他实施例中，可能包含0.1％至1％w/w的活性成分。
直肠、经颊和舌下给药
用于本发明的化合物直肠给药的栓剂可通过将活性剂与合适的无刺激性赋形剂(例如，可可脂、合成甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸或聚乙二醇)混合来制备，所述栓剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此其会在直肠中熔化并释放药物。
对于经颊或舌下给药，所述组合物可采用以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶形式。所述组合物可包含基于调味基料(例如，蔗糖、阿拉伯树胶或黄芪胶)的活性成分。
所述化合物也可配制成直肠给药组合物(例如，栓剂或保留灌肠剂)，例如，含有常规栓剂基质(例如，可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯)。
吸入给药
为了进行吸入给药，化合物可利用吹入器、喷雾器加压包或其他方便的气雾剂递送手段来适当递送。加压包可包含合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。对于加压气雾剂，剂量单位可通过提供阀门以递送计量数量来确定。此外，对于吸入或吹入给药，根据本发明的化合物可采用干粉组合物形式，例如，所述化合物与合适粉末基质(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂型形式存在，例如，胶囊、药筒、明胶或泡罩包装，可以用吸入器或吹入器给予其中的粉末。
也可使用制药领域所公知的其他载体材料和给药方式。本发明的药物组合物可通过任何公知的制药技术来制备，例如，有效的配制和给药程序。优选的单位剂量制剂是含有如下文所述的有效剂量的活性成分或其适当部分的制剂。
应当理解，除上文特别提及的成分外，上述制剂还可能包括本领域中常用的与所述制剂类型有关的其他试剂，例如，适于口服给药的制剂可能包括调味剂。化合物可按每天0.1至500mg/kg的剂量经口或通过注射给予。成人的剂量范围通常为每天5mg至2g。以独立单位提供的片剂或其他剂型可适当地含有适量的一种或多种化合物，所述化合物在所述剂量或其成倍数剂量下是有效的，例如，单位含有5mg至500mg所述化合物，通常约为10mg至200mg。可与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主和具体的给药方式而变化。
所述化合物可通过各种方式给予，例如，口服、局部给药或注射。主治医师负责向患者给予精确量的化合物。
任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合、待治疗的确切疾病以及待治疗的适应证或病症的严重程度。此外，给药途径也可根据病症及其严重程度而变化。关于有效配制和给药程序的上述考虑事宜是本领域所公知的，详见标准教科书。
治疗方法
本发明提供了抑制Des活性并因此有助于治疗或预防与Des相关的疾病的化合物和药物组合物。本发明的化合物和药物组合物可抑制Des，因此有助于治疗或预防与Des1相关的一系列疾病。
代谢障碍
在一些实施例中，本发明的化合物和药物组合物有助于治疗或预防代谢障碍。
在一些实施例中，代谢障碍选自代谢综合征、糖尿病、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和胰岛素抵抗。
在一些实施例中，本发明的化合物和药物组合物有助于治疗或预防脂质贮积障碍。在一些实施例中，脂质贮积障碍选自Farber病、Niemann-Pick病、Fabry病、Krabbe病、Gaucher病、Tay-Sachs病和异染性脑白质营养不良。
在一些实施例中，所述化合物和药物组合物可表现出对选自以下病症的疾病的有效性：血脂异常、Ⅱ型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管疾病和肝病。
在一些实施例中，所述化合物和药物组合物可表现出对选自非酒精性脂肪肝炎(NASH)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的肝病的有效性。
在一些实施例中，所述化合物和药物组合物可表现出对胰岛素抵抗的有效性。
在一些实施例中，所述化合物和药物组合物可表现出对高血糖症的有效性。
心血管疾病
在一些实施例中，本发明的化合物和药物组合物有助于治疗或预防动脉粥样硬化，包括冠状动脉疾病和周围血管疾病、高血压和心肌病。
在一些实施例中，所述化合物和药物组合物有助于治疗动脉粥样硬化。
囊性纤维化
在一些实施例中，本发明的化合物和药物组合物可能有助于治疗或预防囊性纤维化。各种研究表明，鞘脂类，特别是神经酰胺，可在囊性纤维化患者的肺部以及相应的小鼠囊性纤维化模型中积累，包括已基因切除囊性纤维化跨膜转运调节体的小鼠。研究表明，所述积累会引起炎症，增加细菌感染的敏感性(Grassme等人，2013年，神经酰胺在囊性纤维化中的作用，实验药理学手册，216，265-274)以及肺纤维化(Ziobro等人，2013年，神经酰胺介导囊性纤维化中的肺纤维化，生化与生物物理学研究通讯，434，705-709)。
在一些实施例中，本发明的化合物和药物组合物有助于治疗或预防自身免疫疾病或炎性疾病，包括急性和慢性炎性疾病。
炎性疾病包括但不限于：关节炎，包括亚型和相关疾病，例如，类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经性关节炎、牛皮癣性关节炎、化脓性关节炎、骨质疏松症、肌腱炎、粘液囊炎以及其他相关的骨骼和关节疾病；胃肠道疾病，例如，反流性食管炎、腹泻、炎症性肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、急性和慢性胰腺炎；肺部炎症，例如，与病毒感染和囊性纤维化有关的炎症；皮肤相关病变，例如，牛皮癣、湿疹、烧伤、晒伤、皮炎(例如，接触性皮炎、特应性皮炎和过敏性皮炎)和荨麻疹；胰腺炎、肝炎、瘙痒和白癜风。此外，本发明的化合物还可单独或与常规免疫调节剂结合用于器官移植患者。自身免疫疾病通常也被归类为炎性疾病。
自身免疫疾病包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、皮炎、皮肌炎、1型糖尿病、Goodpasture综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、自身免疫性脑脊髓炎(AE)、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮、混合性结缔组织病、多发性硬化症(MS)、重症肌无力、嗜睡症、寻常型天疱疮、恶性贫血、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎(RA)、Sjogren综合征、硬皮病、颞动脉炎(也称为“巨细胞性动脉炎”)、血管炎和韦格纳氏肉芽肿病。
在一些实施例中，自身免疫疾病或慢性炎性疾病选自关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、克罗恩病、炎症性肠病、狼疮、格雷夫斯病和桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎和囊性纤维化。
在某些实施例中，本发明的化合物和药物组合物可能具有缓解疾病抗风湿药(DMARD)活性。在某些实施例中，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗类风湿性关节炎。在某些进一步实施例中，用本发明的化合物和药物组合物治疗类风湿性关节炎，包括联合给予选自以下药物的另一种试剂：镇痛药(包括传统的NSAID和COX2选择性抑制剂)、类固醇、甲氨蝶呤、金盐、羟基氯喹、PAD4抑制剂、柳氮磺吡啶、来氟米特、抗-TNFα、Janus激酶抑制剂、阿巴西普、利妥昔单抗和阿那白滞素。
在某些实施例中，本发明的化合物和药物组合物在与选自以下药物的治疗剂联合给予时，具有对抗多发性硬化症的协同活性，所述药物包括：芬戈莫德、鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂、特立氟胺、富马酸二甲酯、PAD4抑制剂、抗-CD20mAb、抗-CD52mAb、那他珠单抗、醋酸格拉替雷和干扰素-β。
在一些实施例中，自身免疫疾病性炎性疾病是自身免疫性关节炎。
在一些实施例中，自身免疫疾病性炎性疾病是类风湿性关节炎。
在某些实施例中，本发明的化合物和药物组合物在与选自以下药物的治疗剂联合给予时，具有对抗关节炎的协同活性，所述药物包括：镇痛药(包括传统的NSAID和COX2选择性抑制剂)、类固醇、甲氨蝶呤、金盐、羟基氯喹、PAD4抑制剂、柳氮磺吡啶、来氟米特、抗-TNFα、Janus激酶抑制剂、阿巴西普、利妥昔单抗和阿那白滞素。
在一些实施例中，本发明的化合物和药物组合物可能有助于治疗或预防心血管疾病。在一些实施例中，心血管疾病选自动脉粥样硬化、高血压和心肌病。
在一些实施例中，本发明的化合物和药物组合物可能有助于治疗或预防局部缺血/再灌注损伤。在一些实施例中，局部缺血/再灌注损伤发生于器官移植、急性肾损伤、心肺转流术、肺动脉高压症、镰状细胞病、心肌梗死、卒中、手术切除和重建手术、附属器或其他身体部位重新附着、植皮术或外伤中。
增生性疾病，例如癌症
在一些实施例中，本发明的化合物和药物组合物可能有助于治疗或预防癌症。
在一些实施例中，所述癌症选自白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌(结肠直肠癌)、直肠癌、膀胱癌、肺癌(非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌)、支气管癌、骨癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肝细胞癌、胆囊癌、胆管癌、食道癌、肾细胞癌、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌(头颈癌)、睾丸癌、内分泌腺癌、肾上腺癌、垂体癌、皮肤癌、软组织癌、血管癌、脑癌、神经癌、眼癌、脑膜癌、口咽癌、下咽癌、子宫颈癌、子宫癌、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、胃泌素瘤、成神经细胞瘤、黑素瘤、骨髓增生异常综合征和肉瘤。
在某些实施例中，本发明的化合物和药物组合物可有效抵抗肿瘤生长、血管生成和化学抗性，且有可能通过细胞毒性(包括诱导细胞凋亡)或通过增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力，分别直接或间接促进对肿瘤细胞的杀伤作用。
在某些实施例中，本发明的化合物和药物组合物在与免疫检查点抑制剂联合给予时，具有对抗癌症的协同活性。
在某些实施例中，本发明的化合物和药物组合物在与针对选自PD1、PD-L1、CTLA-4、CD47和OX40的靶标的单克隆抗体联合给予时，具有对抗癌症的协同活性。
在某些实施例中，本发明的化合物和药物组合物在与针对选自吲哚胺-2,3-双加氧酶1和精氨酸酶-1的靶标的小分子联合给予时，具有对抗癌症的协同活性。
在一些实施例中，本发明的化合物和药物组合物可能有助于治疗或预防纤维化及相关疾病。纤维化是一种病理状态，涉及结缔组织细胞外基质的过度产生。结果可能包括组织功能障碍和器官衰竭。
在一些实施例中，纤维化会对选自肺、肾、肝、心脏、皮肤和结缔组织的部位造成影响。
在一些实施例中，纤维化可能是：肺部纤维化，例如，肺纤维化或囊性纤维化；肝脏纤维化，例如，肝硬化；心脏纤维化，例如，心房纤维化、心内膜纤维化或心肌梗死引起的纤维化；脑部纤维化，例如，胶质瘢痕；肾脏纤维化，例如，由糖尿病性肾病引起的纤维化；胆囊纤维化、皮肤或真皮纤维化，例如，硬皮病、增生性瘢痕和瘢痕瘤；骨髓纤维化，例如，骨髓纤维化；肠纤维化，例如，克罗恩病；或一些其他伤口引起的纤维化，在这种情况下，其可能被称为瘢痕。纤维化还可能选自关节纤维化、杜普伊特伦挛缩、纵隔纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾源性全身性纤维化、进行性大块纤维化、煤工尘肺病的并发症、腹膜后纤维化、硬皮病、全身性硬皮病、粘连性囊炎和腹部手术引起的继发性腹腔粘连。
在一些实施例中，本发明的化合物和药物组合物可用于预防、治疗或改善心脏病。在一些实施例中，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗各种类型的充血性心力衰竭。在某些进一步实施例中，充血性心力衰竭继发于局部缺血。在某些进一步实施例中，充血性心力衰竭与选自糖尿病、肥胖症和脂毒性的疾病有关。在某些进一步实施例中，用本发明的化合物和药物组合物治疗充血性心力衰竭，包括联合给予选自以下药物的另一种试剂：血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、β-肾上腺素能受体阻滞剂(包括卡维地洛)、利尿剂(包括呋塞米)、醛固酮拮抗剂(包括依普利酮)、正性肌力药(包括米力农)、鸟苷酸环化酶抑制剂和地高辛。
在一些实施例中，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗肾病。在某些进一步实施例中，所述肾病选自糖尿病性肾病和肾病。在某些进一步实施例中，用本发明的化合物和药物组合物治疗肾病，包括联合给予标准治疗剂。在某些进一步实施例中，标准治疗剂选自ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、降胆固醇剂(包括他汀类和/或PCSK9抑制剂)和管理磷酸钙水平以维持骨骼健康的药物(包括司维拉姆)
在一些实施例中，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗肌肉减少症。在某些进一步实施例中，肌肉减少症的病因选自衰老、慢性肾病、恶性肿瘤和化疗。在某些进一步实施例中，用本发明的化合物和药物组合物治疗肌肉减少症，包括联合给予选自以下药物的另一种试剂：睾酮、选择性雄激素受体调节剂、胃饥饿素受体激动剂、肌肉生长抑制素抗体、激活素ⅡR拮抗剂、ACE抑制剂、β拮抗剂和快速骨骼肌型肌钙蛋白激活剂
在一些实施例中，本发明的化合物和药物组合物可用于预防、治疗或改善神经退行性疾病。通常发现神经酰胺浓度升高与各种神经退行性疾病有关。
在一些实施例中，神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、路易体病、脊髓性肌萎缩、弗里德里希共济失调和脊髓小脑性共济失调。
在某些实施例中，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗阿尔茨海默病。在某些进一步实施例中，本发明的化合物和药物组合物可能具有缓解疾病的活性。在某些进一步实施例中，本发明的化合物和药物组合物可以缓解症状。在某些进一步实施例中，用本发明的化合物和药物组合物治疗阿尔茨海默病，包括联合给予选自胆碱酯酶抑制剂和美金刚的另一种试剂。
在某些实施例中，本发明的化合物和药物组合物在与选自胆碱酯酶抑制剂和美金刚的治疗剂联合给予时，具有对抗神经退行性疾病的协同活性。
在某些实施例中，本发明的化合物和药物组合物在与适用于肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的第二种治疗剂联合给予时，具有对抗ALS的协同活性。在某些实施例中，适用于ALS的第二种治疗剂选自利鲁唑和依达拉奉。
组合物与联合疗法
本发明的化合物可以单独使用或与其他药学活性化合物结合使用，以治疗诸如上文所述的病症。本发明的化合物和其他药学活性化合物可以(以相同剂型或以不同剂型)同时给药或按顺序给药。因此，在一个实施例中，本发明包含通过向受试者给予治疗有效量的一种或多种本发明的化合物和一种或多种其他药学活性化合物来治疗疾病的方法。
在另一个实施例中，本发明提供了药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物、一种或多种其他药学活性化合物和一种药学上可接受的载体。
在另一个实施例中，所述一种或多种其他药学活性化合物选自由抗代谢障碍药物组成的组别，所述抗代谢障碍药物包括：二甲双胍、HMG-CoA还原酶抑制剂、钠/葡萄糖协同转运蛋白抑制剂、贝特类、ω-3脂肪酸、胰高血糖素样肽-1类似物和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(例如，PF-06882961)、FXR激动剂(例如，奥贝胆酸、INT-767、GS-9674、Tropifexor、MET409、EDP-305)、LXR配体、PPAR激动剂(例如，Elafibranor)、维生素E、FGF19类似物(例如，NGM-282)、FGF21类似物(例如，BMS-986036)、成纤维细胞生长因子受体1c-β-Klotho激动剂(例如，NGM-313)、乙酰CoA羧化酶抑制剂(例如，GS-0976、PF-05221304、MK4074)、硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂、CCR2/CCR5拮抗剂(例如，Cenicriviroc)、已酮糖激酶抑制剂(例如，PF-06835919)、甘油二酯O-酰基转移酶2抑制剂(例如，PF-06865571)、ASK1抑制剂(例如，Selonsertib、SRT-015)、甲状腺激素受体-β激动剂(例如，MGL-3196、MGL-3745、VK2809)、二肽基肽酶-4抑制剂(例如，依格列汀)、硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂(例如，Aramchol)、AOC3抑制剂(例如，BI 1467335)、半胱天冬酶抑制剂(例如，恩利卡生)、半乳凝素-3抑制剂(例如，GR-MD-02)、回肠钠胆汁酸转运蛋白抑制剂(例如，Volixibat)、P2Y13受体激动剂(例如，CER209)、DUR-928、DS102和丁酸。
可行的联合疗法的其他非限制性示例包括使用本文所揭示的一种化合物以及选自包含以下药物的组别的至少一种其他试剂：a)抗糖尿病剂，例如，胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促泌剂，例如，磺酰脲类药物(例如，格列吡嗪、格列本脲和亚莫利)；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如，氯茴苯酸类药物(例如，那格列奈和瑞格列奈)；胰岛素增敏剂，例如，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如，PTP-112)；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如，SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如，GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如，依帕列净、卡格列净、达格列净、T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如，BAY R3401；双胍类药物，例如，二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如，阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物，例如，艾塞那肽-4和GLP-1模拟物；DPPⅣ(二肽基肽酶Ⅳ)抑制剂，例如，Januvia、Galvus、Onglyza、DPP728、LAF237(维格列汀——WO 00/34241的示例1)、MK-0431、沙格列汀、GSK23A；AGE破胶剂；噻唑烷二酮衍生物(格列酮)，例如，吡格列酮或罗格列酮；
和非格列酮类PPARδ激动剂，例如，GI-262570；b)降血脂剂，例如，3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和瑞伐他汀)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；PCSK9拮抗剂，例如，阿利库单抗和依伏库单抗；胆固醇吸收抑制剂，例如，依泽替米贝；胆汁树脂，例如，消胆胺、考来维纶；纤维酸类；烟酸和阿司匹林；c)抗肥胖剂或食欲调节剂，例如，苯丁胺、瘦蛋白、溴麦角环肽、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奥利司他、右旋氟苯丙胺、马吲哚、苯丁胺、苯二甲吗啉、二乙胺苯酮、氟苯氧丙胺、丁氨苯丙酮、托吡酯、二乙胺苯酮、苄甲苯丙胺、苯丙醇胺或定依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或大麻素受体拮抗剂；d)抗高血压剂，例如，环利尿剂(例如，利尿酸、呋塞米和托拉塞米)；利尿剂，例如，噻嗪衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如，贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATPase隔膜泵抑制剂，例如，地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如，塞奥芬、terteo-thiorphan、SQ29072；ECE抑制剂，例如，SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如，奥帕曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素n受体拮抗剂，例如，坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦和缬沙坦，尤其是缬沙坦；肾素抑制剂，例如，阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、Ro-66-1168；正交-肾上腺素能受体阻滞剂，例如，醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力剂，例如，地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如，氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂；e)HDL增加化合物；f)胆固醇吸收调节剂，例如，依泽替米贝和KT6-971；[00148]g)载脂蛋白-A1类似物和模拟物；h)凝血酶抑制剂，例如，希美加群；醛固酮抑制剂，例如，阿那曲唑、法达唑和依普利酮；血小板聚集抑制剂，例如，阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷。
在另一个实施例中，所述一种或多种其他药学活性化合物选自由抗癌药组成的组别，所述抗癌药包括化疗剂：噻替哌和环磷酰胺；烷基磺酸盐，例如，白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类药物，例如，苄替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；
乙烯亚胺和甲基蜜胺类药物，包括六甲蜜胺、三乙烯亚胺三嗪、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；氮芥，例如，苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲二乙胺、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如，卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，例如，阿克拉霉素、放线菌素、奥瑟霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、加利车霉素、卡拉霉素、洋红霉素、嗜癌素、色霉素、放线菌素D、道诺霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非罗霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链霉菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，例如，甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如，二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，例如，氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如，安西他滨、氮杂胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、5-FU；雄激素，例如，卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺药，例如，氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如，叶酸；乙酰葡醛酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；胺苯吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙；德胺糖；秋水仙胺；亚丝醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝氨吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙酰肼；甲基苄肼；雷佐生；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；胞嘧啶阿拉伯糖苷(Ara-C)；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷类，例如，紫杉醇和多烯紫杉醇；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂和铂配位络合物，例如，顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(Vp-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；去甲长春碱；诺安托；替尼泊苷；道诺霉素；氨喋呤；卡培他滨；伊班膦酸盐；CPT11；拓扑异构酶抑制剂；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；埃斯波霉素；卡培他滨；以及上述任何一种药物的药学上可接受的盐类、酸或衍生物。
化疗剂还包括可调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药，例如，抗雌激素，包括选择性雌激素受体调节剂和选择性雌激素受体降解剂，包括诸如他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香化酶抑制4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、奥那司酮、托瑞米芬和氟维司群；和抗雄激素，例如，氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及上述任何一种药物的药学上可接受的盐类、酸或衍生物。在某些实施例中，联合疗法包含激素或相关激素制剂的施用。
化疗剂还包括信号转导抑制剂(STI)。术语“信号转导抑制剂”是指选择性抑制信号传导通路中的一个或多个步骤的试剂。本发明的信号转导抑制剂(STI)包括：(ⅰ)bcr/abl激酶抑制剂(例如，格列卫)；(ⅱ)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，包括激酶抑制剂和抗体；(ⅲ)her-2/neu受体抑制剂(例如，赫塞汀)；(ⅳ)Akt家族激酶或Akt信号通路抑制剂(例如，雷帕霉素)；(ⅴ)细胞周期激酶抑制剂(例如，夫拉平度和帕博西尼)；(ⅵ)磷脂酰肌醇激酶抑制剂；(ⅶ)选择性雌激素受体调节剂(例如，他莫昔芬)；(ⅷ)选择性雌激素受体降解剂(例如，氟维司群)；(ⅸ)选择性雄激素受体调节剂(例如，恩杂鲁胺、阿帕鲁胺)；(ⅹ)血管生成抑制剂(例如，贝伐单抗、索坦)。
化疗剂还包括各种免疫调节剂，包括检查点抑制剂(例如，抗-PD1、抗-PDL1、抗-CTLA4抗体)；以及其他免疫调节剂，包括抗-GITR、抗-OX40和抗-CD47抗体、IDO1抑制剂、精氨酸酶-1抑制剂、糖皮质激素受体抑制剂、调节性T细胞抑制剂和髓源性抑制细胞抑制剂。
在另一个实施例中，所述一种或多种其他药学活性化合物选自由缓解疾病抗风湿药(DMARD)组成的组别，所述抗风湿药包括类固醇、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、金盐、抗-TNF、抗-IL1、抗-IL6和NLRP3炎性小体抑制剂以及Janus激酶抑制剂。
在另一个实施例中，所述一种或多种其他药学活性化合物选自由多种硬化症药物组成的组别，所述硬化症药物包括干扰素-β1a、干扰素-β1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、芬戈莫德、特立氟胺、富马酸二甲酯、抗-α4整联蛋白单克隆抗体、抗-CD52单克隆抗体、抗-CD25单克隆抗体和抗-CD20单克隆抗体。
在另一个实施例中，所述一种或多种其他药学活性化合物选自由酶替代疗法组成的组别。酶替代疗法可以包括诸如重组人酸性神经酰胺酶。
在另一个实施例中，所述一种或多种其他药学活性化合物选自由以下药物组成的组别，所述药物包括胰酶补充剂、多种维生素、粘液溶解剂、抗生素、支气管扩张剂、抗炎剂、胰岛素、双膦酸盐、抗纤维化剂(例如，吡非尼酮、尼达尼布)、N-乙酰半胱氨酸、依伐卡托和鲁玛卡托/依伐卡托。
在另一个实施例中，所述一种或多种其他药学活性化合物选自由以下药物组成的组别，所述药物包括多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明、美金刚、利鲁唑、左旋多巴/卡比多巴、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、司来吉兰、阿扑吗啡、司来吉兰、雷沙吉兰、恩他卡朋、托卡朋、苯托品、苯海索、金刚烷胺、四苯喹嗪、氟哌啶醇、利培酮、喹硫平、左乙拉西坦、氯硝西泮和依达拉奉。
本文所述的Des抑制剂化合物和组合物也可任选地与其他治疗剂结合使用，所述其他治疗剂依据其对待治疗疾病的治疗价值予以选择。通常情况下，本文所述的化合物和采用联合疗法的实施例中的其他试剂不必通过相同的药物组合物施用，并且由于物理和化学特性有所不同，其任选地通过不同的途径施用。通常根据既定的方案进行初次给药，然后根据观察到的效果，随后相应地改变剂量、给药方式和给药时间。在某些情况下，适于将本文所述的Des1抑制剂化合物与另一种治疗剂联合给药。单纯举例来说，可通过给予也具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)来增强Des1抑制剂的治疗效果。无论正在治疗何种疾病、病状或病症，患者所经历的总体益处可能是两种治疗剂的益处的简单加和，或是患者经历了增强的(即，协同)益处。此外，如果本文所揭示的化合物具有副作用，则适于给予试剂以减轻副作用；或通过给予佐剂来增强本文所述的化合物的治疗效果。
当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量会有所不同。用于用实验方法测定在组合治疗方案中使用的药物和其他试剂的治疗有效剂量的方法被记录为方法。组合治疗进一步包括在不同时间开始和停止，以帮助进行患者临床管理的周期治疗。在任何情况下，可以按任何顺序或同时给予多种治疗剂(其中一种是本文所述的Des抑制剂)。如果同时给予，则多种治疗剂可任选地以单一、统一的形式或以多种形式(单纯举例来说，单一丸剂或两种不同的丸剂)提供。
在一些实施例中，所述治疗剂中的一种以多剂量给予，或两者均以多剂量给予。如果并非同时给予，则多剂量给予之间的时间间隔可任选地在大于零周至小于十二周之间变化。
此外，组合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种试剂，还可以设想使用多种治疗组合。应当理解，治疗、预防或改善寻求缓解的病症的剂量方案可根据各种因素任选地进行修改。所述因素包括受试者患有的疾病以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和身体状况。因此，在一些实施例中，实际采用的剂量方案变化较大，并且偏离本文所述的剂量方案。
任选地，构成本文所揭示的联合疗法的药物制剂可以是组合剂型或旨在基本上同时给药的单独剂型。构成联合疗法的药物制剂也可任选地按顺序给药，其中任何一种制剂均可通过要求两步给药的方案进行给药。两步给药方案可任选地要求活性剂按顺序给药或单独的活性剂按规定间隔给药。多次给药步骤之间的时间范围为几分钟至几小时，这取决于每种药物制剂的性质，例如，所述药物制剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特性。
在另一个实施例中，Des抑制剂可任选地与给患者带来额外益处的程序结合使用。Des抑制剂和任何其他疗法可任选地在疾病或病症发生之前、过程中或之后给予，而且在某些实施例中，给予包含Des抑制剂的组合物的时间有所不同。
因此，例如，Des抑制剂被用作预防性药物，并且将其连续地给予倾向患上病症或疾病的受试者，以防止疾病或病症的发生。Des抑制剂和组合物可任选地在症状发作期间或刚发作之后给予受试者。虽然已在本文中示出及描述了本发明的实施例，但是对于本领域技术人员来说，显而易见的是，所述实施例仅通过举例的方式提供。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员现在可以想到许多变化、改变和替代方案。应当理解，在本发明的一些实施例中，在实施本发明时采用了本文所述的实施例的各种替代方案。
化合物合成
本发明的化合物可以使用下文详述的通用合成方案和实验程序中阐明的方法来制备。通用合成方案和实验程序是为了说明目的而提供，而非旨在进行限定。用于制备本发明的化合物的起始物料可在市场上购得，或可以使用本领域已知的常规方法来制备。
缩写表
Ac2O＝乙酸酐；AcCl＝乙酰氯；AcOH＝乙酸；AIBN＝偶氮二异丁腈；aq.＝水；Bu3SnH＝氢化三丁基锡；CD3OD＝氘代甲醇；CDCl3＝氘代氯仿；CDI＝l,1'-羰基二咪唑；DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DIBAL-H＝二异丁基氢化铝；DIEA＝DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO-d6＝氘代二甲基亚砜；DMSO＝二甲基亚砜；DPPA＝叠氮膦酸二苯酯；EDC.HCl＝EDCI.HCl＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；Et2O＝二乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；h＝小时；HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲甲铵六氟磷酸盐；HMDS＝六甲基二硅氮烷；HOBT＝1-羟基苯并三唑；i-PrOH＝异丙醇；LAH＝氢化铝锂；LiHMDS＝双(三甲基硅基)氨基锂；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；MP-碳酸酯树脂＝大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸酯树脂；MsCl＝甲磺酰氯；MTBE＝甲基叔丁基醚；MW＝微波辐射；n-BuLi＝正丁基锂；NaHMDS＝双(三甲基硅基)氨基钠；NaOMe＝甲醇钠；NaOtBu＝叔丁醇钠；NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺；NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；Pd(Ph3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)；PG＝保护基团；制备型HPLC＝制备型高效液相色谱法；PyBop＝(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷基六氟磷酸盐；Pyr＝吡啶；RT＝室温；RuPhos＝2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯；sat＝饱和；ss＝饱和溶液；t-BuOH＝叔丁醇；T3P＝丙基膦酸酐；TBS＝TBDMS＝叔丁基二甲基硅基；TBSC1＝TBDMSC1＝叔丁基二甲基氯硅烷；TEA＝Et3N＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；TFAA＝三氟乙酸酐；THF＝四氢呋喃；Tol＝甲苯；TsCl＝甲苯磺酰氯；XPhos＝2-二环己基膦基--2',4',6'-三异丙基联苯。
制备化合物的通用合成方法
以下方案通常可用于实施本发明。
方案Ⅰ
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示例1可使用方案Ⅰ中列出的下列通用合成程序合成。在碱存在的情况下，使用三光气(此处和别处均缩写成(COCl2)3)将胺101转化为酰基氯102。然后，在碱存在的情况下，让酰基氯与芳基胺103反应，得到脲103。在此处和别处，适用于103的式H2N-Ar-OTBS表示被NH2基团和OTBS基团取代的芳基化合物。式103包括，例如，4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]苯胺和5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺。在最后一步中，用酸或氟化物除去TBS基团，得到105。
方案Ⅱ
示例2-39可使用方案Ⅱ中列出的下列通用合成程序合成。在第一步中，在碱存在的情况下，让胺201直接与结构式为202的4-氟苯基氨基甲酸酯反应，得到脲203。在此处和别处，氨基甲酸酯的结构式202包括被OTBS基团取代的芳基氨基部分。式202包括，例如，4-氟苯基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯和4-氟苯基N-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]苯基]氨基甲酸酯。在第二步中，用酸或氟化物除去TBS基团，得到204。
方案Ⅲ
示例40可使用方案Ⅲ中列出的下列通用合成程序合成。在第一步中，让异氰酸烷基酯301与方案I中定义的芳基胺103反应，得到脲302。在第二步中，用任一种含氟离子酸处理以除去TBS基团，得到303。
方案Ⅳ
/>
示例41-42可使用方案Ⅳ中列出的下列通用合成程序合成。在第一步中，让酰基氯401与方案I中定义的芳基胺103反应，得到氨基甲酸酯402。在第二步中，用任一种含氟离子酸处理以除去TBS基团，得到403。
方案Ⅴ
示例43-44可使用方案Ⅴ中列出的下列通用合成程序合成。在三光气和碱存在的情况下，让乙醇501与方案Ⅰ中定义的芳基胺103反应，得到氨基甲酸酯502。在最后一步中，用酸或氟化物除去TBS基团，得到503。
方案Ⅵ
示例45-52可使用方案Ⅵ中列出的下列通用合成程序合成。合成从胺/氨基甲酸酯601开始，其中部分是连接基团。在一些实施例中，601是1-Boc-哌嗪。在一些实施例中，601是1-Cbz-哌嗪。在一些实施例中，601是3-(BocNH)-哌啶。在一些实施例中，601是4-(BocNH)-哌啶。
然后，让胺/氨基甲酸酯601与芳烃602反应，得到芳基胺取代产物603。在某些实施例中，芳烃602被促进直接SnAt反应的吸电子基团取代。在某些实施例中，金属催化剂的存在有助于取代反应。
在最后一步中，利用酸(适用于R601＝t-Bu(Boc保护))或氢解作用(适用于R601＝Bn(CBz保护))除去603中的氨基甲酸酯保护基团。可以使用本领域已知的其他胺保护基团。然后，使用方案Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ中的任何一种或其他可行的方法将胺604转化为产物605。
方案Ⅶ
示例53-60可使用方案Ⅷ中列出的下列通用合成程序合成。合成从氨基醇701开始，其中“L”部分是连接基团。在一些实施例中，701是4-羟基哌啶。然后，让氨基醇701与芳烃702反应，得到芳基胺取代产物703。在某些实施例中，芳烃702被促进直接SNAr反应的吸电子基团取代。在某些实施例中，金属催化剂的存在有助于取代反应。然后，使用方案Ⅳ或Ⅴ中的任何一种或其他可行的方法将乙醇703转化为氨基甲酸酯产物704。
方案Ⅷ
示例61-70可使用方案Ⅷ中列出的下列通用合成程序合成。在第一步中，让磺酰氯801与方案I中定义的芳基胺103反应，得到磺酰胺802。在第二步中，用任一种含氟离子酸处理以除去TBS基团，得到803。
方案Ⅸ
示例71可使用方案Ⅸ中列出的下列通用合成程序合成。在第一步中，让胺901与硫酰氯反应，得到酰基氯902。在下一步中，让酰基氯902与所述的芳基胺103反应，得到磺酰胺903。在第二步中，用任一种含氟离子酸处理以除去TBS基团，得到904。
方案Ⅹ
示例72-75可使用方案Ⅹ中列出的下列通用合成程序合成。在第一步中，用2-溴乙醇和氯磺酰异氰酸酯处理后，将方案I中定义的芳胺103转化为恶唑烷酮1001。在下一步中，让胺1002与1001反应，得到磺酰脲1003。在最后一步中，用任一种含氟离子酸处理以除去TBS基团，得到1004。
方案Ⅺ
示例77-87可使用方案Ⅺ中列出的下列通用合成程序合成。在第一步中，让氨基甲酸酯保护的环胺1101(n＝1,2)与合适的芳基卤化物反应，形成偶联产物1102。在下一步中，除去氨基甲酸酯保护基团，得到仲胺1103，然后，可用方案Ⅰ或方案Ⅱ中的步骤处理，得到1104。
方案Ⅻ
示例88可使用方案Ⅻ中列出的下列通用合成程序合成。在碱存在的情况下，使用(COCl2)3将芳基或杂芳基醇1201转化为氯甲酸酯1202。在此处和别处，适用于1201的式HO-Ar-OTBS表示被OH基团和OTBS基团取代的芳基化合物。式1201包括，例如，4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]苯酚和5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-酚。然后，在碱存在的情况下，让氯甲酸酯与胺1203反应，得到氨基甲酸酯1204。在最后一步中，用酸或氟化物除去TBS基团，得到1205。
方案Ⅻ
示例89可使用方案I中列出的下列通用合成程序合成。使用碳化二亚胺试剂(例如，EDCI，已示出)，将羧酸1301与芳基胺103偶联。在第二步中，用酸或氟化物除去TBS基团，得到1303。
本发明通过以下示例作进一步说明
色谱分析程序
仪器“A”：2#SHIMADZU。
仪器“B”：2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU。
色谱柱“A”：XBridge OBD C18制备型色谱柱，30×150mm×5μm。
色谱柱“B”：XBridge OBD C18制备型色谱柱，19×250mm×5μm。
色谱柱“C”：XSelect CSH C18 OBD制备型色谱柱，19×250mm，5μm。
色谱柱“D”：XSelect CSH C18 OBD色谱柱，30×150mm，5μm。
色谱柱“E”：SunFire C18 OBD制备型色谱柱，19mm×250mm，5μm。
中间体
中间体“A”
4-氟苯基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯
向CH2Cl2(40mL)中加入5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(3.7g,16.49mmol,1.00eq)、4-氟苯基氯甲酸酯(4.3g,24.63mmol,1.50eq)和Et3N(5g,49.41mmol,3.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用3×80mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:10)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到1.8g(30％)白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：363。
lH-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),7.93(dd,J＝3.0,0.7Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.35(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.25(d,J＝6.6Hz,4H),0.95(s,9H),0.19(s,6H)。
中间体“B”
4-氟苯基N-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]苯基]氨基甲酸酯
第1步。合成4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]苯胺
将4-氨基酚(5g,45.82mmol)溶于DMF(50mL)中，然后在0℃下向所得溶液中定量加入咪唑(6.24g)，接着逐滴加入TBSCI(8.26g)并搅拌，持续5分钟。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后加入100mL H2O猝灭，并用2×150mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:5)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到4g(39％)灰白色油状物形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：224。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.57-6.48(m,2H),6.49-6.40(m,2H),4.60(s,2H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。
第2步。合成4-氟苯基N-{4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]苯基}氨基甲酸酯
将先前步骤中得到的产物(2g,8.95mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中，然后在0℃下向所得溶液中定量加入Et3N(1.8g,17.79mmol)，接着逐滴加入4-氟苯基氯甲酸酯(1.87g,10.71mmol)并搅拌，持续2分钟。将所得溶液在0℃下搅拌2小时，然后加入60mL H2O猝灭，并用2×100mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:5)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到1.5g(46％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：362。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝6.5Hz,4H),6.88-6.77(m,2H),0.94(s,9H),0.17(s,6H)。
方案Ⅰ
示例1
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-苯基哌啶-1-羧酰胺
第1步：合成4-苯基哌啶-1-羧酰胺
向CH2Cl2(10mL)中加入4-苯基哌啶(1g,6.20mmol,1.00eq)、Et3N(1.3g,12.85mmol,2.00eq)和三光气(1.9g,1.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌6小时，然后用30mLEtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，得到800mg(58％)固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：224。
第2步：合成N-{5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基}-4-苯基哌啶-1-羧酰胺
向吡啶(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(500mg,2.24mmol,1.00eq)和5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(502mg,2.24mmol,1.00eq)，并将所得溶液在30℃下搅拌16小时，然后用20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并通过制备型TLC(EtOAc/己烷1:2)纯化所述有机层，得到200mg(22％)固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：412。
第3步：合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-苯基哌啶-1-羧酰胺
向HCl水溶液(1.5mL)和THF(3mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(200mg,0.49mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。用Et3N将pH值调节至7。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品，从而得到48mg(33％)固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“A”；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，18.0％至48.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：298。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.13(s,1H),7.78(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.36-7.08(m,6H),4.34-4.22(m,2H),2.92-2.63(m,3H),1.82-1.70(m,2H),1.53(qd,J＝12.5,4.0Hz,2H)。
方案Ⅱ
示例2
N-[5-[羟基]吡啶-2-基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺
第2步：合成N-{5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]}-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(200mg,0.55mmol,1.00eq)、4-(4-氟苯基)哌啶(300mg,1.67mmol,3.00eq)和Et3N(170mg,1.68mmol,3.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用3×15mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到150mg(63％)白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：430。
第3步：合成N-{5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]}-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(150mg,0.35mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。在以下条件下，真空浓缩所得混合物，并通过制备型HPLC纯化所述混合物，从而得到56.9mg(52％)白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“B”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，20.0％至70.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：316。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.78(s,1H),7.78(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.18-7.04(m,3H),4.27(d,J＝13.1Hz,2H),2.91 -2.64(m,3H),1.81-1.64(m,2H),1.51(qd,J＝12.6,4.0Hz,2H)。
示例3
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-苯基哌嗪-1-羧酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-苯基哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(3mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol,1.00eq)、1-苯基哌嗪(270mg,1.66mmol,3.00eq)和Et3N(170mg,1.68mmol,3.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到200mg(88％)白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：413。
第2步：合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-苯基哌嗪-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(1.5mL)和THF(3mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(200mg,0.48mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(200mg)，从而得到54.7mg(38％)白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“B”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，5.0％至75.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：299
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.49-9.39(m,1H),8.90(s,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.28-7.08(m,3H),6.96(d,J＝8.1Hz,2H),6.80(t,J＝7.3Hz,1H),3.59(t,J＝5.0Hz,4H),3.12(t,J＝5.0Hz,4H)。
示例4
4-(4-氯苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(4-氯苯基)哌啶-1-羧酰胺
向CH2Cl2(3mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol,1.00eq)、4-(4-氯苯基)哌啶(330mg,1.69mmol,3.00eq)和Et3N(170mg,1.68mmol,3.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到220mg(89％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：446。
第2步：合成4-(4-氯苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(220mg,0.49mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(220mg)，从而得到102.8mg(63％)白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“B”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，25.0％至80.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：332。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.48-9.27(m,1H),8.78(s,1H),7.78(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.39-7.22(m,4H),7.13(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.27(d,J＝13.2Hz,2H),2.91-2.64(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.51(qd,J＝12.7,3.9Hz,2H)。
示例5
4-(4-氟苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(3mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol,1.00eq)、1-(4-氟苯基)哌嗪(300mg,1.66mmol,3.00eq)和Et3N(170mg,1.68mmol,3.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌2小时。用3×20mL EtOAc萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到210mg(88％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：431。
第2步：合成4-(4-氟苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(210mg,0.49mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(210mg)，从而得到68.2mg(44％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“B”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，20.0％至65.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：328。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.91(s,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.19-6.92(m,5H),3.58(t,J＝4.9Hz,4H),3.06(t,J＝5.0Hz,4H)。
示例6
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酰胺
向CH2Cl2(3mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol,1.00eq)、4-(4-甲氧基苯基)哌啶(320mg,1.67mmol,3.00eq)和Et3N(170mg,1.68mmol,3.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌16小时。用2×15mL EtOAc萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到250mg(103％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：442。
第2步：合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(230mg,0.52mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(240mg)，从而得到92.8mg(55％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，20.0％至50.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：328。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.76(s,1H),7.78(d,J＝2.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(td,J＝6.8,3.3Hz,3H),6.90-6.79(m,2H),4.32-4.20(m,2H),3.71(s,3H),2.82(td,J＝12.9,2.5Hz,2H),2.50(q,J＝1.9Hz,1H),1.79-1.67(m,2H),1.49(qd,J＝12.6,3.9Hz,2H)。
示例7
N-[5-[羟基]吡啶-2-基]-4-(3-氯苯基)哌啶-1-羧酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(3-氯苯基)哌啶-1-羧酰胺
向CH2Cl2(3mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol,1.00eq)、4-(3-氯苯基)哌啶(330mg,1.69mmol,3.00eq)和Et3N(170mg,1.68mmol,3.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌2小时。用2×20mL CH2Cl2萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到240mg(98％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：446。
第2步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(3-氯苯基)哌啶-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(240mg,0.54mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(240mg)，从而得到107.2mg(60％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，25.0％至60.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：332。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.78(s,1H),7.78(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.25(dt,J＝7.5,1.6Hz,2H),7.13(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),4.27(d,J＝13.2Hz,2H),2.79(ddd,J＝21.3,12.5,9.5Hz,3H),1.82-1.69(m,2H),1.53(qd,J＝12.7,4.0Hz,2H)。
示例8
4-苄基-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酰胺
第1步：合成4-苄基-N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]哌啶-1-羧酰胺
向CH2Cl2(3mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol,1.00eq)、4-苄基哌啶(290mg,1.65mmol,3.00eq)和Et3N(170mg,1.68mmol,3.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌2小时。用2×20mL CH2Cl2萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到240mg(98％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：426。
第2步：合成4-苄基-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(230mg,0.54mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(230mg)，从而得到96.7mg(57％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，25.0％至60.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：312。
1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.80(dd,J＝3.0,0.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),7.34-7.11(m,6H),4.13(dq,J＝13.7,2.2Hz,2H),2.85(td,J＝13.3,2.6Hz,2H),2.58(d,J＝7.1Hz,2H),1.92-1.65(m,3H),1.23(qd,J＝12.6,4.2Hz,2H)。
示例9
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(丙烷-2-基)哌啶-1-羧酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(丙烷-2-基)哌啶-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol,1.00eq)、4-(丙烷-2-基)哌啶(210mg,1.65mmol,3.00eq)和Et3N(170mg,3.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌2小时。用2×15mL CH2Cl2萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，得到190mg(91％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：378。
第2步：合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(丙烷-2-基)哌啶-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(2mL)和THF(4mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(190mg,0.50mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品，从而得到106mg(80％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“C”；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，17.0％至45.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm
LC-MS：(ES,m/z)：264。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.70(s,1H),7.82-7.74(m,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.9,3.0Hz,1H),4.19(d,J＝13.4,3.5Hz,2H),2.67(td,J＝12.4,2.3Hz,2H),1.68-1.56(m,2H),1.43(d,J＝13.2,6.7Hz,1H),1.31-0.97(m,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,6H)。
示例10
N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]哌啶-1-羧酰胺
向CH2Cl2(3mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol,1.00eq)、哌啶(140mg,1.64mmol,3.00eq)和Et3N(170mg,3.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌2小时。用2×10mLCH2Cl2萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，得到170mg(92％)白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：336。
第2步：合成N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(2mL)和THF(4mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(170mg,0.51mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品，从而得到71mg(63％)绿色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“E”；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，5.0％至50.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。LC-MS：(ES,m/z)：222。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.67(s,1H),7.77(d,J＝2.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.9,3.0Hz,1H),3.45-3.37(m,4H),1.51(m,6H)。
示例11
N-(5-羟基吡啶-2-基)氮杂环庚烷-1-羧酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氮杂环庚烷-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol,1.00eq)、氮杂环庚烷(160mg,1.61mmol,3.00eq)和Et3N(3eq,170mg)，将所得溶液在室温下搅拌2小时。用2×15mL CH2Cl2萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，得到180mg(93％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：350。
第2步：合成N-(5-羟基吡啶-2-基)氮杂环庚烷-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(2mL)和THF(4mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(180mg,0.51mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用EtOAc萃取。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化合并有机层，从而得到66.2mg(55％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“C”；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，17.0％至31.0％ ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：236。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),10.23(s,1H),7.94-7.76(m,3H),3.55(t,J＝6.1Hz,4H),1.71(d,J＝9.4,4.7Hz,4H),1.53(t,J＝4.9Hz,4H)。
示例12
4-(2-氟苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(2-氟苯基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol)、1-(2-氟苯基)-哌嗪(298mg,1.65mmol)和Et3N(170mg,1.68mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时。用2×20mL CH2Cl2萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到230mg(97％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：431。
第2步：合成4-(2-氟苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向2N HCl(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(230mg,0.53mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(230mg)，从而得到106.7mg(63％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“B”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，5.0％至75.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：317。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.90(s,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.18-7.00(m,5H),3.70-3.52(m,4H),3.05-2.93(m,4H)。
示例13
4-(2,4-二氟苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5g)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol)、1-(2,4-二氟苯基)-哌嗪(328mg,1.65mmol)和Et3N(170mg)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×30mLCH2Cl2萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:1)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到240mg(97％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：449。
第2步：合成4-(2,4-二氟苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(240mg,0.54mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(240mg)，从而得到89.7mg(50％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“B”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，5.0％至45.0％ ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：335。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.90(s,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.28-6.92(m,4H),3.64-3.54(m,4H),2.93(t,J＝4.9Hz,4H)。
示例14
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺
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第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol)、1-[4-(三氟甲基)-苯基]哌嗪(381mg,1.65mmol)和Et3N(170mg，1.68mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×20mL CH2Cl2萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到260mg(98％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：481。
第2步：合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(260mg,0.54mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(260mg)，从而得到102.9mg(52％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“B”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，7.0％至85.0％ ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：367。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.94(s,1H),7.80(d,J＝3.0Hz,1H),7.55(dd,J＝28.2,8.7Hz,3H),7.25-6.94(m,3H),3.60(dd,J＝6.6,3.7Hz,4H),3.30(dd,J＝6.5,3.8Hz,4H)。
示例15
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入中间体(200mg,0.55mmol)、1-(4-(三氟甲基)哌嗪(318mg,1.65mmol)和Et3N(170mg，1.68mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×20mLCH2Cl2萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到230mg(94％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：443。
第2步：合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(4mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(230mg,0.52mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(230mg)，从而得到84.2mg(49％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“B”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，5.0％至70.0％ ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：329。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.89(s,1H),7.79(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.59(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.13(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.99-6.88(m,2H),6.88-6.78(m,2H),3.68(s,3H),3.58(t,J＝5.0Hz,4H),2.98(dd,J＝6.0,3.7Hz,4H)。
示例16
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol)、2-(哌嗪-1-基)嘧啶(272mg,1.66mmol)和Et3N(170mg，3.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×30mLCH2Cl2萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到200mg(87％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：415。
第2步：合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(2mL)和THF(4mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(200mg,0.48mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(200mg)，从而得到77.2mg(53％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“B”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，7.0％至60.0％ ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：415。
1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.36(d,J＝4.7Hz,2H),7.83(d,J＝3.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.64(t,J＝4.8Hz,1H),3.94-3.83(m,4H),3.68-3.58(m,4H)。
示例17
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol),1.68mmol)、1-(吡啶-2-基)哌嗪(270mg,1.65mmol)和Et3N(170mg)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×20mLCH2Cl2萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到220mg(96％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：414。
第2步：合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(220mg,0.53mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(220mg)，从而得到90.5mg(57％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“B”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，7.0％至60.0％ ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：300。
lH-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.89(s,1H),8.12(ddd,J＝4.9,2.0,0.8Hz,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.64-7.48(m,2H),7.13(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),6.70-6.60(m,1H),3.52(m,8H)。
示例18
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol)、1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(383mg,1.66mmol)和Et3N(170mg，3.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×30mL CH2Cl2萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到200mg(75％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：482。
第2步：合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(200mg,0.42mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(200mg)，从而得到80mg(52％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，20.0％至55.0％ ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：368。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.92(s,1H),8.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(dd,J＝7.6,2.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.14(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.98(d,J＝9.1Hz,1H),3.71-3.51(m,8H)。
示例19
3-(5-羟基吡啶-2-基)-1-[(1r,4r)-4-苯基环己基]脲
第1步：合成N-苄基-4-苯基环己烷-1-胺
向CH2Cl2(100g)中加入4-苯基环己烷-1-酮(8.1g,46.49mmol,1.00eq)、苄胺(5g,46.66mmol,1.00eq)和NaBH(OAc)3(19.8g,93.42mmol,2.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×300mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到4g(32％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：266。
第2步：合成4-苯基环己烷-1-胺
向MeOH(10mg)中加入先前步骤中得到的产物(500mg,1.88mmol,1.00eq)和AcOH(1mg)，然后，在加入Pd/C(100mg)的情况下，将所得溶液在30℃下搅拌16小时。滤除固体，真空浓缩滤液，得到300mg(91％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：176。
第3步：合成3-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-1-[(1r,4r)-4-苯基环己基]脲
向CH2Cl2(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(300mg,1.71mmol)、中间体“A”(186mg,0.51mmol)和Et3N(173mg,1.71mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用50mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:1)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到220mg(30％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：426。
第4步：合成3-(5-羟基吡啶-2-基)-1-[(1r,4r)-4-苯基环己基]脲
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(220mg,0.52mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(220mg)，从而得到43.4mg(26％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，25.0％至60.0％ ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：312。
lH-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.74(s,1H),7.74(t,J＝5.7Hz,2H),7.27(p,J＝7.2,6.1Hz,7H),7.23-7.09(m,1H),3.57(br,1H),2.51(s,1H),2.02(m,2H),1.83(m,2H),1.56(br q,J＝12.6Hz,2H),1.32(br q,J＝12.8Hz,2H)。
示例20
3-(5-羟基吡啶-2-基)-1-(恶烷-4-基)脲
第1步：合成3-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-1-(恶烷-4-基)脲
向CH2Cl2(5mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol)、恶烷-4-胺(167mg,1.65mmol)和Et3N(170mg)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×30mL CH2Cl2萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到190mg(98％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：352。
第2步。合成3-(5-羟基吡啶-2-基)-1-(恶烷-4-基)脲
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(190mg,0.54mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(190mg)，从而得到55mg(43％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，5.0％至25.0％ ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：238
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.75(s,1H),7.85(d,J＝7.3Hz,1H),7.72(d,J＝2.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),3.88-3.78(m,2H),3.78-3.68(m,1H),3.46-3.31(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.38(m,2H)。
示例21
1-环己基-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
第1步。合成3-{5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基}-1-环己基脲
向CH2Cl2(5mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol)、环己胺(162mg,1.63mmol)和Et3N(170mg)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×30mL CH2Cl2萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到180mg(93％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：350。
第2步。合成1-环己基-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(180mg,0.51mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(180mg)，从而得到56mg(46％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，10.0％至52.0％ ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：236
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.72(s,1H),7.85-7.75(m,1H),7.70(d,J＝2.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),3.52(tp,J＝10.0,3.7Hz,1H),1.86-1.73(m,2H),1.65(m,2H),1.52(dd,J＝11.9,5.8Hz,1H),1.25(m,5H)。
示例22
4-(5-氯吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成N-{5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基}-4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
在0℃下向CH2Cl2(5mL)中加入中间体“A”(150mg,0.41mmol,1.00eq)、1-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪(82mg,0.41mmol,1.00eq)和Et3N(126mg,1.25mmol,3.00eq)，将所得溶液加热至室温，搅拌16，然后进行真空浓缩，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶色谱法纯化所述溶液，得到160mg(86％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：448。
第2步。合成4-(5-氯吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
/>
将先前步骤中得到的产物(160mg,0.36mmol)溶于THF(2mL)中，然后在室温下向所得溶液中加入2N HCl(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(160mg)，从而得到74.3mg(62％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，31.0％至32.0％ACN)。LC-MS：(ES,m/z)：334。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.89(s,1H),8.12(d,J＝2.7Hz,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.68-7.53(m,2H),7.14(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.90(d,J＝9.1Hz,1H),3.63-3.46(m,8H)。
示例23
4-(2,4-二氯苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成叔丁基4-(2,4-二氯苯基)哌嗪-1-羧酸盐
向甲苯(20mL)中加入叔丁基哌嗪-1-羧酸盐(2g,17.54mmol)、1-溴-3,5-二氯苯(4g,17.71mmol)、NaOtBu(2.5g)、BINAP(108mg,0.17mmol)、Pd2(dba)3(160mg,0.17mmol,0.01eq)，将所得溶液置于N2环境中，于80℃下搅拌16小时，然后加入50mL H2O淬灭，并用2×60mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到3.3g(57％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：331。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),3.47(t,J＝4.9Hz,4H),2.90(t,J＝5.0Hz,4H),1.42(s,9H)。
第2步：合成1-(2,4-二氯苯基)哌嗪
将先前步骤中得到的产物(1g,3.02mmol)溶于1,4-二恶烷(6mL)中，然后向所得溶液中加入4M HCl/二恶烷(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌6小时，然后进行真空浓缩，得到200mg(29％)浅黄色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：231。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),2.85(hept,J＝3.3Hz,8H)。
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(2,4-二氯苯基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(150mg,0.40mmol)、Et3N(126mg,1.25mmol)和1-(2,4-二氯苯基)哌嗪(114mg,0.49mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入20mL H2O淬灭，并用2×20mL EtOAc萃取。利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶柱色谱法纯化合并有机层，得到180mg(93％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：481。
第4步。合成4-(2,4-二氯苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(180mg,0.37mmol,1.00eq)溶于THF(2mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(1mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(180mg)，从而得到73.0mg(53％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，35.0％至64.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：367
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.89(s,1H),7.80(d,J＝3.0Hz,1H),7.71-7.53(m,2H),7.37(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.28-7.09(m,2H),3.60(m,4H),2.95(m,4H)。
示例24
4-(5-氟吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入中间体“A”(150mg,0.41mmol)、1-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪(75mg,0.41mmol)和Et3N(126mg,1.25mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×20mL EtOAc萃取。利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化合并有机层，得到150mg(84％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：432
第2步。合成4-(5-氟吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(150mg,0.35mmol)溶于THF(2mL)中，然后在室温下向所得溶液中加入2N HCl水溶液(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(150mg)，从而得到54.7mg(50％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“B”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，23.0％至45.0％ ACN)。LC-MS：(ES,m/z)：318
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(br,1H),8.90(s,1H),8.11(d,J＝3.1Hz,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.69-7.46(m,2H),7.14(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.92(dd,J＝9.3,3.5Hz,1H),3.51(m,8H)。
示例25
4-(3,4-二氟苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成叔丁基4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸盐
在室温下向甲苯(20mL)中加入叔丁基哌嗪-1-羧酸盐(2g,17.54mmol)、1,2-二氟-4-碘苯(4.2g,17.50mmol)、NaOtBu(2.5g)、BINAP(108mg,0.17mmol,0.01eq)和Pd2(dba)3(160mg,0.17mmol)，将所得溶液置于N2环境中，于80℃下搅拌16小时。然后，加入40mL H2O淬灭反应，并用4×50mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到3.2g(61％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：299
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(dt,J＝10.6,9.3Hz,1H),7.00(ddd,J＝14.2,7.1,3.0Hz,1H),6.74(dtd,J＝9.1,3.3,1.4Hz,1H),3.43(t,J＝5.2Hz,4H),3.07(dd,J＝6.3,4.2Hz,4H),1.42(s,9H)。
第2步。合成1-(3,4-二氟苯基)哌嗪
将先前步骤中得到的产物(1g,3.35mmol)溶于1,4-二恶烷(6mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入4M HCl/二恶烷(3mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌4小时。用2N NaHCO3将pH值调节至7。用2×20mL EtOAc萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，得到640mg(96％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：199
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(dt,J＝10.6,9.3Hz,1H),6.94(ddd,J＝14.5,7.1,3.0Hz,1H),6.69(dtd,J＝8.5,3.3,1.5Hz,1H),3.06-2.93(m,4H),2.87-2.72(m,4H)。
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(150mg,0.40mmol)和Et3N(126mg,1.25mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，然后在室温下向所得溶液中定量加入1-(3,4-二氟苯基)哌嗪(98mg,0.49mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入20mL H2O淬灭。用2×20mL EtOAc萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到180mg(97％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：449
第4步。合成4-(3,4-二氟苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(180mg,0.40mmol)溶于THF(2mL)中，然后在室温下向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(1mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(180mg)，从而得到68.7mg(51％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，25.0％至57.0％ ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：335
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.92(s,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.25(q,J＝9.7Hz,1H),7.15(d,J＝3.1Hz,1H),7.02(ddd,J＝14.2,7.1,3.0Hz,1H),6.76(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),3.58(m,4H),3.12(m,4H)。
示例26
4-(3,5-二氟苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成叔丁基4-(3,5-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸盐
向甲苯(20mL)中加入叔丁基哌嗪-1-羧酸盐(2g,17.54mmol)、1,3-二氟-5-碘苯(4.2g,17.50mmol)、NaOtBu(2.5g)、BINAP(108mg,0.17mmol)和Pd2(dba)3(160mg,0.17mmol)，将所得溶液在80℃下搅拌16小时，然后加入40mL H2O淬灭。用2×40mL EtOAc萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到3.1g(59％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：299
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.69-6.57(m,2H),6.49(tt,J＝9.3,2.2Hz,1H),3.42(t,J＝5.3Hz,4H),3.26-3.13(m,4H),1.42(s,9H)。
第2步。合成1-(3,5-二氟苯基)哌嗪
将先前步骤中得到的产物(1g,3.35mmol)溶于1,4-二恶烷(6mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入4M HCl/二恶烷(3mL)，并搅拌。
将所得溶液在室温下搅拌4小时。用2M NaHCO3将pH值调节至7。用2×40mL EtOAc萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，得到720mg(108％)灰白色固体形态的目标化合物
LC-MS：(ES,m/z)：199
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.65-6.51(m,2H),6.44(tt,J＝9.2,2.2Hz,1H),3.13-3.06(m,4H),2.86-2.73(m,4H)。
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(3,5-二氟苯基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(150mg,0.40mmol)和Et3N(126mg,1.25mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，然后在室温下向所得溶液中定量加入1-(3,5-二氟苯基)哌嗪(98mg,0.49mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入20mL H2O淬灭，并用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到180mg(97％)灰白色固体形态的目标化合物。
第4步。合成4-(3,5-二氟苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(180mg,0.40mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(180mg)，
从而得到64mg(48％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(8分钟内，25.0％至57.0％ ACN)。LC-MS：(ES,m/z)：335
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.93(s,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.14(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.80-6.56(m,2H),6.49(tt,J＝9.2,2.2Hz,1H),3.57(m,4H),3.24(m,4H)。
示例27
4-(4-苯腈)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(4-苯腈)哌嗪-1-羧酰胺
将中间体“A”(100mg,0.28mmol)和Et3N(84mg,0.83mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，然后在室温下向所得溶液中加入4-(哌嗪-1-基)苄腈(52mg,0.28mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入H2O淬灭，并用2×mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到115mg(95％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：438
第2步。合成4-(4-苯腈)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(115mg,0.26mmol)溶于THF(2mL)中，然后在室温下向所得溶液中加入2N HCl(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(115mg)，从而得到41.2mg(48％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，20.0％至45.0％ACN)。LC-MS：(ES,m/z)：324
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.91(s,1H),7.79(d,J＝3.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,3H),7.14(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.12-7.00(m,2H),3.59(m,4H),3.38(m,4H)。
示例28
4-(2,4-二氟苯基)-N-(4-羟苯基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成N-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]苯基]-4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(150mg,0.41mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，然后向所得溶液中定量加入Et3N(126mg,1.25mmol)，接着定量加入1-(2,4-二氟苯基)哌嗪(82mg,0.41mmol,1.00eq)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入15mL H2O淬灭，并用2×30mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，得到170mg(92％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：448
第2步。合成4-(2,4-二氟苯基)-N-(4-羟苯基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(170mg,0.38mmol)溶于THF(2mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(1mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌4小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(170mg)，从而得到80.1mg(63％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(7分钟内，20.0％至58.0％ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：334
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.31(s,1H),7.29-6.93(m,5H),6.67-6.58(m,2H),3.54(m,4H),2.93(m,4H)。
示例29
4-(4-氟苯基)-N-(4-羟苯基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成N-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酰胺
将中间体“B”(150mg,0.41mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，然后向所得溶液中定量加入Et3N(126mg,1.25mmol)，接着定量加入1-(4-氟苯基)哌嗪(75mg,0.41mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入20mL H2O淬灭，并用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，得到170mg(95％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：430
第2步。合成4-(4-氟苯基)-N-(4-羟苯基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(170mg,0.40mmol)溶于THF(2mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(1mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌4小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(170mg)，从而得到76.2mg(61％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(8分钟内，20.0％至58.0％ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：316
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.32(s,1H),7.23-7.13(m,2H),7.11-6.92(m,4H),6.68-6.57(m,2H),3.53(m,4H),3.06(m,4H)。
示例30
N-(4-羟苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成N-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]苯基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺
将中间体“B”(150mg,0.41mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，然后向所得溶液中定量加入Et3N(126mg,1.25mmol)，接着定量加入1-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪(96mg,0.42mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入20mL H2O淬灭，并用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，得到180mg(90％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：480
第2步。合成N-(4-羟苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(180mg,0.38mmol)溶于THF(2mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(1mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌4小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(180mg)，从而得到91.4mg(67％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(7分钟内，28.0％至62.0％ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：366
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.34(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.23-7.12(m,2H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.68-6.58(m,2H),3.55(m,4H),3.30(m,4H)。
示例31
N-(4-羟苯基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成N-[4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]苯基]-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
将中间体“B”(150mg,0.41mmol)和Et3N(126mg,1.25mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，然后向所得溶液中定量加入1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(96mg,0.42mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入20mL H2O淬灭，并用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，得到180mg(90％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：481
第2步。合成N-(4-羟苯基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(180mg,0.37mmol)溶于THF(2mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(1mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌4小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(180mg)，从而得到85.2mg(62％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“D”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(7分钟内，25.0％至55.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：367
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.45-8.38(m,1H),8.33(s,1H),7.80(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.23-7.12(m,2H),6.97(d,J＝9.1Hz,1H),6.69-6.58(m,2H),3.66(m,4H),3.52(m,4H)。
示例32
3-(5-羟基吡啶-2-基)-1-(1-苯基哌啶-4-基)脲
第1步。合成3-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-1-(1-苯基哌啶-4-基)脲
向CH2Cl2(5mL)中加入中间体“A”(200mg,0.55mmol)、1-苯基哌啶-4-胺(100mg,0.57mmol,1.00eq)和Et3N(168mg,1.66mmol)，将所得溶液在室温下搅拌一整夜，然后加入H2O淬灭，并用EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，得到150mg(64％)白色固体形态的目标化合物。
LC-MS(ES,m/z)：427.5
第2步。合成3-(5-羟基吡啶-2-基)-1-(1-苯基哌啶-4-基)脲
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(150mg,0.35mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌4小时，然后用EtOAc萃取。浓缩合并有机层，并在以下条件下，通过制备型HPLC纯化所得产物(mL)，从而得到42.3mg(39％)白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，20.0％至52.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：313.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.78(s,1H),7.91(s,1H),7.71(d,J＝3.0Hz,1H),7.29-7.10(m,4H),6.95(d,J＝8.2Hz,2H),6.75(t,J＝7.3Hz,1H),3.76-3.66(m,1H),3.59-3.49(m,2H),2.94-2.82(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.57-1.43(m,2H)。
示例33
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入4-氟苯基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol)、1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(64mg,0.28mmol)和Et3N(84mg,0.83mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入20mL H2O淬灭，并用2×20mL EtOAc萃取。
真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到110mg(83％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：482第2步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(110g,228.41mmol)溶于THF(2mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(1mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(110mg)，从而得到74.2mg灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，25.0％至56.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：368
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.92(s,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.18-7.07(m,2H),6.88(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),3.66-3.49(m,8H)。
示例34
4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入4-氟苯基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol)、6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈(52mg,0.28mmol)和Et3N(84mg,0.83mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入20mL H2O淬灭，并用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，得到100mg(83％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：439
第2步。合成4-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(100mg,0.23mmol)溶于THF(2mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl(1mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(100mg)，从而得到52.8mg(71％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，5.0％至60.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：325
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.92(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.77(d,J＝2.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.94(d,J＝9.1Hz,1H),3.68(m,4H),3.54(m,4H)。
示例35
4-(6-氟吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入4-氟苯基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol)、Et3N(84mg,0.83mmol)和1-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪(58mg,0.32mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入20mL H2O淬灭，并用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，得到110mg(80％)灰白色固体形态物质。LC-MS：(ES,m/z)：432
第2步。合成4-(6-氟吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(110mg,0.25mmol)溶于THF(2mL)中，然后向所得溶液中加入2N HCl水溶液(1mL)，并搅拌。在室温下搅拌反应2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(110mg)，从而得到54.6mg(68％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，25.0％至44.0％ACN)。
LC-MS(ES,m/z)：318
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.91(s,1H),7.78(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(ddd,J＝7.5,8.3,8.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.70(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.27(m,1H),3.51(m,8H)。
示例36
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
第1步。N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入4-氟苯基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol)、1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(64mg,0.28mmol)和Et3N(84mg,0.83mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入20mL H2O淬灭，并用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到110mg(83％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：481。
第2步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(150mg,0.31mmol)溶于THF(2mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(1mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(150mg)，从而得到46.5mg(41％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱，SunFire C18 OBD制备型色谱柱，100&#65533；5μm，19mm×250mm；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，35.0％至66.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：368
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.92(s,1H),7.82-7.68(m,2H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(m,2H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),3.56(m,8H)。
示例37
4-苄基-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成4-苄基-N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
将中间体“A”(100mg,0.28mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入Et3N(3eq)(84mg)并搅拌，接着加入1-苄基哌嗪(49mg,0.28mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，得到94mg(80％)浅黄色油状物形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：427.1
第2步。合成4-苄基-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(94mg,0.22mmol)溶于THF(4mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(2mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(94mg)，从而得到28.9mg(42％)棕色固体形态物质：仪器“A”；色谱柱“B”；流动相，水(0.05％ NH3H2)和ACN(7分钟内，20.0％至35.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS(ES,m/z)：313.0
1H NMR(300MHz，甲醇-d6)δ8.25(s,1H),7.81(d,J＝2.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.44-7.27(m,5H),7.20(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),3.78(s,2H),3.60(m,4H),2.71(m,4H)。
示例38
4-[(4-氟苯基)甲基]-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入中间体“A”(100mg,0.28mmol)、1-[(4-氟苯基)甲基]-哌嗪(54mg,0.28mmol)和Et3N(3eq)(84mg)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×20mLEtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，得到100mg(82％)浅黄色油状物形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：445.1
第2步。合成4-[(4-氟苯基)甲基]-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(100mg,0.22mmol)溶于THF(4mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(2mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(100mg)，从而得到49.9mg(67％)浅黄色油状物形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱，Sunfire Prep C18 OBD色谱柱，10μm，19*250mm；流动相，水(0.1％FA)和ACN(10分钟内，2.0％至8.0％ ACN)；检测器，紫外线，MASS 220/254nm。
LC-MS(ES,m/z)：331.0
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.20(s,1H),7.81(d,J＝2.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),7.20(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.10(t,J＝8.7Hz,2H),3.75(s,2H),3.60(m,4H),2.69(m,4H)。
示例39
1-[((5-羟基吡啶-2-基)氨基)羰基]-4-(吡啶-3-基)哌嗪
所述化合物可利用别处所揭示的方法制备。
第1步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入4-氟苯基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯(200mg,0.55mmol)、Et3N(170mg,1.68mmol)和1-(吡啶-3-基)哌嗪(270mg,1.65mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×30mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到140mg(61％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：414。
第2步。合成1-[((5-羟基吡啶-2-基)氨基)羰基]-4-(吡啶-3-基)哌嗪
向1N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(140mg,0.34mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(140mg)，从而得到49.7mg(49％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“B”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(7分钟内，5.0％至40.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：300。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75-9.17(m,1H),8.94(s,1H),8.32(d,J＝2.9Hz,1H),8.01(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.42-7.31(m,1H),7.22(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),3.84-3.46(m,4H),3.19m,4H)。
示例40
1-己基-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
第1步：合成1-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-3-己基脲
向CH2Cl2(5mL)中加入5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(224mg,1.00mmol,1.00eq)、1-异氰酸基己烷(127mg,1.00mmol,1.00eq)和Et3N(303.6mg,3.00mmol,3.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌18小时。用20mL CH2Cl2萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，并通过制备型TLC(1:2)纯化所述有机层，得到350mg(100％)固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：352
第2步：合成3-己基-1-(5-羟基吡啶-2-基)脲
向2N HCl水溶液(2mL)和THF(4mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(350mg,1.00mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。用Et3N将pH值调节至7。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品，从而得到140mg(59％)固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“A”；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，10.0％至50.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：238
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.79(s,1H),7.88(s,1H),7.72(d,J＝2.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.14(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),3.13(q,J＝6.5Hz,2H),1.53-1.38(m,2H),1.29(dt,J＝9.4,3.5Hz,6H),0.94-0.79(m,3H)。
示例41
己基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
第1步：合成己基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯
向吡啶(5mL)中加入5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(336mg,1.50mmol)和氯甲酸正己酯(492mg,2.99mmol)，将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用2×30mLEtOAc萃取。利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化合并有机层，得到500mg(95％)白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：353。
第2步：合成己基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
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向THF(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(500mg,1.42mmol,1.00eq)和BU4NF(241mg,0.92mmol,2.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品，从而得到180mg(53％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“E”；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，25.0％至90.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：239
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.53(s,1H),7.82(d,J＝2.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.9,3.0Hz,1H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),1.59(q,J＝6.8Hz,2H),1.44-1.20(m,6H),0.96-0.82(m,3H)。
示例42
环己基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
第1步：合成环己基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯
向吡啶(3mL)中加入5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(22mg,0.10mmol,1.00eq)和氯甲酸环己酯(486mg,2.99mmol,3.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用CH2Cl2/MeOH(20:1)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到300mg(873％)白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：351。
第2步：合成环己基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
向THF(3mL)中加入先前步骤中得到的产物(300mg,0.86mmol,1.00eq)和BU4NF(447mg,2.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。首先利用CH2Cl2/MeOH(20:1)，通过硅胶色谱法纯化残留物，然后，在以下条件下，通过制备型HPLC纯化所述残留物，从而得到125.2mg(62％)白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“E”；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，33.0％至74.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：237
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.60(s,1H),7.81(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.9,3.0Hz,1H),4.62(m,1H),1.78(m,4H),1.58 -1.13(m,6H)。
方案V
示例43
(1r,4r)-4-苯基环己基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
第1步：合成4-苯基环己烷-1-醇
向THF(8mL)中加入4-苯基环己烷-1-酮(500mg,2.87mmol,1.00eq)和LiAlH4(220mg,5.80mmol,2.00eq)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。滤除所得固体，真空浓缩滤液，得到500mg(99％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：159。
第2步：合成(1r,4r)-4-苯基环己烷-1-醇
在以下条件下，通过制备型HPLC纯化先前步骤中得到的粗制品(500mg)，从而得到108mg(22％)白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“B”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，45.0％至51.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：159
第3步：合成(1r,4r)-4-苯基环己基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯
向吡啶(1mL)和CH2Cl2(5mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(300mg,1.70mmol,1.00eq)、三光气(256mg,0.85mmol,0.50eq)和5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(382mg,1.70mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌16小时。用2×30mL CH2Cl2萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到300mg(41％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：427
第4步：合成(1r,4r)-4-苯基环己基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
向THF(3mL)中加入先前步骤中得到的产物(200mg,0.47mmol,1.00eq)和BU4NF(245mg,0.94mmol,2.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(200mg)，从而得到91.1mg(62％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，36.0％至63.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：313
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.34-7.11(m,6H),4.67(m,1H),2.56(dt,J＝11.6,3.6Hz,1H),2.08(dd,J＝9.8,5.1Hz,2H),1.84(d,J＝11.5Hz,2H),1.70-1.36(m,4H)。
示例44
1-苯基哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
第1步：合成1-苯基哌啶-4-基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯
将三光气(300mg)溶于CH2Cl2(5mL)中，然后向所得溶液中加入1-苯基哌啶-4-醇(352mg,1.99mmol)，持续3小时，接着向其中加入由5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(448mg,2.00mmol,1.00eq)溶于吡啶(1mL)中所得到的溶液，持续16小时。将所得溶液在室温下再搅拌16小时，然后用2×30mL CH2Cl2萃取。真空浓缩合并有机层，并利用CH2Cl2/MeOH(20:1)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到270mg(32％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：428。
第2步：合成1-苯基哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
向THF(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(270mg,0.63mmol,1.00eq)和BU4NF(330mg,1.26mmol,2.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(270mg)，从而得到67.9mg(34％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“D”；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，5.0％至37.0％ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：314
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),9.55(s,1H),7.80(d,J＝2.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.27-7.12(m,3H),7.01 -6.89(m,2H),6.75(tt,J＝7.2,1.1Hz,1H),4.81(m,1H),3.51(m,2H),3.02(m,2H),1.97m,2H),1.68(m,2H)。
方案VI
示例45
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成叔丁基4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸盐
向甲苯(20mL)中加入叔丁基哌嗪-1-羧酸盐(2g,10.74mmol)、2-溴-5-甲氧基吡啶(2g,10.64mmol)、Pd2(dba)3(98mg,0.11mmol)、BINAP(67mg,0.11mmol)和NaOtBu(1.5g,15.62mmol)，将所得溶液在80℃下搅拌16小时，然后加入H2O淬灭，并用EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/石油醚(1:3)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到2g(63％)白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：294.3
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.87(dd,J＝3.1,0.6Hz,1H),7.26(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),6.82(dd,J＝9.2,0.7Hz,1H),3.71(s,3H),3.44-3.27(m,8H),1.40(s,9H)。
第2步。合成1-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪
向二恶烷(5mL)和4N HCl/二恶烷(3mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(1g,3.41mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。用NaHCO3将pH值调节至8-9。用EtOAc萃取所得溶液，浓缩合并有机层，得到1g黄色油状物形态的粗制目标化合物。
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
/>
向CH2Cl2(20mL)中加入先前步骤中得到的产物(100mg,0.52mmol)、中间体“A”(200mg,0.55mmol)和Et3N(160mg)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后进行真空浓缩，并利用EtOAc/石油醚(1:3)，通过硅胶色谱法纯化所述溶液，得到150mg(65％)白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：444.5
第4步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(2mL)和THF(5mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(150mg,0.34mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌4小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品，
从而得到26.6mg(24％)白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，10.0％至57.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：330.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.88(s,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.77(d,J＝2.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),7.12(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.85(d,J＝9.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.53(m,4H),3.40-3.31(m,4H)。
示例46
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成叔丁基4-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸盐
向甲苯(10mL)中加入2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(500mg,2.07mmol)、叔丁基哌嗪-1-羧酸盐(386mg,2.07mmol)、NaOtBu(299mg)、BINAP(65mg)和Pd2(dba)3(95mg,0.10mmol)，将所得溶液在80℃下搅拌16小时，然后加入30mL H2O淬灭。用2×60mL EtOAc萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到200mg(28％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：348
第2步。合成1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌嗪
将先前步骤中得到的产物(200mg,0.58mmol)溶于二恶烷(3mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入溶于二恶烷的4M HCl水溶液(1mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌4小时。用2N NaHCO3将pH值调节至7。用50mL EtOAc萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(2:1)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到100mg(70％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：248
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(68mg,0.28mmol)、4-氟苯基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol)和Et3N(84mg,0.83mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入20mL H2O淬灭，并用2×50mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到116mg(85％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：498。
第4步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(116mg,0.30mmol)溶于THF(2mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(1mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(150mg)，从而得到64.6mg(43％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，30.0％至52.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：384
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.91(s,1H),8.15(m,1H),7.78(m,1H),7.65-7.53(m,2H),7.12(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.95(d,J＝9.3Hz,1H),3.53(brs,8H)。
示例47
1-[1-(4-氟苯基)哌啶-3-基]-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
第1步。合成叔丁基N-[1-(4-氟苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯
向乙二醇/异丙醇(1/10mL)中加入1-氟-4-碘苯(1g,4.50mmol)、CuI(86mg,0.45mmol)、K3PO4(1.9g,8.95mmol)和叔丁基N-(哌啶-3-基)氨基甲酸酯(900mg,4.49mmol)，将所得溶液在90℃下搅拌16小时，然后用水(100mL)稀释。用3×50mL EtOAc萃取所得溶液。用卤水洗涤合并有机层，使其经Na2SO4干燥及真空浓缩，然后利用EtOAc/石油醚(1/4)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到550mg(41％)浅黄色油状物形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：295.20。
第2步。合成1-(4-氟苯基)哌啶-3-胺
向CF3COOH/CH2Cl2(5/5mL)中加入先前步骤中得到的产物(550mg,1.87mmol)，将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩，用90mL EtOAc萃取，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。用卤水洗涤合并有机层，使其经无水Na2SO4干燥及真空浓缩，得到200mg(55％)浅黄色油状物形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：195.15
第3步。合成3-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-1-[1-(4-氟苯基)哌啶-3-基]脲
向CH2Cl2(10mL)中加入先前步骤中得到的产物(200mg,1.03mmol)、Et3N(0.297mL)和4-氟苯基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(373mg,1.03mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用3×30mL EtOAc萃取。Na2SO4干燥及真空浓缩合并有机层，然后利用EtOAc/石油醚(1/4)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到200mg(44％)浅黄色油状物形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：445.35
第4步。合成1-[1-(4-氟苯基)哌啶-3-基]-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
向2N HCl水溶液(2mL)和THF(6mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(200mg,0.45mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品，从而得到45.7mg(31％)灰白色固体形态物质：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(0.05％ NH3H2O)和ACN(7分钟内，35.0％至40.0％ ACN)；检测器，紫外线254；220nm。
LC-MS(ES,m/z)：331.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.84(s,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J＝2.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),7.14(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.09-7.00(m,2H),7.00-6.91(m,2H),3.90-3.73(m,1H),3.40(dd,J＝11.9,3.5Hz,1H),3.21(d,J＝12.6Hz,1H),2.95(t,J＝9.6Hz,1H),2.80(dd,J＝11.7,7.7Hz,1H),1.78(s,2H),1.70-1.56(m,1H),1.48(d,J＝8.6Hz,1H)。
示例48
1-[1-(4-氯苯基)哌啶-3-基]-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
第1步。合成叔丁基N-[1-(4-氯苯基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯
0.42mmol)、K3PO4(1.8g,8.48mmol)和叔丁基N-(哌啶-3-基)氨基甲酸酯(800mg,3.99mmol)，将所得溶液在90℃下搅拌16小时，然后用H2O(100mL)稀释。用3×50mL EtOAc萃取所得混合物。用卤水洗涤合并有机层，使其经Na2SO4干燥及真空浓缩，然后利用EtOAc/石油醚(1/4)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到0.5g(38％)浅黄色油状物形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：311.15
第2步。合成1-(4-氯苯基)哌啶-3-胺
向CF3COOH(5mL)/CH2Cl2(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(500mg,1.61mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。用3×30mL EtOAc萃取残留物，并用NaHCO3水溶液洗涤。真空浓缩合并有机层，得到200mg(59％)浅黄色油状物形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：211.15
第3步。合成3-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-1-[1-(4-氯苯基)哌啶-3-基]脲
向CH2Cl2(10mL)中加入先前步骤中得到的产物(200mg,0.95mmol)、Et3N(0.275mL)和4-氟苯基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(345mg,0.95mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用3×30mL EtOAc萃取。Na2SO4干燥及真空浓缩合并有机层，然后利用EtOAc/石油醚(1/4)，通过制备型TLC纯化所述有机层，得到200mg(46％)浅黄色油状物形态的目标化合物。
第4步。合成1-[1-(4-氯苯基)哌啶-3-基]-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
向2N HCl水溶液(2mL)和THF(6mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(200mg,0.43mmol)，将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩，并在以下条件下，通过制备型HPLC纯化所述溶液，从而得到65.3mg(43％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(0.05％ NH3H2O)和ACN(7分钟内，35.0％至40.0％ ACN)；检测器，紫外线254；220nm。LC-MS(ES,m/z)：347.0
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.84(s,1H),8.00(s,1H),7.68(d,J＝2.9Hz,1H),7.40-7.08(m,4H),7.04-6.87(m,2H),3.78(d,J＝9.4Hz,1H),3.50(dd,J＝11.9,3.5Hz,1H),3.30(s,1H),3.00(t,J＝9.3Hz,1H),2.85(dd,J＝12.1,7.9Hz,1H),1.82(d,J＝12.3Hz,2H),1.69-1.42(m,2H)。
示例49
1-[1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
第1步。合成叔丁基N-[1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯
向甲苯(20mL)中加入2-溴-5-氟吡啶(1g,5.68mmol)、NaOtBu(0.8g)、BINAP(0.133g)和叔丁基N-(哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.1g,5.49mmol)，将所得溶液在80℃下搅拌16小时，然后用2×30mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到700mg(42％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：296。
第2步。合成1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-胺
将先前步骤中得到的产物(700mg,2.37mmol)溶于CH2Cl2(6mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入CF3COOH(3mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌4小时。用NaHCO3水溶液将pH值调节至8。用30mL EtOAc萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，得到300mg(65％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：196
第3步。合成3-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-[1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]脲
将先前步骤中得到的产物(54mg,0.28mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，然后向所得溶液中定量加入Et3N(84mg,0.83mmol)，接着定量加入5-氟吡啶-2-基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×30mL CH2Cl2萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到100mg(81％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：446。
第4步。合成1-[1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
将先前步骤中得到的产物(100mg,0.22mmol)溶于THF(4mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(2mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(100mg)，从而得到51.8mg(70％)浅黄色油状物形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(0.05％ NH3H2O)和ACN(7分钟内，20.0％至35.0％ACN)；检测器，紫外线254；220nm。
LC-MS(ES,m/z)：332
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.00(s,1H),7.77(s,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.87(dd,J＝9.6,3.5Hz,1H),3.98(m,3H),3.43-3.03(m,2H),2.11-2.00(m,2H),1.59(m,2H)。
示例50
4-(6-氟吡啶-3-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成苄基4-(6-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸盐
向甲苯(5mL)中加入5-溴-2-氟吡啶(200mg,1.14mmol)、苄基哌嗪-1-羧酸盐(251mg,1.14mmol)、CS2CO3(1.1g,3.38mmol)、BrettPhos(6mg)和BrettPhos Pd G3催化剂(10mg)，将所得溶液在80℃下搅拌16小时，然后用2×30mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到90mg(25％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：315.95
第2步。合成1-(6-氟吡啶-3-基)哌嗪
向MeOH(5mg)中加入先前步骤中得到的产物(90mg,0.29mmol)，然后，在加入Pd/C(100mg)的情况下，将所得溶液置于H2环境中，于室温下搅拌16小时。滤除固体，真空浓缩滤液，得到40mg(77％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：182.2
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(6-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(40mg,0.22mmol)、5-氟-吡啶-2-基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(80mg,0.22mmol)和Et3N(67mg,0.66mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×30mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAcEtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到80mg(84％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：432.2。
第4步。合成4-(6-氟吡啶-3-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(80mg,0.19mmol)溶于THF(2mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(1mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(80mg)，从而得到28.1mg(48％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“D”；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，3.0％至28.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS(ES,m/z)：318.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.93(s,1H),7.84(t,J＝2.5Hz,1H),7.78(d,J＝3.0Hz,1H),7.68-7.52(m,2H),7.14(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.9,3.5Hz,1H),3.59(m,4H),3.13m,4H)。
示例51
1-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
第1步。合成叔丁基N-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯
向甲苯(20mL)中加入1-溴-4-氟苯(1g,5.71mmol)、叔丁基N-(哌啶-4-基)氨基甲酸酯(2.3g,11.48mmol)、NaOtBu(1.66g,1.50eq)、Ruphos(268mg)和Pd2(dba)3(526mg,0.57mmol)，将所得溶液置于N2环境中，于80℃下搅拌16小时，然后加入60mL H2O淬灭，并用2×60mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到590mg(35％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：295。
第2步。合成1-(4-氟苯基)哌啶-4-胺
将先前步骤中得到的产物(590mg,2.00mmol)溶于1,4-二恶烷(10mL)中，然后在室温下向所得溶液中逐滴加入4M HCl/二恶烷(4mL)并搅拌，持续2分钟。将所得溶液在室温下搅拌4小时。用2N NaHCO3将pH值调节至7。用2×50mL EtOAc萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，得到190mg(49％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：195
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10-6.97(m,2H),6.97-6.90(m,2H),3.55-3.44(m,2H),2.65(td,J＝11.9,2.7Hz,3H),1.76(d,J＝12.7Hz,2H),1.39-1.22(m,2H)。
第3步。合成3-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-1-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]脲
向含有先前步骤中得到的产物(150mg,0.41mmol)的40-mL小瓶中定量加入Et3N(126g)，接着向其中加入由1-(4-氟苯基)哌啶-4-胺(80mg,0.41mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中所得到的溶液。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入20mL H2O淬灭，并用2×20mLEtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，得到180mg(98％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：445
第4步。合成1-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
将先前步骤中得到的产物(180mg,0.40mmol)溶于THF(2mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(1mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(180mg)，从而得到50.5mg(38％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，25.0％至54.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：331
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.76(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.08-6.88(m,4H),3.67(s,1H),3.42(m,2H),2.82(m,2H),1.91(m,2H),1.58-1.44(m,2H)。
示例52
1-[1-(4-氯苯基)哌啶-4-基]-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
第1步。合成叔丁基N-[1-(4-氯苯基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯
向CH2Cl2(20mL)中加入(4-氯苯基)硼酸(1.56g,9.98mmol)、Cu(OAc)2(1.81g,9.97mmol)、叔丁基N-(哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1g,4.99mmol)和Et3N(4.04g,39.92mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入50mL H2O淬灭，并用2×50mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1:5)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到2.5g(161％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：311。
第2步。合成1-(4-氯苯基)哌啶-4-胺
向4N HCl/二恶烷(4mL)和1,4-二恶烷(10mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(1g,3.22mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌4小时。用2N NaHCO3将pH值调节至7。用2×50mL EtOAc萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，得到200mg(30％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：211
第3步：合成3-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-1-[1-(4-氯苯基)哌啶-4-基]脲
向CH2Cl2(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(150mg,0.41mmol)、1-(4-氯苯基)哌啶-4-胺(87mg,0.41mmol,1.00eq)和Et3N(126mg,1.25mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入20mL H2O淬灭，并用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，得到180mg(95％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：461
第4步。合成1-[1-(4-氯苯基)哌啶-4-基]-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
将先前步骤中得到的产物(180mg,0.39mmol)溶于THF(2mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(1mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(180mg)，从而得到82.8mg(61％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(8分钟内，30.0％至57.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：347
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.77(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J＝2.9Hz,1H),7.32-7.10(m,4H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),3.69(s,1H),3.52(m,2H),2.87(m,2H),1.90(m,2H),1.46(m,2H)。
方案VII
示例53
1-(4-氟苯基)哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
第1步。合成1-(4-氟苯基)哌啶-4-醇
向DMSO(20mL)中加入哌啶-4-醇(1g,9.89mmol)、1-溴-4-氟苯(1.74g,9.94mmol)、L-脯氨酸(1.15g)、K2CO3(2.76g,19.97mmol)和CuI(190mg,1.00mmol)，将所得溶液置于N2环境中，于80℃下搅拌16小时，然后冷却，并用2×60mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(2:1)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到500mg(26％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：196
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.09-6.97(m,2H),6.97-6.87(m,2H),4.65(d,J＝4.2Hz,1H),4.09(q,J＝5.3Hz,1H),3.41(dt,J＝11.7,4.3Hz,2H),3.16(d,J＝5.1Hz,2H),2.76(ddd,J＝12.7,10.1,3.1Hz,2H),1.46(dtd,J＝13.0,9.9,3.8Hz,2H)。
第2步。合成1-(4-氟苯基)哌啶-4-基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯
在0℃下向含有经搅拌的三光气(385mg,0.50eq)的烧瓶中逐滴加入由先前步骤中得到的产物(500mg,2.56mmol,1.00eq)溶于CH2Cl2(10mL)中所得到的溶液，持续1分钟，接着在0℃下向其中逐滴加入由吡啶(1mL)和CH2Cl2(1mL)组成的混合物并搅拌，持续2分钟。然后，使所述混合物的温度缓慢升至室温，并继续搅拌2小时。向所述混合物中加入5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(574mg,2.56mmol,1.00eq)。
将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×50mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到200mg(18％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：446
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),7.88(dd,J＝3.0,0.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),7.01(ddt,J＝19.6,6.9,2.4Hz,4H),4.83(dq,J＝8.5,4.1Hz,1H),3.43(d,J＝6.2Hz,1H),2.99(ddd,J＝12.4,8.9,3.2Hz,3H),1.99(d,J＝4.5Hz,2H),1.82-1.65(m,2H),0.96(s,9H),0.19(s,6H)。
第3步。合成1-(4-氟苯基)哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
向THF(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(200mg,0.45mmol)和BU4NF(234mg,7.13mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后用20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(200mg)，从而得到75mg(50％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，25.0％至58.0％ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：332
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.51(s,1H),7.79(dd,J＝3.0,0.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),7.08-6.89(m,4H),4.79(dq,J＝8.5,4.2Hz,1H),3.47-3.35(m,2H),2.95(ddd,J＝12.4,9.1,3.2Hz,2H),1.95(s,2H),1.69(dtd,J＝12.5,8.8,3.7Hz,2H)。
示例54
1-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
第1步。合成1-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-醇
向DMSO(20mL)中加入哌啶-4-醇(1g,9.89mmol)、L-脯氨酸(1.15g)、K2CO3(2.76g,19.97mmol)、2,4-二氟-1-碘苯(2.4g,10.00mmol)和CuI(190mg,1.00mmol)，将所得溶液置于N2环境中，于80℃下搅拌16小时，然后冷却。滤除所得固体，并用EtOAc洗涤。真空浓缩合并滤液，并利用EtOAc/己烷(2:1)，通过硅胶色谱法纯化所述滤液，得到800mg(38％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：214
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.21-6.91(m,3H),4.68(d,J＝4.2Hz,1H),3.59(dq,J＝8.7,4.4Hz,1H),3.14(dt,J＝10.1,4.2Hz,2H),2.75-2.67(m,2H),1.86-1.80(m,2H),1.53(ddt,J＝12.7,9.2,4.7Hz,2H)。
第2步。合成1-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯
将三光气(352mg)和先前步骤中得到的产物(500mg,2.34mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，在0℃下向所得溶液中加入由吡啶(1mL)溶于CH2Cl2(1mL)中所得到的溶液。然后，使所述混合物的温度缓慢升至室温，并继续搅拌2小时。向所述混合物中加入5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(525mg,2.34mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。用水淬灭所得溶液，并用2×50mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到720mg(66％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：464
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),7.86(dd,J＝3.0,0.7Hz,1H),7.73-7.64(m,1H),7.30(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),7.25-6.93(m,3H),4.79(dt,J＝8.4,4.3Hz,1H),3.25-3.11(m,2H),2.87(t,J＝9.2Hz,2H),1.99(s,2H),1.77(td,J＝8.8,4.0Hz,2H),0.93(s,9H),0.17(s,6H)。
第3步。合成1-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
向THF(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(300mg,0.65mmol)和BU4NF(337mg,10.27mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后用20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用CH2Cl2/MeOH(20:1)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(300mg)，从而得到45.2mg(20％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(7分钟内，38.0％至55.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：350
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),9.55(s,1H),7.81(d,J＝2.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),7.16-7.09(m,1H),7.09-6.93(m,1H),4.79(tt,J＝8.2,3.9Hz,1H),3.19(dt,J＝11.0,4.4Hz,2H),2.89(td,J＝8.9,4.6Hz,2H),2.02(d,J＝12.1Hz,2H),1.76(dtd,J＝12.4,8.6,3.6Hz,2H)。
示例55
1-(4-氯苯基)哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
第1步。合成1-(4-氯苯基)哌啶-4-醇
向DMSO(20mL)中加入1-溴-4-氯苯(760mg,3.97mmol)、K2CO3(1.1g,7.96mmol)、哌啶-4-醇(404mg,3.99mmol)、L-脯氨酸(460mg)和CuI(76mg,0.40mmol)，将所得溶液置于N2环境中，于80℃下搅拌16小时，然后冷却，并用2×60mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(2:1)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到560mg(67％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：212
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.29-7.10(m,2H),7.03-6.85(m,2H),4.76-4.56(m,1H),4.09(s,1H),3.49(dt,J＝12.7,4.4Hz,2H),2.83(ddd,J＝12.9,10.0,3.1Hz,2H),1.89-1.71(m,2H),1.43(dtd,J＝13.0,9.8,3.8Hz,2H)。
第2步。合成1-(4-氯苯基)哌啶-4-基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯
将三光气(398mg)溶于CH2Cl2(10mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入由先前步骤中得到的产物(560mg,2.65mmol)溶于CH2Cl2(15mL)中所得到的溶液并搅拌，持续1分钟，接着向其中逐滴加入由吡啶(1mL)溶于CH2Cl2(1mL)中所得到的溶液并搅拌，持续2分钟。然后，使所述混合物的温度缓慢升至室温，并继续搅拌2小时，而后加入5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(300mg,1.34mmol)，并在室温下继续搅拌16小时。用2×20mL EtOAc萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到280mg(23％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：462
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),7.88(d,J＝2.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(td,J＝4.8,2.5Hz,2H),4.85(dt,J＝8.4,4.4Hz,1H),3.57-3.48(m,2H),3.25-2.82(m,2H),1.98(d,J＝9.4Hz,2H),1.92-1.47(m,2H),0.95(s,9H),0.19(s,6H)。
第3步。合成1-(4-氯苯基)哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
向THF(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(280mg,0.61mmol)和BU4NF(317mg,1.21mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后用20mL EtOAc萃取。合并及真空浓缩合并有机层。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(280mg)，从而得到81.2mg(39％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“A”；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，35.0％至64.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：348
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.53(s,1H),7.82-7.75(m,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.26-7.11(m,3H),7.01-6.90(m,2H),4.80(dt,J＝8.4,4.3Hz,1H),3.54-3.42(m,2H),3.10-2.95(m,2H),1.93(m,2H),1.68(td,J＝8.8,4.0Hz,2H)。
示例56
1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)
第1步。合成1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-醇
向DMSO(20mL)中加入2-溴-5-氟吡啶(900mg,5.11mmol)、CuI(100mg,0.53mmol)、脯氨酸(600mg)、K2CO3(1.38g,9.98mmol)和哌啶-4-醇(516mg,5.11mmol)，将所得溶液在80℃下搅拌16小时，然后用2×60mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(2:1)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到300mg(30％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：197
第2步。合成1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯
将三光气(0.5eq)(300mg)溶于CH2Cl2(5mL)中，然后在0℃下向所得溶液中逐滴加入由先前步骤中得到的产物(300mg,1.53mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中所得到的溶液并搅拌，持续1分钟，接着在0℃下向其中逐滴加入由吡啶(1mL)溶于CH2Cl2(2mL)中所得到的溶液并搅拌，持续2分钟。然后，使所述混合物的温度缓慢升至室温，并继续搅拌2小时。向所述混合物中加入5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(171mg,0.76mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入30mL H2O淬灭，并用2×40mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到200mg(29％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：447
第3步。合成1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
将先前步骤中得到的产物(200mg,0.45mmol)溶于THF(2mL)中，然后在室温下向所得溶液中定量加入2N HCl(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(200mg)，从而得到31.9mg(21％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，25.0％至56.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：333.3
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.55(s,1H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.78(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(ddd,J＝9.3,8.3,3.2Hz,1H),7.16(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.89(dd,J＝9.4,3.4Hz,1H),4.85(dt,J＝8.6,4.5Hz,1H),3.92-3.80(m,2H),3.28-3.22(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.59-1.54(m,2H)。
示例57
1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
第1步。合成1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇
向干DMSO(20mL)中加入1-氟-4-(三氟甲基)苯(820mg,5.00mmol)、哌啶-4-醇(505mg,4.99mmol)和DIEA(1.29g,9.98mmol)，将所得溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，并用2×60mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(2:1)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到460mg(38％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：246
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.42(m,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),4.70(d,J＝4.3Hz,1H),4.09(q,J＝5.3Hz,1H),3.66(dd,J＝8.7,4.4Hz,2H),2.99(ddd,J＝13.1,9.9,3.1Hz,2H),1.86-1.68(m,2H),1.41(dtd,J＝12.9,9.5,3.8Hz,2H)。
第2步。合成1-[(4-三氟甲基)苯基]哌啶-4-基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯
将三光气(280mg)溶于CH2Cl2(5mL)中，然后在0℃下向所得溶液中逐滴加入由先前步骤中得到的产物(460mg,1.88mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中所得到的溶液并搅拌，持续1分钟，接着在0℃下向其中逐滴加入由吡啶(1mL)和CH2Cl2(1mL)组成的混合物并搅拌，持续2分钟。然后，使所述混合物的温度缓慢升至室温，并继续搅拌2小时。向所述混合物中加入5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(224mg,1.00mmol,0.60eq)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×60mL CH2Cl2萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到260mg(28％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：496。
第3步。合成1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
将先前步骤中得到的产物(260mg,0.52mmol)溶于THF(5mL)中，然后在室温下向所得溶液中加入BU4NF(274mg)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(260mg)，从而得到54.8mg(27％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，35.0％至65.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：382
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),9.53(s,1H),7.79(d,J＝3.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.17(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,2H),4.86(dt,J＝8.2,4.8Hz,1H),3.70-3.58(m,2H),3.27-3.12(m,2H),1.93(s,2H),1.64(m,2H)。
示例58
1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
第1步。合成1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-醇
向干DMSO(20mL)中加入哌啶-4-醇(1.01g,9.99mmol)、2,4-二氯-1-氟苯(1.65g,10.00mmol)和DIEA(2.58g)，将所得溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却，并用2×50mLEtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(2:1)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到110mg(4％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：246
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),4.70(d,J＝4.2Hz,1H),3.61(tt,J＝8.6,4.3Hz,1H),3.1:(dt,J＝10.2,4.2Hz,2H),2.70(ddd,J＝12.1,9.7,2.9Hz,2H),1.91-1.72(m,2H),1.54(dtd,J＝12.7,9.2,3.6Hz,2H)。
第2步。合成1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯
将三光气(67mg)溶于CH2Cl2(5mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入由先前步骤中得到的产物(110mg,0.45mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中所得到的溶液并搅拌，持续1分钟，接着向其中逐滴加入由吡啶(0.5mL)溶于CH2Cl2(0.5mL)中所得到的溶液并搅拌，持续1分钟。然后，使所述混合物的温度缓慢升至室温，并继续搅拌2小时。向所述混合物中加入5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(100mg,0.45mmol)。
将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到160mg(72％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：496。
第3步。合成1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
向THF(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(160mg,0.32mmol)和BU4NF(169mg,0.65mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后用20mL H2O稀释，并用2×30mL EtOAc萃取。Na2SO4干燥及真空浓缩合并有机层。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(160mg)，从而得到58.3mg(47％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“E”；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(7分钟内，5.0％至37.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。LC-MS：(ES,m/z)：382
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.55(s,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d,J＝2.5Hz,1H),7.35(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.25-7.08(m,2H),4.80(tt,J＝8.1,3.9Hz,1H),3.23-3.09(m,2H),2.86(ddd,J＝11.8,8.6,3.1Hz,2H),2.00(ddt,J＝10.0,6.9,4.2Hz,2H),1.75(dtd,J＝12.2,8.4,3.5Hz,2H)。
示例59
1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
第1步。合成1-(吡啶-2-基)哌啶-4-醇
向DMSO(30mL)中加入2-氟吡啶(970mg,9.99mmol)、哌啶-4-醇(1.01g,9.99mmol)和K2CO3(2.76g,19.97mmol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后用2×100mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(2:1)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到690mg(39％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：179
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(ddd,J＝4.9,2.1,0.9Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.9,7.1,2.1Hz,1H),6.81(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),6.57(ddd,J＝7.1,4.8,0.8Hz,1H),4.67(d,J＝4.3Hz,1H),4.04-3.93(m,2H),3.69(tq,J＝8.5,4.1Hz,1H),3.05(ddd,J＝13.3,10.2,3.1Hz,2H),1.76(dqd,J＝10.0,3.6,1.7Hz,2H),1.40-1.29(m,2H)。
第2步。合成1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯
将三光气(581mg)溶于CH2Cl2(10mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入由先前步骤中得到的产物(690mg,3.87mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中所得到的溶液并搅拌，持续1分钟，接着向其中逐滴加入由吡啶(1mL)溶于CH2Cl2(1mL)中所得到的溶液并搅拌，持续2分钟。然后，使所述混合物的温度缓慢升至室温，并继续搅拌2小时。向所述混合物中加入5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(300mg,1.34mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。用2×50mLCH2Cl2萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到500mg(30％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：429
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.09(ddd,J＝4.9,2.1,0.8Hz,1H),7.94-7.81(m,1H),7.77-7.66(m,1H),7.50(ddd,J＝8.9,7.1,2.0Hz,1H),7.38-7.28(m,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),6.59(ddd,J＝7.1,4.9,0.8Hz,1H),4.88(dt,J＝8.5,4.4Hz,1H),4.02-3.86(m,2H),3.31(m,2H),1.92(d,J＝12.9Hz,2H),1.57(dtd,J＝12.7,8.8,3.8Hz,2H),0.93(d,J＝2.7Hz,9H),0.17(d,J＝3.6Hz,6H)。
第3步。合成1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
向THF(6mL)中加入先前步骤中得到的产物(250mg,0.58mmol)和BU4NF(304g,1.16mol)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后用30mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用CH2Cl2/MeOH(20:1)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层。在以下条件下，通过制备型HPLC对粗制品(250mg)进行进一步纯化，从而得到83mg(45％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“D”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，8.0％至50.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：315
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.52(s,1H),8.09(ddd,J＝4.9,2.0,0.8Hz,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.9,7.1,2.1Hz,1H),7.16(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.89-6.79(m,1H),6.59(ddd,J＝7.1,4.8,0.8Hz,1H),4.87(tt,J＝8.3,3.9Hz,1H),3.94(dt,J＝13.3,4.8Hz,2H),3.36-3.21(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.56(dtd,J＝12.7,8.8,3.7Hz,2H)。
示例60
1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
第1步。合成1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-醇
向NMP(10mL)中加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.8g,9.92mmol)、哌啶-4-醇(1g,9.89mmol)和DIEA(2.6g,20.12mmol)，将所得溶液在160℃下搅拌1.5小时。使反应混合物冷却，并向其中加水。
然后，用2×50mL EtOAc萃取所述混合物，合并、真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(2:1)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到1.2g(49％)固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：247
第2步。合成1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯
将三光气(0.5eq)(300mg,1.00mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，然后在0℃下向所得溶液中逐滴加入由先前步骤中得到的产物(492mg,2.00mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中所得到的溶液并搅拌，持续1分钟，接着在0℃下向其中逐滴加入由吡啶(1mL)溶于CH2Cl2(5mL)中所得到的物质并搅拌，而后加入5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(224mg,1.00mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入10mL H2O淬灭，并用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(2:1)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到100mg(10％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：497
第3步。合成1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基N-(5-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸酯
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(100mg,0.20mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(100mg)，从而得到23mg(30％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，30.0％至57.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：383.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.54(s,1H),8.39(s,1H),7.79-7.76(m,2H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.91(dt,J＝8.0,4.5Hz,1H),4.00(d,J＝13.6Hz,2H),3.55-3.42(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.64-1.50(m,2H)。
方案VIII
示例61
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(丙烷-2-基)苯-1-磺酰胺
第1步：合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(丙烷-2-基)苯-1-磺酰胺
在室温下搅拌混合了5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(224mg,1.00mmol,1.00eq)、4-(丙烷-2-基)苯-1-磺酰氯(218mg,1.00mmol,1.00eq)和吡啶(4mL)的溶液4小时。真空浓缩所得混合物，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶色谱法纯化所述混合物，得到300mg(74％)白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：406。
第2步：合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(丙烷-2-基)苯-1-磺酰胺
/>
向2N HCl(2mL)和THF(4mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(300mg,0.74mmol,1.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩，并在以下条件下，通过制备型HPLC纯化所述溶液，从而得到137mg(64％)白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱，SunFire Cl8 OBD制备型色谱柱，100&#65533；5μm，19mm×250mm；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，35.0％至68.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：292
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.64(s,1H),7.79-7.70(m,3H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),2.94(m,1H),1.19(d,J＝6Hz,6H)。
示例62
4-叔丁基-N-(5-羟基吡啶-2-基)苯-1-磺酰胺
第1步：合成4-叔丁基-N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]苯-1-磺酰胺
向吡啶(5mL)中加入5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(224mg,1.00mmol,1.00eq)和4-叔丁基苯-1-磺酰氯(232mg,1.00mmol,1.00eq)，将所得溶液在室温下搅拌4小时。真空浓缩所得混合物，并利用EtOAc/己烷(1:2)，通过硅胶色谱法纯化所述混合物，得到230mg(55％)白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：421。
第2步：合成4-叔丁基-N-(5-羟基吡啶-2-基)苯-1-磺酰胺
向2N HCl(2mL)和THF(4mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(230mg,0.55mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品，从而得到128.2mg(77％)白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱，SunFire C18 OBD制备型色谱柱，100&#65533；5μm，19mm×250mm；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，30.0％至80.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：306
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.64(s,1H),7.78-7.72(m,2H),7.61-7.54(m,2H),7.15(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),1.27(s,9H)。
示例63
苄基4-[(5-羟基吡啶-2-基)氨磺酰]哌啶-l-羧酸盐
第1步。合成苄基4-([5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨磺酰)哌啶-l-羧酸盐
将5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(105mg,0.47mmol)和Et3N(150mg,1.48mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，然后在0℃下向所得溶液中定量加入苄基4-(氯磺酰)-哌啶-l-羧酸盐(150mg,0.47mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用2×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到180mg(75％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：506
第2步。合成苄基4-[(5-羟基吡啶-2-基)氨磺酰]哌啶-1-羧酸盐
向THF(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(180mg,0.36mmol)和BU4NF(186mg,0.71mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后用20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(180mg)，从而得到71.5mg灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(8分钟内，28.0％至46.0％ ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：392
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,2H),7.80(d,J＝2.9Hz,1H),7.42-7.24(m,5H),7.16(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),5.06(s,2H),4.06(d,J＝13.2Hz,2H),3.64-3.56(m,1H),2.84(s,2H),1.99m,2H),1.51(m,2H)。
示例64
N-(5-羟基吡啶-2-基)-1-苯基哌啶-4-磺酰胺
第1步。合成苄基4-([5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨磺酰)哌啶-l-羧酸盐
在0℃下，向5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(2.1g,9.36mmol)和Et3N(2.88g,28.46mmol)混合物中加入由苄基4-(氯磺酰)哌啶-l-羧酸盐(3g,9.44mmol)溶于CH2Cl2(30mL)中所得到的溶液，持续2分钟。
将所得溶液在0℃下搅拌2小时，然后加入50mL H2O淬灭，并用2×100mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/1)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到3.2g(67％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：506。第2步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]哌啶-4-磺酰胺
向MeOH(30mL)中加入先前步骤中得到的产物(3.2g,6.33mmol)，然后在加入Pd/C(300mg)的情况下，将所得溶液置于H2环境中搅拌2小时，然后进行真空浓缩，并利用CH2Cl2/MeOH(20:1)，通过硅胶色谱法纯化所述溶液，得到1.26g(54％)浅棕色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：372
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝2.9Hz,1H),7.28(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),3.53(t,J＝11.9Hz,1H),3.20-2.99(m,2H),2.59-2.51(m,2H),1.93(d,J＝12.5Hz,2H),1.60(qd,J＝12.1,3.9Hz,2H),0.93(s,9H),0.17(s,6H)。
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-1-苯基哌啶-4-磺酰胺
/>
向甲苯(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(200mg,0.54mmol)、Cs2CO3(352mg,1.08mmol)、溴苯(1.68g,10.70mmol)、RuPhos(26g)和3G RuPhox Pd催化剂(45mg)，将所得混合物在100℃下搅拌16小时，然后加入20mL H2O淬灭，并用2×60mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到30mg(12％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：448。
第4步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-1-苯基哌啶-4-磺酰胺
向2N HCl(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(30mg,0.07mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(30mg)，从而得到8.7mg(39％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“E”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，20.0％至50.0％ ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：334
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.78(d,J＝2.9Hz,1H),7.28-7.11(m,3H),7.05(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.02-6.92(m,2H),6.82(t,J＝7.4Hz,1H),3.77(d,J＝12.6Hz,2H),3.45(tt,J＝12.0,3.8Hz,1H),2.70(m,2H),2.19(d,J＝12.6Hz,2H),1.94(m,2H)。
示例65
1-苄基-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-磺酰胺
第1步。合成1-苄基-N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]哌啶-4-磺酰胺
向DMF(10mL)中加入N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]哌啶-4-磺酰胺(600mg,1.61mmol,1.00eq)、(溴甲基)苯(247mg,1.44mmol,0.90eq)和DIEA(208mg,1.61mmol,1.00eq)，将所得溶液在0℃下搅拌2小时，然后用H2O淬灭，并用2×30mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到670mg(90％)灰白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：462
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.95(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.36-7.19(m,6H),6.97(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),3.45(s,2H),2.73(d,J＝0.6Hz,4H),1.92(s,2H),1.74-1.60(m,2H),0.94(s,9H),0.19(s,6H)。
第2步。合成1-苄基-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-磺酰胺
向2N HCl(2mL)和THF(4mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(200mg,0.43mmol,1.00eq)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(200mg)，从而得到78.2mg(52％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，20.0％至47.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：348
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(br,2H),7.82(d,J＝2.9Hz,1H),7.39-7.21(m,5H),7.16(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),3.45(s,2H),3.31(m,1H),2.88(m,2H),1.91(m,4H),1.65(m,2H)。
示例66
1-(4-氟苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-磺酰胺
第1步。合成苄基4-([5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨磺酰)哌啶-l-羧酸盐
将5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(4.38g,19.52mmol)和Et3N(5.9g,58.31mmol)溶于CH2Cl2(80mL)中，然后在0℃下向所得溶液中逐滴加入由苄基4-(氯磺酰)哌啶-l-羧酸盐(6.2g,19.51mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中所得到的溶液并搅拌，持续3分钟。将所得溶液在0℃下搅拌2小时，然后进行减压浓缩，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述溶液。用2×200mL CH2Cl2萃取所得溶液，合并及真空浓缩有机层。由此得到6.2g(63％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：506
第2步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]哌啶-4-磺酰胺
向MeOH(60mL)中加入先前步骤中得到的产物(6g,11.86mmol)，然后在加入Pd/C(600mg)的情况下，将所得溶液置于H2环境中，于室温下搅拌1小时。滤除固体，真空浓缩滤液，得到3.5g(79％)浅棕色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：372
第3步。合成
向甲苯(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(200mg,0.54mmol)、1-溴-4-氟苯(94mg,0.54mmol)、NaOtBu(156mg)、RuPhos(2.5mg)和3G RuPhox Pd催化剂(4.5mg)，将所得溶液在80℃下搅拌16小时，然后用2×30mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到130mg(52％)浅黄色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：466
第4步。合成1-(4-氟苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-磺酰胺
将先前步骤中得到的产物(130mg,0.27mmol)溶于THF(3mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(3mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(100mg)，从而得到62.4mg(63％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“D”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，20.0％至55.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS(ES,m/z)：352
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.83(dd,J＝3.0,0.7Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.04-6.89(m,4H),3.67(d,J＝12.4Hz,2H),3.46(m,1H),2.69(m,2H),2.22(d,J＝12.6Hz,2H),2.09-1.87(m,2H)。
示例67
1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-磺酰胺
第1步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-磺酰胺
向DMSO(5mL)中加入N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]哌啶-4-磺酰胺(200mg,0.54mmol)、DIEA(139mg,1.08mmol)和5-氯-2-氟吡啶(142mg,1.08mmol)，将所得溶液在80℃下搅拌16小时，然后用2×30mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到170mg(65％)浅黄色固体形态的目标化合物。
第2步。合成1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-磺酰胺
向3N HCl水溶液(3mL)和THF(3mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(170mg,0.35mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(170mg)，从而得到78.3mg(60％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“D”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，20.0％至62.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS(ES,m/z)：318
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.89(br,2H),8.10(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝3.0Hz,1H),7.58(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.93(m,2H),4.35(d,J＝13.2Hz,2H),3.68(tt,J＝12.3,3.7Hz,1H),2.88(t,J＝12.6Hz,2H),2.11-1.96(m,2H),1.60(qd,J＝12.6,3.9Hz,2H)。
示例68
1-(4-氯苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-磺酰胺
第1步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-1-(4-氯苯基)哌啶-4-磺酰胺
向甲苯(5mL)中加入N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]哌啶-4-磺酰胺(200mg,0.54mmol)、1-溴-4-氯苯(205mg,1.07mmol)、NaOtBu(156mg)、RuPhos(2.5mg)和3GRuPhox Pd催化剂(4.5mg)，将所得溶液置于80℃油浴中搅拌16小时。用2×30mL EtOAc萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到180mg(69％)浅黄色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：482
第2步。合成1-(4-氯苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-磺酰胺
向2N HCl水溶液(3mL)和THF(3mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(180mg,0.37mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(180mg)，从而得到98mg(71％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“D”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(7分钟内，含有25.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS(ES,m/z)：368
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.88(hr,2H),7.84(d,J＝2.9Hz,1H),7.28-7.14(m,3H),7.02-6.88(m,3H),3.80(m,2H),3.57(m,1H),2.73(m,2H),2.11-1.96(m,2H),1.73(m,2H)。
示例69
N-(5-羟基吡啶-2-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-磺酰胺
第1步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-磺酰胺
将由N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]哌啶-4-磺酰胺(200mg,0.54mmol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(215mg,0.96mmol)、NaOtBu(156mg)、RuPhos(2.5mg)、3GRuPhox Pd催化剂(4.5mg)和甲苯(5mL)混合而成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后用2×30mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶色谱法纯化所述有机层，得到115mg(41％)浅黄色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：516
第2步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-磺酰胺
将先前步骤中得到的产物(115mg,0.22mmol)溶于THF(3mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(3mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(115mg)，从而得到56.5mg(63％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“D”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(7分钟内，25.0％至75.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。LC-MS(ES,m/z)：402
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.86(br,2H),7.84(d,J＝2.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.02(m,3H),3.99(m,2H),3.66m,1H),2.88m,2H),2.11-1.98(m,2H),1.70(m,2H)。
示例70
N-(5-羟基吡啶-2-基)-6-甲基庚烷-1-磺酰胺
第1步。合成6-甲基庚烷-1-硫醇
将1-溴-6-甲基庚烷(900mg,4.66mmol)溶于EtOH(9mL)中，然后向所得溶液中加入CH4N2S(372mg,4.89mmol)，持续16小时。然后，加入NaOH水溶液(9mL)，持续2小时。用2×20mL石油醚萃取所得溶液，真空浓缩合并有机层，得到680mg(100％)无色油状物形态的目标化合物。
第2步。合成6-甲基庚烷-1-磺酰氯
向CH3CN(10mL)中加入先前步骤中得到的产物(680mg,4.65mmol)、H2O2(1.4mL)和TiCl4(4.65mL)，并将所得溶液在室温下搅拌4小时，然后用3×20mL EtOAc萃取。真空浓缩合并有机层，得到500mg(51％)黄色油状物形态的目标化合物。
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-6-甲基庚烷-1-磺酰胺
向吡啶(5mL)中加入5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(528mg,2.35mmol)和先前步骤中得到的产物(500g,2.35mol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后进行真空浓缩，并利用EtOAc/己烷(1:5)，通过硅胶柱色谱法纯化所述溶液，得到260mg黄色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：401。
第4步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-6-甲基庚烷-1-磺酰胺
向2N HCl水溶液(2mL)和THF(4mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(260mg,0.65mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(260mg)，从而得到82.9mg(45％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(7分钟内，20.0％至50.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：287。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.84(d,J＝3.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),3.31(m,2H),1.80(m,2H),1.51(m,1H),1.45-1.23(m,4H),1.17(dd,J＝8.4,5.9Hz,2H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H)。
示例71
4-(4-氯苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-磺酰胺
第1步。合成4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺酰氯
将4-(4-氯苯基)哌啶(500mg,2.56mmol)溶于ACN(5mL)中，然后在0℃下向所得溶液中逐滴加入SO2Cl2(2.06g)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后进行真空浓缩，得到500mg(67％)灰白色固体形态的目标化合物。
第2步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺酰胺
将先前步骤中得到的产物(244mg,1.09mmol)溶于吡啶(5mL)中，然后在0℃下向所得溶液中逐滴加入4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺酰氯(500mg,1.70mmol)并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩，并利用EtOAc/己烷(1:1)，通过硅胶色谱法纯化所述溶液，得到80mg(15％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：482
第3步。合成4-(4-氯苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-1-磺酰胺
向2N HCl水溶液(1mL)和THF(2mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(80mg,0.17mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(80mg)，从而得到18.8mg(31％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“B”；色谱柱“D”；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，33.0％至65.0％ ACN)。
LC-MS：(ES,m/z)：368
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33-9.38(m,2H),7.84(d,J＝2.9Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.25-7.18(m,3H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),3.81-3.63(m,2H),2.80(m,2H),2.60(m,1H),1.86-1.67(m,2H),1.48(m,2H)。
方案X
示例72
N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺
第1步。合成N-(5-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-基)-2-氧代恶唑烷-3-磺酰胺
将氯磺酰异氰酸酯(282mg,2mmol)溶于DCM(15mL)中，然后在0℃下向所得溶液中逐滴加入2-溴乙醇(248mg,2mmol)。将所述混合物搅拌0.5小时，然后在0℃下向其中逐滴加入由5-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-胺(448mg,2mmol)和Et3N(600mg,6mmol)溶于DCM(15mL)中所得到的溶液。
将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行减压浓缩，并利用EtOAc/MeOH(15/1)，通过硅胶色谱法纯化所述溶液，得到浅黄色固体形态的目标化合物(500mg,67％)。LC-MS：(ES,m/z)：374.2
第2步。合成N-(5-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰胺
向MeCN(1.5mL)中加入先前步骤中得到的产物(115mg,0.3mmol)、1-(4-氟苯基)哌嗪(108mg,0.6mmol)和DIPEA(0.6mL)，用微波加热法将所得溶液加热至130℃，持续0.5小时。然后使所述混合物冷却至室温，对其进行真空浓缩，并利用CH2Cl2/EtOAc(10/1)，通过硅胶柱色谱法纯化所述混合物，得到70mg(50％)浅黄色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：467.1。
第3步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺
/>
将先前步骤中得到的产物(70mg,0.15mmol)溶于THF(2mL)中，然后在0℃下向所得溶液中加入浓盐酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化残留物，从而得到17.9mg(24％)白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，20.0％至49.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：353.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,2H),7.80(d,J＝2.9Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.09-7.00(m,3H),6.97-6.90(m,2H),3.27-3.18(m,4H),3.11-3.02(m,4H)。
示例73
4-(5-氯吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰胺
第1步。合成N-(5-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-基)-4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰胺
向MeCN(1.5mL)中加入N-(5-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-基)-2-氧代恶唑烷-3-磺酰胺(165mg,0.45mmol)、1-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪(180mg,0.9mmol)和DIPEA(0.6mL)，用微波加热法将所得溶液加热至130℃，持续0.5小时。然后使所述混合物冷却至室温，对其进行真空浓缩，并利用CH2Cl2/EtOAc(10/1)，通过硅胶色谱法纯化所述混合物，得到150mg(72％)浅黄色泡沫形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：484.3。第2步。合成4-(5-氯吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰胺
将先前步骤中得到的产物(150mg,0.3mmol)溶于THF(2mL)中，然后在0℃下向所得溶液中加入浓盐酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩，并在以下条件下，通过制备型HPLC纯化所述溶液，从而得到82.1mg(72％)白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，20.0％至49.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：370.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(br,2H),8.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.76(d,J＝2.9Hz,1H),7.62(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝9.1Hz,1H),3.49(m,4H),3.18(m,4H)。
示例74
4-(4-氯苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰胺
第1步。合成N-(5-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰胺
向MeCN(1.5mL)中加入N-(5-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-基)-2-氧代恶唑烷-3-磺酰胺(165mg,0.45mmol)、1-(4-氯苯基)哌嗪(180mg,0.9mmol)和DIPEA(0.6mL)，用微波加热法将所得溶液加热至130℃，持续0.5小时，然后使所述溶液冷却至室温，对其进行真空浓缩，并利用CH2Cl2/EtOAc(10/1)，通过硅胶色谱法纯化所述溶液，得到150mg(72％)浅黄色泡沫形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：483.2
第2步。合成4-(4-氯苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰胺
将先前步骤中得到的产物(150mg,0.3mmol)溶于THF(2mL)中，然后在0℃下向所得溶液中加入浓盐酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩，并在以下条件下，通过制备型HPLC纯化所述溶液，从而得到77.5mg(68％)白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(8分钟内，20.0％至49.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：369.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.72(s,1H),7.80(d,J＝3.0Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.19(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),3.26-3.19(m,4H),3.15-3.07(m,4H)。
示例75
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-哌嗪-1-磺酰胺
第1步。合成N-(5-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-磺酰胺
向MeCN(1.5mL)中加入N-(5-(叔丁基二甲基硅氧基)吡啶-2-基)-2-氧代恶唑烷-3-磺酰胺(165mg,0.45mmol)、1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪(205mg,0.9mmol)和DIPEA(0.6mL)，用微波加热法将所得溶液加热至130℃，持续0.5小时，然后使所述溶液冷却至室温，对其进行真空浓缩，并利用CH2Cl2/EtOAc(10/1)，通过硅胶柱色谱法纯化所述溶液，得到150mg(68％)浅黄色泡沫形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：517.3。第2步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-磺酰胺
将先前步骤中得到的产物(150mg,0.29mmol)溶于THF(2mL)中，然后在0下向所得溶液中加入浓盐酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩，并在以下条件下，通过制备型HPLC纯化所述溶液，从而得到71.8mg(61％)白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，10mM NH4HCO3水溶液和ACN(8分钟内，20.0％至49.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：403.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.73(s,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.19(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.08-7.04(m,3H),3.31-3.26(m,4H),3.26-3.21(m,4H)。
示例76
1-[(4-氯苯基)甲基]-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
第1步。合成3-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-1-[(4-氯苯基)甲基]脲
向CH2Cl2(5mL)中加入1-(4-氯苯基)甲胺(24mg,0.17mmol,1.20eq.)、TEA(42mg,0.42mmol,3.00eq.)和4-氟苯基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(50mg,0.14mmol,1.00eq.)，将所得溶液装于40-mL小瓶中，然后在室温下搅拌16小时。然后，用2×20mL CH2Cl2萃取所述混合物，通过Na2SO4干燥及真空浓缩合并有机层。利用EtOAc/己烷(1/2)，通过制备型TLC纯化残留物，得到50mg(92％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：392
第2步。合成1-[(4-氯苯基)甲基]-3-(5-羟基吡啶-2-基)脲
向THF(4mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(50mg,0.13mmol,1.00eq)，将所得溶液装于100-mL圆底烧瓶中，然后向其中逐滴加入2M HCl水溶液(2mL)并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(50mg)，从而得到32mg(90％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(8分钟内，25.0％至54.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：222.8
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.96(s,1H),8.35(s,1H),7.71(dd,J＝2.8,0.7Hz,1H),7.44-7.07(m,6H),4.34(d,J＝6.0Hz,2H)。
示例77
4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]哌嗪-1-羧酰胺
向CH2CL2(5mL)中加入4-氟苯基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol,1.00eq.)、Et3N(84mg,3.00eq.)和1-[(3,4-二氟苯基)甲基]哌嗪(59mg,0.28mmol,1.00eq.)，将所得溶液在室温下搅拌16小时。然后，用2×30mL EtOAc萃取所述溶液，合并有机层，并对其进行真空浓缩。利用EtOAc/己烷(1/1)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到96mg(75％)灰白色固体形态的目标化合物。
第2步。合成4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(96mg,0.21mmol,1.00eq.)溶于THF(4mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(2mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。
在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(96mg)，从而得到38.6mg(53％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“D”；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，1.0％至18.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：349
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.13(s,1H),7.76(d,J＝2.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.43-7.27(m,2H),7.17-7.10(m,2H),3.53-3.43(m,6H),2.33(m,4H)。
示例78
4-(4-氟吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成苄基4-(4-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸盐
向甲苯(10mL)中加入2-溴-4-氟吡啶(600mg,3.41mmol,1.00eq.)、苄基哌嗪-1-羧酸盐(754mg,3.42mmol,1.00eq.)、Cs2CO3(3.3g,3.00eq.)、Brettphos(18mg,0.01eq.)和Brettphos Pd G3催化剂(31mg,0.01eq.)，将所得混合物装于30mL密封试管中，然后将其置于80℃油浴中搅拌16小时。使所得混合物冷却，用水稀释，并用2×30mL EtOAc萃取。合并及真空浓缩所述有机层。利用EtOAc/己烷(1/1)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到110mg(10％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：316
第2步。合成1-(4-氟吡啶-2-基)哌嗪
向MeOH(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(110mg,0.35mmol,1.00eq.)，将所得溶液装于100mL圆底烧瓶中，然后在加入Pd/C(10％负载于碳，11mg)的情况下，将其置于H2环境中，于室温下搅拌4小时。滤除固体。真空浓缩所得溶液，得到60mg(95％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：182
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(4-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(60mg,0.33mmol,1.20eq.)、TEA(84mg,0.83mmol,3.00eq.)和4-氟苯基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)-氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol,1.00eq.)，将所得溶液装于40mL小瓶中，置于室温下搅拌16小时，然后用2×30mL EtOAc萃取，合并及真空浓缩有机层。利用EtOAc/己烷(1/1)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到100mg(84％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：432
第4步。合成4-(4-氟吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(100mg,0.23mmol,1.00eq.)溶于THF(4mL)中，然后将所得溶液装于100mL圆底烧瓶中，再向其中加入2N HCl(2mL)并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(100mg)，从而得到24.1mg(33％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mMNH4HCO3)和ACN(8分钟内，15.0％至39.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：318
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(br,1H),8.89(s,1H),8.10(dd,J＝9.8,5.7Hz,1H),7.77(d,J＝2.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.71(dd,J＝13.2,2.2Hz,1H),6.53(ddd,J＝8.1,5.7,2.1Hz,1H),3.56-3.53(m,8H)。
示例79
4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成叔丁基4-(3,5,6-三氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸盐
向NMP(10mL)中加入2,3,5,6-四氟吡啶(1.5g,9.93mmol,1.00eq.)、叔丁基哌嗪-1-羧酸盐(1.0g,5.37mmol,0.54eq.)和DIPEA(2mL)，将所得溶液装于40-mL密封试管中，然后将其置于150℃环境中搅拌一整夜。然后，加水淬灭反应。用EtOAc萃取所得溶液，合并有机层，然后用卤水洗涤及真空浓缩，并利用EtOAc/石油醚(1:10)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到1.2g(38％)白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：218.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.08(m,1H),3.44(t,J＝5.0Hz,4H),3.35-3.28(t,J＝5.0Hz,4H),1.42(s,9H)。
第2步。合成叔丁基4-(3,5-二氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸盐
向甲苯(10mL)中加入先前步骤中得到的产物(1.2g,3.78mmol,1.00eq.)、Cp2TiCl2(100mg,0.40mmol,0.11eq.)和溶于甲苯(2.2mL)中的RED-将所得溶液装于100-mL圆底烧瓶中，于室温下搅拌一整夜，然后用水淬灭。用EtOAc萃取所得溶液，合并及真空浓缩有机层。利用EtOAc/石油醚(10:1)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到800mg黄色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：200.3
第3步。合成1-(3,5-二氟吡啶-2-基)哌嗪
向4N HCl/二恶烷(10mL)中加入先前步骤中得到的产物(粗制品，800mg，2.67mmol，1.00eq)，然后将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。用NaHCO3溶液将所述溶液的pH值调节至pH 8-9。用CH2Cl2萃取所得溶液，合并有机层。除去溶剂，得到300mg黄色油状物形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：200.0第4步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(3,5-二氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(10mL)中加入先前步骤中得到的产物(150mg,0.75mmol,1.82eq.)、4-氟苯基N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]氨基甲酸酯(150mg,0.41mmol,1.00eq.)和Et3N(300mg,2.97mmol,7.18eq.)，将所得溶液在室温下搅拌一整夜。然后，加水淬灭反应。用CH2Cl2萃取所得溶液，合并及真空浓缩有机层。利用EtOAc/石油醚(1:6)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到80mg(43％)黄色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：450.1
第5步合成4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(2mL)和THF(5mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(80mg,0.18mmol,1.00eq.)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(100mg)，从而得到28.1mg(47％)白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“B”；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3H2O)和ACN(8分钟内，30.0％至60.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。LC-MS：(ES,m/z)：336.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(br,1H),8.90(s,1H),8.13(d,7＝2.5Hz,1H),7.89-7.77(m,2H),7.60(d,7＝8.9Hz,1H),7.14(dd,7＝8.9,3.0Hz,1H),3.63-3.55(m,4H),3.35-3.27(m,4H)。
示例80
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成叔丁基4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酸盐
向甲苯(10mL)中加入4-溴-1-苯基-1H-吡唑(500mg,2.24mmol,1.00eq.)、叔丁基哌嗪-1-羧酸盐(419mg,2.25mmol,1.00eq.)、NaOtBu(324mg,1.50eq.)、DavePhos(45mg,0.05eq.)和Pd2(dba)3(105mg,0.11mmol,0.05eq.)，将所得溶液装于30-mL密封试管中，然后在通入N2的情况下，将其置于90℃油浴中搅拌16小时。用2×30mL EtOAc萃取所得溶液，合并及真空浓缩有机层。利用EtOAc/石油醚(1/1)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到600mg(82％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：329.1
第2步。合成1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪
将先前步骤中得到的产物(600mg,1.83mmol,1.00eq.)溶于二恶烷(6mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(3mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌4小时。用NaHCO3(2M)将所述溶液的pH值调节至7。用2×30mL EtOAc萃取所得溶液，合并的有机层在真空中合并和浓缩，得到110mg(26％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：229.00
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(100mg,0.44mmol,1.50eq.)、4-氟苯基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol,1.00eq.)和TEA(84mg,0.83mmol,3.00eq.)，将所得溶液在室温下搅拌16小时。用2×20mL CH2Cl2萃取所得溶液，合并及真空浓缩有机层。利用EtOAc/己烷(1/1)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到110mg(83％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：479.10
第4步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(110mg，0.23mmol，1.00eq)溶于THF(4mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(2mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(110mg)，从而得到58.3mg(70％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(8分钟内，20.0％至49.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：365.3
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.43(br,1H),8.91(s,1H),8.08(s,1H),7.82-7.70(m,3H),7.63-7.53(m,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),3.58(m,4H),2.95(m,4H)。
示例81
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成叔丁基4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-羧酸盐
向甲苯(10mL)中加入4-溴-1-甲基-1H-吲唑(500mg,2.37mmol,1.00eq.)、叔丁基哌嗪-1-羧酸盐(443mg,2.38mmol,1.00eq.)、NaOtBu(343mg,1.50eq.)、DavePhos(9mg,0.01eq.)和Pd2(dba)3(22mg,0.02mmol,0.01eq.)，将所得溶液装于30-mL密封试管中，然后在通入N2的情况下，将其置于90℃油浴中搅拌16小时。使所得溶液冷却，加水，并用2×30mLEtOAc萃取所述混合物。真空浓缩合并有机层，并利用EtOAc/己烷(1/1)，通过硅胶柱色谱法纯化所述有机层，得到500mg(67％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：317
第2步。合成1-甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑
将先前步骤中得到的产物(500mg,1.58mmol,1.00eq.)溶于二恶烷(10mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入4N HCl/二恶烷(5mL)并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌4小时。用NaHCO3溶液将所述溶液的pH值调节至pH 9。用2×30mL CH2Cl2萃取所得溶液，合并及真空浓缩有机层，得到300mg(88％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：217
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(60mg,0.28mmol,1.00eq.)、5-氟吡啶-2-基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol,1.00eq.)和TEA(84mg,0.83mmol,3.00eq.)，将所得溶液装于40-mL小瓶中，然后置于室温下搅拌16小时。向所得溶液中加水，并用2×30mL CH2Cl2萃取所述混合物。合并及真空浓缩所述有机层。利用EtOAc/己烷(1/1)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到110mg(85％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：467
第4步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(110mg,0.24mmol,1.00eq.)溶于THF(4mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(2mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(110mg)，从而得到59.0mg(71％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(8分钟内，20.0％至50.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：353
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.91(s,1H),8.10(d,J＝0.9Hz,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.29-7.17(m,1H),7.14-7.13(m,2H),6.47(d,J＝7.4Hz,1H),3.98(s,3H),3.67(m,4H),3.21m,4H)。
示例82
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成叔丁基4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羧酸盐
向甲苯(10mL)中加入6-溴-1-甲基-1H-吲唑(500mg,2.37mmol,1.00eq.)、叔丁基哌嗪-1-羧酸盐(443mg,2.38mmol,1.00eq.)、NaOtBu(343mg,1.50eq.)、DavePhos(9mg,0.01eq.)和Pd2(dba)3(22mg,0.02mmol,0.01eq.)，将所得溶液装于30-mL密封试管中，然后在通入N2的情况下，将其置于90℃油浴中搅拌16小时。用2×30mL EtOAc萃取所得溶液，合并及真空浓缩有机层。利用EtOAc/己烷(1/1)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到600mg(80％)白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：317
第2步。合成1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吲唑
将先前步骤中得到的产物(600mg,1.90mmol,1.00eq.)溶于二恶烷(10mL)中，然后向所得溶液中加入4N HCl/二恶烷(5mL)并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌4小时。用NaHCO3溶液将所述溶液的pH值调节至pH 9。用2×30mL EtOAc萃取所得溶液，合并及真空浓缩有机层，得到100mg(24％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：217
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(100mg,0.46mmol,1.00eq.)、5-氟吡啶-2-基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol,1.00eq.)和TEA(84mg,0.83mmol,3.00eq.)，将所得溶液装于40-mL小瓶中，然后置于室温下搅拌16小时。向所得溶液中加水，并用2×30mL EtOAc萃取所述混合物。真空浓缩合并有机层。利用EtOAc/己烷(1/2)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到105mg(49％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：467
第4步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(105mg,0.23mmol,1.00eq.)溶于THF(4mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2N HCl水溶液(2mL)，并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(105mg)，从而得到56.9mg(72％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(8分钟内，10.0％至45.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS(ES,m/z)：353
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.93(s,1H),7.84-7.75(m,2H),7.57(m,2H),7.13(m,1H),6.95(m,2H),3.93(s,3H),3.62(m,4H),3.21(m,4H)。
示例83
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(3,5,6-三氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
第1步。合成4-(3,5,6-三氟吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺
向2N HCl水溶液(2mL)和THF(5mL)混合物中加入N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺(采用类似于示例79所述的合成方式制备；100mg，0.21mmol，1.00eq.)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(120mg)，从而得到48.7mg(64％)白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“B”；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％ NH3H2O)和ACN(8分钟内，30.0％至60.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS(ES,m/z)：353.9
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.84(d,J＝2.9Hz,1H),7.70(dt,7＝11.0,7.8Hz,1H),7.53(d,7＝8.9Hz,1H),7.22(dd,7＝8.9,2.9Hz,1H),3.68(m,4H),3.49(m,4H)。
示例84
4-(5-氟吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酰胺
第1步。合成叔丁基4-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸盐
向甲苯(10mL)中加入2-溴-5-氟吡啶(1g,5.68mmol,1.14eq.)、叔丁基1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸盐(1g,4.99mmol,1.00eq.)、Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol,0.01eq.)、BINAP(31mg,0.05mmol,0.01eq.)和NaOtBu(2g,20.83mmol,4.17eq.)，将所得溶液装于30-mL密封试管中，然后在90℃下搅拌一整夜。然后，加水淬灭反应。用EtOAc萃取所得溶液，合并及真空浓缩有机层。利用EtOAc/石油醚(1:6)，通过硅胶色谱法纯化残留物，得到1.1g(75％)黄色油状物形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：296.3
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.96(m,1H),7.42(tt,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.66(dd,J＝9.3,3.3Hz,1H),3.67(q,J＝6.5Hz,2H),3.57(t,J＝6.0Hz,2H),3.46(dt,J＝17.2,5.7Hz,2H),3.20(dt,J＝20.5,5.9Hz,2H),1.75(dt,J＝21.8,5.9Hz,2H),1.29-1.21(m,9H)。
第2步。合成1-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷
向4N HCl/二恶烷(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(1.1g,3.72mmol,1.00eq)，将所得溶液装于50-mL圆底烧瓶中，然后置于室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。用NaHCO3溶液将pH值调节至pH 8-9。用CH2Cl2萃取所得溶液，合并有机层。除去溶剂，得到480mg(66％)黄色油状物形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：196.2
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(5-氟吡啶-2-基)-二氮杂环庚烷-1-羧酰胺
向CH2Cl2(10mL)中加入先前步骤中得到的产物(65mg,0.33mmol,1.21eq.)、4-氟苯基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol,1.00eq.)和Et3N(200mg,1.98mmol,7.18eq.)，将所得溶液装于50-mL圆底烧瓶中，然后置于室温下搅拌一整夜。然后，加水淬灭反应。用CH2Cl2萃取所得溶液，合并及真空浓缩有机层，得到110mg(89％)白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：446.2
第4步。合成4-(5-氟吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酰胺
向2N HCl(2mL)和THF(5mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(110mg,0.25mmol,1.00eq)，将所得溶液装于50-mL圆底烧瓶中，然后置于室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品，从而得到42.4mg(52％)白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“D”；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，2.0％至25.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS(ES,m/z)：332.3
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.48(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(d,J＝2.9Hz,1H),7.53-7.34(m,2H),7.08(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.68(dd,J＝9.4,3.4Hz,1H),3.70(m,2H),3.59(m,4H),3.38(m,2H),1.83(m,2H)。
示例85
4-(5-氯吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酰胺
第1步。合成叔丁基4-(5-氯吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸盐
向NMP(5mL)中加入5-氯-2-氟吡啶(1.31g,9.96mmol,1.00eq.)、叔丁基1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸盐(2g,9.99mmol,1.00eq.)和DIPEA(2mL)，将所得溶液装于30-mL密封试管中，然后在90℃下搅拌一整夜。然后，加水淬灭反应。用EtOAc萃取所得溶液，合并有机层。真空浓缩所得混合物。利用EtOAc/石油醚(1:6)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1.4g(45％)白色固体形态的目标化合物。
LC-MS(ES,m/z)：312.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(dt,J＝9.1,2.1Hz,1H),6.69(dd,7＝9.1,0.7Hz,1H),3.75-3.62(m,2H),3.58(t,7＝6.0Hz,2H),3.46(dt,7＝17.9,5.8Hz,2H),3.33-3.12(m,2H),1.74(dt,7＝16.8,5.7Hz,2H),1.25(d,7＝23.5Hz,9H)。
第2步。合成1-(5-氯吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷
向4N HCl/二恶烷(10mL)中加入先前步骤中得到的产物(1.4g,4.49mmol,1.00eq.)，将所得溶液装于50-mL圆底烧瓶中，然后在室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。用NaHCO3溶液将所述溶液的pH值调节至pH 8-9。
用CH2Cl2萃取所得混合物，合并有机层。除去溶剂，得到850mg(89％)黄色油状物形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：212.0
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(5-氯吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酰胺
向CH2Cl2(10mL)中加入先前步骤中得到的产物(70mg,0.33mmol,1.20eq.)、4-氟苯基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol,1.00eq.)和Et3N(200mg,1.98mmol,7.18eq.)，将所得溶液装于50-mL圆底烧瓶中，然后置于室温下搅拌一整夜。然后，加水淬灭反应。用CH2Cl2萃取所得溶液，合并及真空浓缩有机层，得到100mg(78％)白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：462.2
第4步。合成4-(5-氯吡啶-2-基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酰胺
向2N HCl(2mL)和THF(5mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(100mg,0.22mmol,1.00eq)，将所得溶液装于50-mL圆底烧瓶中，然后置于室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品，从而得到26.1mg(35％)白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“D”；流动相，水(0.1％FA)和ACN(7分钟内，2.0％至35.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：348.3
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.49(s,1H),8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.75(d,J＝2.9Hz,1H),7.55-7.42(m,2H),7.08(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.70(d,J＝9.2Hz,1H),3.72(m,2H),3.60(m,4H),3.39(m,2H),1.82(m,2H)。
示例86
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酰胺
第1步。合成叔丁基4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸盐
向甲苯(20mL)中加入2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1g,4.42mmol,1.00eq.)、叔丁基1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸盐(1.1g,5.49mmol,1.20eq.)、NaOtBu(1.28g,3.00eq.)、BINAP(140mg,0.22mmol,0.05eq.)和Pd2(dba)3(200mg,0.22mmol,0.05eq.)，将所得溶液装于30-mL密封试管中，然后在通入N2的情况下，将其置于90℃油浴中搅拌16小时。然后，用水稀释反应混合物，并用2×50mL EtOAc萃取。Na2SO4干燥及真空浓缩合并有机层。利用EtOAc/己烷(1/1)，通过硅胶色谱法纯化残留物，得到1.2g(79％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：346.15。
第2步。合成1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷
将先前步骤中得到的产物(1.2g,3.47mmol,1.00eq.)溶于二恶烷(10mL)中，然后将所得溶液装于250-mL圆底烧瓶中，再向其中逐滴加入4N HCl/二恶烷(5mL)并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌4小时。用NaHCO3(2mol/L)将所述溶液的pH值调节至7。用2×50mLEtOAc萃取所得混合物。Na2SO4干燥及真空浓缩合并有机层。利用EtOAc/己烷(1/1)，通过硅胶色谱法纯化残留物，得到0.8g(94％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：246.20。
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(81mg,0.33mmol,1.20eq.)、4-氟苯基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol,1.00eq.)和TEA(84mg,0.83mmol,3.00eq.)，将所得溶液装于40-mL小瓶中，然后在室温下搅拌16小时。用水稀释所得溶液，并用2×20mL CH2C12萃取。Na2SO4干燥及真空浓缩合并有机层。利用EtOAc/己烷(1/1)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到100mg(73％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：496.05。
第4步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(100mg,0.20mmol,1.00eq.)溶于THF(4mL)中，然后将所得溶液装于100-mL圆底烧瓶中，再向其中逐滴加入2M HCl(2mL)并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩所述溶液。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(100mg)，从而得到50mg(65％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mMNH4HCO3)和ACN(8分钟内，30.0％至50.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：382.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.52(s,1H),8.37-8.30(m,1H),7.78-7.66(m,2H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.05(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.81(d,J＝9.0Hz,1H),3.80(m,2H),3.66(m,4H),3.42(m,2H),1.84(m,2H)。
示例87
4-(3,4-二氟苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酰胺
第1步。合成叔丁基-4-(3,4-二氟苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸盐
向甲苯(20mL)中加入4-溴-1,2-二氟苯(1g,5.18mmol,1.00eq.)、叔丁基1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸盐(1.25g,6.24mmol,1.20eq.)、NaOtBu(1.5g,3.00eq.)、BINAP(160mg,0.26mmol,0.05eq.)和Pd2(dba)3(240mg,0.26mmol,0.05eq.)，将所得溶液装于30-mL密封试管中，然后在通入N2的情况下，将其置于90℃油浴中搅拌16小时。然后，用水稀释所述混合物，并用2×60mL EtOAc萃取。Na2SO4干燥及真空浓缩合并有机层。利用EtOAc/己烷(1/1)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1.1g(68％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：313。
第2步。合成1-(3,4-二氟苯基)-1,4-二氮杂环庚烷
将先前步骤中得到的产物(1.1g,3.52mmol,1.00eq.)溶于二恶烷(10mL)中，然后将所得溶液装于250-mL圆底烧瓶中，再向其中逐滴加入4N HCl/二恶烷溶液(5mL)并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌4小时。用NaHCO3(2mol/L)将所述溶液的pH值调节至pH 7。用2×50mL EtOAc萃取所得溶液，通过Na2SO4干燥及真空浓缩合并有机层。利用EtOAc/己烷(1/1)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到0.5g(67％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：213。
第3步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-4-(3,4-二氟苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入先前步骤中得到的产物(70mg,0.33mmol,1.20eq.)、4-氟苯基N-(5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基)氨基甲酸酯(100mg,0.28mmol,1.00eq.)和TEA(84mg,0.83mmol,3.00eq.)，将所得溶液装于40-mL烧瓶中，然后在室温下搅拌16小时。然后，用水稀释所述混合物，并用2×30mL CH2Cl2萃取所得溶液。Na2SO4干燥及真空浓缩合并有机层。利用EtOAc/己烷(1/1)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到105mg(82％)灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：463。
第4步。合成4-(3,4-二氟苯基)-N-(5-羟基吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(105mg,0.23mmol,1.00eq.)溶于THF(4mL)中，然后将所得溶液装于100-mL圆底烧瓶中，再向其中逐滴加入2M HCl水溶液(2mL)并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(105mg)，从而得到54.5mg(69％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(8分钟内，30.0％至50.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：349.0
1H NMR(300MHz,DMSO-tfc)8 9.40(s,1H),8.50(s,1H),7.76(d,J＝2.9Hz,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.21-7.02(m,2H),6.72(ddd,J＝14.8,6.9,3.0Hz,1H),6.47(dq,J＝8.0,2.3Hz,1H),3.70-3.44(m,6H),3.36(m,2H),1.84(m,2H)。
示例88
5-羟基吡啶-2-基4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸盐
第1步。合成6-(苄氧基)吡啶-3-醇
向CH2Cl2(50mL)中加入[6-(苄氧基)吡啶-3-基]硼酸(2g,8.73mmol,1.00eq.)和30％H2O2(2mL)，将所得溶液装于100-mL圆底烧瓶中，然后置于室温下搅拌一整夜。将所得混合物在水和CH2Cl2之间分配。
真空浓缩合并有机层。利用EtOAc/石油醚(1:3)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1.4g(80％)白色固体形态的目标化合物。
LC-MS：(ES,m/z)：202.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),7.69(dd,J＝3.0,0.6Hz,1H),7.47-7.27(m,5H),7.20(dd,7＝8.8,3.0Hz,1H),6.73(d,7＝8.8Hz,1H),5.24(s,2H)。
第2步。合成2-(苄氧基)-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶
向DMF(30mL)中加入先前步骤中得到的产物(1.4g,6.96mmol,1.00eq.)、TBSC1(1.4g,9.27mmol,1.33eq.)和咪唑(1g,14.71mmol,2.11eq.)，将所得溶液装于100-mL圆底烧瓶中，然后置于室温下搅拌2小时。然后，加水淬灭反应。用乙醚萃取所得溶液，合并有机层。用卤水洗涤所得混合物。真空浓缩有机层。利用EtOAc/石油醚(1:10)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2.0g(91％)无色油状物形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：316.3
第3步。合成5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-醇
向MeOH(50mL)中加入先前步骤中得到的产物(2g,6.34mmol,1.00eq.)，将所得溶液装于100-mL圆底烧瓶中，然后在加入Pd/C(200mg)的情况下，将其置于H2环境中，于室温下搅拌一整夜。滤除固体，真空浓缩滤液，得到1.3g(91％)黄色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：226.0
第4步。合成5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸盐
将先前步骤中得到的产物(225mg,1.00mmol,1.00eq.)和三光气(300mg,1.01mmol,1.01eq.)溶于CH2Cl2(10mL)中，然后在0℃下向所得溶液中逐滴加入吡啶(1mL)。在0℃下搅拌30分钟后，向其中加入由1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(231mg,1.00mmol,1.00eq.)溶于CH2Cl2(2mL)中所得到的溶液。将所得混合物在室温下搅拌6小时。然后，加水淬灭反应。用CH2Cl2萃取所得溶液，合并及真空浓缩有机层。利用EtOAc/石油醚(1:2)，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到150mg(31％)白色固体形态的目标化合物。LC-MS(ES,m/z)：483.4
第5步合成5-羟基吡啶-2-基4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸盐
向2N HCl水溶液(2mL)和THF(5mL)混合物中加入先前步骤中得到的产物(150mg,0.31mmol,1.00eq.)，并将所得溶液装于50-mL圆底烧瓶中，然后在室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品，从而得到50.1mg(44％)白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(8分钟内，30.0％至57.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS(ES,m/z)：368.9
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.45(d,J＝2.7Hz,1H),7.84(m,2H),7.28(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),7.00(m,2H),3.91-3.70(m,6H),3.56-3.53(m,2H)。
示例89
N-(5-羟基吡啶-2-基)-[1,1-联苯]-3-羧酰胺
第1步。合成N-[5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基]-[1,1-联苯]-3-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入[1,1-联苯]-3-羧酸(198mg,1.00mmol,1.00eq.)、EDCI(230mg,1.20mmol,1.20eq.)、4-二甲基氨基吡啶(122mg,1.00mmol,1.00eq.)、5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-胺(224mg,1.00mmol,1.00eq.)，将所得溶液装于40-mL小瓶中，然后在室温下搅拌16小时。然后，用水稀释所述混合物，并用2×20mL EtOAc萃取。Na2SO4干燥及真空浓缩合并有机层。利用EtOAc/己烷(1/2)，通过制备型TLC纯化残留物，得到250mg(61％)浅黄色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：405.35
第2步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-[1,1-联苯]-3-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物(250mg,0.62mmol,1.00eq.)溶于THF(4mL)中，然后将所得溶液装于100-mL圆底烧瓶中，再向其中逐滴加入2M HCl(2mL)并搅拌。
将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(250mg)，从而得到149.4mg(83％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(8分钟内，10.0％至74.0％ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：291.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),9.80(s,1H),8.31(s,1H),8.11-7.90(m,3H),7.90-7.67(m,3H),7.60(m,1H),7.50(m,2H),7.38(m,2H),7.26(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H)。
示例90
N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己烷-1-羧酰胺
第1步。合成N-(5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡啶-2-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酰胺
向CH2Cl2(5mL)中加入1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪(70mg,0.42mmol,1.00equiv)、4-氟苯基N-5-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡啶-2-基氨基甲酸酯(120mg,0.33mmol,1.00equiv)和Et3N(100mg,0.99mmol,3.00equiv)，将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后用水稀释，并用2×30mL EtOAc萃取。Na2SO4干燥及真空浓缩合并有机层，得到灰白色固体形态的目标化合物。LC-MS：(ES,m/z)：417.25。
第2步。合成N-(5-羟基吡啶-2-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-羧酰胺
将先前步骤中得到的产物溶于THF(4mL)中，然后向所得溶液中逐滴加入2mL2MHCl并搅拌。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后进行真空浓缩。在以下条件下，通过制备型HPLC纯化粗制品(110mg)，从而得到54.3mg(68％)灰白色固体形态的目标化合物：仪器“A”；色谱柱“A”；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN(7分钟内，2.0％至27.0％ ACN)；检测器，紫外线254/220nm。
LC-MS：(ES,m/z)：303.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.22-7.06(m,2H),3.70(s,3H),3.52(t,J＝5.0Hz,4H),2.80(t,J＝5.0Hz,4H)
通常可采用上述方法制备以下化合物。预计所述化合物在制备时将具有与以上示例中制备的化合物相似的活性。
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下文的测定法阐明了本文所揭示的作为Des 1抑制剂且有助于疾病治疗的化合物的活性。
生物活性测定法
Des 1 活性测定法
以下是可用于评价本文所揭示的化合物对Des 1的潜在抑制活性以及Des 1抑制的疾病特异性生理后果的体外细胞测定法示例。
二氢神经酰胺转化为神经酰胺时的Jurkat T细胞测定
培养Jurkat clone E6-1细胞，然后以106细胞/毫升的密度接种至96孔板中(每孔400μL)。向细胞给予100μL含有50-μM NBD-C6-二氢神经酰胺(Des 1底物)的细胞培养基，使底物的最终浓度为10μM。在4℃下用底物孵育细胞30分钟。在4℃下的孵育完成后，将细胞悬液以1200rpm的速度离心3分钟，并将细胞团块重悬于400μL新制备的含有不同浓度的芬维A胺(已知的Des 1抑制剂对照化合物)或受试物的培养基中。测试对照化合物和受试化合物的最终浓度，测得浓度范围为0-10μM。将细胞和化合物在37℃下孵育3小时。孵育3小时后，在4℃下，将培养板以2500g的离心力离心3分钟，然后采集200μL上清液并将其转移至新的96孔板(装有300μL含有适当内标物的甲醇)中进行液相色谱/串联质谱(LC/MS/MS)分析(内标物：500nM拉贝洛尔和100nM阿普唑仑)。将样品涡旋2分钟，然后以3220g的离心力离心20分钟。离心后，将200μL上清液转移至新的96孔板中进行LC-MS/MS分析，以确定产生的NBD-C6-神经酰胺(Des 1产物)的量。所述测定法通常重复进行。与溶媒对照品(0μM受试品)相比减少至少30％则表明为活性化合物，与溶媒对照品相比减少75％则表明为优选化合物。举例来说，芬维A胺表现出的半数最大抑制浓度(IC50)为100-250nM，而本文所述的许多化合物表现出的IC50值<50nM。
表1.生物活性。
N.D.＝尚未确定。
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C2C12肌管中胰岛素刺激的Akt磷酸化测定法：
在有或无7种非零浓度的芬维A胺(Des 1抑制剂对照化合物)或各种受试物的情况下，用0.75mM BSA-偶联的棕榈酸酯处理C2C12肌管16小时，
然后用胰岛素(100nM)刺激10分钟。随后收获细胞，在还原性SDS样品缓冲液中煮沸，并进行SDS-PAGE，随后利用荧光偶联二抗，通过蛋白质印迹法检测磷酸化Akt、总Akt和合适的上样内参(例如，肌动蛋白或GAPDH)。谱带强度可通过Odyssey成像系统(Li-COR)进行量化，但也可以利用HRP偶联二抗/增强化学发光法或比色读数来量化。
此外，虽然目前考虑采用SDS-PAGE/免疫印迹形式，但所述测定法也适用于ELISA或in-cell western(免疫细胞化学)形式，以便对化合物进行更高通量的测试。与溶媒对照品(0μM受试品)相比增加30％则表明为活性化合物，与所述对照品相比增加50％则表明为优选化合物。举例来说，在存在600nM棕榈酸酯的情况下，芬维A胺表现出了半数最大有效浓度(Ec50)，可提高胰岛素刺激的Akt磷酸化。预计本文所揭示的Des 1抑制剂在所述测定法中是有效的。
适用于胰岛素抵抗、血脂异常和NAFLD/NASH的啮齿动物高脂饮食模型：
人类高脂血症和胰岛素抵抗的标准模型是给小鼠喂食高脂饮食数周。在所述模型中将受试化合物评价为恢复胰岛素敏感性和降低血脂的试剂。长期给小鼠喂食高脂饮食，以模拟标准的西方饮食，这种饮食会因摄入高脂肪和碳水化合物而致使卡路里增加。所述模型和类似饮食诱发的肥胖症、胰岛素不敏感以及血清脂质和胆固醇升高的模型被用作人类病理的小鼠和大鼠模型，所述病理包括高脂血症、II型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管疾病和肝病。
应当理解，饮食可以改为“快餐饮食”，以包括更多的致动脉粥样硬化因素(例如，2％的胆固醇和12％的饱和脂肪酸)，从而增强NASH表型。所述模型已被用作人类临床试验疗效的出色预测指标(PPAR和FXR激动剂)。用于评估候选Des 1抑制剂治疗活性的关键终点包括空腹血糖、胰岛素、甘油三酯、胆固醇、肝性脂肪变性、肝炎标志物和纤维化(包括胶原蛋白检测)。还可以进行葡萄糖和胰岛素耐受性研究。糖基化血红蛋白也可以作为高血糖症的更为长期的标志物进行测定。肝性脂肪变性(脂肪肝)可通过肝切片的油红O染色以及定量测定甘油三酯来评估。预计Des 1抑制剂可在所述测定法中证明其疗效(即，改善胰岛素敏感性，降低血脂，减少或预防肝性脂肪变性的发展)，和/或通常在与血脂异常、II型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管疾病和/或肝病(例如，NASH或NAFLD)相关的病理治疗方面表现出疗效。对于NAFLD/NASH，还应当理解，与FXR激动剂、ASK1抑制剂、ACC抑制剂、PPAR激动剂、回肠胆汁酸转运抑制剂、DGAT2抑制剂、FGF19类似物、FGF21类似物、NLRP3炎性小体抑制剂、已酮糖激酶抑制剂和半胱天冬酶抑制剂联合给药，有可能增强Des 1抑制剂的疗效。对于2型糖尿病，应当理解，与二甲双胍、GLP-1类似物、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、磺酰脲类药物、美格列定、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂和胰岛素联合给药，有可能增强Des 1抑制剂的疗效。对于血脂异常，还应当理解，与贝特类、烟酸、ω-3脂肪酸、他汀类、胆汁树脂和PCSK9抑制剂联合给药，有可能增强Des 1抑制剂的疗效。
动脉粥样硬化模型中体内活性的测定：
一种关键的啮齿动物动脉粥样硬化模型是高脂饮食喂养的ApoE-/-(ApoE基因敲除)小鼠，所述小鼠会发展出可以在主动脉各个方面测定的动脉粥样硬化病变。举例来说，给8周龄雄性ApoE-/-小鼠喂食高脂饮食30天，以致使出现动脉粥样硬化病变。在高脂饮食喂食30天后，处死对照组动物，以评估主动脉病变状态。
随后，将两组小鼠的饮食换成标准饲料，再喂食60天，在此期间给动物施用溶媒——候选Des 1抑制剂或参比对照化合物(例如，多球壳菌素)。给药60天后，让小鼠禁食过夜，解剖灌流固定的主动脉，以便对腹主动脉的主动脉窦、主动脉弓和腹腔分支点进行病变分析。在对组织进行Verhoeff染色后，对所述三个主动脉部位进行形态测定分析(Glares等人(2008)，多球壳菌素可减缓载脂蛋白E基因敲除小鼠中已形成的动脉粥样硬化病变的进程。脂质研究杂志49，324-331)。
预计本文所揭示的Des 1抑制剂可预防已形成的动脉粥样硬化病变的发展或对其消退造成影响。
体外细胞抗癌活性的测定：
在DMEM(含有10％胎牛血清和青霉素-链霉素)中培养PC3前列腺癌、MCF7 ER+乳腺癌细胞或各种其他癌细胞系。将冷冻的细胞等分试样重悬于5mL温暖的培养基中，并以200g的离心力离心5分钟。吸取上清液，并将细胞团块重悬于5mL培养基中。然后，在使用前，使细胞在37℃下于通入5％ CO2的组织培养瓶中生长，传代(融合度为80-90％时)4次。接着用胰蛋白酶孵育细胞5分钟，使细胞与细胞培养液旁侧分离。在用药物化合物处理之前，将细胞以2500个细胞/孔的密度接种在96孔板中，并在37℃下于通入5％ CO2的潮湿培养箱中孵育24小时。将芬维A胺(Des 1对照抑制剂)或各种受试品在培养基中稀释至最终浓度(范围：10μM至0μM)，以DMSO作为溶媒对照品(DMSO最终浓度为0.1％)。吸取细胞培养上清液，用含有芬维A胺或各种受试品的培养基代替。药物处理在复孔中进行。在测定细胞活力之前，用药物化合物在37℃下于通入5％ CO2的潮湿培养箱中孵育细胞72小时。用化合物孵育72小时后，从孔中吸取出细胞培养上清液，并用100μL CellTiter Glo溶液代替。每项测定还包括仅含有CellTiter溶液的无细胞对照三复孔。然后，在37℃下于通入5％CO2的潮湿培养箱中孵育细胞1小时，在此期间用酶标仪在490nm下读取吸光度。将各读数减去本底吸光度(取自无细胞对照孔)。为了确定细胞活力抑制率，每种药物处理的吸光度读数均表示为与溶媒对照品(0.1％ DMSO)读数的比值。对于每种药物浓度，均采用GraphPad Prism或其他合适的科学绘图工具包计算平均值(+/-SEM)并绘制图形。
将S形曲线与数据拟合，并用于计算每种化合物的IC50。与溶媒对照品(0μM受试品)相比癌细胞活力降低至少30％则表明为活性化合物，与所述对照品相比降低50％则表明为优选化合物。预计本文所揭示的Des 1抑制剂可有效降低癌细胞活力，因此可有效治疗癌症。
体内抗癌活性的测定：
免疫力低下小鼠(例如，无胸腺裸鼠)中原位或异位植入的人肿瘤异种移植物是预测候选抗癌药临床疗效的主要模型。举例来说，对于ER+乳腺癌，向已切除卵巢、雌激素化(0.72mg/60天17β-雌二醇(E2)控释性sc药丸)的NU/NU小鼠(约6周龄)的轴向乳腺脂肪垫中注射5×106MCF7细胞(源自ER+乳腺癌的人细胞系)。在肿瘤体积((L2·W)/2)达到0.2cm3之前，每周用卡尺测量肿瘤三次，然后在有或无标准治疗剂(例如，他莫昔芬)的情况下，将小鼠随机分入受试化合物治疗组。预计活性Des1抑制剂会在28天的治疗期内表现出肿瘤生长抑制或消退作用，这表明受试化合物具有潜在抗癌活性。
此外，还可以评估受试化合物在各种肿瘤的同基因和/或基因工程小鼠模型中的潜在抗癌活性，以便了解具有完整免疫系统的益处(例如，结肠直肠癌的MC38模型或胰腺导管腺癌的KPC模型)。候选Des 1抑制剂可抑制各种导致肿瘤微环境中出现免疫抑制的细胞类型(例如，髓源性抑制细胞、调节性T细胞)的活性和/或增长，因此其与各种用于重新唤醒免疫系统以实现对肿瘤的免疫攻击的免疫检查点抑制剂(包括靶向PD1、PD-L1、CTLA-4、CD47和OX40的单克隆抗体治疗剂，以及靶向吲哚胺-2,3-双加氧酶1或精氨酸酶1的小分子)结合使用时，具有协同活性。预计所述疗法会产生抗肿瘤免疫力，且可能产生持久的抗肿瘤记忆反应。
预计本文所揭示的Des 1抑制剂既可作为单一药物，也可与标准疗法结合使用，在癌症治疗中发挥效力。
囊性纤维化体内模型中活性的测定：
小鼠囊性纤维化跨膜转运调节体(CFTR)的基因切除模型概述了在患者中观察到的囊性纤维化的许多临床表现，并已成为所述疾病的主要药理模型。现已证实神经酰胺会在CFTR敲除(CFTR-KO)小鼠的肺部积累并形成促炎症环境，这可以通过测定肺部花生四烯酸(AA-促炎介质的脂质前体)与二十二碳六烯酸(DHA)的比值确定。AA/DHA比值高，表明形成了促炎症环境。
先前已证实芬维A胺(一种已知的Des 1抑制剂)可使CFTR-KO小鼠肺部所述比值正常化(从而减少炎症)，也能降低铜绿假单胞菌感染的易感性(Guilbault等人，2009年，囊性纤维化脂肪酸失衡与神经酰胺缺乏有关，可通过芬维A胺纠正。美国呼吸系统细胞和分子生物学杂志41，100-106；Guilbault等人，2008年，芬维A胺纠正新发现的囊性纤维化中的神经酰胺缺乏。美国呼吸系统细胞和分子生物学杂志38，47-56)。因此，可以在所述CFTR-KO小鼠囊性纤维化模型中测试候选Des 1抑制剂，其主要终点为AA/DHA比值以及对铜绿假单胞菌攻击的炎性反应及清除其的能力。长期而言，缺乏CFTR的小鼠会发展为严重肺纤维化，这可以通过定量评估肺组织中的羟脯氨酸来进行组织学评估(例如，肺组织的天狼星红染色或三色染色)。预计本文所揭示的Des1抑制剂可使肺部AA与DHA的比值正常化，使循环AA与DHA的比值正常化，减少肺部炎症并减少肺纤维化。
体外细胞抗纤维化活性的测定：
在加入10％ FBS和1％抗生素抗霉菌溶液的DMEM中培养正常和SSc(弥漫性全身性硬皮病)皮肤成纤维细胞。在进行特定处理之前，在37℃下，用无血清培养基(包括芬维A胺(Des 1抑制剂对照化合物)，孵育24小时)和浓度范围为10μM至0μM的各种受试品(DMSO溶媒对照品，0.1％，孵育12-24小时)孵育细胞。Smad3(一种TGFβ途径下游信号传导中间体)和胶原蛋白(COL1 Al)均作为促纤维化状态的体外替代物进行测定。与溶媒对照品(0μM受试品)相比降低至少30％则表明为活性化合物，与所述对照品相比降低50％则表明为优选化合物。预计本文所揭示的Des 1抑制剂可有效降低/减少纤维化的严重程度和标志物。
体内抗纤维化活性的测定：
存在多种用于评估受试化合物的潜在体内抗纤维化活性的啮齿动物模型，包括涉及肺、肾、肝和皮肤/结缔组织纤维化的模型。举例来说，对于肝纤维化，向啮齿动物(小鼠或大鼠)体内注射CCl4、肝毒素，然后将动物随机分入治疗组(使用吡非尼酮作为参比对照化合物)，并在6-8周CCl4注射后进行评估。评估受试化合物对肝纤维化的潜在治疗效果的关键指标包括肝功能检查(例如，AST、ALT、胆红素)、肝中羟脯氨酸含量以及肝组织切片的天狼星红染色水平。预计活性Des 1抑制剂会大大降低肝中天狼星红染色的水平以及羟脯氨酸浓度。预计本文所揭示的Des 1抑制剂可减少各种器官的纤维化，包括肝、肺、肾、心脏和皮肤。
多发性硬化症中缓解疾病的活性的测定：
现有多种多发性硬化症(MS)小鼠模型，包括用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)(慢性进行性模型)和蛋白脂蛋白(PLP(复发/缓解模型))进行免疫的动物模型，以及依赖于过继性细胞转移技术的其他动物模型。举例来说，对于MOG慢性进行性模型，在用MOG35-55/CFA或MOG1-125/CFA的乳剂免疫并注射百日咳毒素后，C57BL/6小鼠出现慢性进行性EAE。所述模型用于测试化合物预防或减轻EAE疾病的潜力。它可与自免疫起开始施用的化合物结合使用(预防性治疗)，或旨在自EAE发病起通过施用所述化合物来逆转疾病进程并促进恢复(治疗性治疗)。在研究开始时，所述模型使用10至14周龄的雌性C57BL/6小鼠。通常情况下，EAE在免疫后8-18天发病。免疫后通常会对EAE发展进行4周(28天)随访。可以相较于参比对照化合物(例如，芬戈莫德)，评估化合物降低疾病严重程度或发病率的能力(均通过对四肢乏力/瘫痪和行为进行评分，以及通过包括脱髓鞘程度的脊髓的组织病理学特性进行评估)。预计活性Des 1抑制剂可降低疾病的严重程度(临床评分)、脊髓脱髓鞘的程度、炎性细胞浸润至脊髓中的程度以及脊髓中的凋亡细胞数量。活性Des 1抑制剂可与其他治疗多发性硬化症的药物结合使用，包括芬戈莫德(和其他鞘氨醇1-磷酸受体调节剂)、特立氟胺、富马酸二甲酯、PAD4抑制剂、抗-CD20 mAb、抗-CD52 mAb、那他珠单抗、醋酸格拉替雷和干扰素-β。预计本文所揭示的Des 1抑制剂具有缓解疾病的活性或能够缓解多发性硬化症症状。
缓解疾病抗风湿药(DMARD)活性的测定：
胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)模型因以下原因被认为是研究药物在人类风湿性关节炎中的潜在活性的合适模型：在免疫学和病理学上与人类风湿性关节炎(RA)具有许多相似之处；涉及局部主要组织相容性；II类限制性T辅助淋巴细胞完全活化；以及在组织学病变方面具有相似性。所述CIA模型与RA患者存在相似之处的特征包括：关节边缘的软骨和骨侵蚀(如X光照片所示)；增生性滑膜炎；阑尾小、中型外周关节对称受累，但并非轴向骨骼。可以依据Rosloniec EF等人(“胶原蛋白诱导的关节炎，”免疫学最新方案，第15.5单元(1993年))中描述的方案，测试本文所揭示的化合物对抗自身免疫性关节炎的活性(例如，降低疾病严重程度或发病率)。
可以相较于参比对照化合物(例如，地塞米松)，评估化合物降低疾病严重程度或发病率的能力(均通过关节外观检查以及其结构的组织病理学检查进行评估)。在胶原蛋白诱导的关节炎模型中，预计活性Des 1抑制剂可降低疾病的严重程度和/或发病率。活性Des1抑制剂可与各种镇痛药(包括传统的NSAID和COX2选择性抑制剂)、类固醇、甲氨蝶呤、金盐、羟基氯喹、PAD4抑制剂、柳氮磺吡啶、来氟米特、抗-TNFα、Janus激酶抑制剂、阿巴西普、利妥昔单抗和阿那白滞素联合施用。预计本文所揭示的Des 1抑制剂具有缓解疾病的活性或能够缓解类风湿性关节炎症状。
在阿尔茨海默病中的活性测定
现有多种神经退行性疾病动物模型，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化症。本领域已知的标准小鼠模型是TgCRND8，这是一种早发性疾病模型，其在PrP基因启动子的控制下可进行基因改造，以对淀粉样前体蛋白695(KM670/671NL1V717F)的双突变体形式进行编码。所述小鼠体内出现皮质Aβ42和高磷酸化Tau蛋白，这些蛋白与阿尔茨海默病的某些临床特征相类似。
在4周龄时给动物施用Des 1抑制剂，持续4个月，然后对脑神经酰胺、Aβ42和高磷酸化Tau蛋白进行尸检评估。预计活性Des 1抑制剂会降低脑神经酰胺含量，同时降低可能引起疾病的Aβ42和高磷酸化Tau蛋白的含量。Des 1抑制剂可与其他用于治疗阿尔茨海默病的治疗剂结合使用，包括胆碱酯酶抑制剂和美金刚。预计本文所揭示的Des 1抑制剂具有缓解疾病的活性或能够缓解阿尔茨海默病症状。
在肌萎缩性侧索硬化症中的活性测定：
最常用的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)动物模型是SOD1-G93A转基因小鼠，其表型部分概述了临床上观察到的患者相关情况。小鼠在几个月内在单肢或多肢中出现麻痹症状(伴有纵向握力降低)，关键疾病终点包括握力、脊髓中脂质过氧化物酶活性(MDA)的测定和腹侧丘脑中星形细胞增生(GFAP)。在疾病早期(约12周龄)或疾病晚期(18-20周龄)给动物施用Des 1抑制剂，然后进行生前评估(握力)和尸检评估(脂质过氧化物酶和星形细胞增生)。预计活性化合物能增加握力，降低脊髓中脂质过氧化物酶活性，并缓解大脑中的星形细胞增多症状。Des 1抑制剂也可与其他治疗ALS的治疗剂(包括利鲁唑和/或依达拉奉)联合施用。预计本文所揭示的Des 1抑制剂具有缓解疾病的活性或能够缓解ALS症状。
脂质贮积障碍模型中的活性测定：
预计Des 1抑制剂能发挥效力的代表性脂质贮积障碍是Farber病，这是由于溶酶体神经酰胺降解酶(称为酸性神经酰胺酶(ASAH1))缺乏活性所致。ASAHI突变(例如，P362R是指ASAHI基因中的失活点突变)的小鼠模型概述了Farber病的许多关键特征，且用作评估候选药物潜在疗效的现成系统。神经酰胺在组织中特征性大量积累，伴有巨噬细胞相应浸润，循环中可检测到的各种细胞因子(例如，MCP1)含量升高。
所述模型中Des 1抑制剂潜在活性的关键评估因素包括：肝、脾、肾和心脏中神经酰胺的含量；脾质量；血浆MCP1含量；肝和脾中用以评估巨噬细胞浸润的组织病理学特征。Des 1抑制剂也可与酶替代疗法(例如，重组人酸性神经酰胺酶)联合使用。
充血性心力衰竭模型中体内活性的测定：
预计Des 1抑制剂可有效治疗各种类型的充血性心力衰竭，包括继发于局部缺血，与糖尿病、肥胖症和脂毒性心肌病有关的充血性心力衰竭。采用行业中具有代表性的标准小鼠模型，以研究在冠状动脉和/或升主动脉闭塞后对心肌的影响。简而言之，对于局部缺血引起的心力衰竭，在对C47BL/6小鼠进行开胸后，在左心房下方2mm处的冠状动脉左前降支周围植入9-0prolene，并结扎以模拟心肌梗死。随后将小鼠随机分入溶媒组和治疗组(使用候选Des 1抑制剂)，并在冠状动脉闭塞之前、之时或之后开始给药，总共持续8周(每天一次或两次，具体取决于所使用的Des 1抑制剂)。预计治疗后，心脏功能会有所改善(通过超声波心动描记术评估，包括诸如部分缩短和左心室舒张末期直径等措施)，解剖时评估的终点也会有所改善，包括心脏神经酰胺含量、炎性浸润(包括巨噬细胞浸润)、心肌细胞凋亡指标(包括TUNEL染色)和/或包括纤维化在内的心脏重塑(包括胶原蛋白含量)。预计Des 1抑制剂与标准治疗剂联合施用可改善治疗效果，所述治疗剂包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、β-肾上腺素能受体阻滞剂(包括卡维地洛)、利尿剂(包括呋塞米)、醛固酮拮抗剂(包括依普利酮)、正性肌力药(包括米力农)、鸟苷酸环化酶抑制剂和/或地高辛。
糖尿病性肾病模型中体内活性的测定：
预计Des 1抑制剂可有效预防或治疗糖尿病性肾病(DKD或肾病)，因此其在各种DKD动物模型中均可发挥疗效。一个标准模型依赖于对胰腺β细胞造成的化学损伤(使用链脲佐菌素，STZ)，这会诱导高血糖症，从而导致肾损伤。
将C57BL/6小鼠随机分入溶媒组和治疗组，并给予STZ(IP，200mg/kg)，以诱导高血糖症和随后的肾小球损伤。可以在STZ诱导的肾损伤之前、之时或之后开始治疗，治疗持续时间为STZ给药后至多4周。预计所述治疗可改善肾功能(包括评估肾小球滤过率、BUN和肌酐)、肾小球完整性(白蛋白尿/蛋白尿)和纤维化迹象(包括胶原蛋白含量)。此外，预计Des1抑制剂与标准治疗剂联合施用可改善治疗效果，所述治疗剂包括ACE抑制剂、ARB、降胆固醇剂(包括他汀类和/或PCSK9抑制剂)和管理磷酸钙水平以维持骨骼健康的药物(包括司维拉姆)。
急性肾损伤模型中体内活性的测定：
预计Des 1抑制剂可有效预防或治疗因各种病因引起的急性肾损伤，包括局部缺血/再灌注损伤和药物诱导的损伤(包括化疗和成像造影剂引起的损伤)。标准急性肾损伤模型可模拟与顺铂相关的肾毒性。将C57BL/6小鼠随机分入溶媒组或治疗组，并在腹膜内注射顺铂(25mg/kg)之前48小时或之时开始给药，并在顺铂注射后至多72小时，继续每天一次或每天两次给予溶媒或治疗药物。预计用Des 1抑制剂治疗将减少顺铂诱导的肾神经酰胺含量增加，改善肾功能(通过血液BUN和/或肌酐含量和/或肾小球滤过率进行评估)。此外，预计Des 1抑制剂与标准治疗剂(包括N-乙酰半胱氨酸)联合施用可改善治疗效果。
肌肉减少症模型中体内活性的测定：
预计Des 1抑制剂可在因各种病因引起的肌肉减少症的治疗中有效保持肌肉量，所述病因包括衰老、慢性肾病、恶性肿瘤或化疗。癌性恶病质诱导的肌肉减少症的标准模型如下：在第0天，将BALB/c小鼠随机分入溶媒组和治疗组，阉割小鼠并在侧腹植入5×105个C26小鼠癌细胞。从第11天开始，给予小鼠溶媒或治疗药物，每天一次或每天两次，持续两周，并每3天监测一次肿瘤体积和体重，以及在解剖时测得的提肛肌重量。
预计用Des 1抑制剂治疗可保持骨骼肌质量(例如，提肛肌质量)和/或体重。预计Des1抑制剂与另一种试剂联合施用可改善治疗效果，所述试剂包括：睾酮、选择性雄激素受体调节剂、胃饥饿素受体激动剂、肌肉生长抑制素抗体、激活素IIR拮抗剂、ACE抑制剂、β拮抗剂和快速骨骼肌型肌钙蛋白激活剂。
其他实施例
本发明提供了以上详细说明，以帮助本领域技术人员实施本发明。但是，本文描述和主张的公开内容范围不受本文所揭示的特定实施例的限制，因为这些实施例旨在举例说明本发明的几个方面。任何等同的实施例均旨在包含在本发明的范围内。实际上，除本文中示出和描述的修改内容外，根据前述内容，对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的各项修改内容未背离本发明的精神或范围。所述修改内容也旨在被所附权利要求的范围覆盖。
本专利申请案中引用的所有美国或国外参考文献、专利或申请案均以引用方式全文并入本文中，如同其在本文中以书面形式作出一般。如有任何不一致之处，以本发明所公开的资料的字面意思为准。

Claims (56)

1.一种结构式II所示的化合物
或其盐类，其中：
W是-NH-；
X是N；
Y选自CH和N；
R5选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(芳基)芳基、(杂芳基)芳基、(芳基)杂芳基和(杂芳基)杂芳基，且任选地被1、2或3个R6基团取代；以及
每个R6均独立地选自烷氧基、烷基、氨基、羧基、氰基、卤代基、卤代烷氧基和羟基；以及
n选自1和2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自芳基和杂芳基，且任选地被1或2个R6基团取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中每个R6均独立地选自烷基、卤代基和羟基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R5选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且任选地被1或2个R6基团取代。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中每个R6均独立地是卤代基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y是N。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R5选自苯基和吡啶-2-基，且任选地被1或2个R6基团取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中每个R6均是氟代基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R5选自2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、5-氟吡啶-2-基和3,5-二氟吡啶-2-基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R5是2,4-二氟苯基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
13.一种包含根据权利要求1所述的化合物或其盐类以及药学上可接受的载体的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其被配制用于口服给药。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其还包含另一种治疗剂。
16.根据权利要求1所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗有需要的受试者中的二氢神经酰胺去饱和酶1介导的疾病。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述受试者是人类。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述二氢神经酰胺去饱和酶1介导的疾病是一种代谢障碍。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述代谢障碍选自代谢综合征、糖尿病、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和胰岛素抵抗。
20.根据权利要求16所述的用途，其中所述二氢神经酰胺去饱和酶1介导的疾病是一种脂质贮积障碍。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述脂质贮积障碍选自Farber病、Niemann-Pick病、Fabry病、Krabbe病、Gaucher病、Tay-Sachs病和异染性脑白质营养不良。
22.根据权利要求16所述的用途，其中所述二氢神经酰胺去饱和酶1介导的疾病是一种自身免疫或慢性炎性疾病。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述自身免疫疾病或慢性炎性疾病选自关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、牛皮癣关节炎、克罗恩病、炎症性肠病、狼疮、格雷夫斯病和桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎和囊性纤维化。
24.根据权利要求16所述的用途，其中所述二氢神经酰胺去饱和酶1介导的疾病是一种心血管疾病。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述心血管疾病选自动脉粥样硬化、高血压和心肌病。
26.根据权利要求16所述的用途，其中所述二氢神经酰胺去饱和酶1介导的疾病是局部缺血/再灌注损伤。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述局部缺血/再灌注损伤发生于器官移植、急性肾损伤、心肺转流术、肺动脉高压症、镰状细胞病、心肌梗死、卒中、手术切除和重建手术、附属器或其他身体部位重新附着、植皮术或外伤中。
28.根据权利要求16所述的用途，其中所述二氢神经酰胺去饱和酶1介导的疾病是纤维化或相关疾病。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述纤维化或相关疾病选自肺纤维化、囊性纤维化、肝纤维化、肝硬化、心房纤维化、心内膜纤维化、关节纤维化、骨髓纤维化、胶质瘢痕、佩罗尼氏病、进行性大块纤维化、尘肺病、腹膜后纤维化、硬皮病、全身性硬皮病、腹腔粘连和粘连性囊炎。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述纤维化或相关疾病是囊性纤维化。
31.根据权利要求16所述的用途，其中所述二氢神经酰胺去饱和酶1介导的疾病是癌症。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、直肠癌、膀胱癌、肺癌、支气管癌、骨癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肝细胞癌、胆囊癌、胆管癌、食道癌、肾细胞癌、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、睾丸癌、内分泌腺癌、肾上腺癌、垂体癌、皮肤癌、软组织癌、血管癌、脑癌、神经癌、眼癌、脑膜癌、口咽癌、下咽癌、子宫颈癌、子宫癌、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、胃泌素瘤、成神经细胞瘤、黑素瘤、骨髓增生异常综合征和肉瘤。
33.根据权利要求31所述的用途，其中所述癌症选自结肠直肠癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌和头颈癌。
34.根据权利要求31所述的用途，其中所述用途进一步包含施以癌症治疗的非化学用途。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述用途进一步包含施以放疗。
36.根据权利要求34所述的用途，其中所述用途还包含施以手术、热消融术、超音波聚焦疗法、冷冻疗法或其任意组合。
37.根据权利要求31所述的用途，进一步包含第二种治疗剂的按顺序依次给药或同时给药。
38.根据权利要求37所述的用途，其中所述第二种治疗剂选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、CD47抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂和精氨酸酶抑制剂。
39.根据权利要求38所述的用途，其中所述PD-1抑制剂选自派姆单抗、pidilizumab、AMP-224、AMP-514、PDR001和纳武单抗。
40.根据权利要求38所述的用途，其中所述PD-L1抑制剂选自阿特珠单抗、阿维鲁单抗和度伐鲁单抗。
41.根据权利要求38所述的用途，其中所述CTLA-4抑制剂是伊匹单抗。
42.根据权利要求38所述的用途，其中所述CD47抑制剂选自CV1、Hu5F9-G4、CC-90002和TTI-621。
43.根据权利要求38所述的用途，其中所述吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂选自1-甲基色氨酸、INCB024360、吲哚莫德、NLG919、去甲哈尔满、迷迭香酸、epacadostat和navoximod。
44.根据权利要求38所述的用途，其中所述精氨酸酶抑制剂选自CB-1158和戊氨酸。
45.根据权利要求37所述的用途，其中所述第二种治疗剂是DNA损伤剂。
46.根据权利要求45所述的用途，其中所述DNA损伤剂选自电离辐射、拟辐射的新制癌菌素、铂酸盐试剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂、抗代谢物、烷化剂、烷基磺酸盐或抗生素。
47.根据权利要求45所述的用途，其中所述铂酸盐试剂选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、洛巴铂、四硝酸三铂、吡铂、赛特铂、ProLindac和Aroplatin。
48.根据权利要求45所述的用途，其中所述Topo I抑制剂选自喜树碱、拓扑替康、伊立替康/SN38、鲁比替康和贝洛替康。
49.根据权利要求45所述的用途，其中所述Topo II抑制剂选自依托泊苷、道诺霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷。
50.根据权利要求45所述的用途，其中所述抗代谢药选自氨蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、喷司他丁、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿糖孢苷、吉西他滨、氮杂胞苷和羟基脲。
51.根据权利要求45所述的用途，其中所述烷化剂选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法仑、松龙苯芥、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链脲菌素、白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡、卡波醌、噻替哌、三亚胺醌、三乙烯亚胺三嗪、甲基苄肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素和普卡霉素。
52.根据权利要求37所述的用途，其中所述第二种治疗剂是CHK1抑制剂。
53.根据权利要求52所述的用途，其中所述CHK1抑制剂选自MK-8776、LY2603618、V158411、PF-477736、UCN-01和AZD7762。
54.根据权利要求37所述的用途，其中所述第二种治疗剂是拮抗性单克隆抗体(mAb)。
55.根据权利要求54所述的用途，其中所述拮抗性mAb选自CTLA-4mAb、PD-1mAb、PD-L1mAb、CD47 mAb和OX40 mAb。
56.根据权利要求12的化合物，其中所述化合物具有下述结构：
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