BR112021004999A2 - composto e método de inibição de cdk7 em um sujeito - Google Patents

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Kwang Ok Lee
Jakyung Yoo
Jun Hee Lee
Mijung Lee
Kangwoo LEE
Jieun Min
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Yungjin Pharm. Co., Ltd.
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Abstract

COMPOSTO E MÉTODO DE INIBIÇÃO DE CDK7 EM UM SUJEITO. A presente invenção proporciona um novo derivado de tiazol ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um método para a sua preparação. O derivado de tiazol ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a presente invenção tem atividade inibidora seletiva contra a quinase dependente de ciclina (CDK) e, portanto, pode ser usado como um agente preventivo ou terapêutico para várias doenças associadas com a CDK.

Description

COMPOSTO E MÉTODO DE INIBIÇÃO DE CDK7 EM UM SUJEITO
PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Coreano nº 10-2018-0111001, depositado em 17 de setembro de 2018, cujo relatório descritivo é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção se refere a novos derivados de tiazol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, métodos para prevenir, melhorar ou tratar o câncer, compreendendo a administração de compostos da invenção, métodos para preparar compostos da invenção e composições farmacêuticas que compreendem tais compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] O câncer representa uma manifestação patológica de divisão celular descontrolada. Em particular, espera-se que as cinases dependentes de ciclina (CDKs) que promovem a transição através do ciclo celular sejam os principais alvos terapêuticos. As CDKs são uma família de proteínas quinases serina / treonina que desempenham um papel importante na proliferação celular. Por exemplo, a proliferação é induzida por complexos CDK4 ou CDK6 que atuam na fase G1 em muitos processos de início do câncer. Além disso, a fase S e o controle G2 / M mediado por CDK2 e CDK1 também desempenham um papel fundamental no câncer. CDK1, 2, 4 e 6 estão associados ao ciclo celular, enquanto CDK8-13 está envolvido na transcrição de genes.
[004] Entre os mamíferos, CDK7 é o único componente da quinase ativadora de CDK (CAK) e do fator de transcrição geral TFIIH, e desempenha um papel essencial tanto no ciclo celular quanto na transcrição. CDK7 fosforila o domínio C-terminal (CTD) da RNA polimerase (RNAP) II para assim regular a expressão de fatores de transcrição oncogênicos que induzem o crescimento e a sobrevivência das células cancerosas.
[005] Embora as células cancerosas tenham características de maior heterogeneidade genética em comparação com as células normais, algumas células cancerosas podem inibir o crescimento de células cancerosas ou induzir a apoptose por meio do tratamento direcionado das principais mutações oncogênicas. No entanto, no caso de “células cancerosas viciadas em transcrição” sem mutações de driver específicas, elas podem ser inibidas por quinases regulatórias da transcrição, como CDK7. (Yubao Wang et al., Cell 163, 174-186, 24 de setembro de 2015). Assim, há uma necessidade de compostos que tratem doenças e distúrbios associados a CDKs transcricionais seletivos, particularmente CDK7.
SUMÁRIO
[006] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um composto representado pela seguinte Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (I)
em que, o anel A é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil; o anel B é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil; R1 é H, halo, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, haloalquil, ciano, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, - C(O)N(Rc)(Rd), -N(Rc)(Rd), -(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd), -ORc, ou - (C(Rg)2)q-ORc; Rc e Rd são cada um independentemente H, alquil, cicloalquil, aril, heterocicloalquil ou heteroaril; ou Rc e Rd, tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquil substituído ou não substituído; cada q é independentemente um número inteiro de 1-3; Rg é H ou alquil; R2V e R2W são cada um independentemente H, halo, hidroxi, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, alcoxi, alcoxialquil ou amino; ou R2V e R2W, tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um cicloalquil ou heterocicloalquil; L1 está ausente, -N(Re)-, -CH2N(Re)-, -CH2CH2N(Re)-, ou alquileno, desde que se L1 for -CH2N(Re)- or -CH2CH2N(Re)-, então o anel B está ligado ao terminal de carbono do substituinte e R3 está ligado ao terminal de nitrogênio do substituinte; onde Re é H ou alquil; ou Re está covalentemente ligado a uma posição no anel B, formando assim uma estrutura de anel heteroaril ou heterocicloalquil, que é não substituído ou substituído;
R3 é , , , , ou , em que Rf1 é H, halo, alquil ou ciano; Rf2 e Rf3 são cada um independentemente H, halo, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril, aril, alcoxi, alcoxialquil, -N(Rc')(Rd'), or -(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd'); cada Rg' é independentemente H ou alquil; Rc' e Rd' são cada um, independentemente, H, alquil, heterocicloalquil, alcoxi ou alcoxialquil; ou Rc' e Rd', tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil substituído ou não substituído, cada Ra é independentemente H, halo, hidroxil, nitro ou ciano; ou é alquil, alcoxi, alcoxialquil, amino, haloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou cicloalquil, que é não substituído ou substituído; cada Rb é independentemente H, halo, hidroxil, nitro ou ciano, ou é alquil, alcoxi, alcoxialquil, amino, haloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil ou -NRhRj, que é não substituído ou substituído; Rh e Rj são cada um independentemente H, alquil, -N(Rh')(Rj'),- (C(Rg')2)q-N(Rh')(Rj') ou heterocicloalquil, Rh' e Rj' são cada um independentemente H ou alquil; ou Rh' e Rj', tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil não substituído ou substituído; e m e n são números inteiros, cada um independentemente selecionado de 1 a 4.
[007] Os compostos aqui divulgados incluem compostos com atividade inibidora altamente seletiva contra uma quinase dependente de ciclina (CDK), especialmente, CDK7.
[008] Os compostos e composições farmacêuticas aqui divulgados são úteis para prevenir ou tratar doenças relacionadas com CDK, especialmente, doenças relacionadas com CDK7, por exemplo, pela administração do composto ou composição a um sujeito.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[009] FIG. 1 mostra os resultados da confirmação da fosforilação do domínio C-terminal da RNA polimerase (RNAP) II e da inibição da expressão da proteína do oncogene c-Myc por western blotting, quando células TNBC (MDA-MB-468) foram tratadas com um controle substância (THZ1) e os compostos do Exemplo 37, Exemplo 39 e Exemplo 45 para cada concentração.
DETALHES DA INVENÇÃO
[010] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes.
DEFINIÇÕES
[011] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Além disso, os valores numéricos estabelecidos neste documento são considerados como incluindo o significado de “cerca de”, a menos que explicitamente declarado.
[012] A definição de porções e substituintes usados aqui são fornecidos abaixo. A menos que indicado de outra forma, cada porção tem a seguinte definição e é usada no sentido comumente entendido por um versado na técnica.
[013] De acordo com a convenção usada na técnica, “ ” nas fórmulas aqui é usado para indicar que uma fração ou substituinte “R” está ligado a uma estrutura de esqueleto.
[014] “Alquil” é um hidrocarboneto com átomos de carbono primários, secundários, terciários e / ou quaternários e abrange grupos alifáticos saturados que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos ou uma combinação. Por exemplo, um grupo alquil pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, alquil C1-C20), 1 a 10 átomos de carbono (isto é, alquil C1-C10), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, alquil C1-C6). A menos que definido de outra forma, em formas de realização preferidas, alquil refere-se a alquil C1-C6. Exemplos de um grupo alquil adequado incluem metil(Me,-CH3), etil (Et,-CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propil, - CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr,i-propil, -CH(CH3)2), 1-butil(n-Bu,n- butil,-CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil(i-Bu,i-butil,- CH2CH(CH3)2), 2-butil(s-Bu,s-butil, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2- propil(t-Bu,t-butil, -C(CH3)3), 1-pentil(n-pentil,- CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil(- CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil(-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil(- CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1- butil(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexil(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexil(- CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexil(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2- pentil(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil(- CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3- metil-3-pentil(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil(- CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-
dimetil-2-butil(-CH(CH3)C(CH3)3), e octil(-(CH2)7CH3), mas não se limita a isso.
[015] Além disso, o termo “alquil”, conforme usado ao longo do relatório descritivo, exemplos e reivindicações, destina-se a incluir grupos alquil não substituídos e substituídos, o último dos quais se refere a frações alquil tendo substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura do hidrocarboneto, incluindo grupos haloalquil, tais como trifluorometil e 2,2,2-trifluoroetil, etc.
[016] O termo “Cx-y” ou “Cx-Cy”, quando usado em conjunto com uma fração química, tal como acil, aciloxi, alquil, alquenil, alquinil ou alcoxi, pretende incluir grupos que contêm de x a y carbonos na cadeia. C0alquil indica um hidrogênio onde o grupo está em uma posição terminal, uma ligação se interna. Um grupo (C1-C6) alquil, por exemplo, contém de um a seis átomos de carbono na cadeia.
[017] “Acil” refere-se a -C(= O)-alquil, -C(=O)-carbociclo (que é substituído ou não substituído) e -C(=O)-heterociclo (que é substituído ou não substituído), em que o alquil, carbociclo ou porção heterociclo é como aqui definido. Exemplos não limitativos de “acil” incluem -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, - C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)C(CH3)3, -C(=O)-fenil (que é substituído ou não substituído), -C(=O) -ciclopropil (que é substituído ou não substituído), -C(=O) -ciclobutil (que é substituído ou não substituído), -C(=O) -ciclopentil (que é substituído ou não substituído), -C(=O) -ciclohexil (que é substituído ou não substituído) e -C(=O) -piridil (que é substituído ou não substituído).
[018] O termo “acilamino” é reconhecido na técnica e refere- se a um grupo amino substituído com um grupo acil e pode ser representado, por exemplo, pela fórmula hidrocarbilC(O)NH-.
[019] O termo “aciloxi” é reconhecido na técnica e refere- se a um grupo representado pela fórmula geral hidrocarbilC (O) O-, preferencialmente alquilC(O)O-.
[020] “Alcoxi” refere-se a um grupo com a fórmula -O-alquil, em que o grupo alquil, conforme definido acima, está ligado ao composto original por meio de um átomo de oxigênio. A porção alquil do grupo alcoxi pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono (isto é, alcoxi C1-C20), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, alcoxi C1-C12), 1 a 10 átomos de carbono (isto é, C1-C10 alcoxi), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C1-C6 alcoxi). Exemplos de um grupo alcoxi adequado incluem metoxi (-O-CH3 ou - OMe), etoxi (-OCH2CH3 ou -OEt) e t-butoxi (-OC(CH3)3 ou -O-tBu), mas não é limitado para isso.
[021] O termo “alcoxialquil” refere-se a um grupo alquil substituído com um grupo alcoxi e pode ser representado pela fórmula geral -alquil-O-alquil.
[022] O termo “alquilamino”, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo amino substituído com pelo menos um grupo alquil.
[023] O termo “alquiltio”, tal como aqui utilizado, refere- se a um grupo tiol substituído com um grupo alquil e pode ser representado pela fórmula geral alquilS-.
[024] “Alquenil” é um hidrocarboneto com átomos de carbono primários, secundários, terciários e / ou quaternários e abrange grupos lineares, ramificados e cíclicos, ou uma combinação, e tendo pelo menos uma região insaturada, ou seja, um carbono-
carbono sp2 ligação dupla. Por exemplo, um grupo alquenil pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, alquenil C2-C20), 2 a 12 átomos de carbono (isto é, alquenil C2-C12), 2 a 10 átomos de carbono (isto é, alquenil C2-C10), ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, alquenil C2-C6). Exemplos de um grupo alquenil adequado incluem vinil (-CH=CH2), alil (-CH2CH=CH2), ciclopentenil (-C5H7) e 5-hexenil (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2), mas não está limitado a eles.
[025] “Alquinil” é um hidrocarboneto com átomos de carbono primários, secundários, terciários e / ou quaternários e abrange grupos lineares, ramificados e cíclicos ou uma combinação dos mesmos e tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono sp. Por exemplo, um grupo alquinil pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, alquinil C2-C20), 2 a 12 átomos de carbono (isto é, alquinil C2-C12), 2 a 10 átomos de carbono (isto é, alquinil C2- C10), ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, alcinil C2-C6). Exemplos de um grupo alquinil adequado incluem acetilênico (-C≡CH) e propargil (-CH2C≡CH), mas não está limitado aos mesmos.
[026] “Alquileno” se refere a um grupo de hidrocarboneto saturado que pode ser ramificado, linear ou cíclico (ou pode ter uma combinação de frações ramificadas, lineares ou cíclicas) e tem duas valências derivadas por uma remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano parental. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquileno típico incluem 1,2-etileno (-CH2-CH2-), mas não está limitado aos mesmos.
[027] “Alquenileno” refere-se a um grupo de hidrocarboneto insaturado que pode ser ramificado, linear ou cíclico (ou pode ter uma combinação de frações ramificadas, lineares ou cíclicas) e tem duas valências derivadas da remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes de um alceno pai. Por exemplo, um grupo alquenileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquenileno típico incluem 1,2-etenileno (-CH=CH-), mas não está limitado aos mesmos.
[028] “Alquinileno” refere-se a um grupo de hidrocarboneto insaturado que pode ser ramificado, linear ou cíclico (ou pode ter uma combinação de porções ramificadas, lineares ou cíclicas) e tem duas valências derivadas por uma remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes de um alcino pai. Por exemplo, um grupo alquinileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de um radical alcinileno típico incluem acetilenileno (-C≡C-), propargileno (-CH2C≡C-) e 4- pentinileno (-CH2CH2CH2C≡C-), mas não está limitado a eles.
[029] O termo “amida”, tal como aqui utilizado, refere-se a
O R9
N um grupo R10 em que R9 e R10, cada um independentemente, representam um hidrogênio ou grupo hidrocarbil, ou R9 e R10 tomados em conjunto com o átomo N ao qual estão ligados completam um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.
[030] Os termos “amina” e “amino” são reconhecidos na técnica e referem-se a aminas substituídas e não substituídas e seus sais, por exemplo, uma fração que pode ser representado por R9 R9 N or N R10 R10 R10' em que R9, R10 e R10' representam, cada um,
independentemente, um hidrogênio ou um grupo hidrocarbil, ou R9 e R10 tomados em conjunto com o átomo N ao qual estão ligados completam um heterociclo com 4 a 8 átomos na estrutura do anel. Em certas formas de realização, amino é –NH2.
[031] O termo “aminoalquil”, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquil substituído com um grupo amino.
[032] O termo “aril”, tal como aqui utilizado, inclui grupos de hidrocarbonetos aromáticos divalentes ou monovalentes substituídos ou não substituídos que são monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos, em que cada átomo do anel é carbono. De preferência, o anel aril é um anel de 6 a 20 membros, um anel de 6 a 14 membros, um anel de 6 a 10 membros, ou mais preferencialmente um anel de 6 membros. O grupo aril pode ser um sistema de anel policíclico com dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilos, cicloalcenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos e/ou heterocicloalquilos. Os grupos aril incluem benzeno, naftaleno, fenantreno, antraceno, indeno, indano, fenol, anilina e semelhantes.
[033] O termo “aralquil” ou o termo “arilalquil”, conforme usado neste documento, refere-se a um grupo alquil substituído com um grupo aril. Exemplos de um grupo arilalquil típico incluem benzil, 2-feniletan-1-il, naftilmetil, 2-naftiletan-1-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-1-il e semelhantes (cada um dos quais pode ser substituído ou não substituído), mas não se limita a isso. Um grupo arilalquil pode ter de 7 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, a porção alquil deste pode ter 1 a 6 átomos de carbono, e a porção arila deste pode ter 6 a 14 átomos de carbono.
[034] “Arilalcenil” refere-se a um grupo alquenil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, normalmente um terminal ou outro átomo de carbono sp3, embora um átomo de carbono sp2 também possa ser usado, é substituído por um grupo aril. A porção aril do arilalcenil pode ser, por exemplo, qualquer grupo aril aqui descrito, e a porção alquenil do arilalquenil pode compreender, por exemplo, qualquer um dos grupos alquenil aqui descritos. Um grupo arilalcenil pode ter de 8 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, a sua porção alcenil pode ter 2 a 6 átomos de carbono e a sua porção aril pode ter 6 a 14 átomos de carbono.
[035] “Arilalquinil” refere-se a um grupo alquinil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um terminal ou outro átomo de carbono sp3, embora um átomo de carbono sp também possa ser usado, é substituído por um grupo aril. A porção aril do arilalquinil pode ser, por exemplo, qualquer grupo aril aqui descrito, e a porção alquinil do arilalquinil pode compreender, por exemplo, qualquer um dos grupos alquinil descritos neste documento. Um grupo arilalquinil pode ter de 8 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, a porção alquinil deste pode ter de 2 a 6 átomos de carbono, e a porção aril deste pode ter de 6 a 14 átomos de carbono.
[036] “Arilheteroalquil” refere-se a um heteroalquil conforme definido neste documento, em que um átomo de hidrogênio (que pode ser ligado a um átomo de carbono ou um heteroátomo) é substituído por um grupo aril conforme definido neste documento. Se o grupo resultante for quimicamente estável, o grupo aril pode estar ligado a um átomo de carbono do grupo heteroalquil ou ao heteroátomo do grupo heteroalquil. Por exemplo, um grupo arilheteroalquil pode ter uma fórmula de -alquileno-O-aril, - alquileno-O-alquileno-aril, -alquileno-NH-aril, -alquileno-NH- alquileno-aril, -alquileno-S-aril, -alquileno-S-alquileno-aril, ou semelhantes. Além disso, qualquer porção alquileno nas fórmulas anteriores pode ser ainda substituída por qualquer um dos substituintes aqui definidos ou exemplificados.
[037] O termo “carbamato” é reconhecido na técnica e se
O O 10 R or R10
O N N O refere a um grupo R9 R9 em que R9 e R10 representam, independentemente, hidrogênio ou um grupo hidrocarbil.
[038] O termo “carbociclilalquil”, ou “cicloalquilalquil” ou “(cicloalquil) alquil”, conforme usado neste documento, refere- se a um grupo alquil substituído com um grupo carbociclo ou um grupo cicloalquil.
[039] Os termos “carbociclo”, “carbociclil”, “carbocíclico” ou “cicloalquil”, conforme usados neste documento, referem-se a um anel não aromático saturado ou insaturado, monovalente ou divalente que pode ser monocíclico, bicíclico ou policíclico e em que cada átomo do anel é carbono. Um grupo cicloalquil pode ter 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como uma bicicleta e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Um cicloalquil monocíclico tem 3 a 7 átomos no anel, mais tipicamente 5 ou 6 átomos no anel. Um cicloalquil bicíclico pode ter 7 a 12 átomos no anel e pode ser um sistema de anel fundido, um sistema de anel espirocíclico ou um sistema de anel em ponte. Em grupos cicloalquil exemplificativos, os átomos podem estar dispostos em um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6]. Em certas formas de realização, o cicloalquil contém de 3 a 20 átomos, ou de 3 a 10 átomos, ou mais preferencialmente de 3 a 7 átomos. Exemplos de cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil e semelhantes. Salvo indicação em contrário, cicloalquil pode ser substituído por um ou mais substituintes aqui descritos.
[040] O termo “carbonato” é reconhecido na técnica e refere- se a um grupo -OCO2-.
[041] O termo “carboxi”, conforme usado neste documento, refere-se a um grupo representado pela fórmula CO2H.
[042] O termo “éster”, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo -C(O)OR9 em que R9 representa um grupo hidrocarbil.
[043] O termo “éter”, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo hidrocarbil ligado por meio de um oxigênio a outro grupo hidrocarbil. Consequentemente, um substituinte éter de um grupo hidrocarbil pode ser hidrocarbil-O-. Os éteres podem ser simétricos ou não simétricos. Exemplos de éteres incluem, mas não estão limitados a heterociclo-O-heterociclo e aril-O- heterociclo. Os éteres incluem grupos “alcoxialquil”, que podem ser representados pela fórmula geral alquil-O-alquil.
[044] Os termos “halo” e “halogênio”, conforme usados neste documento, significam halogênio e incluem cloro, flúor, bromo e iodo.
[045] “Haloalquil” é um grupo alquil no qual pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquil, conforme definido acima, é substituído por um átomo de halogênio. A porção alquil do grupo haloalquil pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é,
haloalquil C1-C20), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, haloalquil C1-C12), 1 a 10 átomos de carbono (isto é, haloalquil C1-C10), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, haloalquil C1-C6). Grupos haloalquil exemplificativos incluem -CF3, -CHF2, -CFH2 e -CH2CF3, mas não estão limitados a eles.
[046] “Heteroalquil” refere-se a um grupo alquil no qual pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo, como O, N ou S. Por exemplo, se um átomo de carbono do grupo alquil ligado a uma molécula parental é substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S), o grupo heteroalquil resultante pode ser um grupo alcoxi (por exemplo, -OCH3), um grupo amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, ou semelhantes), ou um grupo tioalquil (por exemplo, -SCH3), respectivamente. Se um átomo de carbono não terminal do grupo alquil que não está ligado a uma molécula parental é substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S), o grupo heteroalquil resultante pode ser um éter alquílico (por exemplo, -CH2CH2- O-CH3 ou semelhante), uma alquilamina (por exemplo, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3)2, ou semelhante), ou um éter tioalquílico (por exemplo, -CH2-S-CH3), respectivamente. Se o átomo de carbono terminal do grupo alquil for substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S), o grupo heteroalquil resultante pode ser um grupo hidroxialquil (por exemplo, -CH2CH2-OH), um grupo aminoalquil (por exemplo, - CH2NH2), ou um grupo alquil-SH (por exemplo, -CH2CH2-SH), respectivamente. Por exemplo, um grupo heteroalquil pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. De preferência, um grupo heteroalquil tem de 2 a 20, 2 a 10 ou 2 a 6 átomos no total na cadeia (isto é, átomos de carbono mais heteroátomos combinados). Um grupo heteroalquil C1- C6 refere-se a um grupo heteroalquil com 1 a 6 átomos de carbono.
[047] “Heteroaril” refere-se a grupos aromáticos divalentes ou monovalentes substituídos ou não substituídos que são monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos, contendo pelo menos um heteroátomo no anel. Exemplos não limitativos de um heteroátomo adequado que pode estar contido no anel aromático incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio. Em sistemas de anel heteroaril policíclico, o sistema de anel tem dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é heteroaromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilos, cicloalcenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarils e / ou heterociclilos. Os grupos heteroaril incluem, por exemplo, benzofurano, benzotiofeno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, indol, isoindol, isoxazol, isotiazol, oxazol, tiazol, quinolina, isoquinolina, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e semelhantes cada um dos quais pode ser substituído ou não substituído).
[048] “Heteroarilalquil” refere-se a um grupo alquil conforme definido neste documento, em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo heteroaril conforme definido neste documento. Exemplos não limitativos de heteroarilalquil incluem -CH2-piridinil, -CH2-pirrolil, -CH2-oxazolil, -CH2-indolil, -CH2- isoindolil, -CH2-furanil, -CH2-tienil, -CH2-benzofuranil, -CH2- benzotiofenil, -CH2-carbazolil, -CH2-imidazolil, -CH2-tiazolil, -CH2-isoxazolil, -CH2-pirazolil, -CH2-isotiazolil, -CH2-quinolil, -CH2-isoquinolil, -CH2-piridazil, -CH2-pirimidil, -CH2-pirazil, - CH(CH3)-piridinil, -CH(CH3)-pirrolil, -CH(CH3)-oxazolil, -
CH(CH3)-indolil, -CH(CH3)-isoindolil, -CH(CH3)-furanil, -CH(CH3)- tienil, -CH(CH3)-benzofuranil, -CH(CH3)-benzotiofenil, -CH(CH3)- carbazolil, -CH(CH3)-imidazolil, -CH(CH3)-tiazolil, -CH(CH3)- isoxazolil, --CH(CH3)-pirazolil, -CH(CH3)-isotiazolil, -CH(CH3)- quinolil, -CH(CH3)-isoquinolil, -CH(CH3)-piridazil, -CH(CH3)- pirimidil, -CH(CH3)-pirazil e semelhantes.
[049] O termo “heterociclilalquil” e “heterocicloalquil”, conforme usado neste documento, refere-se a um grupo alquil substituído com um grupo heterocicloalquil.
[050] Os termos “heterociclil”, “heterociclo”, “heterocíclico” e “heterocicloalquil” referem-se a estruturas em anel não aromáticas substituídas ou não substituídas, monovalentes ou divalentes, saturadas ou parcialmente saturadas, de preferência anéis de 3 a 10 membros, mais preferencialmente 3 - a anéis de 7 membros, cujas estruturas de anel incluem pelo menos um heteroátomo, preferencialmente um a quatro heteroátomos, mais preferencialmente um ou dois heteroátomos. Os termos “heterociclil”, “heterociclo”, “heterocíclico” e “heterocicloalquil” também incluem sistemas de anéis policíclicos com dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é heterocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilos, cicloalcenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarils e/ou heterociclilos. Os sistemas de anéis heterocíclicos bicíclicos e policíclicos podem ser sistemas de anéis fundidos, em ponte ou espiro. Heterociclo substituído, por exemplo, inclui um anel heterocíclico substituído com qualquer um dos substituintes aqui divulgados, inclusive de um grupo carbonil. Os grupos heterociclil incluem,
por exemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas e semelhantes. Além disso heterociclos exemplificativos incluem di-hidropiridilo, di-hidroindolilo, tetra-hidropiridilo (piperidilo), tetra-hidrotiofenilo, tetra- hidrotiofenilo oxidado com enxofre, indolenilo, piperidinilo, 4- piperidinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra- hidroisoquinolinilo, deca-hidroquinolinilo, octa- hidroisoquinolinil, 6H-1, 2,5-tiadiazinil, 2H, 6H-1,5,2- ditiazinil, piranil, cromenil, xantenil, fenoxatinil, 2H- pirrolil, 3H-indolil, 4H-quinolizinil, ftalazinil, naftiridinil, quinoxalinil, quinazolinil, cinolinil, cinolinil 4aH-carbazolil, carbazolil, β-carbolinil, fenantridinil, acridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoxazinil, isocromanil, cromanil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolidinil, quinilucidinil, morfolinil, pirazolidinil, quinilucidinil, morfolinil, quinilucidinil, morfolinil, pirazolidinil, quinilucidinil, morfolinil, substituído ou não substituído), mas não está limitado a isso.
[051] “Heterociclilalcenil” refere-se a um radical alquenil acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um terminal ou átomo de carbono sp3, embora um átomo de carbono sp2 também possa ser usado, é substituído por um radical heterociclil (isto é, um heterociclil unidade -alquenileno).
[052] “Heterociclilalquinil” refere-se a um radical alquinil acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um terminal ou átomo de carbono sp3,
embora um átomo de carbono sp também possa ser usado, é substituído por um radical heterociclil (isto é, um heterociclil porção -alcinileno).
[053] O termo “hidrocarbil”, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo que está ligado através de um átomo de carbono que não tem um substituinte = O ou = S e, normalmente, tem pelo menos uma ligação carbono-hidrogênio e uma estrutura principal de carbono, mas pode incluir opcionalmente heteroátomos. Assim, grupos como metil, etoxietil, 2-piridil e mesmo trifluorometil são considerados hidrocarbil para os fins deste pedido, mas substituintes como acetil (que tem um substituinte = O no carbono de ligação) e etoxi (que está ligado através do oxigênio, não do carbono), não. Grupos hidrocarbil incluem, mas não estão limitados a aril, heteroaril, carbociclo, heterociclo, alquil, alquenil, alquinil e combinações.
[054] O termo “hidroxialquil”, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquil substituído com um grupo hidroxi.
[055] O termo “inferior”, quando usado em conjunto com uma fração química, tal como acil, aciloxi, alquil, alquenil, alquinil ou alcoxi, pretende incluir grupos onde há dez ou menos átomos no substituinte, de preferência seis ou menos. Um “alquil inferior”, por exemplo, refere-se a um grupo alquil que contém dez ou menos átomos de carbono, de preferência seis ou menos. Em certas formas de realização, os substituintes acil, aciloxi, alquil, alquenil, alquinil ou alcoxi definidos neste documento são, respectivamente, acil inferior, aciloxi inferior, alquil inferior, alquenil inferior, alquinil inferior ou alcoxi inferior, quer apareçam sozinhos ou em combinação com outros substituintes, tal como nas recitações hidroxialquil e aralquil
(em cujo caso, por exemplo, os átomos dentro do grupo aril não são contados ao contar os átomos de carbono no substituinte alquil).
[056] Os termos “policíclico”, “policiclo” e “policíclico” referem-se a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilos, cicloalcenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarils e/ou heterociclilos) em que dois ou mais átomos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são “anéis fundidos”. Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído ou não substituído. Em certas formas de realização, cada anel do policiclo contém de 3 a 10 átomos no anel, de preferência de 5 a 7.
[057] O termo “sulfato” é reconhecido na técnica e se refere ao grupo –OSO3H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[058] O termo “sulfonamida” é reconhecido na técnica e refere-se ao grupo representado pelas fórmulas gerais O R10 R10
O or S
S N O 9 N
O R R9 em que R9 e R10 representam independentemente hidrogênio ou hidrocarbil.
[059] O termo “sulfóxido” é reconhecido na técnica e refere- se ao grupo –S(O)-.
[060] O termo “sulfonato” é reconhecido na técnica e refere- se ao grupo SO3H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[061] O termo “sulfona” é reconhecido na técnica e refere- se ao grupo –S(O)2-.
[062] “Sililoxi” refere-se ao grupo -O-SiR3, em que cada R é independentemente alquil, aril (que é substituído ou não substituído) ou heteroaril (que é substituído ou não substituído). Exemplos não limitativos de sililoxi incluem -O- Si(CH3)3, -O-Si(CH3)2tBu, -O-Si(tBu)2CH3, -O-Si(tBu)3, -O- Si(CH3)2Ph, -O-Si(Ph)2CH3, and -O-Si(Ph)3.
[063] O termo “opcionalmente substituído” refere-se a uma porção particular (por exemplo, um grupo aril opcionalmente substituído) do composto da invenção que tem opcionalmente um, dois ou mais substituintes.
[064] O termo “substituído” com respeito a alquil, alquileno, aril, arilalquil, heterociclil e semelhantes, por exemplo, “alquil substituído”, “alquileno substituído”, “aril substituído”, “arilalquil substituído”, “heterociclil substituído” e “carbociclil substituído (por exemplo, cicloalquil substituído)”, significa que pelo menos um átomo de hidrogênio do alquil, alquileno, aril, arilalquil, heterociclil ou carbociclil (por exemplo, cicloalquil) é cada um independentemente substituído por um substituinte não hidrogênio. Os substituintes podem incluir quaisquer substituintes aqui descritos, por exemplo, halogênio, hidroxil, alquil, hidroxialquil, haloalquil, cianoalquil, alcoxialquil, carbonil (como carboxil, alcoxicarbonil, formil ou acil), tiocarbonil (como tioéster, tioacetato ou tioformato), alcoxil, fosforil, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino, amido, amidina, imina, ciano, nitro, azido, sulfidril, alquiltio, sulfato, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, sulfonil, heterociclil, aralquil, ou porção aromática ou heteroaromática. Será entendido por aqueles versados na técnica que as porções substituídas na cadeia de hidrocarboneto podem ser substituídas, se apropriado.
[065] O termo “tioalquil”, conforme usado neste documento, refere-se a um grupo alquil substituído com um grupo tiol.
[066] O termo “tioéster”, conforme usado neste documento, refere-se a um grupo -C(O)SR9 ou –SC(O)R9 em que R9 representa um hidrocarbil.
[067] O termo “tioéter”, tal como aqui utilizado, é equivalente a um éter, em que o oxigênio é substituído por um enxofre.
[068] O termo “uréia” é reconhecido na técnica e pode ser representado pela fórmula geral
O R10
N N R9 R9 em que R9 e R10 representam independentemente hidrogênio ou um hidrocarbil.
[069] A frase “farmaceuticamente aceitável” é reconhecida na técnica. Em certas formas de realização, o termo inclui composições, excipientes, adjuvantes, polímeros e outros materiais e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação proporcional a uma relação risco / benefício razoável.
[070] “Sal farmaceuticamente aceitável” ou “sal” é usado neste documento para se referir a um sal de adição de ácido ou um sal de adição básico que é adequado ou compatível com o tratamento de pacientes. Os ácidos inorgânicos ilustrativos que formam sais adequados incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico, bem como os sais metálicos, tais como mono-hidrogenortofosfato de sódio e hidrogenossulfato de potássio. Ácidos orgânicos ilustrativos que formam sais adequados incluem ácidos mono-, di- e tricarboxílicos, tais como ácidos glicólico, lático, pirúvico, malônico, succínico,
glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, benzóico, fenilacético, cinâmico e salicílico, bem como ácidos sulfônicos, tais como ácidos p-toluenossulfônico e metanossulfônico.
Tanto os sais monos, quanto os di-ácidos podem ser formados, e tais sais podem existir em uma forma hidratada, solvatada ou substancialmente anidra.
Em geral, os sais de adição de ácido dos compostos da invenção são mais solúveis em água e vários solventes orgânicos hidrofílicos e geralmente demonstram pontos de fusão mais elevados em comparação com suas formas de base livre.
A seleção do sal apropriado será do conhecimento de um especialista na técnica.
Outros sais não farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, oxalatos, podem ser usados, por exemplo, no isolamento de compostos da invenção para uso em laboratório, ou para a conversão subsequente em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Bases inorgânicas ilustrativas que formam sais adequados incluem lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou hidróxido de bário.
Bases orgânicas ilustrativas que formam sais adequados incluem aminas orgânicas alifáticas, alicíclicas ou aromáticas, tais como metilamina, trimetilamina e picolina ou amoníaco.
Assim, em alguns exemplos, os sais contemplados da invenção incluem sais de alquil, dialquil, trialquil ou tetra-alquil amônio.
Em certas formas de realização, os sais contemplados da invenção incluem, mas não estão limitados a, L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lítio, L-lisina, magnésio, 4-(2-hidroxietil) morfolina, piperazina, potássio, 1- (2-hidroxietil) pirrolidina, sódio,
trietanolamina, trometamina e sais de zinco. Em certas formas de realização, os sais contemplados da invenção incluem, mas não estão limitados a, Na, Ca, K, Mg, Zn ou outros sais de metal.
[071] A seleção do sal apropriado será do conhecimento de um especialista na técnica.
[072] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis também podem existir como vários solvatos, tais como com água, metanol, etanol, dimetilformamida e semelhantes. Também podem ser preparadas misturas de tais solvatos. A fonte de tal solvato pode ser do solvente de cristalização, inerente ao solvente de preparação ou cristalização, ou adventício a esse solvente.
[073] O termo “éster do mesmo” se refere a qualquer éster de um composto em que qualquer grupo funcional -COOH da molécula é modificado para ser um grupo funcional -COOR ou qualquer grupo funcional -OH da molécula é modificado para ser um -OC(=O)R. Aqui, a fração R do éster pode ser qualquer grupo contendo carbono que forma uma fração de éster estável, que inclui, mas não está limitada a, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, arilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, e seus derivados substituídos.
[074] Em certas formas de realização, os compostos da invenção podem ser racêmicos. Em certas formas de realização, os compostos da invenção podem ser enriquecidos em um enantiômero. Por exemplo, um composto da invenção pode ter mais do que 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, ou mesmo 95% ou mais ee.
[075] Certos compostos úteis nos métodos e composições desta divulgação podem ter pelo menos um centro estereogênico em sua estrutura. Este centro estereogênico pode estar presente em uma configuração R ou S, a referida notação R e S é usada em correspondência com as regras descritas em Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30. A divulgação contempla todas as formas estereoisoméricas, tais como formas enantioméricas e diastereoisoméricas dos compostos, sais, pró-drogas ou misturas dos mesmos (incluindo todas as misturas possíveis de estereoisômeros).
[076] Certos compostos da invenção têm mais de um centro estereogênico. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser enriquecidos em um ou mais diastereômeros. Por exemplo, um composto da invenção pode ter mais do que 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de, ou mesmo 95% ou mais de. Em certas formas de realização, os compostos da invenção têm substancialmente uma configuração isomérica em um ou mais centros estereogênicos e têm múltiplas configurações isoméricas nos centros estereogênicos restantes.
[077] Em certas formas de realização, o excesso enantiomérico de um determinado centro estereogênico no composto é de pelo menos 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, 92% ee, 94% ee, 95% ee, 96% ee, 98% ee ou maior ee.
[078] Tal como aqui utilizado, ligações simples desenhadas sem estereoquímica não indicam a estereoquímica do composto. O composto de fórmula (I) fornece um exemplo de um composto para o qual nenhuma estereoquímica é indicada.
[079] Além disso, certos compostos que contêm grupos alquenil podem existir como isômeros Z (zusammen) ou E (entgegen). Em cada caso, a divulgação inclui tanto a mistura quanto os isômeros individuais separados.
[080] Alguns dos compostos também podem existir em formas tautoméricas. Tais formas, embora não explicitamente indicadas nas fórmulas descritas neste documento, se destinam a ser incluídas no escopo da presente divulgação.
[081] “Pró-droga” ou “pró-droga farmaceuticamente aceitável” refere-se a um composto que é metabolizado, por exemplo hidrolisado ou oxidado, no hospedeiro após a administração para formar o composto da presente invenção. Exemplos típicos de pró- drogas incluem compostos que têm grupos biologicamente lábeis ou cliváveis (de proteção) em uma fração funcional do composto ativo. Os pró-fármacos incluem compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados, desidroxilados, hidrolisados, desidrolisados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados ou desfosforilados para produzir o composto ativo. Exemplos de pró-drogas usando éster ou fosforamidato como grupos biologicamente lábeis ou cliváveis (de proteção) são divulgados nas Patentes U.S. 6.875.751,
7.585.851 e 7.964.580, cujas divulgações são aqui incorporadas por referência. Os pró-fármacos desta divulgação são metabolizados para produzir um composto da invenção. A presente divulgação inclui dentro de seu escopo, pró-drogas dos compostos aqui descritos. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de pró-drogas adequadas são descritos, por exemplo, em “Design of Prodrugs” Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[082] Em certas formas de realização, uma preparação terapêutica do composto da invenção pode ser enriquecida para fornecer predominantemente um enantiômero de um composto. Uma mistura enantiomericamente enriquecida pode compreender, por exemplo, pelo menos 60 mol por cento de um enantiômero, ou mais preferencialmente pelo menos 75, 90, 95 ou mesmo 99 mol por cento. Em certas formas de realização, o composto enriquecido em um enantiômero é substancialmente livre do outro enantiômero, em que substancialmente livre significa que a substância em questão constitui menos de 10%, ou menos de 5%, ou menos de 4%, ou menos de 3 % ou menos de 2% ou menos de 1% em comparação com a quantidade do outro enantiômero, por exemplo, na composição ou mistura de compostos. Por exemplo, se uma composição ou mistura de compostos contiver 98 gramas de um primeiro enantiômero e 2 gramas de um segundo enantiômero, dir-se-ia que continha 98 mol por cento do primeiro enantiômero e apenas 2% do segundo enantiômero. Compostos derivados de tiazol
[083] As formas de realização representativas dos compostos da invenção a seguir. Tais compostos, como os compostos divulgados em outro lugar neste documento, são adequados para formulação em qualquer uma das composições farmacêuticas divulgadas neste documento, ou para uso em qualquer um dos métodos ou tratamentos divulgados neste documento.
[084] De acordo com uma primeira forma de realização representativa, é fornecido um composto representado pela Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (I)
em que, o anel A é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil; o anel B é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil; R1 é H, halo, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, haloalquil, ciano, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, - C(O)N(Rc)(Rd), -N(Rc)(Rd), -(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd), -ORc, ou -C(Rg)2)q- ORc; Rc e Rd são cada um independentemente H, alquil, cicloalquil, aril, heterocicloalquil ou heteroaril; ou Rc e Rd, tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquil substituído ou não substituído; cada q é independentemente um número inteiro de 1-3; Rg é H ou alquil; R2V e R2W são cada um independentemente H, halo, hidroxi, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, alcoxi, alcoxialquil ou amino; ou R2V e R2W, tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um cicloalquil ou heterocicloalquil; L1 está ausente, -N(Re)-, -CH2N(Re)-, -CH2CH2N(Re)-, ou alquileno, desde que se L1 for -CH2N(Re)- ou -CH2CH2N(Re)-, então o anel B está ligado ao terminal de carbono do substituinte e R3 está ligado ao terminal de nitrogênio do substituinte; onde Re é H ou alquil; ou Re está covalentemente ligado a uma posição no anel B, formando assim uma estrutura de anel heteroaril ou heterocicloalquil, que é não substituído ou substituído;
R3 é , , , , ou , em que Rf1 é H, halo, alquil ou ciano;
Rf2 e Rf3 são cada um independentemente H, halo, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril, aril, alcoxi, alcoxialquil, -N(Rc')(Rd'), ou -(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd'); cada Rg'é independentemente H ou alquil; Rc' e Rd' são cada um, independentemente, H, alquil, heterocicloalquil, alcoxi ou alcoxialquil; ou Rc' e Rd', tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil substituído ou não substituído, cada Ra é independentemente H, halo, hidroxil, nitro ou ciano; ou é alquil, alcoxi, alcoxialquil, amino, haloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou cicloalquil, que é não substituído ou substituído; cada Rb é independentemente H, halo, hidroxil, nitro ou ciano, ou é alquil, alcoxi, alcoxialquil, amino, haloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil ou -NRhRj, que é não substituído ou substituído; Rh e Rj são cada um independentemente H, alquil, -N(Rh')(Rj'), -(C(Rg')2)q-N(Rh')(Rj'), ou heterocicloalquil, Rh'e Rj' são cada um independentemente H ou alquil; ou Rh'e Rj', tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil não substituído ou substituído; e m e n são números inteiros, cada um independentemente selecionado de 1 a 4.
[085] Em formas de realização preferidas, o anel A pode ser um aril de 6 a 10 membros; Heteroaril de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S; ou heterocicloalquil de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S. Mais preferencialmente, o anel
A pode ser fenil, piridinil, pirazinil, pirazolil, tiofenil, tiazolil ou piperidinil.
[086] Em formas de realização preferidas, o anel B pode ser aril de 6 a 10 membros; Heteroaril de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S; ou heterocicloalquil de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em N, O e S. Mais preferencialmente, o anel B pode ser fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, tetra- hidropiridinil, piperidinil ou piperazinil.
[087] Em formas de realização preferidas, o R1 pode ser halo, C1-C6 alquil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 haloalquil, ciano, -SRc, - C(O)Rc, -C(O)ORc, -N(Rc)(Rd), -ORc, ou -C(Rg)2-ORc; Rc and Rd podem ser cada um independentemente H ou alquil C1-C6; e Rg pode ser H ou alquil C1-C6.
[088] Em formas de realização preferidas, o R2V e R2W podem ser cada um independentemente H, halo ou alquil C1-C6; ou R2V e R2W, tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um cicloalquil C3-C7.
[089] Em formas de realização preferidas, L1 pode estar ausente, -N(Re)- ou -CH2N(Re)-, onde Re pode ser H ou alquil C1- C6; ou Re pode ser covalentemente ligado a um átomo no anel B, formando assim heteroaril de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S; ou heterocicloalquil de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em N, O e S, onde o heteroaril ou heterocicloalquil pode ser não substituído ou substituído com C1-C6 alquil.
[090] Mais preferencialmente, L1 pode estar ausente, -N(Re)- , ou -CH2N(Re)-, onde Re pode ser H ou alquil C1-C6; ou
[091] Re pode ser covalentemente ligado a um átomo no anel B, formando assim pirrolidina ou pirrole que é não substituído ou substituído com C1-C6 alquil.
[092] Em formas de realização preferidas, R3 pode ser , ou em que Rf1 pode ser H, alquil C1-C6 ou ciano; Rf2 e Rf3 podem ser cada um independentemente H, alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7, -N(Rc')(Rd'), ou –(CH2)N(Rc')(Rd'); Rc' e Rd' podem ser cada um independentemente H, ou alquil C1-C6; ou Rc' e Rd', tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquil de 4 a 7 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, em que o heterocicloalquil pode ser não substituído ou substituído com halo, hidroxi, C1-C6 alquil ou C1- C6 alcoxi-C1-C6 alquil. Mais preferencialmente, R3 pode ser , , ou , em que Rf1 pode ser H, alquil C1-C6 ou ciano; Rf2 e Rf3 podem ser cada um independentemente H, alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7, - N(CH3)2, ou -(CH2)N(Rc’)(Rd’); Rc' e Rd' podem ser, cada um, independentemente alquil C1-C6; ou Rc' e Rd', tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam azetidinil; piperidinil; morfolinil; piperazinil que é não substituído ou substituído com C1-C6 alquil; 2,5-
diazabiciclo [2.2.1]heptanil que é não substituído ou substituído com C1-C6 alquil; 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] heptanil; ou pirrolidinilo que é não substituído ou substituído com halo, hidroxi ou C1-C6 alcoxi-C1-C6 alquil.
[093] Em formas de realização preferidas, cada Ra pode ser independentemente H, halo ou alquil C1-C6; cada Rb pode ser independentemente H, halo, C1-C6 alquil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcoxi, ciano, C1-C6 haloalquil, -NRhRj, ou um heterocicloalquil de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em N, O e S, onde o heterocicloalquil pode ser não substituído ou substituído por C1-C6 alquil, Rh e Rj podem ser cada um independentemente C1-C6 alquil, –CH2CH2N(Rh')(Rj'); e Rh' e Rj' podem ser cada um independentemente H ou alquil C1-C6. Mais preferencialmente, cada Ra pode ser independentemente H, halo ou alquil C1-C6; cada Rb pode ser independentemente H, halo, C1-C6 alquil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcoxi, ciano, C1-C6 haloalquil, -N(CH3)- CH2CH2-N(CH3)2, ou piperazinil que é não substituído ou substituído com C1-C6 alquil.
[094] Em formas de realização preferidas, o m e n podem ser
1.
[095] Em formas de realização preferidas dentro da Fórmula I, o anel A é aril ou heteroaril, por exemplo, pirrolidinil, furanil, tiofenil, pirrolil, tiazolil, oxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, pirazolil, triazolil, fenil, piridinil, pirazinil, piperidazinil, piperidazinil, piperidinil, piperidazinil, ciclohexil, azetidinil, benzimidazolil, benztiazolil ou quinolinil.
[096] Em certas formas de realização preferidas, o anel A é fenil. Em outras dessas formas de realização preferidas, o anel A é piridinil. Em ainda outras formas de realização preferidas, o anel A é tiofenil. Em ainda outras formas de realização preferidas, o anel A é pirazolil.
[097] Em uma segunda forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Ia).
(Ia)
[098] Em uma terceira forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Iai).
(Iai)
[099] Em uma quarta forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Iaii).
(Iaii)
[100] Em uma quinta forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Iaiii).
(Iaiii)
[101] Em uma sexta forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Ib).
(Ib) em que X1, X2, X3 e X4 são, cada um, independentemente CH, O, S ou N.
[102] Em uma sétima forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Ibi).
(Ibi).
[103] Em uma oitava forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Ibii).
(Ibii)
[104] Em certas formas de realização preferidas, o anel B de fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi) ou (Ibii) é aril ou heteroaril, tal como fenil, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tetra-hidropiridinilo, piperidinilo ou piperazinilo.
[105] Em uma nona forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Ic).
fórmula (Ic); em que X9, X10, X11 e X12 são, cada um, independentemente CH ou N.
[106] Em uma décima forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Ici).
(Ici)
[107] Em uma décima primeira forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Ibcii).
(Ibcii)
[108] Em uma décima segunda forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Iciii).
(Iciii)
[109] Em uma décima terceira forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Iciv).
(Iciv)
[110] Em uma décima quarta forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Icv).
(Icv)
[111] Em uma décima quinta forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Icvi).
(Icvi).
[112] Em uma décima sexta forma de realização representativa, o composto de Fórmula Química (I) pode ser um composto da seguinte Fórmula Química (Icvii).
(Icvii)
[113] Na décima sétima forma de realização representativa, na fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii) (Iciv), (Icv), (Icvi) ou (Icvii) conforme definido em qualquer uma das formas de realização representativas acima, R1 é halo, alquil, cicloalquil, haloalquil, ciano, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -N(Rc)(Rd), -ORc, ou -C(Rg)2-ORc; Rc é independentemente H ou alquil.
[114] Em uma décima oitava forma de realização representativa, na fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii) (Iciv), (Icv), (Icvi) ou (Icvii) conforme definido em qualquer uma das formas de realização representativas acima, R2V e R2W são cada um independentemente H, halo ou alquil.
[115] Em uma décima nona forma de realização representativa, na fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi),
(Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi) ou (Icvii), conforme definido em qualquer uma das formas de realização representativas acima, um de R2V e R2W é H e o outro é alquil ou R2V e R2W tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um cicloalquil C3-C7.
[116] Em uma vigésima forma de realização representativa, na fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi) ou (Icvii) conforme definido em qualquer uma das formas de realização representativas acima, um de R2V e R2W é H e o outro é metil.
[117] Em uma vigésima primeira forma de realização representativa, na fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii) (Iciv), (Icv), (Icvi) ou (Icvii) conforme definido em qualquer uma das formas de realização representativas acima, L1 está ausente ou -N(Re)-.
[118] Em uma vigésima segunda forma de realização representativa, na fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi) ou (Ibii) conforme definido em qualquer uma das formas de realização representativas acima, o anel B é heterocicloalquil e está ligado a um átomo de nitrogênio no heterocicloalquil do anel B, então L1 está ausente.
[119] Em uma vigésima terceira forma de realização representativa, na fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii) (Iciv), (Icv), (Icvi) ou (Icvii) conforme definido em qualquer uma das formas de realização representativas acima, L1 é -N(Re)-.
[120] Em uma vigésima quarta forma de realização representativa, na fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii),
(Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii) (Iciv), (Icv), (Icvi) ou (Icvii) conforme definido em qualquer uma das formas de realização representativas acima, Re é H.
[121] Em uma vigésima quinta forma de realização representativa, na fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii) (Iciv), (Icv), (Icvi) ou (Icvii) conforme definido em qualquer uma das formas de realização representativas acima, R3 é ou .
[122] Em uma vigésima sexta forma de realização representativa, na fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii) (Iciv), (Icv), (Icvi) ou (Icvii) conforme definido em qualquer uma das formas de realização representativas acima, R3 é .
[123] Em uma vigésima sétima forma de realização representativa, na fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii) (Iciv), (Icv), (Icvi) ou (Icvii) conforme definido em qualquer uma das formas de realização representativas acima, Rf1 é H; e Rf2 e Rf3 são cada um independentemente H, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, -N(Rc')(Rd'), ou –(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd').
[124] Em uma vigésima oitava forma de realização representativa, na fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii) (Iciv), (Icv), (Icvi) ou (Icvii) conforme definido em qualquer uma das formas de realização representativas acima, R3 é ou .
[125] Em uma vigésima nona forma de realização representativa, na fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii) (Iciv), (Icv), (Icvi) ou (Icvii) conforme definido em qualquer uma das formas de realização representativas acima, Ra é H ou halo.
[126] Em uma trigésima forma de realização representativa, na fórmula (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi) ou (Icvii), conforme definido em qualquer uma das formas de realização representativas acima, Rb é H, halo, alquil ou heterocicloalquil.
[127] Uma trigésima primeira forma de realização representativa contempla uma composição farmacêutica que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das formas de realização acima.
[128] Uma trigésima segunda forma de realização representativa contempla um método de inibição de CDK7, compreendendo a administração de um composto conforme definido em qualquer uma da primeira à trigésima formas de realização representativas, ou uma composição farmacêutica da trigésima segunda forma de realização representativa.
[129] Uma trigésima terceira forma de realização representativa contempla um método de tratamento ou prevenção de uma doença em um sujeito, compreendendo a administração de um composto conforme definido em qualquer uma da primeira à trigésima formas de realização representativas, ou uma composição farmacêutica da trigésima segunda forma de realização representativa. A doença pode ser qualquer uma das doenças aqui discutidas e é preferencialmente uma doença associada à atividade indesejada de CDK7.
[130] Em formas de realização particularmente preferidas, o composto de Fórmula Química (I) é um composto representado pela Fórmula (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(Id) em que R1 é C1-C3 alquil, que é não substituído ou substituído com halogênio; e Rb é CN ou halogênio.
[131] Os compostos representativos das Fórmulas Químicas (I) - (Icvii) incluem compostos selecionados dos compostos 1) a 149), mas não estão limitados a eles.
[132] 1) N-(5-(3-(1-((5-metiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridin-2-il) acrilamida; 2) N-(5-(3-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il) fenil)piridin-2-il)acrilamida; 3) (R)-N-(5-(3-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il) fenil)piridin-2-il) acrilamida; 4) N-(5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) fenil)piridin-2-il) acrilamida; 5) (E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-((5-metiltiazol-2-il)amino) -1-oxopropan-2-il)fenil) piridina-2- il)but-2-enamida;
6) (E)-N-(5-(3-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2- enamida; 7) (E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-((5-metiltiazol-2-il) amino- 1-oxopropan-2-il)fenil)piridin-2-il)cloridrato de but-2- enamida; 8) N-(3-fluoro-3'-(1-((5-metiltiazol-2-il)amino-1-oxopropan-2- il)-[1,1'-bifenil]-4-il) acrilamida; 9) 2-(3-(1-acriloilindolin-5-il)fenil)-N-(5-metiltiazol-2-il) propanamida; 10) (E)-N-(5-(3-(1,1-difluoro-2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-2- oxoetil)fenil)piridin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida; 11) N-(6-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropano-2-il)- 4-fluorofenil)piridazin-3-il)acrilamida; 12) 2-(3-(6-acrilamidopiridazin-3-il)fenil)-N-(5-cianotiazol-2- il)-3-metilbutanamida; 13) N-(6-(5-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2- fluorofenil)piridazin-3-il)acrilamida; 14) (S)-N-(5-(3-(1-(5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropano-2-il)fenil)piridin-2-il)acrilamida; 15) (S,E)-N-(5-(3-(1-(5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2- enamida; 16) (S)-N-(6-(3-(1-(5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)acrilamida; 17) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il) amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridina-2-il)but-2-enamida; 18) (S)-N-(5-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)piridin-2-il)acrilamida;
19) (S)-2-(3-(6-acrilamidopiridin-3-il)fenil)-N-(5-etiltiazol- 2-il)butanamida; 20) (S)-2-(4'-acrilamido-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-(5- etiltiazol-2-il)butanamida; 21) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)piridin-2-il-4-(dimetilamino)but-2-enamida; 22) (S)-N-(5-(3-(1-(5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)acrilamida; 23) (S)-N-(3'-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan- 2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilamida; 24) (S)-N-(3'-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan- 2-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilamida; 25) (S)-N-(5-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)pirazin-2-il)acrilamida; 26) (S)-N-(6-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)pirazin-2-il)acrilamida; 27) (S)-N-(5-(3-(1-(5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)pirimidin-2-il) acrilamida; 28) (S)-N-(6-(3-(1-(5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridazin-3-il)acrilamida; 29) (S)-N-(5-(3-(1-(5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)-3-fluoropiridin-2-il)acrilamida; 30) (S)-N-(3-ciano-3'-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-[1,1'-bifenil]- 4-il)acrilamida; 31) (S)-N-(5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) fenil)-6-fluoropiridin-2-il)acrilamida; 32) (S)-N-(6-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)piridazin-3-il)acrilamida;
33) (S)-N-(5-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)-3-fluoropiridin-2-il)acrilamida; 34) (S)-N-(5-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)-3-metilpirazin-2-il)acrilamida; 35) (S)-N-(5-(3-(1-((5-isopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan- 2-il)fenil)piridin-2-il)acrilamida; 36) (S)-N-(5-(3-(1-((5-isopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan- 2-il)fenil)pirazin-2-il)acrilamida; 37) (S)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2-il)acrilamida; 38) (S)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)fenil)piridin-2-il)acrilamida; 39) (S)-N-(6-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)fenil piridazin-3-il)acrilamida; 40) (S)-N-(6-(3-(1-((5-isopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan- 2-il)fenil)piridazin-3-il)acrilamida; 41) N-(5'-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropano-2-il)- [3,3'-bipiridin] -6-il) acrilamida; 42) N-(4-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)- [2,3'-bipiridina]-6'-il)acrilamida; 43) N-(5-(5-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il) amino)-1-oxopropan- 2-il)piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 44) N-(5-(5-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 45) N-(5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino) propan-2-il)piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 46) N-(5-(5-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida;
47) N-(5-(5-(1-((5-isopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 48) N-(5-(5-(1-((5-acetiltiazol-2-il) amino)-1-oxopropan-2-il) piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 49) N-(6-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino) propan-2-il)piridin-3-il)piridazin-3-il)acrilamida; 50) N-(4-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) -[2,3'-bipiridina]-6'-il)acrilamida; 51) (R)-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 52) (S)-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 53) N-(5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino) propan-2-il)tiofen-3-il)piridin-2-il acrilamida; 54) N-(5-(3-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)-5-fluorofenil)piridin-2-il)acrilamida; 55) N-(5-(5-(2-metil-1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)piridin-3-il) pirazin-2-il)acrilamida; 56) (S)-2-(3-(5-(2-cianoacetamido)pirazin-2-il)fenil)-N-(5- (trifluorometil)tiazol-2-il)propanamida; 57) N-(5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino) propan-2-il)tiofen-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 58) (S)-2-(3-(5-(2-cianoacetamido)pirazin-2-il)fenil)-N-(5- cianotiazol-2-il)propanamida; 59) N-(5-(3-metil-1-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il) acrilamida; 60) 2-(1'-acriloil-1', 2', 3', 6'-tetra-hidro-[3,4'-bipiridina] -5-il)-N-(5-cianotiazol-2-il) propanamida;
61) N-(5-(5-(1-((5-clorotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) piridin-3-il) pirazina-2-il) acrilamida; 62) (S)-N-(6-(3-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il) fenil)piridina-3-il)acrilamida; 63) (E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil) tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridina-3-il) pirazin-2-il)but- 2-enamida; 64) 2-(5-(5-(2-cianoacetamido)pirazin-2-il)piridin-3-il)-N-(5- (trifluorometil)tiazol-2-il)propanamida; 65) (E)-2-ciano-3-ciclopropil-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridin-3-il) pirazin-2-il) acrilamida; 66) N-(5-(5-(1-((5-metoxitiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 67) N-(5-(5-(1-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 68) N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(5-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridin-3-il) fenil) acrilamida; 69) (E)-2-ciano-3-(dimetilamino)-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridin-3- il)pirazin-2-il) acrilamida; 70) N-(1-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino) propan-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)acrilamida; 71) N-(5-(5-(1-((5-(metiltio)tiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 72) 2-(2-(5-(5-acrilamidopirazin-2-il)piridin-3-il) propanamido)tiazol-5-carboxilato de etil;
73) (E)-N-(5-(5-(1-((5-clorotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)piridin-3-il)pirazin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida; 74) (E)-4-morfolino-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil) tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridina-3-il)pirazin-2-il)but- enamida; 75) (E)-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)piridin-3-il)pirazin-2-il)but-2-enamida; 76) N-(5-(5-(1-((5-clorotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) tiofen-3-il)piridin-2-il)acrilamida; 77) N-(5-(5-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) tiofen-3-il)piridin-2-il)acrilamida; 78) N-(5-(5-(1-((5-acetiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) tiofen-3-il)piridin-2-il)acrilamida; 79) 2-(5-(5-propionamidopirazin-2-il)piridin-3-il)-N-(5- (trifluorometil)tiazol-2-il) propanamida; 80) (E) -4- (5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- (5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2- il) piridin-3-il)pirazin-2-il)but-2-enamida; 81) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2- il) but-2-enamida; 82) N-(5'-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino) propan-2-il)-[3,3'-bipiridin]-6-il)acrilamida; 83) (E)-4-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-N-(5-(5-(1- oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2- il)piridin-3-il)pirazin-2-il)but-2-enamida; 84) N-(4-fluoro-5'-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)-[3,3'-bipiridina]- 6-il)acrilamida;
85) 2-(5-(4-acriloilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-N-(5- (trifluorometil)tiazol-2-il)propanamida; 86) 2-(5-(4-acriloilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-N-(5- etiltiazol-2-il)propanamida; 87) N-(6-(5-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) tiofen-3-il)piridin-3-il)acrilamida; 88) N-(5-ciano-5'-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)-[3,3'-bipiridina]- 6-il)acrilamida; 89) N-((5'-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino) propan-2-il)-[3,3'-bipiridin]-6-il)metil)acrilamida; 90) N-(5'-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino) propan-2-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)acrilamida; 91) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2- il) but-2-enamida; 92) (S,E)-4-morfolino-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil) tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2-il)but-2-namida; 93) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-clorotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)pirazin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida; 94) (E)-4-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-N-(5-(3-((S)-1 -((5-clorotiazol-2)-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)pirazin- 2-il)but-2-enamida; 95) (S,E)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2- il) but-2-enamida; 96) (E)-4-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-N-(5-(3-((S)- 1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2- il)fenil)pirazin-2-il)but-2-enamida;
97) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-clorotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)pirazin-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)but-2-enamida; 98) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-clorotiazol-2-il) amino) -1-oxopropan- 2-il) fenil) pirazin-2-il) -4 -morfolinobut-2-enamida; 99) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(3-fluoro-5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)piridin-2- il)but-2-enamida; 100) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(3-metoxi-5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan- 2-il)fenil)piridin-2- il)but-2-enamida; 101) (S,E)-N-(3-ciano-5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil) tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)piridin-2-il)-4- (dimetilamino)but-2-enamida; 102) (S,E)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)fenil)pirazina-2-il)-4-(pirrolidin-1-il)but- 2-enamida; 103) (S,E)-4-(azetidin-1-il)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2- il)but-2-enamida; 104) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-ciclobutiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2- enamida; 105) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-((5-(2-hidroxipropan-2- il)tiazol-2-il)amino)-1-oxopropano-2-il)fenil)pirazin-2- il)but-2-enamida; 106) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-((5-(dimetilamino) tiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)but-2- enamida;
107) (E)-4-(dimetilamino)-N-(5'-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil) tiazol-2-il)amino)propan-2-il)-[3,3'-bipiridin]-6-il)but-2- enamida; 108) (E)-N-(5-ciano-5'-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2- il)amino)propan-2-il)-[3,3'-bipiridin]-6-il)-4-(dimetilamino) but-2-enamida; 109) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(3-metoxi-5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan- 2-il)fenil)pirazin-2- il)but-2-enamida; 110) (S,E)-2-(3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)fenil)-N-(5- (trifluorometil)tiazol-2-il) propanamida; 111) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)-3- trifluorometil)piridin-2-il)but-2-enamida; 112) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(3-metil-5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)piridin-2- il)but-2-enamida; 113) (S,E)-N-(3-cloro-5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil) tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)piridin-2-il)-4- dimetilamino) but-2-enamida; 114) (S,E)-4-(dietilamino)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2- il)but-2-enamida; 115) (E)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(5-(3-((S)-1-oxo-1- ((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil) pirazin-2-il)but-2-enamida;
116) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)piridin-2- il)but-2-enamida; 117) (E)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(5-(3-((S)-1-oxo-1- ((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil) pirazin-2-il)but-2-enamida; 118) (E)-4 -((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-N-(5-(3-((S)- 1-oxo-1-((5-(trifluorometil))tiazol-2-il)amino)propan-2-il) fenil)pirazin-2-il)but-2-enamida; 119) (E)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-N-(5-(3-((S)-1-oxo-1- ((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil) pirazin-2-il)but-2-enamida; 120) (S,E)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)fenil)pirazina-2-il)-4-(piperidin-1-il)but- 2-enamida; 121) (S,E)-N-(3-ciano-5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridina-2-il)-4-(dimetilamino)but-2- enamida; 122) (S,E)-2-(3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)fenil)-N-(5-etiltiazol-2-il) propanamida; 123) (E)-4-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-N-(3-ciano-5- (3-((S)-1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil) piridin-2-il) but-2-enamida; 124) (S)-N-(3-ciano-5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2- il)amino)propan-2-il)fenil)piridina-2-il)acrilamida; 125) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-3-(1-((5-etiltiazol-2-il) amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)-3-metilpiridin-2-il)but-2- enamida;
126) (S,E)-2-(3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)fenil)-N-(5-etiltiazol-2- il)propanamida; 127) (S,E)-2-(3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il)fenil)-N-(5-etiltiazol-2-il)propanamida; 128) (E)-1-(3-(5-ciano-6-(4-(dimetilamino)but-2-enamido) piridin-3-il)fenil)-N-(5-etiltiazol-2-il)ciclopropano-1- carboxamida; 129) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il) amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridina-2-il)-N-metilbut-2- enamida; 130) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il) amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)-3-fluoropiridin-2-il)but-2- enamida; 131) (E)-4-(dimetilamino)-N-(6-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il) amino)-1-oxobutan-2-il)fenil)piridina-3- il)but-2-enamida; 132) (S,E)-N-(3-ciano-5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridina-2-il)-4-(dimetilamino)-N- metilbut-2-enamida; 133) (E)-1-(3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)fenil)-N-(5-etiltiazol-2-il) ciclopropano-1-carboxamida; 134) (E)-1-(3-(6-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-5- fluoropiridin-3-il)fenil)-N-(5-etiltiazol-2-il)ciclopropano-1- carboxamida; 135) (S,E)-N-(3-ciano-5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridina-2- il)-4-morfolinobut-2-enamida;
136) (S,E)-N-(3-ciano-5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridina-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il) but-2-enamida; 137) (E)-N-(5-ciano-5'-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-[3,3'-bipiridina]-6-il)-4-(dimetilamino)but-2- enamida; 138) (E)-N-(3-ciano-5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxobutan-2-il)fenil)piridin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2- enamida; 139) (S)-2-(3-(5-ciano-6-(2-cianoacetamido)piridin-3-il)fenil) -N-(5-etiltiazol-2-il)propanamida; 140) N-(5-(6-(1-((5-metiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) pirazin-2-il)piridin-2-il)acrilamida; 141) N- (2'-(1 - ((5-metiltiazol-2-il) amino) -1-oxopropan-2- il) - [3,4'-bipiridin] -6-il) acrilamida; 142) N-(4-(3-(1-((5-metiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) piperidin-1-il)fenil)acrilamida; 143) N-(5-(2-(1-((5-metiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) tiazol-4-il)piridin-2-il)acrilamida; 144) (S)-N-(3-ciclopropil-5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridin-2-il)acrilamida; 145) (S)-N-(3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-3'-(1-((5- etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il) acrilamida; 146) (S)-N-(5-etiltiazol-2-il)-2-(3-(6-(vinilsulfonamido) piridin-3-il)fenil)propanamida; 147) (S)-N-(3-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)acrilamida;
148) (S)-N-(4-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)-1H-imidazol-2-il)acrilamida; e 149) (S)-N-(4-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)tiazol-2-il)acrilamida.
[133] A menos que indicado de outra forma a seguir, os compostos de Fórmulas Químicas (I) a (V) como ingredientes ativos de agentes terapêuticos incluem qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e todos os mesmos devem ser interpretados como estando incluídos no escopo da presente invenção. Para a conveniência da descrição, eles podem ser simplesmente abreviados como compostos das Fórmulas Químicas (I) a (V) ou compostos da invenção.
[134] Os compostos da presente invenção podem existir na forma de um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável. Como o sal, os sais comumente usados na técnica, tais como sais de adição de ácido formados por ácidos livres farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usados sem limitação. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” aqui utilizado refere- se a qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico dos compostos da invenção, em que o efeito adverso causado pelo sal não prejudica o efeito benéfico dos compostos em uma concentração que exibe relativamente não tóxico e atividade eficaz não prejudicial ao paciente.
[135] Ácidos orgânicos e ácidos inorgânicos podem ser usados como ácidos livres. O sal farmaceuticamente aceitável inclui sais de adição de ácido formados por ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, etc .; ácidos carbônicos orgânicos, tais como ácido tartárico, ácido fórmico,
ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido benzóico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, etc .; ou ácidos sulfônicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, etc. Exemplos de sais de ácido carboxílico farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de metais ou sais de metais alcalino-terrosos formados por lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, etc., sais de aminoácidos, tais como lisina, arginina, guanidina, etc., sais orgânicos, tais como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris (hidroximetil) metilamina, dietanolamina, colina, trietilamina, etc. Os compostos de acordo com a presente invenção também podem ser convertidos em seus sais por métodos convencionais.
[136] Além disso, os compostos da presente invenção incluem não apenas seus sais farmaceuticamente aceitáveis, mas também todos os isômeros ópticos possíveis, sem limitação. Os estereoisômeros dos compostos da invenção podem ser preparados usando métodos conhecidos na técnica.
[137] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser preparados na forma cristalina ou na forma não cristalina. Quando os compostos são preparados em uma forma cristalina, eles podem ser opcionalmente hidratados ou solvatados. Os hidatos dos compostos da invenção incluem hidratos estequiométricos (isto é, proporção de 1: 1 da molécula do composto para a molécula de água) e hidratos não estequiométricos (isto é, razões da molécula do composto para a molécula de água diferentes de 1: 1). Da mesma forma, os solvatos do composto da presente invenção incluem solvatos estequiométricos e solvatos não estequiométricos.
[138] Outros termos têm o mesmo significado que geralmente entendido na técnica à qual a presente invenção pertence. Métodos de Tratamento
[139] Os derivados de tiazol de acordo com a invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis, isômeros ópticos, solvatos ou hidratos dos mesmos inibem as atividades da quinase dependente de ciclina, de preferência CDK7, exibindo assim efeitos profiláticos ou terapêuticos de distúrbios proliferativos ou doenças associadas a essas atividades e doenças infecciosas.
[140] Consequentemente, a presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar distúrbio ou doença associada à atividade de CDK, ou doença infecciosa compreendendo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou isômero óptico do mesmo como um ingrediente ativo.
[141] Além disso, a presente invenção se refere a um método para prevenir ou tratar distúrbios ou doenças associadas à atividade de CDK, ou doenças infecciosas, compreendendo uma etapa de administração de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou isômero óptico do mesmo.
[142] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou isômero óptico do mesmo para prevenir ou tratar distúrbio ou doença relacionada à atividade de CDK, ou doença infecciosa. Especificamente, a composição farmacêutica da presente invenção pode prevenir ou tratar doenças ou distúrbios relacionados à atividade de CDK, tais como doenças proliferativas ou doenças infecciosas, inibindo uma ou mais quinases dependentes de ciclina. A doença proliferativa significa, por exemplo, câncer, neoplasma benigno, angiogênese, doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias ou doenças autoimunes, e a doença infecciosa significa, por exemplo, doenças bacterianas ou virais. Os distúrbios proliferativos a serem tratados ou prevenidos usando os compostos derivados de tiazol de acordo com a presente invenção podem estar tipicamente associados à atividade aberrante de CDK7. A atividade aberrante de CDK7 pode ser uma atividade elevada e/ou inadequada (por exemplo, aberrante) de CDK7.
[143] Uma doença proliferativa também pode estar associada à inibição do apoptose de uma célula em uma amostra biológica ou sujeito. Espera-se que a inibição da atividade de CDK7 resulte em citotoxicidade por meio da indução de apoptose. Os compostos da invenção e os seus sais e/ou isómeros ópticos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção podem induzir apoptose e, portanto, ser úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças proliferativas.
[144] Os termos “neoplasma” e “tumor” são usados aqui indistintamente e referem-se a uma massa anormal de tecido em que o crescimento da massa ultrapassa e não é coordenado com o crescimento de um tecido normal. Um neoplasma ou tumor pode ser “benigno” ou “maligno”, dependendo das seguintes características: grau de diferenciação celular (incluindo morfologia e funcionalidade), taxa de crescimento, invasão local e metástase. Uma “neoplasia benigna” é geralmente bem diferenciada, tem um crescimento caracteristicamente mais lento do que uma neoplasia maligna e permanece localizada no local de origem. Além disso, uma neoplasia benigna não tem a capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar para locais distantes. Neoplasias benignas exemplares incluem, mas não estão limitadas a lipoma, condroma, adenomas, acrocórdon, angiomas senis, ceratoses seborreicas, lentigos e hiperplasias sebáceas. Em alguns casos, certos tumores “benignos” podem posteriormente dar origem a neoplasias malignas, que podem resultar de alterações genéticas adicionais em uma subpopulação de células neoplásicas do tumor, e esses tumores são referidos como “neoplasias pré- malignas”. Um exemplo de neoplasia pré-maligna é um teratoma. Em contraste, uma “neoplasia maligna” é geralmente mal diferenciada (anaplasia) e tem um crescimento caracteristicamente rápido acompanhado por infiltração, invasão e destruição progressiva do tecido circundante. Além disso, uma neoplasia maligna geralmente tem a capacidade de metastatizar para locais distantes.
[145] Conforme usado aqui, o termo “câncer” refere-se a um neoplasma maligno. Cânceres exemplares incluem, mas não estão limitados a, neuroma acústico; adenocarcinoma; câncer da glândula adrenal; câncer anal; angiossarcoma (por exemplo, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, hemangiossarcoma); câncer de apêndice; gamopatia monoclonal benigna; câncer biliar (por exemplo, colangiocarcinoma); Câncer de bexiga; câncer de mama (por exemplo, adenocarcinoma da mama, carcinoma papilar da mama, câncer da mama, carcinoma medular da mama); câncer do cérebro (por exemplo, meningioma, glioblastomas, glioma (por exemplo, astrocitoma, oligodendroglioma), meduloblastoma); câncer de brônquio; tumor carcinóide; câncer cervical (por exemplo, adenocarcinoma cervical); coriocarcinoma; cordoma; craniofaringioma; câncer colorretal (por exemplo, câncer de cólon, câncer retal, adenocarcinoma colorretal); câncer do tecido conjuntivo; carcinoma epitelial; ependimoma; endoteliossarcoma (por exemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiplo); câncer endometrial (por exemplo, câncer uterino, sarcoma uterino); câncer de esôfago (por exemplo, adenocarcinoma do esôfago, adenocarcinoma de Barrett); Sarcoma de Ewing; câncer de olho (por exemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma); hipereosinofilia familiar; câncer de vesícula biliar; câncer gástrico (por exemplo, adenocarcinoma do estômago); tumor estromal gastrointestinal (GIST); câncer de células germinativas; câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer oral (por exemplo, carcinoma de células escamosas oral), câncer de garganta (por exemplo, câncer de laringe, câncer de faringe, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe)); cânceres hematopoiéticos (por exemplo, leucemia, como leucemia linfocítica aguda (LLA) (por exemplo, LLA de células B, LLA de células T), leucemia mielocítica aguda (LMA) (por exemplo, LMA de células B, LMA de células T), mielocítica crônica leucemia (CML) (por exemplo, CML de células B, CML de células T) e leucemia linfocítica crônica (CLL) (por exemplo, CLL de células B, CLL de células T)); linfoma, como linfoma de Hodgkin (HL) (por exemplo, HL de células B, HL de células T) e linfoma não- Hodgkin (NHL) (por exemplo, LNH de células B, como linfoma difuso de grandes células (DLCL) (por exemplo, linfoma difuso de grandes Linfoma de células B), linfoma folicular, leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (CLL/SLL), linfoma de células do manto (MCL), linfomas de células B de zona marginal
(por exemplo, linfomas de tecido linfóide associado à mucosa (MALT), linfoma nodal marginal linfoma de células B de zona, linfoma de células B de zona marginal esplênica, linfoma de células B de mediastino primário, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocitário (isto é, macroglobulinemia de Waldenstrom), leucemia de células pilosas (HCL), linfoma de células grandes de mediastino primário, linfoma B de precursor linfoma e linfoma do sistema nervoso central primário (SNC); e LNH de células T, como linfomalleucemia linfoblástica T precursora, linfoma de células T periférico (PTCL) (por exemplo, linfoma cutâneo de células T (CTCL) (por exemplo, micose fungóide, Sezary síndrome), linfoma angioimunoblástico de células T, assassino natural extranodal Linfoma de células T, linfoma de células T do tipo enteropatia, linfoma de células T tipo paniculite subcutâneo e linfoma anaplásico de células grandes); uma mistura de um ou mais leucemialfoma conforme descrito acima; e mieloma múltiplo (MM)), doença da cadeia pesada (por exemplo, doença da cadeia alfa, doença da cadeia gama, doença da cadeia mu); hemangioblastoma; câncer de hipofaringe; tumores miofibroblásticos inflamatórios; amiloidose imunocítica; câncer do rim (por exemplo, nefroblastoma também conhecido como tumor de Wilms, carcinoma de células renais); câncer de fígado (por exemplo, câncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno); câncer do pulmão (por exemplo, carcinoma broncogénico, câncer do pulmão de células pequenas (SCLC), câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), adenocarcinoma do pulmão); leiomiossarcoma (LMS); mastocitose (por exemplo, mastocitose sistêmica); câncer muscular; síndrome mielodisplásica (MDS); mesotelioma; distúrbio mieloproliferativo (MPD) (por exemplo, policitemia vera (PV),
trombocitose essencial (ET), metaplasia mieloide agnogênica (AMM) também conhecida como mielofibrose (MF), mielofibrose idiopática crônica, leucemia mielocítica crônica (LMC), leucemia neutrofílica crônica), síndrome hipereosinofílica (HES)); neuroblastoma; neurofibroma (por exemplo, neurofibromatose (NF) tipo 1 ou tipo 2, schwannomatose); câncer neuroendócrino (por exemplo, tumor neuroendócrino gastroenteropancreático (GEP- NET), tumor carcinóide); osteossarcoma (por exemplo, câncer ósseo); câncer do ovário (por exemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionário do ovário, adenocarcinoma do ovário); adenocarcinoma papilar; câncer pancreático (por exemplo, adenocarcinoma pancreático, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN), tumores de células das ilhotas); câncer peniano (por exemplo, doença de Paget do pênis e escroto); pinealoma; tumor neuroectodérmico primitivo (PNT); neoplasia de células plasmáticas; síndromes paraneoplásicas; neoplasias intraepiteliais; câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma da próstata); câncer retal; rabdomiossarcoma; câncer de glândula salivar; câncer de pele (por exemplo, carcinoma de células escamosas (SCC), ceratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de células basais (BCC)); câncer do intestino delgado (por exemplo, câncer do apêndice); sarcoma de tecido mole (por exemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH), lipossarcoma, tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST), condrossarcoma, fibrossarcoma, mixossarcoma); carcinoma de glândula sebácea; câncer do intestino delgado; carcinoma das glândulas sudoríparas; sinovioma; câncer testicular (por exemplo, seminoma, carcinoma embrionário testicular); câncer da tiróide (por exemplo, carcinoma papilar da tiróide, carcinoma papilar da tiróide (PTC), câncer medular da tiróide); câncer uretral; câncer vaginal; e câncer vulvar (por exemplo, doença de Paget da vulva).
[146] O termo “angiogênese” refere-se à formação e ao crescimento de novos vasos sanguíneos. A angiogênese normal ocorre no corpo saudável de um sujeito para a cura de feridas e para restaurar o fluxo sanguíneo para os tecidos após a lesão. O corpo saudável controla a angiogênese através de uma série de meios, por exemplo, fatores de crescimento estimuladores da angiogênese e inibidores da angiogênese. Muitos estados de doença, como câncer, cegueira diabética, degeneração macular relacionada à idade, artrite reumatóide e psoríase, são caracterizados por angiogênese anormal (isto é, aumentada ou excessiva). Angiogênese anormal refere-se a angiogênese maior do que em um corpo normal, especialmente angiogênese em um adulto não relacionada à angiogênese normal (por exemplo, menstruação ou cicatrização de feridas). A angiogênese anormal pode fornecer novos vasos sanguíneos que alimentam os tecidos doentes e / ou destroem tecidos normais e, no caso do câncer, os novos vasos podem permitir que as células tumorais escapem para a circulação e se alojem em outros órgãos (metástases tumorais).
[147] Tal como aqui utilizado, uma “doença inflamatória” refere-se a uma doença causada por resultante de ou resultando em inflamação. O termo “doença inflamatória” também pode se referir a uma reação inflamatória desregulada que causa uma resposta exagerada por macrófagos, granulócitos e/ou linfócitos T levando a danos anormais do tecido e/ou morte celular. Uma doença inflamatória pode ser aguda ou crônica e pode resultar de infecções ou de causas não infecciosas. As doenças inflamatórias incluem, sem limitação, aterosclerose, arteriosclerose, doenças autoimunes, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, polimialgia reumática (PMR), artrite gotosa, artrite degenerativa, tendinite, bursite, psoríase, fibrose cística, artrite inflamatória, artrose inflamatória, artrose.
Síndrome de Sjogren, arterite de células gigantes, esclerose sistêmica progressiva (esclerodermia), espondilite anquilosante, polimiosite, dermatomiosite, pênfigo, penfigóide, diabetes (por exemplo, Tipo I), miastenia gravis, tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de tecido conjuntivo mista, Goodpasture, colangite esclerosante, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, anemia perniciosa, dermatoses inflamatórias, pneumonite intersticial usual (PIU), asbestose, silicose, bronquiectasia, beriliose, talcose, pneumoconiose, sarcoidose, pneumonia intersticial descamativa, pneumonia intersticial gigante interstito celular pneumonia ial, pneumonia intersticial celular, alveolite alérgica extrínseca, granulomatose de Wegener e formas relacionadas de angiite (arterite temporal e poliarterite nodosa), dermatoses inflamatórias, hepatite, reações de hipersensibilidade de tipo retardado (por exemplo, dermatite de hera venenosa), pneumonia, inflamação respiratória Síndrome de desconforto respiratório do adulto (SDRA), encefalite, reações de hipersensibilidade imediata, asma, febre do feno, alergias, anafilaxia aguda, febre reumática, glomerulonefrite, pielonefrite, celulite, cistite, colecistite crônica, isquemia (rejeição, lesão de isquemia), lesão de reperfusão, alergia -rejeição de enxerto reverso, apendicite, arterite, blefarite, bronquiolite, bronquite, cervicite, colangite, corioamnionite, conjuntivite,
dacroadenite, dermatomiosite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondivite, gastrite, gicondirite, fasciidite, gicondirite, fasciite, gastrite, gastrite, gicondrite, fascite ileíte, irite, laringite s, mielite, miocardite, nefrite, onfalite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotidite, pericardite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, proctite, prostatite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovilite, testite, uretrite, urocistite, uveíte, vaginite, vasculite, vulvite, vulvovaginite, angite, bronquite crônica, osteomielite, neurite óptica, arterite temporal, mielite transversa, fasceíte necrosante e enterocolite necrosante.
[148] Tal como aqui utilizado, uma “doença autoimune” refere-se a uma doença que surge de uma resposta imunitária inadequada do corpo de um sujeito contra substâncias e tecidos normalmente presentes no corpo. Em outras palavras, o sistema imunológico confunde alguma parte do corpo como um patógeno e ataca suas próprias células. Isso pode ser restrito a certos órgãos (por exemplo, na tireoidite autoimune) ou envolver um tecido específico em diferentes lugares (por exemplo, doença de Goodpasture que pode afetar a membrana basal tanto no pulmão quanto no rim). O tratamento de doenças autoimunes é tipicamente com imunossupressão, por exemplo, medicamentos que diminuem a resposta imunológica. Doenças autoimunes exemplares incluem, mas não estão limitadas a, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, vasculite necrotizante, linfadenite, periarterite nodosa, lúpus eritematoso sistêmico, reumatóide, artrite, artrite psoriática, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica, dermatose sistêmica, dermatose/polimiosite, síndrome do anticorpo anti-fosfolipídeo, esclerodermia, pênfigo vulgar, vasculite associada a ANCA (por exemplo, granulomatose de Wegener, poliangiite microscópica), uveíte, síndrome de Sjogren, doença de Crohn, síndrome de Reiter, espondilite anquilosante, síndrome de Guillain-Bartrite, Artrite de Lyme, Tireoidite de Hashimoto e cardiomiopatia.
[149] O termo “doença autoinflamatória” refere-se a uma categoria de doenças que são semelhantes, mas diferentes das doenças autoimunes. As doenças autoinflamatórias e autoimunes compartilham características comuns em que ambos os grupos de distúrbios resultam do sistema imunológico atacando os próprios tecidos de um sujeito e resultam em aumento da inflamação. Em doenças autoinflamatórias, o sistema imunológico inato de um sujeito causa inflamação por razões desconhecidas. O sistema imunológico inato reage mesmo que nunca tenha encontrado autoanticorpos ou antígenos no sujeito. Os distúrbios autoinflamatórios são caracterizados por episódios intensos de inflamação que resultam em sintomas como febre, erupção cutânea ou edema articular. Essas doenças também apresentam o risco de amiloidose, um acúmulo potencialmente fatal de uma proteína do sangue nos órgãos. As doenças autoinflamatórias incluem, mas não estão limitadas a, febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TNF) (TRAPS), deficiência do antagonista do receptor de interleucina-1 (DIRA) e doença de Behçet.
[150] Os novos derivados de tiazol de acordo com a presente invenção têm notável atividade inibidora contra CDK em comparação com os compostos conhecidos na técnica.
Especificamente, os compostos da presente invenção não têm apenas atividade inibitória altamente seletiva contra CDK7 em comparação com quaisquer compostos conhecidos na técnica, mas também têm efeitos colaterais e toxicidade reduzidos, o que resulta no exercício de efeitos profiláticos ou terapêuticos notáveis em doenças proliferativas ou doenças infecciosas associado ao CDK7.
[151] Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção são pelo menos 2 vezes mais seletivos para CDK7 do que outros tipos de CDKs, especialmente CDK2 ou CDK5. Por exemplo, os compostos podem ser pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes pelo menos 5 vezes, ou até pelo menos 10 vezes mais seletivos para CDK7 do que outros tipos de CDKs, como CDK2 ou CDK5. Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção podem ser pelo menos 100 vezes mais seletivos para CDK7 do que outros tipos de CDKs, especialmente CDK2 ou CDK5.
[152] Da mesma forma, a atividade inibidora de CDK7 (quantificada como IC50) dos compostos da presente invenção é inferior a 1000 nM. Em algumas formas de realização, a atividade inibidora de CDK7 (IC50) dos compostos da presente invenção é inferior a 500 nM. Em formas de realização preferidas, a atividade inibidora de CDK7 (IC50) dos compostos da presente invenção é inferior a 100 nM. Método de síntese geral do composto derivado de tiazol
[153] Os compostos derivados de tiazol de acordo com a presente invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis utilizando modificações aos protocolos de síntese específicos apresentados abaixo que seriam bem conhecidos dos especialistas na técnica.
[154] Como uma forma de realização específica, os intermediários 1-b e 1-c do composto da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 1 abaixo. [Esquema 1] Em que o anel A, R2v, Ra e m são conforme definidos acima.
[155] O composto 1-a é dissolvido em um solvente, por exemplo, THF, e feito reagir com uma quantidade apropriada de uma base, por exemplo, NaHMDS ou LiHMDS, seguido pela adição de alquil halogenado (R2v-I) para obter o composto 1-b substituído por diferentes grupos alquil. O composto 1-c na forma (S) é então separado do composto 1-b na forma de ácido racêmico. Especificamente, o composto 1-b é dissolvido em um solvente adequado, por exemplo, ACN, adicionando uma base na forma (R) que é capaz de formar um sal com um composto ácido, por exemplo, (R)-1-feniletano-1-amina, precipitando um sal e filtrando. A recristalização com ACN é repetida duas vezes, extraída sob condições ácidas e seca, para se obter o Composto intermediário 1-c na forma (S).
[156] Como uma forma de realização específica, o intermediário 2-b do composto da presente invenção pode ser preparado de acordo com o Esquema 2-1 abaixo.
[Esquema 2-1] Em que o anel B, R3, Rb, L1 e n são como definidos acima.
[157] O composto 2-a reage com um cloreto de ácido ou ácido carboxílico, que está comercialmente disponível, sob condições de reação apropriadas (por exemplo, SOCl2 ou (COCl)2, DMF (quantidade catalítica), temperatura ambiente) e, em seguida, sob condições de base adequadas (por exemplo, trietilamina, diisopropilamina, piridina, etc.), para obter o Composto 2-b. Caso contrário, o Composto 2-a reage com ácido carboxílico na presença de um agente de acoplamento apropriado compreendendo, por exemplo, HATU, HBTU, TBTU, EDC/HOBt ou T3P, sob condições de base adequadas (por exemplo, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina etc.), para obter o Composto 2-b. [Esquema 2-2]
[158] No esquema, o Composto 2-b' é obtido sob a condição do Esquema 2-1, e reagido com dimetilamina sob um solvente adequado (por exemplo, ACN ou THF) e condição básica (K2CO3 ou DPIEA) a uma temperatura apropriada, para obter o composto 2-b”.
[159] O composto da presente invenção pode ser preparado de acordo com o Esquema 3 abaixo.
[Esquema 3] em que o anel A, o anel B, R1, R2v, R2w, R3, Ra, Rb, L1, m e n são conforme definidos acima.
[160] O intermediário 1-b ou 1-c, que está disponível comercialmente ou sintetizado, é feito reagir com um cloreto de ácido sob condições de reação apropriadas (por exemplo, SOCl2 ou (COCl)2, DMF (quantidade catalítica), temperatura ambiente) e então sob uma base adequada condição (por exemplo, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.) para obter o composto 3-a. Caso contrário, o intermediário 1-b ou 1-c reage na presença de um agente de acoplamento apropriado para obter o composto 3- a. O agente de acoplamento pode compreender HATU, HBTU, TBTU, EDC/HOBt ou T3P, onde a reação pode ser conduzida sob condições de base adequadas. A base pode compreender piridina, trietilamina, diisopropiletilamina etc. O intermediário 3-b é sintetizado usando a reação de Miyaura na presença de um catalisador como pd(dppf)Cl2.DCM, uma base como Na2CO3 e em um solvente como 1,4-dioxano. O composto 3-c desejado pode ser sintetizado sob condição de Suzuki na presença de um catalisador como pd(dppf)Cl2.DCM ou Pd(PPh3)4, uma base como Na2CO3, NaHCO3 ou Cs2CO3, e um solvente como 1,4-dioxano/água.
[161] O composto da presente invenção pode ser preparado de acordo com o Esquema 4 abaixo. [Esquema 4] em que o anel A, o anel B, R1, R2v, R2w, R3, Ra, Rb, L1, m e n são conforme definidos acima.
[162] O composto 4-a é sintetizado a partir do composto 3-b na presença de um catalisador como pd(dppf)Cl2.DCM ou Pd(PPh3)4, uma base como Na2CO3 ou Cs2CO3 e um solvente como 1,4-dioxano/água e, em seguida, o composto 4-b desejado pode ser sintetizado sob a condição do Esquema 2.
[163] O composto da presente invenção pode ser preparado de acordo com o Esquema 5 abaixo.
[Esquema 5] em que A, B, R1, R2v, R2w, R3, Ra, Rb, L1, m e n são conforme definidos acima.
[164] O intermediário 1-b ou 1-c é feito reagir sob condição ácida de solvente de álcool (reação de esterificação) e é então submetido à reação de Miyaura na presença de um catalisador adequado, como pd (dppf) Cl2.DCM, uma base como Na2CO3 e um solvente tal como 1,4-dioxano para obter o intermediário 5-b. O composto 5-c é então sintetizado usando a reação de Suzuki em um catalisador como pd(dppf)Cl2.DCM ou Pd(PPh3)4, uma base como Na2CO3 ou Cs2CO3 e um solvente como 1,4-dioxano/água . A hidrólise é então conduzida com uma base como LiOH ou NaOH para obter o
Composto 5-d, seguido pelo uso de um agente de acoplamento apropriado para obter o Composto 5-e. O agente de acoplamento pode compreender HATU, HBTU, TBTU, EDC/HOBt ou T3P, onde a reação pode ser conduzida sob condições de base adequadas (por exemplo, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina etc.). [EXEMPLOS]
[165] A presente invenção será descrita em detalhes com referência aos seguintes Exemplos e Exemplos Experimentais, mas o escopo da presente invenção não é limitado por eles. Nos exemplos, são descritos os conteúdos dos métodos para sintetizar intermediários para preparar compostos finais e métodos para sintetizar compostos finais usando os compostos dos exemplos.
[166] Exemplo 1. Síntese de N-(5-(3-(1-((5-metiltiazol-2-il) amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridin-2-il)acrilamida
[167] Etapa 1) Preparação de 2-(3-bromofenil)-N-(5- metiltiazol-2-il)propanamida
[168] Ácido 2-(3-bromofenil)acético (21 g, 97,56 mmol) foi dissolvido em THF (200 ml, 0,5 M) e, em seguida, NaHMDS 1 M (200 ml, 200 mmol) foi adicionado gota a gota a 0° C. Após agitação durante 30 minutos, Mel (6,07 mL, 97,56 mmol) foi adicionado, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com HCl 1 N e, em seguida, a camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando uma coluna Combi-flash (gradiente 100% em EA/Hex 10) para dar o composto do título (19,6 g, 92%).
[169] Etapa 2) Preparação de 2-(3-bromofenil)-N-(5- metiltiazol-2-il)propanamida
[170] Para ácido 2- (3-bromofenil) propanóico (2 g, 8,73 mmol), HOBt (1,77 g, 13,1 mmol), DIPEA (4,6 mL, 26,2 mmol) e EDCI (2,5 g, 13,1 mmol) foram adicionados DCM (50 mL, 0,2 M). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida 5-metiltiazol-2-amina (1 g, 8,73 mmol) foi adicionada e agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Esta mistura foi diluída com EtOAc, lavada com HCl 1 N, lavada com solução saturada de NaHCO3, depois seca (MgSO4), filtrada e depois seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna Combi-flash (EA/Hex gradiente de 10 a 100%) para gerar o composto do título (2,27 g, 80%) como um sólido branco.
[171] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 3,75 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,60 (d, J = 5,1 Hz, 3H); MS (m/z): 326,0 [M + 1]
[172] Etapa 3) Preparação de N-(5-metiltiazol-2-il)-2-(3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanamida
[173] A 2-(3-bromofenil)-N-(5-metiltiazol-2-il)propanamida (1,0 g, 3,07 mmol) e KOAc (904 mg, 9,21 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano anidro (15 ml, 0,2 M), e a mistura de reação foi agitada e desgaseificada. Bis (pinacolato) diboro (0,94 g, 3,69 mmol) e Pd (dppf) Cl2.DCM (253 mg, 0,31 mmol) foram adicionados e agitados a 85°C durante 15 horas. Esta mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, depois seca (MgSO4), filtrada e depois seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna flash Combi (gradiente EA/Hex 20 a 100%) para gerar o composto do título (704 g, 62%) como um sólido branco.
[174] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,80 (s, 1H), 7,78-7,71 (2H), 7,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,81 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,62 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 1,34 (s, 12H); MS (m/z): 373,0 [M + 1]
[175] Etapa 4) Preparação de N-(5-(3-(1-((5-metiltiazol-2- il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridin-2-il)acrilamida
[176] Para N-(5-metiltiazol-2-il)-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil propanamida (372 mg, 1 mmol), N- (5-bromopiridin-2-il)acrilamida (227 mg, 1 mmol) e Cs2CO3 (815 mg, 2,5 mmol) foram adicionados H2O (4 ml) e 1,4-dioxano (15 ml), e o mistura de reação foi agitada e desgaseificada. Em seguida, Pd (dppf) Cl2. DCM (253 mg, 0,31 mmol) foi adicionado a isso e agitado a 100°C durante 4 horas. Esta mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, depois lavada com salmoura, depois seca (MgSO4), filtrada e depois seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna flash Combi (gradiente EA/Hex 50 a 100%) para gerar o composto do título (118 mg, 30%) como um sólido branco.
[177] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,96 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,39-7,37 (m, 3H), 7,30-7,29 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,50 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 12,9, 7,5 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,90-3,86 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,64 (d, J = 5,4 Hz, 3H); MS (m/z): 393,0 [M + 1]
[178] Exemplo 2. Síntese de N-(5-(3-(1-((5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridin- 2-il) acrilamida
[179] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de 5-ciclopropiltiazol-2-amina em vez de 5-metiltiazol-2-amina.
[180] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,45 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,37-8,34 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,45-7,44 (m, 3H), 7,33-7,32 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 16,8, 10,0 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,88-3,83 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,99-0,95 (m, 2H), 0,72- 0,69 (m, 2H); MS (m / z): 419,0 [M + 1]
[181] Exemplo 3. Separação de (R)-N-(5-(3-(1-((5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil) piridina- 2-il)acrilamida
[182] Apenas a forma R foi separada do composto do Exemplo 2 usando uma coluna quiral.
[183] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,63 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,45-7,43 (m, 3H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,50 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 16,8, 10,4 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,88-3,86 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,66 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,99 -0,96 (m, 2H), 0,71-0,69 (m, 2H); MS (m / z): 419,0 [M + 1]
[184] Exemplo 4. Síntese de N-(5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il) amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridin-2-il)acrilamida
[185] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de 5-etiltiazol-2-amina em vez de 5-metiltiazol-2-amina.
[186] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,12 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,50 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 16,8, 10,4 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,88 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,78 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (m/z): 407,2 [M + 1]
[187] Exemplo 5. Síntese de (E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1 -((5-metiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridina- 2-il)but-2-enamida
[188] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de ((E)-N-(5-bromopiridin-2- il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida e dimetilamina em vez de cloreto de acriloil (ver Publicação de Patente Internacional No. WO 2015/154038).
[189] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,56 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37-8,34 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,46-7,43 (m, 3H), 7,33-7,32 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,17 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,87-3,86 (m, 1H), 3,16 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 1,64 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 450,5 [M + 1]
[190] Exemplo 6. Síntese de (E)-N-(5-(3-(1-((5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridin- 2-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
[191] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de 5-ciclopropiltiazol-2-amina em vez de 5-metiltiazol-2-amina e usando (E)-N-(5-bromopiridin- 2-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida em vez de cloreto de acriloílo.
[192] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,88 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,36-8,32 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,43-7,42 (m, 3H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,15 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,99-0,96 (m, 2H), 0,71-0,67 (m, 2H); MS (m / z): 476,0 [M + 1]
[193] Exemplo 7. Síntese de (E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1 -((5-metiltiazol-2-il)amino-1-oxopropan-2-il)fenil)piridina- Sal 2-il)but-2-enamida
[194] Após o composto do Exemplo 5 (30 mg, 0,06 mmol) ter sido dissolvido em DCM (1 mL), foi adicionado cHCl (2,5 uL) a 0 ° C e agitado durante 5 minutos. O sólido precipitado é filtrado e lavado com MC/Hex.
[195] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,45 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,37-8,34 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,45-7,44 (m, 3H), 7,33-7,32 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,50 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 16,8, 10,0 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,88-3,83 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,99-0,95 (m, 2H), 0,72- 0,69 (m, 2H); MS (m/z): 450,5 [M + 1]
[196] Exemplo 8. Síntese de N-(3-fluoro-3'-(1-((5- metiltiazol-2-il)amino-1-oxopropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- il)acrilamida
[197] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de N- (4-bromo-2-fluorofenil) acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il)acrilamida.
[198] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 17,0, 10,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,02-4,00 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 410,0 [M+1]
[199] Exemplo 9. Síntese de 2-(3-(1-acriloilindolin-5-il) fenil)-N-(5-metiltiazol-2-il)propanamida
[200] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de 1-(5-bromoindolan-1-il) prop-2-en-1-ona em vez de N-(5-bromopiridin-2-il)acrilamida.
[201] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 16,4, 10,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 418,0 [M+1]
[202] Exemplo 10. Síntese de (E)-N-(5-(3-(1,1-difluoro-2- ((5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenil)piridin-2-il)-4- (dimetilamino)but-2-enamida
[203] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de ácido 2-(3-bromofenil)-2,2- difluoroacético em vez de ácido 2-(3-bromofenil)propanóico e usando (E)-N-(5-bromopiridin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2- enamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il)acrilamida.
[204] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 6,98 (s, 1H),
6,78 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 6H); MS (m/z): 472,0 [M+1]
[205] Exemplo 11. Síntese de N-(6-(3-(1-((5-cianotiazol-2- il)amino)-1-oxopropano-2-il)-4-fluorofenil)piridazin-3- il)acrilamida
[206] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de ácido 2-(5-bromo-2- fluorofenil)acético em vez de ácido 2-(3-bromofenil)acético, usando 5-cianotiazol-2-amina em vez de 5-metiltiazol-2-amina, e usando N-(6-bromopiridazin-3-il)acrilamida em vez de N-(5- bromopiridin-2-il)acrilamida.
[207] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,25(br, 1H), 11,45(s, 1H), 8,50(d, J=9,6 Hz, 1H), 8,36(s, 1H), 8,26(d, J=9,6 Hz, 1H), 8,17(dd, J=7,2, 2,4 Hz, 1H), 8,02-8,03(m, 1H), 7,40-7,36(m, 1H), 6,68(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 6,38(dd, J=16,8, 1,2 Hz, 1H), 5,88(dd, J=10,0, 1,2 Hz, 1H), 4,38-4,32(m, 1H), 1,58(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 423,0 [M+1]
[208] Exemplo 12. Síntese de 2-(3-(6-acrilamidopiridazin-3- il)fenil)-N-(5-cianotiazol-2-il)-3-metilbutanamida
[209] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de 2-iodopropano em vez de isodometano, usando 5-cianotiazol-2-amina em vez de 5- metiltiazol-2-amina e usando N-(6-bromopiridazin-3- il)acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il)acrilamida.
[210] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13,68(br, 1H), 11,32(s, 1H), 8,84(d, J=9,2 Hz, 1H), 8,36(s, 1H), 8,01(s, 1H), 7,89-7,87(m, 2H), 7,59(d, J=5,2 Hz, 1H), 6,59(dd, J=16,8, 1,2 Hz, 1H), 6,44(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 5,97(dd, J=10,0, 1,2 Hz, 1H), 4,61(d, J=10,0, 1H), 2,52-2,46(m, 1H), 0,79(d, J=6,4 Hz, 3H), 0,52(d, J=6,4 Hz, 3H); MS (m/z): 433,0 [M+1]
[211] Exemplo 13. Síntese de N-(6-(5-(1-(5-cianotiazol-2-il) amino)-1-oxopropan-2-il)-2-fluorofenil)piridazin-3- il)acrilamida
[212] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de ácido 2-(3-bromo-4- fluorofenil)acético em vez de ácido 2-(3-bromofenil)acético, usando 5-cianotiazol-2-amina em vez de 5-metiltiazol-2-amina e usando N-(6-bromopiridazin-3-il)acrilamida em vez de N-(5- bromopiridin-2-il)acrilamida.
[213] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,21 (s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,54-8,52 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,09-7,95 (m, 2H), 7,55- 7,51 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 6,41-6,37 (m, 1H), 5,90-5,87 (m, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 3H); MS (m/z): 423,0 [M+1]
[214] Exemplo 14. Síntese de (S)-N-(5-(3-(1-(5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropano-2-il)fenil)piridin- 2-il)acrilamida
[215] Etapa 1) Preparação de ácido(S)-2-(3-bromofenil) propanóico
[216] ACN (165 ml) foi adicionado à forma racêmica de ácido 2- (3-bromofenil) propanóico (33,13 g, 144,63 mmol), seguido pela adição de (R)-1-feniletan-1-amina e agitado a 30-35°C. Após agitação por 2 horas a 20 ~ 25°C, o reagente foi filtrado, lavado com ACN (100 ml) de 0 ~ 5°C e seco. Foi adicionado ACN (165 mL) ao composto seco e a mistura foi agitada a 80°C a 85°C durante 1 hora. Em seguida, a mistura foi arrefecida a 30 ~ 35°C e agitada durante 1 hora. Depois de resfriar a 20 ~ 25°C, a mistura foi agitada por 3 horas, filtrada e seca com ACN (100ml) resfriada a 0 ~ 5°C. Este processo foi repetido duas vezes. MC (265 ml) e HCl 1 N (132 ml) foram adicionados ao sólido obtido e o sólido foi extraído, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado para obter 6,6 g do composto do título.
[217] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,85(br, 1H), 7,45-7,44(m, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,05-7,04(m, 1H), 3,76-3,71(m, 1H), 2,00-1,94(m, 1H), 1,60(d, J=6,8, Hz, 3H), 1,01-0,96 (m, 2H), 0,75-0,69(m, 2H); MS (m/z): 352,0 [M+1]; 99,6ee%
[218] Etapa 2) Preparação de (S)-2-(3-bromofenil)-N-(5- ciclopropiltiazol-2-il)propanamida
[219] Após o ácido (S)-2-(3-bromofenil)propanóico (2,6g, 11,35mmol) ser dissolvido em DCM (113ml, 0,1M), cloreto de oxalil (1,09ml, 12,97mmol) foi adicionado e 2 ~ 3 gotas de DMF foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrada. A mistura concentrada foi dissolvida em DCM (113 ml, 0,1 M) e 5-ciclopropiltiazol-2-amina (1,51 g, 10,81 mmol) foi adicionado. DIPEA (2,1 ml, 12,28 mmol) foi adicionado lentamente e agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água, seca (MgSO4), filtrada e seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna Combi-flash (EA/Hex gradiente de 0 a 60%) para gerar o composto do título (2,97 g, 78%) como um sólido branco.
[220] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,85(br, 1H), 7,45-7,44(m, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,05-7,04(m, 1H), 3,76-3,71(m, 1H), 2,00-1,94(m, 1H), 1,60(d, J=6,8, Hz, 3H), 1,01-0,96 (m, 2H), 0,75-0,69(m, 2H); MS (m/z): 352,0 [M+1]
[221] Etapa 3) Preparação de (S)-N-(5-ciclopropiltiazol-2- il)-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)propanamida
[222] Para (S)-2-(3-bromofenil)-N-(5-ciclopropiltiazol-2- il)propanamida (2,97g, 8,46mmol) e KOAc (1,66g, 16,91mmol) foram adicionados 1,4-dioxano anidro (42 ml, 0,2 M) e a mistura reaccional foi agitada e desgaseificada. Em seguida, bis (pinacolato) diboro (2,79 g, 10,99 mmol) e Pd (dppf) Cl2.DCM (690 mg, 0,85 mmol) foram adicionados e agitados a 85°C durante 15 horas. Esta mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, depois seca (MgSO4), filtrada e depois seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna Combi-flash (EA/Hex gradiente de 0 a 60%) para gerar o composto do título (2,12 g, 63%) como um sólido branco.
[223] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,96(br, 1H), 7,75-7,73(m, 2H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,02-7,01 (m, 21), 3,82-3,77(m, 1H), 1,97-1,91(m, 1H), 1,62(d, J=7,2, Hz, 3H), 0,97-0,93 (m, 2H), 0,71-0,69(m, 2H); MS (m/z): 399,0 [M+1]
[224] Etapa 4) Preparação de (S)-N-(5-(3-(1-(5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropano-2-il)fenil) piridin- 2-il)acrilamida
[225] Para (S)-N-(5-ciclopropiltiazol-2-il)-2-(3- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanamida (1.2 g, 3,0 mmol), N-(5-bromopiridin-2-il)acrilamida (680 mg, 3,0 mmol) e Cs2CO3 (2,44 g, 7,5 mmol) foram adicionados H2O (15 ml) e 1,4- dioxano (45 ml), e a mistura de reação foi agitada e desgaseificada. Em seguida, Pd (dppf) Cl2.DCM (244 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e agitado a 100°C durante 3 horas. Esta mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, depois lavada com salmoura, depois seca (MgSO4), filtrada e depois seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna flash Combi (gradiente EA/Hex 50 a 100%) para gerar o composto do título (474 mg, 38%) como um sólido branco.
[226] 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9,47 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,45-7,44 (m, 3H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,50 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 16,8, 10,4 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,66 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,99-0,95 (m, 2H), 0,72-0,69 (m, 2H); MS (m/z): 419,0 [M+1]; 78ee%
[227] Exemplo 15. Síntese de (S,E)-N-(5-(3-(1-(5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridin- 2-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
[228] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de (E)-N-(5-bromopiridin-2- il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida em vez de N-(5-bromopiridin- 2-il)acrilamida.
[229] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,85(br, 1H), 8,74(s, 1H), 8,37-8,33(m, 2H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,44-7,43 (m, 3H), 7,33- 7,32(m, 1H), 7,05-7,00(m, 2H), 6,15(d, J=15,6 Hz, 1H), 3,88- 3,84(m, 1H), 3,13(d, J=6,0, Hz, 2H), 2,28(s, 6H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,65(d, J=6,8 Hz, 3H), 0,99-0,96(m, 2H), 0,72-0,68(m, 2H); MS (m/z): 476,0 [M+1]; 76 ee%
[230] Exemplo 16. Síntese de (S)-N-(6-(3-(1-(5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)pirazin- 2-il)acrilamida
[231] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de N-(6-bromopirazin-2-il) acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il)acrilamida.
[232] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,71(br, 1H), 9,54(s, 1H), 8,69(s, 1H), 8,29(s, 1H), 7,74(s, 1H), 7,72-7,71(m, 1H), 7,33- 7,32(m, 2H), 7,07(s, 1H), 6,61-6,52(m, 2H), 5,93(d, J=10,0 Hz, 1H), 3,77-3,78(m, 1H), 1,94-1,93(m, 1H), 1,65(d, J=6,8 Hz, 3H), 0,98-0,96(m, 2H), 0,69-0,68(m, 2H); MS (m/z): 420,0 [M+1]; 74 ee%
[233] Exemplo 17. Síntese de (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5- (3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)piridin-2-il)but-2-enamida
[234] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-etiltiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando (E)-N-(5- bromopiridin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida em vez de N- (5-bromopiridin-2-il)acrilamida.
[235] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,12(s, 1H), 10,75(s, 1H), 8,63(d, J=2,4 Hz, 1H), 8,28(d, J=8,8 Hz, 1H), 8,09(dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,71(s, 1H), 7,60(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,46-7,43(m,
1H), 7,36(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,13(s, 1H), 6,85-6,78(m, 1H), 6,46(d, J=15,6 Hz, 1H), 4,04-4,02(m, 1H), 3,05(d, J=4,8, Hz, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,17(s, 6H), 1,49(d, J=6,8 Hz, 3H), 1,23- 1,17(m, 3H); MS (m/z): 464,0 [M+1]; 80ee%
[236] Exemplo 18. Síntese de (S)-N-(5-(3-(1-((5-cianotiazol- 2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridin-2-il)acrilamida
[237] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 2-cianotiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina.
[238] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,14(s, 1H), 10,86(s, 1H), 8,66(d, J=2,0 Hz, 1H), 8,34(s, 1H), 8,30(d, J=8,4 Hz, 1H), 8,11(dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,72(s, 1H), 7,62(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,48-7,44(m, 1H), 7,36(d, J=8,0 Hz, 1H), 6,64(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 6,33(dd, J=16,8, 1,2 Hz, 1H), 5,80(dd, J=10,0, 1,2 Hz, 1H), 4,11-4,09(m, 1H), 1,53(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 404,0 [M+1]; 75ee%
[239] Exemplo 19. Síntese de (S)-2-(3-(6-acrilamidopiridin- 3-il)fenil)-N-(5-etiltiazol-2-il)butanamida
[240] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-etiltiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando ácido (S)-2-(3- bromofenil)butanóico em vez de ácido (S)-2-(3- bromofenil)propanóico.
[241] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,67(br, 1H), 9,17(s, 1H), 8,38(s, 1H), 8,35(d, J=2,4 Hz, 1H), 7,85(dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H),
7,44-7,37(m, 4H), 7,09(s, 1H), 6,49(dd, J=16,8, 0,8 Hz, 1H), 6,31(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 5,82(dd, J=10,0, 0,8 Hz, 1H), 3,63-3,59(m, 1H), 2,82-2,77(m, 2H), 2,34-2,28(m, 1H), 1,98- 1,90(m, 1H), 1,33-1,24(m, 6H); MS (m/z): 421,0 [M+1]; 72 ee%
[242] Exemplo 20. Síntese de (S)-2-(4'-acrilamido-3'-fluoro- [1,1'-bifenil]-3-il)-N-(5-etiltiazol-2-il)butanamida
[243] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-etiltiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina, usando ácido (S)-2-(3- bromofenil)butanóico em vez de Ácido(S)-2-(3-bromofenil) propanóico e usando N-(4-bromo-2-fluorofenil) acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il)acrilamida.
[244] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,43(br, 1H), 7,53(br, 1H), 7,44-7,42(m, 2H), 7,37-7,33(m, 1H), 7,30-7,26(m, 1H), 7,22- 7,29(m, 1H), 7,12-7,09(m, 2H), 6,80-6,68(m, 1H), 6,48(dd, J=16,8, 1,2 Hz, 1H), 6,30(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 5,83(dd, J=10,0, 1,2 Hz, 1H), 3,58-3,55(m, 1H), 2,82-2,74(m, 2H), 2,35- 2,22(m, 1H), 1,99-1,89(m, 1H), 1,31-1,24(m, 6H); MS (m/z): 438,0 [M+1]; 71ee%
[245] Exemplo 21. Síntese de (S,E)-N-(5-(3-(1-((5- cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridin-2-il)- 4-(dimetilamino)but-2-enamida
[246] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-cianotiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando (E)-N-(5- bromopiridin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida em vez de N- (5-bromopiridin-2-il)acrilamida.
[247] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05(br, 1H), 10,75(s, 1H), 8,64(dd, J=2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,34(s, 1H), 8,28(dd, J=8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,09(dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,71(s, 1H), 7,61(d, J=8,0, 1H), 7,47-7,44(m, 1H), 7,37-7,34(m, 1H), 6,85-6,78(m, 1H), 6,49-6,45(m, 1H), 4,11-4,09(m, 1H), 3,09-3,08(m, 2H), 2,19(s, 6H), 1,53(d, J=7,2, 3H); MS (m/z): 461,0 [M+1]; 75ee%
[248] Exemplo 22. Síntese de (S)-N-(5-(3-(1-(5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)pirazin- 2-il)acrilamida
[249] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de N-(5-bromopirazin-2-il) acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il)acrilamida.
[250] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,81(br, 1H), 9,62(s, 1H), 8,68(s, 1H), 8,38(s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,78-7,76(m, 1H), 7,46- 7,42(m, 1H), 7,38-7,36(m, 1H), 7,06(s, 1H), 6,54(dd, J=16,8, 1,2 Hz, 1H), 6,31(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 5,88(dd, J=10,0, 1,2 Hz, 1H), 3,91-3,89(m, 1H), 1,96-1,95(m, 1H), 1,66(d, J=7,2 Hz, 3H), 0,99-0,95(m, 2H), 0,72-0,69(m, 2H); MS (m/z): 420,0 [M+1]; 73ee%
[251] Exemplo 23. Síntese de (S)-N-(3'-(1-((5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-[1,1'-bifenil] -4-il)acrilamida
[252] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de N-(4-bromofenil)acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il)acrilamida.
[253] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,56(br, 1H), ), 7,63(d, J=8,0 Hz, 2H), 7,52-7,45(m, 4H), 7,41-7,37(m, 2H), 7,24(s, 1H), 7,04(s, 1H), 6,46(dd, J=16,8, 1,2 Hz, 1H), 6,27(dd, J=16,8, 10,8 Hz, 1H), 5,80(dd, J=10,8, 1,2 Hz, 1H), 3,87-3,81(m, 1H), 1,96- 1,92(m, 1H), 1,66(d, J=7,2 Hz, 3H), 0,98-0,95(m, 2H), 0,69- 0,67(m, 2H); MS (m/z): 418,0 [M+1]; 78ee%
[254] Exemplo 24. Síntese de (S)-N-(3'-(1-((5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-3-fluoro- [1,1'- bifenil]-4-il)acrilamida
[255] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de N-(4-bromo-2-fluorofenil) acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il)acrilamida.
[256] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,26(s, 1H), ), 8,49(br, 1H), 7,49-7,48(m, 2H), 7,47-7,46(m, 1H), 7,43-7,39(m, 1H), 7,36- 7,31(m, 1H), 7,29-7,27(m, 2H), 7,04(s, 1H), 6,48(dd, J=16,8, 1,2 Hz, 1H), 6,30(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 5,84(dd, J=10,0, 1,2 Hz, 1H), 3,86-3,81(m, 1H), 1,96-1,92(m, 1H), 1,66(d, J=7,2 Hz, 3H), 0,98-0,95(m, 2H), 0,72-0,65(m, 2H); MS (m/z): 436,0 [M+1]; 72ee%
[257] Exemplo 25. Síntese de (S)-N-(5-(3-(1-((5-cianotiazol- 2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)acrilamida
[258] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-cianotiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando N- (5-bromopirazin- 2-il) acrilamida em vez de N- (5-bromopiridin-2-il) acrilamida.
[259] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,65(dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1H), 9,42(br, 1H), 8,65(dd, J=10,0, 1,6 Hz, 1H), 8,13(s, 1H), 7,99(s, 1H), 7,90-7,88(m, 2H), 7,54-7,50(m, 1H), 7,38(d, J=10,0 Hz, 1H), 6,54(dd, J=16,8, 0,8 Hz, 1H), 6,31(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 5,91(dd, J=10,0, 0,8 Hz, 1H), 3,99-3,94(m, 1H), 1,70(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 405,0 [M+1]; 72ee%
[260] Exemplo 26. Síntese de (S)-N-(6-(3-(1-((5-cianotiazol- 2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)pirazin-2-il) acrilamida
[261] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-cianotiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando N-(6-bromopirazin- 2-il)acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il) acrilamida.
[262] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,58(s, 1H), 9,46(br, 1H), 8,78(d, J=2,4 Hz, 1H), 8,08(s, 1H), 7,92-7,89(m, 3H), 7,54-7,50(m, 1H), 7,41(d, J=7,6 Hz, 1H), 6,56(dd, J=16,8, 0,8 Hz, 1H), 6,36(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 5,93(dd, J=10,0, 0,8 Hz, 1H), 3,98-3,89(m, 1H), 1,69(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 405,0 [M+1]; 75ee%
[263] Exemplo 27. Síntese de (S)-N-(5-(3-(1-(5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)pirimidin-2-il)acrilamida
[264] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de N-(5-bromopirimidin-2-il) acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il)acrilamida.
[265] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 16,8 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 17,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 10,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94-0,89 (m, 2H), 0,62-0,60 (m, 2H); MS (m/z): 420,0 [M+1]; 77ee%
[266] Exemplo 28. Síntese de (S)-N-(6-(3-(1-(5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)piridazin-3-il)acrilamida
[267] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de N-(6-bromopiridazin-3-il) acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il)acrilamida.
[268] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,64(s, 1H), ), 11,89(s, 1H), 8,73(d, J=9,6 Hz, 1H), 8,54(s, 1H), 7,86(d, J=9,6 Hz, 1H), 7,68(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,58(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,52-7,48(m, 1H), 7,12(s, 1H), 6,56(s, 1H), 6,54(d, J=2,4 Hz, 1H), 5,92-5,89(m, 1H), 4,90-4,88(m, 1H), 2,02-1,98(m, 1H), 1,60(d, J=7,2 Hz, 3H), 1,03-0,98(m, 2H), 0,76-0,72(m, 2H); MS (m/z): 420,0 [M+1]; 78ee%
[269] Exemplo 29. Síntese de (S)-N-(5-(3-(1-(5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)-3- fluoropiridin-2-il) acrilamida
[270] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de N-(5-bromo-3-
fluoropiridin-2-il)acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il) acrilamida.
[271] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,64 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,46-7,36 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 6,55- 6,50 (m, 2H), 5,87-5,84 (m, 1H), 3,88 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,97- 1,93 (m, 1H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,71- 0,68 (m, 2H); MS (m/z): 437,0 [M+1]; 78ee%
[272] Exemplo 30. Síntese de (S)-N-(3-ciano-3'-(1-((5- etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-il) acrilamida
[273] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-etiltiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando N- (4-bromo-2- cianofenil) acrilamida em vez de N- (5-bromopiridin-2-il) acrilamida.
[274] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,11(br, 1H), 8,61(d, J=8,8 Hz, 1H), 7,81-7,77(m, 3H), 7,48-7,46(m, 3H), 7,35-7,33(m, 1H), 7,05-7,04(m, 1H), 6,52(dd, J=16,8, 0,8 Hz, 1H), 6,34(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 5,91(dd, J=10,0, 0,8 Hz, 1H), 3,88-3,82(m, 1H), 2,80-2,75(m, 1H), 1,67(d, J=6,4 Hz, 3H), 1,31-1,27(m, 3H); MS (m/z): 431,0 [M+1]; 73ee%
[275] Exemplo 31. Síntese de (S)-N-(5-(3-(1-((5-etiltiazol- 2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)-6-fluoropiridina-2- il)acrilamida
[276] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-etiltiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando N-(5-bromo-6-
fluoropiridin-2-il)acrilamida em vez de N- (5-bromopiridin-2- il)acrilamida.
[277] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 10,0 Hz, 8,0 Hz, 1H) 7,61 (s, 1H), 7,50-7,39 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 6,59 (dd, J = 16,8 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 17,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 10,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,71 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 425,0 [M+1]; 78ee%
[278] Exemplo 32. Síntese de (S)-N-(6-(3-(1-((5-cianotiazol- 2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridazin-3-il)acrilamida
[279] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-cianotiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando N-(6-bromopiridazin- 3-il) acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il)acrilamida.
[280] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13,28(br, 1H), 11,17(s, 1H), 8,70(dd, J=9,6, 4,8 Hz, 1H), 8,49(d, J=17,2 Hz, 1H), 7,99(d, J=4,0, 1H), 7,91(d, J=9,2, 1H), 7,66-7,63(m, 2H), 7,58-7,54(m, 1H), 6,58(d, J=17,2, 1H), 6,43(dd, J=17,2, 10,0 Hz, 1H), 5,96(d, J=10,0, 1H), 4,98-4,97(m, 1H), 1,62(d, J=6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 405,0 [M+1]; 75ee%
[281] Exemplo 33. Síntese de (S)-N-(5-(3-(1-((5-cianotiazol- 2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)-3-fluoropiridina-2- il)acrilamida
[282] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-cianotiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina, e usando N-(5-bromo-3- fluoropiridin-2-il)acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2- il)acrilamida.
[283] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,66(br, 1H), 8,30-8,29(m, 1H), 8,00(s, 1H), 7,91(s, 1H), 7,64(dd, J=10,4, 2,0 Hz, 1H), 7,52-7,47(m, 2H), 7,43(s, 1H), 7,39-7,37(m, 1H), 6,57-6,51(m, 2H), 5,90-5,87(m, 1H), 3,98-3,93(m, 1H), 1,69(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 422,0 [M+1]; 75ee%
[284] Exemplo 34. Síntese de (S)-N-(5-(3-(1-((5-cianotiazol- 2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)-3-metilpirazin-2- il)acrilamida
[285] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-cianotiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando N-(5-bromo-3- metilpirazin-2-il)acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il) acrilamida.
[286] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 17,0 Hz, 10,4 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 17,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 10,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 419,0 [M+1]; 78ee%
[287] Exemplo 35. Síntese de (S)-N-(5-(3-(1-((5- isopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridin-2- il)acrilamida
O H N N HN S O N
[288] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-isopropiltiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina.
[289] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,65 (dd, J =16,8 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,10-3,05 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (m/z): 421,0 [M+1]; 73ee%
[290] Exemplo 36. Síntese de (S)-N-(5-(3-(1-((5- isopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)pirazin-2- il)acrilamida
O H N N N S HN O N
[291] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-isopropiltiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando N-(5- bromopirazin-2-il)acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il) acrilamida.
[292] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 16,8 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 17,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,88 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,12 -4,05 (m, 1H), 3,13-3,07 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (m / z): 422,0 [M + 1]; 72ee%
[293] Exemplo 37. Síntese de (S)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2- il)acrilamida
[294] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-(trifluorometil)tiazol- 2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando N-(5- bromopirazin-2-il)acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il) acrilamida.
[295] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,66(dd, J=4,0, 1,2 Hz, 1H), 9,15(br, 1H), 8,64(dd, J=14,8, 1,6 Hz, 1H), 8,14(br, 1H), 8,00- 7,99(m, 1H), 7,90-7,88(m, 1H), 7,69(d, J=1,2 Hz, 1H), 7,54- 7,50(m, 1H), 7,39(d, J=8,0, 1H), 6,55(dd, J=16,8, 1,2 Hz, 1H), 6,32(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 5,91(dd, J=10,0, 1,2 Hz, 1H), 3,97-3,92(m, 1H), 1,70(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 448,0 [M+1]; 70ee%
[296] Exemplo 38. Síntese de (S)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)piridin-2- il)acrilamida
[297] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-(trifluorometil)tiazol- 2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina.
[298] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,76(s, 1H), 8,63(s, 1H), 8,37(d, J=8,8, 1H), 8,30(d, J=1,6 Hz, 1H), 7,87(dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,10(d, J=1,2 Hz, 1H), 7,49-7,45(m, 2H), 7,44(s, 1H), 7,34-7,31(m, 1H), 6,50(dd, J=16,8, 1,2 Hz, 1H), 6,27(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 5,85(dd, J=10,0, 1,2 Hz, 1H), 3,96-3,91(m, 1H), 1,68(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 447,0 [M+1]; 69ee%
[299] Exemplo 39. Síntese de (S)-N-(6-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil) piridazin- 3 -il)acrilamida
[300] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-(trifluorometil) tiazol- 2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando N-(6- bromopiridazin-3-il)acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2- il)acrilamida.
[301] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,75(br, 1H), 11,16(br, 1H), 8,76(d, J=9,6, 1H), 8,51(s, 1H), 7,90(d, J=9,2, 1H), 7,76(d, J=1,2 Hz, 1H), 7,65(d, J=7,2 Hz, 2H), 7,52-7,51(m, 1H), 6,58(dd, J=16,8, 1,2 Hz, 1H), 6,46(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 5,95(dd, J=10,0, 1,2 Hz, 1H), 4,89-4,88(m, 1H), 1,63(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 448,0 [M+1]; 68ee%
[302] Exemplo 40. Síntese de (S)-N-(6-(3-(1-((5- isopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridazin- 3-il)acrilamida
[303] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-isopropiltiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando N-(6- bromopiridazin-3-il)acrilamida em vez de N-(5-bromopiridin-2- il)acrilamida.
[304] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 16,8 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 17,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,88 (dd, J =10,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 3,12-3,05 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (m/z): 422,0 [M+1]; 70ee%
[305] Exemplo 41. Síntese de N-(5'-(1-((5-cianotiazol-2-il) amino)-1-oxopropano-2-il)-[3,3'-bipiridin]-6-il)acrilamida
[306] Etapa 1) Preparação de ácido 2-(5-bromopiridin-3-il) propanóico
[307] 2-(5-bromopiridin-3-il)ácido acético (5 g, 23,144 mmol) foi dissolvido em THF (65 ml), em seguida, adicionado NaHMDS 1 M (50,9 ml, 50,9 mmol) gota a gota a 0°C. agitando durante 30 minutos, Mel (1,7 mL, 27,77 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com HCl 4N e a camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando uma coluna Combi-flash
(gradiente 100% em EA/Hex 10) para obter o composto do título (3,4 g, 63%).
[308] Etapa 2) Preparação de 2- (5-bromopiridin-3-il) -N- (5-cianotiazol-2-il) propanamida
[309] A ácido 2-(5-bromopiridin-3-il)propanóico (500 mg, 2,173 mmol) e 5-cianotiazol-2-amina (306 mg, 2,39 mmol) foram adicionados DCM (11 ml, 0,2 M), e TEA foi-lhe adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 5 minutos. Em seguida, foi adicionado HATU e agitado à temperatura ambiente durante 5 horas. Esta mistura foi diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3, depois seca (MgSO4), filtrada e depois seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna Combi-flash (EA/Hex gradiente de 10 a 100%) para gerar o composto do título (2,27 g, 80%) como um sólido branco.
[310] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13,23 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H), 1,53 (d, J = 5,4 Hz, 3H); MS (m/z): 338,0 [M+1]
[311] Etapa 3) Preparação de 2-(6'-amino-[3,3'-bipiridina] -5-il)-N-(5-cianotiazol-2-il)propanamida
[312] A 2-(5-bromopiridin-3-il)-N-(5-cianotiazol-2-il) propanamida (100 mg, 0,29 mmol) e Cs2CO3 (815 mg, 2,5 mmol) foram adicionados H2O (0,7 ml) e 1, 4-dioxano (2 ml), e a mistura reaccional foi agitada e desgaseificada. Em seguida, 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridin-2-amina e Pd (dppf) Cl2.DCM (24 mg, 0,03 mmol) foram adicionados a ele e agitada a 100°C durante 3 horas. Esta mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, depois lavada com salmoura, depois seca (MgSO4), filtrada e depois seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna Combi-flash (EA / Hex 50 a 100%
gradiente) para dar o composto do título (21 mg, 20%) como um sólido branco.
[313] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13,21 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,13- 4,09 (m, 1H), 1,56 (d, J = 5,1 Hz, 3H); MS (m/z): 351,0 [M+1]
[314] Etapa 4) Preparação de N-(5'-(1-((5-cianotiazol-2-il) amino)-1-oxopropano-2-il)-[3,3'-bipiridin]-6-il)acrilamida
[315] A 2-(6'-amino-[3,3'-bipiridina]-5-il)-N-(5- cianotiazol-2-il)propanamida (20 mg, 0,057 mmol) foi adicionado THF e, em seguida, DIPEA (30uL, 0,17 mmol) foi adicionado, e cloreto de acriloil (4,6uL, 0,057 mol) foi adicionado lentamente a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, depois diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3, depois seca (MgSO4), filtrada e depois seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (MC: MeOH = 15: 1) para gerar o composto do título (1,3 mg, 6%) como um sólido branco.
[316] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21- 8,18 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 6,64 (dd, J = 16,8 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 16,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 10,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 405,0 [M+1]
[317] Exemplo 42. Síntese de N-(4-(1-((5-cianotiazol-2-il) amino)-1-oxopropan-2-il)- [2,3'-bipiridina]-6'-il)acrilamida
[318] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 41, exceto pelo uso de ácido 2-(5-bromopiridin- 3-il)acético em vez de ácido 2-(2-bromopiridin-4-il acético.; MS (m / z): 405,0 [M + 1].
[319] Exemplo 43. Síntese de N-(5-(5-(1-((5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)piridin-3- il)pirazin-2-il)acrilamida
[320] Etapa 1) Preparação de 2-(5-bromopiridin-3-il) propanoato de metil
[321] A ácido 2-(5-bromopiridin-3-il)propanóico (1,5 g, 6,548 mmol) foi adicionado MeOH (40ml, 0,15M), e SOCl2 foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 18 horas e, em seguida, concentrado sob pressão reduzida. Esta mistura foi diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3, depois seca (MgSO4), filtrada e depois seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna Combi-
flash (MC / MEOH5 a gradiente de 10%) para dar o composto do título (1,27 g, 79%).
[322] Etapa 2) Preparação de 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)propanoato de metil
[323] Para metil 2-(5-bromopiridin-3-il propanoato (200 mg, 0,819 mmol) e KOAc (196 mg, 2,047 mmol) foram adicionados 1,4- dioxano anidro (4 mL, 0,2 M), e a mistura de reação foi mexido e desgaseificado. Bis (pinacolato) diboro (250 mg, 0,983 mmol) e Pd (dppf) Cl2.DCM (33 mg, 0,041 mmol) foram adicionados e agitados a 85°C durante 2 horas. Esta mistura foi diluída com EtOAc, filtrada através de celite e seca sob pressão reduzida para dar o composto do título em bruto como um óleo preto.; MS (m / z): 210,0 [M + 1].
[324] Etapa 3) Preparação de 2-(5-(5-acrilamidopirazin-2-il) piridin-3-il)propanoato de metila
[325] Para metil 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)propanoato (bruto, 0,819 mmol), N-(5-bromopirazin-2-il)acrilamida (143 mg, 0,63 mmol) e Cs2CO3 (513 mg, 1,57 mmol) foram adicionados H2O (3 ml) e 1,4-dioxano (9 ml), e a mistura de reação foi agitada e desgaseificada. Em seguida, foi adicionado Pd (dppf) Cl2.DCM (51 mg, 0,082 mmol) e agitado a 100°C durante 1,5 horas. Esta mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, depois lavada com salmoura, depois seca (MgSO4), filtrada e depois seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna Combi-flash (EA / Hex 50 a 100% gradiente) para gerar o composto do título (116 mg, 45%) como um sólido branco.
[326] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,71 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 5,56 (d,
J = 17,2Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 17,2 Hz, 10,4 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,86 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,61 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 312,0 [M+1]
[327] Etapa 4) Preparação de ácido 2-(5-(5- acrilamidopirazin-2-il)piridin-3-il)propanóico
[328] A metil 2-(5-(5-acrilamidopirazin-2-il)piridin-3-il) propanoato (116 mg, 0,373 mmol) foi adicionado THF (2,7 mL) e, em seguida, uma solução de LiOH (18 mg, 0,75 mmol ) em H2O (0,9 ml). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, diluída com EtOAc, lavada com água, posteriormente lavada com HCl 1 N e extraída três vezes com EA. Os extractos foram então secos (MgSO4), filtrados e depois secos sob pressão reduzida para dar o composto do título (80 mg, 72%) como um sólido de cor de damasco.; MS (m/z): 298,0 [M + 1].
[329] Etapa 5) Preparação de N-(5-(5-(1-((5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)piridin-3-il) pirazin-2-il)acrilamida
[330] Após o ácido 2-(5-(5-acrilamidopirazin-2-il)piridin- 3-il)propanóico (15 mg, 0,05 mmol) e 5-ciclopropiltiazol-2-amina (7 mg, 0,05 mmol) serem dissolvidos em DCM (0,5 ml, 0,1 M) e então DIPEA (26 ul, 0,15 mol) foi adicionado. HATU (21 mg, 0,06 mmol) foi adicionado com agitação à temperatura ambiente, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, seca (MgSO4), filtrada e depois seca sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (MC: MeOH = 20:1) para gerar o composto do título (4,5 mg, 21%) como um sólido esbranquiçado.
[331] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,64 (s, 1H),
8,44 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 17,2 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 17,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95-0,92 (m, 2H), 0,63-0,61 (m, 2H); MS (m/z): 421,0 [M+1]
[332] Exemplo 44. Síntese de N-(5-(5-(1-((5-cianotiazol-2- il)amino)-1-oxopropan-2-il)piridin-3-il)pirazin-2- il)acrilamida
[333] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 43, exceto pelo uso de 5-cianotiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina.
[334] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 17,2 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 17,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 10,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 406,0 [M+1]
[335] Exemplo 45. Síntese de N-(5-(5-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridin-3-il) pirazin-2-il)acrilamida
[336] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 43, exceto pelo uso de 5-(trifluorometil)tiazol- 2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina.
[337] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,22 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 17,2 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 17,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1H) 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 449,0 [M+1]
[338] Exemplo 46. Síntese de N-(5-(5-(1-((5-etiltiazol-2-il) amino)-1-oxopropan-2-il)piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida
[339] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 43, exceto pelo uso de 5-etiltiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina.
[340] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 17,2 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 17,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 2,72 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 8,8 Hz, 3H); MS (m/z): 409,0 [M+1]
[341] Exemplo 47. Síntese de N-(5-(5-(1-((5-isopropiltiazol- 2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)piridin-3-il)pirazin-2- il)acrilamida
[342] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 43, exceto pelo uso de 5-isopropil-tiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina.
[343] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,64 (s, 1H),8,46
(s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 17,2 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,40 (dd,, J = 17,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,17-3,08 (m, 1H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (m/z): 423,0 [M+1]
[344] Exemplo 48. Síntese de N-(5-(5-(1-((5-acetiltiazol-2- il)amino)-1-oxopropan-2-il)piridin-3-il)pirazin-2- il)acrilamida
[345] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 43, exceto pelo uso de 1-(2-aminotiazol-5-il) etan-1-ona em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina.
[346] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,20 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 17,2 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 17,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 423,0 [M+1]
[347] Exemplo 49. Síntese de N-(6-(5-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridin-3- il)piridazin-3-il)acrilamida
[348] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 43, exceto pelo uso de 5-(trifluorometil)tiazol- 2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando N-(6- bromopiridazin-3-il) acrilamida em vez de N-(5-bromopirazin-2- il)acrilamida.
[349] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 16,8 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 449,0 [M+1]
[350] Exemplo 50. Síntese de N-(4-(1- ((5-ciclopropiltiazol- 2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-[2,3'-bipiridina]-6'- il)acrilamida
[351] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 43, exceto pelo uso de ácido 2-(2-bromopiridin- 4-il)acético em vez de ácido 2-(5-bromopiridin-3-il)acético.
[352] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 17,2 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 17,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96-0,91 (m, 2H), 0,64-0,61 (m, 2H); MS (m/z): 420,0 [M+1]
[353] Exemplo 51. Síntese de (R)-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridina-3- il)pirazin-2-il)acrilamida
[354] Apenas a forma R foi separada do composto do Exemplo 45 usando uma coluna quiral.
[355] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,22 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 12,9 Hz, 7,5 Hz, 1H), 6,40 (dd, J =
12,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H) 4,19 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 5,4 Hz, 3H); MS (m/z): 449,0 [M+1]
[356] Exemplo 52. Síntese de (S)-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridina-3- il)pirazin-2-il)acrilamida
[357] Apenas a forma S foi separada do composto do Exemplo 45 usando uma coluna quiral.
[358] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,22 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 12,9 Hz, 7,5 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 12,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H) 4,19 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 5,4 Hz, 3H); MS (m/z): 449,0 [M+1]
[359] Exemplo 53. Síntese de N-(5-(5-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)tiofen-3- il)piridin- 2-il)acrilamida
[360] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 41, exceto pelo uso de ácido 2-(4-bromotiofen-2- il)acético em vez de ácido 2-(5-bromopiridin-3-il)acético, e usando ácido 5-(trifluorometil)tiazol-2-amina em vez de 5- cianotiazol-2-amina.; MS (m/z): 453,0 [M + 1]
[361] Exemplo 54. Síntese de N-(5-(3-(1-((5- ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-5-fluorofenil) piridin-2-il) acrilamida
[362] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de 5-ciclopropiltiazol-2-amina em vez de 5-metiltiazol-2-amina e usando ácido 2-3-bromo-5- fluorofenil) acético em vez de ácido 2- (3-bromofenil)acético.
[363] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J=11,2 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,64 (dd, J=16,0 Hz, 9,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J=16,0 Hz, 1H), 5,81 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,04-4,02 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,49 (d, J=7,2 Hz, 3H), 0,93-0,86 (m, 2H), 0,62-0,61 (m, 2H); MS (m/z): 437,0 [M+1]
[364] Exemplo 55. Síntese de N-(5-(5-(2-metil-1-oxo-1-(5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridin-3- il)pirazin-2-il)acrilamida
[365] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 43, exceto pelo uso de 5-(trifluorometil) tiazol- 2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando 2-(5- bromopiridin-3-ilÁcido)-2-metilpropanóico em vez de ácido 2-(5- bromopiridin-3-il)propanóico.
[366] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,37 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 16,0 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0Hz, 1H), 1,71 (s, 6H); MS (m/z): 463,0 [M+1]
[367] Exemplo 56. Síntese de (S)-2-(3-(5- (2-cianoacetamido) pirazin-2-il)fenil)-N-(5-(trifluorometil)tiazol-2- il)propanamida
[368] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-(trifluorometil)tiazol- 2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando N-(5- bromopirazin-2-il)-2-cianoacetamida em vez de N-(5- bromopiridin-2-il)acrilamida.
[369] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,49(s, 1H), 9,18(s, 1H), 8,69(d, J=1,6 Hz, 1H), 8,51(s, 1H), 8,00(t, J=1,6 Hz, 1H), 7,90(dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,69(d, J=1,6 Hz, 1H), 7,53-7,51(m, 1H), 7,42(d, J=8,0 Hz, 1H), 3,97-3,92(m, 1H), 3,66(s, 2H), 1,70(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 461,0 [M+1]
[370] Exemplo 57. Síntese de N-(5-(5-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)tiofen-3- il)pirazin-2-il)acrilamida
[371] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 43, exceto pelo uso de 5-(trifluorometil)tiazol- 2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando 2-(4- bromotiofen-2-il)ácido acético em vez de ácido 2-(5- bromopiridin-3-il)propanóico.
[372] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,04(s, 1H), 9,40(s, 1H), 7,98(s, 1H), 7,61(s, 1H), 7,54(s, 1H), 6,63(dd, J=16,8, 10,0 Hz,
1H), 6,36(dd, J=16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,85(dd, J=10,0, 1,8 Hz, 1H), 3,99-3,94(m, 1H), 1,68(d, J=6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 454,0 [M+1]
[373] Exemplo 58. Síntese de (S)-2-(3-(5-(2-cianoacetamido) pirazin-2-il)fenil)-N-(5-cianotiazol-2-il)propanamida
[374] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 14, exceto pelo uso de 5-cianotiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina e usando N-(5-bromopirazin- 2-il)-2-cianoacetamida em vez de N-(5-bromopiridin-2-il) acrilamida.
[375] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,52- 7,47 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,04-4,00 (m, 1H), 1,53 (dd, J = 6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 418,1 [M+1]
[376] Exemplo 59. Síntese de N-(5-(3-metil-1-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)-1H-pirazol-4- l)piridin-2-il)acrilamida
[377] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 41, exceto pelo uso de 5-(trifluoro)tiazoleamina em vez de 5-cianotiazol amina e usando 2-(4-bromo-3-metil-1H- pirazol-1-il)ácido acético em vez de ácido 2-(5-bromopiridin-3- il) acético. MS (m / z): 451,0 [M + 1]
[378] Exemplo 60. Síntese de 2-(1'-acriloil-1', 2', 3', 6'- tetra-hidro-[3,4'-bipiridina]-5-il)-N-(5-cianotiazol-2- il)propanamida
[379] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 41, exceto pelo uso de t-butil4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)- carboxilato em vez de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-2-amina.
[380] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,95-6,75 (m, 1H), 6,30-6,27 (m, 1H), 6,15 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 10,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,04-4,02 (m, 2H), 3,78-3,75 (m, 3H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 394,0 [M+1]
[381] Exemplo 61. Síntese de N-(5-(5-(1-((5-clorotiazol-2- il)amino)-1-oxopropan-2-il)piridin-3-il)pirazina-2- il)acrilamida
[382] O composto do título foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 43, exceto pelo uso de 5-clorotiazol-2-amina em vez de 5-ciclopropiltiazol-2-amina.
[383] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 (s, 1H), 9,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 17,2 Hz, 7,5 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 10,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H); MS (m/z): 415,5 [M+1]
[384] Exemplos 62-149
[385] Os compostos dos seguintes Exemplos 62-149 foram preparados de acordo com a reação descrita no exemplo mostrado na Tabela 1 abaixo, e os resultados de NMR dos mesmos são mostrados na Tabela 1. [Tabela 1] Exem- Estrutura 1H NMR Exemplo plo # 62 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,16 (brs, 1H), 10,51 14 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,48 (dd, J = 16,8 Hz, 10,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95-0,90 (m, 2H), 0,64-0,60 (m, 2H); MS (m/z): 419,0 [M+1]; 75ee%
63 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 13,02 (brs, 1H), 11,09 43 (s, 1H), 9,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (t, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,89 (dt, J=15,6 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 506,0 [M+1] 64 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 13,06 (br, 1H), 11,33 41 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H); MS (m/z): 463,0 [M+1]
65 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 13,01 (br, 1H), 11,13 41 (s, 1H), 9,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,00(m, 1H), 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,33(m, 1H), 1,07(m, 1H); MS (m/z): 514,0 [M+1] 66 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,17(s, 1H), 43 11,22(s, 1H), 9,55(d, J=1,6 Hz, 1H), 9,20(d, J=2,0 Hz, 1H), 9,14(d, J=1,2 Hz, 1H), 8,64(d, J=2,0 Hz, 1H), 8,45(t, J=2,0 Hz, 1H), 6,84(s, 1H), 6,66(dd, J=17,2, 10,0 Hz, 1H), 6,40(dd, J=16,8, 1,6 Hz, 1H), 5,90(dd, J=10,4, 1,6 Hz, 1H), 4,09(q, J=7,2 Hz, 1H), 3,83(s, 3H), 1,54(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 411,0 [M+1]
67 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,50(s, 1H), 43 11,21(s, 1H), 9,55(d, J=1,2 Hz, 1H), 9,20(d, J=2,0 Hz, 1H), 9,14(d, J=1,6 Hz, 1H), 8,64(d, J=2,0 Hz, 1H), 8,45- 8,44(m, 1H), 6,66(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 6,40(dd, J=16,8, 1,6 Hz, 1H), 5,89(dd, J=10,0, 1,6 Hz, 1H), 4,11(q, J=7,2 Hz, 1H), 1,56(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 399,0 [M+1] 68 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 9,13 (s, 1H), 8,75 (s, 1 1H), 8,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,45- 7,41 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 16,8 Hz, 10,4 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 16,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 10,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 4,04-3,97 (m, 1H), 2,92 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,58-2,55 (m, 4H) 2,27 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 545,0 [M+1]
69 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 13,10 (br, 1H), 9,74 41 (s, 1H), 9,35 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,00(s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,32(s, 6H), 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H); MS (m/z): 517,0 [M+1] 70 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,95(s, 1H), 8,22(d, 41 J=2,8 Hz, 1H), 8,10- 8,08(m, 2H), 7,96(d, J=1,6 Hz, 1H), 7,30- 7,29(m, 1H), 6,21(dd, J=17,2, 10,0 Hz, 1H), 6,09(dd, J=17,2, 2,4 Hz, 1H), 5,59(dd, J=10,0, 2,4 Hz, 1H), 3,99(q, J=7,2 Hz, 1H), 3,86-3,38(m, 2H), 3,74- 3,71(m, 3H), 2,92- 2,86(m, 2H), 1,87- 1,85(m, 2H), 1,49(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 454,0 [M+1]
71 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,58(s, 1H), 43 11,22(s, 1H), 9,55(d, J=1,2 Hz, 1H), 9,21(d, J=2,0 Hz, 1H), 9,14(d, J=1,6 Hz, 1H), 8,65(d, J=2,4 Hz, 1H), 8,46- 8,45(m, 1H), 8,17(s, 1H), 7,49(s, 1H), 6,66(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 6,40(dd, J=16,8, 1,6 Hz, 1H), 5,89(dd, J=10,0, 1,6 Hz, 1H), 4,15(q, J=7,2 Hz, 2H), 2,34(s, 3H), 1,56(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 427,0 [M+1] 72 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,94(s, 1H), 43 11,21(s, 1H), 9,55(d, J=1,2 Hz, 1H), 9,21(s, 1H), 9,13(d, J=1,2 Hz, 1H), 8,65(s, 1H), 8,46- 8,45(m, 1H), 8,14(s, 1H), 6,65(dd, J=17,2, 10,0 Hz, 1H), 6,40(dd, J=17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,89(dd, J=10,0, 1,6 Hz, 1H), 4,26(q, J=7,2 Hz, 2H), 4,19(q, J=6,8 Hz, 1H), 1,58(d, J=7,2 Hz, 3H), 1,28(t, J=6,8
Hz, 3H); MS (m/z): 453,0 [M+1]
73 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ12,71 (brs, 1H), 11,10 1 (s, 1H), 9,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,89 (dt, J = 15,6 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,57 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 472,5 [M+1] 74 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 13,06 (s, 1H), 11,11 1 (s, 1H), 9,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), m 9,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,89 (dt, J = 15,6 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 15, 6
Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,63-3,58 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 2,43-2,36 (m, 4H), 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 548,0 [M+1] 75 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo 13,06 (s, 1H), 11,02 (s, 1 1H), 9,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,00-6,91 (m, 1H), 6,35 (dd, J = 16,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,90 (dd, J = 6,8 Hz, 1,2 Hz, 3H), 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 463,0 [M+1] 76 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,70(s, 1H), 41 10,81(s, 1H), 8,70(d, J=2,0 Hz, 1H), 8,23(d, J=8,4 Hz, 1H), 8,12(d, J=2,4 Hz, 1H), 8,10(d, J=2,4 Hz, 1H), 7,83(d, J=1,2 Hz, 1H), 7,54- 7,52(m, 2H), 6,63(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H),
6,32(dd, J=17,2, 2,0 Hz, 1H), 5,80(dd, J=10,4, 2,0 Hz, 1H), 4,32(q, J=6,8 Hz, 1H), 1,56(d, J=19,2 Hz, 3H); MS (m/z): 419,5 [M+1] 77 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,25(s, 1H), 41 10,81(s, 1H), 8,70(d, J=2,0 Hz, 1H), 8,23(d, J=8,4 Hz, 1H), 8,11(dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,82(d, J=1,2 Hz, 1H), 7,51(s, 1H), 7,17(s, 1H), 6,63(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 6,32(dd, J=17,2, 2,0 Hz, 1H), 5,80(dd, J=10,0, 2,0 Hz, 1H), 4,30(q, J=7,2 Hz, 1H), 2,74(q, J=7,6 Hz, 2H), 1,54(d, J=6,8 Hz, 3H), 1,21(t, J=7,6 Hz, 3H); MS (m/z): 413,0 [M+1] 78 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,89(s, 1H), 41 10,82(s, 1H), 8,70(dd, J=2,4, 0,4 Hz, 1H), 8,37(s, 1H), 8,23(dd, J=8,8, 0,4 Hz, 1H), 8,11(dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,84(d, J=1,2 Hz, 1H), 7,53(d, J=1,2 Hz,
1H), 6,63(dd, J=17,2, 10,0 Hz, 1H), 6,32(dd, J=17,2, 2,0 Hz, 1H), 5,80(dd, J=10,4, 2,0 Hz, 1H), 4,36(q, J=6,8 Hz, 1H), 2,70(s, 3H), 1,57(d, J=6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 427,0 [M+1] 79 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 13,05 (s, 1H), 10,92 1 (s, 1H), 9,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d J = 1,2 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (m/z): 451,0 [M+1] 80 Exemplo 1
; MS (m/z): 573,0 [M+1]
81 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ13,01 (s, 1H), 11,02 14 (s, 1H), 9,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (dt, J = 7,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 6,88 (dt, J = 15,6 Hz, 2,0Hz, 1H), 6,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 505,0 [M+1]; 70ee% 82 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ10,93 (s, 1H), 8,85 (d, 1 J = 2,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 16,8 Hz, 10,4 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 1,58 (d, J =
7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 448,0 [M+1]
83 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 13,01 (brs, 1H), 11,08 1 (s, 1H), 9,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,90 (dt, J = 15,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,56-3,49 (m, 2H), 3,41-3,38 (m, 1H), 3,32-3,31 (m, 2H), 2,80-2,76 (m, 1H), 1,79-1,74 (m, 1H), 1,62-1,56 (m, 4H); MS (m/z): 560,0 [M+1] 84 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ13,03 (brs, 1H), 11,20 1 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,62-8,60 (m, 2H), 8,17 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 8,02-7,09 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 17,2 Hz, 6,8 Hz, 1H), 6,37 (dd, J =
17,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 10,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 466,0 [M+1] 85 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,96(s, 1H), 8,23(d, 41 J=2,8 Hz, 1H), 8,11- 8,10(m, 1H), 8,02(d, J=1,6 Hz, 1H), 7,31(t, J=2,4 Hz, 1H), 6,86(dd, J=16,4, 10,4 Hz, 1H), 6,15(dd, J=16,8, 2,4 Hz, 1H), 5,72(dd, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,02(q, J=6,8 Hz, 1H), 3,73-3,66(m, 4H), 3,23- 3,22(m, 4H), 1,50(d, J=6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 440,0 [M+1] 86 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,12(s, 1H), 8,22(d, 41 J=2,8 Hz, 1H), 8,02(d, J=1,6 Hz, 1H), 7,31(d, J=2,0 Hz, 1H), 7,45(s, 1H), 6,86(dd, J=16,8, 10,4 Hz, 1H), 6,15(dd, J=16,8, 2,4 Hz, 1H), 5,72(dd, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,94(q, J=7,2 Hz, 1H), 3,72-3,69(m, 4H), 3,23-3,22(m, 4H),
2,73(q, J=7,6 Hz, 2H), 1,46(d, J=7,2 Hz, 3H), 1,20(t, J=7,6 Hz, 3H); MS (m/z): 400,0 [M+1] 87 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,25(s, 1H), 43 10,42(s, 1H), 8,79(d, J=2,0 Hz, 1H), 8,16(dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,94(d, J=1,2 Hz, 1H), 7,82(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,64(d, J=0,8 Hz, 1H), 7,18-7,17(m, 1H), 6,46(dd, J=16,8, 10,0 Hz, 1H), 6,30(dd, J=17,2, 2,0 Hz, 1H), 5,82(dd, J=10,0, 2,0 Hz, 1H), 4,29(q, J=7,2 Hz, 1H), 2,60(q, J=7,6 Hz, 3H), 1,53(d, J=7,2 Hz, 3H), 1,21(t, J=7,6 Hz, 3H); MS (m/z): 413,0 [M+1] 88 ; MS (m/z): 473,0 [M+1] Exemplo 1
89 ; MS (m/z): 462,0 [M+1] Exemplo 1
90 ; MS (m/z): 448,0 [M+1] Exemplo 1
91 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ13,00 (s, 1H), 11,05 14 (s, 1H), 9,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (dt, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (dt, J = 15,6 Hz, 5,6Hz, 1H), 6,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 505,0 [M+1]; 70ee% 92 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,94 (s, 1H), 11,06 14 (s, 1H), 9,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 6,86 (dt, J = 15,6 Hz, 5,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,61 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,15 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43-2,38 (m, 4H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 547,0 [M+1]; 72ee% 93 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,60(s, 1H), 14 11,03(s, 1H), 9,50(d, J=1,2 Hz, 1H), 9,01(d, J=1,2 Hz, 1H), 8,14(s, 1H), 8,00(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,56-7,44(m, 3H), 6,88(dt, J=15,2, 6,0 Hz, 1H), 6,48(d, J=18,8 Hz, 1H), 4,09(q, J=7,2 Hz, 1H), 3,08(d, J=4,4 Hz, 2H), 2,19(s, 6H), 1,52(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 471,5 [M+1]; 75ee% 94 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,60(s, 1H), 14 11,01(s, 1H), 9,50(d, J=1,2 Hz, 1H), 9,00(d, J=2,0 Hz, 1H), 8,13(s, 1H), 7,99(d, J=11,2 Hz, 1H), 7,51-7,44(m, 3H), 6,89(dt, J=15,6, 4,8 Hz, 1H), 6,52(d, J=15,6 Hz, 1H), 4,37(s, 1H), 4,08(q, J=6,8 Hz, 1H),
3,86(d, J=7,6 Hz, 1H), 3,54(dd, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 3,50(s, 6H), 3,40- 3,36(m, 3H), 2,78(dd, J=10,0, 1,6 Hz, 1H), 1,77(dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 1,62-1,59(m, 1H), 1,52(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 526,0 [M+1]; 70ee%
95 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 13,00 (s, 1H), 11,04 14 (s, 1H), 9,49 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 6,86 (dt, J = 15,6 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,14 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,50-2,30 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 560,0 [M+1]; 70ee%
96 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 13,01 (s, 1H), 11,02 14 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 6,89 (dt, J = 15,2 Hz, 4,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,50-2,48 (m, 1H), 1,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H); MS (m/z): 559,0 [M+1]; 68ee%
97 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,61(s, 1H), 14 11,04(s, 1H), 9,50(d, J=1,6 Hz, 1H), 9,01(d, J=1,6 Hz, 1H), 8,14(s, 1H), 8,00(dt, J=6,0, 1,2 Hz, 1H), 7,51- 7,44(m, 3H), 6,86(dt, J=15,6, 5,6 Hz, 1H), 6,49(d, J=15,2 Hz, 1H), 4,09(q, J=7,2 Hz, 1H), 3,14(d, J=4,8 Hz, 2H),
2,41-2,36(m, 8H), 2,18(s, 3H), 1,52(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 527,0 [M+1]; 73ee%
98 1H NMR (400MHz, DMSO- Exemplo d6)) δ 12,61(s, 1H), 14 11,05(s, 1H), 9,50(d, J=1,6 Hz, 1H), 9,01(d, J=1,6 Hz, 1H), 8,14(s, 1H), 7,99(dt, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,51- 7,44(m, 3H), 6,87(dt, J=15,6, 5,6 Hz, 1H), 6,51(d, J=15,2 Hz, 1H), 4,09(q, J=6,8 Hz, 1H), 3,61(t, J=4,8 Hz, 4H), 3,15(dd, J=6,0, 1,2 Hz, 1H), 2,41(t, J=4,8 Hz, 4H), 1,51(d, J=6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 514,0 [M+1]; 73ee%
99 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 10,40 (s, 1H), 8,60 14 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 11,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,15-7,98 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 -7,40 (m, 2H), 6,80 (dt, J = 15,6 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 15,6 Hz, 1H) 4,07-4,02 (m, 1H), 3,08 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 12,19 (s, 6H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 522,0 [M+1]; 70ee%
100 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 9,88 (s, 1H), 8,25 (d, 14 J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,49-7,39 (m, 2H), 6,72 (dt, J = 15,6 Hz, 2,0Hz, 1H), 6,37 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,09-4,03 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,05 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 534,0 [M+1]; 71ee%
101 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,91 (brs, 1H), 11,04 14 (s, 1H), 9,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (dt, J = 15,6 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,40 (dt, J = 15,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 6,0 Hz, 1,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 529,0 [M+1]; 70ee%
102 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 11,01 (s, 1H), 9,50 14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 6,92 (dt, J = 15,2 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,40-3,30 (m, 4H), 3,26 (d, J = 5,6
Hz, 2H), 1,74-1,68 (m, 4H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 531,0 [M+1]; 71ee%
103 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 10,99 (s, 1H), 9,49 14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98- 7,92 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,81-6,75 (m, 1H), 6,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 6H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 517,0 [M+1]; 68ee%
104 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,18(s, 1H), 14 11,02(s, 1H), 9,50(d, J=1,6 Hz, 1H), 9,00(d, J=1,6 Hz, 1H), 8,15(s, 1H), 7,98(dt, J=7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,51- 7,44(m, 2H), 7,15(d, J=0,8 Hz, 1H), 6,88(dt, J=15,6, 5,6 Hz, 1H), 6,48(dt, J=15,6, 1,6 Hz, 1H), 4,07(q, J=6,8 Hz, 1H), 3,63(qui,
J=8,4 Hz, 1H), 3,09(dd, J=6,4, 1,6 Hz, 2H), 2,37-2,29(m, 2H), 2,19(s, 6H), 2,09- 2,02(m, 2H), 1,97- 1,90(m, 1H), 1,87- 1,82(m, 1H), 1,50(d, J=6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 491,0 [M+1];; 72ee%
105 1H NMR (400 MHz, CDCl3) Exemplo δ 10,51(s, 1H), 9,59- 14 9,58(m, 1H), 8,57- 8,39(m, 2H), 7,95- 7,76(m, 2H), 7,42- 7,38(m, 2H), 7,26- 7,22(m, 2H), 7,05- 7,00(m, 1H), 6,18(d, J=15,6 Hz, 1H), 3,93(q, J=7,2 Hz, 1H), 3,16(dd, J=5,6, 1,2 Hz, 2H), 2,30(s, 6H), 1,67- 1,65(m, 9H); MS (m/z): 495,0 [M+1]; 66ee%
106 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 11,91(s, 1H), 14 11,03(s, 1H), 9,51(s, 1H), 9,00(s, 1H), 8,14(s, 1H), 7,98(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,50- 7,43(m, 2H), 6,88(dt, J=15,2, 6,0 Hz, 1H),
6,48(d, J=15,2 Hz, 1H), 6,42(s, 1H), 4,04- 4,00(m, 1H), 3,08(d, J=5,2 Hz, 2H), 2,75(s, 6H), 2,19(s, 6H), 1,48(d, J=6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 480,0 [M+1]; 66ee%
107 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,09-6,99 (m, 1H), 6,16 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 6,0 Hz, 1,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,72 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 505,0 [M+1]
108 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 11,08 (s, 1H), 9,11 1 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,4
Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,92 (dt, J = 15,6 Hz, 5,6 Hz, 1H), 6,41 (dt, J = 15,2 Hz, 1,6 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,62 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 530,0 [M+1]
109 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,95(s, 1H), 14 10,21(s, 1H), 8,60(s, 1H), 8,10-8,08(m, 2H), 8,01(d, J=7,2 Hz, 1H), 7,52-7,44(m, 2H), 6,77(dt, J=15,6, 6,0 Hz, 1H), 6,41(d, J=15,2 Hz, 1H), 4,14(q, J=6,8 Hz, 1H), 4,03(s, 3H), 3,07(dd, J=6,0, 1,2 Hz, 2H), 2,19(s, 6H), 1,54(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 535,0 [M+1]; 68ee%
110 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 8,44 (s, 1H), 7,96- 14 7,91 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 15,6 Hz, 6,0 Hz, 1H), 4,12-4,02 (m, 3H), 3,13-3,11 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 530,0 [M+1]; 69ee%
111 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 10,38 (s, 1H), 9,04 14 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,08-7,70 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 2H), 6,32 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,08 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 572,0 [M+1]; 70ee%
112 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ10,21 (s, 1H), 8,54 (d, 14 J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (dt, J = 15,6 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 518,0 [M+1]; 70ee% 113 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 10,41 (s, 1H), 8,72 14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (dt, J = 15,6 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,11 (q, 5,2 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,53 (d, J =
7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 538,5 [M+1]; 68ee%
114 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,97(s, 1H), 14 11,03(s, 1H), 9,50(d, J=1,2 Hz, 1H), 9,01(d, J=1,2 Hz, 1H), 8,15(s, 1H), 8,09(d, J=1,2 Hz, 1H), 8,00(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,52-7,44(m, 2H), 6,91(dt, J=15,2, 6,0 Hz, 1H), 6,50(d, J=15,6 Hz, 1H), 4,14(q, J=6,8 Hz, 1H), 3,24(d, J=4,4 Hz, 2H), 2,50-2,46(m, 4H), 1,54(d, J=7,2 Hz, 3H), 0,99(t, J=6,8 Hz, 6H); MS (m/z): 533,0 [M+1]; 67ee%
115 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,99(s, 1H), 14 11,05(s, 1H), 9,50(d, J=1,6 Hz, 1H), 9,01(d, J=1,6 Hz, 1H), 8,15(s, 1H), 8,09-8,08(m, 1H), 8,00(dt, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,52-7,45(m, 2H), 6,91(dt, J=15,2, 5,6 Hz, 1H), 6,52(d, J=15,2 Hz, 1H), 5,31-5,14(m,
1H), 4,14(q, J=7,2 Hz, 1H), 3,31-3,29(m, 2H), 2,91-2,81(m, 2H), 2,72- 2,60(m, 1H), 2,40- 2,34(m, 1H), 2,23- 2,08(m, 1H), 1,98- 1,83(m, 1H), 1,54(d, J=6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 549,0 [M+1]; 68ee%
116 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 10,75 (s, 1H), 8,65 14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48(m, 1H), 7,44(m, 1H), 7,38(m, 1H), 7,29(m, 1H), 6,81(m, 1H), 6,46(m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,06 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,18(s, 6H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H); MS (m/z): 504,0 [M+1]; 70ee%
117 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,97(s, 1H), 14 11,04(s, 1H), 9,50(d, J=1,2 Hz, 1H), 9,01(d, J=1,6 Hz, 1H), 8,15(s, 1H), 8,10-8,09(m, 1H), 8,00(dt, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,52-7,45(m, 2H), 6,91(dt, J=15,6, 5,6 Hz, 1H), 6,52(dt, J=15,6, 1,6 Hz, 1H), 5,31-5,14(m, 1H), 4,14(q, J=6,8 Hz, 1H), 3,31-3,29(m, 2H), 2,91- 2,81(m, 2H), 2,72- 2,60(m, 1H), 2,40- 2,34(m, 1H), 2,23- 2,08(m, 1H), 1,98- 1,83(m, 1H), 1,54(d, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 549,0 [M+1]; 65ee%
118 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 13,02(s, 1H), 14 11,01(s, 1H), 9,50(d, J=1,6 Hz, 1H), 9,01(d, J=1,6 Hz, 1H), 8,14(s, 1H), 8,07(s, 1H), 8,00(d, J=7,2 Hz, 1H), 7,51-7,44(m, 2H), 6,95- 6,89(m, 1H), 6,48(d, J=15,2 Hz, 1H), 4,24- 4,22(m, 1H), 4,15(q,
J=6,8 Hz, 1H), 4,04- 3,99(m, 1H), 3,73- 3,52(m, 4H), 3,36(s, 3H), 3,34-3,16(m, 1H), 2,34-2,15(m, 1H), 2,09- 2,01(m, 1H), 1,94- 1,87(m, 1H), 1,76- 1,72(m, 1H), 1,54(d, J=6,8 Hz, 3H); MS (m/z): 575,0 [M+1]; 65ee% 119 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,96(s, 1H), 14 11,03(s, 1H), 9,50(d, J=1,6 Hz, 1H), 9,07(d, J=1,6 Hz, 1H), 8,15(s, 1H), 8,09(t, J=1,2 Hz, 1H), 8,02-7,99(m, 1H), 7,52-7,44(m, 2H), 6,87(dt, J=15,6, 6,0 Hz, 1H), 6,48(d, J=15,6 Hz, 1H), 4,14(q, J=7,2 Hz, 1H), 3,11(dd, J=5,6, 1,2 Hz, 1H), 2,36(s, 4H), 1,55- 1,50(m, 4H), 1,41- 1,40(m, 2H); MS (m/z): 547,0 [M+1]; 65ee%
120 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,97(s, 1H), 14 11,02(s, 1H), 9,50(d, J=1,2 Hz, 1H), 9,01(d, J=1,6 Hz, 1H), 8,15(s, 1H), 8,08(s, 1H), 8,00(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,52-7,44(m, 2H), 6,90(dt, J=15,6, 5,2 Hz, 1H), 6,50(d, J=15,6 Hz, 1H), 4,73-4,72(m, 1H), 4,21-4,20(m, 1H), 4,13(q, J=6,8 Hz, 1H), 3,25(d, J=5,6 Hz, 1H), 2,77-2,74(m, 1H), 2,63- 2,51(m, 2H), 2,51- 2,50(m, 1H), 2,37- 2,34(m, 1H), 2,02- 1,92(m, 1H), 2,09- 2,01(m, 1H), 2,55- 1,53(m, 5H); MS (m/z): 545,0 [M+1]; 65ee%
121 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,10 (brs, 1H), 11,03 14 (brs, 1H), 9,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,89 (dt, J = 15,6 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,38 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 5,6 Hz, 1,2 Hz, 2H), 2,72 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 489,0 [M+1]; 75ee%
122 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,10 (s, 1H), 8,44 14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96-7,92 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 15,2 Hz, 6,4 Hz, 1H), 4,13-4,06 (m, 2H), 4,04 -3,98 (m, 1H), 3,15- 3,10 (m, 4H), 2,74-2,67 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (m/z): 490,0 [M+1]; 72ee%
123 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,11 (brs, 1H), 11,05 14 (brs, 1H), 9,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,64 (d, J
= 2,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,89 (dt, J = 15,6 Hz, 5,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,04 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,57-4,90 (m, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 2,82-2,67 (m, 4H), 1,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 543,0 [M+1]; 73ee%
124 1H NMR (400 MHz, CDCl3) Exemplo δ 9,08 (s, 1H), 8,70 (d, 14 J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,57-7,41 (m, 3H), 6,60 (dd, J = 17,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,8 Hz, 10,4 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 10,4 Hz, 1,2 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,70 (d, J =
7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 472,0 [M+1]; 71ee%
125 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,13(s, 1H), 14 10,21(s, 1H), 8,54(d, J=2,4 Hz, 1H), 7,96(d, J=1,6 Hz, 1H), 7,73(s, 1H), 7,62(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,46(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,39(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,14(s, 1H), 6,76(dt, J=15,2, 6,0 Hz, 1H), 6,34(d, J=15,6 Hz, 1H), 4,04(q, J=7,2 Hz, 1H), 3,07(d, J=4,8 Hz, 2H), 2,72(q, J=7,6 Hz, 2H), 2,24(s, 3H), 2,19(s, 6H), 1,50(d, J=6,8 Hz, 3H), 1,19(t, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 478,0 [M+1]; 70ee%
126 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,12(s, 1H), 8,51(d, 14 J=1,2 Hz, 1H), 8,13(d, J=1,6 Hz, 1H), 7,74(s, 1H), 7,61(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,45(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,35(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,14-7,09(m, 2H), 6,87-6,78(m, 1H),
6,43(s, 1H), 4,06- 4,01(m, 1H), 3,36(d, J=7,2 Hz, 1H), 3,07(s, 3H), 2,86(s, 3H), 2,72(q, J=7,2 Hz, 2H), 2,52(s, 3H), 1,51(d, J=7,2 Hz, 3H), 1,24(s, 3H), 1,21-1,17(m, 3H); MS (m/z): 502,0 [M+1]; 70ee%
127 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,13(s, 1H), 8,58(d, 14 J=2,0 Hz, 1H), 8,26(d, J=2,0 Hz, 1H), 8,02(d, J=3,6 Hz, 1H), 7,74(s, 1H), 7,62(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,52-7,44(m, 2H), 7,37(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,14(s, 1H), 6,73(d, J=3,6 Hz, 1H), 6,29- 6,25(m, 1H), 4,06- 4,04(m, 1H), 3,36- 3,33(m, 2H), 3,06(s, 3H), 2,86(s, 3H), 2,71(q, J=7,6 Hz, 2H), 1,51(d, J=6,8 Hz, 3H), 1,18(d, J=7,6 Hz, 3H); MS (m/z): 488,0 [M+1]; 70ee%
128 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 11,03(s, 1H), 9,06(d, 43 J=2,4 Hz, 1H), 8,72(d, J=2,4 Hz, 1H), 7,85(s, 1H), 7,79-7,76(m, 1H), 7,52-7,47(m, 2H), 7,11(s, 1H), 6,88(dt, J=15,6, 5,6 Hz, 1H), 6,38(d, J=15,6 Hz, 1H), 3,11-3,10(m, 2H), 2,72(q, J=7,2 Hz, 1H), 2,20(s, 6H), 1,56- 1,55(m, 2H), 1,33- 1,31(m, 2H), 1,20(t, J=7,6 Hz, 3H); MS (m/z): 501,0 [M+1]; 70ee%
129 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo 12,13 (s, 1H), 8,78 (d, 1 J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 6,70 (dt, J = 15,2 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,72 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,09 (s, 9H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J =
7,6 Hz, 3H); MS (m/z): 478,0 [M+1]; 65ee%
130 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,10 (brs, 1H), 10,48 14 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 11,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,80 (dt, J = 15,2 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,72 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 482,0 [M+1]; 65ee%
131 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,17(s, 1H), 1 10,40(s, 1H), 8,88(d, J=2,4 Hz, 1H), 8,23(dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,11(s, 1H), 7,93- 7,89(m, 2H), 7,14(s, 1H), 6,83-6,77(m, 1H),
6,31(d, J=15,2 Hz, 1H), 3,81(t, J=7,2 Hz, 1H), 3,09(d, J=6,0 Hz, 2H), 2,72(t, J=7,6 Hz, 2H), 2,20(s, 6H), 2,16- 2,09(m, 1H), 1,84- 1,77(m, 1H), 1,19(t, J=7,6 Hz, 3H), 0,86(t, J=7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 478,0 [M+1]
132 1H NMR, 400MHz, CDCl3, Exemplo 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 14 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,56-7,45 (m, 4H), 7,04-6,99 (m, 2H), 6,13-6,09 (m, 1H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,16-3,11 (m, 2H), 2,78 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,69 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (m/z): 503,0 [M+1]; 72ee%
133 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 11,09(s, 1H), 8,49(d, 1 J=2,0 Hz, 1H), 8,02(s, 1H), 7,94(d, J=15,6 Hz, 1H), 7,72(s, 1H), 7,63(d, J=8 Hz, 1H), 7,45(t, J=7,6 Hz, 1H), 7,40(d, J=7,6 Hz, 2H), 7,11(s, 1H), 6,87(dt, J=15,6, 6,0 Hz, 1H), 4,09(t, J=8,0 Hz, 2H), 3,15-3,10(m, 4H), 2,71(q, J=7,2 Hz, 2H), 2,19(s, 6H), 1,55- 1,52(m, 2H), 1,29- 1,26(m, 2H), 1,21- 1,16(m, 3H); MS (m/z): 502,0 [M+1]
134 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 8,63 (s, 1H), 8,16 1 (dd, J = 11,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,80 (dt, J = 15,6 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,55-1,51 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 2H),
1,20-1,16 (m, 3H); MS (m/z): 494,0 [M+1]
135 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,12 (s, 1H), 11,06 14 (s, 1H), 9,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 7,84 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,63 (t, J = 4,6Hz, 4H), 3,19 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,73 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,44 (m, 4H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (m/z): 531,0 [M+1]; 68ee%
136 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,12 (s, 1H), 11,04 14 (s, 1H), 9,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,92- 6,86 (m, 1H), 6,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,09- 4,04 (m, 1H), 3,18 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,76- 2,69 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 8H), 1,93 (s, 3H) 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (m/z): 544,0 [M+1]; 66ee%
137 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,25(s, 1H), 1 11,10(s, 1H), 9,10(d, J=2,4 Hz, 1H), 8,95(d, J=2,0 Hz, 1H), 8,79(d, J=2,4 Hz, 1H), 8,65(d, J=2,0 Hz, 1H), 8,23(t, J=2,0 Hz, 1H), 7,17(t, J=1,2 Hz, 1H), 6,91(dt, J=15,6, 5,6 Hz, 1H), 6,40(dt, J=15,6, 1,6 Hz, 1H), 4,12(q, J=7,2 Hz, 1H), 3,12(dd, J=6,0, 2,0 Hz, 2H),
2,76-2,72(m, 2H), 2,21(s, 6H), 1,59(d, J=7,2 Hz, 3H), 1,21(t, J=7,6 Hz, 3H); MS (m/z): 490,0 [M+1]
138 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 9,01 (d, J = 2,4 Hz, 1 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (dt, J = 15,6 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,73 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,22 (s, 6H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z): 503,0 [M+1]
139 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Exemplo δ 12,16 (br, 1H), 11,79 14 (br, 1H), 8,93 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,15(s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,32(s, 2H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,21 (m, 3H); MS (m/z): 445,0 [M+1]; 70ee%
MS (m/z): 395,0 [M+1] Exemplo 140 41
141 MS (m/z): 394,0 [M+1] Exemplo 41
142 MS (m/z): 399,0 [M+1] Exemplo 41
143 MS (m/z): 400,0 [M+1] Exemplo 41
144 MS (m/z): 447,0 [M+1] Exemplo 14
145 MS (m/z): 506,0 [M+1]; Exemplo 68ee% 14
146 MS (m/z): 443,0 [M+1]; Exemplo 70ee% 14 147 MS (m/z): 410,0 [M+1]; Exemplo 70ee% 14 148 MS (m/z): 396,0 [M+1]; Exemplo 67ee% 14 149 MS (m/z): 413,0 [M+1]; Exemplo 68ee% 14
EXEMPLO DE TESTE
[386] As eficácias dos compostos preparados nos Exemplos acima foram avaliadas como segue, e os resultados são mostrados abaixo.
[387] Exemplo de teste 1: atividade de CDK7 quinase
[388] Compostos representativos da presente invenção foram testados in vitro para atividades inibidoras de CDK7 quinase usando plataforma ADP-Glo.
Em detalhe, a atividade inibidora da CDK7 quinase foi medida usando CDK7 quinase humana purificada recombinante (ThermoFisher, PV3868) e kit de ensaios de ADP Glo quinase (Promega, V9102). A cinase CDK7 foi diluída com tampão de reação de quinase 1X (Tris-Cl 40 mM, pH 7,5, MgCl2 20 mM, BSA 0,1 mg / ml e DTT 50 μM) e adicionado a placas de 96 poços (concentração final de CDK7 por reação: 50 ng) . O composto foi finalmente tratado para ser uma solução aquosa de DMSO a 1% e um coquetel de substrato contendo ATP (concentração final de 90 μM) e 0,2 μg / μl de MBP (proteína básica de mielina) em um total de 25 μl de massa de reação foi adicionado a placas de 96 poços, iniciando assim uma reação enzimática.
Após 2 horas de incubação (30 ° C), volume equivalente (25 μl por reação) de ADP Glo foi adicionado e incubado (30 ° C) em temperatura ambiente por 60 minutos.
O reagente de detecção de quinase (50 μl por reação) foi então adicionado e incubado (30 ° C) em temperatura ambiente por 30 minutos.
A atividade da quinase foi medida pelo método de quimioluminescência de acordo com o manual de instruções do ADP Glo Kanease Assay Kit, e a atividade inibidora de CDK7 dos compostos de acordo com a presente invenção foi calculada.
A análise dos resultados de cada composto foi realizada no Microsoft Excel, e os valores IC50 foram calculados pelo software Prism.
Os valores de IC50 inibidor de cinase CDK7 foram registrados para compostos de teste selecionados relatados abaixo na Tabela 2.
[Tabela 2]
[389] Atividade inibidora da cinase CDK7 dos compostos da presente invenção CDK7 CDK7 Exemplo inibição Exemplo inibição (IC50 nM) (IC50 nM) 2 40 106 71 6 35 107 31 14 28 108 10,5 15 11 109 8,2 17 11 110 5,9 37 17 111 9,5 45 22 112 17 52 19 113 8,5 63 17 114 12 73 43 115 17 74 77 116 13 76 92 117 15 81 6,4 118 20 82 36 119 9 83 23 120 16 84 68 121 7 88 16 122 6 91 8 123 5,3 92 42 124 4,5 93 93 125 13 94 14 128 50 95 80 129 17 96 7,6 130 8 98 87 131 59 99 7,6 132 6,6 100 9,8 133 47
Exemplo de teste 2: seletividade CDK7
[390] O ensaio (painel de ensaio de cinase scanMAX℠) foi realizado. ScanMAX Ass Kinase Assay Panel contém um conjunto de 468 quinases incluindo CDK2, CDK5. Os compostos foram rastreados a 1 μM e os resultados das interações de ligação são relatados em comparação com o controle (%).
[Tabela 3]
[391] Porcentagem de inibição de várias quinase dos compostos da presente invenção % de inibição à 1uM Exemplo CDK2 CDK5 CDK7 101 26 22 99 121 20 30 99
[392] Como mostrado na Tabela 3 acima, os presentes compostos exerceram a alta inibição de CDK7 e baixa inibição de CDK 2 e CDK5. Foi confirmado a partir do resultado que os presentes compostos inibem altamente seletivamente CDK7.
[393] Exemplo de Teste 3: Confirmação do efeito antiproliferativo do composto da presente invenção em células cancerosas (taxa de inibição a 100 nM) Células MDA-MB-468
[394] As células 394 MDA-MB-468 são uma das células do câncer de mama triplo-negativo (TNBC: negativo para receptor de estrogênio, receptor de progesterona e expressão de HER2) que é difícil de ser diagnosticado em um estágio inicial e é conhecido como tumores malignos com alto potencial metastático, e essas células são frequentemente usadas para testar a inibição da proliferação e sobrevivência das células do câncer de mama.
[395] Compostos representativos da presente invenção foram testados em diferentes concentrações (de 1000 nM a 25 nM) para avaliar sua capacidade de inibir a proliferação de células MDA- MB-468. As células foram cultivadas em RPMI 1640 (Welgene) + FBS a 10% (Gibco) + 1% de penicilina/estreptomicina (Gibco) e cultivadas a 37°C em uma câmara umidificada na presença de 5% de CO2.
[396] Células MDA-MB-468 cultivadas em placas de cultura de células de 96 poços foram tratadas com compostos representativos da presente invenção e cultivadas por 72 horas. Em seguida, o efeito antiproliferativo dos compostos foi testado pelo método MTT usando sal de tetrazólio e os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo. Os valores de % na Tabela 3 abaixo representam a taxa de inibição a uma concentração de composto de 100 nM. [Tabela 4]
[397] Taxa de inibição de células MDA-MB-468 a 100 nM % Inibição % Inibição Exemplo Exemplo (@100nM) (@100nM) 1 54% 36 64% 2 50% 37 60% 4 56% 38 64% 6 66% 39 67% 11 53% 40 64% 14 74% 45 59% 15 73% 47 72%
16 53% 49 67% 17 70% 50 66% 22 72% 52 72% 25 71% 53 51% 27 74% 61 73% 28 74% 29 75% 33 59% Células MV4-11
[398] As células MV4-11 são uma das células de leucemia mielóide aguda com mutação no gene da tirosina quinase do tipo Fms (FLT3) e são frequentemente usadas para testar a inibição da proliferação e sobrevivência de células de leucemia.
[399] Os compostos representativos da presente invenção foram testados em diferentes concentrações (de 100 nM a 10 nM) para avaliar sua capacidade de inibir a proliferação de células MV4-11. As células foram cultivadas em IMDM (Welgene) + FBS a 10% (Gibco) + 1% de penicilina / estreptomicina (Gibco) e cultivadas a 37 ° C em uma câmara umidificada na presença de 5% de CO2.
[400] Células MV4-11 cultivadas em placas de cultura de células de 96 poços foram tratadas com compostos representativos da presente invenção e cultivadas por 72 horas. Em seguida, o efeito antiproliferativo dos compostos foi testado pelo método CCK-8 usando sal de tetrazólio, e os resultados são mostrados na Tabela 4 abaixo. Os valores de% na Tabela 4 abaixo representam a taxa de inibição a uma concentração de composto de 100 nM.
[Tabela 5]
[401] Taxa de inibição de células MV4-11 a 100 nM % Inibição % Inibição Exemplo Exemplo (@100nM) (@100nM) 1 80% 34 80% 4 100% 35 98% 14 100% 36 100% 15 100% 37 100% 16 90% 38 98% 17 100% 39 100% 18 67% 40 100% 19 75% 41 100% 21 84% 42 100% 22 100% 43 100% 25 100% 44 100% 27 100% 45 100% 28 100% 46 100% 29 100% 47 100% 30 96% 48 100% 31 98% 49 100% 32 100% 50 100% 33 100%
[402] Exemplo de Teste 4: Efeito antiproliferativo do composto da presente invenção em células cancerosas Células MDA-MB-468
[403] Os compostos da presente invenção foram testados em diferentes concentrações (de 1000 nM a 1 nM) para avaliar a sua capacidade para inibir a proliferação de células MDA-MB-468. As células foram cultivadas em RPMI 1640 (Welgene) + 10% FBS (Gibco)
+ 1% penicilina / estreptomicina (Gibco) e cultivadas a 37 ° C em uma câmara umidificada na presença de 5% de CO2.
[404] As células MDA-MB-468 cultivadas em placas de cultura de células de 96 poços foram tratadas com os compostos da presente invenção e incubadas por 72 horas. Em seguida, o efeito antiproliferativo dos compostos foi avaliado pelo método MTT usando sal de tetrazólio e os resultados são mostrados na Tabela 5 abaixo. [Tabela 6]
[405] Efeito inibidor dos compostos da presente invenção na proliferação de células MDA-MB-468 MDA-MB-468 MDA-MB-468 Exemplo Exemplo (IC50 nM) (IC50 nM) 2 104 104 44 6 86 108 31 14 63 109 31 15 46 110 74 17 26 111 32 37 40 112 59 45 10 113 35 63 20 114 56 73 35 115 75 74 65 116 65 81 39 117 56 82 32 118 47 83 21 119 44 88 54 120 51 91 38 121 23 92 52 122 34 93 38 123 24 94 59 124 40
Células HepG2
[406] A capacidade de inibir a proliferação de células HepG2, que são células de carcinoma hepatocelular humano, foi medida através do ensaio de viabilidade celular in vitro. As células foram cultivadas a 37°C em uma condição umidificada na presença de 5% de CO2 usando um meio de cultura de MEM (Welgene) + 10% de FBS (Gibco) + 1% de penicilina / estreptomicina (Gibco). As células HepG2 cultivadas em placas de cultura de células de 96 poços foram tratadas com os compostos e cultivadas por 72 horas. A viabilidade celular foi medida pelo método CCK-8 usando sal de tetrazólio, e a capacidade dos compostos de acordo com a presente invenção para inibir a proliferação de células cancerosas foi calculada. A análise dos resultados de cada composto foi realizada usando Microsoft Excel e os valores IC50 foram calculados pelo software Prism e são mostrados na Tabela 6 abaixo. [Tabela 7]
[407] Efeito inibidor do composto da presente invenção na proliferação de células HCC (HepG2) HepG2 HepG2 Exemplo Exemplo (IC50 (IC50 nM) nM)
14 5 107 3,1 37 8 108 4,6 45 8 109 2,6 63 2 110 17,4 81 11 111 4 82 4 112 8,7 83 3 113 4,2 88 9 114 12 91 9,5 115 12 92 74 121 3 93 21 122 38 94 25 123 11 96 19 130 3,8 99 5 132 9,5 100 8 135 10 101 5 137 18 102 13 138 52
[408] Exemplo de Teste 5: Efeito inibidor dos compostos da presente invenção na expressão gênica em células cancerosas Células MDA-MB-468
[409] Os compostos da presente invenção foram testados em diferentes concentrações (de 250 nM a 100 nM) para avaliar sua capacidade de inibir a expressão de genes envolvendo a proliferação de células cancerosas de células MDA-MB-468, que são cânceres de mama triplo-negativos (TNBC : negativo para receptor de estrogênio, receptor de progesterona e expressão de HER2). As células foram cultivadas em RPMI 1640 (Welgene) + 10% FBS (Gibco) + 1% penicilina/estreptomicina (Gibco) e cultivadas a 37°C em uma câmara umidificada na presença de 5% de CO2.
[410] Células MDA-MB-468 cultivadas em placas de cultura de células de 96 poços foram tratadas com os compostos da presente invenção e incubadas por 24 horas. Em seguida, as proteínas foram extraídas das células usando tampão RIPA (Radio immunoprecipitation assay) compreendendo protease e inibidor de fosfatase. As proteínas foram separadas dependendo do peso molecular por SDS-PAGE e transferidas para membrana de nitrocelulose. RNAPII CTD p-Ser2, RNAPII CTD p-Ser5, RNAPII CTD p-Ser7, CDK7, c-Myc e anticorpos beta-Actina reagiram com a membrana a 4°C por 18 horas e, em seguida, os anticorpos reagiram com ECL (quimioluminescência intensificada). A luminescência produzida durante a reação foi transmitida no filme de Raios-X e revelada, e os resultados são mostrados na Fig. 1.
[411] Pode ser visto que os compostos de acordo com a presente invenção têm excelente atividade contra doenças proliferativas, como câncer por fosforilação RNAPII CTD que desempenha papéis importantes no processo de transcrição de genes e inibindo efetivamente MYC (um gene que codifica um fator de transcrição) associado a doenças proliferativas. Incorporação por Referência
[412] Todas as publicações e patentes aqui mencionadas são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade, como se cada publicação ou patente individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada por referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições aqui, prevalecerá. Equivalentes
[413] Embora formas de realização específicas da presente invenção tenham sido discutidas, a especificação acima é ilustrativa e não restritiva.
Muitas variações da invenção tornar-se-ão evidentes para os especialistas na técnica após a revisão desta especificação e das reivindicações abaixo.
O escopo completo da invenção deve ser determinado por referência às reivindicações, junto com seu escopo completo de equivalentes e a especificação, juntamente com tais variações.

Claims (53)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto representado pela Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de que: o anel A é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil; o anel B é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil; R1 é H, halo, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, haloalquil, ciano, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, - C(O)N(Rc)(Rd), -N(Rc)(Rd), -(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd), -ORc, ou - (C(Rg)2)q-ORc; Rc e Rd são cada um independentemente H, alquil, cicloalquil, aril, heterocicloalquil ou heteroaril; ou Rc e Rd, tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquil substituído ou não substituído; cada q é independentemente um número inteiro de 1-3; Rg é H ou alquil; R2V e R2W são cada um independentemente H, halo, hidroxi, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, alcoxi, alcoxialquil ou amino; ou R2V e R2W, tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um cicloalquil ou heterocicloalquil; L1 está ausente, -N(Re)-, -CH2N(Re)-, -CH2CH2N(Re)-, ou alquileno, desde que se L1 for-CH2N(Re)- ou -CH2CH2N(Re)-, então o anel B está ligado ao terminal de carbono do substituinte e R3 está ligado ao terminal de nitrogênio do substituinte; onde Re é H ou alquil; ou Re está covalentemente ligado a uma posição no anel B, formando assim uma estrutura de anel heteroaril ou heterocicloalquil, que é não substituído ou substituído;
R3 é , , , , ou , em que Rf1 é H, halo, alquil ou ciano; Rf2 e Rf3 são cada um independentemente H, halo, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril, aril, alcoxi, alcoxialquil, -N(Rc')(Rd'), ou -(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd'); cada Rg' é independentemente H ou alquil; Rc' e Rd' são cada um, independentemente, H, alquil, heterocicloalquil, alcoxi ou alcoxialquil; ou Rc' e Rd', tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil substituído ou não substituído, cada Ra é independentemente H, halo, hidroxil, nitro ou ciano; ou é alquil, alcoxi, alcoxialquil, amino, haloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil ou cicloalquil, que é não substituído ou substituído; cada Rb é independentemente H, halo, hidroxil, nitro ou ciano, ou é alquil, alcoxi, alcoxialquil, amino, haloalquil, aril, heteroaril, heterocicloalquil, cicloalquil ou -NRhRj, que é não substituído ou substituído; Rh e Rj são, cada um, independentemente H, alquil, -N(Rh')(Rj'), -(C(Rg')2)q-N(Rh')(Rj') ou heterocicloalquil, Rh'e Rj' são cada um independentemente H ou alquil; ou
Rh'e Rj', tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil não substituído ou substituído; e m e n são números inteiros, cada um independentemente selecionado de 1 a 4.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é aril com 6 a 10 membros; heteroaril de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S; ou heterocicloalquil de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em N, O e S.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anel A é fenil, piridinil, pirazinil, pirazolil, tiofenil, tiazolil ou piperidinil.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anel B é aril de 6 a 10 membros; Heteroaril de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S; ou heterocicloalquil de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em N, O e S.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o anel B é fenil, piridinil,
pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, tetra-hidropiridinil, piperidinil ou piperazinil.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é halo, alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7, haloalquil C1-C6, ciano, -SRc, -C(O)Rc, - C(O)ORc, -N(Rc)(Rd), -ORc, ou -C(Rg)2-ORc; Rc e Rd são cada um independentemente H ou C1-C6 alquil; e Rg é H ou alquil C1-C6.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2V e R2W são, cada um, independentemente, H, halo ou alquil C1-C6; ou R2V e R2W, tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um cicloalquil C3-C7.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que L1 está ausente, -N(Re)-, ou -CH2N(Re)-, onde Re é H ou alquil C1-C6; ou Re está covalentemente ligado a um átomo no anel B, formando assim um heteroaril de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em N, O e S; ou heterocicloalquil de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em N, O e S, onde o heteroaril ou heterocicloalquil é não substituído ou substituído com C1-C6 alquil.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que L1 está ausente, -N(Re)-, ou -CH2N(Re)-, onde Re é H ou alquil C1-C6; ou
Re está covalentemente ligado a um átomo no anel B, formando assim a pirrolidina ou pirrole que é não substituído ou substituído com C1-C6 alquil.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R3 é , , ou , em que Rf1 é H, alquil C1-C6 ou ciano; Rf2 e Rf3 são, cada um, independentemente H, alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7, - N(Rc')(Rd'), ou –(CH2)N(Rc')(Rd'); Rc' e Rd' são cada um independentemente H, ou alquil C1-C6; ou Rc' e Rd', tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquil de 4 a 7 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, em que o heterocicloalquil é não substituído ou substituído com halo, hidroxi, alquil C1-C6 ou alcoxi C1-C6-alquil C1-C6.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é , , ou , em que Rf1 é H, alquil C1-C6 ou ciano; Rf2 e Rf3 são, cada um, independentemente H, alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7, -N(CH3)2, ou -(CH2)N(Rc’)(Rd’); Rc 'e Rd' são, cada um, independentemente alquil C1-C6; ou Rc' e Rd', tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão ligados, formam azetidinil; piperidinil; morfolinil; piperazinil que é não substituído ou substituído com C1-C6 alquil; 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptanil que é não substituído ou substituído com C1-C6 alquil; 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanil; ou pirrolidinil que é não substituído ou substituído com halo, hidroxi ou C1-C6 alcoxi-C1-C6 alquil.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que cada Ra é, independentemente, H, halo ou alquil C1-C6; cada Rb é independentemente H, halo, alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7, alcoxi C1-C6, ciano, haloalquil C1-C6, -NRhRj, ou um heterocicloalquil de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de o grupo que consiste em N, O e S, onde o heterocicloalquil é não substituído ou substituído com C1-C6 alquil, Rh e Rj são cada um independentemente C1-C6 alkyl, – CH2CH2N(Rh')(Rj'); e Rh'e Rj' são cada um independentemente H ou C1-C6 alquil.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que cada Ra é independentemente H, halo ou alquil C1-C6; cada Rb é independentemente H, halo, alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7, alcoxi C1-C6, ciano, haloalquil C1-C6, -N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2 ou piperazinil que é não substituído ou substituído com C1-C6 alquil.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que m e n são 1.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é aril ou heteroaril.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é pirrolidinil, furanil, tiofenil, pirrolil, tiazolil, oxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, pirazolil, triazolil, fenil, piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, piperidinil, benzimidinil, ciclimidazolil, benzimidinil, benzimidinil, ciclimidazolil, azimidazolil, benzazolil, benzimidazol benztiazolil ou quinolinil.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 15 e 16, caracterizado pelo fato de que o anel A é fenil.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 15 e 16, caracterizado pelo fato de que o anel A é piridinil.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 15 e 16, caracterizado pelo fato de que o anel A é tiofenil.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 15 e 16, caracterizado pelo fato de que o anel A é pirazolil.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 15, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Ia):
(Ia); em que X1, X2, X3 e X4 são, cada um, independentemente CH ou N.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 15 ou 21, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Iai): (Iai).
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 15 ou 21, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Iaii): (Iaii).
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 15 ou 21, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura da fórmula (Iaiii): (Iaiii).
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 15, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Ib): (Ib); em que X1, X2, X3 e X4 são, cada um, independentemente CH, O, S ou N.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 15 ou 25, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Ibi):
(Ibi).
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 15 ou 25, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Ibii): (Ibii).
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 27, caracterizado pelo fato de que o anel B é aril ou heteroaril.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 28, caracterizado pelo fato de que o anel B é fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, tetra-hidropiridinil, piperidinil ou piperazinil.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 27, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Ic): fórmula (Ic); em que X9, X10, X11 e X12 são, cada um, independentemente CH ou N.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, de 15 a 27 e 30, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Ici): (Ici).
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, de 15 a 27 e 30, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Icii): (Icii).
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, de 15 a 27 e 30, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Iciii): (Iciii).
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, de 15 a 27 e 30, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Iciv): (Iciv).
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, de 15 a 27 e 30, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Icv): (Icv).
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, de 15 a 27 e 30, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Icvi): (Icvi).
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, de 15 a 27 e 30, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula (Icvii): (Icvii).
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 37, caracterizado pelo fato de que R1 é halo, alquil, cicloalquil, haloalquil, ciano, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, - N(Rc)(Rd), -ORc, ou -C(Rg)2-ORc; Rc é independentemente H ou alquil.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 38, caracterizado pelo fato de que R2V e R2W são, cada um, independentemente, H, halo ou alquil.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 39, caracterizado pelo fato de que um de R2V e R2W é H e o outro é alquil ou R2V e R2W tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um cicloalquil C3-C7.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 40, caracterizado pelo fato de que um de R2V e R2W é H e o outro é metil.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 41, caracterizado pelo fato de que L1 está ausente ou - N(Re)-.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 27, caracterizado pelo fato de que quando o anel B é heterocicloalquil e está ligado a um átomo de nitrogênio no heterocicloalquil do anel B, então L1 está ausente.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 42, caracterizado pelo fato de que L1 é -N(Re)-.
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que Re é H.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 45, caracterizado pelo fato de que R3 é ou .
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 46, caracterizado pelo fato de que R3 é .
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que Rf1 é H; e Rf2 e Rf3 são cada um independentemente H, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, -N(Rc')(Rd'), or – (C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd').
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 48, caracterizado pelo fato de que R3 é ou .
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 49, caracterizado pelo fato de que Ra é H ou halo.
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e de 15 a 50, caracterizado pelo fato de que Rb é H, halo, alquil ou heterocicloalquil.
52. Composto caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: 1) N-(5-(3-(1-((5-metiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)piridin-2-il)acrilamida;
2) N-(5-(3-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il) fenil)piridin-2-il)acrilamida; 3) (R)-N-(5-(3-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil) piridin-2-il)acrilamida; 4) N-(5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) fenil)piridin-2-il)acrilamida; 5) (E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-((5-metiltiazol-2-il)amino)- 1-oxopropan-2-il)fenil)piridina-2-il)but-2-enamida; 6) (E)-N-(5-(3-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2- enamida; 7) (E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-((5-metiltiazol-2-il) amino- 1-oxopropan-2-il)fenil)piridin-2-il)cloridrato de but-2- enamida; 8) N-(3-fluoro-3'-(1-((5-metiltiazol-2-il)amino-1-oxopropan-2- il)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilamida; 9) 2-(3-(1-acriloilindolin-5-il)fenil)-N-(5-metiltiazol-2- il)propanamida; 10) (E)-N-(5-(3-(1,1-difluoro-2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-2- oxoetil)fenil)piridin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida; 11) N-(6-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropano-2-il)- 4-fluorofenil)piridazin-3-il)acrilamida; 12) 2-(3-(6-acrilamidopiridazin-3-il)fenil)-N-(5-cianotiazol-2- il)-3-metilbutanamida; 13) N-(6-(5-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2- fluorofenil)piridazin-3-il)acrilamida; 14) (S)-N-(5-(3-(1-(5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropano-2-il)fenil)piridin-2-il)acrilamida;
15) (S,E)-N-(5-(3-(1-(5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2- enamida; 16) (S)-N-(6-(3-(1-(5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)acrilamida; 17) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il) amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridina-2-il)but-2-enamida; 18) (S)-N-(5-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)piridin-2-il)acrilamida; 19) (S)-2-(3-(6-acrilamidopiridin-3-il)fenil)-N-(5-etiltiazol- 2-il)butanamida; 20) (S)-2-(4'-acrilamido-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-N-(5- etiltiazol-2-il)butanamida; 21) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)piridin-2-il-4-(dimetilamino)but-2-enamida; 22) (S)-N-(5-(3-(1-(5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)acrilamida; 23) (S)-N-(3'-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan- 2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilamida; 24) (S)-N-(3'-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan- 2-il)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acrilamida; 25) (S)-N-(5-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)pirazin-2-il)acrilamida; 26) (S)-N-(6-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)pirazin-2-il)acrilamida; 27) (S)-N-(5-(3-(1-(5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)pirimidin-2-il)acrilamida; 28) (S)-N-(6-(3-(1-(5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridazin-3-il)acrilamida;
29) (S)-N-(5-(3-(1-(5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)-3-fluoropiridin-2-il)acrilamida; 30) (S)-N-(3-ciano-3'-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-[1,1'-bifenil]- 4-il)acrilamida; 31) (S)-N-(5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) fenil)-6-fluoropiridin-2-il)acrilamida; 32) (S)-N-(6-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)piridazin-3-il)acrilamida; 33) (S)-N-(5-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)-3-fluoropiridin-2-il)acrilamida; 34) (S)-N-(5-(3-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)-3-metilpirazin-2-il)acrilamida; 35) (S)-N-(5-(3-(1-((5-isopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan- 2-il)fenil)piridin-2-il)acrilamida; 36) (S)-N-(5-(3-(1-((5-isopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan- 2-il)fenil)pirazin-2-il)acrilamida; 37) (S)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2-il)acrilamida; 38) (S)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)fenil)piridin-2-il)acrilamida; 39) (S)-N-(6-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)fenil piridazin-3-il)acrilamida; 40) (S)-N-(6-(3-(1-((5-isopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan- 2-il)fenil)piridazin-3-il)acrilamida; 41) N-(5'-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropano-2-il)- [3,3'-bipiridin] -6-il) acrilamida; 42) N-(4-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)- [2,3'-bipiridina]-6'-il)acrilamida;
43) N-(5-(5-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 44) N-(5-(5-(1-((5-cianotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 45) N- (5- (5- (1-oxo-1 - ((5- (trifluorometil)tiazol-2-il) amino) propan-2-il) piridin-3-il) pirazin-2-il) acrilamida; 46) N- (5- (5- (1 - ((5-etiltiazol-2-il) amino)-1-oxopropan-2- il) piridin-3-il) pirazin-2-il) acrilamida; 47) N-(5-(5-(1-((5-isopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 48) N-(5-(5-(1-((5-acetiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 49) N-(6-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2- il)amino)propan-2-il)piridin-3-il)piridazin-3-il)acrilamida; 50) N-(4-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) -[2,3'-bipiridina]-6'-il)acrilamida; 51) (R)-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 52) (S)-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 53) N-(5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino) propan-2-il)tiofen-3-il)piridin-2-il acrilamida; 54) N-(5-(3-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)-5-fluorofenil)piridin-2-il)acrilamida; 55) N-(5-(5-(2-metil-1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2- il)amino)propan-2-il)piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 56) (S) -2-(3-(5-(2-cianoacetamido) pirazin-2-il) fenil)-N-(5- (trifluorometil)tiazol-2-il)propanamida;
57) N-(5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino) propan-2-il)tiofen-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 58) (S)-2-(3-(5-(2-cianoacetamido)pirazin-2-il)fenil)-N-(5- cianotiazol-2-il)propanamida; 59) N-(5-(3-metil-1-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2- il)amino)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)acrilamida; 60) 2-(1'-acriloil-1',2',3',6'-tetra-hidro-[3,4'-bipiridina]-5- il)-N-(5-cianotiazol-2-il)propanamida; 61) N-(5-(5-(1-((5-clorotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) piridin-3-il)pirazina-2-il)acrilamida; 62) (S)-N-(6-(3-(1-((5-ciclopropiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il) fenil)piridina-3-il)acrilamida; 63) (E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridina-3-il) pirazin-2-il)but-2-enamida; 64) 2-(5-(5-(2-cianoacetamido)pirazin-2-il)piridin-3-il)-N-(5- (trifluorometil)tiazol-2-il)propanamida; 65) (E)-2-ciano-3-ciclopropil-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridin-3-il) pirazin-2-il) acrilamida; 66) N-(5-(5-(1-((5-metoxitiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 67) N-(5-(5-(1-((5-fluorotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 68) N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(5-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridin-3-il) fenil) acrilamida;
69) (E)-2-ciano-3-(dimetilamino)-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridin-3- il)pirazin-2-il) acrilamida; 70) N-(1-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2- il)amino)propan-2-il)piridin-3-il)piperidin-4-il)acrilamida; 71) N-(5-(5-(1-((5-(metiltio)tiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)piridin-3-il)pirazin-2-il)acrilamida; 72) 2-(2-(5-(5-acrilamidopirazin-2-il)piridin-3-il) propanamido)tiazol-5-carboxilato de etil; 73) (E)-N-(5-(5-(1-((5-clorotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)piridin-3-il)pirazin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida; 74) (E)-4-morfolino-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil) tiazol-2-il)amino)propan-2-il)piridina-3-il)pirazin-2-il)but- enamida; 75) (E)-N-(5-(5-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)piridin-3-il)pirazin-2-il)but-2-enamida; 76) N-(5-(5-(1-((5-clorotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) tiofen-3-il)piridin-2-il)acrilamida; 77) N-(5-(5-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) tiofen-3-il)piridin-2-il)acrilamida; 78) N-(5-(5-(1-((5-acetiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) tiofen-3-il)piridin-2-il)acrilamida; 79) 2-(5-(5-propionamidopirazin-2-il)piridin-3-il)-N-(5- (trifluorometil)tiazol-2-il)propanamida; 80) (E)-4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(5-(5- (1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2- il)piridin-3-il)pirazin-2-il)but-2-enamida;
81) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2- il) but-2-enamida; 82) N-(5'-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino) propan-2-il)-[3,3'-bipiridin]-6-il)acrilamida; 83) (E)-4-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-N-(5-(5-(1- oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2- il)piridin-3-il)pirazin-2-il)but-2-enamida; 84) N-(4-fluoro-5'-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)-[3,3'-bipiridina]- 6-il)acrilamida; 85) 2-(5-(4-acriloilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-N-(5- (trifluorometil)tiazol-2-il)propanamida; 86) 2-(5-(4-acriloilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-N-(5- etiltiazol-2-il)propanamida; 87) N-(6-(5-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) tiofen-3-il)piridin-3-il)acrilamida; 88) N-(5-ciano-5'-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)-[3,3'-bipiridina]- 6-il)acrilamida; 89) N-((5'-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino) propan-2-il)-[3,3'-bipiridin]-6-il)metil)acrilamida; 90) N-(5'-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino) propan-2-il)-[2,3'-bipiridin]-5-il)acrilamida; 91) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2- il) but-2-enamida; 92) (S,E)-4-morfolino-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2- il)but-2-namida;
93) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-clorotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)pirazin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamida; 94) (E)-4-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-N-(5-(3-((S)- 1-((5-clorotiazol-2)-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)pirazin- 2-il)but-2-enamida; 95) (S,E)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2- il) but-2-enamida; 96) (E)-4-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-N-(5-(3-((S)- 1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2- il)fenil)pirazin-2-il)but-2-enamida; 97) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-clorotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)pirazin-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)but-2-enamida; 98) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-clorotiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)pirazin-2-il)-4-morfolinobut-2-enamida; 99) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(3-fluoro-5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)piridin-2- il)but-2-enamida; 100) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(3-metoxi-5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan- 2-il)fenil)piridin-2- il)but-2-enamida; 101) (S,E)-N-(3-ciano-5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil) tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)piridin-2-il)-4- (dimetilamino)but-2-enamida; 102) (S,E)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)fenil)pirazina-2-il)-4-(pirrolidin-1-il)but- 2-enamida;
103) (S,E)-4-(azetidin-1-il)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2- il)but-2-enamida; 104) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-ciclobutiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2- enamida; 105) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-((5-(2-hidroxipropan-2- il)tiazol-2-il)amino)-1-oxopropano-2-il)fenil)pirazin-2- il)but-2-enamida; 106) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-((5-(dimetilamino) tiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)pirazin-2-il)but-2- enamida; 107) (E)-4-(dimetilamino)-N-(5'-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)-[3,3'- bipiridin]-6-il)but-2-enamida; 108) (E)-N-(5-ciano-5'-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2- il)amino)propan-2-il)-[3,3'-bipiridin]-6-il)-4-(dimetilamino) but-2-enamida; 109) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(3-metoxi-5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan- 2-il)fenil)pirazin-2- il)but-2-enamida; 110) (S,E)-2-(3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)fenil)-N-(5- (trifluorometil)tiazol-2-il) propanamida; 111) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)-3- trifluorometil)piridin-2-il)but-2-enamida;
112) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(3-metil-5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)piridin-2- il)but-2-enamida; 113) (S,E)-N-(3-cloro-5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil) tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)piridin-2-il)-4- dimetilamino) but-2-enamida; 114) (S,E)-4-(dietilamino)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)pirazin-2- il)but-2-enamida; 115) (E)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(5-(3-((S)-1-oxo-1- ((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil) pirazin-2-il)but-2-enamida; 116) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil)piridin-2- il)but-2-enamida; 117) (E)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-N-(5-(3-((S)-1-oxo-1- ((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil) pirazin-2-il)but-2-enamida; 118) (E)-4 -((S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-N-(5-(3-((S)- 1-oxo-1-((5-(trifluorometil))tiazol-2-il)amino)propan-2-il) fenil)pirazin-2-il)but-2-enamida; 119) (E)-4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-N-(5-(3-((S)-1-oxo-1- ((5-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)propan-2-il)fenil) pirazin-2-il)but-2-enamida; 120) (S,E)-N-(5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2-il) amino)propan-2-il)fenil)pirazina-2-il)-4-(piperidin-1-il)but- 2-enamida;
121) (S,E)-N-(3-ciano-5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridina-2-il)-4-(dimetilamino)but-2- enamida; 122) (S,E)-2-(3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)fenil)-N-(5-etiltiazol-2-il) propanamida; 123) (E)-4-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-N-(3-ciano-5- (3-((S)-1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil) piridin-2-il) but-2-enamida; 124) (S)-N-(3-ciano-5-(3-(1-oxo-1-((5-(trifluorometil)tiazol-2- il)amino)propan-2-il)fenil)piridina-2-il)acrilamida; 125) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-3-(1-((5-etiltiazol-2-il) amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)-3-metilpiridin-2-il)but-2- enamida; 126) (S,E)-2-(3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)fenil)-N-(5-etiltiazol-2- il)propanamida; 127) (S,E)-2-(3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il)fenil)-N-(5-etiltiazol-2-il)propanamida; 128) (E)-1-(3-(5-ciano-6-(4-(dimetilamino)but-2-enamido) piridin-3-il)fenil)-N-(5-etiltiazol-2-il)ciclopropano-1- carboxamida; 129) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-((5-etiltiazol-2- il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)piridina-2-il)-N-metilbut-2- enamida; 130) (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(5-(3-(1-((5-etiltiazol-2- il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenil)-3-fluoropiridin-2-il)but-2- enamida;
131) (E)-4-(dimetilamino)-N-(6-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il) amino)-1-oxobutan-2-il)fenil)piridina-3- il)but-2-enamida; 132) (S,E)-N-(3-ciano-5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridina-2-il)-4-(dimetilamino)-N- metilbut-2-enamida; 133) (E)-1-(3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)fenil)-N-(5-etiltiazol-2-il) ciclopropano-1-carboxamida; 134) (E)-1-(3-(6-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-5- fluoropiridin-3-il)fenil)-N-(5-etiltiazol-2-il)ciclopropano-1- carboxamida; 135) (S,E)-N-(3-ciano-5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridina-2-il)-4-morfolinobut-2-enamida; 136) (S,E)-N-(3-ciano-5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridina-2-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il) but-2-enamida; 137) (E)-N-(5-ciano-5'-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-[3,3'-bipiridina]-6-il)-4-(dimetilamino)but-2- enamida; 138) (E)-N-(3-ciano-5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxobutan-2-il)fenil)piridin-2-il)-4-(dimetilamino)but-2- enamida; 139) (S)-2-(3-(5-ciano-6-(2-cianoacetamido)piridin-3-il)fenil) -N-(5-etiltiazol-2-il)propanamida; 140) N-(5-(6-(1-((5-metiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) pirazin-2-il)piridin-2-il)acrilamida; 141) N-(2'-(1-((5-metiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)- [3,4'-bipiridin]-6-il)acrilamida;
142) N-(4-(3-(1-((5-metiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) piperidin-1-il)fenil)acrilamida; 143) N-(5-(2-(1-((5-metiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il) tiazol-4-il)piridin-2-il)acrilamida; 144) (S)-N-(3-ciclopropil-5-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)fenil)piridin-2-il)acrilamida; 145) (S)-N-(3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-3'-(1-((5- etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il) acrilamida; 146) (S)-N-(5-etiltiazol-2-il)-2-(3-(6-(vinilsulfonamido) piridin-3-il)fenil)propanamida; 147) (S)-N-(3-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)acrilamida; 148) (S)-N-(4-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)-1H-imidazol-2-il)acrilamida; e 149) (S)-N-(4-(3-(1-((5-etiltiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)fenil)tiazol-2-il)acrilamida.
53. Método de inibição de CDK7 em um sujeito, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 52.
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