CN112739695A - 新型噻唑衍生物及其药学上可接受的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新型噻唑衍生物或其药学上可接受的盐、以及其制备方法。本发明的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐对周期蛋白依赖性激酶(cyclin‑dependent kinase：CDK)具有选择性抑制活性，从而可有用地用作与CDK相关的多种疾病的预防或治疗剂。

Description

新型噻唑衍生物及其药学上可接受的盐
技术领域
本申请要求于2018年9月17日提出的韩国专利申请第10-2018-0111001号的优先权，该申请的说明书的全部内容在此引入本文作为参考文献。
本发明涉及新型噻唑衍生物及其药学上可接受的盐、包括给药本发明的化合物的步骤的预防、缓解或治疗方法、本发明的化合物的制备方法、以及包含上述化合物的药学组合物。
背景技术
癌症表现出细胞分裂不受控制的病理征象。尤其，促进细胞周期进程的周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase：CDK)有望为关键的治疗靶点。CDK为在细胞增殖中起重要作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。例如，在很多癌症发病过程中，由对G1期起作用的CDK4或CDK6复合物诱导增殖。尤其，由CDK2及CDK1介导的S期及G2/M期的控制在癌症中也起着重要作用。CDK1、CDK2、CDK4及CDK6与细胞周期相关，而CDK8-13参与基因的转录。
在哺乳动物中，CDK7为CDK活化激酶(CDK-activating kinase：CAK)及常见的转录因子TFIIH的唯一结构要素，并且在细胞周期及转录中都起着至关重要的作用。CDK7使RNA聚合酶(RNA polymerase：RNAP)II的C-末端结构域(C-terminal domain：CTD)磷酸化，从而调节诱导癌细胞生长及存活的致癌转录因子的表达。
与正常细胞相比，癌细胞具有基因异质性增加的特征，但是，某些癌细胞可以通过靶向治疗主要致癌基因的启动子突变来抑制癌细胞的生长或者诱导细胞凋亡(apoptosis)。然而，在没有特定启动子突变的“转录癌细胞”可以被如CDK7等转录调节激酶抑制(Yubao Wanget al.，Cell 163，174-186，September 24，2015)。因此，需要治疗与选择性转录CDK，尤其CDK7相关的疾病及障碍的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO 2014/063068
专利文献2：WO 2015/058140
发明内容
根据本发明的一方面，提供下述化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
化学式(I)：
Figure BDA0002974585550000021
在上述式中，
环A为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
环B为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
R1为H、卤代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、氰基、-SRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)(Rd)、-N(Rc)(Rd)、-(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd)、-ORc或-(C(Rg)2)q-ORc；
Rc及Rd各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；或者
Rc及Rd与附着有它们的原子共同形成取代或未取代的杂环烷基；
各个q独立地为1至3的整数；
Rg为H或烷基；
R2V及R2W各自独立地为H、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基或氨基；或者
R2V及R2W与附着有它们的原子共同形成环烷基或杂环烷基；
L1不存在，或者为-N(Re)-、-CH2N(Re)-、-CH2CH2N(Re)-或亚烷基，但是，L1为-CH2N(Re)-或-CH2CH2N(Re)-的情况下，环B附着于取代基的碳末端，R3附着于取代基的氮末端；
其中，Re为H或烷基；或者Re以共价键与环B上的位置结合而形成杂芳基或杂环烷基环结构，且其为被未取代或取代的基团；
R3为
Figure BDA0002974585550000031
其中，Rf1为H、卤代、烷基或氰基；
Rf2及Rf3各自独立地为H、卤代、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、烷氧基、烷氧基烷基、-N(Rc’)(Rd’)或-(C(Rg’)2)q-N(Rc’)(Rd’)；
各个Rg’独立地为H或烷基；
Rc’及Rd’各自独立地为H、烷基、杂环烷基、烷氧基或烷氧基烷基；或者
Rc’及Rd’与附着有它们的原子共同形成取代或未取代的杂环烷基，
各个Ra独立地为H、卤代、羟基、硝基或氰基；或者为烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，且其为被未取代或取代的基团；
各个Rb独立地为H、卤代、羟基、硝基或氰基或烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或-NRhRj，且其为被未取代或取代的基团；
Rh及Rj各自独立地为H、烷基、-N(Rh’)(Rj’)、-(C(Rg’)2)q-N(Rh’)(Rj’)或杂环烷基，
Rh’及Rj’各自独立地为H或烷基；或者
Rh’及Rj’与附着有它们的原子共同形成未取代或取代的杂环烷基；
m及n各自独立地为选自1至4中的整数。
本文中所公开的化合物包含针对周期蛋白依赖性激酶(CDK)，尤其，CDK7具有高选择性抑制活性的化合物。
向对象体给药本文中所公开的化合物及药学组合物，例如，上述化合物或组合物，从而有用于预防或治疗CDK相关疾病，尤其，CDK7相关疾病。
附图说明
图1示出当用对照物质(THZ1)、以及实施例37、实施例39及实施例45的化合物按不同浓度处理TNBC(MDA-MB-468)细胞时，通过蛋白质印迹法(western blotting)确认RNA聚合酶(RNAP)II C-末端结构域的磷酸化及作为致癌基因的c-Myc蛋白的表达抑制的结果。
具体实施方式
以下，更加详细地说明本发明。
定义
除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术术语的含义与本发明所属技术领域的普通技术人员所通常理解的含义相同。尤其，除非另有明确说明，否则本文中所记载的数值包括“约”的含义。
本文中所使用的残基及取代基的定义如下所述。除非另有明示，各个残基具有以下的定义，使用为与普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。
根据本技术领域中所使用的惯用手段，本文的化学式中，
Figure BDA0002974585550000041
是指残基或取代基“R”附着于骨架结构。
“烷基”为具有一级、二级、三级和/或四级碳原子的烃，并包括可以为直链型、支链型或环形或它们的组合的饱和脂族基。例如，烷基可具有1个至20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1个至10个碳原子(即，C1-C10烷基)或1个至6个碳原子(即，C1-C6烷基)。除非另有定义，在优选实施方式中，烷基是指C1-C6烷基。作为适合的烷基的例，可包括甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2、3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3、3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、以及辛基(-(CH2)7CH3)，但并不限定于此。
进一步地，整个说明书、实施例及发明要求保护范围中所使用的术语“烷基”是指包括未取代及取代的烷基，其中后者是指包含如三氟甲基及2，2，2-三氟乙基等的卤代烷基、具有取代烃骨架的一个以上碳上的氢的取代基的烷基残基。
当术语“Cx-y”或“Cx-Cy”与如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基等化学残基一起使用时，其指包括在链内包含x个至y个碳的基团。在基团位于末端的情况下，C0烷基是指氢，在基团位于内部的情况下，C0烷基是指键。例如，(C1-C6)烷基在链内包含1个至6个碳原子。
“酰基”是指-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-碳环(其为取代或未取代的)及-C(＝O)-杂环(其为取代或未取代的)，其中，烷基、碳环或杂环残基如本文中所定义。作为“酰基”的非限定性例，可包括-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)C(CH3)3、-C(＝O)-苯基(其为取代或未取代的)、-C(＝O)-环丙基(其为取代或未取代的)、-C(＝O)-环丁基(其为取代或未取代的)、-C(＝O)-环戊基(其为取代或未取代的)、-C(＝O)-环己基(其为取代或未取代的)、以及-C(＝O)-吡啶基(其为取代或未取代的)。
术语“酰基氨基”是指被酰基取代的氨基，其在本技术领域中已被认可，例如，化学式可由烃基C(O)NH-表示。
术语“酰氧基”的通式为烃基C(O)O-，优选为由烷基C(O)O-表示的基团，其在本技术领域中已被认可。
“烷氧基”是指具有如上所定义的烷基通过氧原子附着于某个化合物的化学式-O-烷基的基团。例如，烷氧基的烷基残基可具有1个至20个碳原子(即，C1-C20烷氧基)、1个至12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)、1个至10个碳原子(即，C1-C10烷氧基)或1个至6个碳原子(即，C1-C6烷氧基)。作为适合的烷氧基的例，可包括甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、以及叔丁氧基(-OC(CH3)3或-O-tBu)，但并不限定于此。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，其通式可由-烷基-O-烷基表示。
本文中所使用的术语“烷基氨基”是指被一个以上烷基取代的氨基。
本文中所使用的术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫基，其通式可由烷基S-表示。
“烯基”为具有一级、二级、三级和/或四级碳原子，包括直链型、支链型及环形基团或它们的组合，并具有一个以上不饱和区域，即，碳-碳sp2双键的烃。例如，烯基可具有2个至20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2个至12个碳原子(即，C2-C12烯基)、2个至10个碳原子(即，C2-C10烯基)或2至6个碳原子(即，C2-C6烯基)。作为适合的烯基的例，可包括乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)、以及5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)，但并不限定于此。
“炔基”为具有一级、二级、三级和/或四级碳原子，包括直链型、支链型及环形基团或它们的组合，并具有一个以上碳-碳sp三键的烃。例如，炔基可具有2个至20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2个至12个碳原子(即，C2-C12炔基)、2个至10个碳原子(即，C2-C10炔基)或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。作为适合的炔基的例，可包括乙炔(-C≡CH)及炔丙基(-CH2C≡CH)，但并不限定于此。
“亚烷基”是指可以为支链型、直链型或环形(或者具有支链型、直链型或环形残基的组合)并具有通过从某个烷烃的相同的碳原子或2个不同的碳原子去除2个氢原子来诱导的2个原子价的饱和烃基。例如，亚烷基可具有1个至20个碳原子、1个至10个碳原子或1个至6个碳原子。作为典型的亚烷基的例，可包括1，2-乙烯(-CH2-CH2-)，但并不限定于此。
“亚烯基”是指可以为支链型、直链型或环形(或者具有支链型、直链型或环形残基的组合)并具有通过从某个烯烃的相同的碳原子或2个不同的碳原子去除2个氢原子来诱导的2个原子价的不饱和烃基。例如，亚烯基可具有1个至20个碳原子、1个至10个碳原子或1个至6个碳原子。作为典型的亚烯基的例，可包括1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)，但并不限定于此。
“亚炔基”是指可以为支链型、直链型或环形(或者具有支链型、直链型或环形残基的组合)并具有通过从某个炔烃的相同的碳原子或2个不同的碳原子去除2个氢原子来诱导的2个原子价的不饱和烃基。例如，亚炔基可具有1个至20个碳原子、1个至10个碳原子或1个至6个碳原子。作为典型的亚炔基的例，可包括亚乙炔基(-C≡C-)，亚丙炔基(-CH2C≡C-)、以及4-亚戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)，但并不限定于此。
本文中所使用的术语“酰胺”是指
Figure BDA0002974585550000071
R9及R10各自独立地为氢或烃基，或者或R9及R10与附着有它们的N原子共同形成在环结构内具有4个至8个原子的杂环。
术语“胺”及“氨基”是指未取代及取代的胺及其盐可由例如
Figure BDA0002974585550000072
(其中，R9，R10及R10’各自独立地为氢或烃基，或者R9及R10与附着有它们的N原子共同形成在环结构内具有4个至8个原子的杂环)表示的残基，其在本技术领域中已被认可。在特定实施方式中，氨基为-NH2。
本文中所使用的术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
本文中所使用的术语“芳基”包括环的原子分别为碳的作为单环、双环或多环的取代或未取代的一价或二价芳香族烃基。优选地，芳基环为6-元至20-元环、6-元至14-元环、6-元至10-元环，或者，更优选为6-元环。芳基可以为具有2个以上碳针对2个相邻环共同的2个以上环的多环体系，其中，环中一个以上为芳香族，例如，其他环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环烷基。作为芳基，可包括苯、萘、菲、蒽、茚、茚满、苯酚、苯胺等。
本文中所使用的术语“芳烷基”或术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。作为典型的芳基烷基的例，可包括苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘甲基、2-萘基乙烷-1-基、萘苄基、2-萘苯基乙烷-1-基等(它们分别可以为取代或未取代的)，但并不限定于此。芳基烷基可具有7个至20个碳原子。例如，其烷基残基可具有1个至6个碳原子，其芳基残基可具有6个至14个碳原子。
“芳基烯基”是指与碳原子，典型地，末端或其他sp3碳原子(也可以使用sp2碳原子)结合的氢原子中的1个被芳基取代的非环形烯基。芳基烯基的芳基残基可以为例如本文中所记载的任意芳基，芳基烯基的烯基残基可包括例如本文中所记载的任意烯基。芳基烯基可具有8个至20个碳原子。例如，其烯基残基可具有2个至6个碳原子，其芳基残基可具有6个至14个碳原子。
“芳基炔基”是指与碳原子，典型地，末端或其他sp3碳原子(也可以使用sp碳原子)结合的氢原子中的1个被芳基取代的非环形炔基。芳基炔基的芳基残基可以为例如本文中所记载的任意芳基，芳基炔基的炔基残基可包括例如本文中所记载的任意炔基。芳基炔基可具有8个至20个碳原子。例如，其炔基残基可具有2个至6个碳原子，其芳基残基可具有6个至14个碳原子。
“芳基杂烷基”是指氢原子(可以为附着于碳原子或杂原子的)被本文中所定义的芳基取代的杂烷基。若所生成的基团具有化学稳定性，则芳基可附着于杂烷基的碳原子或杂烷基的杂原子。例如，芳基杂烷基可具有化学式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。并且，上述化学式中的任意亚烷基残基可进一步被本文中所定义或者例示的任意取代基取代。
术语“氨基甲酸酯”是指
Figure BDA0002974585550000091
(其中，R9及R10独立地表示氢或烃基)，其在本技术领域中已被认可。
本文中所使用的术语“碳环基烷基”或“环烷基烷基”或“(环烷基)烷基”是指被碳环基或环烷基取代的烷基。
本文中所使用的术语“碳环”、“碳环基”、“碳环形的”或“环烷基”是指可以为单环、双环或多环且环的各个原子为碳的非芳香族饱和或不饱和的一价或二价环。当环烷基为单环时，可具有3个至7个碳原子，当环烷基为双环时，可具有7个至12个碳原子，当环烷基为多环时，可具有约20个以下的碳原子。单环环烷基具有3个至7个环原子，更加典型地，具有5个或6个环原子。双环环烷基可具有7个至12个环原子，其可以为稠合环体系，螺旋环体系或桥环体系。在例示性环烷基中，原子能够以双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]体系排列。在特定实施方式中，环烷基包含3个至20个原子或3至10个原子，或者，更优选地，包含3个至7个原子。作为环烷基的例，可包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。除非另有明示，环烷基可被本文中所记载的一个以上取代基取代。
术语“碳酸盐”是指-OCO2-，其在本技术领域中已被认可。
本文中所使用的术语“羧基”是指化学式由-CO2H表示的基团。
本文中所使用的术语“酯”是指-C(O)OR9(其中，R9表示烃基)。
本文中所使用的术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以为烃基-O-。醚可以对称或不对称。作为醚的例，可包括杂环-O-杂环及芳基-O-杂环，但并不限定于此。醚包括通式可由烷基-O-烷基表示的“烷氧基烷基”。
本文中所使用的术语“卤代”及“卤素”是指卤素，包括氯、氟、溴、以及碘。
“卤代烷基”为如上所定义的烷基的氢原子中的一个以上被卤素原子取代的烷基。卤代烷基的烷基残基可具有1个至20个碳原子(即，C1-C20卤代烷基)，1个至12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)，1个至10个碳原子(即，C1-C10卤代烷基)或1个至6个碳原子(即，C1-C6卤代烷基)。作为例示性卤代烷基，可包括-CF3、-CHF2、-CFH2、以及-CH2CF3，但并不限定于此。
“杂烷基”是指一个以上碳原子被杂原子，例如，O、N或S取代的烷基。例如，在附着于某个分子的烷基的碳原子被杂原子(例如，O、N或S)取代的情况下，所生成的杂烷基可分别为烷氧基(例如，-OCH3)、胺基(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如，-SCH3)。在没有附着于某个分子的烷基的非-末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)取代的情况下，所生成的杂烷基可分别为烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如，-CH2-S-CH3)。在烷基的末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)取代的情况下，所生成的杂烷基可分别为羟基烷基(例如，-CH2CH2-OH)，氨基烷基(例如，-CH2NH2)或烷基-SH基(例如，-CH2CH2-SH)。例如，杂烷基可具有1个至20个碳原子、1个至10个碳原子或1个至6个碳原子。优选地，杂烷基在链内具有2个至20个、2个至10个或2个至6个整个原子(即，碳原子与杂原子之和)。C1-C6杂烷基是指具有1个至6个碳原子的杂烷基。
“杂芳基”是指在环内包含一个以上杂原子的单环、双环或多环的取代或未取代的一价或二价芳香族基。作为可包含在芳香族环中的适合的杂原子的非限定性例，可包括氧、硫及氮。在多环杂芳基环体系中，环体系具有2个以上碳针对2个相邻环共同的2个以上环，其中，环中一个以上为杂芳香族，例如，其他环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。例如，杂芳基包括苯并呋喃、苯并噻吩、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吲哚、异吲哚、异恶唑、异噻唑、恶唑、噻唑、喹啉、异喹啉、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、以及嘧啶等(它们可分别为取代或未取代的)。
“杂芳基烷基”是指氢原子被本文中所定义的杂芳基取代的本文中所定义的烷基。作为杂芳基烷基的非限定性例，可包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-恶唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并苯硫基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异恶唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-恶唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并苯硫基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异恶唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基等。
本文中所使用的术语“杂环烷基”及“杂环基烷基”是指被杂环烷基取代的烷基。
术语“杂环基”、“杂环”、“杂环形的”、以及“杂环烷基”是指环结构包含一个以上杂原子，优选地，包含1个至4个杂原子，更优选地，包含1至2个杂原子的取代或未取代的一价或二价的饱和或部分饱和非芳香族环结构，优选地，3-元至10-元环，更优选地，3-元至7-元环。术语“杂环基”、“杂环”、“杂环形的”、以及“杂环烷基”还包括具有2个以上碳针对2个相邻环共同的2个以上环的多环体系，其中，环中一个以上为杂环形的，例如，其他环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。双环及多环杂环基环体系可以为稠合、桥或螺旋环体系。被取代的杂环包含例如羰基来包含被本文中所公开的任意取代基取代的杂环基环。例如，杂环基包括哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。进一步地，作为例示性杂环，可包括二氢吡啶基、二氢吲哚基、四氢吡啶基(哌啶基)、四氢苯硫基、硫氧化的四氢苯硫基、吲哚亚基、哌啶基、4-哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、吡喃基、色烯基、氧杂蒽基、苯恶嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋吖基、苯恶嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、奎宁环基、吗啉基、以及恶唑烷基(它们可分别为取代或未取代的)、但并不限定于此。
“杂环烯基”是指与碳原子，典型地，末端或sp3碳原子(也可以使用sp2碳原子)结合的氢原子中的1个被杂环基取代的非环形烯基(即，杂环-亚烯基残基)。
“杂环炔基”是指与碳原子，典型地，末端或sp3碳原子(也可以使用sp碳原子)结合的氢原子中的1个被杂环基取代的非环形炔基(即，杂环-亚炔基残基)。
本文中所使用的术语“烃基”是指通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子结合，典型地，虽然具有一个以上碳-氢键及基本碳骨架但可任意包含杂原子的基团。因此，出于本发明的目的，将如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基、以及甚至三氟甲基等基团视为烃基，但并不是如乙酰基(在连接碳上具有＝O取代基)及乙氧基(通过氧连接，而不是通过碳连接)等取代基。作为烃基，可包括芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基、以及它们的组合，但并不限定于此。
本文中所使用的术语“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。
术语“低级”是指当与如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基等化学残基一起使用时，包含在取代基中存在10个以下，优选地，6个以下的原子的基团。“低级烷基”是指包含例如10个以下，优选地，6个以下的碳原子的烷基。在特定实施方式中，单独使用或与其他取代基组合使用来表示例如羟基烷基及芳烷基(此时，例如，虽然计数烷基取代基中的碳原子，但不计数芳基中的原子)的情况下，本文中所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基。
术语“多环基”、“多环形”、以及“多环”是指2个以上原子针对2个相邻环共同(例如，环为“稠合环”)的2个以上环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基)。多环形的环可分别为取代或未取代的。在特定实施方式中，多环形的环分别在环中包含3个至10个原子，优选地，5个至7个原子。
术语“硫酸盐”是指-OSO3H或其药学上可接受的盐，其在本技术领域中已被认可。
术语“磺酰胺”是指通式由
Figure BDA0002974585550000131
(其中，R9及R10独立地表示氢或烃基)表示的基团，其在本技术领域中已被认可。
术语“亚砜”是指-S(O)-，其在本技术领域中已被认可。
术语“磺酸盐”是指SO3H或其药学上可接受的盐，其在本技术领域中已被认可。
术语“磺基”是指-S(O)2-，其在本技术领域中已被认可。
“甲硅烷氧基”是指-O-SiR3(其中，各个R独立地为烷基、芳基(其为取代或未取代的)或杂芳基(其为取代或未取代的))。作为甲硅烷氧基的非限定性例、可包括-O-Si(CH3)3、-O-Si(CH3)2tBu、-O-Si(tBu)2CH3、-O-Si(tBu)3、-O-Si(CH3)2Ph、-O-Si(Ph)2CH3、以及-O-Si(Ph)3。
术语“任意取代的”是指任意具有1个、2个或更多的取代基的本发明的化合物的特定残基(例如，任意取代的芳基)。
针对烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基等，术语“取代的”，例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”、以及“取代的碳环基(例如，取代的环烷基)”是指烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或碳环基(例如，环烷基)的一个以上氢原子各自独立地被非-氢取代基取代。取代基可包括本文中所记载的任意取代基，例如卤素、羟基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、羰基(例如，羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如，硫代酯、硫代乙酸盐或硫代甲酸盐)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、膦酸盐、次膦酸盐、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷硫基、硫酸盐、磺酸盐、胺磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳香族或杂芳香族残基。普通技术人员可以理解，烃链上的取代的残基根据情况其自身也会被取代。
本文中所使用的术语“硫代烷基”是指被硫基取代的烷基。
本文中所使用的术语“硫代酯”是指-C(O)SR9或-SC(O)R9(其中，R9表示烃基)。
本文中所使用的术语“硫代醚”是指氧被硫取代的醚。
术语“尿素”可由通式
Figure BDA0002974585550000141
(其中，R9及R10独立地表示氢或烃基)表示，其在本技术领域中已被认可。
语句“药学上可接受的”在本技术领域中已被认可。在特定实施方式中，上述术语在辨别性医学判断的范围内相当于合理的有益/有害比例，包括在没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的前提下，适合与人类及动物的组织接触来使用的组合物、赋形剂、辅助剂、聚合剂及其他物质和/或给药型。
“药学上可接受的盐”或“盐”是指本文中适合患者治疗的或具有相容性的酸加成盐或碱加成盐。作为形成适合的盐的例示性无机酸，可包括盐酸，氢溴酸，硫酸及磷酸，而且还可包括如正磷酸一氢钠及硫酸氢钾等金属盐。作为形成适合的盐的例示性有机酸，可包括单-、二-及三羧酸，例如，乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸和水杨酸，而且还可包括如对甲苯磺酸及甲磺酸等磺酸。可形成一酸或二酸盐能够以水合、溶剂化或实质上无水形态存在。通常，本发明的化合物的酸加成盐比其的游离碱更容易溶解于水及多种亲水性有机溶剂中，通常具有更高的熔点。普通技术人员公知选择适当的盐。其他非-药学上可接受的盐，例如，草酸盐可在作为后续转换为实验室用或药学上可接受的酸加成盐的本发明的化合物的分离中使用。作为形成适合的盐的例示性无机碱，可包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。作为形成适合的盐的例示性有机碱，可包括脂肪族，脂环族或芳香族有机胺，例如甲基胺，三甲基胺及甲基吡啶或氨。因此，在一些例中，作为本发明中考虑的盐，可包括烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在特定实施方式中，作为本发明中考虑的盐，可包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、羟胺、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟基乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、三甲胺、以及锌盐，但并不限定于此。在特定实施方式中，作为本发明中考虑的盐，可包括Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金属盐，但并不限定于此。
普通技术人员公知选择适当的盐。
药学上可接受的酸加成盐还可与如水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等多种溶剂化物一起存在。还可以制备这种溶剂化物的混合物。这种溶剂化物来源于结晶化的溶剂，但是，还可以是制备或者结晶化的溶剂所固有的或者对这种溶剂偶然产生的。
术语“其酯”是指分子的任意-COOH官能团变形为-COOR官能团或者分子的任意-OH官能团变形为-OC(＝O)R的化合物的任意酯。其中，酯的R残基可以为形成稳定的酯残基的任意含碳基团，其包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、以及其的取代的衍生物，但并不限定于此。
在特定实施方式中，本发明的化合物可以为外消旋体。在特定实施方式中，本发明的化合物的一个对映异构体可被增强。例如，本发明的化合物可具有至少30％ee、40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、90％ee或甚至95％或者更大的ee。
对本发明的方法及组合物有用的特定化合物可在其结构内具有一个以上立体中心。这种立体中心能够以R或S配位存在，上述R及S标记根据文献[Pure Appl.Chem.(1976)，45，11-30]中记载的规则来使用。本发明考虑化合物、其盐、前药或混合物的所有立体异构体形态，例如，对映异构体及非对映异构体形态(包括立体异构体的所有可能的混合物)。
本发明的特定化合物具有大于1个的立体中心。因此，本发明的化合物的一个以上非对映异构体可被增强。例如，本发明的化合物可具有至少30％de、40％de、50％de、60％de、70％de、80％de、90％de或甚至95％或者更大的de。在特定实施方式中，本发明的化合物在一个以上立体中心实质上具有一个异构体配位，在剩余的立体中心具有多异构体配位。
在特定实施方式中，化合物中的指定的立体中心的对映异构体过量至少为40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、90％ee、92％ee、94％ee、95％ee、96％ee、98％ee或更大的ee。
如本文中所使用，在没用立体化学示出单键不表示化合物的立体化学。化学式(I)的化合物提供未表示立体化学的化合物的例。
进一步地，包含烯基的特定化合物能够以Z(顺式(zusammen))或E(反式(entgegen))异构体存在。在各种情况下，本发明均包括混合物及单独的个别异构体。
化合物中的一部分还能够以互变异构体形态存在。这种形态虽然未在本文中所记载的化学式中明确表示，但意图包括在本发明的范围内。
“前药”或“药学上可接受的前药”是指给药后在宿主中通过例如水解或氧化等代谢而形成本发明的化合物的化合物。作为前药的典型的例，可举例具有活性化合物的官能性残基上的在生物学上不稳定或可切割的(保护)基的化合物。前药包含可通过氧化、还原、胺化、脱胺化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水分解、烷基化、脱烷基化、酰基化、脱酰基化、磷酸化或脱磷酸化来形成活性化合物的化合物。使用酯或氨基磷酸酯作为在生物学上不稳定或可切割的(保护)基的前药的例公开在美国专利第6，875，751号、第7，585，851号及第7，964，580号中，其公开的内容引入本文中作为参考文献。本发明的前药通过代谢而生成本发明的化合物。本发明包含在其范围内本文中所记载的化合物的前药。适合的前药的现有的选择及制备方法例如记载于文献[“Design of Prodrugs”Ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985]中。
在特定实施方式中，本发明的化合物的治疗剂被增强，以更好的提供化合物的一个对映异构体。例如，对映异构体被增强的混合物可包含至少60摩尔百分比的一个对映异构体，更优选地，可包含至少75摩尔百分比、90摩尔百分比、95摩尔百分比或甚至99摩尔百分比的一个对映异构体。在特定实施方式中，一个对映异构体被增强的化合物中实质上不存在其他对映异构体，其中，实质上不存在是指例如在组合物或化合物混合物中，相比于其他对映异构体的量，在该物质小于10％、或小于5％、或小于4％、或小于3％、或小于2％、或小于1％。例如，在组合物或化合物混合物包含98g的第一对映异构体及2g的第二对映异构体的情况下，包含98摩尔百分比的第一对映异构体及只有2％的第二对映异构体。
噻唑衍生物化合物
本发明的化合物的代表性实施方式将会后述。本文中所公开的化合物之类的化合物适合用于本文中所公开的任意药学组合物中的制剂化或者本文中所公开的任意方法或治疗方法中。
根据第一代表性实施方式，提供下述化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
化学式(I)：
Figure BDA0002974585550000171
在上述式中，
环A为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
环B为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
R1为H、卤代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、氰基、-SRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)(Rd)、-N(Rc)(Rd)、-(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd)、-ORc或-(C(Rg)2)q-ORc；
Rc及Rd各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；或者
Rc及Rd与附着有它们的原子共同形成取代或未取代的杂环烷基；
各个q独立地为1至3的整数；
Rg为H或烷基；
R2V及R2W各自独立地为H、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基或氨基；或者
R2V及R2W与附着有它们的原子共同形成环烷基或杂环烷基；
L1不存在，或者为-N(Re)-、-CH2N(Re)-、-CH2CH2N(Re)-或亚烷基，但是，L1为-CH2N(Re)-或-CH2CH2N(Re)-的情况下，环B附着于取代基的碳末端，R3附着于取代基的氮末端；
其中，Re为H或烷基；或者Re以共价键与环B上的位置结合而形成杂芳基或杂环烷基环结构，且其为被未取代或取代的基团；
R3为
Figure BDA0002974585550000181
其中，Rf1为H、卤代、烷基或氰基；
Rf2及Rf3各自独立地为H、卤代、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、烷氧基、烷氧基烷基、-N(Rc’)(Rd’)或-(C(Rg’)2)q-N(Rc’)(Rd’)；
各个Rg’独立地为H或烷基；
Rc’及Rd’各自独立地为H、烷基、杂环烷基、烷氧基或烷氧基烷基；或者
Rc’及Rd’与附着有它们的原子共同形成取代或未取代的杂环烷基，
各个Ra独立地为H、卤代、羟基、硝基或氰基；或者为烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，且其为被未取代或取代的基团；
各个Rb独立地为H、卤代、羟基、硝基或氰基或烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或-NRhRj，且其为被未取代或取代的基团；
Rh及Rj各自独立地为H、烷基、-N(Rh’)(Rj’)、-(C(Rg’)2)q-N(Rh’)(Rj’)或杂环烷基，
Rh’及Rj’各自独立地为H或烷基；或者
Rh’及Rj’与附着有它们的原子共同形成未取代或取代的杂环烷基；
m及n各自独立地为选自1至4中的整数。
在优选实施方式中，环A可以为6-元至10-元芳基；包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至4个杂原子的5-元或6-元杂芳基；或者包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至4个杂原子的5-元或6-元杂环烷基。更优选地，环A可以为苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、苯硫基、噻唑基或哌啶基。
在优选实施方式中，环B可以为6-元至10-元芳基；包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至4个杂原子的5-元或6-元杂芳基；或者包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至4个杂原子的5-元或6-元杂环烷基。更优选地，环B可以为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氢吡啶基、哌啶基或哌嗪基。
在优选实施方式中，R1可以为卤代、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-SRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-N(Rc)(Rd)、-ORc或-C(Rg)2-ORc；Rc及Rd各自独立地可以为H或C1-C6烷基；Rg可以为H或C1-C6烷基。
在优选实施方式中，R2V及R2W各自独立地可以为H、卤代或C1-C6烷基；或者R2V及R2W与附着有它们的原子共同形成C3-C7环烷基。
在优选实施方式中，L1可以不存在，或者可以为-N(Re)-或-CH2N(Re)-，
其中，Re可以为H或C1-C6烷基；或者
Re以共价键与环B上的原子结合而可以形成包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至4个杂原子的5-元或6-元杂芳基；或者包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至4个杂原子的5-元或6-元杂环烷基，
其中，杂芳基或杂环烷基可以为被C1-C6烷基取代或未取代的基团。
更优选地，L1可以不存在，或者可以为-N(Re)-或-CH2N(Re)-，
其中，Re可以为H或C1-C6烷基；或者
Re以共价键与环B上的原子结合而可以形成被C1-C6烷基取代或未取代的吡咯烷或吡咯。
在优选实施方式中，R3可以为
Figure BDA0002974585550000201
其中，Rf1可以为H、C1-C6烷基或氰基；
Rf2及Rf3各自独立地可以为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-N(Rc’)(Rd’)或-(CH2)N(Rc’)(Rd’)；
Rc’及Rd’各自独立地可以为H或C1-C6烷基；或者
Rc’及Rd’与附着有它们的原子共同形成包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至3个杂原子的4-元至7-元杂环烷基，其中，杂环烷基可以为被卤代、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代或未取代的基团。更优选地，R3可以为
Figure BDA0002974585550000202
其中，Rf1可以为H、C1-C6烷基或氰基；
Rf2及Rf3各自独立地可以为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-N(CH3)2或-(CH2)N(Rc’)(Rd’)；
Rc’及Rd’各自独立地可以为C1-C6烷基；或者
Rc’及Rd’与附着有它们的原子共同形成氮杂环丁烷基；哌啶基；吗啉基；被C1-C6烷基取代或未取代的哌嗪基；被C1-C6烷基取代或未取代的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基；2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基；或者被卤代、羟基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代或未取代的吡咯烷基。
在优选实施方式中，各个Ra独立地可以为H、卤代或C1-C6烷基；
各个Rb独立地可以为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6卤代烷基、-NRhRj或包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至4个杂原子的5-至6-元杂环烷基，其中，杂环烷基可以为被C1-C6烷基取代或未取代的基团，
Rh及Rj各自独立地可以为C1-C6烷基、-CH2CH2N(Rh’)(Rj’)；
Rh’及Rj’各自独立地可以为H或C1-C6烷基。更优选地，各个Ra独立地可以为H、卤代或C1-C6烷基；
各个Rb独立地可以为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6卤代烷基、-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2或哌嗪基，其为被C1-C6烷基取代或未取代的基团。
在优选实施方式中，m及n可以为1。
在优选实施方式中，在化学式I中，环A为芳基或杂芳基，例如，吡咯烷基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡唑基、三唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、环己基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或喹啉基。
在特定优选的这种实施方式中，环A为苯基。在再一优选的这种实施方式中，环A为吡啶基。在另一优选的这种实施方式中，环A为苯硫基。在还有一优选的这种实施方式中，环A为吡唑基。
在第二代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Ia)的化合物。
化学式(Ia)：
Figure BDA0002974585550000211
在上述式中，X1、X2、X3及X4各自独立地为CH或N。
在第三代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Iai)的化合物。
化学式(Iai)：
Figure BDA0002974585550000221
在第四代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Iaii)的化合物。
化学式(Iaii)：
Figure BDA0002974585550000222
在第五代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Iaiii)的化合物。
化学式(Iaiii)：
Figure BDA0002974585550000223
在第六代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Ib)的化合物。
化学式(Ib)：
Figure BDA0002974585550000231
在上述式中，X1、X2、X3及X4各自独立地为CH、O、S或N。
在第七代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Ibi)的化合物。
化学式(Ibi)：
Figure BDA0002974585550000232
在第八代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Ibii)的化合物。
化学式(Ibii)：
Figure BDA0002974585550000233
在特定优选实施方式中，化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)或化学式(Ibii)的环B为芳基或杂芳基，例如，苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氢吡啶基、哌啶基或哌嗪基。
在第九代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Ic)的化合物。
化学式(Ic)：
Figure BDA0002974585550000241
在上述式中，X9、X10、X11、以及X12各自独立地为CH或N。
在第十代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Ici)的化合物。
化学式(Ici)：
Figure BDA0002974585550000242
在第十一代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Icii)的化合物。
化学式(Icii)：
Figure BDA0002974585550000243
在第十二代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Iciii)的化合物。
化学式(Iciii)：
Figure BDA0002974585550000244
在第十三代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Iciv)的化合物。
化学式(Iciv)：
Figure BDA0002974585550000251
在第十四代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Icv)的化合物。
化学式(Icv)：
Figure BDA0002974585550000252
在第十五代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Icvi)的化合物。
化学式(Icvi)：
Figure BDA0002974585550000253
在第十六代表性实施方式中，化学式(I)的化合物可以为下述化学式(Icvii)的化合物。
化学式(Icvii)：
Figure BDA0002974585550000254
在第十七代表性实施方式中，在任意上述代表性实施方式中所定义的化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)、化学式(Ibii)、化学式(Ici)、化学式(Icii)、化学式(Iciii)、化学式(Iciv)、化学式(Icv)、化学式(Icvi)或化学式(Icvii)中，R1为卤代、烷基、环烷基、卤代烷基、氰基、-SRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-N(Rc)(Rd)、-ORc或-C(Rg)2-ORc；Rc独立地为H或烷基。
在第十八代表性实施方式中，在任意上述代表性实施方式中所定义的化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)、化学式(Ibii)、化学式(Ici)、化学式(Icii)、化学式(Iciii)、化学式(Iciv)、化学式(Icv)、化学式(Icvi)或化学式(Icvii)中，R2V及R2W各自独立地为H、卤代或烷基。
在第十九代表性实施方式中，在任意上述代表性实施方式中所定义的化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)、化学式(Ibii)、化学式(Ici)、化学式(Icii)、化学式(Iciii)、化学式(Iciv)、化学式(Icv)、化学式(Icvi)或化学式(Icvii)中，R2V及R2W中的一个为H，另一个为烷基，或者R2V及R2W与附着有它们的原子共同形成C3-C7环烷基。
在第二十代表性实施方式中，在任意上述代表性实施方式中所定义的化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)、化学式(Ibii)、化学式(Ici)、化学式(Icii)、化学式(Iciii)、化学式(Iciv)、化学式(Icv)、化学式(Icvi)或化学式(Icvii)中，R2V及R2W中的一个为H，另一个为甲基。
在第二十一代表性实施方式中，在任意上述代表性实施方式中所定义的化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)、化学式(Ibii)、化学式(Ici)、化学式(Icii)、化学式(Iciii)、化学式(Iciv)、化学式(Icv)、化学式(Icvi)或化学式(Icvii)中，L1不存在或者为-N(Re)-。
在第二十二代表性实施方式中，在任意上述代表性实施方式中所定义的化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)或化学式(Ibii)中，在环B为杂环烷基且
Figure BDA0002974585550000271
附着于环B杂环烷基上的氮原子的情况下，L1不存在。
在第二十三代表性实施方式中，在任意上述代表性实施方式中所定义的化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)、化学式(Ibii)、化学式(Ici)、化学式(Icii)、化学式(Iciii)、化学式(Iciv)、化学式(Icv)、化学式(Icvi)或化学式(Icvii)中，L1为-N(Re)-。
在第二十四代表性实施方式中，在任意上述代表性实施方式中所定义的化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)、化学式(Ibii)、化学式(Ici)、化学式(Icii)、化学式(Iciii)、化学式(Iciv)、化学式(Icv)、化学式(Icvi)或化学式(Icvii)中，Re为H。
在第二十五代表性实施方式中，在任意上述代表性实施方式中所定义的化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)、化学式(Ibii)、化学式(Ici)、化学式(Icii)、化学式(Iciii)、化学式(Iciv)、化学式(Icv)、化学式(Icvi)或化学式(Icvii)中，R3为
Figure BDA0002974585550000272
在第二十六代表性实施方式中，在任意上述代表性实施方式中所定义的化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)、化学式(Ibii)、化学式(Ici)、化学式(Icii)、化学式(Iciii)、化学式(Iciv)、化学式(Icv)、化学式(Icvi)或化学式(Icvii)中，R3为
Figure BDA0002974585550000281
在第二十七代表性实施方式中，在任意上述代表性实施方式中所定义的化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)、化学式(Ibii)、化学式(Ici)、化学式(Icii)、化学式(Iciii)、化学式(Iciv)、化学式(Icv)、化学式(Icvi)或化学式(Icvii)中，Rf1为H；Rf2及Rf3各自独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、-N(Rc’)(Rd’)或-(C(Rg’)2)q-N(Rc’)(Rd’)。
在第二十八代表性实施方式中，在任意上述代表性实施方式中所定义的化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)、化学式(Ibii)、化学式(Ici)、化学式(Icii)、化学式(Iciii)、化学式(Iciv)、化学式(Icv)、化学式(Icvi)或化学式(Icvii)中，R3为
Figure BDA0002974585550000282
在第二十九代表性实施方式中，在任意上述代表性实施方式中所定义的化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)、化学式(Ibii)、化学式(Ici)、化学式(Icii)、化学式(Iciii)、化学式(Iciv)、化学式(Icv)、化学式(Icvi)或化学式(Icvii)中，Ra为H或卤代。
在第三十代表性实施方式中，在任意上述代表性实施方式中所定义的化学式(I)、化学式(Ia)、化学式(Iai)、化学式(Iaii)、化学式(Iaiii)、化学式(Ib)、化学式(Ibi)、化学式(Ibii)、化学式(Ici)、化学式(Icii)、化学式(Iciii)、化学式(Iciv)、化学式(Icv)、化学式(Icvi)或化学式(Icvii)中，Rb为H、卤代、烷基或杂环烷基。
在第三十一代表性实施方式中，考虑包含任意上述实施方式中所定义的化合物的药学组合物。
在第三十二代表性实施方式中，考虑包括给药任意第一代表性实施方式至第三十代表性实施方式中所定义的化合物或第三十二代表性实施方式的药学组合物的步骤的抑制CDK7的方法。
在第三十三代表性实施方式中，考虑包括给药任意第一代表性实施方式至第三十代表性实施方式中所定义的化合物或第三十二代表性实施方式的药学组合物的步骤的在对象体中治疗或预防疾病的方法。疾病可以为本文中所讨论的任意疾病，优选为与CDK7的不期望的活性相关的疾病。
尤其，在优选实施方式中，化学式(I)的化合物为下述化学式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐。
化学式(Id)：
Figure BDA0002974585550000291
在上述式中，
R1为被卤素取代或未取代的C1-C3烷基；
Rb为CN或卤素。
化学式(I)至化学式(Icvii)的代表性化合物包括选自化合物1)至化合物149)中的化合物，但并不限定于此。
1)N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
2)N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
3)(R)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
4)N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
5)(E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
6)(E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
7)(E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺盐酸盐；
8)N-(3-氟-3'-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基-1-氧代丙烷-2-基)-[1，1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺；
9)2-(3-(1-丙烯酰基吲哚-5-基)苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
10)(E)-N-(5-(3-(1，1-二氟-2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
11)N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-氟苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
12)2-(3-(6-丙烯酰胺基哒嗪-3-基)苯基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)-3-甲基丁酰胺；
13)N-(6-(5-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氟苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
14)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
15)(S，E)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
16)(S)-N-(6-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
17)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
18)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
19)(S)-2-(3-(6-丙烯酰胺基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丁酰胺；
20)(S)-2-(4'-丙烯酰胺基-3'-氟-[1，1'-联苯基]-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丁酰胺；
21)(S，E)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
22)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
23)(S)-N-(3'-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[1，1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺；
24)(S)-N-(3'-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-氟-[1，1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺；
25)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
26)(S)-N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
27)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)嘧啶-2-基)丙烯酰胺；
28)(S)-N-(6-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
29)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺；
30)(S)-N-(3-氰基-3'-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[1，1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺；
31)(S)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-6-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺；
32)(S)-N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
33)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺；
34)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
35)(S)-N-(5-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
36)(S)-N-(5-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
37)(S)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
38)(S)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
39)(S)-N-(6-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
40)(S)-N-(6-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
41)N-(5'-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
42)N-(4-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[2，3'-联吡啶]-6'-基)丙烯酰胺；
43)N-(5-(5-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
44)N-(5-(5-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
45)N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
46)N-(5-(5-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
47)N-(5-(5-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
48)N-(5-(5-(1-((5-乙酰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
49)N-(6-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
50)N-(4-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[2，3'-联吡啶]-6'-基)丙烯酰胺；
51)(R)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
52)(S)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
53)N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
54)N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
55)N-(5-(5-(2-甲基-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
56)(S)-2-(3-(5-(2-氰基乙酰胺基)吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
57)N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
58)(S)-2-(3-(5-(2-氰基乙酰胺基)吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)丙酰胺；
59)N-(5-(3-甲基-1-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
60)2-(1'-丙烯酰基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3，4'-联吡啶]-5-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)丙酰胺；
61)N-(5-(5-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
62)(S)-N-(6-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-3-基)丙烯酰胺；
63)(E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
64)2-(5-(5-(2-氰基乙酰胺基)吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
65)(E)-2-氰基-3-环丙基-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
66)N-(5-(5-(1-((5-甲氧基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
67)N-(5-(5-(1-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
68)N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺；
69)(E)-2-氰基-3-(二甲基氨基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
70)N-(1-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙烯酰胺；
71)N-(5-(5-(1-((5-(甲硫基)噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
72)2-(2-(5-(5-丙烯酰胺基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)丙酰氨基)噻唑-5-羧酸乙酯；
73)(E)-N-(5-(5-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
74)(E)-4-吗啉代-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
75)(E)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
76)N-(5-(5-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
77)N-(5-(5-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
78)N-(5-(5-(1-((5-乙酰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
79)2-(5-(5-丙酰胺基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
80)(E)-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
81)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
82)N-(5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
83)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
84)N-(4-氟-5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
85)2-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
86)2-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
87)N-(6-(5-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺；
88)N-(5-氰基-5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
89)N-((5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)甲基)丙烯酰胺；
90)N-(5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-[2，3'-联吡啶]-5-基)丙烯酰胺；
91)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
92)(S，E)-4-吗啉代-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
93)(S，E)-N-(5-(3-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
94)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(5-(3-((S)-1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
95)(S，E)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
96)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
97)(S，E)-N-(5-(3-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺；
98)(S，E)-N-(5-(3-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-吗啉代丁-2-烯酰胺；
99)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-氟-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
100)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-甲氧基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
101)(S，E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
102)(S，E)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺；
103)(S，E)-4-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
104)(S，E)-N-(5-(3-(1-((5-环丁基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
105)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
106)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-(二甲基氨基)噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
107)(E)-4-(二甲基氨基)-N-(5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)丁-2-烯酰胺；
108)(E)-N-(5-氰基-5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
109)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-甲氧基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
110)(S，E)-2-(3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
111)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
112)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-甲基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
113)(S，E)-N-(3-氯-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
114)(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
115)(E)-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
116)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
117)(E)-4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
118)(E)-4-((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
119)(E)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
120)(S，E)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺；
121)(S，E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
122)(S，E)-2-(3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
123)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-氰基-5-(3-((S)-1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
124)(S)-N-(3-氰基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
125)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
126)(S，E)-2-(3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
127)(S，E)-2-(3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
128)(E)-1-(3-(5-氰基-6-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
129)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
130)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
131)(E)-4-(二甲基氨基)-N-(6-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)苯基)吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺；
132)(S，E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
133)(E)-1-(3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
134)(E)-1-(3-(6-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
135)(S，E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉代丁-2-烯酰胺；
136)(S，E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺；
137)(E)-N-(5-氰基-5'-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
138)(E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
139)(S)-2-(3-(5-氰基-6-(2-氰基乙酰胺基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
140)N-(5-(6-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
141)N-(2'-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[3，4'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
142)N-(4-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺；
143)N-(5-(2-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
144)(S)-N-(3-环丙基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
145)(S)-N-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3'-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[1，1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺；
146)(S)-N-(5-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(6-(乙烯基磺酰胺基)吡啶-3-基)苯基)丙酰胺；
147)(S)-N-(3-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯酰胺；
148)(S)-N-(4-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酰胺；以及
149)(S)-N-(4-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)噻唑-2-基)丙烯酰胺。
以下，除非另有说明，上述化学式的化合物包含其的任意药学上可接受的盐作为治疗剂的活性成分，应视为它们都包括在本发明的范围内。为了方便说明，可将其简称为上述化学式的化合物或本发明的化合物。
本发明的化合物能够以盐、尤其药学上可接受的盐的形态存在。作为盐，可不受限制地使用本技术领域中通常所使用的盐，例如，由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。本文中所使用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的任意有机或无机加成盐，其中，由盐引起的副作用在呈现出对患者相对无毒性且无害的有效活性的浓度下不影响化合物的有益效果。
有机酸及无机酸可使用为游离酸。药学上可接受的盐包括由如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氢溴酸，氢碘酸等无机酸；如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、扁桃酸、富马酸、马来酸、水杨酸等有机碳酸；或者如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等磺酸形成的酸加成盐。作为药学上可接受的羧酸盐的例，可包括由锂、钠、钾、钙、镁等形成的金属盐或碱土金属盐；如赖氨酸、精氨酸、胍等氨基酸盐；如二环己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟基甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱、三乙胺等有机盐等。本发明的化合物可以通过常规的方法转换为其盐。
并且，本发明的化合物不仅包含其药学上可接受的盐，而且还不受限制地包含所有可能的光学异构体。可利用本技术领域中所公知的方法来制备本发明的化合物的立体异构体。
并且，本发明的化合物可制备成结晶形态或非结晶形态。若化合物制备成结晶形态，则可以任意地被水合或溶剂化。本发明的化合物的水合物包含化学计量水合物(即，1：1的比例的化合物分子与水分子)及非-化学计量水合物(即，除了1：1之外的比例的化合物分子与水分子)。类似地，本发明的化合物的溶剂化物均包含化学计量溶剂化物及非-化学计量溶剂化物。
其他术语具有与本发明相关的领域中通常所理解的含义相同的含义。
治疗方法
本发明的噻唑衍生物、其药学上可接受的盐、光学异构体、溶剂化物或水合物抑制周期蛋白依赖性激酶，优选地，CDK7的活性，从而呈现出与它们的活性相关的增殖性障碍或疾病、以及感染性疾病的预防性或治疗性效果。
因此，本发明还涉及包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体作为活性成分的用于预防或治疗与CDK活性相关的障碍或疾病或感染性疾病的药学组合物。
并且，本发明涉及包括给药本发明的化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体的步骤的与CDK活性相关的障碍或疾病或感染性疾病的预防或治疗方法。
进一步地，本发明涉及用于预防或治疗与CDK活性相关的障碍或疾病或感染性疾病的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体的用途。具体地，本发明的药学组合物可通过抑制周期蛋白依赖性激酶来预防或治疗如增殖性疾病或感染性疾病等与CDK活性相关的疾病或障碍。增殖性疾病是指如癌症、良性新生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病或自身免疫性疾病，感染性疾病是指如细菌性疾病或病毒性疾病。使用本发明的噻唑衍生物化合物治疗或预防的增殖性障碍典型地可与CDK7的异常活性相关。CDK7的异常活性可以为CDK7的上升的和/或不适的(例如，异常的)活性。
增殖性疾病还可以与生物学样品或对象体中细胞的细胞凋亡的抑制相关。CDK7活性的抑制可能是通过细胞凋亡的诱导造成发细胞毒性。本发明的化合物以及本发明的其药学上可接受的盐和/或光学异构体诱导细胞凋亡，因此，可有用于增殖性疾病的治疗和/或预防。
术语“新生物”及“肿瘤”在本文中互换使用，是指块的生长超过正常组织的生长且不与正常组织的生长配合的组织的非正常块。以下，根据特征，新生物或肿瘤可以为“良性”或“恶性”：细胞分化程度(包括形态及功能性)、生长速度、局部浸湿以及转移。“良性新生物”通常很好地分化且具有比恶性新生物生长地更慢的特征，并在起源的部位以局部化的状态残留。并且，良性新生物不具有向远距离部位浸润、浸湿或转移的能力。作为例示性良性新生物，可包括脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软纤维瘤、老年性血管瘤、脂溢性角化病、老年斑、以及皮脂腺增生，但并不限定于此。在一些情况下，特征“良性”肿瘤以后会诱发恶性新生物，其可由肿瘤的新生物细胞的下位某集体中的附加遗传性变化导致，而将这些肿瘤称为“癌变前的(pre-malignant)新生物”。例示性癌变前的新生物为畸胎瘤。对照性地，“恶性新生物”通常不良地分化(逆形成)，具有周围组织的进行性浸润、浸湿及伴随着崩溃的急速生长的特征。进一步地，恶性新生物通常具有向远距离部位转移的能力。
本文中所使用的术语“癌症”是指恶性新生物。例示性癌症包括：听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(angiosarcoma)(例如，淋巴管肉瘤、淋巴结内皮肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma))；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆道癌(例如，胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳房的腺癌、乳头状乳腺癌、乳房癌(mammarycancer)、乳房的髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、胶质瘤(例如，星状细胞瘤、少突胶质细胞瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；大肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、大肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜肿瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤、多发性特发性出血肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特食管腺癌)；尤因氏肉瘤；眼癌(例如，眼黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜酸性粒细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血癌(例如，白血病、例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)、以及慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤、例如，霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL、例如，弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤(即、华氏巨球蛋白血症)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B淋巴细胞淋巴瘤及原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；以及T细胞NHL、例如，前体T淋巴细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤性T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、以及间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一种以上白血病/淋巴瘤的混合；以及多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α重链病、γ重链病、μ重链病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，公知为威尔姆斯瘤的肾母细胞瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞癌)；肺癌(例如，支气管源性癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓增生异常综合症(MDS)；间皮瘤；骨髓增殖性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、公知为骨髓纤维化(MF)的病因不明之骨髓化生(AMM)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、高嗜酸性粒细胞综合征(HES))；成神经细胞瘤；神经纤维瘤(例如，1型或2型神经纤维瘤病(NF)、神经鞘瘤病)；神经内分泌癌(例如，胃肠道-胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌、胰腺导管内乳头状黏液肿瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊佩吉特病)；松果体瘤；原始神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征；上皮内瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角质形成细胞(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、胚胎性睾丸肿瘤)；甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；以及外阴癌(例如，外阴佩吉特病)，但并不限定于此。
术语“血管生成”是指新的血管的形成及生长。正常的血管生成为了治愈伤口和为了损伤后恢复至组织的血流而在对象体的健康的身体上发生。健康的身体通过如血管生成-刺激生长因子及血管生成抑制剂等多种手段控制血管生成。许多疾病状况，例如癌症、糖尿病视力下降、年龄相关性黄斑变性、类风湿关节炎、以及银屑病以异常(即，增加的或过度的)血管生成为特征。异常血管生成是指比正常身体产生更多的血管生成，尤其与正常血管生成(例如，月经或伤口治愈)无关的成人中的血管生成。异常血管生成可向患病组织供给营养成分/或者提供使正常组织崩溃的新的血管，在癌症的情况下，新的血管使肿瘤细胞可通过循环逃避并停留在其他器官上(肿瘤转移)。
本文中所使用的“炎症性疾病”是指由炎症引发或者由炎症导致或者引起炎症的疾病。术语“炎症性疾病”还可以指引发由导致异常组织损伤和/或细胞凋亡巨噬细胞、粒细胞和/或T淋巴细胞引起的反应过度的调节困难炎症性反应。炎症性疾病可以为急性或慢性炎症性状态，可由感染性或非感染性原因导致。炎症性疾病包括动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫性疾病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、变性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、银屑病、囊性纤维化、骨关节炎、类风湿关节炎、炎性关节炎、斯耶格伦综合征、巨细胞动脉炎、进行性全身性硬化症(硬皮病)、强直性脊柱炎、多发性肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如、1型)、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、古德帕斯彻式病、混合性结缔组织病、硬化性胆管炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎性皮炎、普通型间质性肺炎(UIP)、石棉沉着症、矽肺、支气管扩张、铍中毒、滑石尘肺、尘肺、结节病、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿及血管炎的相关形态(颞动脉炎及结节性多动脉炎)、炎性皮炎、肝炎、延迟型超敏反应(例如、毒漆藤皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、立即超敏反应、哮喘、枯草热、过敏、急性过敏反应、风湿热、肾小球肾炎、肾盂肾炎、蜂窝织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、同种异体移植排斥反应、移植物抗宿主排斥反应、阑尾炎、动脉炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪道炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、中耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、间质性肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃体炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、脉管炎、外阴炎、外阴阴道炎、血管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎、以及坏死性小肠结肠炎，但并不限定于此。
本文中所使用的“自身免疫性疾病”是指对抗身体中正常存在的物质及组织来产生对象体的身体的不适的免疫反应而导致的疾病。换句话说，免疫系统将身体的一部分误以为是病原体而攻击自身的细胞。这受限于特定器官(例如，自身免疫甲状腺炎)或可在不同的位置伴随着特定组织(例如，在肺及肾上都对基底膜产生影响的古德帕斯彻式病)。自身免疫性疾病的治疗通过典型的免疫抑制，例如，减少免疫反应的药物治疗进行。例示性自身免疫性疾病包括肾小球肾炎、古德帕斯彻式综合征、坏死性脉管炎、淋巴结炎、结节性动脉周围炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、皮肤肌炎/多发性肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常型天疱疮、ANCA相关脉管炎(例如、韦格纳肉芽肿、显微镜下多发性血管炎)、葡萄膜炎、斯耶格伦综合征、克罗恩病、瑞特综合征、强直性脊柱炎、莱姆关节炎、格林巴利综合征、桥本甲状腺炎、以及心肌病，但并不限定于此。
术语“自身炎症性疾病”与自身免疫性疾病类似，但指的是不同的疾病类型。自身炎症性及自身免疫性疾病的共同特征在于，起因为两组障碍都由免疫系统攻击对象体的自身组织，导致炎症增加。在自身炎症性疾病中，对象体的先天性免疫系统引发炎症的原因是未公知的。先天性免疫系统即使从未在对象体中遇到自身抗体或抗原，它也会产生反应。自身炎症性障碍的特征在于，引发如发热、发疹或关节肿胀等症状的炎症的强烈发作。这些疾病还具有在器官中作为血液蛋白质潜在的致命性堆积的淀粉样蛋白的危险。自身炎症性疾病包括家族性地中海热(FMF)、新生儿期发病的多系统炎性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)、白细胞介素-1受体缺乏症(DIRA)、以及白塞氏病，但并不限定于此。
相比于本技术领域中公知的化合物，本发明的新型噻唑衍生物对CDK具有显著的抑制活性。具体地，相比于本技术领域中公知的任意化合物，本发明的化合物不仅对CDK7具有高选择性抑制活性，而且还具有减少的副作用及毒性，这对与CDK7相关的增值性疾病或感染性疾病发挥显著的预防性或治疗性效果。
在一些实施方式中，相比于其他类型的CDK，尤其，CDK2或CDK5，本发明的化合物对CDK7的选择性至少为2倍以上。相比于其他类型的CDK，尤其，CDK2或CDK5，本发明的化合物对CDK7的选择性可以为至少2倍、至少3倍、至少5倍或甚至至少10倍以上，在一些实施方式中，相比于其他类型的CDK，尤其，CDK2或CDK5，本发明的化合物对CDK7的选择性可以为至少100倍以上。
类似地，本发明的化合物的CDK7-抑制活性(以IC50定量化)小于1000nM。在一些实施方式中，本发明的化合物的CDK7-抑制活性(IC50)小于500nM。在优选实施方式中，本发明的化合物的CDK7-抑制活性(IC50)小于100nM。
噻唑衍生物化合物的普通合成方法
可利用可容易得到的起始物质并通过改变普通技术人员公知的以下所记载的特定合成途径来制备本发明的噻唑衍生物化合物。
作为实施方式，可按照下述反应式1制备本发明的化合物的中间体1-b及中间体1-c。
反应式1：
Figure BDA0002974585550000481
在上述式中，环A、R2v、Ra及m如上所定义。
将化合物1-a溶解于如THF等溶剂中，与适当量的如NaHMDS或LiHMDS等碱反应后，添加卤代烷基(R2v-I)来得到被不同的烷基取代的化合物1-b。然后，从外消旋酸形态的化合物1-b分离(S)-形态的化合物1-c。具体地，将化合物1-b溶解于如ACN等合适的溶剂中，添加如(R)-1-苯基乙烷-1-胺等可形成酸化合物和盐的(R)-形态的碱，沉淀盐，过滤。用ACN反复进行两次再结晶化，在酸条件下提取并干燥来得到(S)-形态的中间体化合物1-c。
作为实施方式，可按照下述反应式2-1制备本发明的化合物的中间体2-b。
反应式2-1：
Figure BDA0002974585550000482
在上述式中，环B、R3、Rb、L1及n如上所定义。
在适合的反应条件(例如，SOCl2或(COCl)2、DMF(催化剂量)、室温)下，使化合物2-a与市售的酸氯化物或者羧酸反应后，在适合的碱条件(例如，三乙胺、二异丙胺、吡啶等)下进行反应来得到化合物2-b。或者，在适合的碱条件(例如，吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)且存在包含例如HATU、HBTU、TBTU、EDC/HOBt或T3P的合适的偶联剂的条件下，使化合物2-a与羧酸反应来得到化合物2-b。
反应式2-2：
Figure BDA0002974585550000491
在上述反应式中，在反应式2-1的条件下得到化合物2-b'，在适合的溶剂(例如，ACN或THF)及碱条件(K2CO3或DPIEA)且合适的温度下，使化合物2-b'与二甲胺反应来得到化合物2-b”。
可按照下述反应式3制备本发明的化合物。
反应式3：
Figure BDA0002974585550000492
在上述式中，环A、环B、R1、R2v、R2w、R3、Ra、Rb、L1、m及n如上所定义。
在适合的反应条件(例如，SOCl2或(COCl)2、DMF(催化剂量)、室温)下，使市售的或合成的中间体1-b或中间体1-c与酸氯化物反应后，在适合的碱条件(例如，吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)下进行反应来得到化合物3-a。或者，在存在适合的偶联剂的条件下，使中间体1-b或中间体1-c反应来得到化合物3-a。偶联剂可包含HATU、HBTU、TBTU、EDC/HOBt或T3P，在这里，反应可在适合的碱条件下进行。碱可包含吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等。在存在如pd(dppf)Cl2.DCM等催化剂、如Na2CO3等碱、以及如1，4-二氧六环等溶剂的条件下，利用Miyaura硼化反应来合成中间体3-b。在Suzuki条件且存在pd(dppf)Cl2.DCM或Pd(PPh3)4等催化剂、如Na2CO3，NaHCO3或Cs2CO3等碱、以及如1，4-二氧六环/水等溶剂的条件下，可合成所需的化合物3-c。
可按照下述反应式4制备本发明的化合物。
反应式4：
Figure BDA0002974585550000501
在上述式中，环A、环B、R1、R2v、R2w、R3、Ra、Rb、L1、m及n如上所定义。
在存在如pd(dppf)Cl2.DCM或Pd(PPh3)4等催化剂、如Na2CO3或Cs2CO3等碱、以及如1，4-二氧六环/水等溶剂的条件下，利用化合物3-b合成化合物4-a后，在反应式2的条件下，可合成化合物4-b。
可按照下述反应式5制备本发明的化合物。
反应式5：
Figure BDA0002974585550000511
在上述式中，A、B、R1、R2v、R2w、R3、Ra、Rb、L1、m及n如上所定义。
在醇类溶剂的酸条件下，使中间体1-b或中间体1-c反应后(酯化反应)，在存在如pd(dppf)Cl2.DCM等催化剂、如Na2CO3等碱、以及如1，4-二氧六环等溶剂的条件下，利用Miyaura硼化反应处理来得到中间体5-b。然后，在存在如pd(dppf)Cl2.DCM或Pd(PPh3)4等催化剂、如Na2CO3或Cs2CO3等碱、以及如1，4-二氧六环/水等溶剂的条件下，利用Suzuki反应合成化合物5-c。然后，利用如LiOH或NaOH等碱进行水解来得到化合物5-d后，使用合适的偶联剂得到化合物5-e。偶联剂可包含HATU、HBTU、TBTU、EDC/HOBt或T3P，在这里，反应可在适合的碱条件(例如，吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)下进行。
实施例
参照下述实施例及实验例详细说明本发明，但是，本发明的范围并不限定于此。实施例中说明了有关用于制备最终化合物的中间体的合成方法及使用实施例的化合物合成最终化合物的合成方法的内容。
实施例1.N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶- 2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000521
步骤1)2-(3-溴苯基)丙酸的制备
将2-(3-溴苯基)乙酸(21g，97.56mmol)溶解于THF(200ml，0.5M)中后，在0℃的温度下滴加1M的NaHMDS(200ml，200mmol)。搅拌30分钟后，添加MeI(6.07ml，97.56mmol)后，在室温下搅拌2小时。用EtOAc稀释混合物，用1N的HCl清洗后，干燥(MgSO4)有机层，过滤，在减压条件下干燥。利用快速制备色谱柱(Combi-flash column)(EA/Hex 10中100％的梯度)纯化残留物来提供标题化合物(19.6g，92％)。
步骤2)2-(3-溴苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺的制备
向2-(3-溴苯基)丙酸(2g，8.73mmol)、HOBt(1.77g，13.1mmol)、DIPEA(4.6ml，26.2mmol)及EDCI(2.5g，13.1mmol)中添加DCM(50ml，0.2M)。在室温下搅拌混合物30分钟后，向其中添加5-甲基噻唑-2-胺(1g，8.73mmol)，在室温下搅拌15小时。用EtOAc稀释该混合物，用1N的HCl清洗，用饱和NaHCO3溶液清洗后，干燥(MgSO4)，过滤后，在减压条件下干燥。利用快速制备色谱柱(EA/Hex 10至100％的梯度)纯化残留物来提供白色固体的标题化合物(2.27g，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.40(d，J＝5.7Hz，1H)，7.23-7.17(m，2H)，7.03(m，1H)，3.75(q，J＝5.1Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.60(d，J＝5.1Hz，3H)；MS(m/z)：326.0[M+1]
步骤3)N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基) 苯基)丙酰胺的制备
向2-(3-溴苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺(1.0g，3.07mmol)及KOAc(904mg，9.21mmol)中添加无水1，4-二氧六环(15ml，0.2M)，搅拌反应混合物并进行脱基。添加双(频哪醇合)二硼(0.94g，3.69mmol)及Pd(dppf)Cl2.DCM(253mg，0.31mmol)，在85℃的温度下搅拌15小时。用EtOAc稀释该混合物，用水清洗后，干燥(MgSO4)，过滤后，在减压条件下干燥。利用快速制备色谱柱(EA/Hex20至100％的梯度)纯化残留物来提供白色固体的标题化合物(704mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.78-7.71(2H)，7.43(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(t，J＝5.7Hz，1H)，7.02(s，1H)，3.81(q，J＝5.1Hz，1H)，2.39(s，3H)，1.62(d，J＝5.4Hz，3H)，1.34(s，12H)；MS(m/z)：373.0[M+1]
步骤4)N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2- 基)丙烯酰胺的制备
向N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙酰胺(372mg，1mmol)、N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺(227mg，1mmol)及Cs2CO3(815mg，2.5mmol)中添加H2O(4ml)及1，4-二氧六环(15ml)，搅拌反应混合物并进行脱基。然后，向其中添加Pd(dppf)Cl2.DCM(253mg，0.31mmol)，在100℃的温度下搅拌4小时。用EtOAc稀释该混合物，用水清洗，用盐水进一步清洗后，干燥(MgSO4)，过滤后，在减压条件下干燥。利用快速制备色谱柱(EA/Hex 50至100％的梯度)纯化残留物来提供白色固体的标题化合物(118mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.96(s，1H)，9.36(s，1H)，8.34(d，J＝6.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.82(d，J＝6.6Hz，1H)，7.39-7.37(m，3H)，7.30-7.29(m，1H)，7.06(s，1H)，6.50(d，J＝13.2Hz，1H)，6.29(dd，J＝12.9，7.5Hz，1H)，5.81(d，J＝7.5Hz，1H)，3.90-3.86(m，1H)，2.40(s，3H)，1.64(d，J＝5.4Hz，3H)；MS(m/z)：393.0[M+1]
实施例2.N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡 啶-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000541
除了使用5-环丙基噻唑-2-胺代替5-甲基噻唑-2-胺之外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.57(s，1H)，8.37-8.34(m，2H)，7.87(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.45-7.44(m，3H)，7.33-7.32(m，1H)，7.04(s，1H)，6.50(d，J＝16.8Hz，1H)，6.29(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.84(d，J＝10.0Hz，1H)，3.88-3.83(m，1H)，1.98-1.94(m，1H)，1.65(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99-0.95(m，2H)，0.72-0.69(m，2H)；MS(m/z)：419.0[M+1]
实施例3.(R)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的分离
Figure BDA0002974585550000542
利用手性色谱柱从实施例2的化合物只分离R-构型。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，8.73(s，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.87(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.45-7.43(m，3H)，7.33-7.31(m，1H)，7.05(s，1H)，6.50(d，J＝16.8Hz，1H)，6.29(dd，J＝16.8，10.4Hz，1H)，5.84(d，J＝10.4Hz，1H)，3.88-3.86(m，1H)，1.98-1.94(m，1H)，1.66(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99-0.96(m，2H)，0.71-0.69(m，2H)；MS(m/z)：419.0[M+1]
实施例4.N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶- 2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000551
除了使用5-乙基噻唑-2-胺代替5-甲基噻唑-2-胺之外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.12(s，1H)，8.93(s，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.86(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.43-7.41(m，3H)，7.33-7.31(m，1H)，7.06(s，1H)，6.50(d，J＝16.8Hz，1H)，6.29(dd，J＝16.8，10.4Hz，1H)，5.83(d，J＝10.0Hz，1H)，3.88(q，J＝7.2Hz，1H)，2.78(q，J＝6.8Hz，2H)，1.65(d，J＝7.2Hz，3H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(m/z)：407.2[M+1]
实施例5.(E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代 丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000552
除了使用(E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺代替丙烯酰氯之外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物(参照国际专利公报第WO 2015/154038号)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.51(s，1H)，8.37-8.34(m，2H)，7.87(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.46-7.43(m，3H)，7.33-7.32(m，1H)，7.07-6.99(m，2H)，6.17(d，J＝15.6Hz，1H)，3.87-3.86(m，1H)，3.16(d，J＝5.6Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.31(s，6H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：450.5[M+1]
实施例6.(E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000561
除了使用5-环丙基噻唑-2-胺代替5-甲基噻唑-2-胺，使用(E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺代替丙烯酰氯之外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.88(s，1H)，8.69(s，1H)，8.36-8.32(m，2H)，7.86(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.43-7.42(m，3H)，7.32-7.26(m，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.15(d，J＝15.6Hz，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.13(d，J＝6.0Hz，2H)，2.29(s，6H)，1.99-1.92(m，1H)，1.65(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99-0.96(m，2H)，0.71-0.67(m，2H)；MS(m/z)：476.0[M+1]
实施例7.(E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基-1-氧代丙 烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺盐的合成
Figure BDA0002974585550000562
将实施例5的化合物(30mg，0.06mmol)溶解于DCM(1ml)中后，在0℃的温度下向其中添加cHCl(2.5μl)，搅拌5分钟。过滤沉淀的固体，用MC/Hex清洗。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.57(s，1H)，8.37-8.34(m，2H)，7.87(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.45-7.44(m，3H)，7.33-7.32(m，1H)，7.04(s，1H)，6.50(d，J＝16.8Hz，1H)，6.29(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.84(d，J＝10.0Hz，1H)，3.88-3.83(m，1H)，1.98-1.94(m，1H)，1.65(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99-0.95(m，2H)，0.72-0.69(m，2H)；MS(m/z)：450.5[M+1]
实施例8.N-(3-氟-3'-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基-1-氧代丙烷-2-基)-[1，1'- 联苯基]-4-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000571
除了使用N-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，10.05(s，1H)，8.14(t，J＝8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.65(dd，J＝17.0，10.4Hz，1H)，6.30(d，J＝16.8Hz，1H)，5.79(d，J＝10.0Hz，1H)，4.02-4.00(m，1H)，2.31(s，3H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(m/z)：410.0[M+1]
实施例9.2-(3-(1-丙烯酰基吲哚-5-基)苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺的合 成
Figure BDA0002974585550000572
除了使用1-(5-溴吲哚-1-基)丙-2-烯-1-酮代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.54-7.47(m，3H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.77(dd，J＝16.4，10.4Hz，1H)，6.32(d，J＝16.4Hz，1H)，5.84(d，J＝10.4Hz，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，2H)，4.00(q，J＝6.8Hz，1H)，3.24(t，J＝8.8Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(m/z)：418.0[M+1]
实施例10.(E)-N-(5-(3-(1，1-二氟-2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基) 苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000581
除了使用2-(3-溴苯基)-2，2-二氟乙酸代替2-(3-溴苯基)丙酸，使用(E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，8.64(s，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(d，J＝11.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，6.98(s，1H)，6.78(d，J＝16.2Hz，1H)，6.45(d，J＝16.2Hz，1H)，3.05(d，J＝6Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.16(s，6H)；MS(m/z)：472.0[M+1]
实施例11.N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-氟苯 基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000582
除了使用2-(5-溴-2-氟苯基)乙酸代替2-(3-溴苯基)乙酸，使用5-氰基噻唑-2-胺代替5-甲基噻唑-2-胺，使用N-(6-溴哒嗪-3-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(br，1H)，11.45(s，1H)，8.50(d，J＝9.6Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.26(d，J＝9.6Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，8.02-8.03(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，6.68(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，6.38(dd，J＝16.8，1.2Hz，1H)，5.88(dd，J＝10.0，1.2Hz，1H)，4.38-4.32(m，1H)，1.58(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：423.0[M+1]
实施例12.2-(3-(6-丙烯酰胺基哒嗪-3-基)苯基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)-3-甲基 丁酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000591
除了使用2-碘丙烷代替碘甲烷，使用5-氰基噻唑-2-胺代替5-甲基噻唑-2-胺，使用N-(6-溴哒嗪-3-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.68(br，1H)，11.32(s，1H)，8.84(d，J＝9.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.01(s，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.59(d，J＝5.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝16.8，1.2Hz，1H)，6.44(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.97(dd，J＝10.0，1.2Hz，1H)，4.61(d，J＝10.0，1H)，2.52-2.46(m，1H)，0.79(d，J＝6.4Hz，3H)，0.52(d，J＝6.4Hz，3H)；MS(m/z)：433.0[M+1]
实施例13.N-(6-(5-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氟苯 基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000592
除了使用2-(3-溴-4-氟苯基)乙酸代替2-(3-溴苯基)乙酸，使用5-氰基噻唑-2-胺代替5-甲基噻唑-2-胺，使用N-(6-溴哒嗪-3-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，11.52(s，1H)，8.54-8.52(m，1H)，8.34(s，1H)，8.09-7.95(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，6.71-6.66(m，1H)，6.41-6.37(m，1H)，5.90-5.87(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，1.55-1.48(m，3H)；MS(m/z)：423.0[M+1]
实施例14.(S)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000601
步骤1)(S)-2-(3-溴苯基)丙酸的制备
向外消旋形态的2-(3-溴苯基)丙酸(33.13g，144.63mmol)中添加ACN(165ml)后，向其中添加(R)-1-苯基乙烷-1-胺，在30℃至35℃的温度下搅拌。在20℃至25℃的温度下搅拌2小时后，过滤反应物，用0℃至5℃的ACN(100ml)清洗，干燥。向干燥的化合物中添加ACN(165ml)，在80℃至85℃的温度下搅拌混合物1小时。然后，将混合物冷却至30℃至35℃，搅拌1小时。冷却至20℃至25℃后，搅拌混合物3小时，过滤，用冷却至0℃至5℃的ACN(100ml)干燥。将此过程反复进行两次。向得到的固体中添加MC(265ml)及1N的HCl(132ml)，提取固体，在MgSO4上干燥，过滤，浓缩，从而得到6.6g的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(br，1H)，7.45-7.44(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.23-7.20(m，2H)，7.05-7.04(m，1H)，3.76-3.71(m，1H)，2.00-1.94(m，1H)，1.60(d，J＝6.8，Hz，3H)，1.01-0.96(m，2H)，0.75-0.69(m，2H)；MS(m/z)：352.0[M+1]；99.6ee％
步骤2)(S)-2-(3-溴苯基)-N-(5-环丙基噻唑-2-基)丙酰胺的制备
将(S)-2-(3-溴苯基)丙酸(2.6g，11.35mmol)溶解于DCM(113ml，0.1M)中后，添加草酰氯(1.09ml，12.97mmol)，添加2滴至3滴的DMF。在室温下搅拌混合物1小时后，浓缩。将浓缩的混合物溶解于DCM(113ml，0.1M)中，添加5-环丙基噻唑-2-胺(1.51g，10.81mmol)。缓慢添加DIPEA(2.1ml，12.28mmol)，在室温下搅拌3小时。用DCM稀释反应混合物，用水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，在减压条件下干燥。利用快速制备色谱柱(EA/Hex 0至60％的梯度)纯化残留物来提供白色固体的标题化合物(2.97g，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(br，1H)，7.45-7.44(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.23-7.20(m，2H)，7.05-7.04(m，1H)，3.76-3.71(m，1H)，2.00-1.94(m，1H)，1.60(d，J＝6.8，Hz，3H)，1.01-0.96(m，2H)，0.75-0.69(m，2H)；MS(m/z)：352.0[M+1]
步骤3)(S)-N-(5-环丙基噻唑-2-基)-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼 烷-2-基)苯基)丙酰胺的制备
向(S)-2-(3-溴苯基)-N-(5-环丙基噻唑-2-基)丙酰胺(2.97g，8.46mmol)及KOAc(1.66g，16.91mmol)中添加无水1，4-二氧六环(42ml，0.2M)，搅拌反应混合物并进行脱基。然后，添加双(频哪醇合)二硼(2.79g，10.99mmol)及Pd(dppf)Cl2.DCM(690mg，0.85mmol)，在85℃的温度下搅拌15小时。用EtOAc稀释该混合物，用水清洗后，干燥(MgSO4)，过滤后，在减压条件下干燥。利用快速制备色谱柱(EA/Hex 0至60％的梯度)纯化残留物来提供白色固体的标题化合物(2.12g，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(br，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.02-7.01(m，21)，3.82-3.77(m，1H)，1.97-1.91(m，1H)，1.62(d，J＝7.2，Hz，3H)，0.97-0.93(m，2H)，0.71-0.69(m，2H)；MS(m/z)：399.0[M+1]
步骤4)(S)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基) 吡啶-2-基)丙烯酰胺的制备
向(S)-N-(5-环丙基噻唑-2-基)-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙酰胺(1.2g，3.0mmol)、N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺(680mg，3.0mmol)及Cs2CO3(2.44g，7.5mmol)中添加H2O(15ml)及1，4-二氧六环(45ml)，搅拌反应混合物并进行脱基。然后，添加Pd(dppf)Cl2.DCM(244mg，0.30mmol)，在100℃的温度下搅拌3小时。用EtOAc稀释该混合物，用水清洗，用盐水进一步清洗后，干燥(MgSO4)，过滤后，在减压条件下干燥。利用快速制备色谱柱(EA/Hex 50至100％的梯度)纯化残留物来提供白色固体的标题化合物(474mg，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H)，8.63(s，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.87(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.45-7.44(m，3H)，7.33-7.31(m，1H)，7.05(s，1H)，6.50(d，J＝16.8Hz，1H)，6.29(dd，J＝16.8，10.4Hz，1H)，5.84(d，J＝10.4Hz，1H)，3.89-3.84(m，1H)，1.99-1.94(m，1H)，1.66(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99-0.95(m，2H)，0.72-0.69(m，2H)；MS(m/z)：419.0[M+1]；78ee％
实施例15.(S，E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基) 苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000621
除了使用(E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(br，1H)，8.74(s，1H)，8.37-8.33(m，2H)，7.87-7.84(m，1H)，7.44-7.43(m，3H)，7.33-7.32(m，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.15(d，J＝15.6Hz，1H)，3.88-3.84(m，1H)，3.13(d，J＝6.0，Hz，2H)，2.28(s，6H)，1.98-1.93(m，1H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H)，0.99-0.96(m，2H)，0.72-0.68(m，2H)；MS(m/z)：476.0[M+1]；76ee％
实施例16.(S)-N-(6-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000631
除了使用N-(6-溴吡嗪-2-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(br，1H)，9.54(s，1H)，8.69(s，1H)，8.29(s，1H)，7.74(s，1H)，7.72-7.71(m，1H)，7.33-7.32(m，2H)，7.07(s，1H)，6.61-6.52(m，2H)，5.93(d，J＝10.0Hz，1H)，3.77-3.78(m，1H)，1.94-1.93(m，1H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98-0.96(m，2H)，0.69-0.68(m，2H)；MS(m/z)：420.0[M+1]；74ee％
实施例17.(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧 代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000632
除了使用5-乙基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用(E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.12(s，1H)，10.75(s，1H)，8.63(d，J＝2.4Hz，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.85-6.78(m，1H)，6.46(d，J＝15.6Hz，1H)，4.04-4.02(m，1H)，3.05(d，J＝4.8，Hz，2H)，2.73-2.67(m，2H)，2.17(s，6H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23-1.17(m，3H)；MS(m/z)：464.0[M+1]；80ee％
实施例18.(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基) 吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000641
除了使用2-氰基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.14(s，1H)，10.86(s，1H)，8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，6.33(dd，J＝16.8，1.2Hz，1H)，5.80(dd，J＝10.0，1.2Hz，1H)，4.11-4.09(m，1H)，1.53(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：404.0[M+1]；75ee％
实施例19.(S)-2-(3-(6-丙烯酰胺基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丁 酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000642
除了使用5-乙基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用(S)-2-(3-溴苯基)丁酸代替(S)-2-(3-溴苯基)丙酸之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.67(br，1H)，9.17(s，1H)，8.38(s，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.44-7.37(m，4H)，7.09(s，1H)，6.49(dd，J＝16.8，0.8Hz，1H)，6.31(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.82(dd，J＝10.0，0.8Hz，1H)，3.63-3.59(m，1H)，2.82-2.77(m，2H)，2.34-2.28(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)，1.33-1.24(m，6H)；MS(m/z)：421.0[M+1]；72ee％
实施例20.(S)-2-(4'-丙烯酰胺基-3'-氟-[1，1'-联苯基]-3-基)-N-(5-乙基噻 唑-2-基)丁酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000651
除了使用5-乙基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用(S)-2-(3-溴苯基)丁酸代替(S)-2-(3-溴苯基)丙酸，使用N-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(br，1H)，7.53(br，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.37-7.33(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.12-7.09(m，2H)，6.80-6.68(m，1H)，6.48(dd，J＝16.8，1.2Hz，1H)，6.30(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.83(dd，J＝10.0，1.2Hz，1H)，3.58-3.55(m，1H)，2.82-2.74(m，2H)，2.35-2.22(m，1H)，1.99-1.89(m，1H)，1.31-1.24(m，6H)；MS(m/z)：438.0[M+1]；71ee％
实施例21.(S，E)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000661
除了使用5-氰基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用(E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.05(br，1H)，10.75(s，1H)，8.64(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.28(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.61(d，J＝8.0，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，6.85-6.78(m，1H)，6.49-6.45(m，1H)，4.11-4.09(m，1H)，3.09-3.08(m，2H)，2.19(s，6H)，1.53(d，J＝7.2，3H)；MS(m/z)：461.0[M+1]；75ee％
实施例22.(S)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000662
除了使用N-(5-溴吡嗪-2-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(br，1H)，9.62(s，1H)，8.68(s，1H)，8.38(s，1H)，7.90(s，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.06(s，1H)，6.54(dd，J＝16.8，1.2Hz，1H)，6.31(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.88(dd，J＝10.0，1.2Hz，1H)，3.91-3.89(m，1H)，1.96-1.95(m，1H)，1.66(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99-0.95(m，2H)，0.72-0.69(m，2H)；MS(m/z)：420.0[M+1]；73ee％
实施例23.(S)-N-(3'-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[1， 1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000671
除了使用N-(4-溴苯基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(br，1H)，)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52-7.45(m，4H)，7.41-7.37(m，2H)，7.24(s，1H)，7.04(s，1H)，6.46(dd，J＝16.8，1.2Hz，1H)，6.27(dd，J＝16.8，10.8Hz，1H)，5.80(dd，J＝10.8，1.2Hz，1H)，3.87-3.81(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)，1.66(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98-0.95(m，2H)，0.69-0.67(m，2H)；MS(m/z)：418.0[M+1]；78ee％
实施例24.(S)-N-(3'-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3- 氟-[1，1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000672
除了使用N-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，)，8.49(br，1H)，7.49-7.48(m，2H)，7.47-7.46(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.29-7.27(m，2H)，7.04(s，1H)，6.48(dd，J＝16.8，1.2Hz，1H)，6.30(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.84(dd，J＝10.0，1.2Hz，1H)，3.86-3.81(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)，1.66(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98-0.95(m，2H)，0.72-0.65(m，2H)；MS(m/z)：436.0[M+1]；72ee％
实施例25.(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基) 吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000681
除了使用5-氰基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用N-(5-溴吡嗪-2-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，9.42(br，1H)，8.65(dd，J＝10.0，1.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.54-7.50(m，1H)，7.38(d，J＝10.0Hz，1H)，6.54(dd，J＝16.8，0.8Hz，1H)，6.31(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.91(dd，J＝10.0，0.8Hz，1H)，3.99-3.94(m，1H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：405.0[M+1]；72ee％
实施例26.(S)-N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基) 吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000682
除了使用5-氰基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用N-(6-溴吡嗪-2-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.58(s，1H)，9.46(br，1H)，8.78(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.92-7.89(m，3H)，7.54-7.50(m，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(dd，J＝16.8，0.8Hz，1H)，6.36(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.93(dd，J＝10.0，0.8Hz，1H)，3.98-3.89(m，1H)，1.69(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：405.0[M+1]；75ee％
实施例27.(S)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)嘧啶-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000691
除了使用N-(5-溴嘧啶-2-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，10.96(s，1H)，8.99(s，2H)，7.75(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.69(dd，J＝16.8Hz，10.0Hz，1H)，6.32(dd，J＝17.0Hz，2.0Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.0Hz，1.6Hz，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，2.00-1.97(m，1H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94-0.89(m，2H)，0.62-0.60(m，2H)；MS(m/z)：420.0[M+1]；77ee％
实施例28.(S)-N-(6-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000692
除了使用N-(6-溴哒嗪-3-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.64(s，1H)，)，11.89(s，1H)，8.73(d，J＝9.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.86(d，J＝9.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.12(s，1H)，6.56(s，1H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，5.92-5.89(m，1H)，4.90-4.88(m，1H)，2.02-1.98(m，1H)，1.60(d，J＝7.2Hz，3H)，1.03-0.98(m，2H)，0.76-0.72(m，2H)；MS(m/z)：420.0[M+1]；78ee％
实施例29.(S)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)-3-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000701
除了使用N-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.22(s，1H)，7.64(d，J＝10.4Hz，1H)，7.46-7.36(m，5H)，7.05(s，1H)，6.55-6.50(m，2H)，5.87-5.84(m，1H)，3.88(q，J＝7.2Hz，1H)，1.97-1.93(m，1H)，1.66(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00-0.95(m，2H)，0.71-0.68(m，2H)；MS(m/z)：437.0[M+1]；78ee％
实施例30.(S)-N-(3-氰基-3'-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2- 基)-[1，1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000702
除了使用5-乙基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用N-(4-溴-2-氰基苯基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(br，1H)，8.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81-7.77(m，3H)，7.48-7.46(m，3H)，7.35-7.33(m，1H)，7.05-7.04(m，1H)，6.52(dd，J＝16.8，0.8Hz，1H)，6.34(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.91(dd，J＝10.0，0.8Hz，1H)，3.88-3.82(m，1H)，2.80-2.75(m，1H)，1.67(d，J＝6.4Hz，3H)，1.31-1.27(m，3H)；MS(m/z)：431.0[M+1]；73ee％
实施例31.(S)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)-6-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000711
除了使用5-乙基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用N-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，11.03(s，1H)，8.22(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝10.0Hz，8.0Hz，1H)7.61(s，1H)，7.50-7.39(m，3H)，7.13(s，1H)，6.59(dd，J＝16.8Hz，10.0Hz，1H)，6.35(dd，J＝17.0Hz，2.0Hz，1H)，5.84(dd，J＝10.4Hz，2.0Hz，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，1H)，2.71(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：425.0[M+1]；78ee％
实施例32.(S)-N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基) 哒嗪-3-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000712
除了使用5-氰基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用N-(6-溴哒嗪-3-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.28(br，1H)，11.17(s，1H)，8.70(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，8.49(d，J＝17.2Hz，1H)，7.99(d，J＝4.0，1H)，7.91(d，J＝9.2，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，6.58(d，J＝17.2，1H)，6.43(dd，J＝17.2，10.0Hz，1H)，5.96(d，J＝10.0，1H)，4.98-4.97(m，1H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(m/z)：405.0[M+1]；75ee％
实施例33.(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)-3-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000721
除了使用5-氰基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用N-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.66(br，1H)，8.30-8.29(m，1H)，8.00(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(dd，J＝10.4，2.0Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.43(s，1H)，7.39-7.37(m，1H)，6.57-6.51(m，2H)，5.90-5.87(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，1.69(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：422.0[M+1]；75ee％
实施例34.(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)-3-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000722
除了使用5-氰基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用N-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.15(s，1H)，10.61(s，1H)，8.91(s，1H)，8.31(s，1H)，8.11(s，1H)，8.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，6.54(dd，J＝17.0Hz，10.4Hz，1H)，6.32(dd，J＝17.0Hz，2.0Hz，1H)，5.84(dd，J＝10.4Hz，2.0Hz，1H)，4.12-4.08(m，1H)，2.48(s，3H)，1.53(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：419.0[M+1]；78ee％
实施例35.(S)-N-(5-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000731
除了使用5-异丙基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，10.88(s，1H)，8.66(s，1H)，8.31(d，J＝9.6Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.65(dd，J＝16.8Hz，10.0Hz，1H)，6.34(dd，J＝16.8Hz，2.0Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，1H)，3.10-3.05(m，1H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(m/z)：421.0[M+1]；73ee％
实施例36.(S)-N-(5-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000732
除了使用5-异丙基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用N-(5-溴吡嗪-2-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，11.16(s，1H)，9.52(s，1H)，9.02(s，1H)，8.16(s，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.14(s，1H)，6.65(dd，J＝16.8Hz，10.0Hz，1H)，6.39(dd，J＝17.0Hz，2.0Hz，1H)，5.88(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，4.12-4.05(m，1H)，3.13-3.07(m，1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)，1.24(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(m/z)：422.0[M+1]；72ee％
实施例37.(S)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2- 基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000741
除了使用5-(三氟甲基)噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用N-(5-溴吡嗪-2-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.66(dd，J＝4.0，1.2Hz，1H)，9.15(br，1H)，8.64(dd，J＝14.8，1.6Hz，1H)，8.14(br，1H)，8.00-7.99(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.39(d，J＝8.0，1H)，6.55(dd，J＝16.8，1.2Hz，1H)，6.32(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.91(dd，J＝10.0，1.2Hz，1H)，3.97-3.92(m，1H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：448.0[M+1]；70ee％
实施例38.(S)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2- 基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000742
除了使用5-(三氟甲基)噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(s，1H)，8.63(s，1H)，8.37(d，J＝8.8，1H)，8.30(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝1.2Hz，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.44(s，1H)，7.34-7.31(m，1H)，6.50(dd，J＝16.8，1.2Hz，1H)，6.27(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.85(dd，J＝10.0，1.2Hz，1H)，3.96-3.91(m，1H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：447.0[M+1]；69ee％
实施例39.(S)-N-(6-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2- 基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000751
除了使用5-(三氟甲基)噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用N-(6-溴哒嗪-3-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.75(br，1H)，11.16(br，1H)，8.76(d，J＝9.6，1H)，8.51(s，1H)，7.90(d，J＝9.2，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，2H)，7.52-7.51(m，1H)，6.58(dd，J＝16.8，1.2Hz，1H)，6.46(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，5.95(dd，J＝10.0，1.2Hz，1H)，4.89-4.88(m，1H)，1.63(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：448.0[M+1]；68ee％
实施例40.(S)-N-(6-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯 基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000752
除了使用5-异丙基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用N-(6-溴哒嗪-3-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(s，1H)，11.47(s，1H)，8.52(d，J＝9.6Hz，1H)，8.25(d，J＝9.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.14(s，1H)，6.70(dd，J＝16.8Hz，10.0Hz，1H)，6.39(dd，J＝17.0Hz，2.0Hz，1H)，5.88(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，4.12-4.06(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(m/z)：422.0[M+1]；70ee％
实施例41.N-(5'-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[3，3'-联吡 啶]-6-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000761
步骤1)2-(5-溴吡啶-3-基)丙酸的制备
将2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸(5g，23.144mmol)溶解于THF(65ml)中后，在0℃的温度下向其中滴加1M的NaHMDS(50.9ml，50.9mmol)。搅拌30分钟后，添加MeI(1.7ml，27.77mmol)，在室温下搅拌混合物3小时。用EtOAc稀释混合物，用4N的HCl清洗，干燥(MgSO4)有机层，过滤，在减压条件下干燥。利用快速制备色谱柱(EA/Hex 10中100％的梯度)纯化残留物来得到标题化合物(3.4g，63％)。
步骤2)2-(5-溴吡啶-3-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)丙酰胺的制备
向2-(5-溴吡啶-3-基)丙酸(500mg，2.173mmol)及5-氰基噻唑-2-胺(306mg，2.39mmol)中添加DCM(11ml，0.2M)，向其中添加TEA，在室温下搅拌5分钟。然后，添加HATU，在室温下搅拌5小时。用EtOAc稀释该混合物，用饱和NaHCO3溶液清洗后，干燥(MgSO4)，过滤后，在减压条件下干燥。利用快速制备色谱柱(EA/Hex 10至100％的梯度)纯化残留物来提供白色固体的标题化合物(2.27g，80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(s，1H)，8.64(s，1H)，8.56(s，1H)，8.38(s，1H)，8.04(s，1H)，4.11-4.08(m，1H)，1.53(d，J＝5.4Hz，3H)；MS(m/z)：338.0[M+1]
步骤3)2-(6'-氨基-[3，3'-联吡啶]-5-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)丙酰胺的制备
向2-(5-溴吡啶-3-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)丙酰胺(100mg，0.29mmol)及Cs2CO3(815mg，2.5mmol)中添加H2O(0.7ml)及1，4-二氧六环(2ml)，搅拌反应混合物并进行脱基。然后，向其中添加5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-胺及Pd(dppf)Cl2.DCM(24mg，0.03mmol)，在100℃的温度下搅拌3小时。用EtOAc稀释该混合物，用水清洗，用盐水进一步清洗后，干燥(MgSO4)，过滤后，在减压条件下干燥。利用快速制备色谱柱(EA/Hex50至100％的梯度)纯化残留物来提供白色固体的标题化合物(21mg，20％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，8.72(s，1H)，8.46(s，1H)，8.37(s，1H)，8.30(s，1H)，7.92(s，1H)，7.76(d，J＝6.6Hz，1H)，6.56(d，J＝6.6Hz，1H)，6.22(s，2H)，4.13-4.09(m，1H)，1.56(d，J＝5.1Hz，3H)；MS(m/z)：351.0[M+1]
步骤4)N-(5'-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[3，3'-联吡 啶]-6-基)丙烯酰胺的制备
向2-(6'-氨基-[3，3'-联吡啶]-5-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)丙酰胺(20mg，0.057mmol)中添加THF后，添加DIPEA(30μl，0.17mmol)，在0℃的温度下缓慢添加丙烯酰氯(4.6μl，0.057mol)。在0℃的温度下搅拌混合物30分钟后，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液清洗后，干燥(MgSO4)，过滤后，在减压条件下干燥。利用纯化用TLC(MC：MeOH＝15：1)纯化残留物来提供白色固体的标题化合物(1.3mg，6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，8.82(s，1H)，8.73(s，1H)，8.55(s，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.21-8.18(m，2H)，8.07(s，1H)，6.64(dd，J＝16.8Hz，10.0Hz，1H)，6.34(dd，J＝16.8Hz，2.0Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.0Hz，1.6Hz，1H)，4.04(q，J＝7.6Hz，1H)，1.55(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：405.0[M+1]
实施例42.N-(4-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[2，3'-联吡 啶]-6'-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000781
除了使用2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸代替使用2-(2-溴吡啶-4-基)乙酸之外，以与实施例41相同的方式制备标题化合物。MS(m/z)：405.0[M+1]
实施例43.N-(5-(5-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3- 基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000782
步骤1)2-(5-溴吡啶-3-基)丙酸甲酯的制备
向2-(5-溴吡啶-3-基)丙酸(1.5g，6.548mmol)中添加MeOH(40ml，0.15M)，缓慢添加SOCl2。在60℃的温度下搅拌反应混合物18小时后，在减压条件下浓缩。用EtOAc稀释该混合物，用饱和NaHCO3溶液清洗后，干燥(MgSO4)，过滤后，在减压条件下干燥。利用快速制备色谱柱(MC/MEOH 5至10％的梯度)纯化残留物来提供标题化合物(1.27g，79％)。
步骤2)2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯的 制备
向2-(5-溴吡啶-3-基)丙酸甲酯(200mg，0.819mmol)及KOAc(196mg，2.047mmol)中添加无水1，4-二氧六环(4ml，0.2M)，搅拌反应混合物并进行脱基。添加双(频哪醇合)二硼(250mg，0.983mmol)及Pd(dppf)Cl2.DCM(33mg，0.041mmol)，在85℃的温度下搅拌2小时。用EtOAc稀释该混合物，通过硅藻土过滤，在减压条件下干燥，从而提供黑色油状标题化合物粗品。
MS(m/z)：210.0[M+1]
步骤3)2-(5-(5-丙烯酰胺基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯的制备
向2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(粗制，0.819mmol)、N-(5-溴吡嗪-2-基)丙烯酰胺(143mg，0.63mmol)及Cs2CO3(513mg，1.57mmol)中添加H2O(3ml)及1，4-二氧六环(9ml)，搅拌反应混合物并进行脱基。然后，添加Pd(dppf)Cl2.DCM(51mg，0.082mmol)，在100℃的温度下搅拌1.5小时。用EtOAc稀释该混合物，用水清洗，用盐水进一步清洗后，干燥(MgSO4)，过滤后，在减压条件下干燥。利用快速制备色谱柱(EA/Hex 50至100％的梯度)纯化残留物来提供白色固体的标题化合物(116mg，45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(s，1H)，9.09(s，1H)，8.73(s，1H)，8.62(s，1H)，8.29(s，1H)，8.02(s，1H)，5.56(d，J＝17.2Hz，1H)，6.34(dd，J＝17.2Hz，10.4Hz，1H)，5.92(d，J＝10.4Hz，1H)，3.86(q，J＝7.2Hz，1H)，3.71(s，3H)，1.61(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：312.0[M+1]
步骤4)2-(5-(5-丙烯酰胺基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)丙酸的制备向2-(5-(5-丙烯酰胺基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(116mg，0.373mmol)中添加THF(2.7ml)后，添加H2O(0.9ml)中的LiOH(18mg，0.75mmol)的溶液。在室温下搅拌该混合物2小时，用EtOAc稀释，用水清洗，用1N的HCl进一步清洗，用EA提取三次。然后，干燥(MgSO4)提取物，过滤后，在减压条件下干燥，从而提供杏黄色固体的标题化合物(80mg，72％)。
MS(m/z)：298.0[M+1]
步骤5)N-(5-(5-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基) 吡嗪-2-基)丙烯酰胺的制备
将2-(5-(5-丙烯酰胺基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)丙酸(15mg，0.05mmol)及5-环丙基噻唑-2-胺(7mg，0.05mmol)溶解于DCM(0.5ml，0.1M)中后，添加DIPEA(26μl，0.15mol)。在室温下边搅拌边添加HATU(21mg，0.06mmol)后，在室温下搅拌20分钟。用EtOAc稀释混合物，用水清洗，干燥(MgSO4)，过滤后，在减压条件下干燥。利用纯化用TLC(MC：MeOH＝20：1)纯化残留物来提供灰白色固体的标题化合物(4.5mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，11.22(s，1H)，9.55(s，1H)，9.20(s，1H)，9.14(s，1H)，8.64(s，1H)，8.44(s，1H)，7.16(s，1H)，6.66(dd，J＝17.2Hz，10.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝17.2Hz，2.0Hz，1H)，5.89(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，4.14-4.08(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95-0.92(m，2H)，0.63-0.61(m，2H)；MS(m/z)：421.0[M+1]
实施例44.N-(5-(5-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3- 基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000801
除了使用5-氰基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺之外，以与实施例43相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.27(s，1H)，11.22(s，1H)，9.55(s，1H)，9.21(s，1H)，9.14(s，1H)，8.65(s，1H)，8.45(s，1H)，8.36(s，1H)，6.66(dd，J＝17.2Hz，10.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝17.2Hz，2.0Hz，1H)，5.89(dd，J＝10.0Hz，1.6Hz，1H)，4.22-4.16(m，1H)，1.59(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：406.0[M+1]
实施例45.N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)
氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000811
除了使用5-(三氟甲基)噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺之外，以与实施例43相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，9.55(s，1H)，9.21(s，1H)，9.14(s，1H)，8.65(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(s，1H)，6.65(dd，J＝17.2Hz，10.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝17.2Hz，2.0Hz，1H)，5.89(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)4.19(q，J＝7.2Hz，1H)，1.59(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：449.0[M+1]
实施例46.N-(5-(5-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3- 基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000812
除了使用5-乙基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺之外，以与实施例43相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，11.22(s，1H)，9.55(s，1H)，9.20(s，1H)，9.14(s，1H)，8.64(s，1H)，8.45(s，1H)，7.16(s，1H)，6.65(dd，J＝17.2Hz，10.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝17.2Hz，2.0Hz，1H)，5.89(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，4.16-4.08(m，1H)，2.72(q，J＝8.8Hz，2H)，1.55(d，J＝7.2Hz，3H)，1.18(t，J＝8.8Hz，3H)；MS(m/z)：409.0[M+1]
实施例47.N-(5-(5-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3- 基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000821
除了使用5-异丙基-噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺之外，以与实施例43相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，11.22(s，1H)，9.55(s，1H)，9.20(s，1H)，9.14(s，1H)，8.64(s，1H)，8.46(s，1H)，7.16(s，1H)，6.65(dd，J＝17.2Hz，10.0Hz，1H)，6.40(dd，，J＝17.2Hz，2.0Hz，1H)，5.89(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，4.12(q，J＝6.8Hz，1H)，3.17-3.08(m，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(m/z)：423.0[M+1]
实施例48.N-(5-(5-(1-((5-乙酰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3- 基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000822
除了使用1-(2-氨基噻唑-5-基)乙-1-酮代替5-环丙基噻唑-2-胺之外，以与实施例43相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，9.55(s，1H)，9.20(s，1H)，9.14(s，1H)，8.65(s，1H)，8.45(s，1H)，8.34(s，1H)，6.65(dd，J＝17.2Hz，10.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝17.2Hz，2.0Hz，1H)，5.89(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，1H)，2.49(s，3H)，1.57(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：423.0[M+1]
实施例49.N-(6-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)
氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000831
除了使用5-(三氟甲基)噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用N-(6-溴哒嗪-3-基)丙烯酰胺代替N-(5-溴吡嗪-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例43相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.53(s，1H)，9.17(s，1H)，8.70(s，1H)，8.55(d，J＝9.6Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.38(d，J＝9.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，6.70(dd，J＝16.8Hz，10.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝16.8Hz，2.0Hz，1H)，5.90(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，4.22(q，J＝6.8Hz，1H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(m/z)：449.0[M+1]
实施例50.N-(4-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[2，3'-联 吡啶]-6'-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000832
除了使用2-(2-溴吡啶-4-基)乙酸代替2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸之外，以与实施例43相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，9.04(s，1H)，8.61(d，J＝5.2Hz，1H)，8.47(d，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.32(d，J＝4.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.65(dd，J＝17.2Hz，10.0Hz，1H)，6.35(dd，J＝17.2Hz，2.0Hz，1H)，5.82(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，4.06-4.00(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.52(d，J＝7.2Hz，3H)，0.96-0.91(m，2H)，0.64-0.61(m，2H)；MS(m/z)：420.0[M+1]
实施例51.(R)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2- 基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成利用手性色谱柱从实施例45的化合物只分离R-构型。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，9.55(s，1H)，9.21(s，1H)，9.14(s，1H)，8.65(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(s，1H)，6.65(dd，J＝12.9Hz，7.5Hz，1H)，6.40(dd，J＝12.9Hz，1.5Hz，1H)，5.89(dd，J＝7.5Hz，1.5Hz，1H)4.19(q，J＝5.4Hz，1H)，1.59(d，J＝5.4Hz，3H)；MS(m/z)：449.0[M+1]
实施例52.(S)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2- 基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成利用手性色谱柱从实施例45的化合物只分离S-构型。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，9.55(s，1H)，9.21(s，1H)，9.14(s，1H)，8.65(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(s，1H)，6.65(dd，J＝12.9Hz，7.5Hz，1H)，6.40(dd，J＝12.9Hz，1.5Hz，1H)，5.89(dd，J＝7.5Hz，1.5Hz，1H)4.19(q，J＝5.4Hz，1H)，1.59(d，J＝5.4Hz，3H)；MS(m/z)：449.0[M+1]
实施例53.N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)噻 吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000841
除了使用2-(4-溴噻吩-2-基)乙酸代替2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸，使用5-(三氟甲基)噻唑-2-胺代替5-氰基噻唑-2-胺之外，以与实施例41相同的方式制备标题化合物。
MS(m/z)：453.0[M+1]
实施例54.N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-氟苯 基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000842
除了使用5-环丙基噻唑-2-胺代替5-甲基噻唑-2-胺，使用2-(3-溴-5-氟苯基)乙酸代替2-(3-溴苯基)乙酸之外，以与实施例1相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.51(d，J＝9.2Hz，1H)，7.18(d，J＝11.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.64(dd，J＝16.0Hz，9.6Hz，1H)，6.34(d，J＝16.0Hz，1H)，5.81(d，J＝9.6Hz，1H)，4.04-4.02(m，1H)，1.98(m，1H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)，0.93-0.86(m，2H)，0.62-0.61(m，2H)；MS(m/z)：437.0[M+1]
实施例55.N-(5-(5-(2-甲基-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷- 2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000851
除了使用5-(三氟甲基)噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用2-(5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙酸代替2-(5-溴吡啶-3-基)丙酸之外，以与实施例43相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，9.54(s，1H)，9.17(s，1H)，9.15(s，1H)，8.59(s，1H)，8.37(t，J＝2.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，6.66(dd，J＝16.0Hz，10.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝16.0Hz，2.0Hz，1H)，5.89(dd，J＝10.0Hz，2.0Hz，1H)，1.71(s，6H)；MS(m/z)：463.0[M+1]
实施例56.(S)-2-(3-(5-(2-氰基乙酰胺基)吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-(三氟甲基) 噻唑-2-基)丙酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000852
除了使用5-(三氟甲基)噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用N-(5-溴吡嗪-2-基)-2-氰基乙酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，9.18(s，1H)，8.69(d，J＝1.6Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.00(t，J＝1.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，3.97-3.92(m，1H)，3.66(s，2H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：461.0[M+1]
实施例57.N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)噻 吩-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000861
除了使用5-(三氟甲基)噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用2-(4-溴噻吩-2-基)乙酸代替2-(5-溴吡啶-3-基)丙酸之外，以与实施例43相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.40(s，1H)，7.98(s，1H)，7.61(s，1H)，7.54(s，1H)，6.63(dd，J＝16.8，10.0Hz，1H)，6.36(dd，J＝16.8，1.8Hz，1H)，5.85(dd，J＝10.0，1.8Hz，1H)，3.99-3.94(m，1H)，1.68(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(m/z)：454.0[M+1]
实施例58.(S)-2-(3-(5-(2-氰基乙酰胺基)吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-氰基噻唑-2- 基)丙酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000862
除了使用5-氰基噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺，使用N-(5-溴吡嗪-2-基)-2-氰基乙酰胺代替N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺之外，以与实施例14相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，9.03(s，1H)，8.33(s，1H)，8.14(s，1H)，8.00(d，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，4.06(s，2H)，4.04-4.00(m，1H)，1.53(dd，J＝6.8Hz，3H)；MS(m/z)：418.1[M+1]
实施例59.N-(5-(3-甲基-1-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷- 2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000871
除了使用5-(三氟)噻唑胺代替5-氰基噻唑胺，使用2-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸代替2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸之外，以与实施例41相同的方式制备标题化合物。
MS(m/z)：451.0[M+1]
实施例60.2-(1'-丙烯酰基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3，4'-联吡啶]-5-基)-N-(5-氰 基噻唑-2-基)丙酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000872
除了使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-胺之外，以与实施例41相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.46(s，1H)，8.29(s，1H)，7.79(s，1H)，6.95-6.75(m，1H)，6.30-6.27(m，1H)，6.15(d，J＝16.0Hz，1H)，5.72(dd，J＝10.4Hz，2.4Hz，1H)，4.29(s，1H)，4.20(s，1H)，4.04-4.02(m，2H)，3.78-3.75(m，3H)，1.52(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)：394.0[M+1]
实施例61.N-(5-(5-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基) 吡嗪-2-基)丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002974585550000881
除了使用5-氯噻唑-2-胺代替5-环丙基噻唑-2-胺之外，以与实施例43相同的方式制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，9.55(d，J＝1.6Hz，1H)，9.20(d，J＝2.0Hz，1H)，9.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，8.44(t，J＝2.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，6.66(dd，J＝17.2Hz，7.5Hz，1H)，6.40(dd，J＝16.8Hz，1.6Hz，1H)，5.89(dd，J＝10.0Hz，1.6Hz，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，1H)，1.56(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(m/z)：415.5[M+1]
实施例62-149.
根据如下列表1所示的实施例中所记载的反应制备下述实施例62-实施例149的化合物，其NMR结果如表1所示。
表1
Figure BDA0002974585550000891
Figure BDA0002974585550000901
Figure BDA0002974585550000911
Figure BDA0002974585550000921
Figure BDA0002974585550000931
Figure BDA0002974585550000941
Figure BDA0002974585550000951
Figure BDA0002974585550000961
Figure BDA0002974585550000971
Figure BDA0002974585550000981
Figure BDA0002974585550000991
Figure BDA0002974585550001001
Figure BDA0002974585550001011
Figure BDA0002974585550001021
Figure BDA0002974585550001031
Figure BDA0002974585550001041
Figure BDA0002974585550001051
Figure BDA0002974585550001061
Figure BDA0002974585550001071
Figure BDA0002974585550001081
Figure BDA0002974585550001091
Figure BDA0002974585550001101
Figure BDA0002974585550001111
Figure BDA0002974585550001121
Figure BDA0002974585550001131
Figure BDA0002974585550001141
Figure BDA0002974585550001151
Figure BDA0002974585550001161
Figure BDA0002974585550001171
Figure BDA0002974585550001181
Figure BDA0002974585550001191
Figure BDA0002974585550001201
Figure BDA0002974585550001211
Figure BDA0002974585550001221
Figure BDA0002974585550001231
Figure BDA0002974585550001241
Figure BDA0002974585550001251
Figure BDA0002974585550001261
Figure BDA0002974585550001271
实验例
通过如下方式评价在上述实施例中制备的化合物的功效并示出其结果。
实验例1：CDK7激酶活性
在试管内使用ADP-Glo平台检测本发明的代表性化合物的CDK7激酶-抑制活性。详细地，使用重组纯化的人类CDK7激酶(赛默飞世尔(ThermoFisher)，PV3868)及ADP Glo激酶检测试剂盒(普洛麦格(Promega)，V9102)测定CDK7激酶-抑制活性。用1×激酶反应缓冲液(40mM的Tris-Cl，pH 7.5，20mM的MgCl2，0.1mg/ml的BSA及50μM的DTT)稀释CDK7激酶，并添加到96孔板中(每次反应的CDK7最终浓度：50ng)。最终，将化合物处理为1％的DMSO水溶液，将在总25μl的反应块中含有ATP(最终浓度为90μM)及0.2μg/μl的MBP(髓磷脂碱性蛋白)的基质混合物添加到96孔板中，由此开始进行酶促反应。培养(30℃)2小时后，添加同等的体积(每次反应使用25μl)的ADP Glo，并在室温下培养(30℃)60分钟。然后，添加激酶检测试剂(每次反应使用50μl)，在室温下培养(30℃)30分钟。通过光学发光方法并根据ADP Glo激酶检测试剂盒的说明书测定激酶活性，并计算本发明的化合物的CDK7-抑制活性。利用微软Excel进行各个化合物的结果分析，通过prism软件计算IC50值。记录下列表2中所示的选择的实验化合物的CDK7激酶-抑制IC50值。
表2
本发明的化合物的CDK7激酶-抑制活性
Figure BDA0002974585550001281
Figure BDA0002974585550001291
实验例2：CDK7选择性
进行检测(远景达物联(scanMAX)激酶检测板)。远景达物联激酶检测板含有包含CDK2、CDK5的468种激酶的一组。在1μM中筛选化合物，报告相比于对照组的结合相互作用结果(％)。
表3
本发明的化合物的多种激酶抑制百分比
Figure BDA0002974585550001292
Figure BDA0002974585550001301
如上述表3所示，本化合物对CDK7发挥高的抑制且对CDK 2及CDK5发挥低的抑制。由上述结果可确认，本化合物高度选择性地抑制CDK7。
实验例3：本发明的化合物对癌细胞的抗增值性效果的确认(在100nM中的抑制率)
MDA-MB-468细胞
MDA-MB-468细胞为初期难以诊断且具有高转移能力的公知为恶性肿瘤的三阴性乳腺癌(TNBC：对雌激素受体、孕酮受体及HER2表达呈现阴性)的细胞中的一种，通常在进行乳腺癌细胞的增殖及存活的抑制实验中使用这些细胞。
为了评价抑制MDA-MB-468细胞的增殖的能力，在不同的浓度(由1000nM至25nM)中实验本发明的代表性化合物。使细胞在RPMI 1640(威健(Welgene))+10％的FBS(吉布科(Gibco))+1％的青霉素/链霉素(吉布科)中生长，并在存在5％的CO2的加湿室中，在37℃的温度下进行培养。
用本发明的代表性化合物处理在96-孔细胞培养板中培养的MDA-MB-468细胞，并培养72小时。然后，通过使用四唑盐的MTT方法检测化合物的抗增殖性效果，并将结果示出在下列表4中。在下列表4中，值％表示在100nM的化合物浓度中的抑制率。
表4
在100nM中的MDA-MB-468细胞的抑制率
Figure BDA0002974585550001302
Figure BDA0002974585550001311
MV4-11细胞
MV4-11细胞为具有FMS样的酪氨酸激酶3(FLT3)基因突变的急性髓细胞性白血病细胞中的一种，其通常使用于白血病细胞的增殖及存活的抑制实验中。
为了评价抑制MV4-11细胞的增殖的能力，在不同的浓度(由100nM至10nM)中实验本发明的代表性化合物。使细胞在IMDM(威健)+10％的FBS(吉布科)+1％的青霉素/链霉素(吉布科)中生长，并在存在5％的CO2的加湿室中，在37℃的温度下进行培养。
用本发明的代表性化合物处理在96-孔细胞培养板中培养的MV4-11细胞，并培养72小时。然后，通过使用四唑盐的CCK-8方法检测化合物的抗增殖性效果，并将结果示出在下列表5中。在下列表4中，值％表示在100nM的化合物浓度中的抑制率。
表5
在100nM中的MV4-11细胞的抑制率
Figure BDA0002974585550001321
Figure BDA0002974585550001331
实验例4：本发明的化合物对癌细胞的抗增值性效果
MDA-MB-468细胞
为了评价抑制MDA-MB-468细胞的增殖的能力，在不同的浓度(由1000nM至1nM)中实验本发明的化合物。使细胞在RPMI 1640(威健)+10％的FBS(吉布科)+1％的青霉素/链霉素(吉布科)中生长，并在存在5％的CO2的加湿室中，在37℃的温度下进行培养。
用本发明的代表性化合物处理在96-孔细胞培养板中培养的MDA-MB-468细胞，并培养72小时。然后，通过使用四唑盐的MTT方法检测化合物的抗增殖性效果，并将结果示出在下列表6中。
表6
本发明的化合物对MDA-MB-468细胞的增殖的抑制效果
Figure BDA0002974585550001332
Figure BDA0002974585550001341
HepG2细胞
在试管内通过细胞存活性检测测定抑制作为人类肝细胞癌细胞的HepG2细胞的增殖的能力。使用MEM(威健)+10％的FBS(吉布科)+1％的青霉素/链霉素(吉布科)的培养基并在存在5％的CO2的加湿室中，在37℃的温度下培养细胞。用化合物处理在96-孔细胞培养板中培养的HepG2细胞，并培养72小时。通过使用四唑盐的CCK-8方法测定细胞存活性，并计算抑制癌细胞增殖的本发明的化合物的能力。利用微软Excel进行各个化合物的结果分析，通过prism软件计算IC50值，并示出在下列表7中。
表7
本发明的化合物对HCC(HepG2)细胞的增殖的抑制效果
Figure BDA0002974585550001351
Figure BDA0002974585550001361
实验例5：在癌细胞中本发明的化合物的对基因表达的抑制效果
MDA-MB-468细胞
为了评价抑制作为三阴性乳腺癌(TNBC：对雌激素受体、孕酮受体及HER2表达呈现阴性)的MDA-MB-468细胞的癌细胞增殖相关基因表达的能力，在不同的浓度(由250nM至100nM)中实验本发明的化合物。在RPMI 1640(威健)+10％的FBS(吉布科)+1％的青霉素/链霉素(吉布科)中培养细胞，并在存在5％的CO2的加湿室中，在37℃的温度下进行培养。
用本发明的化合物处理在96-孔细胞培养板中培养的MDA-MB-468细胞，并培养24小时。然后，使用包含蛋白酶及磷酸酶抑制剂的RIPA(放射性免疫沉试验)缓冲液从细胞提取蛋白质。通过SDS-PAGE并根据分子量分离蛋白质，并移至硝酸纤维素膜。在4℃的温度下，将RNAPII CTD p-Ser2、RNAPII CTD p-Ser5、RNAPII CTD p-Ser7、CDK7、c-Myc、以及β-肌动蛋白(beta-Actin)抗体与上述膜反应18小时后，将抗体与ECL(高灵敏度化学发光)反应。将反应期间所生成的发光透射至X线膜上来显像，其结果示出在图1中。
本发明的化合物是在基因转录过程中起重要作用的RNAPII CTD磷酸化，有效抑制与增殖性疾病相关的MYC(编码转录因子的基因)，从而对如癌症等增殖性疾病具有优秀的活性。
参考文献的引入
像各个单独的出版物或专利具体及单独地引入本文中作为参考文献一样，本文中所涉及的所有出版物及专利的全部内容引入本文中作为参考文献。在存在冲突的情况下，以包括本文的任意定义在内的本发明为基准。
等同物
虽然讨论了本发明的具体实施方式，但是，上述说明书仅为例示性，而非限制性。在阅读本说明书及随附的发明要求保护范围时，本发明的多种变形对于普通技术人员将变得显而易见。除了等同物的总体范围之外，还应当参考发明要求保护范围来确定本发明的总体范围，并且除了这些变形之外，还应当参照说明书来确定本发明的总体范围。

Claims (53)

1.一种下述化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
化学式(I)：
Figure FDA0002974585540000011
在上述式中，
环A为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
环B为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
R1为H、卤代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、氰基、-SRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc)(Rd)、-N(Rc)(Rd)、-(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd)、-ORc或-(C(Rg)2)q-ORc；
Rc及Rd各自独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；或者
Rc及Rd与附着有它们的原子共同形成取代或未取代的杂环烷基；
各个q独立地为1至3的整数；
Rg为H或烷基；
R2V及R2W各自独立地为H、卤代、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基或氨基；或者
R2V及R2W与附着有它们的原子共同形成环烷基或杂环烷基；
L1不存在，或者为-N(Re)-、-CH2N(Re)-、-CH2CH2N(Re)-或亚烷基，但是，L1为-CH2N(Re)-或-CH2CH2N(Re)-的情况下，环B附着于取代基的碳末端，R3附着于取代基的氮末端；
Re为H或烷基；或者Re以共价键与环B上的位置结合而形成杂芳基或杂环烷基环结构，且其为被未取代或取代的基团；
R3为
Figure FDA0002974585540000021
Rf1为H、卤代、烷基或氰基；
Rf2及Rf3各自独立地为H、卤代、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、烷氧基、烷氧基烷基、-N(Rc’)(Rd’)或-(C(Rg’)2)q-N(Rc’)(Rd’)；
各个Rg’独立地为H或烷基；
Rc’及Rd’各自独立地为H、烷基、杂环烷基、烷氧基或烷氧基烷基；或者
Rc’及Rd’与附着有它们的原子共同形成取代或未取代的杂环烷基，
各个Ra独立地为H、卤代、羟基、硝基或氰基；或者为烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，且其为被未取代或取代的基团；
各个Rb独立地为H、卤代、羟基、硝基或氰基；或者为烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或-NRhRj，且其为被未取代或取代的基团；
Rh及Rj各自独立地为H、烷基、-N(Rh’)(Rj’)、-(C(Rg’)2)q-N(Rh’)(Rj’)或杂环烷基，
Rh’及Rj’各自独立地为H或烷基；或者
Rh’及Rj’与附着有它们的原子共同形成未取代或取代的杂环烷基；
m及n各自独立地为选自1至4中的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A为6-元至10-元芳基；包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至4个杂原子的5-元或6-元杂芳基；或者包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至4个杂原子的5-元或6-元杂环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，环A为苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、苯硫基、噻唑基或哌啶基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，环B为6-元至10-元芳基；包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至4个杂原子的5-元或6-元杂芳基；或者包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至4个杂原子的5-元或6-元杂环烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于，环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氢吡啶基、哌啶基或哌嗪基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为卤代、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、氰基、-SRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-N(Rc)(Rd)、-ORc或-C(Rg)2-ORc；Rc及Rd各自独立地为H或C1-C6烷基；Rg为H或C1-C6烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于，R2V及R2W各自独立地为H、卤代或C1-C6烷基；或者R2V及R2W与附着有它们的原子共同形成C3-C7环烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于，
L1不存在，或者为-N(Re)-或-CH2N(Re)-，
Re为H或C1-C6烷基；或者
Re以共价键与环B上的原子结合而形成包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至4个杂原子的5-元或6-元杂芳基；或者包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至4个杂原子的5-元或6-元杂环烷基，
杂芳基或杂环烷基为被C1-C6烷基取代或未取代的基团。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其特征在于，
L1不存在，或者为-N(Re)-或-CH2N(Re)-，
Re为H或C1-C6烷基；或者
Re以共价键与环B上的原子结合而形成被C1-C6烷基取代或未取代的吡咯烷或吡咯。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其特征在于，
R3为
Figure FDA0002974585540000041
Rf1为H、C1-C6烷基或氰基；
Rf2及Rf3各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-N(Rc’)(Rd’)或-(CH2)N(Rc’)(Rd’)；
Rc’及Rd’各自独立地为H或C1-C6烷基；或者
Rc’及Rd’与附着有它们的原子共同形成包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至3个杂原子的4-元至7-元杂环烷基，杂环烷基为被卤代、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代或未取代的基团。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其特征在于，
R3为
Figure FDA0002974585540000042
Rf1为H、C1-C6烷基或氰基；
Rf2及Rf3各自独立地为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-N(CH3)2或-(CH2)N(Rc’)(Rd’)；
Rc’及Rd’各自独立地为C1-C6烷基；或者
Rc’及Rd’与附着有它们的原子共同形成氮杂环丁烷基；哌啶基；吗啉基；被C1-C6烷基取代或未取代的哌嗪基；被C1-C6烷基取代或未取代的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基；2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基；或者被卤代、羟基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基取代或未取代的吡咯烷基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其特征在于，
各个Ra独立地为H、卤代或C1-C6烷基；
各个Rb独立地为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6卤代烷基、-NRhRj或包含独立地选自由N、O及S组成的组中的1个至4个杂原子的5-至6-元杂环烷基，杂环烷基为被C1-C6烷基取代或未取代的基团，
Rh及Rj各自独立地为C1-C6烷基或-CH2CH2N(Rh’)(Rj’)；
Rh’及Rj’各自独立地为H或C1-C6烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其特征在于，
各个Ra独立地为H、卤代或C1-C6烷基；
各个Rb独立地为H、卤代、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6卤代烷基、-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2或被C1-C6烷基取代或未取代的哌嗪基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其特征在于，m及n为1。
15.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A为芳基或杂芳基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A为吡咯烷基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噻唑基、恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡唑基、三唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、环己基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或喹啉基。
17.根据权利要求1、15及16中任一项所述的化合物，其特征在于，环A为苯基。
18.根据权利要求1、15及16中任一项所述的化合物，其特征在于，环A为吡啶基。
19.根据权利要求1、15及16中任一项所述的化合物，其特征在于，环A为苯硫基。
20.根据权利要求1、15及16中任一项所述的化合物，其特征在于，环A为吡唑基。
21.根据权利要求1或15所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Ia)的结构：
化学式(Ia)：
Figure FDA0002974585540000061
在上述式中，X1、X2、X3及X4各自独立地为CH或N。
22.根据权利要求1、15及21中任一项所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Iai)的结构：
化学式(Iai)：
Figure FDA0002974585540000062
23.根据权利要求1、15及21中任一项所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Iaii)的结构：
化学式(Iaii)：
Figure FDA0002974585540000071
24.根据权利要求1、15及21中任一项所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Iaiii)的结构：
化学式(Iaiii)：
Figure FDA0002974585540000072
25.根据权利要求1或15所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Ib)的结构：
化学式(Ib)：
Figure FDA0002974585540000073
在上述式中，X1、X2、X3及X4各自独立地为CH、O、S或N。
26.根据权利要求1、15及25中任一项所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Ibi)的结构：
化学式(Ibi)：
Figure FDA0002974585540000081
27.根据权利要求1、15及25中任一项所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Ibii)的结构：
化学式(Ibii)：
Figure FDA0002974585540000082
28.根据权利要求1及15至27中任一项所述的化合物，其特征在于，环B为芳基或杂芳基。
29.根据权利要求1及15至28中任一项所述的化合物，其特征在于，环B为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四氢吡啶基、哌啶基或哌嗪基。
30.根据权利要求1及15至27中任一项所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Ic)的结构：
化学式(Ic)：
Figure FDA0002974585540000083
在上述式中，X9、X10、X11及X12各自独立地为CH或N。
31.根据权利要求1、15至27及30中任一项所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Ici)的结构：
化学式(Ici)：
Figure FDA0002974585540000091
32.根据权利要求1、15至27及30中任一项所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Icii)的结构：
化学式(Icii)：
Figure FDA0002974585540000092
33.根据权利要求1、15至27及30中任一项所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Iciii)的结构：
化学式(Iciii)：
Figure FDA0002974585540000093
34.根据权利要求1、15至27及30中任一项所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Iciv)的结构：
化学式(Iciv)：
Figure FDA0002974585540000101
35.根据权利要求1、15至27及30中任一项所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Icv)的结构：
化学式(Icv)：
Figure FDA0002974585540000102
36.根据权利要求1、15至27及30中任一项所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Icvi)的结构：
化学式(Icvi)：
Figure FDA0002974585540000103
37.根据权利要求1、15至27及30中任一项所述的化合物，其特征在于，具有下述化学式(Icvii)的结构：
化学式(Icvii)：
Figure FDA0002974585540000104
38.根据权利要求1及15至37中任一项所述的化合物，其特征在于，
R1为卤代、烷基、环烷基、卤代烷基、氰基、-SRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-N(Rc)(Rd)、-ORc或-C(Rg)2-ORc；
Rc独立地为H或烷基。
39.根据权利要求1及15至38中任一项所述的化合物，其特征在于，R2V及R2W各自独立地为H、卤代或烷基。
40.根据权利要求1及15至39中任一项所述的化合物，其特征在于，R2V及R2W中的一个为H，另一个为烷基，或者R2V及R2W与附着有它们的原子共同形成C3-C7环烷基。
41.根据权利要求1及15至40中任一项所述的化合物，其特征在于，R2V及R2W中的一个为H，另一个为甲基。
42.根据权利要求1及15至41中任一项所述的化合物，其特征在于，L1不存在或者为-N(Re)-。
43.根据权利要求1及15至27中任一项所述的化合物，其特征在于，在环B为杂环烷基且
Figure FDA0002974585540000111
附着于环B杂环烷基上的氮原子的情况下，L1不存在。
44.根据权利要求1及15至42中任一项所述的化合物，其特征在于，L1为-N(Re)-。
45.根据权利要求44所述的化合物，其特征在于，Re为H。
46.根据权利要求1及15至45中任一项所述的化合物，其特征在于，R3为
Figure FDA0002974585540000121
47.根据权利要求1及15至46中任一项所述的化合物，其特征在于，R3为
Figure FDA0002974585540000122
48.根据权利要求47所述的化合物，其特征在于，
Rf1为H；以及
Rf2及Rf3各自独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、-N(Rc’)(Rd’)或-(C(Rg’)2)q-N(Rc’)(Rd’)。
49.根据权利要求1及15至48中任一项所述的化合物，其特征在于，R3为
Figure FDA0002974585540000123
50.根据权利要求1及15至49中任一项所述的化合物，其特征在于，Ra为H或卤代。
51.根据权利要求1及15至50中任一项所述的化合物，其特征在于，Rb为H、卤代、烷基或杂环烷基。
52.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自由下述化合物组成的组中：
1)N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
2)N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
3)(R)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
4)N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
5)(E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
6)(E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
7)(E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺盐酸盐；
8)N-(3-氟-3'-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基-1-氧代丙烷-2-基)-[1，1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺；
9)2-(3-(1-丙烯酰基吲哚-5-基)苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
10)(E)-N-(5-(3-(1，1-二氟-2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
11)N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-氟苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
12)2-(3-(6-丙烯酰胺基哒嗪-3-基)苯基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)-3-甲基丁酰胺；
13)N-(6-(5-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氟苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
14)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
15)(S，E)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
16)(S)-N-(6-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
17)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
18)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
19)(S)-2-(3-(6-丙烯酰胺基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丁酰胺；
20)(S)-2-(4'-丙烯酰胺基-3'-氟-[1，1'-联苯基]-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丁酰胺；
21)(S，E)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
22)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
23)(S)-N-(3'-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[1，1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺；
24)(S)-N-(3'-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-氟-[1，1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺；
25)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
26)(S)-N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
27)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)嘧啶-2-基)丙烯酰胺；
28)(S)-N-(6-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
29)(S)-N-(5-(3-(1-(5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺；
30)(S)-N-(3-氰基-3'-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[1，1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺；
31)(S)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-6-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺；
32)(S)-N-(6-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
33)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)丙烯酰胺；
34)(S)-N-(5-(3-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
35)(S)-N-(5-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
36)(S)-N-(5-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
37)(S)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
38)(S)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
39)(S)-N-(6-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
40)(S)-N-(6-(3-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
41)N-(5'-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
42)N-(4-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[2，3'-联吡啶]-6'-基)丙烯酰胺；
43)N-(5-(5-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
44)N-(5-(5-(1-((5-氰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
45)N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
46)N-(5-(5-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
47)N-(5-(5-(1-((5-异丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
48)N-(5-(5-(1-((5-乙酰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
49)N-(6-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)哒嗪-3-基)丙烯酰胺；
50)N-(4-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[2，3'-联吡啶]-6'-基)丙烯酰胺；
51)(R)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
52)(S)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
53)N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
54)N-(5-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
55)N-(5-(5-(2-甲基-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
56)(S)-2-(3-(5-(2-氰基乙酰胺基)吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
57)N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
58)(S)-2-(3-(5-(2-氰基乙酰胺基)吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)丙酰胺；
59)N-(5-(3-甲基-1-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
60)2-(1'-丙烯酰基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3，4'-联吡啶]-5-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)丙酰胺；
61)N-(5-(5-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
62)(S)-N-(6-(3-(1-((5-环丙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-3-基)丙烯酰胺；
63)(E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
64)2-(5-(5-(2-氰基乙酰胺基)吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
65)(E)-2-氰基-3-环丙基-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
66)N-(5-(5-(1-((5-甲氧基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
67)N-(5-(5-(1-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
68)N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺；
69)(E)-2-氰基-3-(二甲基氨基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
70)N-(1-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)丙烯酰胺；
71)N-(5-(5-(1-((5-(甲硫基)噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙烯酰胺；
72)2-(2-(5-(5-丙烯酰胺基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)丙酰氨基)噻唑-5-羧酸乙酯；
73)(E)-N-(5-(5-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
74)(E)-4-吗啉代-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
75)(E)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
76)N-(5-(5-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
77)N-(5-(5-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
78)N-(5-(5-(1-((5-乙酰基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
79)2-(5-(5-丙酰胺基吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
80)(E)-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
81)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
82)N-(5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
83)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(5-(5-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
84)N-(4-氟-5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
85)2-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
86)2-(5-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
87)N-(6-(5-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻吩-3-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺；
88)N-(5-氰基-5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
89)N-((5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)甲基)丙烯酰胺；
90)N-(5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-[2，3'-联吡啶]-5-基)丙烯酰胺；
91)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
92)(S，E)-4-吗啉代-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
93)(S，E)-N-(5-(3-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
94)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(5-(3-((S)-1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
95)(S，E)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
96)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
97)(S，E)-N-(5-(3-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺；
98)(S，E)-N-(5-(3-(1-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-吗啉代丁-2-烯酰胺；
99)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-氟-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
100)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-甲氧基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
101)(S，E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
102)(S，E)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺；
103)(S，E)-4-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
104)(S，E)-N-(5-(3-(1-((5-环丁基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
105)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
106)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-(二甲基氨基)噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
107)(E)-4-(二甲基氨基)-N-(5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)丁-2-烯酰胺；
108)(E)-N-(5-氰基-5'-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
109)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-甲氧基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
110)(S，E)-2-(3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酰胺；
111)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
112)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-甲基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
113)(S，E)-N-(3-氯-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
114)(S，E)-4-(二乙氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
115)(E)-4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
116)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
117)(E)-4-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
118)(E)-4-((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
119)(E)-4-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(5-(3-((S)-1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)丁-2-烯酰胺；
120)(S，E)-N-(5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺；
121)(S，E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
122)(S，E)-2-(3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
123)(E)-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-N-(3-氰基-5-(3-((S)-1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
124)(S)-N-(3-氰基-5-(3-(1-氧代-1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
125)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-甲基吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
126)(S，E)-2-(3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
127)(S，E)-2-(3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
128)(E)-1-(3-(5-氰基-6-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
129)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
130)(S，E)-4-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺；
131)(E)-4-(二甲基氨基)-N-(6-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)苯基)吡啶-3-基)丁-2-烯酰胺；
132)(S，E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；
133)(E)-1-(3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
134)(E)-1-(3-(6-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺；
135)(S，E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉代丁-2-烯酰胺；
136)(S，E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺；
137)(E)-N-(5-氰基-5'-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[3，3'-联吡啶]-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
138)(E)-N-(3-氰基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
139)(S)-2-(3-(5-氰基-6-(2-氰基乙酰胺基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)丙酰胺；
140)N-(5-(6-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
141)N-(2'-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[3，4'-联吡啶]-6-基)丙烯酰胺；
142)N-(4-(3-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺；
143)N-(5-(2-(1-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)噻唑-4-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
144)(S)-N-(3-环丙基-5-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；
145)(S)-N-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3'-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-[1，1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺；
146)(S)-N-(5-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(6-(乙烯基磺酰胺基)吡啶-3-基)苯基)丙酰胺；
147)(S)-N-(3-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯酰胺；
148)(S)-N-(4-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙烯酰胺；以及
149)(S)-N-(4-(3-(1-((5-乙基噻唑-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)噻唑-2-基)丙烯酰胺。
53.一种在对象体中抑制周期蛋白依赖性激酶7的方法，其特征在于，包括给药权利要求1至52中任一项所述的化合物的步骤。
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