JP2021535924A - 新規なチアゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩 - Google Patents
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Abstract
Description
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Bは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
R1は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、シアノ、−SRc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−N(Rc)(Rd)、−(C(Rg)2)q−N(Rc)(Rd)、−ORc、または−(C(Rg)2)q−ORcであり、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいは、
Rc及びRdは、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各qは、独立して、1〜3の整数であり、
Rgは、Hまたはアルキルであり、
R2V及びR2Wは、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、またはアミノであるか、あるいは、
R2V及びR2Wは、それらが結合している原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
L1は、不在、−N(Re)−、−CH2N(Re)−、−CH2CH2N(Re)−、またはアルキレンであって、ただし、L1が−CH2N(Re)−または−CH2CH2N(Re)−である場合、環Bは、置換基の炭素末端に結合し、R3は、置換基の窒素末端に結合され、
ここで、Reは、Hまたはアルキルであるか、あるいは、Reが環B上の位置に共有結合することで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環構造を形成し、それは非置換または置換されているものであり、
R3は、
ここで、Rf1は、H、ハロ、アルキルまたはシアノであり、
Rf2及びRf3は、それぞれ独立して、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Rc’)(Rd’)、または−(C(Rg’)2)q−N(Rc’)(Rd’)であり、
各Rg’は、独立して、Hまたはアルキルであり、
Rc’及びRd’は、それぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであるか、あるいは、
Rc’及びRd’は、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Raは、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであり、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、それは非置換または置換されているものであり、
各Rbは、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、または−NRhRjであり、それは非置換または置換されているものであり、
Rh及びRjは、それぞれ独立して、H、アルキル、−N(Rh’)(Rj’)、−(C(Rg’)2)q−N(Rh’)(Rj’)、またはヘテロシクロアルキルであり、
Rh’及びRj’は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであるか、あるいは、
Rh’及びRj’は、それらが結合している原子と一緒に非置換または置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
m及びnは、それぞれ独立して、1〜4から選択される整数である。
別段の定義がない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語は、本発明が属する分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本書に記載の数値は、特に断らない限り、「約」の意味を含むものとみなされる。
さらに、アルケニル基を含む特定の化合物は、Z(zusammen;同じ側)またはE(entgegen;反対側)異性体として存在してもよい。それぞれの場合において、本開示は、混合物及び別個の個々の異性体の両方を含む。
本発明の化合物の代表的な実施形態を以下に示す。本願に開示されるような化合物は、本願に開示される任意の薬学的組成物における製剤化、または本願に開示される任意の方法または治療法における使用に適している。
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Bは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
R1は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、シアノ、−SRc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−N(Rc)(Rd)、−(C(Rg)2)q−N(Rc)(Rd)、−ORc、または−(C(Rg)2)q−ORcであり、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいは、
Rc及びRdは、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各qは、独立して、1〜3の整数であり、
Rgは、Hまたはアルキルであり、
R2V及びR2Wは、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、またはアミノであるか、あるいは、
R2V及びR2Wは、それらが結合している原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
L1は、不在、−N(Re)−、−CH2N(Re)−、−CH2CH2N(Re)−、またはアルキレンであって、ただし、L1が−CH2N(Re)−または−CH2CH2N(Re)−である場合、環Bは、置換基の炭素末端に結合し、R3は、置換基の窒素末端に結合され、
ここで、Reは、Hまたはアルキルであるか、あるいは、Reが環B上の位置に共有結合することで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環構造を形成し、それは非置換または置換されているものであり、
R3は、
ここで、Rf1は、H、ハロ、アルキルまたはシアノであり、
Rf2及びRf3は、それぞれ独立して、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Rc’)(Rd’)、または−(C(Rg’)2)q−N(Rc’)(Rd’)であり、
各Rg’は、独立して、Hまたはアルキルであり、
Rc’及びRd’は、それぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであるか、あるいは、
Rc’及びRd’は、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Raは、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであり、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、それは非置換または置換されているものであり、
各Rbは、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、または−NRhRjであり、それは非置換または置換されているものであり、
Rh及びRjは、それぞれ独立して、H、アルキル、−N(Rh’)(Rj’)、−(C(Rg’)2)q−N(Rh’)(Rj’)、またはヘテロシクロアルキルであり、
Rh’及びRj’は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであるか、あるいは、
Rh’及びRj’は、それらが結合している原子と一緒に非置換または置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
m及びnは、それぞれ独立して、1〜4から選択される整数である。
ここで、Reは、HまたはC1〜C6のアルキルであるか、あるいは、
Reは、環B上の原子に共有結合し、N、O、及びSからなる群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリール、または、N、O、及びSからなる群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であってもよい。
より好ましくは、L1は、不在、−N(Re)−、または−CH2N(Re)−であってもよく、
ここで、Reは、HまたはC1〜C6のアルキルであるか、あるいは、
Reは、環B上の原子に共有結合し、C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピロリジンまたはピロールを形成してもよい。
ここで、Rf1は、H、C1〜C6のアルキル、またはシアノであってもよく、
Rf2及びRf3は、それぞれ独立して、H、C1〜C6のアルキル、C3〜C7のシクロアルキル、−N(Rc’)(Rd’)、または−(CH2)N(Rc’)(Rd’)であってもよく、
Rc’及びRd’は、それぞれ独立して、H、またはC1〜C6のアルキルであるか、あるいは、
Rc’及びRd’は、それらが結合している原子と一緒に、N、O、及びSからなる群から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6のアルキルまたはC1〜C6のアルコキシ−C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であってもよい。より好ましくは、R3は、
ここで、Rf1は、H、C1〜C6のアルキル、またはシアノであってもよく、
Rf2及びRf3は、それぞれ独立して、H、C1〜C6のアルキル、C3〜C7のシクロアルキル、−N(CH3)2、または−(CH2)N(Rc’)(Rd’)であってもよく、
Rc’及びRd’は、それぞれ独立して、C1〜C6のアルキルであるか、あるいは、
Rc’及びRd’は、それらが結合している原子と一緒に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピペラジニル、C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換の2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、または、ハロ、ヒドロキシ、またはC1〜C6のアルコキシ−C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピロリジニルを形成する。
各Rbは、独立して、H、ハロ、C1〜C6のアルキル、C3〜C7のシクロアルキル、C1〜C6のアルコキシ、シアノ、C1〜C6のハロアルキル、−NRhRj、またはN、O、及びSからなる群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロシクロアルキルであってもよく、ここで、ヘテロシクロアルキルは、C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であってもよく、
Rh及びRjは、それぞれ独立して、C1〜C6のアルキル、−CH2CH2N(Rh’)(Rj’)であってもよく、
Rh’及びRj’は、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6のアルキルであってもよい。より好ましくは、各Raは、独立して、H、ハロ、またはC1〜C6のアルキルであってもよく、
各Rbは、独立して、H、ハロ、C1〜C6のアルキル、C3〜C7のシクロアルキル、C1〜C6のアルコキシ、シアノ、C1〜C6のハロアルキル、−N(CH3)−CH2CH2−N(CH3)2、またはピペラジニルであってもよく、これは、C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のものである。
2)N−(5−(3−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
3)(R)−N−(5−(3−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
4)N−(5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
5)(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
6)(E)−N−(5−(3−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
7)(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド塩酸塩、
8)N−(3−フルオロ−3’−(1−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アクリルアミド、
9)2−(3−(1−アクリロイルインドリン−5−イル)フェニル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
10)(E)−N−(5−(3−(1,1−ジフルオロ−2−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−2−オキソエチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
11)N−(6−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−4−フルオロフェニル)ピリダジン−3−イル)アクリルアミド、
12)2−(3−(6−アクリルアミドピリダジン−3−イル)フェニル)−N−(5−シアノチアゾール−2−イル)−3−メチルブタンアミド、
13)N−(6−(5−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2−フルオロフェニル)ピリダジン−3−イル)アクリルアミド、
14)(S)−N−(5−(3−(1−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
15)(S,E)−N−(5−(3−(1−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
16)(S)−N−(6−(3−(1−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
17)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
18)(S)−N−(5−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
19)(S)−2−(3−(6−アクリルアミドピリジン−3−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)ブタンアミド、
21)(S,E)−N−(5−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
22)(S)−N−(5−(3−(1−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
23)(S)−N−(3’−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アクリルアミド、
24)(S)−N−(3’−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アクリルアミド、
25)(S)−N−(5−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
26)(S)−N−(6−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
27)(S)−N−(5−(3−(1−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−イル)アクリルアミド、
28)(S)−N−(6−(3−(1−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)アクリルアミド、
29)(S)−N−(5−(3−(1−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)アクリルアミド、
30)(S)−N−(3−シアノ−3’−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アクリルアミド、
31)(S)−N−(5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−6−フルオロピリジン−2−イル)アクリルアミド、
32)(S)−N−(6−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)アクリルアミド、
33)(S)−N−(5−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)アクリルアミド、
34)(S)−N−(5−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−3−メチルピラジン−2−イル)アクリルアミド、
35)(S)−N−(5−(3−(1−((5−イソプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
36)(S)−N−(5−(3−(1−((5−イソプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
37)(S)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
38)(S)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
39)(S)−N−(6−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)アクリルアミド、
41)N−(5’−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)アクリルアミド、
42)N−(4−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6’−イル)アクリルアミド、
43)N−(5−(5−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
44)N−(5−(5−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
45)N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
46)N−(5−(5−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
47)N−(5−(5−(1−((5−イソプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
48)N−(5−(5−(1−((5−アセチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
49)N−(6−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピリダジン−3−イル)アクリルアミド、
50)N−(4−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6’−イル)アクリルアミド、
51)(R)−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
52)(S)−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
53)N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)チオフェン−3−イル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
54)N−(5−(3−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
55)N−(5−(5−(2−メチル−1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
56)(S)−2−(3−(5−(2−シアノアセトアミド)ピラジン−2−イル)フェニル)−N−(5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)プロパンアミド、
57)N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)チオフェン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
58)(S)−2−(3−(5−(2−シアノアセトアミド)ピラジン−2−イル)フェニル)−N−(5−シアノチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
59)N−(5−(3−メチル−1−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
61)N−(5−(5−(1−((5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
62)(S)−N−(6−(3−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド、
63)(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
64)2−(5−(5−(2−シアノアセトアミド)ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)プロパンアミド、
65)(E)−2−シアノ−3−シクロプロピル−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
66)N−(5−(5−(1−((5−メトキシチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
67)N−(5−(5−(1−((5−フルオロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
68)N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)アクリルアミド、
69)(E)−2−シアノ−3−(ジメチルアミノ)−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
70)N−(1−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)アクリルアミド、
71)N−(5−(5−(1−((5−(メチルチオ)チアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
72)エチル2−(2−(5−(5−アクリルアミドピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)プロパンアミド)チアゾール−5−カルボキシレート、
73)(E)−N−(5−(5−(1−((5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
74)(E)−4−モルホリノ−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
75)(E)−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
76)N−(5−(5−(1−((5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)チオフェン−3−イル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
77)N−(5−(5−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)チオフェン−3−イル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
78)N−(5−(5−(1−((5−アセチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)チオフェン−3−イル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
79)2−(5−(5−プロピオンアミドピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)プロパンアミド、
81)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
82)N−(5’−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)アクリルアミド、
83)(E)−4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル))チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
84)N−(4−フルオロ−5’−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)アクリルアミド、
85)2−(5−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)プロパンアミド、
86)2−(5−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
87)N−(6−(5−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)チオフェン−3−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド、
88)N−(5−シアノ−5’−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)アクリルアミド、
89)N−((5’−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)メチル)アクリルアミド、
90)N−(5’−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)アクリルアミド、
91)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
92)(S,E)−4−モルホリノ−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
93)(S,E)−N−(5−(3−(1−((5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
94)(E)−4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−N−(5−(3−((S)−1−((5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
95)(S,E)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
96)(E)−4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−N−(5−(3−((S)−1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
97)(S,E)−N−(5−(3−(1−((5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−2−エンアミド、
98)(S,E)−N−(5−(3−(1−((5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4−モルホリノブタ−2−エンアミド、
99)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−フルオロ−5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
101)(S,E)−N−(3−シアノ−5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
102)(S,E)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エンアミド、
103)(S,E)−4−(アゼチジン−1−イル)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
104)(S,E)−N−(5−(3−(1−((5−シクロブチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
105)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
106)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−(ジメチルアミノ)チアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
107)(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5’−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)ブタ−2−エンアミド、
108)(E)−N−(5−シアノ−5’−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
109)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−メトキシ−5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
110)(S,E)−2−(3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−N−(5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)プロパンアミド、
111)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
112)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−メチル−5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
113)(S,E)−N−(3−クロロ−5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
114)(S,E)−4−(ジエチルアミノ)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
115)(E)−4−((R)−3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(5−(3−((S)−1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
116)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
117)(E)−4−((S)−3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(5−(3−((S)−1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
118)(E)−4−((S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−N−(5−(3−((S)−1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
119)(E)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−N−(5−(3−((S)−1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
121)(S,E)−N−(3−シアノ−5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
122)(S,E)−2−(3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
123)(E)−4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−N−(3−シアノ−5−(3−((S)−1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
124)(S)−N−(3−シアノ−5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
125)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−3−メチルピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
126)(S,E)−2−(3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
127)(S,E)−2−(3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
128)(E)−1−(3−(5−シアノ−6−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピリジン−3−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド、
129)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−メチルブタ−2−エンアミド、
130)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
131)(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(6−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−イル)ブタ−2−エンアミド、
132)(S,E)−N−(3−シアノ−5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)−N−メチルブタ−2−エンアミド、
133)(E)−1−(3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド、
134)(E)−1−(3−(6−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)−5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド、
135)(S,E)−N−(3−シアノ−5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−モルホリノブタ−2−エンアミド、
136)(S,E)−N−(3−シアノ−5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−2−エンアミド、
137)(E)−N−(5−シアノ−5’−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
138)(E)−N−(3−シアノ−5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
139)(S)−2−(3−(5−シアノ−6−(2−シアノアセトアミド)ピリジン−3−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
141)N−(2’−(1−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)アクリルアミド、
142)N−(4−(3−(1−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
143)N−(5−(2−(1−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
144)(S)−N−(3−シクロプロピル−5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
145)(S)−N−(3−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−3’−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アクリルアミド、
146)(S)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(6−(ビニルスルホンアミド)ピリジン−3−イル)フェニル)プロパンアミド、
147)(S)−N−(3−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アクリルアミド、
148)(S)−N−(4−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)アクリルアミド、及び
149)(S)−N−(4−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)チアゾール−2−イル)アクリルアミド。
本発明によるチアゾール誘導体、その薬学的に許容される塩、光学異性体、溶媒和物または水和物は、サイクリン依存性キナーゼ、好ましくはCDK7の活性を抑制し、それにより、これらの活性に関連する増殖性障害または疾患、及び感染性疾患の予防的または治療的効果を示す。
本発明によるチアゾール誘導体化合物は、容易に入手可能な出発物質から当業者に周知である、以下に記載される特定の合成プロトコルへの改変を利用して調製されてもよい。
ステップ1)2−(3−ブロモフェニル)プロパン酸の調製
2−(3−ブロモフェニル)酢酸(21g、97.56mmol)をTHF(200mL、0.5M)に溶解させた後、1M NaHMDS(200mL、200mmol)を0℃で滴下した。30分間攪拌した後、MeI(6.07mL、97.56mmol)を加えてから、室温で2時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄してから、有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム(Combi−flash column)(EA/Hex10中で100%勾配)を用いて残留物を精製し、表題化合物(19.6g、92%)を得た。
2−(3−ブロモフェニル)プロパン酸(2g、8.73mmol)、HOBt(1.77g、13.1mmol)、DIPEA(4.6mL、26.2mmol)及びEDCI(2.5g、13.1mmol)にDCM(50mL、0.2M)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、5−メチルチアゾール−2−アミン(1g、8.73mmol)をそれに加え、室温で15時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄し、飽和NaHCO3溶液で洗浄してから、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム(EA/Hex10〜100%勾配)によって残留物を精製し、表題化合物(2.27g、80%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.46(s、1H)、7.40(d、J=5.7Hz、1H)、7.23−7.17(m、2H)、7.03(m、1H)、3.75(q、J=5.1Hz、1H)、2.41(s、3H)、1.60(d、J=5.1Hz、3H);MS(m/z):326.0[M+1]
2−(3−ブロモフェニル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)プロパンアミド(1.0g、3.07mmol)及びKOAc(904mg、9.21mmol)に無水1,4−ジオキサン(15mL、0.2M)を加えて、反応混合物を撹拌し、脱気した。ビス(ピナコラート)ジボロン(0.94g、3.69mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM(253mg、0.31mmol)を加え、85℃で15時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄してから、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム(EA/Hex20〜100%勾配)によって残留物を精製し、表題化合物(704mg、62%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.80(s、1H)、7.78−7.71(2H)、7.43(d、J=6.0Hz、1H)、7.36(t、J=5.7Hz、1H)、7.02(s、1H)、3.81(q、J=5.1Hz、1H)、2.39(s、3H)、1.62(d、J=5.4Hz、3H)、1.34(s、12H);MS(m/z):373.0[M+1]
N−(5−メチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサンボロラン−2−イル)フェニル)プロパンアミド(372mg、1mmol)、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミド(227mg、1mmol)及びCs2CO3(815mg、2.5mmol)に、H2O(4mL)及び1,4−ジオキサン(15mL)を加えて、反応混合物を撹拌し、脱気した。その後、Pd(dppf)Cl2.DCM(253mg、0.31mmol)をこれに加え、100℃で4時間攪拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、さらに塩水で洗浄してから、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム(EA/Hex50〜100%勾配)によって残留物を精製し、表題化合物(118mg、30%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.96(s、1H)、9.36(s、1H)、8.34(d、J=6.6Hz、1H)、8.19(s、1H)、7.82(d、J=6.6Hz、1H)、7.39−7.37(m、3H)、7.30−7.29(m、1H)、7.06(s、1H)、6.50(d、J=13.2Hz、1H)、6.29(dd、J=12.9、7.5Hz、1H)、5.81(d、J=7.5Hz、1H)、3.90−3.86(m、1H)、2.40(s、3H)、1.64(d、J=5.4Hz、3H);MS(m/z):393.0[M+1]
5−メチルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンを用いることを除いて、実施例1と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.45(s、1H)、8.57(s、1H)、8.37−8.34(m、2H)、7.87(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.45−7.44(m、3H)、7.33−7.32(m、1H)、7.04(s、1H)、6.50(d、J=16.8Hz、1H)、6.29(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、5.84(d、J=10.0Hz、1H)、3.88−3.83(m、1H)、1.98−1.94(m、1H)、1.65(d、J=7.2Hz、3H)、0.99−0.95(m、2H)、0.72−0.69(m、2H);MS(m/z):419.0[M+1]
キラルカラムを用いて、実施例2の化合物からR−形態のみを分離した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.63(s、1H)、8.73(s、1H)、8.36(d、J=8.8Hz、1H)、8.31(s、1H)、7.87(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.45−7.43(m、3H)、7.33−7.31(m、1H)、7.05(s、1H)、6.50(d、J=16.8Hz、1H)、6.29(dd、J=16.8、10.4Hz、1H)、5.84(d、J=10.4Hz、1H)、3.88−3.86(m、1H)、1.98−1.94(m、1H)、1.66(d、J=7.2Hz、3H)、0.99−0.96(m、2H)、0.71−0.69(m、2H);MS(m/z):419.0[M+1]
5−メチルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−エチルチアゾール−2−アミンを用いることを除いて、実施例1と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.12(s、1H)、8.93(s、1H)、8.36(d、J=8.8Hz、1H)、8.28(s、1H)、7.86(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.43−7.41(m、3H)、7.33−7.31(m、1H)、7.06(s、1H)、6.50(d、J=16.8Hz、1H)、6.29(dd、J=16.8,10.4Hz、1H)、5.83(d、J=10.0Hz、1H)、3.88(q、J=7.2Hz、1H)、2.78(q、J=6.8Hz、2H)、1.65(d、J=7.2Hz、3H)、1.29(t、J=7.6Hz、3H);MS(m/z):407.2[M+1]
塩化アクリロイルの代わりに、(E)−N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミドを用いることを除いて、実施例1と同じ方法で表題化合物を調製した(国際公開第2015/154038号を参照)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.56(s、1H)、8.51(s、1H)、8.37−8.34(m、2H)、7.87(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.46−7.43(m、3H)、7.33−7.32(m、1H)、7.07−6.99(m、2H)、6.17(d、J=15.6Hz、1H)、3.87−3.86(m、1H)、3.16(d、J=5.6Hz、2H)、2.39(s、3H)、2.31(s、6H)、1.64(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):450.5[M+1]
5−メチルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンを使用し、塩化アクリロイルの代わりに、(E)−N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミドを用いることを除いて、実施例1と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.88(s、1H)、8.69(s、1H)、8.36−8.32(m、2H)、7.86(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.43−7.42(m、3H)、7.32−7.26(m、1H)、7.06−7.00(m、2H)、6.15(d、J=15.6Hz、1H)、3.89−3.84(m、1H)、3.13(d、J=6.0Hz、2H)、2.29(s、6H)、1.99−1.92(m、1H)、1.65(d、J=7.2Hz、3H)、0.99−0.96(m、2H)、0.71−0.67(m、2H);MS(m/z):476.0[M+1]
実施例5の化合物(30mg、0.06mmol)をDCM(1mL)に溶解した後、cHCl(2.5uL)を0℃でこれに加え、5分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、MC/Hexで洗浄した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.45(s、1H)、8.57(s、1H)、8.37−8.34(m、2H)、7.87(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.45−7.44(m、3H)、7.33−7.32(m、1H)、7.04(s、1H)、6.50(d、J=16.8Hz、1H)、6.29(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、5.84(d、J=10.0Hz、1H)、3.88−3.83(m、1H)、1.98−1.94(m、1H)、1.65(d、J=7.2Hz、3H)、0.99−0.95(m、2H)、0.72−0.69(m、2H);MS(m/z):450.5[M+1]
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例1と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.12(s、1H)、10.05(s、1H)、8.14(t、J=8.4Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.61−7.57(m、2H)、7.49(d、J=7.6Hz、1H)、7.42(t、J=7.6Hz、1H)、7.35(d、J=7.6Hz、1H)、7.10(s、1H)、6.65(dd、J=17.0、10.4Hz、1H)、6.30(d、J=16.8Hz、1H)、5.79(d、J=10.0Hz、1H)、4.02−4.00(m、1H)、2.31(s、3H)、1.49(d、J=6.8Hz、3H);MS(m/z):410.0[M+1]
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、1−(5−ブロモインドラン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オンを用いることを除いて、実施例1と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.08(s、1H)、8.22(d、J=7.6Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.54−7.47(m、3H)、7.39(t、J=7.6Hz、1H)、7.30(d、J=7.6Hz、1H)、7.09(s、1H)、6.77(dd、J=16.4、10.4Hz、1H)、6.32(d、J=16.4Hz、1H)、5.84(d、J=10.4Hz、1H)、4.27(t、J=8.4Hz、2H)、4.00(q、J=6.8Hz、1H)、3.24(t、J=8.8Hz、2H)、2.30(s、3H)、1.48(d、J=6.8Hz、3H);MS(m/z):418.0[M+1]
2−(3−ブロモフェニル)プロパン酸の代わりに、2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸を使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、(E)−N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミドを用いることを除いて、実施例1と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.77(s、1H)、8.64(s、1H)、8.28(d、J=8.7Hz、1H)、8.10(d、J=11.4Hz、1H)、7.86(s、1H)、7.82−7.80(m、1H)、7.60−7.55(m、1H)、6.98(s、1H)、6.78(d、J=16.2Hz、1H)、6.45(d、J=16.2Hz、1H)、3.05(d、J=6Hz、2H)、2.23(s、3H)、2.16(s、6H);MS(m/z):472.0[M+1]
2−(3−ブロモフェニル)酢酸の代わりに、2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)酢酸を使用し、5−メチルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−シアノチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(6−ブロモピリダジン−3−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例1と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.25(br、1H)、11.45(s、1H)、8.50(d、J=9.6Hz、1H)、8.36(s、1H)、8.26(d、J=9.6Hz、1H)、8.17(dd、J=7.2、2.4Hz、1H)、8.02−8.03(m、1H)、7.40−7.36(m、1H)、6.68(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、6.38(dd、J=16.8、1.2Hz、1H)、5.88(dd、J=10.0、1.2Hz、1H)、4.38−4.32(m、1H)、1.58(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):423.0[M+1]
ヨードメタンの代わりに、2−ヨードプロパンを使用し、5−メチルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−シアノチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(6−ブロモピリダジン−3−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例1と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ13.68(br、1H)、11.32(s、1H)、8.84(d、J=9.2Hz、1H)、8.36(s、1H)、8.01(s、1H)、7.89−7.87(m、2H)、7.59(d、J=5.2Hz、1H)、6.59(dd、J=16.8、1.2Hz、1H)、6.44(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、5.97(dd、J=10.0、1.2Hz、1H)、4.61(d、J=10.0、1H)、2.52−2.46(m、1H)、0.79(d、J=6.4Hz、3H)、0.52(d、J=6.4Hz、3H);MS(m/z):433.0[M+1]
2−(3−ブロモフェニル)酢酸の代わりに、2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)酢酸を使用し、5−メチルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−シアノチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(6−ブロモピリダジン−3−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例1と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.21(s、1H)、11.52(s、1H)、8.54−8.52(m、1H)、8.34(s、1H)、8.09−7.95(m、2H)、7.55−7.51(m、1H)、7.41−7.38(m、1H)、6.71−6.66(m、1H)、6.41−6.37(m、1H)、5.90−5.87(m、1H)、4.15−4.10(m、1H)、1.55−1.48(m、3H);MS(m/z):423.0[M+1]
ステップ1)(S)−2−(3−ブロモフェニル)プロパン酸の調製
ACN(165mL)を、ラセミ形態の2−(3−ブロモフェニル)プロパン酸(33.13g、144.63mmol)に加えた後、(R)−1−フェニルエタン−1−アミンをこれに加え、30〜35℃で撹拌した。20〜25℃で2時間撹拌した後、反応物をろ過し、0〜5℃のACN(100mL)で洗浄し、乾燥させた。ACN(165mL)を乾燥した化合物に加え、混合物を80℃〜85℃で1時間攪拌した。その後、混合物を30〜35℃に冷却し、1時間撹拌した。20〜25℃に冷却した後、混合物を3時間撹拌し、ろ過し、0〜5℃に冷却したACN(100mL)で乾燥させた。このプロセスを2回繰り返した。MC(265mL)及び1N HCl(132mL)を得られた固体に加え、固体を抽出し、MgSO4上で乾燥して、ろ過し、濃縮して、表題化合物6.6gを得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.85(br、1H)、7.45−7.44(m、1H)、7.43−7.40(m、1H)、7.23−7.20(m、2H)、7.05−7.04(m、1H)、3.76−3.71(m、1H)、2.00−1.94(m、1H)、1.60(d、J=6.8、Hz、3H)、1.01−0.96(m、2H)、0.75−0.69(m、2H);MS(m/z):352.0[M+1];99.6ee%
(S)−2−(3−ブロモフェニル)プロパン酸(2.6g、11.35mmol)をDCM(113mL、0.1M)に溶解した後、塩化オキサリル(1.09mL、12.97mmol)を加え、DMFを2〜3滴加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、濃縮した。濃縮した混合物をDCM(113mL、0.1M)に溶解し、そして5−シクロプロピルチアゾール−2−アミン(1.51g、10.81mmol)を加えた。DIPEA(2.1mL、12.28mmol)をゆっくりと加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム(EA/Hex0〜60%勾配)によって残留物を精製し、表題化合物(2.97g、78%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.85(br、1H)、7.45−7.44(m、1H)、7.43−7.40(m、1H)、7.23−7.20(m、2H)、7.05−7.04(m、1H)、3.76−3.71(m、1H)、2.00−1.94(m、1H)、1.60(d、J=6.8、Hz、3H)、1.01−0.96(m、2H)、0.75−0.69(m、2H);MS(m/z):352.0[M+1]
(S)−2−(3−ブロモフェニル)−N−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)プロパンアミド(2.97g、8.46mmol)及びKOAc(1.66g、16.91mmol)に無水1,4−ジオキサン(42mL、0.2M)を加え、反応混合物を撹拌して脱気した。その後、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.79g、10.99mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM(690mg、0.85mmol)を加え、85℃で15時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄してから、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム(EA/Hex0〜60%勾配)によって残留物を精製し、表題化合物(2.12g、63%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.96(br、1H)、7.75−7.73(m、2H)、7.41−7.37(m、2H)、7.02−7.01(m、21)、3.82−3.77(m、1H)、1.97−1.91(m、1H)、1.62(d、J=7.2、Hz、3H)、0.97−0.93(m、2H)、0.71−0.69(m、2H);MS(m/z):399.0[M+1]
(S)−N−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサンボロラン−2−イル)フェニル)プロパンアミド(1.2g、3.0mmol)、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミド(680mg、3.0mmol)及びCs2CO3(2.44g、7.5mmol)に、H2O(15mL)及び1,4−ジオキサン(45mL)を加え、反応混合物を攪拌して脱気した。その後、Pd(dppf)Cl2.DCM(244mg、0.30mmol)を加え、100℃で3時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、さらに塩水で洗浄してから、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム(EA/Hex50〜100%勾配)によって残留物を精製し、表題化合物(474mg、38%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.47(s、1H)、8.63(s、1H)、8.36(d、J=8.4Hz、1H)、8.34(s、1H)、7.87(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.45−7.44(m、3H)、7.33−7.31(m、1H)、7.05(s、1H)、6.50(d、J=16.8Hz、1H)、6.29(dd、J=16.8、10.4Hz、1H)、5.84(d、J=10.4Hz、1H)、3.89−3.84(m、1H)、1.99−1.94(m、1H)、1.66(d、J=7.2Hz、3H)、0.99−0.95(m、2H)、0.72−0.69(m、2H);MS(m/z):419.0[M+1];78ee%
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、(E)−N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.85(br、1H)、8.74(s、1H)、8.37−8.33(m、2H)、7.87−7.84(m、1H)、7.44−7.43(m、3H)、7.33−7.32(m、1H)、7.05−7.00(m、2H)、6.15(d、J=15.6Hz、1H)、3.88−3.84(m、1H)、3.13(d、J=6.0、Hz、2H)、2.28(s、6H)、1.98−1.93(m、1H)、1.65(d、J=6.8Hz、3H)、0.99−0.96(m、2H)、0.72−0.68(m、2H);MS(m/z):476.0[M+1];76ee%
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(6−ブロモピラジン−2−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.71(br、1H)、9.54(s、1H)、8.69(s、1H)、8.29(s、1H)、7.74(s、1H)、7.72−7.71(m、1H)、7.33−7.32(m、2H)、7.07(s、1H)、6.61−6.52(m、2H)、5.93(d、J=10.0Hz、1H)、3.77−3.78(m、1H)、1.94−1.93(m、1H)、1.65(d、J=6.8Hz、3H)、0.98−0.96(m、2H)、0.69−0.68(m、2H);MS(m/z):420.0[M+1];74ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−エチルチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、(E)−N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO)δ12.12(s、1H)、10.75(s、1H)、8.63(d、J=2.4Hz、1H)、8.28(d、J=8.8Hz、1H)、8.09(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.60(d、J=7.6Hz、1H)、7.46−7.43(m、1H)、7.36(d、J=8.0Hz、1H)、7.13(s、1H)、6.85−6.78(m、1H)、6.46(d、J=15.6Hz、1H)、4.04−4.02(m、1H)、3.05(d、J=4.8、Hz、2H)、2.73−2.67(m、2H)、2.17(s、6H)、1.49(d、J=6.8Hz、3H)、1.23−1.17(m、3H);MS(m/z):464.0[M+1];80ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、2−シアノチアゾール−2−アミンを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.14(s、1H)、10.86(s、1H)、8.66(d、J=2.0Hz、1H)、8.34(s、1H)、8.30(d、J=8.4Hz、1H)、8.11(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.72(s、1H)、7.62(d、J=7.6Hz、1H)、7.48−7.44(m、1H)、7.36(d、J=8.0Hz、1H)、6.64(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、6.33(dd、J=16.8、1.2Hz、1H)、5.80(dd、J=10.0、1.2Hz、1H)、4.11−4.09(m、1H)、1.53(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):404.0[M+1];75ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−エチルチアゾール−2−アミンを使用し、(S)−2−(3−ブロモフェニル)プロパン酸の代わりに、(S)−2−(3−ブロモフェニル)ブタン酸を用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.67(br、1H)、9.17(s、1H)、8.38(s、1H)、8.35(d、J=2.4Hz、1H)、7.85(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.44−7.37(m、4H)、7.09(s、1H)、6.49(dd、J=16.8、0.8Hz、1H)、6.31(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、5.82(dd、J=10.0、0.8Hz、1H)、3.63−3.59(m、1H)、2.82−2.77(m、2H)、2.34−2.28(m、1H)、1.98−1.90(m、1H)、1.33−1.24(m、6H);MS(m/z):421.0[M+1];72ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−エチルチアゾール−2−アミンを使用し、(S)−2−(3−ブロモフェニル)プロパン酸の代わりに、(S)−2−(3−ブロモフェニル)ブタン酸を使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.43(br、1H)、7.53(br、1H)、7.44−7.42(m、2H)、7.37−7.33(m、1H)、7.30−7.26(m、1H)、7.22−7.29(m、1H)、7.12−7.09(m、2H)、6.80−6.68(m、1H)、6.48(dd、J=16.8、1.2Hz、1H)、6.30(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、5.83(dd、J=10.0、1.2Hz、1H)、3.58−3.55(m、1H)、2.82−2.74(m、2H)、2.35−2.22(m、1H)、1.99−1.89(m、1H)、1.31−1.24(m、6H);MS(m/z):438.0[M+1];71ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−シアノチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、(E)−N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.05(br、1H)、10.75(s、1H)、8.64(dd、J=2.4、0.8Hz、1H)、8.34(s、1H)、8.28(dd、J=8.8、0.8Hz、1H)、8.09(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.71(s、1H)、7.61(d、J=8.0、1H)、7.47−7.44(m、1H)、7.37−7.34(m、1H)、6.85−6.78(m、1H)、6.49−6.45(m、1H)、4.11−4.09(m、1H)、3.09−3.08(m、2H)、2.19(s、6H)、1.53(d、J=7.2、3H);MS(m/z):461.0[M+1];75ee%
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(5−ブロモピラジン−2−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.81(br、1H)、9.62(s、1H)、8.68(s、1H)、8.38(s、1H)、7.90(s、1H)、7.78−7.76(m、1H)、7.46−7.42(m、1H)、7.38−7.36(m、1H)、7.06(s、1H)、6.54(dd、J=16.8、1.2Hz、1H)、6.31(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、5.88(dd、J=10.0、1.2Hz、1H)、3.91−3.89(m、1H)、1.96−1.95(m、1H)、1.66(d、J=7.2Hz、3H)、0.99−0.95(m、2H)、0.72−0.69(m、2H);MS(m/z):420.0[M+1];73ee%
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(4−ブロモフェニル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.56(br、1H)、)、7.63(d、J=8.0Hz、2H)、7.52−7.45(m、4H)、7.41−7.37(m、2H)、7.24(s、1H)、7.04(s、1H)、6.46(dd、J=16.8、1.2Hz、1H)、6.27(dd、J=16.8、10.8Hz、1H)、5.80(dd、J=10.8、1.2Hz、1H)、3.87−3.81(m、1H)、1.96−1.92(m、1H)、1.66(d、J=7.2Hz、3H)、0.98−0.95(m、2H)、0.69−0.67(m、2H);MS(m/z):418.0[M+1];78ee%
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.26(s、1H)、)、8.49(br、1H)、7.49−7.48(m、2H)、7.47−7.46(m、1H)、7.43−7.39(m、1H)、7.36−7.31(m、1H)、7.29−7.27(m、2H)、7.04(s、1H)、6.48(dd、J=16.8、1.2Hz、1H)、6.30(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、5.84(dd、J=10.0、1.2Hz、1H)、3.86−3.81(m、1H)、1.96−1.92(m、1H)、1.66(d、J=7.2Hz、3H)、0.98−0.95(m、2H)、0.72−0.65(m、2H);MS(m/z):436.0[M+1];72ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−シアノチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(5−ブロモピラジン−2−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.65(dd、J=4.8、1.6Hz、1H)、9.42(br、1H)、8.65(dd、J=10.0、1.6Hz、1H)、8.13(s、1H)、7.99(s、1H)、7.90−7.88(m、2H)、7.54−7.50(m、1H)、7.38(d、J=10.0Hz、1H)、6.54(dd、J=16.8、0.8Hz、1H)、6.31(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、5.91(dd、J=10.0、0.8Hz、1H)、3.99−3.94(m、1H)、1.70(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):405.0[M+1];72ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−シアノチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(6−ブロモピラジン−2−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.58(s、1H)、9.46(br、1H)、8.78(d、J=2.4Hz、1H)、8.08(s、1H)、7.92−7.89(m、3H)、7.54−7.50(m、1H)、7.41(d、J=7.6Hz、1H)、6.56(dd、J=16.8、0.8Hz、1H)、6.36(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、5.93(dd、J=10.0、0.8Hz、1H)、3.98−3.89(m、1H)、1.69(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):405.0[M+1];75ee%
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(5−ブロモピリミジン−2−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.10(s、1H)、10.96(s、1H)、8.99(s、2H)、7.75(s、1H)、7.66(d、J=8.0Hz、1H)、7.48(t、J=8.0Hz、1H)、7.41(d、J=8.0Hz、1H)、7.13(s、1H)、6.69(dd、J=16.8Hz、10.0Hz、1H)、6.32(dd、J=17.0Hz、2.0Hz、1H)、5.81(dd、J=10.0Hz、1.6Hz、1H)、4.03(q、J=6.8Hz、2H)、2.00−1.97(m、1H)、1.49(d、J=6.8Hz、3H)、0.94−0.89(m、2H)、0.62−0.60(m、2H);MS(m/z):420.0[M+1];77ee%
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(6−ブロモピリダジン−3−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ12.64(s、1H)、)、11.89(s、1H)、8.73(d、J=9.6Hz、1H)、8.54(s、1H)、7.86(d、J=9.6Hz、1H)、7.68(d、J=8.0Hz、1H)、7.58(d、J=8.0Hz、1H)、7.52−7.48(m、1H)、7.12(s、1H)、6.56(s、1H)、6.54(d、J=2.4Hz、1H)、5.92−5.89(m、1H)、4.90−4.88(m、1H)、2.02−1.98(m、1H)、1.60(d、J=7.2Hz、3H)、1.03−0.98(m、2H)、0.76−0.72(m、2H);MS(m/z):420.0[M+1];78ee%
N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.33(s、1H)、8.22(s、1H)、7.64(d、J=10.4Hz、1H)、7.46−7.36(m、5H)、7.05(s、1H)、6.55−6.50(m、2H)、5.87−5.84(m、1H)、3.88(q、J=7.2Hz、1H)、1.97−1.93(m、1H)、1.66(d、J=6.8Hz、3H)、1.00−0.95(m、2H)、0.71−0.68(m、2H);MS(m/z):437.0[M+1];78ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−エチルチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(4−ブロモ−2−シアノフェニル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.11(br、1H)、8.61(d、J=8.8Hz、1H)、7.81−7.77(m、3H)、7.48−7.46(m、3H)、7.35−7.33(m、1H)、7.05−7.04(m、1H)、6.52(dd、J=16.8、0.8Hz、1H)、6.34(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、5.91(dd、J=10.0、0.8Hz、1H)、3.88−3.82(m、1H)、2.80−2.75(m、1H)、1.67(d、J=6.4Hz、3H)、1.31−1.27(m、3H);MS(m/z):431.0[M+1];73ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−エチルチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(5−ブロモ−6−フルオロピリジン−2−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.10(s、1H)、11.03(s、1H)、8.22(dd、J=8.0Hz、1.6Hz、1H)、8.13(dd、J=10.0Hz、8.0Hz、1H)7.61(s、1H)、7.50−7.39(m、3H)、7.13(s、1H)、6.59(dd、J=16.8Hz、10.0Hz、1H)、6.35(dd、J=17.0Hz、2.0Hz、1H)、5.84(dd、J=10.4Hz、2.0Hz、1H)、4.02(q、J=6.8Hz、1H)、2.71(q、J=7.2Hz、2H)、1.47(d、J=6.8Hz、3H)、1.18(t、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):425.0[M+1];78ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−シアノチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(6−ブロモピリダジン−3−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ13.28(br、1H)、11.17(s、1H)、8.70(dd、J=9.6、4.8Hz、1H)、8.49(d、J=17.2Hz、1H)、7.99(d、J=4.0、1H)、7.91(d、J=9.2、1H)、7.66−7.63(m、2H)、7.58−7.54(m、1H)、6.58(d、J=17.2、1H)、6.43(dd、J=17.2、10.0Hz、1H)、5.96(d、J=10.0、1H)、4.98−4.97(m、1H)、1.62(d、J=6.8Hz、3H);MS(m/z):405.0[M+1];75ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−シアノチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.66(br、1H)、8.30−8.29(m、1H)、8.00(s、1H)、7.91(s、1H)、7.64(dd、J=10.4、2.0Hz、1H)、7.52−7.47(m、2H)、7.43(s、1H)、7.39−7.37(m、1H)、6.57−6.51(m、2H)、5.90−5.87(m、1H)、3.98−3.93(m、1H)、1.69(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):422.0[M+1];75ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−シアノチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(5−ブロモ−3−メチルピラジン−2−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.15(s、1H)、10.61(s、1H)、8.91(s、1H)、8.31(s、1H)、8.11(s、1H)、8.80(d、J=7.2Hz、1H)、7.51−7.45(m、2H)、6.54(dd、J=17.0Hz、10.4Hz、1H)、6.32(dd、J=17.0Hz、2.0Hz、1H)、5.84(dd、J=10.4Hz、2.0Hz、1H)、4.12−4.08(m、1H)、2.48(s、3H)、1.53(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):419.0[M+1];78ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−イソプロピルチアゾール−2−アミンを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.13(s、1H)、10.88(s、1H)、8.66(s、1H)、8.31(d、J=9.6Hz、1H)、8.11(dd、J=8.4Hz、2.4Hz、1H)、7.73(s、1H)、7.61(d、J=7.6Hz、1H)、7.45(t、J=7.6hz、1H)、7.38(d、J=7.6Hz、1H)、7.14(s、1H)、6.65(dd、J=16.8Hz、10.0Hz、1H)、6.34(dd、J=16.8Hz、2.0Hz、1H)、5.81(dd、J=10.0Hz、2.0Hz、1H)、4.03(q、J=6.8Hz、1H)、3.10−3.05(m、1H)、1.50(d、J=6.8Hz、3H)、1.23(d、J=6.8Hz、6H);MS(m/z):421.0[M+1];73ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−イソプロピルチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(5−ブロモピラジン−2−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.18(s、1H)、11.16(s、1H)、9.52(s、1H)、9.02(s、1H)、8.16(s、1H)、8.00(d、J=7.6Hz、1H)、7.51−7.45(m、2H)、7.14(s、1H)、6.65(dd、J=16.8Hz、10.0Hz、1H)、6.39(dd、J=17.0Hz、2.0Hz、1H)、5.88(dd、J=10.0Hz、2.0Hz、1H)、4.12−4.05(m、1H)、3.13−3.07(m、1H)、1.50(d、J=7.2Hz、3H)、1.24(d、J=6.8Hz、6H);MS(m/z):422.0[M+1];72ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(5−ブロモピラジン−2−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.66(dd、J=4.0、1.2Hz、1H)、9.15(br、1H)、8.64(dd、J=14.8、1.6Hz、1H)、8.14(br、1H)、8.00−7.99(m、1H)、7.90−7.88(m、1H)、7.69(d、J=1.2Hz、1H)、7.54−7.50(m、1H)、7.39(d、J=8.0、1H)、6.55(dd、J=16.8、1.2Hz、1H)、6.32(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、5.91(dd、J=10.0、1.2Hz、1H)、3.97−3.92(m、1H)、1.70(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):448.0[M+1];70ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.76(s、1H)、8.63(s、1H)、8.37(d、J=8.8、1H)、8.30(d、J=1.6Hz、1H)、7.87(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.10(d、J=1.2Hz、1H)、7.49−7.45(m、2H)、7.44(s、1H)、7.34−7.31(m、1H)、6.50(dd、J=16.8、1.2Hz、1H)、6.27(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、5.85(dd、J=10.0、1.2Hz、1H)、3.96−3.91(m、1H)、1.68(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):447.0[M+1];69ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(6−ブロモピリダジン−3−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ12.75(br、1H)、11.16(br、1H)、8.76(d、J=9.6、1H)、8.51(s、1H)、7.90(d、J=9.2、1H)、7.76(d、J=1.2Hz、1H)、7.65(d、J=7.2Hz、2H)、7.52−7.51(m、1H)、6.58(dd、J=16.8、1.2Hz、1H)、6.46(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、5.95(dd、J=10.0、1.2Hz、1H)、4.89−4.88(m、1H)、1.63(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):448.0[M+1];68ee%
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−イソプロピルチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(6−ブロモピリダジン−3−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.20(s、1H)、11.47(s、1H)、8.52(d、J=9.6Hz、1H)、8.25(d、J=9.6Hz、1H)、8.19(s、1H)、7.96−7.94(m、1H)、7.54−7.50(m、2H)、7.14(s、1H)、6.70(dd、J=16.8Hz、10.0Hz、1H)、6.39(dd、J=17.0Hz、2.0Hz、1H)、5.88(dd、J=10.0Hz、2.0Hz、1H)、4.12−4.06(m、1H)、3.12−3.05(m、1H)、1.51(d、J=6.8Hz、3H)、1.24(d、J=6.8Hz、6H);MS(m/z):422.0[M+1];70ee%
ステップ1)2−(5−ブロモピリジン−3−イル)プロパン酸の調製
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)酢酸(5g、23.144mmol)をTHF(65mL)に溶解した後、1M NaHMDS(50.9mL、50.9mmol)を0℃でここに滴下した。30分間攪拌した後、MeI(1.7mL、27.77mmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、4N HClで洗浄して、有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム(EA/Hex10中で100%勾配)を使用して残留物を精製し、表題化合物(3.4g、63%)を得た。
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)プロパン酸(500mg、2.173mmol)及び5−シアノチアゾール−2−アミン(306mg、2.39mmol)にDCM(11mL、0.2M)を加え、これにTEAを加えて、室温で5分間撹拌した。その後、HATUを加え、室温で5時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄してから、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム(EA/Hex10〜100%勾配)によって残留物を精製し、表題化合物(2.27g、80%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.23(s、1H)、8.64(s、1H)、8.56(s、1H)、8.38(s、1H)、8.04(s、1H)、4.11−4.08(m、1H)、1.53(d、J=5.4Hz、3H);MS(m/z):338.0[M+1]
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−N−(5−シアノチアゾール−2−イル)プロパンアミド(100mg、0.29mmol)及びCs2CO3(815mg、2.5mmol)に、H2O(0.7mL)及び1,4−ジオキサン(2mL)を加え、反応混合物を撹拌して脱気した。その後、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン及びPd(dppf)Cl2.DCM(24mg、0.03mmol)をこれに加え、100℃で3時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、さらに塩水で洗浄してから、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム(EA/Hex50〜100%勾配)によって残留物を精製し、表題化合物(21mg、20%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.21(s、1H)、8.72(s、1H)、8.46(s、1H)、8.37(s、1H)、8.30(s、1H)、7.92(s、1H)、7.76(d、J=6.6Hz、1H)、6.56(d、J=6.6Hz、1H)、6.22(s、2H)、4.13−4.09(m、1H)、1.56(d、J=5.1Hz、3H);MS(m/z):351.0[M+1]
2−(6’−アミノ−[3,3’−ビピリジン]−5−イル)−N−(5−シアノチアゾール−2−イル)プロパンアミド(20mg、0.057mmol)にTHFを加えてから、DIPEA(30uL、0.17mmol)を加え、塩化アクリロイル(4.6uL、0.057mol)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した後、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄してから、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。分取用TLC(MC:MeOH=15:1)によって残留物を精製し、表題化合物(1.3mg、6%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.92(s、1H)、8.82(s、1H)、8.73(s、1H)、8.55(s、1H)、8.32(d、J=8.8Hz、1H)、8.21−8.18(m、2H)、8.07(s、1H)、6.64(dd、J=16.8Hz、10.0Hz、1H)、6.34(dd、J=16.8Hz、2.0Hz、1H)、5.81(dd、J=10.0Hz、1.6Hz、1H)、4.04(q、J=7.6Hz、1H)、1.55(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):405.0[M+1]
2−(2−ブロモピリジン−4−イル)酢酸の代わりに、2−(5−ブロモピリジン−3−イル)酢酸を用いることを除いて、実施例41と同じ方法で表題化合物を調製した。MS(m/z):405.0[M+1]
ステップ1)メチル2−(5−ブロモピリジン−3−イル)プロパノエートの調製
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)プロパン酸(1.5g、6.548mmol)にMeOH(40mL、0.15M)を加え、SOCl2をゆっくりと加えた。反応混合物を60℃で18時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。この混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄してから、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム(MC/MEOH5〜10%勾配)によって残留物を精製し、表題化合物(1.27g、79%)を得た。
メチル2−(5−ブロモピリジン−3−イル)プロパノエート(200mg、0.819mmol)及びKOAc(196mg、2.047mmol)に無水1,4−ジオキサン(4mL、0.2M)を加え、反応混合物を撹拌して脱気した。ビス(ピナコラート)ジボロン(250mg、0.983mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM(33mg、0.041mmol)を加え、85℃で2時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、セライトでろ過して、減圧下で乾燥させ、粗表題化合物を黒色の油として得た。
MS(m/z):210.0[M+1]
メチル2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサンボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)プロパノエート(粗製、0.819mmol)、N−(5−ブロモピラジン−2−イル)アクリルアミド(143mg、0.63mmol)及びCs2CO3(513mg、1.57mmol)に、H2O(3mL)及び1,4−ジオキサン(9mL)を加え、反応混合物を撹拌して脱気した。その後、Pd(dppf)Cl2.DCM(51mg、0.082mmol)を加え、100℃で1.5時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、さらに塩水で洗浄してから、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。コンビフラッシュカラム(EA/Hex50〜100%勾配)によって残留物を精製し、表題化合物(116mg、45%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.71(s、1H)、9.09(s、1H)、8.73(s、1H)、8.62(s、1H)、8.29(s、1H)、8.02(s、1H)、5.56(d、J=17.2Hz、1H)、6.34(dd、J=17.2Hz、10.4Hz、1H)、5.92(d、J=10.4Hz、1H)、3.86(q、J=7.2Hz、1H)、3.71(s、3H)、1.61(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):312.0[M+1]
メチル2−(5−(5−アクリルアミドピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)プロパノエート(116mg、0.373mmol)にTHF(2.7mL)を加えた後、H2O(0.9mL)中にLiOH(18mg、0.75mmol)の溶液を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAcで希釈して、水で洗浄し、さらに1N HClで洗浄して、EAで3回抽出した。その後、抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過した後、減圧下で乾燥させ、表題化合物(80mg、72%)をアプリコット色の固体として得た。
MS(m/z):298.0[M+1]
2−(5−(5−アクリルアミドピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)プロパン酸(15mg、0.05mmol)及び5−シクロプロピルチアゾール−2−アミン(7mg、0.05mmol)をDCM(0.5mL、0.1M)に溶解した後、DIPEA(26μL、0.15mol)を加えた。室温で撹拌しながらHATU(21mg、0.06mmol)を加えた後、室温で20分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した後、減圧下で乾燥させた。分取用TLC(MC:MeOH=20:1)によって残留物を精製し、表題化合物(4.5mg、21%)を灰白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.23(s、1H)、11.22(s、1H)、9.55(s、1H)、9.20(s、1H)、9.14(s、1H)、8.64(s、1H)、8.44(s、1H)、7.16(s、1H)、6.66(dd、J=17.2Hz、10.0Hz、1H)、6.40(dd、J=17.2Hz、2.0Hz、1H)、5.89(dd、J=10.0Hz、2.0Hz、1H)、4.14−4.08(m、1H)、2.03−1.96(m、1H)、1.54(d、J=6.8Hz、3H)、0.95−0.92(m、2H)、0.63−0.61(m、2H);MS(m/z):421.0[M+1]
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−シアノチアゾール−2−アミンを用いることを除いて、実施例43と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ13.27(s、1H)、11.22(s、1H)、9.55(s、1H)、9.21(s、1H)、9.14(s、1H)、8.65(s、1H)、8.45(s、1H)、8.36(s、1H)、6.66(dd、J=17.2Hz、10.0Hz、1H)、6.40(dd、J=17.2Hz、2.0Hz、1H)、5.89(dd、J=10.0Hz、1.6Hz、1H)、4.22−4.16(m、1H)、1.59(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):406.0[M+1]
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを用いることを除いて、実施例43と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.22(s、1H)、9.55(s、1H)、9.21(s、1H)、9.14(s、1H)、8.65(s、1H)、8.45(s、1H)、8.10(s、1H)、6.65(dd、J=17.2Hz、10.0Hz、1H)、6.40(dd、J=17.2Hz、2.0Hz、1H)、5.89(dd、J=10.0Hz、2.0Hz、1H)4.19(q、J=7.2Hz、1H)、1.59(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):449.0[M+1]
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−エチルチアゾール−2−アミンを用いることを除いて、実施例43と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.26(s、1H)、11.22(s、1H)、9.55(s、1H)、9.20(s、1H)、9.14(s、1H)、8.64(s、1H)、8.45(s、1H)、7.16(s、1H)、6.65(dd、J=17.2Hz、10.0Hz、1H)、6.40(dd、J=17.2Hz、2.0Hz、1H)、5.89(dd、J=10.0Hz、2.0Hz、1H)、4.16−4.08(m、1H)、2.72(q、J=8.8Hz、2H)、1.55(d、J=7.2Hz、3H)、1.18(t、J=8.8Hz、3H);MS(m/z):409.0[M+1]
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−イソプロピル−チアゾール−2−アミンを用いることを除いて、実施例43と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.26(s、1H)、11.22(s、1H)、9.55(s、1H)、9.20(s、1H)、9.14(s、1H)、8.64(s、1H)、8.46(s、1H)、7.16(s、1H)、6.65(dd、J=17.2Hz、10.0Hz、1H)、6.40(dd、J=17.2Hz、2.0Hz、1H)、5.89(dd、J=10.0Hz、2.0Hz、1H)、4.12(q、J=6.8Hz、1H)、3.17−3.08(m、1H)、1.55(d、J=6.8Hz、3H)、1.24(d、J=6.8Hz、6H);MS(m/z):423.0[M+1]
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、1−(2−アミノチアゾール−5−イル)エタン−1−オンを用いることを除いて、実施例43と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.20(s、1H)、9.55(s、1H)、9.20(s、1H)、9.14(s、1H)、8.65(s、1H)、8.45(s、1H)、8.34(s、1H)、6.65(dd、J=17.2Hz、10.0Hz、1H)、6.40(dd、J=17.2Hz、2.0Hz、1H)、5.89(dd、J=10.0Hz、2.0Hz、1H)、4.17(q、J=7.2Hz、1H)、2.49(s、3H)、1.57(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):423.0[M+1]
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピラジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(6−ブロモピリダジン−3−イル)アクリルアミドを用いることを除いて、実施例43と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.53(s、1H)、9.17(s、1H)、8.70(s、1H)、8.55(d、J=9.6Hz、1H)、8.51(s、1H)、8.38(d、J=9.2Hz、1H)、8.11(s、1H)、6.70(dd、J=16.8Hz、10.0Hz、1H)、6.40(dd、J=16.8Hz、2.0Hz、1H)、5.90(dd、J=10.0Hz、2.0Hz、1H)、4.22(q、J=6.8Hz、1H)、1.60(d、J=6.8Hz、3H);MS(m/z):449.0[M+1]
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)酢酸の代わりに、2−(2−ブロモピリジン−4−イル)酢酸を用いることを除いて、実施例43と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.96(s、1H)、9.04(s、1H)、8.61(d、J=5.2Hz、1H)、8.47(d、J=8.8Hz、2.4Hz、1H)、8.33(d、J=8.8Hz、1H)、7.98(s、1H)、7.32(d、J=4.8Hz、1H)、7.15(s、1H)、6.65(dd、J=17.2Hz、10.0Hz、1H)、6.35(dd、J=17.2Hz、2.0Hz、1H)、5.82(dd、J=10.0Hz、2.0Hz、1H)、4.06−4.00(m、1H)、2.04−1.96(m、1H)、1.52(d、J=7.2Hz、3H)、0.96−0.91(m、2H)、0.64−0.61(m、2H);MS(m/z):420.0[M+1]
キラルカラムを用いて、実施例45の化合物からR−形態のみを分離した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.22(s、1H)、9.55(s、1H)、9.21(s、1H)、9.14(s、1H)、8.65(s、1H)、8.45(s、1H)、8.10(s、1H)、6.65(dd、J=12.9Hz、7.5Hz、1H)、6.40(dd、J=12.9Hz、1.5Hz、1H)、5.89(dd、J=7.5Hz、1.5Hz、1H)4.19(q、J=5.4Hz、1H)、1.59(d、J=5.4Hz、3H);MS(m/z):449.0[M+1]
キラルカラムを用いて、実施例45の化合物からS−形態のみを分離した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.22(s、1H)、9.55(s、1H)、9.21(s、1H)、9.14(s、1H)、8.65(s、1H)、8.45(s、1H)、8.10(s、1H)、6.65(dd、J=12.9Hz、7.5Hz、1H)、6.40(dd、J=12.9Hz、1.5Hz、1H)、5.89(dd、J=7.5Hz、1.5Hz、1H)4.19(q、J=5.4Hz、1H)、1.59(d、J=5.4Hz、3H);MS(m/z):449.0[M+1]
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)酢酸の代わりに、2−(4−ブロモチオフェン−2−イル)酢酸を使用し、5−シアノチアゾール−2−アミンの代わりに、5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを用いることを除いて、実施例41と同じ方法で表題化合物を調製した。
MS(m/z):453.0[M+1]
5−メチルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンを使用し、2−(3−ブロモフェニル)酢酸の代わりに、2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)酢酸を用いることを除いて、実施例1と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.90(s、1H)、8.30(d、J=8.4Hz、1H)、8.15(d、J=8.8Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.51(d、J=9.2Hz、1H)、7.18(d、J=11.2Hz、1H)、7.12(s、1H)、6.64(dd、J=16.0Hz、9.6Hz、1H)、6.34(d、J=16.0Hz、1H)、5.81(d、J=9.6Hz、1H)、4.04−4.02(m、1H)、1.98(m、1H)、1.49(d、J=7.2Hz、3H)、0.93−0.86(m、2H)、0.62−0.61(m、2H);MS(m/z):437.0[M+1]
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを使用し、2−(5−ブロモピリジン−3−イル)プロパン酸の代わりに、2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−2−メチルプロパン酸を用いることを除いて、実施例43と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.21(s、1H)、9.54(s、1H)、9.17(s、1H)、9.15(s、1H)、8.59(s、1H)、8.37(t、J=2.0Hz、1H)、7.98(s、1H)、6.66(dd、J=16.0Hz、10.0Hz、1H)、6.40(dd、J=16.0Hz、2.0Hz、1H)、5.89(dd、J=10.0Hz、2.0Hz、1H)、1.71(s、6H);MS(m/z):463.0[M+1]
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(5−ブロモピラジン−2−イル)−2−シアノアセトアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.49(s、1H)、9.18(s、1H)、8.69(d、J=1.6Hz、1H)、8.51(s、1H)、8.00(t、J=1.6Hz、1H)、7.90(dd、J=8.0、1.6Hz、1H)、7.69(d、J=1.6Hz、1H)、7.53−7.51(m、1H)、7.42(d、J=8.0Hz、1H)、3.97−3.92(m、1H)、3.66(s、2H)、1.70(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):461.0[M+1]
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンを使用し、2−(5−ブロモピリジン−3−イル)プロパン酸の代わりに、2−(4−ブロモチオフェン−2−イル)酢酸を用いることを除いて、実施例43と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.04(s、1H)、9.40(s、1H)、7.98(s、1H)、7.61(s、1H)、7.54(s、1H)、6.63(dd、J=16.8、10.0Hz、1H)、6.36(dd、J=16.8、1.8Hz、1H)、5.85(dd、J=10.0、1.8Hz、1H)、3.99−3.94(m、1H)、1.68(d、J=6.8Hz、3H);MS(m/z):454.0[M+1]
5−シクロプロピルチアゾール−2−アミンの代わりに、5−シアノチアゾール−2−アミンを使用し、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)アクリルアミドの代わりに、N−(5−ブロモピラジン−2−イル)−2−シアノアセトアミドを用いることを除いて、実施例14と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.34(s、1H)、9.03(s、1H)、8.33(s、1H)、8.14(s、1H)、8.00(d、J=7.2、1.6Hz、1H)、7.52−7.47(m、2H)、4.06(s、2H)、4.04−4.00(m、1H)、1.53(dd、J=6.8Hz、3H);MS(m/z):418.1[M+1]
5−シアノチアゾールアミンの代わりに、5−(トリフルオロ)チアゾールアミンを使用し、2−(5−ブロモピリジン−3−イル)酢酸の代わりに、2−(4−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸を用いることを除いて、実施例41と同じ方法で表題化合物を調製した。
MS(m/z):451.0[M+1]
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンの代わりに、t−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートを用いることを除いて、実施例41と同じ方法で表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.57(s、1H)、8.46(s、1H)、8.29(s、1H)、7.79(s、1H)、6.95−6.75(m、1H)、6.30−6.27(m、1H)、6.15(d、J=16.0Hz、1H)、5.72(dd、J=10.4Hz、2.4Hz、1H)、4.29(s、1H)、4.20(s、1H)、4.04−4.02(m、2H)、3.78−3.75(m、3H)、1.52(d、J=7.2Hz、3H);MS(m/z):394.0[M+1]
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.21(s、1H)、9.55(d、J=1.6Hz、1H)、9.20(d、J=2.0Hz、1H)、9.13(d、J=1.6Hz、1H)、8.64(d、J=2.0Hz、1H)、8.44(t、J=2.0Hz、1H)、7.49(s、1H)、6.66(dd、J=17.2Hz、7.5Hz、1H)、6.40(dd、J=16.8Hz、1.6Hz、1H)、5.89(dd、J=10.0Hz、1.6Hz、1H)、4.12(q、J=7.2Hz、1H)、1.56(d、J=7.2Hz、1H);MS(m/z):415.5[M+1]
以下の表1に示される実施例に記載される反応に従い、以下の実施例62〜149の化合物を調製し、そのNMR結果を表1に示す。
前記実施例で調製した化合物の効能を以下のように評価し、その結果を以下に示す。
本発明の代表的な化合物を、ADP−Gloプラットフォームを用いてCDK7キナーゼ抑制活性について試験管内で検定した。詳細には、組換え精製されたヒトCDK7キナーゼ(ThermoFisher、PV3868)及びADP Gloキナーゼ検定キット(Promega、V9102)を使用し、CDK7キナーゼ抑制活性を測定した。CDK7キナーゼを1Xキナーゼ反応緩衝液(40mM Tris−Cl、pH7.5、20mM MgCl2、0.1mg/mL BSA及び50μM DTT)で希釈し、96ウェルプレートに加えた(反応当たりのCDK7の最終濃度:50ng)。化合物を、最終的に1%DMSO水溶液となるように処理し、合計25μLの反応塊のうちATP(最終濃度90μM)及び0.2μg/μLのMBP(ミエリン塩基性タンパク質)を含む基質カクテルを96ウェルプレートに加え、それによって酵素反応を開始した。2時間のインキュベーション(30℃)後、同等の嵩(1反応当たり25μL)のADP Gloを添加し、室温で60分間インキュベーションした(30℃)。その後、キナーゼ検出試薬(1反応当たり50μL)を添加し、室温で30分間インキュベーションした(30℃)。化学発光法によって、ADP Gloキナーゼ検定キットの取扱マニュアルに従ってキナーゼ活性を測定し、本発明による化合物のCDK7抑制活性を計算した。Microsoft Excelを用いて各化合物の結果分析を行い、PrismソフトウェアによってIC50値を計算した。以下の表2に報告されている選択された試験化合物について、CDK7キナーゼ抑制IC50値を記録した。
検定(scanMAXキナーゼ検定パネル)を行った。ScanMAXキナーゼ検定パネルには、CDK2、CDK5を含む468種類のキナーゼの1セットが含まれている。化合物を1μMでスクリーニングし、対照群と比較して、結合相互作用に対する結果を報告した(%)。
MDA−MB−468細胞
MDA−MB−468細胞は、早期診断が困難で、高い転移能を有する悪性腫瘍として知られている、三種陰性乳癌(TNBC:エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2発現に対して陰性)の細胞の1つであり、これらの細胞は、乳癌細胞の増殖及び生存の抑制をテストするためによく用いられる。
MV4−11細胞は、Fms様チロシンキナーゼ(FLT3)遺伝子変異を有する急性骨髄性白血病細胞の1つであり、白血病細胞の増殖及び生存の抑制をテストするためによく用いられる。
MDA−MB−468細胞
MDA−MB−468細胞の増殖を抑制する能力を評価するために、本発明の化合物を、異なる濃度(1000nMから1nMまで)で試験した。細胞をRPMI1640(Welgene)+10%FBS(Gibco)+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)で培養し、5%CO2の存在下、加湿チャンバー内にて37℃で培養した。
ヒト肝細胞癌腫細胞であるHepG2細胞の増殖を抑制する能力を、試験管内細胞生存率検定によって測定した。MEM(Welgene)+10%FBS(Gibco)+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)の培養培地を使用して、5%CO2の存在下、加湿条件にて37℃で細胞を培養した。96ウェル細胞培養プレートで培養されたHepG2細胞を化合物で処理し、72時間培養した。テトラゾリウム塩を用いたCCK−8法によって細胞生存率を測定し、癌細胞増殖を抑制する本発明による化合物の能力を計算した。Microsoft Excelを用いて各化合物の結果分析を行い、PrismソフトウェアによってIC50値を計算して、以下の表7に示す。
MDA−MB−468細胞
三種陰性乳癌(TNBC:エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、及びHER2発現に対して陰性)であるMDA−MB−468細胞の癌細胞の増殖に関する遺伝子発現を抑制するその能力を評価するために、本発明の化合物を、異なる濃度(250nMから100nMまで)で試験した。細胞をRPMI1640(Welgene)+10%FBS(Gibco)+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)で培養し、5%CO2の存在下、加湿チャンバー内にて37℃で培養した。
本願で言及されるすべての刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許が、具体的かつ個別的に本願に参照文献として組み込まれることが示されているように、その全体が本願に参照文献として組み込まれる。矛盾する場合は、本願の任意の定義を含め、本出願が優先する。
本発明の具体的な実施形態が論じられてきたが、前記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形は、本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討すると、当業者であれば明らかになるであろう。本発明の全般的な範囲は、均等物の全般的な範囲に加えて、特許請求の範囲を参照し、並びにそのような変形に加えて明細書を参照して決定されるべきである。
Claims (53)
- 下記一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Bは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
R1は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、シアノ、−SRc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rc)(Rd)、−N(Rc)(Rd)、−(C(Rg)2)q−N(Rc)(Rd)、−ORc、または−(C(Rg)2)q−ORcであり、
Rc及びRdは、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいは、
Rc及びRdは、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各qは、独立して、1〜3の整数であり、
Rgは、Hまたはアルキルであり、
R2V及びR2Wは、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、またはアミノであるか、あるいは、
R2V及びR2Wは、それらが結合している原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
L1は、不在、−N(Re)−、−CH2N(Re)−、−CH2CH2N(Re)−、またはアルキレンであって、ただし、L1が−CH2N(Re)−または−CH2CH2N(Re)−である場合、環Bは、置換基の炭素末端に結合し、R3は、置換基の窒素末端に結合され、
ここで、Reは、Hまたはアルキルであるか、あるいは、Reが環B上の位置に共有結合することで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環構造を形成し、それは非置換または置換されているものであり、
R3は、
ここで、Rf1は、H、ハロ、アルキルまたはシアノであり、
Rf2及びRf3は、それぞれ独立して、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Rc’)(Rd’)、または−(C(Rg’)2)q−N(Rc’)(Rd’)であり、
各Rg’は、独立して、Hまたはアルキルであり、
Rc’及びRd’は、それぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルであるか、あるいは、
Rc’及びRd’は、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Raは、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであり、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、それは非置換または置換されているものであり、
各Rbは、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、または−NRhRjであり、それは非置換または置換されているものであり、
Rh及びRjは、それぞれ独立して、H、アルキル、−N(Rh’)(Rj’)、−(C(Rg’)2)q−N(Rh’)(Rj’)、またはヘテロシクロアルキルであり、
Rh’及びRj’は、それぞれ独立して、Hまたはアルキルであるか、あるいは、
Rh’及びRj’は、それらが結合している原子と一緒に非置換または置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
m及びnは、それぞれ独立して、1〜4から選択される整数である。 - 環Aが、6〜10員のアリール、N、O、及びSからなる群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリール、または、N、O、及びSからなる群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、またはピペリジニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- 環Bが、6〜10員のアリール、N、O、及びSからなる群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリール、または、N、O、及びSからなる群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロシクロアルキルである、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Bが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、ハロ、C1〜C6のアルキル、C3〜C7のシクロアルキル、C1〜C6のハロアルキル、シアノ、−SRc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−N(Rc)(Rd)、−ORc、または−C(Rg)2−ORcであり、Rc及びRdが、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6のアルキルであり、Rgが、HまたはC1〜C6のアルキルである、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2V及びR2Wが、それぞれ独立して、H、ハロ、またはC1〜C6のアルキルであるか、あるいは、R2V及びR2Wが、それらが結合している原子と一緒にC3〜C7のシクロアルキルを形成する、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、不在、−N(Re)−、または−CH2N(Re)−であり、
ここで、Reが、HまたはC1〜C6のアルキルであるか、あるいは、
Reが、環B上の原子に共有結合し、N、O、及びSからなる群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロアリール、または、N、O、及びSからなる群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換である、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物。 - L1が、不在、−N(Re)−、または−CH2N(Re)−であり、
ここで、Reが、HまたはC1〜C6のアルキルであるか、あるいは、
Reが、環B上の原子に共有結合し、C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピロリジンまたはピロールを形成する、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、
ここで、Rf1が、H、C1〜C6のアルキルまたはシアノであり、
Rf2及びRf3が、それぞれ独立して、H、C1〜C6のアルキル、C3〜C7のシクロアルキル、−N(Rc’)(Rd’)、または−(CH2)N(Rc’)(Rd’)であり、
Rc’及びRd’が、それぞれ独立して、H、またはC1〜C6のアルキルであるか、あるいは、
Rc’及びRd’が、それらが結合している原子と一緒に、N、O、及びSからなる群から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C6のアルキルまたはC1〜C6のアルコキシ−C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換である、請求項1ないし9のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、
ここで、Rf1が、H、C1〜C6のアルキル、またはシアノであり、
Rf2及びRf3は、それぞれ独立して、H、C1〜C6のアルキル、C3〜C7のシクロアルキル、−N(CH3)2、または−(CH2)N(Rc’)(Rd’)であり、
Rc’及びRd’が、それぞれ独立して、C1〜C6のアルキルであるか、あるいは、
Rc’及びRd’が、それらが結合している原子と一緒に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピペラジニル、C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換の2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、または、ハロ、ヒドロキシ、またはC1〜C6のアルコキシ−C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピロリジニルを形成する、請求項1ないし10のいずれか一項に記載の化合物。 - 各Raが、独立して、H、ハロ、またはC1〜C6のアルキルであり、
各Rbが、独立して、H、ハロ、C1〜C6のアルキル、C3〜C7のシクロアルキル、C1〜C6のアルコキシ、シアノ、C1〜C6のハロアルキル、−NRhRj、またはN、O、及びSからなる群から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルが、C1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であり、
Rh及びRjが、それぞれ独立して、C1〜C6のアルキルまたは−CH2CH2N(Rh’)(Rj’)であり、
Rh’及びRj’が、それぞれ独立して、HまたはC1〜C6のアルキルである、請求項1ないし11のいずれか一項に記載の化合物。 - 各Raが、独立して、H、ハロ、またはC1〜C6のアルキルであり、
各Rbが、独立して、H、ハロ、C1〜C6のアルキル、C3〜C7のシクロアルキル、C1〜C6のアルコキシ、シアノ、C1〜C6のハロアルキル、−N(CH3)−CH2CH2−N(CH3)2、またはC1〜C6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピペラジニルである、請求項1ないし12のいずれか一項に記載の化合物。 - m及びnが1である、請求項1ないし13のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが、ピロリジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、またはキノリニルである、請求項1に記載の化合物。
- 環Aがフェニルである、請求項1、15及び16のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aがピリジニルである、請求項1、15及び16のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aがチオフェニルである、請求項1、15及び16のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aがピラゾリルである、請求項1、15及び16のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Bが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1及び15ないし27のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Bが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項1及び15ないし28のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、−SRc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−N(Rc)(Rd)、−ORc、または−C(Rg)2−ORcであり、Rcが、独立して、Hまたはアルキルである、請求項1及び15ないし37のいずれか一項に記載の化合物。
- R2V及びR2Wが、それぞれ独立して、H、ハロ、またはアルキルである、請求項1及び15ないし38のいずれか一項に記載の化合物。
- R2V及びR2Wの一方がHであり、他方がアルキルであるか、あるいは、R2V及びR2Wが、それらが結合している原子と一緒にC3〜C7のシクロアルキルを形成する、請求項1及び15ないし39のいずれか一項に記載の化合物。
- R2V及びR2Wの一方がHであり、他方がメチルである、請求項1及び15ないし40のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、不在、または−N(Re)−である、請求項1及び15ないし41のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、−N(Re)−である、請求項1及び15ないし42のいずれか一項に記載の化合物。
- ReがHである、請求項44に記載の化合物。
- Rf1がHであり、Rf2及びRf3が、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−N(Rc’)(Rd’)、または−(C(Rg ’)2)q−N(Rc’)(Rd’)である、請求項47に記載の化合物。
- Raが、Hまたはハロである、請求項1及び15ないし49のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが、H、ハロ、アルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項1及び15ないし50のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩:
1)N−(5−(3−(1−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
2)N−(5−(3−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
3)(R)−N−(5−(3−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
4)N−(5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
5)(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
6)(E)−N−(5−(3−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
7)(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド塩酸塩、
8)N−(3−フルオロ−3’−(1−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アクリルアミド、
9)2−(3−(1−アクリロイルインドリン−5−イル)フェニル)−N−(5−メチルチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
10)(E)−N−(5−(3−(1,1−ジフルオロ−2−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−2−オキソエチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
11)N−(6−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−4−フルオロフェニル)ピリダジン−3−イル)アクリルアミド、
12)2−(3−(6−アクリルアミドピリダジン−3−イル)フェニル)−N−(5−シアノチアゾール−2−イル)−3−メチルブタンアミド、
13)N−(6−(5−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−2−フルオロフェニル)ピリダジン−3−イル)アクリルアミド、
14)(S)−N−(5−(3−(1−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
15)(S,E)−N−(5−(3−(1−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
16)(S)−N−(6−(3−(1−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
17)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
18)(S)−N−(5−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
19)(S)−2−(3−(6−アクリルアミドピリジン−3−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)ブタンアミド、
20)(S)−2−(4’−アクリルアミド−3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)ブタンアミド、
21)(S,E)−N−(5−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
22)(S)−N−(5−(3−(1−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
23)(S)−N−(3’−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アクリルアミド、
24)(S)−N−(3’−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アクリルアミド、
25)(S)−N−(5−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
26)(S)−N−(6−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
27)(S)−N−(5−(3−(1−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリミジン−2−イル)アクリルアミド、
28)(S)−N−(6−(3−(1−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)アクリルアミド、
29)(S)−N−(5−(3−(1−(5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)アクリルアミド、
30)(S)−N−(3−シアノ−3’−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アクリルアミド、
31)(S)−N−(5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−6−フルオロピリジン−2−イル)アクリルアミド、
32)(S)−N−(6−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)アクリルアミド、
33)(S)−N−(5−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)アクリルアミド、
34)(S)−N−(5−(3−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−3−メチルピラジン−2−イル)アクリルアミド、
35)(S)−N−(5−(3−(1−((5−イソプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
36)(S)−N−(5−(3−(1−((5−イソプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
37)(S)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
38)(S)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
39)(S)−N−(6−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)アクリルアミド、
40)(S)−N−(6−(3−(1−((5−イソプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリダジン−3−イル)アクリルアミド、
41)N−(5’−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)アクリルアミド、
42)N−(4−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6’−イル)アクリルアミド、
43)N−(5−(5−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
44)N−(5−(5−(1−((5−シアノチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
45)N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
46)N−(5−(5−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
47)N−(5−(5−(1−((5−イソプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
48)N−(5−(5−(1−((5−アセチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
49)N−(6−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピリダジン−3−イル)アクリルアミド、
50)N−(4−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6’−イル)アクリルアミド、
51)(R)−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
52)(S)−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
53)N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)チオフェン−3−イル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
54)N−(5−(3−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
55)N−(5−(5−(2−メチル−1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
56)(S)−2−(3−(5−(2−シアノアセトアミド)ピラジン−2−イル)フェニル)−N−(5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)プロパンアミド、
57)N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)チオフェン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
58)(S)−2−(3−(5−(2−シアノアセトアミド)ピラジン−2−イル)フェニル)−N−(5−シアノチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
59)N−(5−(3−メチル−1−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
60)2−(1’−アクリロイル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−N−(5−シアノチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
61)N−(5−(5−(1−((5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
62)(S)−N−(6−(3−(1−((5−シクロプロピルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド、
63)(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
64)2−(5−(5−(2−シアノアセトアミド)ピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)プロパンアミド、
65)(E)−2−シアノ−3−シクロプロピル−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
66)N−(5−(5−(1−((5−メトキシチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
67)N−(5−(5−(1−((5−フルオロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
68)N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)アクリルアミド、
69)(E)−2−シアノ−3−(ジメチルアミノ)−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
70)N−(1−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)アクリルアミド、
71)N−(5−(5−(1−((5−(メチルチオ)チアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アクリルアミド、
72)エチル2−(2−(5−(5−アクリルアミドピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)プロパンアミド)チアゾール−5−カルボキシレート、
73)(E)−N−(5−(5−(1−((5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
74)(E)−4−モルホリノ−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
75)(E)−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
76)N−(5−(5−(1−((5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)チオフェン−3−イル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
77)N−(5−(5−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)チオフェン−3−イル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
78)N−(5−(5−(1−((5−アセチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)チオフェン−3−イル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
79)2−(5−(5−プロピオンアミドピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)プロパンアミド、
80)(E)−4−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
81)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
82)N−(5’−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)アクリルアミド、
83)(E)−4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−N−(5−(5−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル))チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
84)N−(4−フルオロ−5’−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)アクリルアミド、
85)2−(5−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)プロパンアミド、
86)2−(5−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
87)N−(6−(5−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)チオフェン−3−イル)ピリジン−3−イル)アクリルアミド、
88)N−(5−シアノ−5’−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)アクリルアミド、
89)N−((5’−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)メチル)アクリルアミド、
90)N−(5’−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)アクリルアミド、
91)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
92)(S,E)−4−モルホリノ−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
93)(S,E)−N−(5−(3−(1−((5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
94)(E)−4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−N−(5−(3−((S)−1−((5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
95)(S,E)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
96)(E)−4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−N−(5−(3−((S)−1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
97)(S,E)−N−(5−(3−(1−((5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−2−エンアミド、
98)(S,E)−N−(5−(3−(1−((5−クロロチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4−モルホリノブタ−2−エンアミド、
99)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−フルオロ−5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
100)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−メトキシ−5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
101)(S,E)−N−(3−シアノ−5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
102)(S,E)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エンアミド、
103)(S,E)−4−(アゼチジン−1−イル)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
104)(S,E)−N−(5−(3−(1−((5−シクロブチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
105)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
106)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−(ジメチルアミノ)チアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
107)(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5’−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)ブタ−2−エンアミド、
108)(E)−N−(5−シアノ−5’−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
109)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−メトキシ−5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
110)(S,E)−2−(3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−N−(5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)プロパンアミド、
111)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
112)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(3−メチル−5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
113)(S,E)−N−(3−クロロ−5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
114)(S,E)−4−(ジエチルアミノ)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
115)(E)−4−((R)−3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(5−(3−((S)−1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
116)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
117)(E)−4−((S)−3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(5−(3−((S)−1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
118)(E)−4−((S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−N−(5−(3−((S)−1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
119)(E)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−N−(5−(3−((S)−1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
120)(S,E)−N−(5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)−4−(ピペリジン−1−イル)ブタ−2−エンアミド、
121)(S,E)−N−(3−シアノ−5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
122)(S,E)−2−(3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
123)(E)−4−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−N−(3−シアノ−5−(3−((S)−1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
124)(S)−N−(3−シアノ−5−(3−(1−オキソ−1−((5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
125)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−3−メチルピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
126)(S,E)−2−(3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
127)(S,E)−2−(3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
128)(E)−1−(3−(5−シアノ−6−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)ピリジン−3−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド、
129)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−N−メチルブタ−2−エンアミド、
130)(S,E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド、
131)(E)−4−(ジメチルアミノ)−N−(6−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−イル)ブタ−2−エンアミド、
132)(S,E)−N−(3−シアノ−5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)−N−メチルブタ−2−エンアミド、
133)(E)−1−(3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド、
134)(E)−1−(3−(6−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド)−5−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)シクロプロパン−1−カルボキサミド、
135)(S,E)−N−(3−シアノ−5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−モルホリノブタ−2−エンアミド、
136)(S,E)−N−(3−シアノ−5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−2−エンアミド、
137)(E)−N−(5−シアノ−5’−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
138)(E)−N−(3−シアノ−5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソブタン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
139)(S)−2−(3−(5−シアノ−6−(2−シアノアセトアミド)ピリジン−3−イル)フェニル)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)プロパンアミド、
140)N−(5−(6−(1−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
141)N−(2’−(1−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[3,4’−ビピリジン]−6−イル)アクリルアミド、
142)N−(4−(3−(1−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
143)N−(5−(2−(1−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
144)(S)−N−(3−シクロプロピル−5−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)アクリルアミド、
145)(S)−N−(3−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−3’−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アクリルアミド、
146)(S)−N−(5−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(6−(ビニルスルホンアミド)ピリジン−3−イル)フェニル)プロパンアミド、
147)(S)−N−(3−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アクリルアミド、
148)(S)−N−(4−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)アクリルアミド、及び
149)(S)−N−(4−(3−(1−((5−エチルチアゾール−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)フェニル)チアゾール−2−イル)アクリルアミド。 - 請求項1ないし52のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、対象体におけるCDK7を抑制する方法。
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