UA125427C2 - Похідні тіазолу і їх фармацевтично прийнятні солі - Google Patents

Похідні тіазолу і їх фармацевтично прийнятні солі Download PDF

Info

Publication number
UA125427C2
UA125427C2 UAA202101314A UAA202101314A UA125427C2 UA 125427 C2 UA125427 C2 UA 125427C2 UA A202101314 A UAA202101314 A UA A202101314A UA A202101314 A UAA202101314 A UA A202101314A UA 125427 C2 UA125427 C2 UA 125427C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
ring
substituted
compound
alkyl
Prior art date
Application number
UAA202101314A
Other languages
English (en)
Inventor
Кванґ Ок Лі
Кванг Ок ЛИ
Чакен Ю
Чон Гі Лі
Чон Хи ЛИ
Мідзунґ Лі
Мидзунг Ли
Канґву Лі
Кангву Ли
Чіин Мін
Чиын Мин
Original Assignee
Юнґдзин Фарм. Ко., Лтд.
Юнгдзин Фарм. Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юнґдзин Фарм. Ко., Лтд., Юнгдзин Фарм. Ко., Лтд. filed Critical Юнґдзин Фарм. Ко., Лтд.
Publication of UA125427C2 publication Critical patent/UA125427C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових похідних тіазолу і їх фармацевтично прийнятних солей, а також способу їх отримання. Похідне тіазолу або його фармацевтично прийнятна сіль відповідно до даного винаходу мають селективну інгібіторну активність проти циклін-залежної кінази (CDK) і, таким чином, можуть бути зручно використані як профілактичний або терапевтичний засіб для різних захворювань, пов'язаних з CDK.

Description

як профілактичний або терапевтичний засіб для різних захворювань, пов'язаних з СОК.
Посилання на споріднені заявки
Згідно з даною заявкою запитується пріоритет відповідно до заявки на видачу патенту Кореї з серійним Ме 10-2018-0111001, поданої 17 вересня 2018 року, опис якої тим самим включений в цей документ за допомогою посилання в повному своєму обсязі.
Галузь техніки, до якої належить даний винахід
Даний винахід стосується нових похідних тіазолу і їх фармацевтично прийнятних солей, способів попередження, полегшення або лікування злоякісної пухлини, які передбачають введення сполук відповідно до даного винаходу, способів отримання сполук відповідно до даного винаходу, а також фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки.
Попередній рівень техніки даного винаходу
Злоякісна пухлина являє собою патологічне виявлення неконтрольованого ділення клітин.
Зокрема, передбачають, що ключовими терапевтичними мішенями є циклін-залежні кінази (СОК), які сприяють переходу в клітинному циклі СОК являють собою сімейство серин/треонінових протеїнкіназ, які грають важливу роль у проліферації клітин. Наприклад, проліферація індукується комплексами СОКА або СОКб, які діють на фазу С1, у багатьох процесах, що викликають злоякісну пухлину. Крім того, 5-фаза і контроль С2/М, опосередкований СОК2 ії СОКІ, також грають ключову роль у розвитку злоякісної пухлини.
СОКІ, 2, 4 і 6 пов'язані з клітинним циклом, тоді як СОК8-13 бере участь у транскрипції генів.
У ссавців СОК7 є єдиним компонентом СОК-активуючої кінази (САК) і загального фактора транскрипції ТЕН, а також грає важливу роль як у клітинному циклі, так і в транскрипції. СОК7 фосфорилує С-кінцевий домен (СТО) РНК-полімерази (КМАР) Ії, щоб тим самим регулювати експресію онкогенних факторів транскрипції, які викликають ріст і виживання ракових клітин.
Хоча ракові клітини мають ознаки підвищеної генетичної гетерогенності порівняно з нормальними клітинами, деякі ракові клітини можуть пригнічувати ріст ракових клітин або індукувати апоптоз при цілеспрямованому лікуванні основних онкогенних драйверних мутацій.
Однак у випадку "залежних від транскрипції ракових клітин" без специфічних драйверних мутацій вони можуть бути інгібовані транскрипційними регуляторними кіназами, такими як СОК7 (Уибрао У/апд єї аї., Се! 163, 174-186, бЗеріетрег 24, 2015). Таким чином, існує потреба в сполуках, які лікують захворювання і порушення, пов'язані з селективними транскрипційними
СОК, зокрема, СОКУ.
Короткий опис даного винаходу
Відповідно до аспекту даного винаходу в даному описі представлена сполука, представлена наступною формулою (І), або її фармацевтично прийнятна сіль: мо Кк (ве о 5 а я щ-- Мн
СВУ АдЕ вх
Вч СК ні і дує (авт (), де кільце А являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл; кільце В являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл;
В: являє собою Н, галоген, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, галогеналкіл, ціано, -ЗНе, -«С(О)Не, -С(О)ОНе, -С(О)М (Не) (На), -М(Ае) (На), -««С(Но)г)а-М(АНе) (На), -«ОАе або -(С(Н»в)г)а-ОНсе;
Вес і Ва кожний незалежно являє собою Н, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил; або
Ас і Аа, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл; кожний д незалежно являє собою ціле число від 1 до 3;
Ве являє собою Н або алкіл;
Вгм і ВА кожний незалежно являє собою Н, галоген, гідрокси, алкіл, циклоалкіл,
БО гетероциклоалкіл, алкокси, алкоксіалкіл або аміно; або
АВгм ії Агм, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл або гетероциклоалкіл;
Її відсутній або являє собою -М(Не)-, -СНаМ(Не)-, -СНаСНеМ(Вег)- або алкілен за умови, якщо
Її являє собою -СНаМ(Ве)- або -«СНаСНоМ(Ве)-, тоді кільце В приєднане до вуглецевого кінця замісника, і Вз приєднаний до азотного кінця замісника; де Ве являє собою Н або алкіл; або Ве ковалентно зв'язаний з положенням на кільці В, тим самим утворюючи гетероарильну або гетероциклоалкільну кільцеву структуру, яка є незаміщеною або заміщеною;
Аз являє собою
Ка Ка й Ко
ТЕО кеди /х - о Ка , о Ка ; (в) ; У МАК або (Ф) ; де Ви являє собою Н, галоген, алкіл або ціано;
Ве і Ве кожний незалежно являє собою Н, галоген, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, арил, алкокси, алкоксіалкіл, -МЖВе)(Ве) або -«(С(Ве)г)а-М(Ве) (Ве); кожний Ну незалежно являє собою Н або алкіл;
Всі Ве кожний незалежно являє собою Н, алкіл, гетероциклоалкіл, алкокси або алкоксіалкіл; або
Всі Аа, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, кожний На незалежно являє собою Н, галоген, гідроксил, нітро або ціано; або являє собою алкіл, алкокси, алкоксіалкіл, аміно, галогеналкіл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл, який є незаміщеним або заміщеним; кожний Нь незалежно являє собою Н, галоген, гідроксил, нітро або ціано або являє собою алкіл, алкокси, алкоксіалкіл, аміно, галогеналкіл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл або -МА»Е;, який є незаміщеним або заміщеним;
Вн ії АВ; кожний незалежно являє собою Н, алкіл, -М(Ат)(Аг), -«(«С(Ве)г)а3 МА) (Аг) або гетероциклоалкіл,
Вьї В" кожний незалежно являє собою Н або алкіл; або
Ат ії Ар, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють незаміщений або
Зо заміщений гетероциклоалкіл; і т і п являють собою цілі числа, кожне незалежно вибране з 1 до 4.
Розкриті в даному винаході сполуки включають в себе сполуки, які мають високу селективну інгібіторну активність проти циклін-залежної кінази (СОК), зокрема, СОК7.
Сполуки і фармацевтичні композиції, розкриті в даному винаході, застосовні для попередження або лікування СОК-пов'язаного захворювання, зокрема, СОК?7-пов'язаного захворювання, наприклад, шляхом введення сполуки або композиції суб'єкту.
Короткий опис графічних матеріалів
На Фіг. 1 показані результати підтвердження фосфорилування С-кінцевого домену РНК- полімерази (КМАР) ІІ і інгібування експресії онкогенного білка со-Мус за допомогою вестерн- блотингу при обробці клітин ТМВС (МОА-МВ-468) контрольною речовиною (ТНЯ1) і сполукою прикладу 37, прикладу 39 і прикладу 45 для кожної концентрації.
Детальний опис даного винаходу
Надалі даний винахід буде описаний більш детально.
Визначення
Якщо не відмічено інше, всі технічні терміни, які використовуються в даному описі, мають те же значення, що звичайно зрозуміле фахівцеві даної галузі техніки, до якої належить даний винахід. Крім того, мається на увазі, що числові значення, викладені в даному винаході, включають в себе значення "приблизно", якщо не вказано точно.
Визначення фрагментів і замісників, які використовуються в даному винаході, представлені нижче. Якщо не відмічено інше, кожний фрагмент характеризується наступним визначенням і використовується в тому значенні, яке традиційно є зрозумілим фахівцеві даної галузі техніки.
Відповідно до умовного позначення, що використовується в галузі техніки, « в, у формулах в даному описі використовували для позначення такого фрагмента, або замісник "К" приєднаний до структури основного ланцюга.
"Алкіл" являє собою вуглеводень, який містить первинні, вторинні, третинні і/або четвертинні атоми вуглецю, і охоплює насичені аліфатичні групи, які можуть бути нерозгалуженими, розгалуженими або циклічними, або їх комбінаціями. Наприклад, алкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто С1-Сго алкіл), від 1 до 10 атомів вуглецю (тобто С1-Сіо алкіл) або від 1 до б атомів вуглецю (тобто С:і-Свє алкіл). Якщо не відмічено інше, відповідно до переважних варіантів здійснення алкіл стосується С1-Сє алкілу. Приклади придатних алкільних груп включають в себе метил (Ме, -СНз), етил (Еї -СНеСНвз), 1-пропіл (н-Рг, н-пропіл, -
СнНеСНносН»), 2-пропіл (ізо-Рг, ізопропіл, -СН(СНЗз)»2), 1-бутил (н-Ви, н-бутил, -«СНаСНа.СНеСН»), 2- метил-1-пропіл (ізо-Ви, ізобутил, -СНаСН(СНз)г), 2-бутил (втор-Ви, втор-бутил, -
СнН(СНз)СнНоСН»), 2-метил-2-пропіл (трет-Ви, трет-бутил, -С(СНз)з), 1-пентил (н-пентил, -
СНСнН.СнНсНеснН»), 2-пентил (-СН(СНз)СНг.СНесСнН»), З-пентил (-СН(СНеСНЗ)2), 2-метил-2-бутил (-С(СНз)25СНеснН»), З-метил-2-бутил (-СН(СНз)СН(СНЗз)г), З-метил-1-бутил (-СНаСНСН(СНЗ)г), 2- метил-1-бутил и (-СНСН(СНз)СН»СН»шІ), ї1-гексил о (-СНаСНа.СНо.СНоСНаСН»), 2-гексил о /(- сн(СнНз)СнНесНнсСНнеснН З), З-гексил (сн(СнНеНнзусСНнесСНнесН»)), 2-метил-2-пентил(- ФС(Снз»СнНосНнсН »), З-метил-2-пентил (сн(СНз)СнН(СНз)СНеснН »), 4-метил-2-пентил(-
СнН(СНз)СнНесСНн(СНЗ)»2), З-метил-З-пентил(і-С(СНз у СНеСНЗ)»), 2-метил-3-пентил(-
СнН(СН.СНз)СН(СНЗ)»), 2,3-диметил-2-бутил(і-С(СНз)2:СН(СН5з)»), З,З-диметил-2-бутил(-
СсН(СНз)ф(СнНз)з) і октил (-(СНг);СНЗз), але без обмеження.
Більше того: передбачено, що термін "алкіл", як використовується в описі, прикладах і формулі винаходу, включає в себе і незаміщені, і заміщені алкільні групи, останні з них стосуються алкільних фрагментів, що містять замісники, що замінюють атом водню на одному або декількох атомах вуглецю вуглеводневого основного ланцюга, включаючи галогеналкільні групи, такі як трифторметил і 2,2,2-трифторетил і т. п.
Мається на увазі, що термін "Сху або "Сх-Су, при використанні разом з хімічним фрагментом, таким як ацил, ацилокси, алкіл, алкеніл, алкініл або алкокси, включає в себе групи, які містять від х до у атомів вуглецю у ланцюгу. Соалкіл означає атом водню, де група знаходиться в кінцевому положенні, зв'язок, якщо внутрішній. (С1-Св)алкільна група, наприклад, містить від одного до шести атомів вуглецю в ланцюгу. "Ацил" стосується -С(:0)-алкілу, -С(-0)-карбоциклу (який є заміщеним або незаміщеним) і -
Зо С(-О)-гетероциклу (який є заміщеним або незаміщеним), де алкільний, карбоциклічний або гетероциклічний фрагмент визначений в даному винаході. Необмежувальні приклади "ацилу" включають в себе -С(-0)СНз, -С(-0)СНеСНз, -С(-О0)СН(СНз)», -С(-0)С(СНвз)з, -С(-0)-феніл (який є заміщеним або незаміщеним), -С(-О)-циклопропіл (який є заміщеним або незаміщеним), -С(5О)-циклобутил (який є заміщеним або незаміщеним), -С(-О)-циклопентил (який є заміщеним або незаміщеним), -С(-О)-циклогексил (який є заміщеним або незаміщеним) і -
С(5О)-піридил (який є заміщеним або незаміщеним).
Термін "ациламіно" є відомим із галузі техніки і стосується аміногрупи, заміщеної адильною групою, і може бути представлений, наприклад, формулою гідрокарбілс(С)МН-.
Термін "ацилокси" є відомим із галузі техніки і стосується групи, представленої загальною формулою гідрокарбілС(Ф)О-, переважно алкілС(ФО)О-. "Алкокси" стосується групи, яка характеризується формулою -О-алкіл, де алкільна група, як визначено вище, приєднана до вихідної сполуки через атом кисню. Алкільний фрагмент алкоксигрупи може містити, наприклад, від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто С1-Сго алкокси), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто С1-С12 алкокси), від 1 до 10 атомів вуглецю (тобто С1-С1о алкокси) або від 1 до б атомів вуглецю (тобто Сі-Сє алкокси). Приклади придатної алкоксигрупи включають в себе метокси (-0О-СНз або -ОМе), етокси (-ОСН»СНз або -ОЕО і трет-бутокси (-
ОС(СнНЗз)з або -О-ІВи), без обмеження.
Термін "алкоксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної алкоксигрупою, і може бути представлений загальною формулою -алкіл-О-алкіл.
Термін, який використовується в даному винаході, "алкіламіно" стосується аміногрупи, заміщеної щонайменше однією алкільною групою.
Термін, який використовується в даному винаході, "алкілтіо" стосується тіольної групи, заміщеної алкільною групою, і може бути представлений загальною формулою алкіло-. "Алкеніл" являє собою вуглеводень, який містить первинні, вторинні, третинні і/або четвертинні атоми вуглецю, і охоплює нерозгалужені, розгалужені і циклічні групи або їх комбінації, і який містить щонайменше одну ненасичену ділянку, тобто подвійний зв'язок вуглець-вуглець 5р2. Наприклад, алкенільна група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто С2-Сго алкеніл), від 2 до 12 атомів вуглецю (тобто С2-С:12 алкеніл), від 2 до 10 атомів вуглецю (тобто С2-С:о алкеніл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто С2-Сє алкеніл). Приклади придатної алкенільної групи включають в себе вініл (-СН-СН»г), аліл (-СНаСнН-СН»), циклопентеніл (-С5Н?7) і 5-гексеніл (-7НаСНаСН.СнНоСНн-СсН»), але без обмеження. "Алкініл" являє собою вуглеводень, який містить первинні, вторинні, третинні і/або четвертинні атоми вуглецю, і охоплює нерозгалужені, розгалужені і циклічні групи або їх комбінації, і який містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець 5р. Наприклад, алкінільна група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто С2-Сго алкініл), від 2 до 12 атомів вуглецю (тобто С2-Сі2 алкініл), від 2 до 10 атомів вуглецю (тобто С2-С:о алкініл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто С2-Свє алкініл)у. Приклади придатної алкінільної групи включають у себе ацетиленовий фрагмент (-СЕСН) і пропаргіл (-СН2СЕСН), але без обмеження. "Алкілен" стосується насиченої вуглеводневої групи, яка може бути розгалуженою, нерозгалуженою або циклічною (або може містити комбінацію розгалужених, нерозгалужених або циклічних фрагментів), і містить дві валентності, отримані видаленням двох атомів водню від того ж атома вуглецю або двох різних атомів вуглецю вихідного алкану. Наприклад, алкіленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади типової алкіленової групи включають в себе 1,2-етилен (-СНе-
СнНе-), але без обмеження. "Алкенілен" стосується ненасиченої вуглеводневої групи, яка може бути розгалуженою, нерозгалуженою або циклічною (або може містити комбінацію розгалужених, нерозгалужених або циклічних фрагментів), і містить дві валентності, отримані видаленням двох атомів водню від того ж атома вуглецю або двох різних атомів вуглецю вихідного алкену. Наприклад, алкеніленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади типової алкеніленової групи включають в себе 1,2-етенілен (-
СН-АСНУ-), але без обмеження. "Алкінілен" стосується ненасиченої вуглеводневої групи, яка може бути розгалуженою, нерозгалуженою або циклічною (або може містити комбінацію розгалужених, нерозгалужених або циклічних фрагментів), і містить дві валентності, отримані видаленням двох атомів водню від того ж атома вуглецю або двох різних атомів вуглецю вихідного алкіну. Наприклад, алкініленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до б атомів вуглецю. Приклади типового алкініленового радикала включають в себе ацетиленілен (-СбЕС-), пропаргілен (-СН2СЕС-) і 4-пентинілен (-СНаСН»аСН2СЕС-), але без обмеження.
Термін, який використовується в даному описі, "амід" стосується групи (в)
Жут чу м д'о де В" і В"? кожний незалежно являє собою водень або гідрокарбільну групу, або В? їі В", взяті разом з атомом М, до якого вони приєднані, доповнюють гетероцикл, що містить від 4 до 8 атомів у кільцевій структурі.
Терміни "амін" і "аміно" відомі з галузі техніки і стосуються незаміщених і заміщених амінів і їх солей, наприклад, фрагменту, який може бути представлений їж р
ТЯ вбо Брдм де І, Во ї В'Є кожний незалежно являє собою водень або гідрокарбільну групу, або ВЗ ії В'Є, взяті разом з атомом М, до якого вони приєднані, доповнюють гетероцикл, що містить від 4 до 8 атомів у кільцевій структурі. Відповідно до певних варіантів здійснення аміно являє собою -МН».
Термін, який використовується в даному описі, "аміноалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної аміногрупою.
Термін, який використовується в даному описі, "арил" включає в себе заміщені або незаміщені моновалентні або дивалентні ароматичні вуглеводневі групи, які є моноциклічними, біциклічними або поліциклічними, в яких кожний атом кільця являє собою вуглець. Переважно арильне кільце являє собою 6-20-членне кільце, 6-14-членне кільце, 6-10-ч-ленне кільце або більш переважно б-членне кільце. Арильна група може бути поліциклічною кільцевою системою, що містить два або більше циклічних кілець, в яких два або більше атомів вуглецю є загальними для двох прилеглих кілець, де щонайменше одне із кілець є ароматичним, наприклад, інші циклічні кільця можуть бути циклоалкілами, циклоалкенілами, циклоалкінілами, арилами, гетероарилами і/або гетероциклоалкілами. Арильні групи включають в себе бензол, нафталін, фенантрен, антрацен, інден, індан, фенол, анілін і т. п.
Термін, який використовується в даному описі, "аралкіл" або термін "арилалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної арильною групою. Приклади типової арилалкільної групи включають в себе бензил, 2-фенілетан-1і-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2- нафтофенілетан-і-іл і т. п. (кожний з яких може бути заміщеним або незаміщеним), але без обмеження. Арилалкільна група може містити від 7 до 20 атомів вуглецю. Наприклад, його алкільний фрагмент може містити від 1 до 6 атомів вуглецю, а його арильний фрагмент може містити від Є до 14 атомів вуглецю. "Арилалкеніл" стосується ациклічної алкенільної групи, в якій один із атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, типово кінцевим або іншим 5р3 атомом вуглецю, хоча також може бути використаний 5р2 атом вуглецю, замінений арильною групою. Арильний фрагмент арилалкенілу може бути, наприклад, будь-якою арильною групою, описаною в даному винаході, і алкенільний фрагмент арилалкеніла може містити, наприклад, будь-які описані в даному винаході алкенільні групи. Арилалкенільна група може містити від 8 до 20 атомів вуглецю.
Наприклад, її алкенільний фрагмент може містити від 2 до 6 атомів вуглецю, а її арильний фрагмент може містити від 6 до 14 атомів вуглецю. "Арилалкініл" стосується ациклічної алкінільної групи, в якій один з атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, типово кінцевим або іншим 5р3 атомом вуглецю, хоча також може бути використаний 5р атом вуглецю, замінений арильною групою. Арильний фрагмент арилалкінілу може бути, наприклад, будь-якою арильною групою, описаною в даному винаході, і алкенільний фрагмент арилалкінілу може містити, наприклад, будь-які описані в даному винаході алкінільні групи. Арилалкінільна група може містити від 8 до 20 атомів вуглецю. Наприклад, її алкінільний фрагмент може містити від 2 до 6 атомів вуглецю, і її арильний фрагмент може містити від 6 до 14 атомів вуглецю. "Арилгетероалкіл" стосується гетероалкілу, як визначено в даному винаході, де атом водню
Зо (який може бути приєднаний або до атома вуглецю, або гетероатому) замінений арильною групою, як визначено в даному винаході. Якщо отримана група є хімічно стабільною, арильна група може бути приєднана до атома вуглецю гетероалкільної групи або гетероатому гетероалкільної групи. Наприклад, арилгетероалкільна група може характеризуватися формулою -алкілен-О-арил, -алкілен-О-алкіленарил, -алкілен-МН-арил, -алкілен-МН- алкіленарил, -алкілен-5-арил, -алкілен-5-алкіленарил або т. п. Крім того, будь-який алкіленовий фрагмент у вищезгаданих формулах може бути додатково заміщений будь-яким із замісників, визначених або наведених як приклад в даному винаході.
Термін "карбамат" є відомим із галузі техніки і стосується групи вини збо Я но де де ВУ і ВО незалежно являють собою водень або гідрокарбільну групу.
Термін, який використовується в даному винаході, "карбоциклілалкіл" або "циклоалкілалкіл" або «(циклоалкіл)алкіл" стосується алкільної групи, заміщеної карбоциклічною групою або циклоалкільною групою.
Терміни, які використовуються в даному винаході, "карбоцикл", "карбоцикліл", "кабоциклічний" або "циклоалкіл" стосуються неароматичного насиченого або ненасиченого, моновалентного або дивалентного кільця, яке може бути моноциклічним, біциклічним або поліциклічним, і в якому кожний атом кільця являє собою вуглець. Циклоалкільна група може містити від З до 7 атомів вуглецю у вигляді моноциклу, від 7 до 12 атомів вуглецю у вигляді біциклу і до приблизно 20 атомів вуглецю у вигляді поліциклу. Моноциклічний циклоалкіл містить від З до 7 кільцевих атомів, більш типово 5 або б кільцевих атомів. Біциклічний циклоалкіл може містити від 7 до 12 кільцевих атомів і може бути конденсованою кільцевою системою, спіроциклічною кільцевою системою або кільцевою системою з місточковими зв'язками. У циклоалкільних групах, які наводяться як приклад, атоми можуть бути розташовані в біциклої|4.51, (5.51, І(5.6Ї або 16.6) системі. Відповідно до певних варіантів здійснення циклоалкіл містить від З до 20 атомів або від З до 10 атомів або більш переважно від З до 7 атомів.
Приклади циклоалкілу включають в себе циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил і т. п. Якщо не відмічено інше, циклоалкіл може бути заміщений одним або декількома замісниками, описаними в даному винаході.
Термін "карбонат" є відомим із галузі техніки і стосується групи -0СО»-.
Термін, який використовується в даному винаході, "карбокси" стосується групи, представленої формулою -СО2Н.
Термін, який використовується в даному винаході, "складний ефір" стосується групи -
С(ФООК», де В? являє собою гідрокарбільну групу.
Термін, який використовується в даному винаході, "ефір" стосується гідрокарбільної групи, зв'язаної через атом кисню з іншою гідрокарбільною групою. Відповідно, ефірним замісником гідрокарбільної групи може бути гідрокарбіл-О-. Ефіри можуть бути або симетричними, або несиметричними. Приклади ефірів включають у себе без обмеження гетероцикл-О-гетероцикл і арил-О-гетероцикл. Ефіри включають в себе "алкоксіалкільні" групи, які можуть бути представлені загальною формулою алкіл-О-алкіл.
Терміни, які використовуються в даному винаході, "гало" і "галоген" означають галоген і включають в себе хлор, фтор, бром і йод. "Галогеналкіл" являє собою алкільну групу, в якій щонайменше один з атомів водню алкільної групи, як визначено вище, замінений атомом галогену. Алкільний фрагмент галогеналкільної групи може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто С1-Сго галогеналкіл), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто С1-С12 галогеналкіл), від 1 до 10 атомів вуглецю (тобто С1-С1о галогеналкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто С1-Сє галогеналкіл). Галогеналкільні групи, які наводяться як приклад, включають в себе -СЕз, -СНЕ», -СЕН» і -СНоСЕ:з, але без обмеження. "Гетероалкіл" стосується алкільної групи, в якій щонайменше один атом вуглецю замінений гетероатомам, таким як О, М або 5. Наприклад, якщо атом вуглецю алкільної групи, приєднаний до вихідної молекули, замінений гетероатомом (наприклад, О, М або 5), отриманою гетероалкільною групою може бути алкоксигрупа (наприклад, -ОСНЗз), аміногрупа (наприклад, -
МНеОН», -М(СНз)» або т. п.) або тіоалкільна група (наприклад, -5СНз), відповідно. Якщо не кінцевий атом вуглецю алкільної групи, який не приєднаний до вихідної молекули, замінений
Зо гетероатомом (наприклад, О, М або 5), отриманою гетероалкільною групою може бути алкіловий ефір (наприклад, -СНа.СНо-О-СНз або т. п.), алкіламін (наприклад, -СН2МНеОН», -
СНаМ(СнНз): або т. п.) або тіоалкіловий ефір (наприклад, -СН2-5-СНвз), відповідно. Якщо кінцевий атом вуглецю алкільної групи замінений гетероатомом (наприклад, О, М або 5), отриманою гетероалкільною групою може бути гідроксіалкільна група (наприклад, -СНеСН2-ОН), аміноалкільна група (наприклад, -СНо2МН:г) або алкіл-ЗН група (наприклад, -СН»СНо-5Н), відповідно. Наприклад, гетероалкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Переважно, гетероалкільна група містить від 2 до 20, від 2 до 10 або від 2 до 6 всі атомів у ланцюгу (тобто об'єднані атоми вуглецю плюс гетероатоми). Сі-Сє гетероалкільна група стосується гетероалкільної групи, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. "Гетероарил" стосується заміщених або незаміщених моновалентних або дивалентних ароматичних груп, які є моноциклічними, біциклічними або поліциклічними, які містять щонайменше один гетероатом у кільці. Необмежувальні приклади придатного гетероатома, який може міститися в ароматичному кільці, включають в себе кисень, сірку і азот. У поліциклічних гетероарильних кільцевих системах кільцева система містить два або декілька циклічних кілець, в яких два або декілька атомів вуглецю є загальними для двох суміжних кілець, де щонайменше одне з кілець є гетероароматичним, наприклад, інші циклічні кільця можуть бути циклоалкілами, циклоалкенілами, циклоалкінілами, арилами, гетероарилами і/або гетероциклілами. Гетероарильні групи включають в себе, наприклад, бензофуран, бензотіофен, пірол, фуран, тіофен, імідазол, індол, ізоіндол, ізоксазол, ізотіазол, оксазол, тіазол, хінолін, ізохінолін, піразол, піридин, піразин, піридазин і піримідин, і т. п. (кожний з яких може бути заміщеним або незаміщеним). "Гетероарилалкіл" стосується алкільної групи, визначеної в даному описі, де атом водню замінений гетероарильною групою, визначеною в даному винаході. Необмежувальні приклади гетероарилалкілу включають в себе -СНео-піридиніл, -СНе-піроліл, -СНо-оксазоліл, -СНе-індоліл, -
СНе-ізоіндоліл, -СНо-фураніл, -СНе-тієніл, -СНо-бензофураніл, -СНо-бензотіофеніл, -СНе- кабазоліл, -СНео-імідазоліл, -СНе-тіазоліл, -СНго-ізоксазоліл, -СНе-піразоліл, -СН»г-ізотіазоліл, -
СНе-хіноліл, -СН»о-ізохіноліл, -СНео-піридазил, -СНо-піримідил, -СНе-піразил, -СН(СНз)-піридиніл, -
СН(СнНз)-піроліл, -СН(СНз)-оксазоліл, -СН(СНз)-індоліл, -СН(СНз)-ізоіїндоліл, -СН(СНз)-фураніл, - 60 СН(СНз)-тієніл, -СН(СНз)-бензофураніл, -СН(СНз)-бензотіофеніл, -СН(СНз)-кабазоліл, -СН(СНЗз)-
імідазоліл, -СН(СНз)-тіазоліл, -СН(СНз)-ізоксазоліл, -СН(СНз)-піразоліл, -СН(СНЗ)-ізотіазоліл, -
СН(Снз)-хіноліл, -СН(СНз)-ізохіноліл, -СН(СНз)-піридазил, -СН(СНз)-піримідил, -СН(СНз)-піразил іт. п.
Терміни "гетероциклілалкіл" і "гетероциклоалкіл", що використовуються в даному описі, стосуються алкільної групи, заміщеної гетероциклоалкільною групою.
Терміни "гетероцикліл", "гетероцикл", "гетероциклічний" і "гетероциклоалкіл" стосуються заміщених або незаміщених, моновалентних або дивалентних, насичених або частково насичених неароматичних кільцевих структур, переважно 3-10-членних кілець, більш переважно 3-7-членних кілець, чиї кільцеві структури включають в себе щонайменше один гетероатом, переважно від одного до чотирьох гетероатомів, більш переважно один або два гетероатоми.
Терміни "гетероцикліл", "гетероцикл", "гетероциклічний" і "г(етероциклоалкіл" також включають в себе поліциклічні кільцеві системи, які містять два або декілька циклічних кілець, в яких два або декілька атомів вуглецю є загальними для двох прилеглих кілець, де щонайменше одне з кілець є гетероциклічним, наприклад, інші циклічні кільця можуть бути циклоалкілами, циклоалкенілами, циклоалкінілами, арилами, гетероарилами і/або гетероциклілами. Біциклічні і поліциклічні гетероциклічні кільцеві системи можуть бути конденсованими, кільцевими системами з місточковими зв'язками або спірокільцевими системами. Заміщений гетероцикл, наприклад, включає в себе гетероциклічне кільце, заміщене будь-яким із замісників, розкритих в даному описі, з урахуванням карбонільної групи. Гетероциклільні групи включають в себе, наприклад, піперидин, піперазин, піролідин, морфолін, лактони, лактами і т. п. Додаткові ілюстративні гетероцикли включають у себе дигідропіридил, дигідроіндоліл, тетрагідропіридил(піперидил), тетрагідротіофеніл, оокиснений сіркою тетрагідротіофеніл, індоленіл, піперидиніл, 4-піперидиніл, піролідиніл, 2-піролідоніл, піролініл, тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, б6Н-1,2,5- тіадіазиніл, 2Н, 6Н-1,5,2-дитіазиніл, піраніл, хрометил, кстантеніл, феноксатиніл, 2Н-піроліл, ЗН- індоліл, 4Н-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4аН-кабазоліл, кабазоліл, Д-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманил, хроманил, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, хінуклідиніл, морфолініл і оксазолідиніл
Зо (кожний з яких може бути заміщеним або незаміщеним), але без обмеження. "Гетероциклілалкеніл" стосується ациклічного алкенільного радикала, в якому один із атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, типово кінцевим або 5р3 атомом вуглецю, хоча також може бути використаний 5р2 атом вуглецю, замінений гетероциклільним радикалом (тобто гетероцикліл-алкеніленовий фрагмент). "Гетероциклілалкініл" стосується ациклічного алкінільного радикала, в якому один з атомів водню, зв'язаний з атомом вуглецю, типово кінцевим або 5р3 атомом вуглецю, хоча також може бути використаний 5р атом вуглецю, замінений гетероциклільним радикалом (тобто гетероцикліл-алкініленовий фрагменті).
Термін, який використовується в даному описі, "гідрокарбіл" стосується групи, яка зв'язана через атом вуглецю, який не містить хО або -5 замісник, і типово містить щонайменше один зв'язок вуглець-водень і насамперед основний ланцюг вуглецю, але може необов'язково включати в себе гетероатоми. Таким чином, групи, такі як метил, етоксієтил, 2-піридил і навіть трифторметил, розглядалися як гідрокарбіл для даної заявки, а замісники, такі як ацетил (який містить хО замісник на зв'язувальному атомі вуглецю) і етокси (який зв'язаний через атом кисню, а не атом вуглецю), не розглядалися. Гідрокарбільні групи включають в себе без обмеження арил, гетероарил, карбоцикл, гетероцикл, алкіл, алкеніл, алкініл і їх комбінації.
Термін, який використовується в даному описі, "гідроксіалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної гідроксигрупою.
Мається на увазі, що термін "нижчий" при використанні разом з хімічним фрагментом, таким як ацил, ацилокси, алкіл, алкеніл, алкініл або алкокси, включає в себе групи, в яких присутні десять або менше атомів у замісникові, переважно шість або менше. "Нижчий алкіл", наприклад, стосується алкільної групи, яка містить десять або менше атомів вуглецю, переважно шість або менше. Відповідно до певних варіантів здійснення ацильні, ацилокси, алкільні, алкенільні, алкінільні або алкоксизамісники, визначені в даному винаході, відповідно являють собою нижчий ацил, нижчий ацилокси, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл або нижчий алкокси, зустрічаються вони окремо чи в комбінації з іншими замісниками, наприклад, в переліках гідроксіалкілу і аралкілу (в цьому випадку, наприклад, атоми в арильній групі не беруть до уваги, якщо брати до уваги атоми вуглецю в алкільному замісникові).
Терміни "поліцикліл", "поліцикл" і "поліциклічний" стосуються двох або декількох кілець бо (наприклад, циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили, гетероарили і/або гетероцикліли), в яких два або декілька атомів є загальними для двох суміжних кілець, наприклад, кільця являють собою "конденсовані кільця". Кожне з кілець поліциклу може бути заміщеним або незаміщеним. Відповідно до певних варіантів здійснення кожне кільце поліциклу містить від З до 10 атомів у кільці, переважно від 5 до 7.
Термін "сульфат" є відомим із галузі техніки і стосується групи -О50зН, або його фармацевтично прийнятна сіль.
Термін "сульфонамід" є відомим із галузі техніки і стосується групи, представленої загальними формулами во в й со ов 7 де ВУ і Во незалежно являють собою водень або гідрокарбіл.
Термін "сульфоксид" є відомим із галузі техніки і стосується групи -5(0)-.
Термін "сульфонат" є відомим із галузі техніки і стосується групи 5ОзН, або його фармацевтично прийнятна сіль.
Термін "сульфон" є відомим із галузі техніки і стосується групи -5(0)»2-. "Силілокси" стосується групи -0-5ІВз, де кожний ЕК незалежно являє собою алкіл, арил (який є заміщеним або незаміщеним) або гетероарил (який є заміщеним або незаміщеним).
Необмежувальні приклади силілокси включають в себе -0О-5і(СНвз)з, -О-5іІ(СНз)гІВи, -О-
ЗКІВи)2СНз, -0О-5ІВи)з,-0О-540Нз)2гР ПИ, -О-5Б(РИА)25СНз і -О-5І(РН)з.
Термін "необов'язково заміщений" стосується конкретного фрагмента (наприклад, необов'язково заміщеної арильної групи) сполуки відповідно до даного винаходу, яка необов'язково містить один, два або декілька замісників.
Термін "заміщений" відносно алкілу, алкілену, арилу, арилалкілу, гетероциклілу і т. п., наприклад, "заміщений алкіл", "заміщений алкілен", "заміщений арил", "заміщений арилалкіл", "заміщений гетероцикліл" і "заміщений карбоцикліл" (наприклад, заміщений циклоалкіл) означає, що щонайменше один атом водню алкілу, алкілену, арилу, арилалкілу, гетероциклілу або карбоциклілу (наприклад, циклоалкілу) кожний незалежно замінений не водневим замісником. Замісники можуть включати в себе будь-які описані в даному винаході замісники, наприклад, галоген, гідроксил, алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, ціансоалкіл, алкоксіалкіл, карбоніл (такий як карбоксил, алкоксикарбоніл, форміл або ацил), тіокарбоніл (такий як тіоефір, тіоацетат або тіоформіат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфінат, аміно, амідо, амідин, імін, ціано, нітро, азидо, сульфогідрил, алкілтіо, сульфат, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо, сульфоніл, гетероцикліл, аралкіл або ароматичний або гетероароматичний фрагмент. Фахівцям даної галузі техніки буде зрозуміло, що фрагменти, заміщені на вуглеводневому ланцюгу, самі по собі можуть бути заміщені за необхідності.
Термін, який використовується в даному описі, "тіоалкіл" стосується алкільної групи, заміщеної тіольною групою.
Термін, який використовується в даному описі, "складний тіоефір" стосується групи -С(0)5К або -5С(О)НВ", де В" являє собою гідрокарбіл.
Термін, який використовується в даному описі, "тіоефір" є еквівалентним ефіру, де кисень замінений сіркою.
Термін "сечовина" є відомим із галузі техніки і може бути представлений загальною формулою (в) 10 яв о де де Р? і В'Є незалежно являють собою водень або гідрокарбіл.
Вираз "фармацевтично прийнятний" є відомим із галузі техніки. Відповідно до певних варіантів здійснення термін включає в себе композиції, допоміжні речовини, активатори, полімери й інші речовини і/або лікарські форми, які за результатами ретельної медичної оцінки підходять для застосування при контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, що відповідає прийнятному співвідношенню користь/ризик.
"Фармацевтично прийнятну сіль" або "сіль" використовували в даному винаході відносно кислотно-аддитивної солі або основно-аддитивної солі, яка підходить для або сумісна з лікуванням пацієнтів. Ілюстративні неорганічні кислоти, які утворюють придатні солі, включають в себе хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану і фосфорну кислоти, а також солі металів, такі як моногідрофосфат натрію і гідросульфат калію. ілюстративні органічні кислоти, які утворюють придатні солі, включають в себе моно-, ди- і трикарбонові кислоти, такі як гліколева, молочна, піровиноградна, малонова, сукцинова, глутарова, фумарова, яблучна, виннокам'яна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, бензойна, фенілоцтова, корична і саліцилова кислоти, а також сульфонові кислоти, такі як пара-толуолсульфонова і метансульфонова кислоти. Можуть бути утворені або моно-, або дикислотні солі, і такі солі можуть існувати в будь-якій із гідратованої, сольватованої або в основному безводної форми. Загалом, кислотно-аддитивні солі сполук згідно з даним винаходом є більш розчинними у воді і різних гідрофільних органічних розчинниках, і звичайно виявляють більш високі точки плавлення порівняно з їх вільними основними формами. Вибір відповідної солі буде відомий фахівцеві даної галузі техніки. Можуть бути використані інші не фармацевтично прийнятні солі, наприклад, оксалати, наприклад, при виділенні сполук згідно з даним винаходом для лабораторного застосування або для подальшого перетворення у фармацевтично прийнятну кислотно-аддитивну сіль.
Ілюстративні неорганічні основи, які утворюють придатні солі, включають в себе гідроксид літію, натрію, калію, кальцію, магнію або барію. Ілюстративні органічні основи, які утворюють придатні солі, включають в себе аліфатичні, аліциклічні або ароматичні органічні аміни, такі як метиламін, триметиламін і піколін або аміак. Таким чином, в деяких прикладах солі, що розглядаються згідно з даним винаходом, включають в себе алкіл-, діалкіл-, триалкіл- або тетра-алкіламонійні солі. Відповідно до певних варіантів здійснення солі, що розглядаються згідно з даним винаходом, включають в себе без обмеження солі І -аргініну, бенетаміну, бензатину, бетаїну, гідроксиду кальцію, холіну, динолу, діетаноламіну, дієтиламіну, 2- (діетиламіно)етанолу, етаноламіну, етилендіаміну, М-метилглюкаміну, гідрабаміну, 1Н- імідазолу, літію, І1-лізину, магнію, 4-(2-гідроксіетилуморфоліну, піперазину, калію, 1-(2- гідроксіетил)піролідину, натрію, триетаноламіну, трометаміну і цинку. Відповідно до певних варіантів здійснення солі, що розглядаються згідно з даним винаходом, включають в себе без
Ко) обмеження Ма, Са, К, Мо, 2п або солі інших металів.
Вибір придатної солі буде відомий фахівцеві даної галузі техніки.
Фармацевтично прийнятні кислотно-аддитивні солі також можуть існувати у вигляді різних сольватів, наприклад, з водою, метанолом, етанолом, диметилформамідом і т. п. Також можуть бути отримані суміші таких сольватів. Джерело такого сольвату може бути з розчинника кристалізації, який є невід'ємним в розчиннику отримання або кристалізації, або є вигідним для такого розчинника.
Термін "його складний ефір" стосується будь-якого складного ефіру сполуки, де будь-яка -
СООН функціональна група молекули модифікована, щоб бути -«СООК функціональною групою, або будь-яка -ОН функціональна група молекули модифікована, щоб бути -ОС(О)К. Таким чином, К фрагмент складного ефіру може бути будь-якою азотовмісною групою, яка утворює стабільний складноефірний фрагмент, який включає в себе без обмеження алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл і їх заміщені похідні.
Відповідно до певних варіантів здійснення сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути рацемічними. Відповідно до певних варіантів здійснення сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути збагачені одним енантіомером. Наприклад, сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити більше ніж 30 9ое. н.,40 90 е. н., 5096е. н., бо ве. н., 70965 е. н., 80 95 е. н., 90 95 е. н. або навіть 95 95 або більше є. н.
Певні сполуки, застосовні у способах і композиціях за даним розкриттям, можуть містити щонайменше один стереогенний центр у своїй структурі. Такий стереогенний центр може бути присутнім у К- або 5-конфігурації, вказане К- і 5- позначення використали відповідно до правил, описаних в Рите Аррі. Спет. (1976), 45, 11-30. У даному розкритті розглядали всі стерео- ізомерні форми, такі як енантіомерні і діастереоїзомерні форми сполук, солей, проліків або їх сумішей (включаючи всі можливі суміші стереоізомерів).
Певні сполуки відповідно до даного винаходу містять більше одного стереогенного центра.
Відповідно, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути збагачені одним або декількома діастереомерами. Наприклад, сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити більше ніж 3095 д. н., 4095 д. н., 52095 д. н., бО0 95 д. н., 70 95 д. н., 80 95 д. н., 90 95 д. н. або навіть 95 95 або більше д. н. Згідно з певними варіантами здійснення сполуки відповідно до даного винаходу бо містять в основному одну ізомерну конфігурацію при одному або декількох стереогенних центрах і характеризуються декількома ізомерними конфігураціями при стереогенних центрах, що залишилися.
Відповідно до певних варіантів здійснення енантіомерний надлишок представленого стереогенного центра в сполуці становить щонайменше 40 90 е. н., 50 90 е. н., 60 9о е. н., 70 95 є. н.,809ве.н.,З0 ве. н.,9296е. н., 94 95е. н., 95.95 е. н., 96 95 е. н., 98 95 е. н. або більше ев. н.
Прості зв'язки, які використовуються в даному винаході, намальовані без стереохімії, не позначають стереохімію сполуки. Сполука формули (І) забезпечує приклад сполуки, для якої не вказана стереохімія.
Крім того, певні сполуки, які містять алкенільні групи, можуть існувати у вигляді 2 (з однієї сторони) або Е (на протилежних сторонах) ізомерів. У кожному випадку розкриття включає в себе як суміші, так і окремі одиничні ізомери.
Деякі зі сполук також можуть існувати в таутомерних формах. Передбачено, що такі форми, хоча точно не вказано у формулах, описаних в даному винаході, включені в обсяг даного розкриття. "Проліки" або "фармацевтично прийнятні проліки" стосуються сполуки, яка метаболізована, наприклад, гідролізована або окиснена, у хазяїна після введення з утворенням сполуки відповідно до даного винаходу. Типові приклади проліків включають в себе сполуки, які містять біологічно лабільні або відщеплювані (захисні) групи на функціональному фрагменті активної сполуки. Проліки включають в себе сполуки, які можуть бути окиснені, відновлені, аміновані, деаміновані, гідроксиловані, дегідроксиловані, гідролізовані, дегідролізовані, алкіловані, деалкіловані, ациловані, деациловані, фосфориловані або дефосфориловані з отриманням активної сполуки. Приклади проліків із застосуванням складного ефіру або фосфорамідату як біологічно лабільних або відщеплюваних (захисних) груп, розкриті в патентах США МоМо 6875751, 7585851 і 7964580, розкриття яких включене в цей документ за допомогою посилання.
Проліки даного розкриття метаболізовані з отриманням сполуки відповідно до даного винаходу.
Дане розкриття включає в себе в межах свого обсягу проліки сполук, описаних в даному винаході. Традиційні процедури для вибору і отримання придатних проліків описані, наприклад, в "Оезідп ої Ргодагиде" Еа. Н. Випадаага, ЕІземієг, 1985.
Відповідно до певних варіантів здійснення терапевтичне отримання сполуки згідно з даним
Зо винаходом може бути поліпшене з отриманням переважно одного енантіомера сполуки.
Енантіомерно збагачена суміш може містити, наприклад, щонайменше 60 мол. відсотків одного енантіомера або більш переважно щонайменше 75, 90, 95 або навіть 99 мол. відсотків.
Відповідно до певних варіантів здійснення сполука, збагачена одним енантіомером, в основному не містить іншого енантіомера, де в основному не містить означає, що речовина, що розглядається, становить менш ніж 10 95 або менш ніж 5 95, або менш ніж 4 95, або менш ніж
З 9Уо, або менш ніж 2 95, або менш ніж 1 95 порівняно з кількістю іншого енантіомера, наприклад, в композиції або суміші сполук. Наприклад, якщо композиція або суміш сполуки містить 98 грамів першого енантіомера і 2 грами другого енантіомера, буде вказано, що вона містить 98 мол. відсотків першого енантіомера і тільки 2 95 другого енантіомера.
Сполуки тіазольного похідного
Далі представлені ілюстративні варіанти здійснення сполук за даним винаходом. Такі сполуки, як сполуки, розкриті в даному описі, підходять для складання в будь-які фармацевтичні композиції, розкриті в даному винаході, або для застосування в будь-якому зі способів або лікувань, розкритих в даному винаході.
Відповідно до першого ілюстративного варіанта здійснення представлена сполука, представлена формулою (І), або її фармацевтично прийнятна сіль: ми в о 0005 ва шо й Дол 4 Е ге (акт (), де кільце А являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл; кільце В являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл;
Ві являє собою Н, галоген, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил,
галогеналкіл, ціано, Не, -С(О)Не, -С(О)ОН, -С(ОМ(Ве) (Ва), -М(Ве)(Ва), -«(«С(Во)г)а-М(Ве) (Ва), -ОВе або -(С(В»)2)а-ОВсе;
Вес і Ва кожний незалежно являє собою Н, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил; або
Ас і Аа, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл; кожний д незалежно являє собою ціле число від 1 до 3;
Ве являє собою Н або алкіл;
АВгм і ВАВ кожний незалежно являє собою Н, галоген, гідрокси, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкокси, алкоксіалкіл або аміно; або
АВгм ії Агм, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкіл або гетероциклоалкіл;
Її відсутній або являє собою -М(Не)-, -СНаМ(Не)-, -СНаСНеМ(Вег)- або алкілен за умови, якщо
Її являє собою -СНаМ(Ве)- або -«СНаСНоМ(Ве)-, тоді кільце В приєднане до вуглецевого кінця замісника і Вз приєднаний до азотного кінця замісника; де Ве являє собою Н або алкіл; або Ве ковалентно зв'язаний з положенням на кільці В, тим самим утворюючи гетероарильну або гетероциклоалкільну кільцеву структуру, яка є незаміщеною або заміщеною;
Вз являє собою
Ка Ки Ве
Ух - Ко Я ху Ке хх дк в) х й а у о Ка , о Ка ; в) ; МКК: або Ге) ; де Ви являє собою Н, галоген, алкіл або ціано;
Ве і Ве кожний незалежно являє собою Н, галоген, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, арил, алкокси, алкоксіалкіл, -М(Ве)(АВе) або-(С(Не)г)а-М(Ае)(Ва"); кожний Ну незалежно являє собою Н або алкіл;
Всі Ве кожний незалежно являє собою Н, алкіл, гетероциклоалкіл, алкокси або алкоксіалкіл; або
Всі Аа, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або
Зо незаміщений гетероциклоалкіл, кожний На незалежно являє собою Н, галоген, гідроксил, нітро або ціано; або являє собою алкіл, алкокси, алкоксіалкіл, аміно, галогеналкіл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл або циклоалкіл, який є незаміщеним або заміщеним; кожний Нь незалежно являє собою Н, галоген, гідроксил, нітро або ціано або являє собою алкіл, алкокси, алкоксіалкіл, аміно, галогеналкіл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл або -МА»Е;, яка є незаміщеною або заміщеною;
Вн ії АВ; кожний незалежно являє собою Н, алкіл, -М(Ат)(Аг), -«(«С(Ве)г)а3 МА) (Аг) або гетероциклоалкіл,
Вь"ї В" кожний незалежно являє собою Н або алкіл; або
Ат і Ар, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють незаміщений або заміщений гетероциклоалкіл; і т і п являють собою цілі числа, кожне незалежно вибране з 1 до 4.
Відповідно до переважних варіантів здійснення кільце А може бути 6-10-членним арилом; 5- або б-ч-ленним гетероарилом, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що складається з М, О їі 5; або 5- або б-членним гетероциклоалкілом, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що складається з М, О і 5. Більш переважно кільце А може бути фенілом, піридинілом, піразинілом, піразолілом, тіофенілом, тіазолілом або піперидинілом.
Відповідно до переважних варіантів здійснення кільце В може бути 6-10-членним арилом; 5- або б-ч-ленним гетероарилом, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що складається з М, О їі 5; або 5- або б-членним гетероциклоалкілом, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що складається з М, О і 5. Більш переважно кільце В може бути фенілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом, піридазинілом, піразолілом, імідазолілом, тіазолілом, тетрагідропіридинілом, піперидинілом або піперазинілом.
Відповідно до переважних варіантів здійснення В: може бути галогеном, С1-Сє алкілом, Сз-
С циклоалкілом, Сі-Сє галогеналкілом, ціано, -5Ае, -С(О)Не, -С(О)ОНс, -М(Не) (На), -ОВе або -
С(Во)2-ОВс; Ве і Ва кожний може бути незалежно Н або С:-Св алкілом; і Ро може бути Н або С1-Св алкілом.
Відповідно до переважних варіантів здійснення і Вгм і Вг2гуу кожний незалежно може бути Н, галогеном або С:і-Сє алкілом; або К2у і В2м, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-С7 циклоалкіл.
Відповідно до переважних варіантів здійснення Ії може бути відсутнім або являє собою -
М(Ве)- або -СН.М(Не)-, де Ве може бути Н або Сі-Сеє алкілом; або
Ве може бути ковалентно зв'язаний з атомом на кільці В, тим самим утворюючи 5- або 6- членний гетероарил, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що складається з М, О і 5; або 5- або б-членний гетероциклоалкіл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що складаєтьсяз М, О і 5, де гетероарил або гетероциклоалкіл можуть бути незаміщеними або заміщені С:1-Свє алкілом.
Більш переважно Ії може бути відсутнім або являє собою -М(Не)- або -СНеМ|(Не)-, де Ве може бути Н або С.і-Св алкіл; або
Ве може бути ковалентно зв'язаний з атомом на кільці В, тим самим утворюючи піролідин або пірол, який є незаміщеним або заміщеним С:-Свє алкілом.
Відповідно до переважних варіантів здійснення Нз може бути
Ки Ки куту ву жртв
М М о Кв 0 90 Ве або ОО , де Ви може бути Н, С:-Свє алкілом або ціано;
Ве і Ве кожний незалежно може бути Н, С1-Сє алкілом, Сз-С7 циклоалкілом, -М(Ве) (Ве) або - (СнаоМ(Ве) Ве);
Ве і Ве кожний незалежно може бути Н або С:-Свє алкілом; або
Ве і Ат, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членний гетероциклоалкіл, що містить 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що складається з М,
О і 5, де гетероциклоалкіл може бути незаміщеним або заміщений галогеном, гідрокси, С1-Св алкілом або С:1-Свє алкоксі-С1-Св алкілом. Більш переважно Нз може бути
Ка Ки куту ву тв
М М о Кв 0/9 вв або. 0 , де Ви може бути Н, С:-Свє алкілом або ціано;
Ве і Ваз кожний незалежно може бути Н, С1-Свє алкілом, Сз-С7 циклоалкілом, -М(СНвз)» або - (СнаоМ(Ве) Ве);
Ве і Ве кожний незалежно може бути С:і-Св алкілом; або
Ве і Ве», взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, який є незаміщеним або заміщений Сі-Свє оалкілом; 2,5- діазабіцикло|2.2.1|гептаніл, який є незаміщеним або заміщений С:і-Сєвє алкілом; 2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|)гептаніл або піролідиніл, який є незаміщеним або заміщений галогеном, гідрокси або С1-Св алкоксі-С1-Св алкілом.
Відповідно до переважних варіантів здійснення кожний На незалежно може бути Н, галогеном або С:-Свє алкілом; кожний Нь незалежно може бути Н, галогеном, С1-Св алкілом, Сз-С7 циклоалкілом, С1-Св алкокси, ціано, Сі-Свє галогеналкілом, -МАнА; або 5-6--ленним гетероциклоалкілом, що містить 1- 4 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з М, О і 5, де гетероциклоалкіл може бути незаміщеним або заміщений С.1-Сє алкілом,
Внь і АВ; кожний незалежно може бути С1-Свє алкілом, -СНаСНа.М(Ат) (Ве); і
Вії КЕ» кожний незалежно може бути Н або Сі-Свє алкілом. Більш переважно кожний На
БО незалежно може бути Н, галогеном або С.:-Сє алкілом; кожний Нь незалежно може бути Н, галогеном, С1-Св алкілом, Сз-С7 циклоалкілом, С1-Св алкокси, ціано, Сі-Сє галогеналкілом, -М(СНз)-СНаСНо-М(СНз)г або піперазинілом, який є незаміщеним або заміщений С.1-Сє алкілом.
Відповідно до переважних варіантів здійснення т і п можуть являти собою 1.
Відповідно до переважних варіантів здійснення формули І! кільце А являє собою арил або гетероарил, наприклад, піролідиніл, фураніл, тіофеніл, піроліл, тіазоліл, оксазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піразоліл, триазоліл, феніл, піридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, піперидиніл, піперазиніл, циклогексил, азетидиніл, бензімідазоліл, бензтіазоліл або хінолініл.
Відповідно до визначених таких переважних варіантів здійснення кільце А являє собою феніл. Відповідно до інших таких переважних варіантів здійснення кільце А являє собою піридиніл. Відповідно ще до інших таких переважних варіантів здійснення кільце А являє собою тіофеніл. Відповідно ще до інших таких переважних варіантів здійснення кільце А являє собою піразоліл.
Згідно з другим ілюстративним варіантом здійснення сполукою хімічної формули (І) може бути сполука наступної хімічної формули (Іа):
К
(Кат р 9 07-5
Хо- Хі МН // Х
Хз Еоу щ- км
ХХ Км
К3-4 (Кь)п (Іа); де Хі, Хе, Хз і Хі кожний незалежно являє собою СН або М.
Відповідно до третього ілюстративного варіанта здійснення сполукою хімічної формули (І) може бути сполука наступної хімічної формули (Іаї): ми (Ка)т ГФ) Хв ла МН я Ком
Км
Ка (Ко)п (Іа).
Відповідно до четвертого ілюстративного варіанта здійснення сполукою хімічної формули (І) може бути сполука наступної хімічної формули (Іаїї):
Кк. м (Ка)дтї О Х-8 в МН н Ку
Кому
Кз (Ко)п (іа).
Відповідно до п'ятого ілюстративного варіанта здійснення сполукою хімічної формули (1) може бути сполука наступної хімічної формули (Іаїїї):
Кк тва 1 ще ГФ) Х-5
М- МН лах -- Бу
Ком (Кр)п (Іа).
Відповідно до шостого ілюстративного варіанта здійснення сполукою хімічної формули (І) може бути сполука наступної хімічної формули (ІБ):
Кк. (Ва)т Му 9о0-5 -Х МН ху
Ку Ам
Хв Км ши (Кь)п (ІБ); де Хі, Хг2, Хз і Ха кожний незалежно являє собою СН, 0, 5 або М.
Відповідно до сьомого ілюстративного варіанта здійснення сполукою хімічної формули (1) може бути сполука наступної хімічної формули (ІбБі): ху (Ка)т М 9о0-5 75 МН / р
ОД
ЩІ 2
Ез Ії (Ко) (ІБі).
Відповідно до восьмого ілюстративного варіанта здійснення сполукою хімічної формули (1) може бути сполука наступної хімічної формули (Ібії): и гм (Ка)т М о 0-8 зем бід
М щ
ОД ща 2
Ез ІЗ (Ко)п (Ів).
Відповідно до певних переважних варіантів здійснення кільце В формули (І), (Іа), (Іаї), (Іаїї), (Іаїї), (ІБ), (ІБї) або (Ірі) являє собою арил або гетероарил, такий як феніл, піридиніл,
піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тетрагідропіридиніл, піперидиніл або піперазиніл.
Відповідно до дев'ятого ілюстративного варіанта здійснення сполукою хімічної формули (І) може бути сполука наступної хімічної формули (Іс):
Кк,
Мр (Кп Х12- Хі1 о 8 у 2У
Аз3-- У В.
Ха- Хо 2М (Ка)т формула (Іс), де Хо, Хо, Хіт і Хі2г Кожний незалежно являє собою СН або М.
Відповідно до десятого ілюстративного варіанта здійснення сполукою хімічної формули (1) може бути сполука наступної хімічної формули (Ісі):
Кк я 1 стр» о0-5
МН са
К3-ї. Що Ву
Кому (Ка)т (Ісі).
Відповідно до одинадцятого ілюстративного варіанта здійснення сполукою хімічної формули (І) може бути сполука наступної хімічної формули (Ірсії): к р 1 р» о07-5
МН ср
Кз - Бу
Ком (Ка)т (Ісії).
Відповідно до дванадцятого ілюстративного варіанта здійснення сполукою хімічної формули (І) може бути сполука наступної хімічної формули (Ісіїї):
РЕ а 1 (ох 9о0-5
Мн ва Х В. - 2У
М Кму (Ка)т (Ісії).
Відповідно до тринадцятого ілюстративного варіанта здійснення сполукою хімічної формули (І) може бути сполука наступної хімічної формули (Ісім):
Кк
Му 1 ох (Ф) Х-5
МН ви
З 1 Еоу
МАМ В. 2М (Ка)т (Ісім).
Відповідно до чотирнадцятого ілюстративного варіанта здійснення сполукою хімічної формули (І) може бути сполука наступної хімічної формули (Ісм):
Кк я 1
Ні (в) Х-5
М- МН ех -к Кому
Ком к3- 1 (Ка)т (Ісм).
Відповідно до п'ятнадцятого ілюстративного варіанта здійснення сполукою хімічної формули (І) може бути сполука наступної хімічної формули (Ісмі): жу м и (ох 9 0-5 -М Мн ван у Воу
М--
Ком (Ка)т (Ісмі).
Відповідно до шістнадцятого ілюстративного варіанта здійснення сполукою хімічної формули (І) може бути сполука наступної хімічної формули (Ісмії): му у (Рр)п о 0-8
Мі Х МН -- /
Кз о Еоу
Ем (Ка)т (Ісмії).
Відповідно до сімнадцятого ілюстративного варіанта здійснення у формулі (І), (Іа), (Іаї), (Іаїї), (Іаїйї), (ІБ), (ІБі), (ІБії), (Ісі), (Ісії), «Ісіїї) (Ісім), (Ісм), (Ісмі) або (Ісмії), як визначено в будь-якому з ілюстративних варіантів здійснення вище, Ні являє собою галоген, алкіл, циклоалкіл, галогеналкіл, ціано, -ЗНе, -С(О)Не, -«С(О)ОНАс, -М(Ае)(На), -ОНе або -С(Н»)2-ОНе; Ас незалежно являє собою Н або алкіл.
Відповідно до вісімнадцятого ілюстративного варіанта здійснення у формулі (І), (Іа), (Іаї), (Іаїї), «Іаїї), (16), (ІБ), (ІБІЇ), (Ісі), (Ісії), (Ісіїї) (Ісім), «(Ісм), (Ісмі) або (Ісмії), як визначено в будь-якому з ілюстративних варіантів здійснення вище, Е2у і Вг2у/у кожний незалежно являє собою Н, галоген або алкіл.
Відповідно до дев'ятнадцятого ілюстративного варіанта здійснення у формулі (І), (Іа), (Іаї), (Іаїї), «Іаїї), (ІБ), «(ІБі), (Ібрії), (Ісі), (Ісії), «Ісіїї) (Ісім), (Ісм), (Ісмі) або (Ісмії), як визначено в будь-якому з ілюстративних варіантів здійснення вище, один з Вгу і Вгу/у являє собою Н, а інший являє собою алкіл, або Вгу і Вгму, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-С7 циклоалкіл.
Відповідно до двадцятого ілюстративного варіанта здійснення у формулі (І), (Іа), (Іаї), «(Іаїї), (Іаїйї), (ІБ), (ІБі), (ІБії), (Ісі), (Ісії), «Ісіїї) (Ісім), (Ісм), (Ісмі) або (Ісмії), як визначено в будь-якому з ілюстративних варіантів здійснення вище, один із Вгу і Вгу являє собою Н, а інший являє собою метил.
Згідно з двадцять першим ілюстративним варіантом здійснення у формулі (І), (Іа), (Іаї), (Іаїї), (Іаїйї), (ІБ), (ІБ), (ІБії), (Ісі), «(Ісії), (Ісіїї) (Ісім), (Ісм), (Ісмі) або (Ісмії), як визначено в будь-якому з ілюстративних варіантів здійснення вище, І: відсутній або являє собою -М(Ве)-.
Згідно з двадцять другим ілюстративним варіантом здійснення у формулі (І), (Іа), (Іаї), (Іаїї), (Іаїї), (ІБ), (Ірі) або (Ібії), як визначено в будь-якому з ілюстративних варіантів здійснення вище,
В3---- кільце В являє собою гетероциклоалкіл і й і приєднаний до атома азоту в кільці В гетероциклоалкілу, тоді І: відсутній.
Згідно з двадцять третім ілюстративним варіантом здійснення у формулі (І), (Іа), (Іаї), (Іаїї), (Іаїйї), (ІБ), (ІБі), (ІБії), (Ісі), (Ісії), «Ісіїї) (Ісім), (Ісм), (Ісмі) або (Ісмії), як визначено в будь-якому з ілюстративних варіантів здійснення вище, Ії являє собою -М(Ве)-.
Згідно з двадцять четвертим ілюстративним варіантом здійснення у формулі (І), (Іа), (Іаї), (Іаїї), «Іаїї), (ІБ), «(ІБі), (Ібрії), (Ісі), (Ісії), «Ісіїї) (Ісім), (Ісм), (Ісмі) або (Ісмії), як визначено в будь-якому з ілюстративних варіантів здійснення вище, Не являє собою Н.
Згідно з двадцять п'ятим ілюстративним варіантом здійснення у формулі (І), (Іа), (Іаї), (Іаїї), (Іаїйї), (ІБ), (ІБі), (ІБії), (Ісі), (Ісії), «Ісіїї) (Ісім), (Ісм), (Ісмі) або (Ісмії), як визначено в будь-якому з ілюстративних варіантів здійснення вище, Нз являє собою
Ки
І: Ко - бу а я
О "в абоо .
Згідно з двадцять шостим ілюстративним варіантом здійснення у формулі (І), (Іа), (Іаї), (Іаїї), (Іаїйї), (ІБ), (ІБі), (ІБії), (Ісі), (Ісії), «Ісіїї) (Ісім), (Ісм), (Ісмі) або (Ісмії), як визначено в будь-якому з ілюстративних варіантів здійснення вище, Нз являє собою
Ка яр 80 О в.
Згідно з двадцять сьомим ілюстративним варіантом здійснення у формулі (І), (Іа), (Іаї), (Іаїї), (Іаїйї), (ІБ), (ІБі), (ІБії), (Ісі), (Ісії), «Ісіїї) (Ісім), (Ісм), (Ісмі) або (Ісмії), як визначено в будь-якому з ілюстративних варіантів здійснення вище, Ви являє собою нН; і Ре і Віз кожний незалежно являє собою Н, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -М(Ае)(Ве) або -(С(Не)г)а-М(Ве) (Ве).
Згідно з двадцять восьмим ілюстративним варіантом здійснення у формулі (І), (Іа), (Іаї), (Іаїї), (Іаїйї), (ІБ), (ІБі), (ІБії), (Ісі), (Ісії), «Ісіїї) (Ісім), (Ісм), (Ісмі) або (Ісмії), як визначено в будь-якому з ілюстративних варіантів здійснення вище, Нз являє собою
У р» м а 6) або 6) | .
Згідно з двадцять дев'ятим ілюстративним варіантом здійснення у формулі (І), (Іа), (Іаї), (Іаїї), (Іаїйї), (ІБ), (ІБі), (ІБії), (Ісі), (Ісії), «Ісіїї) (Ісім), (Ісм), (Ісмі) або (Ісмії), як визначено в будь-якому з ілюстративних варіантів здійснення вище, Ва являє собою Н або галоген.
Відповідно до тридцятого ілюстративного варіанта здійснення у формулі (І), (Іа), (Іаї), (Іаїї), (Іаїйї), (ІБ), (ІБі), (ІБії), (Ісі), (Ісії), «Ісіїї) (Ісім), (Ісм), (Ісмі) або (Ісмії), як визначено в будь-якому з ілюстративних варіантів здійснення вище, Нь являє собою Н, галоген, алкіл або гетероциклоалкіл.
Згідно з тридцять першим ілюстративним варіантом здійснення розглядають фармацевтичну композицію, яка містить сполуку, як визначено в будь-якому з вищезгаданих варіантів здійснення.
Згідно з тридцять другим ілюстративним варіантом здійснення розглядають спосіб інгібування СОК?7, причому спосіб включає в себе введення сполуки, як визначено в будь-якому з від першого до тридцятого ілюстративного варіанта здійснення, або фармацевтичної композиції тридцять другого ілюстративного варіанта здійснення.
Згідно з тридцять третім ілюстративним варіантом здійснення розглядають спосіб лікування або попередження захворювання у суб'єкта, причому спосіб включає в себе введення сполуки, як визначено в будь-якому з від першого до тридцятого ілюстративного варіанта здійснення, або фармацевтичної композиції тридцять другого ілюстративного варіанта здійснення.
Захворюванням може бути будь-яке із захворювань, які обговорюється в даному описі, і переважно захворювання пов'язане з небажаною активністю СОК?7.
Згідно з особливо переважно варіантами здійснення сполука хімічної формули (І) являє собою сполуку, представлену формулою (Ід), або її фармацевтично прийнятна сіль й. вь Нм
М 5
Маг о) у (1), де
В: являє собою С:-Сз алкіл, яка є незаміщеною або заміщеною галогеном; і
Вь являє собою СМ або галоген.
Ілюстративні сполуки хімічних формул (1)-(Ісмії) включають у себе сполуки, вибрані зі сполук 1) - 149), але не обмежуються такими сполуками. 13 М-(5-(3-(1-(5-метилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)феніл)піридин-2-іл)акриламід; 2) М-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)феніл)піридин-2- іл)уакриламід;
З) (А!)-М-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-феніл)піридин-2- іл)уакриламід; 4) М-(5-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)уфеніл)піридин-2-іл)акриламід; 5) (Е)-4-(диметиламіно)-ІМ-(5-(3-(1-((5-метилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)/феніл)піридин-2-іл)бут-2-енамід;
Зо б) (Є)-М-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)феніл)піридин-2-іл)-4- (диметиламіно)бут-2-енамід; 7) (Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(3-(1-(5-метилтіазол-2-іл)аміно-1-оксопропан-2- іл)/феніл)піридин-2-іл)бут-2-енамід гідрохлорид; 8) М-(З-фтор-3-(1-(5-метилтіазол-2-іл)аміно-1-оксопропан-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-4-іллакриламід; 9) 2-(3-(1-акрилоїліндолін-5-іл)уфеніл)-М-(5-метилтіазол-2-іл)/пропан-амід; 10). (Е)-М-(5-(3-(1,1-дифтор-2-((5-метилтіазол-2-іл)аміно)-2-оксоетил)-феніл)піридин-2-іл)-4- (диметиламіно)бут-2-енамід; 11) ІМ-(6-(3-(1-(5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-4-фторфеніл)піридазин-3- іл)уакриламід; 12) 2-(3-(б-акриламідопіридазин-3-ілуфеніл)-М-(5-ціанотіазол-2-іл)-3-метилбутанамід; 13) ІМ-(6-(5-(1-(5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-2-фторфеніл)піридазин-3- іл)уакриламід; 14) (5)-М-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)іаміно)-1-оксопропан-2-іл)-феніл)піридин-2- іл)уакриламід; 15) (5. Е)-М-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-феніл)піридин-2-іл)- 4-(диметиламіно)бут-2-енамід; 16) (5)-І4-(6-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-феніл)піразин-2- іл)уакриламід; 17) (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксо-пропан-2- ілуфеніл)піридин-2-іл)бут-2-енамід; 18) (5)-М-(5-(3-(1-((5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)феніл)-піридин-2- іл)уакриламід; 19) (5)-2-(3-(б-акриламідопіридин-3-ілуфеніл)-М-(5-етилтіазол-2-іл)бутанамід;
20) (5)-2-(4-акриламідо-3'-фтор-(П1,1"-біфеніл|-З-іл)-М-(5-етилтіазол-2-іл)бутанамід; 21) (5, Е)-М-(5-(3-(1-(5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)феніл)піридин-2-іл)-4- (диметиламіно)бут-2-енамід; 22) (5)-І4-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-феніл)піразин-2- іл)уакриламід; 23) (5)-ІМ-(3'-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-4- іл)уакриламід; 24) (5)-М-(3(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-3-фтор-(1,1"-біфеніл/|-4- іл)уакриламід; 25) (5)-М-(5-(3-(1-(5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)уфеніл)-піразин-2-іл)лакриламід; 26) (5)-М-(6-(3-(1-(5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)уфеніл)-піразин-2-іл)лакриламід; 27) (5)-М-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-феніл)піримідин-2- іл)уакриламід; 28) (5)-І4-(6-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-феніл)піридазин-3- іл)уакриламід; 29). (5)-М-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)ламіно)-1-оксопропан-2-іл)-феніл)-3-фторпіридин- 2-іл)уакриламід; 30) (5)-М-(3-ціано-3'-(1-((5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-(1,1"-біфеніл/|-4- іл)уакриламід; 31) (5)-4-(5-(3-(1-((5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-ілуфеніл)-6-фторпіридин-2- іл)уакриламід;
Зг) (5)-І4-(6-(3-(1-((5-ціанотіазол-2-іл)ламіно)-1-оксопропан-2-іл)феніл)-піридазин-3- іл)уакриламід; 33) (5)-4-(5-(3-(1-((5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)феніл)-3-фторпіридин-2- іл)уакриламід; 34) (5)-4-(5-(3-(1-((5-ціанотіазол-2-іл)ламіно)-1-оксопропан-2-ілуфеніл)-3-метилпіразин-2- іл)уакриламід; 35) (5)-4-(5-(3-(1-((5-ізопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-ілуфеніл)піридин-2- іл)уакриламід;
Зо Зб) (5)-М-(5-(3-(1-((5-ізопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)уфеніл)піразин-2- іл)уакриламід; 37) (5)-М-(5-(3-(1-оксо-1-((5-(трифторметил/)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2-іл)уфеніл)піразин-2- іл)уакриламід;
З8) (5)-ІМ-(5-(3-(1-оксо-1-((5-(трифторметил/)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2-ілуфеніл)піридин-2- іл)уакриламід; 39). (5)-М-(6-(3-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2-ілуфеніл)піридазин-3- іл)уакриламід; 40) (5)-4-(6-(3-(1-((5-ізопропілтіазол-2-ілламіно)-1-оксопропан-2-ілуфеніл)піридазин-3- іл)уакриламід; 41) М-А(5-(1-(5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-(З3,3'-біпіридин|-б-іллакриламід; 42) М-(4-(1-((5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-(2,3'-біпіридин|-6'-іл)лакриламід; 43) М-(5-(5-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-піридин-3-іл)піразин-2- іл)уакриламід; 44) М-(5-(5-(1-(5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-З-іл)піразин-2- іл)уакриламід; 45). М-(5-(5-(1-оксо-1-((5-«трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2-іл)піридин-З-іл)піразин-2- іл)уакриламід; 46) М-(5-(5-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-З-іл)піразин-2- іл)уакриламід; 47) М-(5-(5-(1-(5-ізопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-3-іл)піразин-2- іл)уакриламід;
АВ) М-(5-(5-(1-(5-ацетилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-З-іл)піразин-2- іл)уакриламід; 49). М-(6-(5-(1-оксо-1-(5-(«трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2-іл)піридин-3-іл)піридазин-
З-іллуакриламід; 50) М-(4-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)ламіно)-1-оксопропан-2-іл)-(2,3'-біпіридин|-6'- іл)уакриламід; 51) (8)-М-(5-(5-(1-оксо-1-(5-(«трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2-іл)піридин-3- іл)упіразин-2-іл)лакриламід;
Бг) (5)-ІМ-(5-(5-(1-оксо-1-(5-(трифторметил/)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2-іл)піридин-3- іл)упіразин-2-іл)лакриламід; 53). М-(5-(5-(1-оксо-1-((5-(трифторметил/)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2-іл)-тіофен-3-іл)піридин-2- іл)уакриламід; 54) М-(5-(3-(1-((5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-5-фторфеніл)піридин-2- іл)уакриламід; 55) М-(5-(5-(2-метил-1-оксо-1-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)-пропан-2-іл)піридин-3- іл)упіразин-2-іл)лакриламід; 56) (5)-2-(3-(5-(2-ціаноацетамідо)піразин-2-ілуфеніл)-М-(5-(трифторметил)тіазол-2- іл)упропанамід; 57). М-(5-(5-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)/)тіазол-2-іл)ламіно)пропан-2-іл)-тіофен-3-іл)піразин-2- іл)уакриламід; 58) (5)-2-(3-(5-(2-ціаноацетамідо)піразин-2-ілуфеніл)-М-(5-ціанотіазол-2-іл)упропанамід; 59) М-(5-(З-метил-1-(1-оксо-1-(5-(трифторметил/)тіазол-2-іл)аміно)-пропан-2-іл)-1 Н-піразол- 4-іл)піридин-2-іл)лакриламід; 60) 2-(1"-акрилоїл-1"27,3',6'-тетрагідро-|З,4-біпіридин|-5-іл)-М-(5-ціано-тіазол-2-ілупропанамід; 61) М-(5-(5-(1-(5-хлортіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-3-іл)піразин-2- іл)уакриламід; бг) (5)-4-(6-(3-(1-((5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-феніл)піридин-3- іл)уакриламід; 63) (Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(5-(1-оксо-1-(5-«трифторметил)тіазол-2-іл)-аміно)пропан-2- іл)упіридин-3-іл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; ба) 2-(5-(5-(2-ціаноацетамідо)піразин-2-іл)піридин-3-іл)-М-(5-(трифтор-метил)тіазол-2- іл)упропанамід; 65) (Е)-2-ціано-З-циклопропіл-М-(5-(5-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан- 2-іл)піридин-3-іл)піразин-2-іл)акриламід; 6б) М-(5-(5-(1-(5-метокситіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-3-іл)піразин-2- іл)уакриламід; 67) М-(5-(5-(1-(5-фтортіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-3-іл)піразин-2- іл)уакриламід; 68) М-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-(5-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан- 2-іл)піридин-3-іл)уфеніл)акриламід; 69) (Е)-2-ціано-3-(диметиламіно)-М-(5-(5-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)-тіазол-2- іл)аміно)пропан-2-іл)піридин-3-іл)піразин-2-іл)акриламід; 70) М-(1-(5-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2-іл)-піридин-3- іл)упіперидин-4-іл)акриламід; 71) М-(5-(5-(1-(5-(метилтіо)тіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-3-іл)піразин-2- іл)уакриламід; 72) етил-2-(2-(5-(5-акриламідопіразин-2-іл)піридин-3-іл)упропанамідо)тіазол-5-карбоксилат; 73) (Є)-М-(5-(5-(1-(5-хлортіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-3-іл)піразин-2-іл)-4- (диметиламіно)бут-2-енамід; 74) (Е)-4--морфоліно-М-(5-(5-(1-оксо-1-((5-(«трифторметил/)тіазол-2-іл)-аміно)пропан-2- іл)упіридин-3-іл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 75) (Е)-М-(5-(5-(1-оксо-1-(5-«трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2-іл)піридин-3- іл)упіразин-2-іл)бут-2-енамід; 76) М-(5-(5-(1-(5-хлортіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)утіофен-3-іл)-піридин-2- іл)уакриламід; 717) М-(5-(5-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)тіофен-З-іл)-піридин-2- іл)уакриламід; 78) М-(5-(5-(1-(5-ацетилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)утіофен-3-іл)піридин-2- іл)уакриламід; 79) 2-(5-(5-пропіонамідопіразин-2-іл)піридин-3-іл)-М-(5-«"трифторметил)тіазол-2- іл)упропанамід; 80) (Е)-4-(5-метил-2,5-діазабіциклої|2.2 1|гептан-2-іл)-М-(5-(5-(1-оксо-1-((5- (трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2-іл)піридин-3-іл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 81) (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(3-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)яуаміно)пропан-2- іл)/феніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 82) М-(5-(1-оксо-1-(5-«трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)упропан-2-іл)-ІЗ,3'-біпіридин|-6- іл)уакриламід;
83) (Е)-4-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-М-(5-(5-(1-оксо-1-(5-«трифторметил)тіазол-2- іллуаміно)упропан-2-іл)піридин-3-іл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 84) М-(4-фтор-5'-(1-оксо-1-(5-(трифторметил/)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2-іл)-ІЗ,3'-біпіридин|-6- іл)уакриламід; 85) 2-(5-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-М-(5-(трифторметил)-тіазол-2-іл)/пропанамід; 86) 2-(5-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-М-(5-етилтіазол-2-іл)-пропанамід; 87) М-(6-(5-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)тіофен-3-іл)-піридин-3- іл)уакриламід; 88) /М-(5-ціано-5'-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)іаміно)пропан-2-іл)-ІЗ,3'-біпіридині|- б-іл)акриламід; 89) М-((5-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2-іл)-(З3,3'-біпіридин|-6- іл)уметил)акриламід; 90) М-(5-(1-оксо-1-(5-«трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)упропан-2-іл)-(2,3'-біпіридин|-5- іл)уакриламід; 91) (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(3-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)яаміно)пропан-2- іл)/феніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 92) (5,5 Е)-4-морфоліно-М-(5-(3-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)-аміно)пропан-2- іл)/феніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 93) (5, Е)-М-(5-(3-(1-(5-хлортіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-ілуфеніл)піразин-2-іл)-4- (диметиламіно)бут-2-енамід; 94) (Е)-4-(2-окса-5-азабіцикло/2.2.1|гептан-5-іл)-М-(5-(3-((5)-1-((5-хлортіазол-2-іл)аміно)-1- оксопропан-2-іл)феніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 95) (5, Е)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-М-(5-(3-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)-тіазол-2- іл)аміно)пропан-2-ілуфеніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 96) (Е)-4-(2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)-М-(5-(3-((5)-1-оксо-1-((5- (трифторметил)тіазол-2-ілламіно)пропан-2-іл)феніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 97) (5, Е)-М-(5-(3-(1-(5-хлортіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)феніл)-піразин-2-іл)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бут-2-енамід; 98) (5, Е)-М-(5-(3-(1-(5-хлортіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-ілуфеніл)-піразин-2-іл)-4-
Зо морфолінобут-2-енамід; 99) (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(3-фтор-5-(3-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)-тіазол-2- іл)аміно)пропан-2-ілуфеніл)піридин-2-іл)бут-2-енамід; 100) (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(З-метоксі-5-(3-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)тіазол-2- іл)аміно)пропан-2-ілуфеніл)піридин-2-іл)бут-2-енамід; 101) (5, Е)-М-(3-ціано-5-(3-(1-оксо-1-(5-«трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)-пропан-2- іл)/феніл)піридин-2-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-енамід; 102) (5, Е)-М-(5-(3-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)тіазол-2-ілламіно)пропан-2-іл)уфеніл)піразин- 2-іл)-4-(піролідин-1-іл)бут-2-енамід; 103) (5, Е)-4-(азетидин-1-іл)-М-(5-(3-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2- іл/уфеніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 104) (5, Е)-М-(5-(3-(1-(5-циклобутилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-феніл)піразин-2-іл)- 4-(диметиламіно)бут-2-енамід; 105) (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(3-(1-((5-(2-гідроксипропан-2-іл)тіазол-2-іл)аміно)-1- оксопропан-2-іл)феніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 106) (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(3-(1-(5-(диметиламіно)тіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)/феніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 107) (Е)-4-(диметиламіно)-ІМ-(5'-(1-оксо-1-((5-«трифторметил)тіазол-2-іл)-аміно)пропан-2-іл)-
ІЗ,3'-біпіридин|-б-іл)бут-2-енамід; 108) (Е)-М-(5-ціано-5'-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)/)тіазол-2-іл)аміно)-пропан-2-іл)-|3,3'- біпіридин|-б-іл)-4--диметиламіно)бут-2-енамід; 109) (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(З-метоксі-5-(3-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)тіазол-2- іл)аміно)пропан-2-ілуфеніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 110) (5, Е)-2-(3-(1-(4-(диметиламіно)бут-2-еноїл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- іл)уфеніл)-М-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)упропанамід; 111) (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(3-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)тіазол-2-іллуаміно)пропан-2- іл/уфеніл)-3-«(трифторметил)піридин-2-іл)бут-2-енамід; 112) (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(З-метил-5-(3-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)тіазол-2- іл)аміно)пропан-2-ілуфеніл)піридин-2-іл)бут-2-енамід; 113) (5, Е)-М-(З-хлор-5-(3-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2- бо іл/уфеніл)піридин-2-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-енамід;
114) (5, 2 Є)-4-(діеєтиламіно)-М-(5-(3-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)тіазол-2-ілламіно)пропан-2- іл)/феніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 115) (Є)-4-((А)-3-фторпіролідин- 1 -іл)-М-(5-(3-((5)-1-оксо-1-((5-«трифтор-метил)тіазол-2- іл)аміно)пропан-2-ілуфеніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 116) (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(3-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)тіазол-2-іллуаміно)пропан-2- іл)/феніл)піридин-2-іл)бут-2-енамід; 117) (Є)-4-((5)-3-фторпіролідин-1-іл)-М-(5-(3-((5)-1-оксо-1-(5-(трифтор-метил)тіазол-2- іл)аміно)пропан-2-ілуфеніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 118) (Е)-4-((5)-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл)-М-(5-(3-((5)-1-оксо-1-((5- (трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2-іл)уфеніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 119) (Е)-4-(З-гідроксипіролідин- 1-іл)-М-(5-(3-((5)-1-оксо-1-(5-(трифтор-метил)тіазол-2- іл)аміно)пропан-2-ілуфеніл)піразин-2-іл)бут-2-енамід; 120) (5, Е)-М-(5-(3-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)тіазол-2-ілламіно)пропан-2-іл)уфеніл)піразин- 2-іл)-4-(піперидин-1-іл)бут-2-енамід; 121) (5, Е)-М-(З-ціано-5-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)уфеніл)піридин-2- іл)-4--диметиламіно)бут-2-енамід; 122) (5, Е)-2-(3-(1-(4-(диметиламіно)бут-2-еноїл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5- іл)уфеніл)-М-(5-етилтіазол-2-іл)пропанамід; 123) (Е)-4-(2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл)-М-(3-ціано-5-(3-((5)-1-(5-етилтіазол-2- ілламіно)-1-оксопропан-2-іл)феніл)піридин-2-іл)бут-2-енамід; 124) (5)-М-(3-ціано-5-(3-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)-пропан-2- іл)уфеніл)піридин-2-іл)лакриламід; 125) (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксо-пропан-2-іл)феніл)-
З-метилпіридин-2-іл)бут-2-енамід; 126) (5, Е)-2-(3-(1-(4-(диметиламіно)бут-2-еноїл)-2-метил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл)уфеніл)-М-(5-етилтіазол-2-іл)пропанамід; 127) (5, Е)-2-(3-(1-(4-(диметиламіно)бут-2-еноїл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілуфеніл)-М-(5- етилтіазол-2-іл)/пропанамід; 128) (Е)-1-(3-(5-ціано-6-(4-(диметиламіно)бут-2-енамідо)піридин-3-іл)-феніл)-М-(5-етилтіазол-
Зо 2-іл/уциклопропан-1-карбоксамід; 129) (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксо-пропан-2- іл)/феніл)піридин-2-іл)-М-метилбут-2-енамід; 130) (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксо-пропан-2-іл)феніл)-
З-фторпіридин-2-іл)бут-2-енамід; 191) (Е)-4-(диметиламіно)-М-(6-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксо-бутан-2- ілуфеніл)піридин-3-іл)бут-2-енамід; 132) (5, Е)-М-(З-ціано-5-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)уфеніл)піридин-2- іл)-4--диметиламіно)-М-метилбут-2-енамід; 133) (Е)-1-(3-(1-(4-(диметиламіно)бут-2-еноїл)-2,3-дигідро-1 Н-піроло-(2,3-б|піридин-5- ілуфеніл)-М-(5-етилтіазол-2-ілуциклопропан-1-карбоксамід; 134). (Е)-1-(3-(6-(4-(диметиламіно)бут-2-енамідо)-5-фторпіридин-3-ілуфеніл)-М-(5-етилтіазол- 2-іл)уциклопропан-1-карбоксамід; 135) (5, Е)-М-(З-ціано-5-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)уфеніл)піридин-2- іл)у-4-морфолінобут-2-енамід; 136) (5, Е)-М-(З-ціано-5-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)уфеніл)піридин-2- іл)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бут-2-енамід; 137). (Е)-М-(5-ціано-5'-(1-((5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-|3,3'-біпіридині-6-іл)-4- (диметиламіно)бут-2-енамід; 138). (Е)-М-(3-ціано-5-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксобутан-2-іл)-феніл)піридин-2-іл)-4- (диметиламіно)бут-2-енамід; 139) (5)-2-(3-(5-ціано-6-(2-ціаноацетамідо)піридин-З3-іл)уфеніл)-М-(5-етилтіазол-2- іл)упропанамід; 140) М-(5-(6-(1-(5-метилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піразин-2-іл)піридин-2- іл)уакриламід; 141) М-(2'-(1-(5-метилтіазол-2-іл)іаміно)-1-оксопропан-2-іл)-(З,4"-біпіридин|-б-іллакриламід; 142) М-(4-(3-(1-(5-метилтіазол-2-іл)ламіно)-1-оксопропан-2-іл)піперидин-1- іл/уфеніл)акриламід; 143) М-(5-(2-(1-(5-метилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)тіазол-4-іл)упіридин-2- іл)уакриламід;
144) (5)-М-(3-циклопропіл-5-(3-(1-((5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-ілуфеніл)піридин- 2-іл)уакриламід; 145) (5)-М-(3-(2-(диметиламіно)етил) (метил)аміно)-3'-(1-((5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1- оксопропан-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-4-іл)акриламід; 146) (5)-М-(5-етилтіазол-2-іл)-2-(3-(6-(вінілсульфонамідо)піридин-3-іл)-феніл)/пропанамід; 147). (5)-М-(3-(3-(1-((5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)феніл)-1-метил-1Н-піразол-5- іл)уакриламід; 148) (5)-М-(4-(3-(1-((5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)уфеніл)-1Н-імідазол-2- іл)уакриламід; і 149) (5)-М-(4-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)феніл)-тіазол-2-іл)лакриламід.
Якщо далі не вказано інше, сполуки хімічних формул (І) - (М) як активні інгредієнти терапевтичних засобів включають в себе будь-яку їх фармацевтично прийнятну сіль, і всіх їх потрібно розглядати як включені в обсяг даного винаходу. З метою зручності опису вони легко можуть бути скорочені як сполуки хімічних формул (І) - (М) або сполуки за даним винаходом.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у формі солі, зокрема фармацевтично прийнятної солі. Як сіль можуть бути використані без обмеження солі, які традиційно використовуються в даній галузі техніки, такі як кислотно-аддитивні солі, утворені за допомогою фармацевтично прийнятних вільних кислот. Термін, який використовується в даному описі, "фармацевтично прийнятна сіль" стосується будь-якої органічної або неорганічної аддитивної солі сполук згідно з даним винаходом, в якому несприятливий результат, викликаний сіллю, не погіршує сприятливий вплив сполук у концентрації, що виявляє відносно не токсичну і не шкідливу ефективну активність відносно пацієнта.
Органічні кислоти і неорганічні кислоти можуть бути використані у вигляді вільних кислот.
Фармацевтично прийнятна сіль включає в себе кислотно-аддитивні солі, утворені неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота і т. п.; органічними карбоновими кислотами, такими як винна кислота, мурашина кислота, лимонна кислота, оцтова кислота, трихлороцтова кислота, трифтороцтова кислота, глюконова кислота, бензойна кислота, молочна кислота, мигдалева кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота,
Зо саліцилова кислота і т. п.; або сульфоновими кислотами, такими як метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота і т. п.
Приклади фармацевтично прийнятних солей карбонової кислоти включають в себе солі металу або солі лужноземельного металу, утворені літієм, натрієм, калієм, кальцієм, магнієм і т. п., солі амінокислот, таких як лізин, аргінін, гуанідин і т. п., органічні солі, такі як дициклогексиламін, М- метил-О-глюкамін, тріс(ідроксиметил)метиламін, діетаноламін, холін, триетиламін і т. п.
Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути перетворені в їх солі традиційними способами.
Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу включають в себе не тільки їх фармацевтично прийнятні солі, а також всі можливі оптичні ізомери без обмеження.
Стереоізомери сполук відповідно до даного винаходу можуть бути отримані із застосуванням способів, відомих із галузі техніки.
Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані або в кристалічній формі, або в не кристалічній формі. Якщо сполуки отримували в кристалічній формі, вони можуть бути необов'язково гідровані або сольватовані. Гідрати сполук відповідно до даного винаходу включають в себе стехіометричні гідрати (тобто співвідношення 1:1 молекули сполуки до молекули води) і не стехіометричні гідрати (тобто співвідношення молекули сполуки до молекули води відрізняється від 1:1). Подібним чином, сольвати сполуки відповідно до даного винаходу включають в себе як стехіометричні сольвати, так і не стехіометричні сольвати.
Інші терміни характеризуються тим же значенням, що звичайно є зрозумілим із галузі техніки, до якої належить даний винахід.
Способи лікування
Похідні тіазолу відповідно до даного винаходу, їх фармацевтично прийнятні солі, оптичні ізомери, сольвати або гідрати інгібують активність циклін-залежної кінази, переважно СОК?7, тим самим виявляючи профілактичні або терапевтичні ефекти відносно пов'язаних з цією активністю проліферативних порушень або захворювань, а також інфекційних захворювань.
Відповідно, даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для попередження або лікування пов'язаного з активністю СОК порушення або захворювання, або інфекційного захворювання, яка містить сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятні сіль або оптичний ізомер як активний інгредієнт.
Крім того, даний винахід стосується способу попередження або лікування пов'язаного з активністю СОК порушення або захворювання, або інфекційних захворювань, який передбачає стадію введення сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятних солі або оптичного ізомеру.
Крім того, даний винахід стосується застосування сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятних солі або оптичного ізомеру для попередження або лікування пов'язаного з активністю СОК порушення або захворювання, або інфекційного захворювання.
Зокрема, фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу може попереджати або лікувати пов'язане з активністю СОК захворювання або порушення, таке як проліферативні захворювання, або інфекційні захворювання, шляхом інгібування однієї або декількох циклін- залежних кіназ. Проліферативне захворювання означає, наприклад, злоякісну пухлину, доброякісне новоутворення, ангіогенез, запальні захворювання, аутозапальні захворювання або аутоїмунні захворювання, а інфекційне захворювання означає, наприклад, бактеріальні захворювання або вірусні захворювання. Проліферативні порушення, які підлягають лікуванню або попередженню з використанням сполук, які являють собою похідні тіазолу, відповідно до даного винаходу, як правило, можуть бути пов'язані з аберантною активністю СОК7. Аберантна активність СОК7 може бути підвищеною і/або неадекватною (наприклад, аберантною) активністю СОК?7.
Проліферативне захворювання також може бути пов'язане з інгібуванням апоптозу клітини в біологічному зразку або у суб'єкта. Передбачають, що інгібування активності СОК7 приведе до цитотоксичності через індукцію апоптозу. Сполуки відповідно до даного винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі і/або оптичні ізомери відповідно до даного винаходу можуть індукувати апоптоз і, отже, можуть бути застосовні для лікування і/або попередження проліферативних захворювань.
Терміни "новоутворення" і "пухлина" використовуються в цьому документі взаємозамінно і стосуються аномальної маси тканини, при цьому ріст маси переганяє ріст нормальної тканини і не узгоджується з нею. Новоутворення або пухлина можуть бути "доброякісними" або "злоякісними" залежно від наступних характеристик: ступінь клітинного диференціювання (зокрема морфології і функціональності), швидкість росту, локальна інвазія і метастазування.
Зо "Доброякісне новоутворення", як правило, добре диференційоване, має характерний більш повільний ріст, ніж злоякісне новоутворення, і залишається локалізованим у місці походження.
Крім того, доброякісне новоутворення не здатне до інфільтрації, інвазії або метастазування у віддалені ділянки. Приклади доброякісних новоутворень включають в себе без обмеження ліпому, хондрому, аденому, акрохордон, сенільні ангіоми, себорейний кератоз, лентиго і гіперплазію сальних залоз. У деяких випадках певні "доброякісні" пухлини можуть згодом викликати злоякісні новоутворення, які можуть виникати внаслідок додаткових генетичних змін у субпопуляції неопластичних клітин пухлини, і ці пухлини називаються "передзлоякісними новоутвореннями". Прикладом передзлоякісного новоутворення є тератома. Навпаки, "злоякісне новоутворення" звичайно погано диференційоване (анаплазія) і характеризується властивим йому швидким ростом, що супроводжується прогресуючою інфільтрацією, інвазією і руйнуванням навколишньої тканини. Крім того, злоякісне новоутворення звичайно здатне метастазувати у віддалені ділянки.
Термін, який використовується в цьому документі, "злоякісна пухлина" стосується злоякісного новоутворення. Приклади злоякісних пухлин включають у себе без обмеження невриному слухового нерва; аденокарциному; рак надниркової залози; анальний рак; ангіосаркому (наприклад, лімфангіосаркому, лімфангіоендо-теліосаркому, гемангіосаркому); рак апендикса; доброякісну моноклональну гаммапатію; рак жовчних шляхів (наприклад, холангіокарциному); рак сечового міхура; рак молочної залози (наприклад, аденокарциному молочної залози, папілярну карциному молочної залози, мамарний рак, медулярну карциному молочної залози); рак головного мозку (наприклад, менінгіому, гліобластоми, гліому (наприклад, астроцитому, олігодендрогліому), медулобластому); рак бронхів; карциноїдну пухлину; рак шийки матки (наприклад, аденокарциному шийки матки); хоріокарциному; хордому; краніофарингіому; рак товстої кишки і прямої кишки (наприклад, рак товстої кишки, рак прямої кишки, аденокарциному товстої кишки і прямої кишки); рак з'єднувальної тканини; епітеліальну карциному; епендимому; ендотеліосаркому (наприклад, саркому Капоші, множинну ідіопатичну геморагічну саркому); рак ендометрія (наприклад, рак матки, саркому матки); рак стравоходу (наприклад, аденокарциному стравоходу, аденокарциному Барретта); саркому Юїнга; рак ока (наприклад, внутрішньоочну меланому, ретинобластому); сімейну гіпереозинофілію; рак жовчного міхура; рак шлунка (наприклад, аденокарциному шлунка); пухлину строми шлунково- бо кишкового тракту (СІ5Т); рак зародкових клітин; рак голови і шиї (наприклад, плоскоклітинну карциному голови і шиї, рак порожнини рота (наприклад, плоскоклітинну карциному порожнини рота), рак горла (наприклад, рак гортані, рак глотки, рак носоглотки, рак ротоглотки)); гематопоетичні злоякісні пухлини (наприклад, лейкоз, такий як гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ) (наприклад, В-клітинний АЇЇ, Т-клітинний АГ), гострий мієлоцитарний лейкоз (АМІ) (наприклад, В-клітинний АМІ, Т-клітинний АМІ), хронічний мієлоцитарний лейкоз (СМ) (наприклад, В-клітинний СМІ, Т-клітинсний СМІ) ї хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ) (наприклад, В-клітинний СІ, Т-клітинний СІ 13); лімфому, таку як лімфома Ходжкіна (НІ) (наприклад, В-клітинна НІ, Т-клітинна НІ) і неходжкінська лімфома (МНІ) (наприклад, В- клітинна МНІ, така як дифузна великоклітинна лімфома (0ІСІ) (наприклад, дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома), фолікулярна лімфома, хронічний лімфоцитарний лейкоз/дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома (СІ /5І І, лімфома з мантійних клітин (МС), В- клітинні лімфоми маргінальної зони (наприклад, лімфоми лімфоїдної тканини, асоційованої зі слизовими оболонками (МАГ Т), лімфоми, вузлова В-клітинна лімфома з клітин крайової зони, В- клітинна лімфома маргінальної зони селезінки), первинна медіастинальна В-клітинна лімфома, лімфома Беркітта, лімфоплазмоцитарна лімфома (тобто макроглобулінемія Вальденстрема), волосатоклітинний лейкоз (НСІ), імунобластна великоклітинна лімфома, В-лімфобластна лімфома з клітин-попередників і первинна лімфома центральної нервової системи (ЦНС); і Т- клітинний МАНІ, такий як Т-клітинна(ий) лімфобластна(ий) лімфома/лейкоз із клітин- попередників, периферична Т-клітинна лімфома (РТС) (наприклад, Т-клітинна лімфома шкіри (СТСІ) (наприклад, фунгоїдна гранульома, синдром Сезарі), ангіоїмуно-бластна Т-клітинна лімфома, позавузлова Т-клітинна лімфома з натуральних кілерів, Т-клітинна лімфома ентеропатичного типу, Т-клітинна лімфома типу підшкірного панікуліту і анапластична великоклітинна лімфома); суміш однієї (одного) або декількох лейкозу/лімфом, описаних вище; а також множинну мієлому (ММ)), хворобу важких ланцюгів (наприклад, хворобу альфа-ланцюгів, хворобу гамма-ланцюгів, хворобу мю-ланцюгів); гемангіобластому; рак гіпофаринкса; запальні міофібробластичні пухлини; імуноцитарний амілоїдоз; рак нирки (наприклад, нефробластому, також відому як пухлина Вільмса, нирково-клітинну карциному); рак печінки (наприклад, гепатоцелюлярний рак (НСС), злоякісну гепатому); рак легені (наприклад, бронхогенну карциному, дрібноклітинний рак легені (ЗСІ С), недрібноклітинний рак легені (МЗС С),
Зо аденокарциному легені); лейоміосаркому (ІМ5); мастоцитоз (наприклад, системний мастоцитоз); рак м'язів; мієлодиспластичний синдром (МОБ); мезотеліому; мієлопроліферативне порушення (МРО) (наприклад, істинну поліцитемію (РУ), есенційний тромбоцитоз (ЕТ), агногенну мієлоїдну метаплазію (АММ), також відому як мієлофіброз (МЕ), хронічний ідіопатичний мієлофіброз, хронічний мієлоцитарний лейкоз (СМІ)3, хронічний нейтрофільний лейкоз СМІ3), гіпереозинофільний синдром (НЕ5)); нейробластому; нейрофіброму (наприклад, нейрофіброматоз (МЕ) 1 типу або 2 типу, шванноматоз); нейроендокринний рак (наприклад, гастроентеропанкреатичну нейроендокринну пухлину (СЕР-
МЕТ), карциноїдну пухлину); остеосаркому (наприклад, рак кістки); рак яєчника (наприклад, цистаденокарциному, ембріональну карциному яєчника, аденокарциному яєчника); папілярну аденокарциному; рак підшлункової залози (наприклад, аденокарциному підшлункової залози, внутрішньопротокове папілярне муцинозне новоутворення (ІРММ), пухлини острівкових клітин); рак статевого члена (наприклад, хвороба Педжета статевого члена і мошонки); пінеалому; примітивну нейроектодермальну пухлину (РМТ); неоплазію плазматичних клітин; паранеопластичні синдроми; інтраепітеліальні новоутворення; рак передміхурової залози (наприклад, аденокарциному передміхурової залози); рак прямої кишки; рабдоміосаркому; рак слинної залози; рак шкіри (наприклад, плоскоклітинну карциному (5СС), кератоакантому (КА), меланому, базальноклітинну карциному (ВСС)); рак тонкої кишки (наприклад, рак апендикса); саркому м'яких тканин (наприклад, злоякісну фіброзну гістіоцитому (МЕН), ліпосаркому, злоякісну пухлину оболонки периферичних нервів (МРМ5Т), хондросаркому, фібросаркому, міксосаркому); карциному сальних залоз; рак тонкої кишки; карциному потових залоз; синовіому; рак яєчка (наприклад, семіному, ембріональну карциному яєчка); рак щитовидної залози (наприклад, папілярну карциному щитовидної залози, папілярну тиреоїдну карциному (РТС), медулярний рак щитовидної залози); рак уретри; рак піхви і рак вульви (наприклад, хвороба
Педжета вульви).
Термін "ангіогенез" стосується утворення і росту нових кровоносних судин. Нормальний ангіогенез відбувається в здоровому організмі суб'єкта для загоєння ран і для відновлення кровотоку в тканинах після пошкодження. Здоровий організм контролює ангіогенез за допомогою ряду засобів, наприклад, факторів росту, які стимулюють ангіогенез, і інгібіторів ангіогенезу. Багато хворобливих станів, таких як злоякісна пухлина, діабетична сліпота, вікова бо дегенерація жовтої плями, ревматоїдний артрит і псоріаз, характеризуються аномальним (тобто підвищеним або надмірним) ангіогенезом. Аномальний ангіогенез стосується ангіогенезу, більшого, ніж у нормальному організмі, зокрема, ангіогенезу у дорослого, не пов'язаного з нормальним ангіогенезом (наприклад, при менструації або загоєнні ран). Аномальний ангіогенез може створювати нові кровоносні судини, які живлять хворі тканини і/або руйнують нормальні
Б тканини, а у випадку злоякісної пухлини нові судини можуть дозволити пухлинним клітинам вийти в кровотік і осісти в інших органах (метастази пухлини).
Термін, який використовується в цьому документі, "запальне захворювання" стосується захворювання, викликаного запаленням, яке виникає внаслідок запалення або призводить до запалення. Термін "запальне захворювання" може також стосуватися дисрегульованої запальної реакції, яка викликає посилену відповідь макрофагів, гранулоцитів і/або Т-лімфоцитів, що приводить до аномального пошкодження тканини і/або загибелі клітин. Запальне захворювання може бути як гострим, так і хронічним запальним станом, і може бути результатом інфекцій або неінфекційних факторів. Запальні захворювання включають у себе без обмеження атеросклероз, артеріосклероз, аутоїмунні порушення, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, ревматичну поліміалгію (РМЕ), подагричний артрит, дегенеративний артрит, тендиніт, бурсит, псоріаз, кістозний фіброз, артроостеїт, ревматоїдний артрит, запальний артрит, синдром Шегрена, гігантоклітинний артеріїт, прогресуючий системний склероз (склеродермію), анкілозивний спондиліт, поліміозит, дерматоміозит, пухирчатку, пемфігоїд, діабет (наприклад, І типу), міастенію гравіс, тиреоїдит Хашимото, хворобу Грейвса, хворобу Гудпасчера, змішане захворювання з'єднувальної тканини, склерозивний холангіт, запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, виразковий коліт, перніціозну анемію, запальні дерматози, звичайний інтерстиціальний пневмоніт (ШІР), асбестоз, силікоз, бронхоектатичну хворобу, бериліоз, талькоз, пневмоконіоз, саркоїдоз, десквамативну інтерстиціальну пневмонію, лімфоїдну інтерстиці(альну пневмонію, гігантоклітинну інтерстиціальну пневмонію, клітинну інтерстиціальну пневмонію, екзогенний алергічний альвеоліт, гранульоматоз Вегенера і пов'язані з ним форми ангіїту (скроневий артеріїт і вузликовий поліартеріїт), запальні дерматози, гепатит, реакції гіперчутливості уповільненого типу (наприклад, дерматит, викликаний отруйним плющем), пневмонію, запалення дихальних шляхів, респіраторний дистрес-синдром у дорослих (АКО5), енцефаліт, реакції гіперчутливості
Зо негайного типу, астму, сінну гарячку, алергії, гостру анафілаксію, ревматичну гарячку, гломерулонефрит, пієлонефрит, целюліт, цистит, хронічний холецистит, ішемію (ішемічне пошкодження), реперфузійне пошкодження, відторгнення алотрансплантата, відторгнення типу "трансплантат проти хазяїна", апендицит, артеріїт, блефарит, бронхіоліт, бронхіт, цервіцит, холангіт, хоріоамніоніт, кон'юнктивіт, дакріоаденіт, дерматоміозит, ендокардит, ендометрит, ентерит, ентероколіт, епікондиліт, епідидиміт, фасциїт, фіброзит, гастрит, гастроентерит, гінгівіт, ілеїт, ірит, ларингіт, мієліт, міокардит, нефрит, омфаліт, оофорит, орхіт, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, фарингіт, плеврит, флебіт, пневмоніт, проктит, простатит, риніт, сальпінгіт, синусит, стоматит, синовіт, тестит, тонзиліт, уретрит, уроцистит, увеїт, вагініт, васкуліт, вульвіт, вульвовагініт, ангіїт, хронічний бронхіт, остеомієліт, неврит зорового нерва, скроневий артеріїт, поперечний мієліт, некротизуючий фасцит і некротизуючий ентероколіт.
Термін, який використовується в цьому документі, "аутоїмунне захворювання" стосується захворювання, яке виникає внаслідок неадекватної імунної відповіді організму суб'єкта на речовини і тканини, звичайно присутні в організмі. Іншими словами, імунна система помилково приймає деяку частину організму за патоген і атакує власні клітини. Це може бути обмежено певними органами (наприклад, при аутоїмунному тиреоїдиті) або може стосуватися конкретної тканини в різних місцях (наприклад, при хворобі Гудпасчера, яка може вражати базальну мембрану як в легені, так і в нирці). Лікування аутоїмунних захворювань, як правило, полягає в імуносупресії, наприклад, медикаменти, які зменшують імунну відповідь. Приклади аутоїмунних захворювань включають в себе без обмеження гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, некротизуючий васкуліт, лімфаденіт, вузликовий періартеріїт, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, псоріаз, виразковий коліт, системний склероз, дерматоміозит/поліміозит, синдром антитіл проти фосфоліпідів, склеродермію, вульгарну пухирчатку, асоційований з АМСА васкуліт (наприклад, гранульоматоз Вегенера, мікроскопічний поліангіїт), увеїт, синдром Шегрена, хворобу Крона, синдром Рейтера, анкілозивний спондиліт, артрит Лайма, синдром Гійєна-Барре, тиреоїдит Хашимото і кардіоміопатію.
Термін "аутозапальне захворювання" стосується категорії захворювань, які схожі на аутоїмунні захворювання, але відрізняються від таких. Аутозапальні і аутоїмунні захворювання мають загальні характеристики в тому, що обидві групи порушень виникають внаслідок того, що імунна система атакує власні тканини суб'єкта і призводить до посилення запалення. При 60 аутозапальних захворюваннях вроджена імунна система суб'єкта спричиняє запалення з невідомих причин. Вроджена імунна система реагує, навіть якщо вона ніколи не стикалася з аутоантитілами або антигенами у суб'єкта. Аутозапальні порушення характеризуються інтенсивними епізодами запалення, які виявляються такими симптомами, як гарячка, висипання або набряк суглобів. Ці захворювання також несуть в собі ризик амілоїдозу - потенційно смертельного накопичення білка крові в органах. Аутозапальні захворювання включають в себе без обмеження сімейну середземноморську гарячку (ЕМЕ), мультисистемне запальне захворювання неонатального віку (МОМІЮВ), пов'язаний з рецептором фактора некрозу пухлини (ТЕ) періодичний синдром (ТКАРБ), дефіцит антагоніста рецептора інтерлейкіну-1 (ОПІКА) і хворобу Бехчета.
Нові похідні тіазолу відповідно до даного винаходу мають помітну інгібіторну активність проти СОК порівняно зі сполуками, відомими в рівні техніки. Зокрема, сполуки відповідно до даного винаходу мають не тільки високу селективну інгібіторну активність проти СОК7 порівняно з будь-якими сполуками, відомими в рівні техніки, але також мають знижені побічні ефекти і токсичність, що забезпечує значні профілактичні або терапевтичні ефекти при проліферативних захворюваннях або інфекційних захворюваннях, пов'язаних із СОК7.
Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки відповідно до даного винаходу щонайменше в 2 рази більш селективні відносно СОК7, ніж інших типів СОК, особливо СОК2 або СОК5. Наприклад, сполуки можуть бути щонайменше в 2 рази, щонайменше в З рази, щонайменше в 5 разів або навіть щонайменше в 10 разів більш селективними відносно СОК?7, ніж інших типів СОК, таких як СОК2 або СОК5. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути щонайменше в 100 разів більш селективними відносно СОК?7, ніж інших типів СОК, зокрема, СОК2 або СОК5Б.
Подібним чином, інгібіторна активність відносно СОК7 (що кількісно визначається як ІСво) сполук відповідно до даного винаходу становить менш ніж 1000 нМ. Згідно з деякими варіантами здійснення інгібіторна активність відносно СОК7 (ІСво) сполук відповідно до даного винаходу становить менш ніж 500 нМ. Згідно з переважними варіантами здійснення інгібіторна активність відносно СОК?7 (ІСво) сполук відповідно до даного винаходу становить менш ніж 100
НМ.
Загальний спосіб синтезу сполуки похідного тіазолу
Сполуки тіазольного похідного відповідно до даного винаходу можуть бути отримані з легко доступних вихідних речовин із застосуванням модифікацій відносно конкретних протоколів синтезу, викладених нижче, які будуть добре відомі фахівцям даної галузі техніки.
Згідно з конкретним варіантом здійснення проміжні сполуки 1-6 і 1-с згідно з даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 1 нижче.
ІСхема 11) розщеплення
Мне
Ще «ЕКО З й КУ їй (маже їКани їМави
Я 38 Те де кільце А, Вгу, Ва і т визначені вище.
Сполуку 1-а розчиняли в розчиннику, наприклад, ТНЕ, і здійснювали взаємодію з відповідною кількістю основи, наприклад, Манмо5 або ІНМО5, а потім додавали галогенований алкіл (АНгу-Ї) з отриманням сполуки 1-р, заміщеної різними алкільними групами.
Сполуку 1-с у (5)-формі потім відділяли від сполуки 1-6 в рацемічній кислотній формі. Зокрема, сполуку 1-6 розчиняли у придатному розчиннику, наприклад, АСМ, додавали основу в (К)- формі, яка здатна утворювати сіль з кислотною сполукою, наприклад, (Н)-1-фенілетан-1-амін, з осадженням солі і фільтрували. Перекристалізацію з АСМ повторювали двічі, екстрагували при кислотних умовах і сушили з отриманням проміжної сполуки 1-с у (5)-формі.
Згідно з конкретним варіантом здійснення проміжна сполука 2-6 сполуки згідно з даним винаходом може бути отримана згідно зі схемою 2-1 нижче.
ІСхема 2-1)
З юю а ве а це | в й дено би ку ОН ко (Кв) ві и «В ду МВ а на Вдеаи Вг
НІМ Ка ( на 25 де кільце В, В», ВЬ, І-ї і п визначені вище.
Здійснювали взаємодію сполуки 2-а з кислотним хлоридом або карбоновою кислотою, яка є комерційно доступною, при відповідних реакційних умовах (наприклад, 5ОСІ» або (СОСІ)2, ОМЕ (каталітична кількість), кімнатна температура), а потім при придатних основних умовах (наприклад, триєетиламін, діізопропіламін, піридин і з отриманням сполуки 2-65. Іншим чином, здійснювали взаємодію сполуки 2-а з карбоновою кислотою в присутності відповідного засобу поєднання, що включає в себе, наприклад, НАТО, НВТО, ТВТО, ЕОС/НОВІ або ТзР, при придатних основних умовах (наприклад, піридин, триєтиламін, діїзопропілетиламін і т. п.) з отриманням сполуки 2-р.
ІСхема 2-21
Диметиламін о т сідхюї (вю пз щі (вва АнМетнламін на вд г не
А пити СОН ко ОІРЕА збо КСО» 2 їв г вх З й о Н , пппплплллплплплолплплто ОА в св Петя х МВ'єд кі ТМ ї сни Ве Щ р и Ж ЕН а ЗАШД І н ої сб її К- х 7 Ві к У 2-а 2 а
На схемі сполуку 2-Б' отримували при умовах схеми 2-1, і здійснювали взаємодію з диметиламіном у придатному розчиннику (наприклад, АСМ або ТНЕ) і при основних умовах (КоСОз або ОРІЕА) при придатній температурі з отриманням сполуки 2-р".
Сполука згідно з даним винаходом може бути отримана згідно зі схемою З нижче.
ІСхема 3)
М. у ва В о, 7 й ое Воріп нт я-он Но о, мч 7 З вою Км й Ве АВ і ож я В хм (Карт БО й (каха 158031 3З-а ее
М б що В. ях в М З і че Св (вв оо00-8
ОО Хна Ел р ВІ й Б Мч з - й ше косе сни ЧИННІ лах ЕК; р ---Ми 2 5 г в кити --я- - - - - - ь КАХ АХТ-В птн ні зби 1 пу З МК ; оч
Ух о ! Ех У й і КЯх дай (Нажи жан 3.в 3-е де кільце А, кільце В, Ві, Вгу, Вгму, Вз, Ва, Вь, І 1, т і п визначені вище.
Здійснювали взаємодію сполуки 1-р або 1-с, яка є комерційно доступною або синтезованою, з кислотним хлоридом при відповідних реакційних умовах (наприклад, 5ОСІ2 або (СОСІ)», ОМЕ (каталітична кількість), кімнатна температура), а при придатних основних умовах (наприклад, піридин, триетиламін, дііззопропілетиламін і т. п) з отриманням сполуки 3-а. Іншим чином, здійснювали взаємодію проміжної сполуки 1-5 або 1-с в присутності відповідного засобу поєднання з отриманням сполуки 3-а. Засіб поєднання може включати в себе НАТИ, НВТИ,
ТВТИУ, ЕОС/НОВІ або ТзР, де реакція може бути проведена при придатних основних умовах.
Основа може містити піридин, триєтиламін, діїзопропілетиламін і т. п. Проміжну сполуку 3-6 синтезували із застосуванням реакції Міяура в присутності каталізатора, такого як
Ра(аррі)Сі».ОСМ, основи, такої як Маг2СбОз, і в розчиннику, такому як 1,4-діоксан. Необхідна сполука 3-с може бути синтезована при умовах Сузукі в присутності каталізатора, такого як Ра(аррОСІ»ОСМ або Ра(РРз)4, основи, такої як МагСбОз, МансСОз або С52СОз, і розчинника, такого як 1,4-діоксан/вода.
Сполука згідно з даним винаходом може бути отримана згідно зі схемою 4 нижче.
ІСхема 4) (вв - Н 2-8 ери Кк тд ях М
Ме кв Ффеео0о00 бот нартоВ Моя МН яні МН Св А -ї . їй хи інн мае АННИ
ОВ АВ на а ше аннвї тя Бо НІМ і я і Кум пат (Кв)т Ш й-а з лю. В і: ще
З або З тв а 005 вк сон Ку Се Ян МН в -х АО-тов : тЕттттяятяняятяннянян ня р плеч з-и ж
Ез а і Роух (вий 4-4)
де кільце А, кільце В, Ві, Вгу, Вгму, Вз, Ва, Вь, І 1, т і п визначені вище.
Сполуку 4-а синтезували зі сполуки 3-6 в присутності каталізатора, такого як
Ра(арр)СіІ».ОСМ або РЯД(РРИЗз)»«, основи, такої як МагСОз або С52СО», і розчинника, такого як 1,4- діоксан/вода, а потім необхідна сполука 4-6 може бути синтезована за умови схеми 2.
Сполука згідно з даним винаходом може бути отримана згідно зі схемою 5 нижче.
ІСхема 5) (8) г - ОН Естернфіканія Кк Воріпо
Вт - да Вк ин де АК й то пн ох ом (Ват око Кох (Кажі іБзасоїс ва (БЖ о І Кч р сві ій шоп о, Гідроліз ср рве ЧИНИ Ван ВГ | зи 000 ВАХ Ан. зт ри: рин ша о в. Ком пн НН кни: ОПН
І і пох пиши М я (Ка)т Фет -Б ще е од що є сс В
НІНІ З м М. Н
А Кан ря о Н ме М і КБ о, З кривий --- поту МНН маш кА С аску дово
Ві- І: пк Мк в. р і х ВХ АСВ ! і У Е- ня -і се іваут и: ня за і Бе де А, В, Ві, Вгу, Вгму, Вз, Ва, Нь, І-ї, т і п визначені вище.
Проміжна сполука 1-56 або 1-с реагувала при кислотних умовах спиртового розчинника (реакція естерифікації), а потім піддавали реакції Міяура в присутності придатного каталізатора, такого як Ра(аррі)Сі»ОСМ, основи, такої як Маг2бОз, і розчинника, такого як 1,4-діоксан, з отриманням проміжної сполуки 5-5. Сполуку 5-с потім синтезували із застосуванням реакції
Сузукі з каталізатором, таким як Ра(арр)Сі».ОСМ або РЯД(РРЗз)4, основою, такою як Маг6СОз або
С52СО», і розчинником, таким як 1,4-діоксан/вода. Гідроліз потім проводив з основою, такою як
ПОН або Маон, з отриманням сполуки 5-4, а потім використовували відповідний засіб поєднання з отриманням сполуки 5-е. Засіб поєднання може містити НАТО, НВТИ, ТВТИ,
ЕЮОС/НОВІ або ТзР, де реакція може бути проведена при придатних основних умовах (наприклад, піридин, триетиламін, діїізопропілетиламін і т. п.).
ІПРИКЛАДИ
Даний винахід буде описаний детально з посиланням на наступні приклади і експериментальні приклади, але обсяг даного винаходу тим самим не обмежений. У прикладах описані змісти способів для синтезу проміжних сполук для отримання кінцевих сполук і способів для синтезу кінцевих сполук із застосуванням сполук прикладів.
Приклад 1. Синтез М-(5-(3-(1-(5-метилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)феніл)піридин-2- ілуакриламіду
Зо
1 стадія 2 стадія пязнМох, ТНЕ ; нот а І ще
ВЕ ар Ве ск ин з ЕОС, МОВІ ЕМ В о ЗІННО 3, НЕ МК певЕв, їх х
З стадія 4 стадія в шк З г В.
Код Ще чі і і М Зкеийьу ув ще ШЕ Я М пн ки ня ЗД ФО бич ояЙ,
КОАК, Я -жоксан У ОБОХ д-жоксав НІ Й х нагрівання нагрівання щ
Стадія 1) Отримання 2-(3-бромфеніл)-М-(5-метилтіазол-2-іл)упропанаміду 2-(3-Бромфеніл)оцтову кислоту (21 г, 97,56 ммоль) розчиняли в ТНЕ (200 мл, 0,5 М), а потім по краплях додавали 1 М Манмо5 (200 мл, 200 ммоль) при 0 "С. Після перемішування протягом 30 хвилин додавали Меї (6,07 мл, 97,56 ммоль), а потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш розбавляли ЕОАс, промивали 1 н НСІ, а потім органічний шар сушили (М9505), фільтрували і сушили при зниженому тиску. Залишок очищували із застосуванням колонки Сотрбі-Павп (100 95 градієнт в ЕА/Нех 10) з отриманням вказаної сполуки (19,6 г, 92 95).
Стадія 2) Отримання 2-(3-бромфеніл)-М-(5-метилтіазол-2-іл)упропанаміду
До 2-(3-бромфеніл)пропанової кислоти (2 г, 8,73 ммоль), НОВІ (1,77 г, 13,1 ммоль), ОІРЕА (4,6 мл, 26,2 ммоль) і ЕОСІ (2,5 г, 131 ммоль) додавали ЮОСМ (50 мл, 0,2 М). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім до неї додавали 5- метилтіазол-2-амін (1 г, 8,73 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Таку суміш розбавляли ЕОАс, промивали 1 н НСІЇ, промивали насиченим розчином
Мансо», потім сушили (Ма5О5), фільтрували, а потім сушили при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою колонки Сотбрі-Пазп! (ЕА/Нех 10-100 95 градієнт) з отриманням вказаної сполуки (2,27 г, 80 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 7,46 (5, 1Н), 7,40 (а, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,23-7,17 (т, 2Н), 7,03 (т, 1Н), 3,75 (а, 9-51 Гц, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 1,60 (0, 9-51 Гц, ЗН); М5 (т/2): 326,0 (М-Н1)
Стадія 3) Отримання М-(5-метилтіазол-2-іл)-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/уфеніл)упропанаміду
До 2-(3-бромфеніл)-М-(5-метилтіазол-2-іл)упропанаміду (1,0 г, 3,07 ммоль) і КОАс (904 мг, 9,21 ммоль) додавали безводний 1,4-діоксан (15 мл, 0,2 М), і реакційну суміш перемішували і дегазували. Додавали біс(пінаколато)диборон (0,94 г, 3,69 ммоль) і Ра(арр)Сі».ОСМ (253 мг, 0,31 ммоль) і перемішували при 85 С протягом 15 годин. Таку суміш розбавляли ЕОАСс, промивали водою, потім сушили (Ма5О54), фільтрували, а потім сушили при зниженому тиску.
Залишок очищували за допомогою колонки Сотбрі-йабзй (ЕА/Нех 220-100 95 градієнт) з
Зо отриманням вказаної сполуки (704 г, 62 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н 'ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,80 (в, 1Н), 7,78-7,71 (2Н), 7,43 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,36 (ї, 9У-5,7 Гу, 1Н), 7,02 (в, 1Н), 3,81 (ад, 9-51 Гц, 1Н), 2,39 (в, ЗН), 1,62 (й, 9У-5,4 Гц, ЗН), 1,34 (5, 12Н); М5 (ті/л): 373,0 |М-н1)
Стадія 4) Отримання М-(5-(3-(1-(5-метилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)уфеніл)піридин- 2-іл)уакриламіду
До М-(5-метилтіазол-2-іл)-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)пропанаміду (372 мг, 1 ммоль), М-(5-бромпіридин-2-ілляакриламіду (227 мг, 1 ммоль) і б52бОз (815 мг, 2,5 ммоль) додавали Н2гО (4 мл) і 1,4-діоксан (15 мл), і реакційну суміш перемішували і дегазували. Потім до неї додавали Ра(аррі)Сі». ОСМ (253 мг, 0,31 ммоль) і перемішували при 100 "С протягом 4 годин. Таку суміш розбавляли ЕІОАс, промивали водою, далі промивали сольовим розчином, потім сушили (Муд50О»), фільтрували, а потім сушили при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою колонки Сотрбрі-Пазпи (ЕА/Нех 50-100 95 градієнт) з отриманням вказаної сполуки (118 мг, 30 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 10,96 (в, 1Н), 9,36 (5, 1Н), 8,34 (й, У-6,6Гц, 1Н), 8,19 (в, 1Н), 7,82 (а, 9-6,6Гц, 1Н), 7,39-7,37 (т, ЗН), 7,30-7,29 (т, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 6,50 (й, 9У-13,2 Гц, 1Н), 6,29 (аа, у12,9, 7,5 Гц, 1Н), 5,81 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 3,90-3,86 (т, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 1,64 (й, 9-5,4 Гц, ЗН);
М5 (т/2): 393,0 (М-Н1)
Приклад 2. Синтез М-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)уфеніл)піридин-2-іллуакриламіду я г нк-й УЗ
М---
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 1, за винятком застосування
Б-циклопропілтіазол-2-аміну замість 5-метилтіазол-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 5 9,45 (в, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,37-8,34 (т, 2Н), 7,87 (ай, 9У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,45-7,44 (т, ЗН), 7,33-7,32 (т, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,50 (а, 9У-16,8 Гц, 1Н), 6,29 (аа, 2-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 5,84 (9, 9-10,0 Гу, 1Н), 3,88-3,83 (т, 1Н), 1,98-1,94 (т, 1Н), 1,65 (а, 9-7,2 Гц, ЗН), 0,99-0,95 (т, 2Н), 0,72-0,69 (т, 2Н); М5 (т/л): 419,0 ІМ--Н1)
Приклад 3. Відділення /(Н)-М-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)уфеніл)піридин-2-іллуакриламіду я г нк-7 УЗ
М
Тільки К-форму відділяли від сполуки прикладу 2с застосуванням хіральної колонки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,63 (в, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,36 (й, У-8,8 Гц, 1Н), 8,91 (в, 1Н), 7,87 (ад, 9-84, 2,4 Гц, 1Н), 7,45-7,43 (т, ЗН), 7,33-7,31 (т, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 6,50 (й, У-16,8 Гц, 1Н), 6,29 (ад, 9У-16,8, 10,4 Гу, 1Н), 5,84 (а, 9У-10,4 Гц, 1Н), 3,88-3,86 (т, 1Н), 1,98-1,94 (т, 1Н), 1,66 (а, уУ-7,2 Гц, ЗН), 0,99-0,96 (т, 2Н), 0,71-0,69 (т, 2Н); М5 (т/л): 419,0 ІМ--1)
Приклад 4. Синтез М-(5-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)феніл)піридин-2- ілуакриламіду я ке нМ-7.Х УЗ
М---
Коо)
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 1, за винятком застосування
Б-етилтіазол-2-аміну замість 5-метилтіазол-2-аміну.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 10,12 (5, 1Н), 8,93 (5, 1Н), 8,36 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 7,86 (ад, 9-84, 2,4 Гц, 1Н), 7,43-7,41 (т, ЗН), 7,33-7,31 (т, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 6,50 (а, У-16,8 Гц, 1Н), 6,29 (ад, 9У-16,8,10,4 Гу, 1Н), 5,83 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 3,88 (9, 927,2 Гц, 1Н), 2,78 (а, 9-68 Гц, 2Н), 1,65 (а, 9-72 Гц, ЗН), 1,29 (1, 9-7,6 Гц, ЗН); М5 (т/2): 407,2 (М-А1)
Приклад 5. Синтез (Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(3-(1-(5-метилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан- 2-іл)уфеніл)піридин-2-іл)бут-2-енаміду / М -М нМ-й у 5 (в)
М--
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 1, за винятком застосування (Е)-М-(5-бромпіридин-2-іл)-4-(диметиламіно)-бут-2-енаміду і диметиламіну замість акрилоїлхлориду (див. публікацію Міжнародної заявки на патент МО 2015/154038).
"Н ЯМР (400 МГц, СОсіз) б 9,56 (в, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,37-8,34 (т, 2Н), 7,87 (да, У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,46-7,43 (т, ЗН), 7,33-7,32 (т, 1Н), 7,07-6,99 (т, 2Н), 6,17 (а, 9-15,6 Гц, 1Н), 3,87-3,86 (т, 1Н), 3,16 (а, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,39 (5, ЗН), 2,31 (5, 6Н), 1,64 (а, 9-7,2 Гц, ЗН); М5 (т/г2): 450,5ІМ--1)
Приклад б. Синтез (Е)-М-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл/уфеніл)піридин-2-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-енаміду / М -к нМ-й ур ще м--
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 1, за винятком застосування
Б-циклопропілтіазол-2-аміну замість 5-метилтіазол-2-аміну і застосування (Е)-М-(5-бромпіридин- 2-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-енаміду замість акрилоїлхлориду. "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 9,88 (в, 1Н), 8,69 (в, 1Н), 8,36-8,32 (т, 2Н), 7,86 (да, У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,43-7,42 (т, ЗН), 7,32-7,26 (т, 1Н), 7,06-7,00 (т, 2Н), 6,15 (а, 9-15,6 Гц, 1Н), 3,89-3,84 (т, 1Н), 3,13 (9, 9-6,0 Гу, 2Н), 2,29(5, 6Н), 1,99-1,92 (т, 1Н), 1,65 (а, 9-72 Гу, ЗН), 0,99-0,96 (т, 2Н), 0,71-0,67 (т, 2Н); М5 (т/2): 476,0 (М-Н1
Приклад 7. Синтез (Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(3-(1-(5-метилтіазол-2-іл)аміно-1-оксопропан- 2-іл)феніл)піридин-2-іл)бут-2-енамідної солі / М -к нМ-й у о 5
НМ м--
Потім сполуку прикладу 5 (30 мг, 0,06 ммоль) розчиняли в ОСМ (1 мл), туди додавали конц.
НСІ (2,5 мкл) при 0"С ії перемішували протягом 5 хвилин. Осаджену тверду речовину фільтрували і промивали МС/Нех. "Н ЯМР (400 МГц, СОсіз) б 9,45 (в, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,37-8,34 (т, 2Н), 7,87 (да, У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,45-7,44 (т, ЗН), 7,33-7,32 (т, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,50 (а, 9У-16,8 Гц, 1Н), 6,29 (аа, 2-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 5,84 (9, 9-10,0 Гу, 1Н), 3,88-3,83 (т, 1Н), 1,98-1,94 (т, 1Н), 1,65 (а, 9-7,2 Гц, ЗН), 0,99-0,95 (т, 2Н), 0,72-0,69 (т, 2Н); М5 (т/2): 450,5 Мат)
Приклад 8. Синтез // М-(З-фтор-3'-(1-((5-метилтіазол-2-іл)аміно-1-оксопропан-2-іл)-(1,1"- біфеніл|-4-іллуакриламіду
Коо)
М р в нм с с з
Е
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 1, за винятком застосування
М-(4-бром-2-фторфеніл)акриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)акриламіду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) 5 12,12 (5, 1Н), 10,05 (5, 1Н), 8,14 (І, У-8,4 Гц, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,61-7,57 (т, 2Н), 7,49 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,42 (, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,35 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,65 (ад, 9у-17,0, 10,4 Гц, 1Н), 6,30 (й, 9-16,8 Гц, 1Н), 5,79 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,02-4,00 (т, 1Н), 2,31 (5, ЗН), 1,49 (а, 2-6,8 Гц, ЗН); М5 (т/лг): 410,0 (М-А1)
Приклад 9. Синтез 2-(3-(1-акрилоїліндолін-5-ілуфеніл)-М-(5-метилтіазол-2-іл)/упропанаміду
НМ ла в)
Б ( во х р й.
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 1, за винятком застосування 1-(5-броміндолан-1-іл)/упроп-2-ен-1-ону замість М-(5-бромпіридин-2-іллакриламіду.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 12,08 (5, 1Н), 8,22 (а, 9-76 Гу, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,54-7 47 (т,
ЗН), 7,39 (І, 9У-7,6 Гу, 1Н), 7,30 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 6,77 (аа, 9У-16,4, 10,4 Гц, 1Н), 6,32 (9, 9-16,4 Гу, 1), 5,84 (а, 9-10,4 Гц, 1Н), 4,27 (І, 9-8,4 Гу, 2Н), 4,00 (д, 9У-6,8 Гу, 1Н), 3,24 (ї, 3-8,8 Гц, 2Н), 2,30 (5, ЗН), 1,48 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН); М5 (т/2): 418,0 (М-1)
Приклад 10. Синтез(Е)-М-(5-(3-(1,1-дифтор-2-(5-метилтіазол-2-іл)аміно)-2- оксоетил)феніл)піридин-2-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-енаміду ї Е ни-й щи в з з ї да рик, о іл я Ж
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 1, за винятком застосування 2-(3-бромфеніл)-2,2-дифтороцтової кислоти замість 2-(3-бромфеніл)пропанової кислоти і застосування (Е)-М-(5-бромпіридин-2-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-енаміду замість М-(5- бромпіридин-2-іл)лакриламіду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 10,77 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,28 (а, У-8,7 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9-114
Гу, 1Н), 7,86 (в, 1Н), 7,82-7,80 (т, 1Н), 7,60-7,55 (т, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 6,78 (а, 9У-16,2 Гц, 1Н), 6,45 (0, 9-16,2 Гц, 1Н), 3,05 (й, 9-6 Гц, 2Н), 2,23 (5, ЗН), 2,16 (5, 6Н); М5 (т/2): 472,0 (М.Н)
Приклад 11. Синтез М-(6-(3-(1-(5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-4- фторфеніл)піридазин-3-іл)іуакриламіду
М
Мо не,
З усі см
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 1, за винятком застосування 2-(5-бром-2-фторфеніл)оцтової кислоти замість 2-(3-бромфеніл)оцтової кислоти, застосування
Б-ціанотіазол-2-аміну замість 5-метилтіазол-2-аміну і застосування М-(б-бромпіридазин-3- іллуакриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)іакриламіду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) б 13,25 (бБг, 1Н), 11,45 (в, 1Н), 8,50 (й, 9-59,6 Гц, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,26 (90, 9-9,6 Гу, 1Н), 8,17 (аа, 97,2, 2,4 Гц, 1Н), 8,02-8,03 (т, 1Н), 7,40-7,36 (т, 1Н), 6,68 (аа, у-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 6,38 (аа, 9У-16,8, 1,2 Гц, 1Н), 5,88 (ад, 9У-10,0, 1,2 Гу, 1Н), 4,38-4,32 (т, 1Н), 1,58 (а, 9-72 Гц, ЗН); М5 (т/лг): 423,0 (М--н1)
Зо Приклад 12. Синтез 2-(3-(б-акриламідопіридазин-3-ілуфеніл)-М-(5-ціанотіазол-2-іл)-3- метилбутанаміду
М їчи а І
З нМ- б; см
Мем
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 1, за винятком застосування 2-йодпропану замість йодметану, застосування 5-ціанотіазол-2-аміну замість 5-метилтіазол-2- аміну і застосування М-(6-бромпіридазин-З-іллакриламіду замість М-(5-бромпіридин-2- іл)уакриламіду. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 13,68(Бг, 1Н), 11,32(5, 1Н), 8,84(й, 9-92 Гц, 1Н), 8,36(5, 1Н), 8,01(5, 1Н), 7,89-7,87(т, 2Н), 7,59(а, 95,2 Гу, 1Н), 6,59(ай, 9У-16,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,44(аа, О-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 5,97(аа, 9У-10,0, 1,2 Гу, 1Н), 4,61(а, 9-10,0, 1Н), 2,52-2,46(т, 1Н), 0,79(а, 9-6,4 Гц,
ЗН), 0,52(а, 9-6,4 Гц, ЗН); М5 (т/г): 433,0 (М--1)
Приклад 13. Синтез М-(6-(5-(1-(5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-2- фторфеніл)піридазин-3-іл)іуакриламіду му у п. "в ож ра й
ЗІ - реа У Бо ек
Ме Я
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 1, за винятком застосування 2-(3-бром-4-фторфеніл)оцтової кислоти замість 2-(3-бромфеніл)оцтової кислоти, застосування
Б-ціанотіазол-2-аміну замість 5-метилтіазол-2-аміну і застосування М-(б-бромпіридазин-3- іллуакриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)іакриламіду. "Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 13,21 (5, 1Н), 11,52 (5, 1Н), 8,54-8,52 (т, 1Н), 8,34 (в, 1Н), 8,09- 7,95 (т, 2Н), 7,55-7,51 (т, 1Н), 7,41-7,38 (т, 1Н), 6,71-6,66 (т, 1Н), 6,41-6,37 (т, 1Н), 5,90-5,87 (т, 1Н), 4,15-4,10 (т, 1Н), 1,55-1,48 (т, ЗН); М5 (т/2): 423,0 (М-Н1) 1 стадія
Приклад 14. Синтез (5)-М-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)уфеніл)піридин-2-іл)акриламіду 1 стадія 2 стадія
Му і дв овк о вно ПоюОсЮЮ я й АВ,
Бек Газшеплення ша у Ше ї ПМ іжлгі пМОСж бек й тех А
І М че ця
РЕА, ПОМ
З стадія 4 стадія -4 рокла В ще -жф м зе с ше їв
Вал» лов люди о, М Би ее а и ШУ пе НВ Н й ї а шення ж че з ОУж М ЗЛЕ ееморлов СМ Б у гавюросьосМ Ди НИ: ЕН
КОЮ, І а-ліоксан хо бжЖоб її Я-діоксяні ДО Щ х нагрівання й кагрівання --ща Не
Стадія 1) Отримання (5)-2-(3-бромфеніл)пропанової кислоти
АСМ (165 мл) додавали до рацемічної форми 2-(3-бромфеніл)пропанової кислоти (33,13 г, 144,63 ммоль), а потім туди додавали (К)-1-фенілетан-1-амін і перемішували при 30-35 "С.
Після перемішування протягом 2 годин при 20 - 25 "С реагент фільтрували, промивали АСМ (100 мл) при 0 - 5 "С ії сушили. До висушеної сполуки додавали АСМ (165 мл) і суміш перемішували при 80 "С - 85 "С протягом 1 години. Потім суміш охолоджували до 30 - 35 "С і перемішували протягом 1 години. Після охолоджування до 20 - 25 "С суміш перемішували протягом З годин, фільтрували і сушили АСМ (100 мл), охолоджували до 0 -- 5 "С. Такий процес повторювали двічі. До отриманої твердої речовини додавали МС (265 мл) і 1 н НСЇ (132 мл) і тверду речовину екстрагували, сушили над Ма50О», фільтрували і концентрували з отриманням 6,6 г вказаної сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,85 (рг, 1Н), 7,45-7,44 (т, 1Н), 7,43-7,40 (т, 1Н), 7,23-7,20 (т, 2Н), 7,05-7,04 (т, 1Н), 3,76-3,71 (т, 1Н), 2,00-1,94 (т, 1Н), 1,60 (а, 9-6,8, Гу, ЗН), 1,01-0,96 (т, 2Н), 0,75-0,69 (т, 2Н); М5 (т/г2): 352,0 |(М'-11; 99,6 е. н. 95
Зо Стадія 2) Отримання (5)-2-(3-бромфеніл)-М-(5-циклопропілтіазол-2-іл)упропанаміду
Потім (5)-2-(3-бромфеніл)пропанову кислоту (2,6 г, 11,35 ммоль) розчиняли в ОСМ (113 мл, 0,1 М), додавали оксалілхлорид (1,09 мл, 12,97 ммоль) і додавали 2 - З краплі ОМЕ. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 (години, а потім концентрували.
Концентровану суміш розчиняли в ОСМ (113 мл, 0,1 М) і додавали 5-циклопропілтіазол-2-амін (1,51 г, 10,81 ммоль). Повільно додавали ОІРЕА (2,1 мл, 12,28 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли ОСМ, промивали водою, сушили (Ма5О4), фільтрували і сушили при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою колонки Сотрбі-Павзп (ЕА/Нех 0-60 95 градієнт) з отриманням вказаної сполуки (2,97 г, 78 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,85 (рг, 1Н), 7,45-7,44 (т, 1Н), 7,43-7,40 (т, 1Н), 7,23-7,20 (т, 2Н), 7,05-7,04 (т, 1Н), 3,76-3,71 (т, 1Н), 2,00-1,94 (т, 1Н), 1,60 (а, 9-6,8, Гу, ЗН), 1,01-0,96 (т, 2Н), 0,75-0,69 (т, 2Н); М5 (т/г2): 352,0 (М--1)
Стадія 3) Отримання /(5)-М-(5-циклопропілтіазол-2-іл)-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)пропанаміду
До (5)-2-(3-бромфеніл)-М-(5-циклопропілтіазол-2-ілупропанаміду (2,97 г, 8,46 ммоль) і КОАс (1,66 г, 16,91 ммоль) додавали безводний 1,4-діоксан (42 мл, 0,2 М) і реакційну суміш перемішували і дегазували. Потім додавали біс(пінаколато)диборон (2,79 г, 10,99 ммоль) і
Ра(арр)СІі».ОСМ (690 мг, 0,85 ммоль) і перемішували при 85 "С протягом 15 годин. Таку суміш розбавляли ЕІОАс, промивали водою, потім сушили (М9505), фільтрували, а потім сушили при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою колонки Сотрі-Пазпи (ЕА/Нех 0-60 95 градієнт) з отриманням вказаної сполуки (2,12 г, 63 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 8,96 (ріг, 1Н), 7,75-7,73 (т, 2Н), 7,41-7,37 (т, 2Н), 7,02-7,01 (т, 21), 3,82-3,77 (т, 1Н), 1,97-1,91 (т, 1Н), 1,62 (а, 9-72, Гц, ЗН), 0,97-0,93 (т, 2Н), 0,71-0,69 (т, 2Н); М5 (т/2): 399,0 (М--1)
Стадія 4) Отримання /- (5)-М-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)уфеніл)піридин-2-іллуакриламіду
До (5)-М-(5-циклопропілтіазол-2-іл)-2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діокса-боролан-2- іл/феніл)пропанаміду (1,2 г, 3,0 ммоль), М-(5-бромпіридин-2-іл)іакриламіду (680 мг, 3,0 ммоль) і б52бОз (2,44 г, 7,5 ммоль) додавали НгО (15 мл) і 1,4-діоксан (45 мл), і реакційну суміш перемішували і дегазували. Потім додавали Ра(аррі)Сі.ОСМ (244 мг, 0,30 ммоль) і перемішували при 100 "С протягом З годин. Таку суміш розбавляли ЕІОАс, промивали водою, далі промивали сольовим розчином, потім сушили (Муд50О»), фільтрували, а потім сушили при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою колонки Сотрбрі-Пазпи (ЕА/Нех 50-100 95 градієнт) з отриманням вказаної сполуки (474 мг, 38 95) у вигляді білої твердої речовини.
Коо) "Н ЯМР(400 МГц, СОС») 5 9,47 (в, 1Н), 8,63 (в, 1Н), 8,36 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,87 (ад, 9-84, 2,4 Гц, 1Н), 7,45-7,44 (т, ЗН), 7,33-7,31 (т, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 6,50 (й, У-16,8 Гц, 1Н), 6,29 (ад, 9У-16,8, 10,4 Гу, 1Н), 5,84 (а, 9У-10,4 Гц, 1Н), 3,89-3,84 (т, 1Н), 1,99-1,94 (т, 1Н), 1,66 (а, 9У-7,2 Гц, ЗН), 0,99-0,95 (т, 2Н), 0,72-0,69 (т, 2Н); М5 (т/л): 419,0 (Ма1); 78 е. н. 95
Приклад 15. Синтез (5, Е)-М-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл/уфеніл)піридин-2-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-енаміду / -М
М щу; т НнМ-5 Ї
З нМ-5Х о
Ме
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування (Е)-М-(5-бромпіридин-2-іл)-4-(диметиламіно)-бут-2-енаміду замість М-(5-бромпіридин-2- іл)уакриламіду.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,85(Бг, 1Н), 8,74(5, 1Н), 8,37-8,33(т, 2Н), 7,87-7,84 (т, 1Н), 7,44- 7,43 (т, ЗН), 7,33-7,32(т, 1Н), 7,05-7,00(т, 2Н), 6,15(9, 9-15,6 Гц, 1Н), 3,88-3,84(т, 1Н), 3,13(а, 96,0, Гц, 2Н), 2,28(5, 6Н), 1,98-1,93 (т, 1Н), 1,65(а, У-6,8 Гц, ЗН), 0,99-0,96(т, 2Н), 0,72-0,68(т, 2Н); М5 (т/2): 476,0 (М--1; 76 е. н. 95
Приклад 16. Синтез (5)-І4-(6-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- ілуфеніл)піразин-2-іляакриламіду
М
КК
М З от
Обом
Лв
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
М-(6-бромпіразин-2-іл)акриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)акриламіду. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 9,71 (Бг, 1Н), 9,54 (в, 1Н), 8,69 (в, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,74 (в, 1Н), 772-771 (т, 1Н), 7,33-7,32 (т, 2Н), 7,07 (в, 1Н), 6,61-6,52 (т, 2Н), 5,93 (а, 9-10,0 Гу, 1Н), 3,77- 3,78 (т, 1Н), 1,94-1,93 (т, 1Н), 1,65 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,98-0,96 (т, 2Н), 0,69-0,68 (т, 2Н); М5 (т/2): 420,0 |М-н1|; 74 є. н. 95
Приклад 17. Синтез (5, Е)-4-(диметиламіно)-М-(5-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1- оксопропан-2-іл)феніл)піридин-2-іл)бут-2-енаміду / -кКМ й М щу; с. и -ЩЗ-55 м
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-етилтіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування (Е)-М-(5-бромпіридин-2- іл)-4-(диметиламіно)бут-2-енаміду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)акриламіду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) б 12,12 (5, 1Н), 10,75 (5, 1Н), 8,63 (й, 9-24 Гц, 1Н), 8,28 (а, У-8,8
Гу, 1Н), 8,09 (ай, 9У-8,4, 2,4 Гу, 1Н), 7,71 (в, 1Н), 7,60 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,46-7,43 (т, 1Н), 7,36 (й, 98,0 Гц, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 6,85-6,78 (т, 1Н), 6,46 (а, 9-15,6 Гу, 1Н), 4,04-4,02 (т, 1Н), 3,05 (й, 9-48, Гц, 2Н), 2,73-2,67 (т, 2Н), 2,17 (в, 6Н), 1,49 (а, 9-68 Гц, ЗН), 1,23-1,17 (т, ЗН); М5 (т/г): 464,0 |М--11); 80 е. н. 95
Приклад 18. Синтез (5)-М-(5-(3-(1-((5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)уфеніл)піридин-2-іллуакриламіду
М
Мо 2 не, нМ-7 5 Ом
Ме-
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування 2-ціанотіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 5 13,14 (в, 1Н), 10,86 (5, 1Н), 8,66 (а, У-2,0 Гц, 1Н), 8,34 (в, 1Н), 8,30 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 8,11 (ад, 9У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,62 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,48-7,44 (т, 1Н), 7,36 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,64 (аа, У-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 6,33 (ад, 9У-16,8, 1,2 Гц, 1Н), 5,80 (аа, 9-10,0,1,2 Гц, 1Н), 4,11-4,09 (т, 1Н), 1,53 (0, 9-7,2 Гц, ЗН); М5 (т/зг): 404,0 (М-а-11; 75 е. н. 95
Приклад 19. Синтез (5)-2-(3-(б-акриламідопіридин-З3-іл)уфеніл)-М-(5-етилтіазол-2-іл)бутан аміду і А нМ- ь
М--
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-етилтіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування (5)-2-(3- бромфеніл)бутанової кислоти замість (5)-2-(3-бромфеніл)пропанової кислоти.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 10,67 (рг, 1Н), 9,17 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,35 (й, 9-24 Гц, 1Н), 7,85 (а9, 9-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,44-7,37 (т, 4Н), 7,09 (5, 1Н), 6,49 (да, 9-16,8, 0,68 Гц, 1Н), 6,31 (аа, у16,8, 10,0 Гц, 1Н), 5,82 (аа, 9У-10,0, 0,68 Гц, 1Н), 3,63-3,59 (т, 1Н), 2,82-2,77 (т, 2Н), 2,34-2,28 (т, 1Н), 1,98-1,90 (т, 1Н), 1,33-1,24 (т, 6Н); М5 (т/лг): 421,0 (М--1ї; 72 е. н. 95
Приклад 20. Синтез (5)-2-(4-акриламідо-3'-фтор-(1,1-біфеніл|-3-іл)-М-(5-етилтіазол-2- іл)бутан аміду їі -
Е
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-етилтіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну, застосування (5)-2-(3- бромфеніл)бутанової кислоти замість (5)-2-(3-бромфеніл)пропанової кислоти і застосування М- (4-бром-2-фторфеніл)акриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)лакриламіду.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз») б 8,43 (г, 1Н), 7,53 (рг, 1Н), 7,44-7,42 (т, 2Н), 7,37-7,33 (т, 1Н), 7,30-7,26(т, 1Н), 7,22-7,29 (т, 1Н), 7,12-7,09 (т, 2Н), 6,80-6,68 (т, 1Н), 6,48 (ад, У-16,8, 1,2 Гу, 1Н), 6,30 (аа, 9У-16,8, 10,0 Гу, 1Н), 5,83 (аа, 9У-10,0, 1,2 Гц, 1Н), 3,58-3,55 (т, 1Н), 2,82-2,74 (т, 10. 2Н), 2,35-2,22 (т, 1Н), 1,99-1,89 (т, 1Н), 1,31-1,24 (т, 6Н); М5 (т/г2): 438,0 (М-11; 71 е. н. 95
Приклад 21. Синтез (5, Е)-М-(5-(3-(1-(5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)/феніл)піридин-2-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-енаміду / -кМм
М щу; 5 че Д 5 нМ- (в) см
Ме-
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-ціанотіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування (Е)-М-(5-бромпіридин- 2-іл)-4-(диметиламіно)бут-2-енаміду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)акриламіду. "Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 13,05 (рг, 1Н), 10,75 (5, 1Н), 8,64 (ад, 9-24, 0,68 Гц, 1Н), 8,34 (в, 1Н), 8,28 (аа, У-8,8, 0,68 Гц, 1Н), 8,09 (аа, 9У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,71 (в, 1Н), 7,61 (а, 9-8,0, 1Н), 7,47- 7,44 (т, 1Н), 7,37-7,34 (т, 1Н), 6,85-6,78 (т, 1Н), 6,49-6,45 (т, 1Н), 4,11-4,09 (т, 1Н), 3,09-3,08 (т, 2Н), 2,19 (в, 6Н), 1,53 (й, 9-72, ЗН); М5 (т/л): 461,0 (М-11; 75 е. н. 95
Приклад 22. Синтез (5)-ІМ-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- ілуфеніл)піразин-2-іляакриламіду
М
Х (9) т НнМ-й І нк-Й (в) й
Ме-
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
М-(5-бромпіразин-2-іллакриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)акриламіду.
Коо) "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,81 (брг, 1Н), 9,62 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,78-7,76 (т, 1Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,38-7,36 (т, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 6,54 (ад, 9-16,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,31 (ад, 9-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 5,88 (да, 9У-10,0, 1,2 Гц, 1Н), 3,91-3,89 (т, 1Н), 1,96-1,95 (т, 1Н), 1,66 (а, 9-72 Гц, ЗН), 0,99-0,95 (т, 2Н), 0,72-0,69 (т, 2Н); М5 (т/г): 420,0 (Ма-11; 73 е. н. 95
Приклад 23. Синтез (5)-М-(3'-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)ламіно)-1-оксопропан-2-іл)-(1,1"- біфеніл|-4-іллуакриламіду
М ф ришна -З7? й
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
М-(4-бромфеніл)акриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)акриламіду.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,56 (Бг, 1Н), 7,63 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,52-7,45 (т, 4Н), 7,41-7,37 (т, 2Н), 7,24 (5, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,46 (ай, 9У-16,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,27 (да, У-16,8, 10,8 Гц, 1Н), 5,80 (аа, 9У-10,8, 1,2 Гц, 1Нн), 3,87-3,81 (т, 1Н), 1,96-1,92 (т, 1Н), 1,66 (а, 9У-7,2 Гц, ЗН), 0,98-0,95 (т, 2Н), 0,69-0,67 (т, 2Н); М5 (т/г): 418,0 М--1Ї; 78 е. н. Фо
Приклад 24. Синтез (5)-М-(3'-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-3-фтор-
П,1-біфеніл|-4-іл)яуакриламіду
М р --
З
Е
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
М-(4-бром-2-фторфеніл)акриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)акриламіду.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) 6 9,26 (5, 1Н), 8,49 (ріг, 1Н), 7,49-7,48 (т, 2Н), 7,47-7,46 (т, 1Н), 7,43-7,39 (т, 1Н), 7,36-7,31 (т, 1Н), 7,29-7,27 (т, 2Н), 7,04 (5, 1Н), 6,48 (ад, 9-16,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,30 (ад, 9-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 5,84 (да, 9-10,0, 1,2 Гц, 1Н), 3,86-3,81 (т, 1Н), 1,96-1,92 (т, 1Н), 1,66 (а, У-7,2 Гц, ЗН), 0,98-0,95 (т, 2Н), 0,72-0,65 (т, 2Н); М5 (т/г): 436,0 (Ман11; 72 е. н. 95
Приклад 25. Синтез (5)-М-(5-(3-(1-((5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- ілуфеніл)піразин-2-іляакриламіду
М іч 2 не,
М З
-к См
Мен
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-ціанотіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування М-(5-бромпіразин-2- іллуакриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)іакриламіду.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,65 (аа, 9-48, 1,6 Гц, 1Н), 9,42 (ріг, 1Н), 8,65 (аа, 9У-10,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,90-7,88 (т, 2Н), 7,54-7,50 (т, 1Н), 7,38 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 6,54 (ад, 9У-16,8, 0,8 Гц, 1Н), 6,31 (аа, 9У-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 5,91 (а9, 9-10,0, 0,8 Гц, 1Н), 3,99-3,94 (т, 1Н), 1,70 (а, 9-7,2 Гц, ЗН); М5 (т/лг): 405,0 (Ма-11; 72 е. н. 95
Приклад 26. Синтез (5)-М-(6-(3-(1-((5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)/феніл)піразин-2-іл)уакриламіду
М
- ле
Ом
Мн
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Зо Б-ціанотіазол-2-аміну замість 5-цикло-пропілтіазол-2-аміну і застосування М-(6б-бромпіразин-2- іллуакриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)іакриламіду.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,58 (5, 1Н), 9,46 (Бг, 1Н), 8,78 (а, 9-2,4 Гц, 1Н), 8,08 (в, 1Н), 7,92- 7,89 (т, ЗН), 7,54-7,50 (т, 1Н), 7,41 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 6,56 (ад, 9У-16,8, 0,8 Гц, 1Н), 6,36 (аа,
У-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 5,93 (аа, 9-10,0, 0,8 Гц, 1Н), 3,98-3,89 (т, 1Н), 1,69 (а, 9У-7,2 Гц, ЗН); М5 (т/2): 405,0 (М'А1|; 75 є. н. 95
Приклад 21. Синтез (5)-ІМ-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)уфеніл)піримідин-2-іляуакриламіду
М ре, т НнМ-й І "6 м ' нМ-й (в
Ме.
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
М-(5-бромпіримідин-2-іл)іакриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)акриламіду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 12,10 (5, 1Н), 10,96 (5, 1Н), 8,99 (в, 2Н), 7,75 (в, 1Н), 7,66 (а, уУ-8,0 Гу, 1), 7,48 (І, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,41 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 6,69 (ад, 9У-16,8 Гц, 10,0
Гу, 1Н), 6,32 (аа, 9-17,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,81 (аа, 9У-10,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 4,03 (9, У-6,8 Гц, 2Н), 2,00-1,97 (т, 1Н), 1,49 (а, 2-6,8 Гц, ЗН), 0,94-0,89 (т, 2Н), 0,62-0,60 (т, 2Н); М5 (т/г2): 420,0
ІМ-Н1І; 77 ве. н. 9о
Приклад 28. Синтез (5)-М-(6-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)уфеніл)піридазин-3-іл)іуакриламіду
М р я
З нМ-5Х (в)
МЕМ
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
М-(6-бромпіридазин-3-іллакриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)лакриламіду. "Н 'ЯМР (400 МГц, СОС») б 12,64 (в, 1Н), 11,89 (5, 1Н), 8,73 (й, У-9,6 Гц, 1Н), 8,54 (в, 1Н), 7,86 (а, 9-9,6 Гу, 1Н), 7,68 (а, 9-8,0 Гу, 1Н), 7,58 (й, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (т, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 6,54 (а, 9-24 Гу, 1Н), 5,92-5,89 (т, 1Н), 4,90-4,88 (т, 1Н), 2,02-1,98 (т, 1Н), 1,60 (а, 9-72
Гц, ЗН), 1,03-0,98 (т, 2Н), 0,76-0,72 (т, 2Н); М5 (т/лг): 420,0 (М--11; 78 е. н. 95
Приклад 29. Синтез (5)-М-(5-(3-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)феніл)-
З-фторпіридин-2-іл)яакриламіду
М й Е т НМ-й Ї
З нМ-5 (в)
М.
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
М-(5-бром-3-фторпіридин-2-іл)акриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іллакриламіду.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б 8,33 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,64 (а, 9-10,4 Гц, 1Н), 7,46-7,36 (т, 5Н), 7,05 (5, 1Н), 6,55-6,50 (т, 2Н), 5,87-5,84 (т, 1Н), 3,88 (ад, 927,2 Гц, 1Н), 1,97-1,93 (т, 1Н), 1,66 (а, уУ-6,8 Гц, ЗН), 1,00-0,95 (т, 2Н), 0,71-0,68 (т, 2Н); М5 (т/л): 437,0 (Ма11; 78 е. н. 95
Приклад 30. Синтез (5)-М-(З-ціано-3-(1-((5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-(1,1- біфеніл|-4-іллуакриламіду
М
5
Мо
Зо Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-етилтіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування /М-(4-бром-2- ціанофеніл)акриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)іакриламіду.
ІН ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 9,11 (БІ, 1), 8,61 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,81-7,77 (т, ЗН), 7,48-7,46 (т, ЗН), 7,35-7,33 (т, 1Н), 7,05-7,04 (т, 1Н), 6,52 (да, У-16,8, 0,8 Гц, 1Н), 6,34 (аа, У-16,8, 10,0
Гу, 1Н), 5,91 (аа, 9У-10,0, 0,8 Гц, 1Н), 3,88-3,82 (т, 1Н), 2,80-2,75 (т, 1Н), 1,67 (а, 9-64 Гц, ЗН), 1,31-1,27 (т, ЗН); М5 (т/лг): 431,0 (Ма-1); 73 е. н. 95
Приклад 31. Синтез (5)-М-(5-(3-(1-(5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)уфеніл)-6- фторпіридин-2-іл)іуакриламіду
М ф х У щ
З нМ- о
М-
Е
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-етилтіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування /М-(5-бром-6- фторпіридин-2-іллакриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іллакриламіду.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 12,10 (в, 1Н), 11,03 (5, 1Н), 8,22 (аа, 9-8,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,13 (ад, У-10,0 Гц, 8,0 Гц, 1Н) 7,61 (5, 1Н), 7,50-7,39 (т, ЗН), 7,13 (в, 1Н), 6,59 (аа, 9У-16,8 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,35 (аа, 9У-17,0 Гу, 2,0 Гц, 1Н), 5,84 (ад, 9У-10,4 Гу, 2,0 Гц, 1Н), 4,02 (а, 9-6,8 Гу, 1Н), 2,71 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,47 (а, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,18 (її, 9-7,2 Гц, ЗН); М5 (т/г): 425,0 |М--11; 78 е. н. 95
Приклад 32. Синтез (5)-М-(6-(3-(1-((5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)/феніл)піридазин-3-іл)яуакриламіду
М р 5 че,
З нМ-7. Х в см
ММ
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-ціанотіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування М-(б-бромпіридазин-3- іллуакриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)іакриламіду.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз») б 13,28 (Бг, 1Н), 11,17 (в, 1Н), 8,70 (ад, 9-9,6, 4,68 Гц, 1Н), 8,49 (а, уЕ17,2 Гу, 1Н), 7,99 (й, 9-40, 1Н), 7,91 (а, 9-9,2, 1Н), 7,66-7,63 (т, 2Н), 7,58-7,54 (т, 1Н), 6,58 (й, 15. 9У-17,2, 1Н), 6,43 (аа, 9У-17,2, 10,0 Гу, 1Н), 5,96 (а, 9У-10,0, 1Н), 4,98-4,97 (т, 1Н), 1,62 (а, 9У-6,8
Гц, ЗН); М5 (т/2): 405,0 (М--11; 75 е. н. 95
Приклад 33. Синтез (5)-М-(5-(3-(1-(5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-ілуфеніл)-3- фторпіридин-2-іл)іуакриламіду
М у Е 5 не
З
Ме
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-ціанотіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування /М-(5-бром-3- фторпіридин-2-іллакриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іллакриламіду. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,66 (Бг, 1Н), 8,30-8,29 (т, 1Н), 8,00 (в, 1Н), 7,91 (в, 1Н), 7,64 (аа, 9у10,4, 2,0 Гу, 1Н), 7,52-7,47 (т, 2Н), 7,43 (5, 1Н), 7,39-7,37 (т, 1Н), 6,57-6,51 (т, 2Н), 5,90-5,87 (т, 1Н), 3,98-3,93 (т, 1Н), 1,69 (0, У9-7,2 Гц, ЗН); М5 (т/г2): 422,0 (М--11; 75 е. н. 95
Приклад 34. Синтез (5)-М-(5-(3-(1-(5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-ілуфеніл)-3- метилпіразин-2-іл)луакриламіду
Коо) й й ря нн І Її пе
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
М-(5-бром-3-метилпіразин-2-іллакриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)іакриламіду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 13,15 (5, 1Н), 10,61 (5, 1Н), 8,91 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 8,80 (а, 9-72 Гц, 1Н), 7,51-7,45 (т, 2Н), 6,54 (да, 9У-17,0 Гц, 10,4 Гц, 1Н), 6,32 (аа, 9У-17,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,84 (ад, 9У-10,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,12-4,08 (т, 1Н), 2,48 (5, ЗН), 1,53 (а, 9-72 Гц, ЗН);
М5 (т/2): 419,0 (М-11); 78 е. н. Фо
Приклад 35. Синтез (5)-М-(5-(3-(1-((5-ізопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)/феніл)піридин-2-іллакриламіду
ГФ) - Н М ху Киї
НнМ-й 5 у о
М-
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-ізопропілтіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 12,13 (5, 1Н), 10,88 (5, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 8,31 (а, 9-96 Гц, 1Н), 8,11 (ай, 9-84 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,61 (а, 9У-7,6 Гу, 1Н), 7,45 (ї, 9-76 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 6,65 (да, У-16,8 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,34 (ад, 9У-16,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,81 (аа, 9У-10,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,03 (д, 9У-6,8 Гу, 1Н), 3,10-3,05 (т, 1Н), 1,50 (а, У-6,8 Гц, ЗН), 1,23 (а, 96,8 Гц, 6Н); М5 (т/г): 421,0 |М--1); 73е. н. Фо
Приклад 36. Синтез (5)-М-(5-(3-(1-((5-ізопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- ілуфеніл)піразин-2-іляакриламіду їй - НН м т М-7
ОО ре у о
М пт-
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-ізопропілтіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування М-(5-бромпіразин- 2-іл)акриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)іакриламіду.
І"Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-ав) 6 12,18 (5, 1Н), 11,16 (5, 1Н), 9,52 (в, 1Н), 9,02 (5, 1Н), 8,16 (в, 1Н), 8,00 (а, У-7,6 Гу, 1Н), 7,51-7,45 (т, 2Н), 7,14 (5, 1Н), 6,65 (аа, У-16,8 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,39 (аа, 9У-17,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,88 (ад, 9У-10,0 Гу, 2,0 Гц, 1Н), 4,12-4,05 (т, 1Н), 3,13-3,07 (т, 1Н), 1,50 (а, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,24 (а, 2-6,8 Гц, 6Н); М5 (т/л): 422,0 ІМ--1|; 72 е. н. 95
Приклад 37. Синтез (5)-М-(5-(3-(1-оксо-1-((5-«трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2- іл)уфеніл)піразин-2-іл)дакриламіду
М іч 5 не КД нки (в) й СЕз
М--
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-(трифторметил)тіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування /М-(5- бромпіразин-2-іліакриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)акриламіду.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,66 (аа, 9-40, 1,2 Гц, 1Н), 9,15 (рг, 1Н), 8,64 (ай, 9У-14,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,14 (Брі, 1Н), 8,00-7,99 (т, 1Н), 7,90-7,88 (т, 1Н), 7,69 (а, 9-1,2 Гу, 1Н), 7,54-7,50 (т, 1Н), 7,39 (а, 9У-8,0, 1Н), 6,55 (ад, 9У-16,8, 1,2 Гц, 1Н), 6,32 (аа, 9У-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 5,91 (ад, 9У-10,0, 1,2 Гц, 1Н), 3,97-3,92 (т, 1Н), 1,70 (а, 9-72 Гц, ЗН); М5 (т/г): 448,0 (М--Н1|; 70 е. н. 95
Зо Приклад 38. Синтез /(5)-М-(5-(3-(1-оксо-1-((5-«трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2- іл)уфеніл)піридин-2-іл)акриламіду ія т В -Е т - рн ще Ве я-й и Ст
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування 5Б-(трифторметил)тіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 9,76 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,37 (4, 9-8,8, 1Н), 8,30 (а, 9-1,6 Гц, 1), 7,87 (да, 9-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,10 (а, 951,2 Гу, 1Н), 7,49-7,45 (т, 2Н), 7,44 (5, 1Н), 7,34-7,31 (т, 1Н), 6,50 (да, 9У-16,8, 1,2 Гу, 1Н), 6,27 (да, У-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 5,85 (ай, 9У-10,0, 1,2 Гц, 1Н), 3,96- 3,91 (т, 1Н), 1,68 (й, 9-7,2 Гц, ЗН); М5 (т/г): 447,0 |М--1|; 69 е. н. 95
Приклад 39. Синтез /(5)-М-(6-(3-(1-оксо-1-(5-(«трифторметил)тіазол-2-іллуаміно)пропан-2- іл)/феніл)піридазин-3-іл)яуакриламіду
М
Мо 5 не КД нМ- Х Усе
МЕМ
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-(трифторметил)тіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування /М-(6- бромпіридазин-3-іл)акриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)іакриламіду.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 12,75 (рг, 1Н), 11,16 (рі, 1Н), 8,76 (й, У-9,6, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,90 (а, 9-92, 1Н), 7,76 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,65 (а, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,52-7,51 (т, 1Н), 6,58 (аа, 9У-16,8,1,2
Гц, ТН), 6,46 (да, 2-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 5,95 (аа, У-10,0, 1,2 Гц, 1Н), 4,89-4,88 (т, 1Н), 1,63 (а, 9-72 Гц, ЗН); М5 (т/г2): 448,0 (М--Н1|; 68 е. н. бо
Приклад 4о. Синтез (5)-М-(6-(3-(1-((5-ізопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)уфеніл)піридазин-3-іл)іуакриламіду (в) - Нм і ШК -- в
Ме
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-ізопропілтіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування /- М-(6- бромпіридазин-3-іл)акриламіду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)іакриламіду. "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ50-адв) 6 12,20 (5, 1Н), 11,47 (в, 1Н), 8,52 (й, 9-9,6 Гц, 1Н), 8,25 (а, 9-96
Гу, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,96-7,94 (т, 1Н), 7,54-7,50 (т, 2Н), 7,14 (5, 1Н), 6,70 (аа, У-16,8 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,39 (аа, У-17,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,88 (аа, 9У-10,0 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 4,12-4,06 (т, 1Н), 3,12-3,05 (т, 1Н), 1,51 (а, 2-6,8 Гц, ЗН), 1,24 (а, 9-6,8 Гц, 6Н); М5 (т/г2): 422,0 ІМ--11; 70 е. н. 95
Приклад 41. Синтез М-(5-(1-((5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-ІЗ,3'-біпіридин|-6- іл)акриламіду 1 сталія 2 сталія
Жсм мое манмов і ще 73 000075 шк и ни п о НН ЖК о ТЯ в НАВИ, ТВА хи 2-5-бромпіриДдиН-іЗ- ілІнІсСва КпоелеОга
З стадія ! 4 стадія
Її 9 я о м ит
ЗихИВ Мен - ре сені. их ОРЕ 5 Й діоксаю НО У. КІ " кін рес нагфівання нм лиху
Стадія 1) Отримання 2-(5-бромпіридин-3-іл)упропанової кислоти 2-(5-Бромпіридин-3-іл)уоцтову кислоту (5 г, 23,144 ммоль) розчиняли в ТНЕ (65 мл), потім туди по краплях додавали 1 М Манмоз5 (50,9 мл, 50,9 ммоль) при 0 "С. Після перемішування протягом 30 хвилин додавали Меї (1,7 мл, 27,77 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом З годин. Суміш розбавляли ЕІОАс, промивали 4 н НСЇІ їі органічний шар сушили (М950:), фільтрували і сушили при зниженому тиску. Залишок очищували із застосуванням колонки Сотрбі-Павп (100 95 градієнт в ЕА/Нех 10) з отриманням вказаної сполуки (3,4 г, 63 95).
Стадія 2) Отримання 2-(5-бромпіридин-3-іл)-М-(5-ціанотіазол-2-іл)упропанаміду
До 2-(5-бромпіридин-З3-ілупропанової кислоти (500 мг, 2,173 ммоль) і 5-ціанотіазол-2-аміну (306 мг, 2,39 ммоль) додавали ОСМ (11 мл, 0,2 М), туди додавали ТЕА і перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. Потім додавали НАТИ і перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Таку суміш розбавляли ЕІОАс, промивали насиченим розчином
Мансо», потім сушили (Ма5О5), фільтрували, а потім сушили при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою колонки Сотбрі-Пазп (ЕА/Нех 10-100 95 градієнт) з отриманням вказаної сполуки (2,27 г, 80 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 13,23 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,56 (в, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 4,11-4,08 (т, 1Н), 1,53 (9, 9-5,4 Гц, ЗН); М5 (т/г2): 338,0 (М-Н1
Стадія 3) Отримання 2-(6'-аміно-|3,3'-біпіридин|-5-іл)-М-(5-ціанотіазол-2-іл)упропанаміду
До 2-(5-бромпіридин-3-іл)-М-(5-ціанотіазол-2-ілупропанаміду (100 мг, 0,29 ммоль) і С52СОз (815 мг, 2,5 ммоль) додавали НегО (0,7 мл) і 1,4-діоксан (2 мл), і реакційну суміш перемішували і дегазували. Потім до неї додавали 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- амін і Ра(арр)СІ».ОСМ (24 мг, 0,03 ммоль) і перемішували при 100 "С протягом З годин. Таку суміш розбавляли ЕОАс, промивали водою, далі промивали сольовим розчином, потім сушили (М9505), фільтрували, а потім сушили при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою колонки Сотрбі-Павзп (ЕА/Нех 50-100 Фо градієнт) з отриманням вказаної сполуки (21 мг, 20 Фо) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 13,21 (5, 1Н), 8,72 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,76 (а, 9-6,6 Гу, 1Н), 6,56 (а, 9У-6,6 Гц, 1Н), 6,22 (в, 2Н), 4,13-4,09 (т, 1Н), 1,56 (а, 9-51 Гц, ЗН); М5 (т/л): 351,0 (М--1)
Стадія 4) Отримання М-(5-(1-((5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-(3,3'-біпіридин|-6- іл)акриламіду
До 2-(6'-аміно-І|3,3'-біпіридин|-5-іл)-М-(5-ціанотіазол-2-іл)упропанаміду (20 мг, 0,057 ммоль) додавали ТНЕ, а потім додавали ОІРЕА (30 мкл, 0,17 ммоль), і повільно додавали акрилоїлхлорид (4,6 мкл, 0,057 моль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 С протягом 30 хвилин, потім розбавляли ЕТОАс, промивали насиченим розчином МанНсСоОз, потім сушили (М9505), фільтрували, а потім сушили при зниженому тиску. Залишок очищували методом препаративної ТС (МС: Меоне-15: 1) з отриманням вказаної сполуки (1,3 мг, 6 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 10,92 (5, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 8,32 (а, 98,6 Гу, 1Н), 8,21-8,18 (т, 2Н), 8,07 (5, 1Н), 6,64 (ад, 9-16,8 Гц, 10,0 Гу, 1Н), 6,34 (аа, 9У-16,8 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 5,81 (ад, 9-10,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 4,04 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 1,55 (0, 9-7,2 Гц, ЗН); М5 (ті/л): 405,0 (М-Н1)
Приклад 42. Синтез М-(4-(1-((5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-(2,3'-біпіридин|-6'- ілуакриламіду (о) н М ч а н- КО (е) см й
Вказану сполуку отримували тим же способом, що і в прикладі 41, за винятком застосування 2-(5-бромпіридин-3-іл)оцтової кислоти замість 2-(2-бромпіридин-4-іл)/оцтової кислоти. М5 (ті/л): 405,0 ЇМ--1
Приклад 43. Синтез М-(5-(5-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-3- іл)упіразин-2-іллуакриламіду
1і сталія 2 сталія З єтадія он ще о о гу Ве зону Зб шия : в о ни ит і щі Месні, нагрів. зі ре Варівх р іш
КО о зворот холод. Кб 0 РфаррВДОЬОСМ Ж жо Реівросьосм
Ве зе М В Ух М КОС, 0- в й ванню з-д : з ми Діюксан, ОКО Діоковн,
З-2-бромірнлин-о- нагрівання Кк нагрівання іплюропанова кноелата м й й 4 стадія 5 стадія
У он туя пон А ве ЛИ е- ТНЕНО І з ном Й І те си
МионяЙ с ще НАТО, ВІРЕА ке о 4 зв в М Оом Ши щи ри ик ши : І у І Й шк н Зак аз
Н
Стадія 1) Отримання метил-2-(5-бромпіридин-3-іл)упропаноату
До 2-(5-бромпіридин-3-іл)упропанової кислоти (1,5 г, 6,548 ммоль) додавали МеонН (40 мл, 0,15 М) і повільно додавали 5ОСІ». Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 18 годин, а потім концентрували при зниженому тиску. Таку суміш розбавляли ЕАс, промивали насиченим розчином МансСоОз, потім сушили (М950О5), фільтрували, а потім сушили при зниженому тиску. Залишок очищували за допомогою колонки Сотрбі-Пазпй (МС/МЕОН 5-10 95 градієнт) з отриманням вказаної сполуки (1,27 г, 79 Об).
Стадія 2) Отримання метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-3- іл)упропаноату
До метил-2-(5-бромпіридин-3-ілупропаноату (200 мг, 0,819 ммоль) і КОАс (196 мг, 2,047 ммоль) додавали безводний 1,4-діоксан (4 мл, 0,2 М), і реакційну суміш перемішували і дегазували. Додавали біс(пінаколато)диборон (250 мг, 0,983 ммоль) і Ра(аррі)СІ».ОСМ (33 мг, 0,041 ммоль) і перемішували при 85 "С протягом 2 годин. Таку суміш розбавляли ЕАс, фільтрували через целіт і сушили при зниженому тиску з отриманням неочищеної вказаної сполуки у вигляді чорного масла.
М5 (т/2): 210,0 (М--Н1)
Стадія 3) Отримання метил-2-(5-(5-акриламідопіразин-2-іл)/піридин-3-іл/упропаноату
До метил-2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-3-ілу-пропаноату (неочищеного, 0,819 ммоль), М-(5-бромпіразин-2-іллакриламіду (143 мг, 0,63 ммоль) і б82бОз (513 мг, 1,57 ммоль) додавали НгО (3 мл) і 1,4-діоксан (9 мл), і реакційну суміш перемішували і дегазували. Потім додавали Ра(аррОСіІ».ОСМ (51 мг, 0,082 ммоль) і перемішували при 100 С протягом 1,5 години. Таку суміш розбавляли ЕОАс, промивали водою, далі промивали сольовим розчином, потім сушили (Мд5Ох), фільтрували, а потім сушили при зниженому тиску.
Залишок очищували за допомогою колонки Сотбрі-йазп (ЕА/Нех 50-100 95 градієнт) з отриманням вказаної сполуки (116 мг, 45 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б 9,71 (5, 1Н), 9,09 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,29 (в, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 5,56 (а, 9-17,2Гцу, 1Н), 6,34 (да, 9-17,2 Гц, 10,4 Гц, 1Н), 5,92 (а, 9-10,4 Гц, 1Н), 3,86
Зо (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 3,71 (в, ЗН), 1,61 (а, 9-7,2 Гц, ЗН); М5 (т/г2): 312,0 (М--1)
Стадія 4) Отримання 2-(5-(5-акриламідопіразин-2-іл)піридин-3-іл/упропанової кислоти
До метил-2-(5-(5-акриламідопіразин-2-іл)/піридин-З-іл)упропаноату (116 мг, 0,373 ммоль) додавали ТНЕ (2,7 мл), а потім додавали розчин ГіОН (18 мг, 0,75 ммоль) в НО (0,9 мл). Таку суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, розбавляли ЕІОАс, промивали водою, додатково промивали 1 н НСІ і тричі екстрагували ЕА. Екстракти потім сушили (Ма5О»), фільтрували, а потім сушили при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (80 мг, 72 95) у вигляді твердої речовини абрикосового кольору.
М5 (т/2): 298,0 (М-Н1)
Стадія 5) Отримання М-(5-(5-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-
З-іл)піразин-2-іллакриламіду
Потім 2-(5-(5-акриламідопіразин-2-іл)піридин-3-іл)упропанову кислоту (15 мг, 0,05 ммоль) і 5- циклопропілтіазол-2-амін (7 мг, 0,05 ммоль) розчиняли в ОСМ (0,5 мл, 0,1 М), а потім додавали
ПІРЕА (26 мкл, 0,15 моль). Додавали НАТИ (21 мг, 0,06 ммоль) з перемішуванням при кімнатній температурі, а потім з перемішуванням при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Суміш розбавляли ЕОАс, промивали водою, сушили (Ма5О4), фільтрували, а потім сушили при зниженому тиску. Залишок очищували методом препаративної ТС (МС: Меон-г20:1) з отриманням вказаної сполуки (4,5 мг, 21 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-ав) 6 12,23 (в, 1Н), 11,22 (5, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 9,20 (5, 1Н), 9,14 (в, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,44 (в, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 6,66 (ай, 9У-17,2 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,40 (аа, 9-17,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,89 (аа, 9-10,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,14-4,08 (т, 1Н), 2,03-1,96 (т, 1Н), 1,54 (а, 9-6,8 Гц,
ЗН), 0,95-0,92 (т, 2Н), 0,63-0,61 (т, 2Н); М5 (т/2): 421,0 (М-н1
Приклад 44. Синтез /М-(5-(5-(1-(5-ціанотіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-3- іл)упіразин-2-іллуакриламіду р й Як гі нки Ш о) ше
Ме М
М
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 43, за винятком застосування 5-ціанотіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 13,27 (5, 1Н), 11,22 (5, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 9,21 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 6,66 (аа, 9-17,2 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,40 (аа, 9У-17,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,89 (да, 9У-10,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 4,22-4,16 (т, 1Н), 1,59 (а, У-7,2 Гц, ЗН); М5 (ті/лг): -лАО6,О (М-Н1)
Приклад (45. Синтез М-(5-(5-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2- іл)піридин-3-іл)піразин-2-іллуакриламіду ре) Н м
Ту м ше нки Ш с) СЕЗ
М ХМ
М
Коо)
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 43, за винятком застосування 5Б-(трифторметил)тіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 11,22 (5, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 9,21 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 6,65 (аа, 9У-17,2 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,40 (ай, 9У-17,2 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 5,89 (ад, 9У-10,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н) 4,19 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 1,59 (й, 9-7,2 Гц, ЗН); М5 (т/г): 449,0 ІМ--Н1)
Приклад 46. Синтез //- М-(5-(5-(1-((5-етилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-3- іл)упіразин-2-іллуакриламіду я м М-ї Ї них пп іх З
Ме, ХХ
М
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 43, за винятком застосування
Б-етилтіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 12,26 (5, 1Н), 11,22 (5, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 9,20 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 6,65 (аа, 9У-17,2 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,40 (аа, 9У-17,2 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 5,89 (аа, 9У-10,0 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 4,16-4,08 (т, 1Н), 2,72 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 1,55 (а, 9-72
Гц, ЗН), 1,18 (ї, У-8,8 Гц, ЗН); М5 (іт/л): 409,0 (Ма-11)
Приклад 47. Синтез М-(5-(5-(1-((5-ізопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-3- іл)упіразин-2-іллуакриламіду че) Н м 1 м к-2 7 ни -щ 5
Ме ХО
М
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 43, за винятком застосування
Б-ізопропілтіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 12,26 (5, 1Н), 11,22 (5, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 9,20 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н),8,46 (5, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 6,65 (аа, 9У-17,2 Гц, 10,0 Гу, 1Н), 6,40 (аа,, У-17,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,89 (ад, 9У-10,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9-68 Гц, 1Н), 3,17-3,08 (т, 1Н), 1,55 (й, У-6,8
Гц, ЗН), 1,24 (а, У-6,8 Гц, 6Н); М5 (ті/): 423,0 (М--11
Приклад 48. Синтез М-(5-(5-(1-(5-ацетилтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-3- іл)піразин-2-іл)і'акриламіду я М
М кру ще
Ме М
М
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 43, за винятком застосування 1-(2-амінотіазол-5-іл)етан-1-ону замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б 11,20 (5, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 9,20 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 6,65 (аа, 9У-17,2 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,40 (ай, 9У-17,2 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 5,89 (да, 9-10,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,17 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 2,49 (5, ЗН), 1,57 (а, 9-7,2 Гц, ЗН); М5 (т/2): 423,0 |М-н1
Приклад (49. Синтез М-(6-(5-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2- іл)піридин-3-іл)піридазин-3-іллуакриламіду їй же т й
М М
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 43, за винятком застосування
Б-(трифторметил)тіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування /М-(6- бромпіридазин-3-іл)акриламіду замість М-(5-бромпіразин-2-іл)акриламіду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 11,53 (5, 1Н), 9,17 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,55 (а, 9У-9,6 Гц, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 8,38 (а, 9У-9,2 Гц, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 6,70 (ад, У-16,8 Гц, 10,0 Гу, 1Н), 6,40 (аа, 9-16,8
Коо) Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,90 (ад, У-10,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,22 (9, У-6,8 Гц, 1Н), 1,60 (а, У-6,8 Гц, ЗН); М5 (т/2): 449,0 (М-Н1)
Приклад 50. Синтез //М-(4-(1-(5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-(2,9'- біпіридин|-6'-іл)іакриламіду іч М-й
З ке у
ЗБ м-йї
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 43, за винятком застосування 2-(2-бромпіридин-4-іл)оцтової кислоти замість 2-(5-бромпіридин-3-іл)оцтової кислоти.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 10,96 (5, 1Н), 9,04 (5, 1Н), 8,61 (а, 9-5,2 Гц, 1Н), 8,47 (а, 9-88
Гц, 2,4 Гц, 1Н), 8,33 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 7,32 (а, У-4,8 Гу, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 6,65 (аа, 9-17,2 Гц, 10,0 Гу, 1Н), 6,35 (ад, 9У-17,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,682 (аа, 9-10,0 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 4,06-4,00 (т, 1Н), 2,04-1,96 (т, 1Н), 1,52 (а, 90-72 Гц, ЗН), 0,96-0,91 (т, 2Н), 0,64-0,61 (т, 2Н); М5 (т/х): 420,0 ЇМ-А1)
Приклад 51. Синтез /(Н)-М-(5-(5-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2- іл)піридин-3-іл)піразин-2-іляуакриламіду
Тільки К-форму відділяли від сполуки прикладу 45 із застосуванням хіральної колонки.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 11,22 (5, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 9,21 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 6,65 (аа, 9У-12,9 Гу, 7,5 Гц, 1Н), 6,40 (аа, 9У-12,9 Гу, 1,5 Гу, 1Н), 5,89 (ад, 9-7,5 Гц, 1,5 Гц, 1Н) 4,19 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 1,59 (й, 9У-5,4 Гц, ЗН); М5 (т/зг): 449,0 (М--11)
Приклад 52. Синтез /(5)-М-(5-(5-(1-оксо-1-(5-(«трифторметил)тіазол-2-іллуаміно)пропан-2- іл)піридин-3-іл)піразин-2-іллуакриламіду
Тільки 5-форму відділяли від сполуки прикладу 45 із застосуванням хіральної колонки.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б 11,22 (5, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 9,21 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 6,65 (аа, 9У-12,9 Гу, 7,5 Гц, 1Н), 6,40 (аа, 9У-12,9 Гу, 1,5 Гц, 1Н), 5,89 (ад, 9-7,5 Гц, 1,5 Гц, 1Н) 4,19 (д, 9У-5,4 Гц, 1Н), 1,59 (й, 9У-5,4 Гц, ЗН); М5 (т/зг): 449,0 (М--11)
Приклад 53. Синтез М-(5-(5-(1-оксо-1-((5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2- іл)утіофен-3-іл)піридин-2-іляакриламіду
Нм о М / ху Х 7 З
НМ / х.5 о СЕз ме
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 41, за винятком застосування 2-(4-бромтіофен-2-іл)уоцтової кислоти замість 2-(5-бромпіридин-З-іл)оцтової кислоти. |і застосування 5-(трифторметил)тіазол-2-аміну замість 5-ціанотіазол-2-аміну.
М5 (т/2): 453,0 (М--1)
Приклад 54. Синтез //-М-(5-(3-(1-((5-циклопропілтіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-5- фторфеніл)піридин-2-іллуакриламіду
М нМ-й 1 у; 5 ху ва нм м--
Е
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 1, за винятком застосування
Б-циклопропілтіазол-2-аміну замість 5-метилтіазол-2-аміну і застосування 2-(3-бром-5- фторфеніл)оцтової кислоти замість 2-(3-бромфеніл)оцтової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 10,90 (в, 1Н), 8,30 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,15 (а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,51 (а, 9-92 Гу, 1Н), 7,18 (а, 9-11,2 Гц, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 6,64 (аа, 9У-16,0 Гу, 9,6 Гц, 1Н), 6,34 (а, 9-16,0 Гц, 1Н), 5,81 (а, 9-9,6 Гу, 1Н), 4,04-4,02 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,49 (й, 90-72 Гу,
ЗН), 0,93-0,86 (т, 2Н), 0,62-0,61 (т, 2Н); М5 (т/2): 437,0 ІМ-НІ)
Приклад 55. Синтез М-(5-(5-(2-метил-1-оксо-1-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2- іл)піридин-3-іл)піразин-2-іляуакриламіду
М нМ-4 її іч М о бога я - 7
М- М
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 43, за винятком застосування
Б-(трифторметил)тіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування 2-(5- бромпіридин-3-іл)-2-метилпропанової кислоти замість 2-(5-бромпіридин-З3-іл)упропанової кислоти.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б 11,21 (в, 1Н), 9,54 (5, 1Н), 9,17 (5, 1Н), 9,15 (в, 1Н), 8,59 (в, 1Н), 8,37 (її, У-2,0 Гу, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 6,66 (аа, 9У-16,0 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 6,40 (ад, 9-16,0 Гц, 2,0
Гц, 1Н), 5,89 (аа, У-10,0 Гц, 2,0Гуц, 1Н), 1,71 (5, 6Н); М5 (т/л): 463,0 (М--1)
Приклад 56. Синтез (5)-2-(3-(5-(2-ціаноацетамідо)піразин-2-іл)феніл)-М-(5- (трифторметил)тіазол-2-іл)упропанаміду
Мо о - М-ї - т І
НМ Ме о ч
ХМ з
М
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-(трифторметил)тіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування /М-(5- бромпіразин-2-іл)-2-ціаноацетаміду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)акриламіду. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,49 (в, 1Н), 9,18 (5, 1Н), 8,69 (а, 9У-1,6 Гц, 1Н), 8,51 (в, 1Н), 8,00 (1, 9-16 Гу, 1Н), 7,90 (аа, 9-8,0, 1,6 Гу, 1Н), 7,69 (а, 9-16 Гц, 1Н), 7,53-7,51 (т, 1Н), 7,42 (а, 95-8,0 Гц, 1Н), 3,97-3,92 (т, 1Н), 3,66 (в, 2Н), 1,70 (а, 9-72 Гц, ЗН); М5 (т/лг): 461,0 І(М--Н1|.
Приклад 57. Синтез // М-(5-(5-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2- ілутіофен-3-іл)піразин-2-іл)акриламіду
М нМ-4 її
З св - (о) (в Му ки З щі - мМ
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 43, за винятком застосування
Б-(трифторметил)тіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування 2-(4- бромтіофен-2-іл)оцтової кислоти замість 2-(5-бромпіридин-3-іл)упропанової кислоти. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 11,04 (в, 1Н), 9,40 (5, 1Н), 7,98 (в, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,54 (в, 1Н), 6,63 (аа, 2-16,8, 10,0 Гц, 1Н), 6,36 (аа, У-16,8, 1,8 Гц, 1Н), 5,85 (аа, У-10,0, 1,8 Гц, 1Н), 3,99- 3,94 (т, 1Н), 1,6 8(4, У-6,8 Гц, ЗН); М5 (т/л2): 454,0 (М-Н1)
Приклад 58. Синтез (5)-2-(3-(5-(2-ціаноацетамідо)піразин-2-іл) феніл)-М-(5-ціанотіазол-2- іл)упропанаміду
МС о - нм 5 А-ї
Щі Ме дя в) й дя
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 14, за винятком застосування
Б-ціанотіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну і застосування М-(5-бромпіразин-2-іл)- 2-ціаноацетаміду замість М-(5-бромпіридин-2-іл)акриламіду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б 9,34 (в, 1Н), 9,03 (5, 1Н), 8,33 (в, 1Н), 8,14 (в, 1Н), 8,00 (а, 9-72, 1,6 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (т, 2Н), 4,06 (5, 2Н), 4,04-4,00 (т, 1Н), 1,53 (аа, 9У-6,8 Гц, ЗН); М5
Коо) (т/2): 418,1 (Мн)
Приклад 59. Синтез М-(5-(З-метил-1-(1-оксо-1-(5-(трифторметил)тіазол-2-іл)аміно)пропан-2- іл)-1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іляуакриламіду
М нк-4 Де - З се, чи в) хх ХМ
БУ | р
Н М
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 41, за винятком застосування
Б-(трифтор)тіазоламіну замість 5-ціанотіазоламіну і застосування 2-(4-бром-3-метил-1 Н-піразол- 1-іл)оцтової кислоти замість 2-(5-бромпіридин-3-іл)оцтової кислоти.
М5 (т/2): 451,0 (М--1)
Приклад 60. Синтез 2-(1-акрилоїл-1",2",3',6'-тетрагідро-ІЗ,4"-біпіридин|-5-іл)-М-(5-ціанотіазол- 2-іл)упропанаміду
М нМ-й її ту -- Ге)
М
"ме ду
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 41, за винятком застосування трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)- карбоксилату замість 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-аміну. "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 8,57 (5, 1Н), 8,46 (в, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,79 (в, 1Н), 6,95-6,75 (т, 1Н), 6,30-6,27 (т, 1Н), 6,15 (0, 9У-16,0 Гц, 1Н), 5,72 (да, 9У-10,4 Гу, 2,4 Гц, 1Н), 4,29 (5, 1Н), 4,20 (5, 1Н), 4,04-4,02 (т, 2Н), 3,78-3,75 (т, ЗН), 1,52 (а, 9-72 Гц, ЗН); М5 (т/лг): 394,0 (М--1)
Приклад 61. Синтез /-М-(5-(5-(1-((5-хлортіазол-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)піридин-3- іл)піразин-2-іл)уакриламіду
М нМ-й її
У м У З е нк-й З ЧУ
М-- М
Вказані сполуки отримували тим же способом, що і в прикладі 43, за винятком застосування
Б-хлортіазол-2-аміну замість 5-циклопропілтіазол-2-аміну.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) 56 11,21 (5, 1Н), 9,55 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 9,20 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 9,13 (а, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,64 (й, 9У-2,0 Гу, 1Н), 8,44 (І, 9-20 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 6,66 (аа, 9У-17,2 Гу, 7,5
Гц, 1Н), 6,40 (да, 9-16,8 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 5,89 (аа, 9У-10,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 4,12 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 1,56 (а, 9-7,2 Гц, 1Н); М5 (т/г): 415,5 |М-А1
Приклади 62-149.
Сполуки наступних прикладів 62-149 отримували згідно з реакцією, описаною в прикладі, показаному в таблиці 1 нижче, і їх ЯМР результати показані в таблиці 1. 5О0
І Габлиня
БПрикла | Структура ням ще я прикладу 3 . ТНнНЯМРІЮМГо. БМ5О-й5) | Приклад ото | 1316 их, ІНЬ 105 5, | М
БИ іНМ ло 1-4 гі, 1НХ
Яд Вів, ін то 1- ян Б ги, ІНЬ Т.Ю (Я 1-76
У Гн. ІН). 745-7,А8 (п. 2Н), р Ті3 (5 ІН) 5488. 1 - 1658 р Гн, боги. Ні баз 1 - ск 164 тп. ібн 1Н) 583 0,
З 1-00 ги, ог, ІН) Яд й НН) І1ЯБ(Я 1-33 Гн,
Ні поп 90 т, З, 0Б-
ПВА 5. но»
КЕ Ін ЯМІ МГ. ВМЗО-а5 | Приклад ше | 1303 фв, 1). 11.09 (в. |З
КІ ІН аа 1-16 г. ІН
Ж 9.20 1-30 ги, ІН), ЗІЗ ще 30 Гн, 1) БЯх й 3 Ге, б» ІНВ 808 ї5 ІНЬ бе ве Р-1545 Гн, 60 г, БУ 639 2 їй -152 Гн, ІНЬ ІВ
У сам -6А гц. ІН) 309 1-5 а Гно2НІ 2195, БІ 1585,
Ел -72 Ен, ЗНУ М5 (пуху 3060
ІМ
ІН яМмРІЧЮ Мп, ПМ Приклад че дізобін, ІН 11335, НН
Кк Твін. ЗЛ3Я 31-16 Гн, ша ІН хббіа 1-30 гц. НУ р вах а р-р ІН Б б 1-12 Гн, ІНЬ 421 Пп, в ІНМ ОВ Б. НУ 1581 - 2 5 й 72 Гн, ІНК МУ йпієм 4630
358-255 пі, ЯН 2.27 (5, ЗН), тій 1-65 Га, НЕ Ма пак за ПУМБ 59 : Приклад жен | ТНО ЯМ СНЮ МГц, РІМ5О-ЙО | Яі й й ІЗЛО й. Б). 9.74 (5, 1 обов 9358. 1-12 Гі, ІН), 5,19 що і1-2агп ін) зов 1-
Я 12 ги, ІН Я (й, 3-30 з ІНВ 8094. 1-12 Гн, 1Н). ще ВЮКв, ІНВ ОЯІ18 0йт. ІН - НВ здав ані 1 58ій 1-5, 7 ІН Ме (оку 517,О ПУ 7 ІН МРІЮ Мгц, ПІМ5О-к) | Приклад до зох сх, ІН), Вл (Я І- коре Гц, ІНБ 810-805 (т. СН), де 7.50 й 3-16 Гн, 1НУ. ТО с Усе ін ОБО СЯ ет, р за ги, ІН). 559 й 100, ще за Гн 1) 3994, 1-72 Гн, ре ІНВ, 386-338 ймо З. З а їй З бйт ЗНЬ 203-386 (п, щ-щ ЗНЬ 187-185 (т 2Н) 149 я (ОТО Гн. ЗНУ М треї 4540 ПМ й 20 ІН'яЯМе (що мг, БМ5О-йг) | Приклад м од 5ій 12 Гн, ІН 9214,
Кк РБ-20 ги, 1Н3 ЗЛА ЦБ І-І 6
Єуео Га, ІНЬ 85 (4 1-24 ги, ше ІН) Я ННЯ (т ІН). 817 (5, ту ІНЬ 79 (5, ІН) б (В й в-158,. 100 ги, ІН) 60 (46, чі 1168. 16 Гн, 1), 5,59 (Ай. са РіО 16 ги ІНЬ І ід, он ТО Гн. ЛН За їв, ЗНУ ше іа їй 1-72 Гп, ЗНУ МЕ 77 тек к 427,0 Пи
73 ІН ЯМІ МВ. ГЕМУО-Яю | Приклял е 51394 (в ІНК 1125, ІН | 43 ка ЩІ зі 12 ги, ІН), З 5, ле НИ ІННУ Зі13 й 3-0 Гн, 1Н), ці вбзі. НІ 6-85, ІН, що БЯз, ІН), баз ці іо,
У 100 ги, ІН 60 0 17, а Те 16 Гн, ІН). 426 (в, 1-72 Ги, я: ХНУ 419 4, Нб8 Гн. ІН)
РВІЯ 1-72 ги. ЗВ, ТОВ В, 1-58 Гц, ІН МУ іпуях 453,0
ПМ
73 "НЯМРІОМ й, ІМ5О-й Приклад І шен | (Ве, ЕН) БІЛО 5, 1Н),
Ме за 1-16 Гн, 1Н) 9.2 ще 16 ги, ІН) ВР 1-3 -к Гн ін Ва б 1 - со г сн ІНВ а. НІ БІ - ж- ІхбБн. его, ІН) ЗА І ях Гн, ІНЬ З0еЯ 1-60 г, й 72 БГи, ЗНУ М5 (пужк 34
ПІ та ПН ЯМРІНЮ МГ, ПМС аг Приклац лани 815065. ІН) М. (5. ІННУ
КІ о 5314 1-12 Гн ІН ті ж І1-2ог іній І- да 12 тп. ІН) яв й 1-16 шк Га, ІН ЯЗ й 1-16 Гн,
К.х ІНКЯЛ1ІЦЬІ1-12 Гц, 1Н), де вва - 154 ги, 60 Гц.
ІН) ба2(4, 121-154 гц, 1, ру й 358 пе, ЗНУ 317 їз. СН), «и 2433350 ЯН 15941 -
Та Ба. ЗНУ М пляж 548 пу
72 0 1Н'ЯМРІЮ МГО, ЮМУО-ав)| риютд ще 1136 (8, 1Н), 1103 (5, ІН). є заз 1-16 Гн, 18), 9.20
Ж б 1-загн ін ЗІ 1- то 12 Гн, ІН в 1-16 ши Гн, ІН) 8Я5 й 1-20 Гн, г ІНВ ЛІ Я 3-6 но ІН) ві Ібн. 1 біти ІН) Я 20 а ї -6Е Гн, ІН) 04 17-68 й ПІ та НМР ОНЮ Мн. ЕМ5О-Я5 | Приклад ех 5 1205, ВНЬ 1081 5. НН з ВО 2-20 ги, ЕН) ВІЗ (й. м Р яА ги, ІНЬ ВІЗ а, на ше Гі, ІНЬ ЛО ОЗ Гн, шк 74-71 (в ОН) Без (ДА хз 15172, 30 Го, 13. 580 «ай, а -е РЕІбОА 20 Гп, ІН). 432 (д. рн І-68 Гно1НХ Б 1-3
ПУБ
77 ІН ЯМРІОЮ МЕН, БМ5О-й5 | Приклад чу 513255, ІНЬ 081 5 ІН сеча ХВОЯ 20 Гн, ІН). 823 Ід, ш І-8А га, ІНЬ 841 ай 1-88,
ШЕ ке заг, інь 724-123 Гн, ча ін л5ії5, ІН) 4175, НУ хиб «зі 1-158 100 ги, ІН), я в.з й 2-173, 20 Гн, ІН з зе 5.ВО (ай, 2-10.0, 20 Гн, ІН) ре о (а Та ги ІННУ ОЗ, шнй й Б-78 ти, ЗНУ 154 їй, 1-68
Гн, НІ с1 й 1-76 Ти, ЗЕ
МО тік ЗІЗ ПУ тв Ін яМмРІНЮ МГ, ПМО-а | Приклад щей еа | 512895, НУ 13 (5. ІНК | Я зе ВО І1ВЛО С 1-24, 04 Го, 1Н), -щй 837 їх, ІНЬ 823 (48. 1-88, ро. о Гн, ПН ОВЛІ (Я, 21-58. з заго ін) зва 1 Гн, ши М НМ 7,53 (8 1-12 Гн, ІН), ваза 170, 10О Го, ЕН),
Б аа 0, 2 п, 1 5.0 і БІВ Я Зо Гн їн
Ззабіа, не Я г н, ІН, 2,705,
ЗНУ 157 0, 3-68 Ги, ЗНЕ пукк ЗО ТИ 79 че НН ЯМР'ЮЮ МГл, ПМЧС-ЙО | Приклад ше в 13055, НН) 1099 (85, ІН.
КУ за5ій 1-16 ги іНнЬ ОЗ шах їі 5- 1611 інь
Ко 1бГпв ІБ бе Я 1-16
Ох Тн. ІНЬ Я п р - зо ги, і: щи . тех шк , я кий ІН), Вова - 12 ги 1. дк Зі5 па 3-8 Гн, 13 В за 5 (4 І1-76Бг зн) 1584 1-
Ди шк кати зі їз т. тк о ве 58 ЗЕ 1-6,
І ЗЕ ек Я о ГУ 5 ГПриклалі
Я пеня й
З
Я я
Зрн-
КО х х Баки Кк шт їх Я усій МБ аку 5735 ОТ
А
3 с з 4 їх і
М оо У ав
ТМ
ЩІ шин | НМР МГЧ, ВМ5О-Я6) | Приклад
З е ізн її, ІНВ О102 5. 1 В щу з а0ій 1-13 Гн, 1 0
ЖК . й - дит на 1-16 Бш ІНЬ 81 5.
Мк ін азів НН) со у--х зкти г кі тя
ГУ 7,6 Гн, 20 ги, ІН), т,51-7,48 р іш НН) б 1-15, са зано Ні вві - 150 в я Тн. ІНЬ Я11 03.3 - 58 Би, вих ІНВ ЗОВіЯ 1-50 Гн, СН, щоинй - іі НМ 153405 - 3 і я ще 5окхя спе ех їн, ЗНЕЮ Ма іпухко МБО
ІМЕНІ; 70 г. но щ2 , Ін яМмРЕНЮ МГ, ПМУО-йх) Приклад 1 дн Мб оз ІН ВВ І1- А те Гн. ІНК ЯялЯ ій 1-24 Ге,
ІНЗ 858 іЯ 1-30 Гц, ІН
Яд вд ій 1-84 ги, 1), ЩІ - їй, 1-88 Гн. ЗА Гн. 1Н), та війй 1-20 гн ІН ВОЗ в, и ІН) без(йй 1-16 ги 104 пщ-й Гн.о1Н)3 бл5 а 1-68 оИтях ІНЗ 1,558 1-3,2 Гн, НЕ; шо МІЖ пек ЗАВ о ПМ 53 "ІН ЯМР 00 МГ, ПМ5О-45 | Прикладі
ІЗ Шнх, 1Н). 1108 5, и ІН (Я 3-2 гц, ІН), р зіз(4 21-30 Гн ІНЬ ЗІЗ
Яна 1-12 гп ін) Зах 1- - загін аЯ 1-0 г ек ІНЗ яті, ІН Бі - най 152 Гн, йЯ Гн, ІН), блз і ві - 155 Гн, ІНЬ 447 (5, ННІ а е 418-315 (т, ІН), ЗВ --о От 74 ги. ТЗ, 356-345 па, ЗБ). чо 341-338 (ш. 1Н). 333-331 х іт, ЗНІ. 280-276 (т. 1), 179-174 (т ІНЬ 142156 й. НК ОМ іпЕюк 550
ВЕ щ роди НЯяМмР НО МГ, ПМОО-Я | Приклад Ї моя й 1303 (бів, 1Н3 1120 (5,
СИ ІНВ 81 (5. НН), 5.6Б3-8.50 й, я зн віт 1-33 г ще до товіт НН ей 1- шк 17.2 Гн, БВ в, ІН б. 0. 5-х 1-12 Гн, 20 Гп, ІН). 5,86 м «Я 1-04 ги зо но ІН. з А 412-407 ІНЬ 1564,1- шоб іх 72 Ен. ЗНУ М5 (пужи ЗО пЯ ях щ- НЯяМмРіІНЮ міц, ПМ5О-й | Приклад як-й 00 |бізб ІНЬ вс о на
З-йа |гно ЕН), ЯЛІ-Я ЛО ст, БН).
Бе ей І-3А Тн. ІН) бБЯБ й, -й вів юю г ін віз й
І-168. 24 Гн, ПН), 5.72 (й.
ТЯ, За г, ІН), ЯЗ 4,
ТББЯ Гн. 1НЬ 5375 т, (йо РнНБЕ Гн, ЗК МУ (пуху запо пма 86 НЯМ 00 мг, ПМ5О-йк | Пряикляд мч Бзазів, ін), Воз ( нз8 щі Ги, ІНУ 802 (8. 1-16 ГБ,
СИ іНБОтлР А 3 ги, ІН), ще 7.45 їз, ІН) Б8Бі -188, ще іо ги, ВН), б.і5 й, 1-168,
Є Заг. НК 5.72 (й 1-10.
ДО 323 йт ЯН) 273 їщ, 1-76 шо Гн, ДНЬ 146 (8. 1-72 Гн, я зн 1202-76 гц, зн; МУ іх К НКЮ ЯТІ я? НЯМ (Ю МГ, ЛЯ О-йкі | Приклад
Я У вла 20 го ІН), 816 од (аа. 1-88 24 Гн. НІ. 7.94 а, ча 12 Га, ІН) 7,82 (4, 3-80 са, Ге оІНЬ ОТ ій РО8 Гн, дені ІНЗМ Ті8-717 іль ІН) 55 вх їдй 1-17, 30 ги ІН. 583 - х ла 1-00 за ги, НО 429 яю й о1-То Бп. ІНВ ОСЛО (8. 1-36 Гн, НН) 15548, 3-74
Гн. ЗНЗ 1-7 ги, ХНИ;
МУ (п: ЗОМ ще со нке ж М (пух ЗО ТАН Приклад 1 у їх 5о - МЕ (пек ЯЗ ОМА Приклад
У шен ; сна
ЕВ ва ой щ СХ. М ех ЗБОЇ Приклад З рання 6 АС)
Же" я "Н яМмР (00 МГ, ВМ5О-й) | Приклад че: б 1300 (5, ІН). 1105 (НУ Я я за г 13, ІНЬ Ох й (4 1-16 Гн, ІН), БІ (5,
Ми. ІНЬ ОВ ІНЬ БОНН х. заг. ін) то й 1- 85Огн,
У інУ тазі 1-7 гц, ІННУ рам авт ій. 1 - 156 п, ЗДгН,
БА І БВ 1-56 Гн, ІН), шо ри 411пр;рі- 58 Гн ін) 308 чн (8 1-48 Гн. ЗНУ ЗВ (5. і зну 534 1-72 Гн, ЗНУ;
М вих МБО ЇМ 0 е. н.7» 93 | ІНЯяМРІВИ МЕН. ПМ5О-Я | Приклад лай Ід заяів, ІНЬ БОБ (5. ІН) | Я щі 2504 1-12 Гн 1 ЗО
З зв (81-16 Гц, НУ 8 ів,
ТЕ ІНВ ВО5 і. І1Н з99і4 1 - г яв І - 156 гн За гн, я 415-08іт НІ ЗБ п 1 -
Гн. ЗНУ 243-238 т ЯН 1х2(а 1-68 Гн, НЕ МУ іпрж ТЛОМ У г. ною за жу-Ф 0 НО ЯМР ОЮЮ Мн, ДМС | Приклад
Же а ІЗ б0ї5, ІНЬ ОЗ 5, ІН Я
Б зага вісотв ІНК, - у о В Гн. ІН) О8ЛЯ (5 ІННУ я ядо са 3-78 гц. НУ 756- ке тА іт, ЗЕ БЯЯ Й 2-15, 2 5 4 ба тт. РН) 55 га 1188
У ра Гио ІНК ОЯДО і. 1-72 г, й ІН ЗОоВіЯ з-а га СНУ 24195, НІ, 1534 1-72 Гн,
ЗНЕ Мб пУуєк ЯТІ
Уа в. ноз а ЯМІ Мт ПМС Приклад й До ІЗбОї5. ІНЬ 1015, НМ 8 жи охо но ги, ІН) 9008,
КИ Б-3 Рв, ІН) ВІЗ (5. ІН
У. ТЯ й, зн бо В 1156,
Що. 48 Гн. ІН) бо (й ніх в в Гі. ІНХ 37 (5, 1Н) 408 (4, з 3 3-68 Гн, ІН) Зб 1-6 р Ги, ІН). 3,54 (48. 1-76, 1.6 (т, ЗНЬ З 78 Я 1-100 16
Гі. ІНВ ОВТ? аа, 1-80 16
Гн, ЕН) 162-159 Ст, 1), 152 їй 3-72 Ги, НУ М5 іпвк у 5260 ПМ г, нов 95 ІН МРІЮ МЕ ц, ПМ5О-й5 Приклад слюди |В1500(5, НМ ПО (ІН
З заз 1-13 г, 1 З оо ІН) ВОЗ (5. 1НЬ З99(4 1 - о та ги, ІНЬ 751-144 й НІ, а, вві -156Гги бог, -ї ІН) бле 1 -156 Гц. ІН). 413-405 п, ІНЬ ЗЯ 1 -
ГІ бе, во об І ЯМРІЗОЮ МЕП, ПМЯС-Яє: Приклад ей? | 61301 (8, НВ), 11,02 (5. ТВ). | 18 й З пів, НО, ЗО 5, 1). 8.14 я їв, ІН), БО, МН) 7,994 1 ши -ОЯХ Би ТУ УЕ-Те в, а зн) вва - 152 Гн. 88 й га ІНМ бозі 1-5 152 Гн, й ІН) Я 375, 1Н), 5-4 10 т, а У є ІнНЗМ зді 1-76 Гл, ІН) ші зай 1-75 Гн, 1) 350 у (в, ІНЬ 3174-53 г - зн) З 1-96 Гн, 1). з 50348 ІМ 17704 1- а Би, ІНК ОМ пуху 5550
МІ ОБ г, но зе я ІН ЯМР (00 МГ, ПМО-Я | Приклад ден Віза, ЕН), 1 БОЯ їв, ІНВ 14 й 5.00 й 1-50. 12 Га. ІН) гу 751-744 (пн, ЗН) 686 (Й. ка 152 ги, ІН) Я 09 ба, 1-72 нд р г ІНМОЗМІ (Я 1-48 гав, в а зн) З -з3біт ЕН) 2.18 5. т зн ід ій 2-72 Га, ЗНУ
М як 52701 Те.
Шо "'Н ЯМ (400 Мн. БМО- | Приклад де 5 12,61 (5, ІН). 1105 15. | 14 ! ду ІН) 9 5 а Р1б Гн. ІН) се ЗА, 1-16 ги, ІН), ВЯ в, я ІНМ 799 (Й, 1-75. 16 Гн, що ІНМ 751-744 ії ЗНЗ бя?
У (й 2-15,6, 56 Гц, ІН), Б в (їн 153 Гн, ІНФ ОЯЮ (а. «й ТЕБЕ ГО ТНУ Зб 0, 1-48 рем Ги, 4. 3,15 (44, 1-68, 12 й 151 (4 2-68 Гн. ЗНУ М5 іже» 14 ТМ 73 ве. но зе що ІНЯМРІЮ МГ, ДМ5О-ЯЮ | Приклад ж 15 10405, ІН) 80 їх, ІН) | 16 ; 84144 1-11, Гн, 30 ги.
КИ ІН) 8.15-7,98 йть ІН), 7.78 (5,
Ше ІНМ тб 1-80 гц. ІН ще 7,48 -7,40 (в, ЗН), БО Я
ЯТЬ -і156Ги, боги. ІН). 5358. дей 1- 15,6 п, ІН) 407-409 (в. а МЕ ІХІ19 5. 51534 7-65 а Тв. ЗНЕ М (пжу о З27о бо ню НМ РіЗОЮ МІВ ПМО-а | Приклад хо діт 59 ВА (в, ІН. ВОЗ - 204
Я Гн. 1НЬ Таб ів, НІ 7.73 їв,
КИ ІННУ 767-764 п, УНІ, Т49-
Тож з3зв неба 156 й ше іа. 1-12 Гн. ЗНУ МУ (лихе оо Й 5330 ПМІЕ І е. воль і щи НЯМ ІНЮ мг, БМ5О-д5) | Приклад ше ел че б 1291 в, ІНК ОЗБЕ (в. пн де ЧЕ, РН) оз 1 за гц, НУ нь Вб 1-34 Гн, 1Н) 81о ще (1-16 гп, ІНЬ 78, ІН), тльа т- 76 г, ІНЬ ТА (01-76 ІНЬ ТавіІ1-
ВО Гн іні бо (а1-156 ізатгн1іб Га, ІН) 439 -в8гн ІНЬ ЗІ ай 1-60
Гн. 13 Ги, НІ, 223 їв, БНІ, 157їа 1-68 Гн, ЗНІ М5 іпркк 290 1-1 70 в. ноз
Ей ІН ЯМмРІО МГ, НМ5О-йе Приклад ки відс іо І1-16 й га. ІНЬ 9004, 1-16 г.
Я ІНМ 145, І1НЬ 035, ІН) шо? таза 1-2 г 1 Ті д-к 743 бв 2) БО 1-152 й Та. бо Би ІН), 6501 - ді ізе гц, ін 04. Е- 74 а а Ги, ІН 340-330 пе ЯН шк шк 3.26 (а. 3-56 гц, ЗНУ Б.Я.
Її -в- ІбЯ т, ЯН), 153 3-72 7 Ги, ЗНЕ МЯ іпух 5310
ОА 71 еноза 103 ІН ЯмРІВО МГ, ПМ5О-йе Приклад
КИ Га. ІНК 89 1-16 ги. и ІН ВІЗ іх, ІН, 798-799 (щі, 02 встоавінаено- 156
Б Я Га ІНВ Я0ОБ-0Ї іпь ТН) а ке 320-316 Ст. ЯН) 205-198 че (т6о ІНЬ 514,3 - 72 гц.
ЗНЕ М (пк 5170 ПМ, бе нот
Не ІН ЯяМмР (00 мг, ПМ5О-Я Приклад ся | БІ (5, ІНУ 11,09 (в. ІНВ. | ІЗ жен ро -16 Гн, ІН. 900 (й,
КИ 1-16 Гн, ІН) 85 ів, ІН) ше: тя їй 1-72, ЗО Го ІН),
М 751-144 пт 2 Ті5 (й, й ІО8 ги, ІН) БВ 156, ше 5 Гн, ІН), бЯВ (Я 1-15, че К; ІН1 З 635 (квинт., Б-ЯАЯ Б.
ЗНУ 337-329 ЗН) З 195, он) 209-202 пав ОН) 17- 190 йж НУ 387-182 б,
М веж к БНО ПМ 75 в.
то - іхВ ІН ояМме БО Мгн. СОС) 5 | Прнклад ох 10-51 ї8, ІНМ 959-958 йти | 14 я ІН 857-839 а СНІ, 795- ше 7.6 пе. ЯН 972-738 п, и 700 в ІН) ОбіІВ Я 1-15 6 ре Гн. ІБР 593 ба ТО Тв. з ІНЬ Зв ай 2-56, 13 Гн, у ЗЕ, З 0і5 НО. 157-155 з, шо ЗНЕ М (пк ЯО5 ПУ,
Й ббе. н.е їоє | ІН ЯМР(ЗЮ МГ, ПМ5О-Я Приклад еле ОБ 1191 (3, ІННУ ОЗ 5, 1 ІЗ 951 ї5, ІН) 9008, 1) ВЛ іно с-. ІНЬ ові І-го 1НЬ - 750-743 іт, 2Н) БВ (й. у тв1523, ба ги, 1) БА й-5- 152 Гн, ІНЬ б їв, ІНХ ше Р БГно ЛНУ 275 (5. 5), а Я зов бн) зав 1-68 га, бе. н.е 7 НЯМ іч мг, ЕМ5О-4е | Приклад 1 щеленяй» ВВ (Й 1-4 Гц, ІН), 8.0 кв іа 1-30 ін ой 1- с с ги. ІН) Вій 1 - вя ше Гн. ЇЙ, ІЗ: ВН 7,03 й, р 1-88 ги, 18 Гн 1Н) 785 0
Фа 1-24 ги, НБК 7751-16 й Гн. ІНВ 709-699 (вь ІНК г фе вв 1152 Гв, 1Н), 3.93 ру їі - 32 Гн. ІНЬ ЗА А І з В -богн, 16 Гн ЗН), 229 (5, й ЄНІЬ ла (4 1-68 гі. НЕ
М вух 505 ТА
ТОВ хо НЯМР СЮ Мгн, ПМ5О-Й) | Приклал І м -ть я», БіїО8іх 1 З 1-3 ит І; їн ІНР ва ее А г, яеЙТЬ і ІНВ ВО 1-34 Гн, ІН). йоІ-3о0гц, ІН) ям і5, 1, ваз 1 -156 г 56 г,
ІБенійІі-і152атв 16
Гн. ІНК Я15 (а. 1-76 г,
ІНК ЗІЗ (Я 31-60 Гн. ОН їн. ЗНКО МО спУжКо 5306
105 ке ІН ям ізо мМгн. БМУО-а | Приклад
Я 5ізо5ї5 інь 2 г, НМ Я
ВИ 05, НІ В.В ОБіт ЗНУ п в ТО Гн, 1Н), 7,52- а Та па, зн) бл й 1-15 -й 50 Га, ІНК ОбЯР (Я 152 щи Ії ЗНМ ОЯЛа бо 1-68 Гн. ія ІН 403 їх, ХНУ 307 СВ,
Й зн за 3-72 ги, ЗНУ
МО вух 5350 ГПУ бе. в.о» ів в. ІН ЯМРІОЮ МГ, ПМС | Приклял зов 15 844 (5. ІН). 796-791 (в 1 000 ІН бі НІ 7571 я щей ІнБев 1-76 Гн, ІННУ -йв яти І- 156 Ен бог, й ІН) 412-402 т ЗНЬ 313-
Зб ЯНЬ Ов «НН 151
Б - ТА ЗНЕ М пек): 530 МІ; бо е. но 1 - як тн ЯяМмРІО МГ, БМ5О-ЯЙ | Приклад ен де | БІВ я. ІНЬ ЗМ 5, ТБ 1 -- й В. їв, ІННУ 705-770 іт. ЗНУ
АТ 751-746 (т, ЗБ). 580-575 ще іш СНІ базі 5-52 г, 1) 0400 пт, ІНЬ ЗО
ЗНМ Базі 3-72 Гн, ЗНУ
М івухк ЗУ ПУБ 70 є. в.о» ії ІН ЯМРЕНО МГ, ПМУС-ЯЄ | Приклад б'тьяе |85021їз їн) 81-20 14 є ж Гі, ІН ТО7 М 31-16 Гн, но лу він сом а дог. ІНЬ тай Б- та г, ще Ще 5.76 1 - 154 Гі, бо Гн, вк інт ез( 1-15 г Ну ! За 35-52 Гц 1Н) 307 ій 5-50 Га, ЗНЗ їв,
зн с і9ї5 янь 2 - 7,2 Гн, ЗНЕ МЕ (пуху 518 О
ПЕ хо ІН яЯМРІЮ Мгц. БМ5О-й | Приклад ту ше | БІ (в, ІН) 8724 1-0) 14 раси ІН) 7,995, ІН), 7,78 5 18), що тав 3-76 ги 1) ТВ пот-7агн. Ні Тай 1
Боги ін Бі 1 -156
Гн. 50 Гн. ІНЬ 63 (й 1 - 156 га, 1 Я (а, 323 Ге,
ІН) 305402 - ваг, НУ 495 БУ БАЗ ій - Й
Гн. ЗНИК МО іеку 3385
ІМЕНІ Об е. ноло я ІН ЯМРІЮЮ МГ, ПМС Я | Приклаз жсяяе | 5 13,97 їх, МН 11,03 5, ІННУ | 14 дя 2,50 (4 3- 2 г, ІН) 91 (а, пи теу БО Бно їБ Ві 5
КЕ вові ні ги ІН). В Оопій
З І-та Гн, ІН). 752-744 й, й МН. 51 (4 1-15, БО Гі, - ШИ зх є ІН) б.хо (й 1-15.6 Го, ІН). дить Яд, -68 ги, ІН ЗО (Я, й 1-44 Гн.о СНУ 250-246 (то чну 14 їй 2-79 Ги, З)
Оз й 3-65 гно бНну М (ниж 33 МІ БУ ее. но» 115 ІНЯМРІЮЮ МГ, ПМЄ- Приклад діз бів, НУ 11055, 1 Ія де З 116 Гн, ННІ ЗО (й, де 11б Гн. ІН) ВІ5 їх, ІН шк 809-805 йвш. 1Н3, БО0 м ВТ 16 Га 1) 752-745
З йш7, ЛЕН б і, 1-15, 56 з ій Ю; ІНМ 531-543 (т І1Н) 414 шийний й пе, ЗНУ 291-351 (пью СН і 3.72-260 (т. 1) 2-3 34 іп, ІНЬ 323-308 йт 18), 198-183 ійт. Н.О 1 (й,
ТВ гвВ, НИ М (векк БО
МІС бе нос
115 НняМмРічюо мг, БМ5О-Я Приклад ке «й 10755, вій 1-20
КІ Гп, ІН), 829 (а, 1 - 88 Гн, о ІНЬ ВЛО сто НУ ВМ (і, а Інк тлі йв 1 за 1 - ше 12 Га. ІНВ авт ІННУ бшей тав, ІНВ Осая(т. 1) дей 72 ІНЬ ббицт Іі ре 3.064164 Го, 1Н) 218, чн НУ 1531-68 Гн, 1 й МУ (пеЕК ЯМ МА 70 г. вн.» 117 ІН ЯМРОНЮ МГ Н, ПММ5О-ЯЄМ Приклад дин | 81297 (5, ІН) НЯ (в, 1. | 13
Ме 50 нд Гн, ІН). За й, с 1Б1Я Гн, 1 815 їз, ІВ) ту Бета. 16 Гн, ІН) 752-745 дл (т, ЗНУ 61 (В. 1-156, 56 а 52 Ги, ІН будо (фо 1-н156, 16 ук Ги. ІНМО5З-5ЛЯ (т, 18). пи 414 4 БЕ Гн. 1Н3 ЗЛ1-
ІНЬ 272-260 бе 1НІ. 2-0- 8. іїщшь ТНК 0223-2085 пт,
ІБ 195-183 (т 183 1.5 72 гц, НЕ МУ пуху чо ПМ Ір 5 е. но 118 ЯН ЯМРОНЮ МГ, ПМ5О-Я Приклад ек БІО НУО і ІН) ек | охо 16 Гн, ІН), ЗАМ (Я, ки 116 Гі. ІНЬ ВЛ1Я 5, 18)
Яра воті5 ІНЬ Во ТО ГІВ,
Є |до т ін ба (й 1-15 в Гн. ІН) 424-423 (т. 1Н). ший Ж ЗНУ 3358, 1НІ 334-316, и ІМ ОЗ34-2і15 іт, ІН) ЗО
У ІНЬ 176-172 бе, ІНЬ 1. і -БА но ЗНЕ МО пухку;
МІ 65 е. н. 75
119 ТМ мг, БМУС-Я5 | Приклая лю 512,96 (в, РН), 11.03 (в, 1Н), | 18
Ку З г. 1 БІЗ 5. Ну ше Що п 2-13 Гн, ІН). ЩЮ- м, НІ БТ ІЗ, бо г,
Я (й 1-56, 12 ги, ІН, З За ів, чен ЯН 155-150 їз. ЯБО, Б. я 10 т ЗНУ М Плюти 547,0
ІАЦ ве, нозо 120 НЯМ РІЯОЮ МГ, ПМ5О-й | Приклад : Шин За 1-12 Гн, ІН 901 га, о вій ог, 1НЗ 85 їв, ІН)
З хв В.Оові5, ІН) вові Та ЕН. ще й в-15,6, 52 Гн, ІНЬ 50 4 Ще іт. ІНЬ 421-430 (я ТІНІ чі Ра ЯЗ (43-68 Го, ІН), 3.25 (й, ой з-5 ги, ІН). 2,77-2,74 в,
З 50 то 1Н) 23,37-2,34 св.
ЗОЇ па, 18) 255-153 пу. ве. нов 171 ши НЯяМмРію МГ, ВМ5О-д5 | Приклад ши - ви | Б 1340 йнх, ІН). 11 (бе, | 14 я-й Іза 1-24 гц ІН). рел вазій р- 24 Гн, 1 ЗО що їз, ІН). ТЛІ Й 1 - 76 тн, інф ад і - 155 Гн, бо
Гн ІНВ Бій 1-15 г,
І 4054, 1-8 Гн, ІН), зап 1-56 Гн. 13 Б,
ЗНУ за 1-2 Гн, СН)
Гн. ЗНО, БЕЗ К-Т Гн,
ЗНУ МУ (йпуихк ЯДЗО ПМ. 75 ж. на
122 В МР СОЮ МГ, БВМ5О-й5 | Приклад ще 7,0 (5, НУ 7581-76 доиий т4абі5, ІН ваті 1-15 ва ЗН) Яд -3 95 іт ТЗ І- т 310 (т. ЧНУ 2.724267 (в. пт ІНЬ 2208, вні 1501 -
А т7аги. зн 11-76 г,
МНЕ М ль БО БУ;
Та ень т ці ІН ЯМРОЮЮ МГ, БМЯО-а | Приклад що вана яб-|8 1211 йме, ІН), 1105 Дмх, 14 о но п зооіЯ4 1-34 гц, ІН)
Й, зва 1-24 г, ІН), 7,82
ІНФ Т.51-743 т, ЗНО) Т.13 5,
ІНЬ бязі 1-56. 52
Гн. Ін ба (4. 121-152 Гн.
ІНВ ДВ іх НЬ Очіщ І - 343-337 (т ЗНМ 382-267 ів. ЯН БУТ 1 - 76 ГБ,
ІНБіІщі(а 1-03 ні), тій 1-12 ги, ЗНУ 1195 по - 7 Тв, ЗНЕ МО біжу «43 0 ПМ; 73 г. нобь ї2Я "нЯяме ню мг, СОСІ 5 | Приклад ит ев зов ІНЬ ло 1-34 ке ШИ Гно1Н) ВІЗ, 1 ВІ я -34гн, ін тлаз(-
І Тн. ІН. 757-744 бпь ЗБ). е вві, о гц, сб ІНвблвіаа 1-15 Гн 104 шо Гн. іні З е5і4 1-10 г, ше Ба Б, 1НЬ З га 1-72
Гн. ІН). ІЛО 1 - То г,
МНЕ М5 пвх ЗЗОВНІ
Твеоноле
125 ІН ЯМРІО МГ, ПМУО-й | Приклад ща. 1243 (8, ІН) 1021 (5. 1 | НН
Же з в за гц. 1), тобі
СІЙ 116 Гц, НМ 7.73 її, ІН) - й звід Ваг, ІНЬ 7.6, зйтк БЕТА Гн, ІН ЗЛО й 1-16 щей Гн, ІНК ТЯ їх, 13 576 Й, и 1152, БО ги, ІНЬ ба 0
А віза гц, ІН). 404 4 нта т ІНЬ ЗХ а. 1-76 Гн. 2
Зв, НІ з415і5, Б 150
ОБ в ЗНО ЛО ДТ
ТІ ЗНК МО сввяк ЯО
НІ 0 г. но за 126 ІН ямі МГ п. БМУО-4о | Приклад цк візізів інь іно я 7 |фЕНнУ ту (в, ІНК оз й чо то І-78 Гн. 1Н). 345 й. 2-76 р Гно ІНМО З б ОВО Гн, дощ ІНЬ ОТИ-?09 (т, ЗНУ, Б87- ж Б.Я їш, ІНЗ баз б. 1
Кк й 406405 йпю, 1НфОдав (й
М 2,865, ЗІ За 1-7 г,
ТА З 252 (5 ЗНЬ 151 їй
ТТ Тн, ЗНЬ 1,29 (5, З) 121-117 й. ЗНУ МУ (пуху «03,0 ПМ, то в. но зе 137 ІН яМмР 00 Мгя, ПМУЮ-4ю | Приклад
С ЧИ 5ізіз і, НІ БВ 1-20 18 ак Гн ІННМ Боб й ТО Гн. мера ІНЬ ЩОз й 0-36 ги. 1)
М 7.74 їх. ІН) 763 й 1-76 Гн, шк (1-76, ін) та (5 1), ех б25 іт, ІНК Я05-3М пт. ша а ІНВ 3,36-3,33 т, ХНІ), З ОБ 5,
Р-76 га, ЗНУ 11 (4 1-68
Ги. ЗНУ ТЯ й І-78 Гн,
ЗНУ М пух ЯВВО ПМК
128 нні | НЯМР ОО МГц, БМ5О-Я5) Приклад 000 и 5135, 1Н), 906. 1-24 3 ее Гн. ІНВ ОяЛІ І-3А ги, т ІН 752-747 бю, На ТЛ (в,
ІНВ БВ ій І-156 56 Гн.
ІНК БВ й віз г, ІН), 3311-30 во ЗНО 272 а.
ТЕТД Гн. ІН) 2,20 їз, ЯН), 1615 т ЗНЬ 133-131 іш, ЗБ 120 по ЕЗ гц, ЗНУ
М (пржк МИ О ПНІ 0 ее. 155 НТ ЯМРІНЮ МГ п. ПМС Приклад З 1313 5. ІН. ВЛ 1 - и и Тв. ІН), 815 (0. 1 - БА Гі.
А заг. інь 7755, 1), 785 ей? іо 1- 75 г, ІН), 751-741 ши чи фо НІ. ТЯ (5, ІН) бло - ій Р- 138 Гн, ТН) 05 (а ань дов, НУ 1511 - заг Зі йа21-76 ги,
МНК М повжу Я785О ГИНЕ і ІНЯМРІЮО МН, ПМУО-Яє Приклад , 5 І2ЛО (Б, ІН) 1088 (5. «і ін 8595, ВІВ І - я Пд Бо 20 гц ІНХ 7.7 5. ов ІН 7684, 1-76 Гн. 1НІ, ща 786 4-76 Гн, ІНЬ 7 (4.31 - во га, ІНК Т.З (5. вк Інв бло 1-15 Гн, 50 вх. Гн, ІН), 6.35 (4, 1 - 15,6 Гн, у ін адіса 1-72 гц, ІН) що 3074 1-52 Гн, НІ 273 т (1-72 Гн, ЗН), 2419 (5, й, бі 1-68 Гі, З, 1931-32 Гн ЗНЕ МЕ іпвяк ОО МАН ВУ в. но зе
ІЗі к ін ЯМмР ів МГ, ПМБО-4є | Приклад вино 512175, ІН), 1040 (в, 18). оАтУу 75 а ВВ і Я-2 Я Гн, ІН)М ВОЗ ши а й. 3-82 ги. ІН) ВЛІ 5, ; ІН 7.93-тЖЗів ЗНО, Тв, ін) 683-6.77 (в ІНЬ Бі їв І1нІ52 тн, 1). 381 1-72 ги, ІН ЗО Я, 1-60
ГносНУу ста 1-7 гц ОН 1а-177 ів ІНК ОБ б 1-75 Гн, ЗН). Об 1-73
То. ЗНЕК О М5 іш Я
ІІ
132 ІН ОяЯМР КЕ МГ, СС, | Приклад 88781 - за гно 1) ЛЗ 13 у їщ. ЯН) ЗЛ БО Пт. НІ. я 513-509 т, ІН). 375-367 се йв 1Н 3,525. ЗБ). 315-311 фе М 2305. б 161 зі 7аги,ЗНРІдЗа 1-6, ста ЗНЕ М іпьху ЗОЗ ОО ПУ
ІЗ - 0 | НЯМРІЮ МГ, ПМО-й5) | Приклад І 5075109 (5, ІН), 89 (й, 2-20
КЕ Гн. НУ ВОЗ (в, ВН 794 (Й, кто 11565 Бн, НЕ 7.72 (5, ІНЬ ач 7.53 (а 8 Го, ІНЬ ТА п,
З Тетба тн, ІН), Тло й 6
ОА Гн, ЗНУ Тіз, 1), 687 (й. - візб бо Гн. ІН) 409 (її ще ТВО Ги ОН 3115-30 бв. її 195 НІ 155-152 т Ні я 129-Роб (т, ЗНМ 121-116 а йв.о ЗНЕ МУ (пвжк 502 па 134 | ІН ЯМРІЗОЮ МГ, ПМО-Я | Приклад! сш 5 ВЗ ї5, ІН) Вб (81 -
КИ Ібн 20 Го, ІН), 7.78 (в, вуба ім 7.71 1-72 Гн, ІН) она 79-73 т. ЗНО) 7055, 1 і-й во 1 - 156 г, боги, о іні бБаяіЯ 1-15,6 Гн, ІН) 124 (т. ЗНЬ 16 пз,
ЗЕ М (пихи: 494,0 УВІ ї35 ІН МР МГ. ІМЗО | Приклад дДіЗаЗів ІНЬ Побі5, НН 8 з | 5031-24 ги, ІН), 867
Фа т - гц, НО Т.В 5, ІН), кед тла 1-80 ги, ів 7.53-
А 7-49 (п 1Н), ТАБ (3-50 р іт НМ Бах 1-156 Ен, ль 1-3бгп. НІ ЗІЗ 1-52
КИ Гі, ІН) з73 і 1-7 п,
ЗК МО льш ЗРО ПУСК бен» ї36 ІН МРІЮ МГ, ПМ5О-ЯЮ | Приклад візізе інь ії ІНЬ -ї |З 1-4 ги, 1Н), 86 дн Й 1 - ЗА Гн, НІ, ТЯ ів, чи інь са (а 1-76 Гн, ІН
Іще 7.53-745(т НІ 7165, 1). і Ше вли-бявіт НІ Базі
Трей ІНК ЗВІ(4 1-48 Гн, ЗНУ с ЗБ 26 (т ОНЬ 284-235 меш їш ЯНІ 1935, ЗІ 5 нн -58Гн НІ ТЯ чо Гн. ЗНЕ Мб іпькж: БНО ї ІМЕНІ; Бе. но 137 нн ІН ямі Мін ПМ5О-аЮ | Прикладіі че, - в | 5 12.25 (5, ІН), 11,0 (5, ІН),
Шон і нк МЕ, 904, 1-34 ги. 1Н), 8.95 (4.
А 1-30 п, ІН) Я О (А 1-34 що Ги. ІНК 85 (й, 3-30 Гн,
ІНВ 823 (6 еЕБЗО Гн. ІН), тазі Бгн, ІНЬ БЕ 156, 56 Ги, ІН). 630 (Й 156, 16 ги, ІННУ Я
БТ ги, ІН). З 2 (Ай 1-60, за ги, СНІ 2.76-2.72 йо. ЗБ).
ЗЕ, вн 10 1-72 в, зн) 1211-76 Гц, З, МЕ
Ппаляк 50 0 ПІ
ІЗЕ Не - ІН ЯМР НО МЕН, МО а | Приклад і
ШИ Іво Я г, 1, БОБ
А сх ткот кж ж ке ян З (1-28 ги, ІНЬ 783 (5, и Інк т3 (а 1-36 Гн, ІН що 7.51 1-76 г ІН) 7-46
ІН)З Бо з- 156 г, во
Гн, ІН) б394 1-15 Гн,
ІНЬ З 3-73 Гн. Ну,
ЗІЗ 1-50 гне Ол ії. 3 - 7 Гц, ІН ЗОЗ їв, ні 1217-76 Гн, ЗБ). папу - 7 Би ЗЕ М іпви МО ПЯ
Ії онвей Т ІН ЯМРАО МГн, ПМС-аю | Приклад че ее ІБ б, ВН ОТ (Б ІЯ рен тата Гя т ау и. и - о ж не де ди ІН), ВЗ ів, ЗНО) 7,81 (в, 1, ши па ей ті ов тт зт ст кі
Шен ЧІ; ин т га Б - ВОГНІ ті ою ості кот жжку раз кі пі -з6Гп 1 ТЯ - 8 Гн. 18АЗ 7,15, 1Н б - За Гн. Б 21 юю ЗНУ
МБ ішЕк БО МІ ЛО е.
Ь ЖК уза Ж Б укласти як «Ме, М ів 55 ПІ Приклад ни
КО У
1 - М ж М пак За а ПУ Приклад ом ме й ши ше бен ав
І - МУ і(пухи ЗО ТМ Приклад мо аа я х і і 4
Еш ше Ба!
С ке дух ие ак З я 31 и
ОВ х 143 я-й м І В Ме іпки ОО Приклад
Нар- С є Б но й ше 4 Ії -ооши і и й а веб я 5-й
154 Кі М як ТО ТМ Приклад
ШЕ і ; . кс що М меш й 14
ЕЕ її М
ЙО Кара дути хе, ме о МИ у 155 я МО (вве МОЮ ПМ 58 ее. | Приклад 14 Б щу дих те,
С нео, - ; я 145 но МБ (пвжК ЗЯ3 01 70 ее | Понклал не ха У ях 7 5 Ї З, є й З Ії БЕ ; М. те 14 - 3 І ре т о, ї ї мя 1. ТЯ
У
Й
Й
147 Ку М (пику МО 70 ее. | Приклад з-о н.е 14 нк бинт х - М М чи ни я МЕН «М
С. 0-4 и 148 г БІБ (пак 356,0 МЕНІ); 67 е. | Приклад р ем х -
Нік Що т Не
М. ни дев ря М чи г; -« х
Се 145 га МУ (вве 13 0 ПМ 68 | Приклад -о н.е Її
Я ре ям Е : в і В ше жк зи я М зей,
І ни и ШО і-й я й ще. ай щ-
Я
ПРИКЛАД ТЕСТУ
Ефективність сполук, отриманих в наведених вище прикладах, оцінювали таким чином, і результати показані нижче.
Приклад тесту 1. Активність кінази СОК7
Ілюстративні сполуки відповідно до даного винаходу аналізували іп міго на предмет інгібіторних активностей відносно кінази СОК7 з використанням платформи АЮР-СІо. Більш конкретно, інгібіторну активність відносно кінази СОК7 вимірювали з використанням рекомбінантної очищеної кінази СОК7 людини (ТпегторРізпег, РУЗ868) і набору для аналізів кінази АОР со (Рготеда, М9102). Кіназу СОК7 розбавляли 1х робочим буфером для кінази (40
ММ Тті5-СІ, рН 7,5, 20 мМ МОСсі», 0,1 мг/мл ВЗА і 50 мкМ ОТ) і додавали в 96-ямкові планшети (кінцева концентрація СОК7 на реакцію: 50 нг). Остаточно сполуки обробляли 1 95 водним розчином ЮОМ5О і додавали субстратний коктейль, що містить АТФ (кінцева концентрація - 90
МКМ) ії 0,2 мкг/мкл МВР (основного мієлінового білка), загалом 25 мкл реакційної маси, в 96- ямкові планшети з ініціацією тим самим ферментативної реакції. Після 2 годин інкубації (при 30 "С) додавали еквівалентний об'єм (25 мкл на реакцію) АОР со і інкубували (при 30 "С) при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Потім додавали реагент для виявлення кінази (50 мкл на реакцію) і інкубували (при 30 С) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Активність кінази вимірювали за допомогою хемілюмінесцентного способу відповідно до інструкції до набору АОР Со Капеазе Авзау Кії і обчислювали інгібіторну активність відносно
СОКУ сполуки відповідно до даного винаходу. Аналіз результатів кожної сполуки виконували з використанням Місгозой Ехсеї, а значення ІСво розраховували за допомогою програмного забезпечення Ргізт. Значення ІСвхо інгібування кінази СОК7 реєстрували для вибраних сполук, що тестуються, представлених нижче в таблиці 2.
Таблиця 2
Інгібіторна активність відносно кінази СОК7 сполук відповідно до даного винаходу
ІСво, НМ) ІСво, НМ) нн: п пи ПИ ГЕ ДЯ ПОЛ х ПОЛО ни жи шиншили пили ни чинни: шишки: шин пили пили нини шили шихг ти пили тили нижининнннинниниши: нн нини хи ши спи Пт п По Р: о ПО ТО нини ши пи Хо ПОЕТ ПОН ПОЛО с ВО них ши т лі ПОЛЕ ВОНО: По 7789 111117171717176777777717117171111719392 | 77777711 667с7сСсСс20 пи ЕТ Я ПО: ПОД КОН ЕЕ ХХ ОО, пи Го ПО З ОЛЯ ПОН ЕЕ: ПОН ПО: ЗОН
Приклад тесту 2. Селективність СОК7
Виконували аналіз (ЗсапмМАХ" Кіпазе Аззау Рапеї). ЗсапмМАХ" Кіпазе Аззау Рапеї включає в себе групу з 468 кіназ, зокрема СОК2, СОК5. Сполуки піддавали скринінгу при 1 мкМ і результати зв'язувальних взаємодії реєстрували порівняно з контролем (95).
Таблиця З
Відсоткове інгібування різних кіназ сполуками відповідно до даного винаходу нини жи ши пи по: т по нн шини шини шили: пиши
Як показано в наведеній вище таблиці З, сполуки відповідно до даного винаходу демонстрували високий ступінь інгібування СОК?7 і низький ступінь інгібування СОК 2 і СОК5.
Результат підтверджує, що сполуки відповідно до даного винаходу селективно інгібують СОК?7 у високому ступені.
Приклад тесту 3. Підтвердження антипроліферативного ефекту сполуки відповідно до даного винаходу відносно ракових клітин (ступені інгібування при 100 нм)
Клітини МОА-МВ-468
Клітини МОА-МВ-468 є одними з клітин тричі негативного раку молочної залози (ТМВС: негативного по експресії рецептора естрогену, рецептора прогестерону і НЕК2), який важко діагностувати на ранній стадії і який відомий як злоякісні пухлини з високим метастатичним потенціалом, і ці клітини часто використовують для тестування інгібування проліферації і виживаності клітин раку молочної залози.
Ілюстративні сполуки відповідно до даного винаходу тестували при різних концентраціях (від 1000 нМ до 25 нМ) для оцінки їх здатності інгібувати проліферацію клітин МОА-МВ-468. Клітини вирощували в середовищі КРМІ 1640 (М/вІідепе» ж- 1095 ЕВ5 (Сюбірсо) - 195 пеніциліну/стрептоміцину (сібсо) і культивували при 37 "С у зволоженій камері в присутності 5 Зо Со».
Клітини МОА-МВ-468, які культивуються в 96б-ямкових планшетах для культури клітин, обробляли ілюстративними сполуками відповідно до даного винаходу і культивували протягом 72 годин. Потім антипроліферативний ефект сполук аналізували за допомогою способу МІТ з використанням солі тетразолію, і результати показані в наведеній нижче таблиці 3. Значення у У6 в наведеній нижче таблиці З представляють ступінь інгібування при концентрації сполуки 100 нм.
Таблиця 4
Ступінь інгібування клітин МОА-МВ-468 при 100 нм пиши: пиши о: я ПО ТОНЯ ПОЛУ Де 28111111 22911175 пед х и о: Я ПООООООООООНЯ ООООООООО
Клітини ММ4-11
Клітини ММ4-11 є одними з клітин гострого мієлогенного лейкозу з мутацією в гені Ет5-
Зо подібної тирозинкінази (РІТ3) і часто використовуються для тестування інгібування проліферації і виживаності лейкозних клітин.
Ілюстративні сполуки відповідно до даного винаходу тестували при різних концентраціях (від 100 нМ до 10 нм) для оцінки їх здатності інгібувати проліферацію клітин ММ4-11. Клітини вирощували в ІМОМ (УуУеїдепе) ж 10 95 ЕВ5 (Сірсо) -- 1 95 пеніциліну/стрептоміцину (сібсо) і культивували при 37 "С в зволоженій камері в присутності 5 95 СО».
Клітини ММ4-11, що культивуються в 96-ямкових планшетах для культури клітин, обробляли ілюстративними сполуками відповідно до даного винаходу і культивували протягом 72 годин.
Потім антипроліферативний ефект сполук аналізували за допомогою способу ССК-8 з використанням солі тетразолію, і результати показані в наведеній нижче таблиці 4. Значення у У6 в наведеній нижче таблиці 4 представляють ступінь інгібування при концентрації сполуки 100 нм.
Таблиця 5
Ступінь інгібування клітин ММ4-11 при 100 нм пед х и ПО ТТ Я ПОН КО
Приклад тесту 4. Антипроліфератівний ефект сполуки відповідно до даного винаходу відносно ракових клітин
Клітини МОА-МВ-468
Сполуки відповідно до даного винаходу тестували при різних концентраціях (від 1000 нМ до 1 нМ) для оцінки їх здатності інгібувати проліферацію клітин МОА-МВ-468. Клітини культивували в КРМІ 1640 (М/едепе) ж 1095 ЕВ ((ірсо) я 1 95 пеніциліну/стрептоміцину (8ірсо) і культивували при 37 "С в зволоженій камері в присутності 5 95 СО».
Клітини МОА-МВ-468, які культивуються в 96б-ямкових планшетах для культури клітин, обробляли ілюстративними сполуками відповідно до даного винаходу і культивували протягом 72 годин. Потім антипроліферативний ефект сполук аналізували за допомогою способу МІТ з використанням солі тетразолію, і результати показані в наведеній нижче таблиці 5.
Таблиця 6
Інгібіторний ефект сполук відповідно до даного винаходу відносно проліферації клітин МОА-МВ- 468
МОА-МВ-468 МОА-МВ-468 ни и а: с ПО ТЕТ: ЗО ПОЛО ПОЛО
Таблиця 6
Інгібіторний ефект сполук відповідно до даного винаходу відносно проліферації клітин МОА-МВ- 468
МОА-МВ-468 МОА-МВ-468 7796 777717171717171768777777111717711111130 Ї77771717171717171111861 891 Ї777111111112311111117111111132 | 77777777117132сСс2С пи Гх ПО З Я ПОН КО
Клітини Нерб2
Здатність інгібувати проліферацію клітин Нерос2, які являють собою клітини печінковоклітинної карциноми людини, вимірювали в іп міго аналізі життєздатності клітин.
Клітини культивували при 37 "С у зволоженій камері в присутності 5 965 СО» з використанням культурального середовища МЕМ (УмеІдепе) ж 10 95 ЕВ5 (Сіірсо) -- 1 95 пеніциліну/стрептоміцину (сірсо). Клітини Нерс2, що культивуються в 9б-ямкових планшетах для культури клітин, обробляли сполуками і культивували протягом 72 годин. Життєздатність клітин вимірювали за допомогою способу ССК-8 з використанням солі тетразолію і обчислювали здатність сполук відповідно до даного винаходу інгібувати проліферацію ракових клітин. Аналіз результатів кожної сполуки виконували з використанням Місгозой Ехсеї, а значення ІСхо розраховували за допомогою програмного забезпечення Ргіхт і відображали в наведеній нижче таблиці 6.
Таблиця 7
Інгібіторний ефект сполуки відповідно до даного винаходу відносно проліферації клітин НСС (Нераг)
Нерсг Нерс2 ниннжиининннишншег тини: пиши нини нини: ши пиши пиши 2245171711111111171781111111117117111111111091 11111111 26с1 нин жи пиши шик пиши пиши ти
Таблиця 7
Інгібіторний ефект сполуки відповідно до даного винаходу відносно проліферації клітин НСС (Нераг)
Нерсг Нерс2 нини нини шишш: ши пиши тля пил я: пил 9981111111115111111117Ї71111717111132 |177717171711195 щЩ Ж ИШ пи ГТ я ПО: ОО ПОЛО ЛЕ Те ВО ПОН Се ХО
Приклад тесту 5. Інгібіторний ефект сполук відповідно до даного винаходу відносно експресії гена в ракових клітинах
Клітини МОА-МВ-468
Сполуки відповідно до даного винаходу тестували при різних концентраціях (від 250 нМ до 100 нм) для оцінки їх здатності інгібувати експресію гена, що бере участь в проліферації ракових клітин, на клітинах МОА-МВ-468, які є клітинами тричі негативного раку молочної залози (ТМВС: негативного по експресії рецептора естрогену, рецептора прогестерону і НЕКЗ2). Клітини культивували в ЕРМІ 1640 (УуеІдепе) ї- 10 95 ЕВ5 (Сс1Їрсо) -- 1 95 пеніциліну/стрептоміцину (сібсо) і культивували при 37 "С в зволоженій камері в присутності 5 95 СО».
Клітини МОА-МВ-468, які культивуються в 96б-ямкових планшетах для культури клітин, обробляли ілюстративними сполуками відповідно до даного винаходу і культивували протягом 72 годин. Потім з клітин екстрагували білки з використанням буфера для КІРА (аналізу радіоїмунопреципітації), що містить інгібітор протеази і фосфатази. Білки розділяли залежно від молекулярної маси з допомогою 505-РАСЕ і переносили на нітроцелюлозну мембрану.
Здійснювали реагування антитіл проти ЕМАРІЇ СТО р-5ег2, ВМАРІЇ СТО р-5ег5, ВМАРІЇ СТО р-
Зег/, СОК7, с-Мус і бета-актину з мембраною при 4 "С протягом 18 годин, а потім здійснювали реагування антитіл з ЕСГІ. (посиленої хемілюмінесценцією). Люмінесценція, яка виникає в ході реакції, передавалася на рентгенівську плівку і проявлялася, і результати показані на Фіг. 1.
Можна бачити, що сполуки відповідно до даного винаходу мають чудову активність проти проліферативних захворювань, таких як злоякісна пухлина, через фосфорилування КМАРІЇ
СТО, який грає важливу роль у процесі транскрипції генів, і ефективного інгібування МУС (гена, що кодує фактор транскрипції), пов'язаного з проліферативними захворюваннями.
Включення за допомогою посилання
Всі публікації і патенти, згадані в цьому документі, тим самим включені в цей документ за допомогою посилання в повному своєму обсязі, як якби було указано, що кожні окремі публікація або патент спеціально і індивідуально включені як посилання. У випадку конфлікту дана заявка, зокрема будь-які визначення в ній, буде мати переважну силу.
Еквіваленти
Хоча обговорювалися конкретні варіанти здійснення даного винаходу, наведений вище опис є ілюстративним, а не обмежувальним. Багато варіацій даного винаходу стануть очевидними фахівцям в даній галузі після ознайомлення з даним описом і наведеною нижче формулою винаходу. Повний обсяг даного винаходу повинен визначатися з урахуванням формули винаходу, разом з повним обсягом еквівалентів, і опису разом з такими варіаціями.

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, представлена формулою (І), або її фармацевтично прийнятна сіль (во) г Й р/п Ге) 5 (8)-05) ж Кк 3-17 Ром 7 (Ка)т .()
де: кільце А являє собою феніл, піридиніл, піразиніл, піразоліл, тіофеніл, тіазоліл або піперидиніл; кільце В являє собою феніл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, тетрагідропіридиніл, піперидиніл або піперазиніл; В: являє собою галоген, Сі-Свалкіл, Сз-С7циклоалкіл, Сі-Свгалогеналкіл, ціано, -5Ве, -С(О)Не, - С(ООВе, -М(Ве) (Ва), -ОВе або -С(На)2-ОНе; Ве і Ка, кожний, незалежно являє собою Н або С.і-Свалкіл; Ве являє собою Н або С.-Свалкіл; Вгу і Ег2уу, кожний, незалежно являє собою Н, галоген або С.і-Свалкіл; або Вгм і Ему, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-С7циклоалкіл; Її відсутній або являє собою -М(Ве)- або -СНоМ(Ве)-, де " позначає місце приєднання І: до кільця В; де Ке являє собою Н або С.і-Свалкіл; або Ке зв'язаний з атомом кільця В, тим самим утворюючи конденсований з кільцем В пірол або піролідин, який незаміщений або заміщений С:-Свалкілом; Ка Ки яр року п ЗВ! Взявляєсобобю ОО Кв, ОО вв або ОО , де Ки являє собою Н, галоген, Сі-Свалкіл або ціано; Ве ії Ке, кожний, незалежно являє собою Н, Сі-Свалкіл, Сз-С7циклоалкіл, -М(Вс)(На) або - СНаМ(Ве) (Ва); Вс і Ке, кожний, незалежно являє собою С.-Свалкіл; або Ве Її Ке, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл; піперидиніл; морфолініл; піперазиніл, незаміщений або заміщений Сі-Свалкілом; 2,5- діазабіцикло(2.2.1|)гептаніл, незаміщений або заміщений С.-Свалкілом; 2-окса-5- азабіцикло(2.2.1|гептаніл; або піролідиніл, незаміщений або заміщений галогеном, гідрокси або С:і-Свалкоксі-Сі-Свалкілом; Ва являє собою Н, галоген або С:-Свалкіл; Вь являє собою Н, галоген, Сі-Свалкіл, Сзе-С7циклоалкіл, Сі-Свалкокси, ціано, Сі-Свгалогеналкіл, -М(СНз)-СНаСНо-М(СнНз)» або піперазиніл, який є незаміщеним або заміщеним Сі-Свалкілом; кожний т і п являє собою ціле число 1.
2. Сполука за п. 1, де кільце А являє собою феніл, піридиніл або тіофеніл. Зо
3. Сполука за п. 2, де кільце А являє собою феніл.
4. Сполука за п. 1, де кільце В являє собою піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл або піперидиніл.
5. Сполука за п. 4, де кільце В являє собою піридиніл.
6. Сполука за п. 1, де Ки: являє собою галоген, Сі-Свалкіл, Сз-С7циклоалкіл, Сі-Свгалогеналкіл, ціано або -М(Не)(На); і кожний Ке і Ка незалежно являє собою Н або С.-Свалкіл.
7. Сполука за п. 6, де Кі являє собою С.1-Свалкіл або Сі-Свгалогеналкіл.
8. Сполука за п. 1, де Ком і Е2у, кожний, незалежно являє собою Н, галоген або Сі-Свалкіл, або Вгм і Ему, взяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-С7циклоалкіл.
9. Сполука за п. 8, де Кому і Ку, кожний, незалежно являє собою Н або С.-Свалкіл.
10. Сполука за п. 1, де І їх являє собою -М(Ве)-; де Ре являє собою Н або С.:-Свалкіл; або Ве приєднаний до атому кільця В, утворюючи конденсований з кільцем В піролідин, який незаміщений або заміщений С:-Свалкілом.
11. Сполука за п. 10, де Ке являє собою Н; або Ве приєднаний до атому кільця В, утворюючи конденсований з кільцем В піролідин, який незаміщений або заміщений С:-Свалкілом. Ки куту
12. Сполука за п. 1, де Кз являє собою О Ка ; де Ви являє собою НН; Ве і Кв, кожний, незалежно являє собою Н або -СНаМ(Ве) (На); БО Вс і Ке, кожний, незалежно являє собою С.і-Свалкіл; або Ве і Ка, разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл; піперидиніл; морфолініл; піперазиніл, незаміщений або заміщений Сі-Свалкілом; 2,5- діазабіцикло(2.2.1|)гептаніл, незаміщений або заміщений С.-Свалкілом; 2-окса-5-
азабіцикло(2.2.1|гептаніл; або піролідиніл, незаміщений або заміщений галогеном, гідрокси або С:і-Свалкоксі-Сі-Свалкілом.
13. Сполука за п. 12, де кожний Кс і Ка незалежно являє собою С:-Свалкіл.
14. Сполука за п. 1, де Ка являє собою Н.
15. Сполука за п. 1, де Кь являє собою Н, галоген, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкокси, ціано або С1- Свгалогеналкіл.
16. Сполука за п. 15, де Кь являє собою галоген або ціано. З зоб з5ю оо 2 зе; охо ню оо вче фсянавистря Пн всянаресторссо ше ее сс Ів: СОКі мн, ів В якти пе вору яктин ни ен нн «ріг, 1
UAA202101314A 2018-09-17 2019-09-11 Похідні тіазолу і їх фармацевтично прийнятні солі UA125427C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20180111001 2018-09-17
PCT/KR2019/011887 WO2020060112A1 (en) 2018-09-17 2019-09-11 Novel thiazole derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125427C2 true UA125427C2 (uk) 2022-03-02

Family

ID=69887568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202101314A UA125427C2 (uk) 2018-09-17 2019-09-11 Похідні тіазолу і їх фармацевтично прийнятні солі

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20210284658A1 (uk)
EP (1) EP3853225B1 (uk)
JP (1) JP7235859B2 (uk)
KR (2) KR102130253B1 (uk)
CN (1) CN112739695A (uk)
AU (1) AU2019344240B2 (uk)
BR (1) BR112021004999A2 (uk)
CA (1) CA3106855A1 (uk)
CL (1) CL2021000594A1 (uk)
CO (1) CO2021003412A2 (uk)
EA (1) EA202190558A1 (uk)
IL (1) IL280639B (uk)
MX (1) MX2021002456A (uk)
PH (1) PH12021550572A1 (uk)
SG (1) SG11202100531RA (uk)
TW (1) TW202023548A (uk)
UA (1) UA125427C2 (uk)
WO (1) WO2020060112A1 (uk)
ZA (1) ZA202101652B (uk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021182914A1 (ko) * 2020-03-13 2021-09-16 영진약품 주식회사 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262096B1 (en) * 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
ATE288904T1 (de) * 1998-06-18 2005-02-15 Bristol Myers Squibb Co Durch kohlenstoff substituierte aminothiazole als inhibitoren von zyclin-abhägigen kinasen
US6875751B2 (en) 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
JP2004534857A (ja) * 2001-07-19 2004-11-18 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー フェニルアセトアミド−チアゾール誘導体、それらの製造のための方法及び抗癌剤としてのそれらの使用
ES2313389T3 (es) * 2004-08-17 2009-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Hidantoinas sustituidas.
US20090264415A2 (en) * 2004-12-30 2009-10-22 Steven De Jonghe Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment
EP1948629A1 (en) * 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CN101702878B (zh) 2007-05-11 2012-11-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 可溶性差的药物的药物组合物
CN102272119A (zh) * 2008-10-29 2011-12-07 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的吡啶、双环吡啶和相关的类似物
US9221773B2 (en) * 2009-12-22 2015-12-29 The Translational Genomics Research Institute Benzamide derivatives
US8952004B2 (en) * 2010-01-07 2015-02-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh CXCR3 receptor antagonists
US8404859B2 (en) 2011-03-16 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazole and thiophene compounds
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CN105849099B (zh) 2013-10-18 2020-01-17 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂
EP2878339A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
MX358346B (es) 2014-04-04 2018-08-15 Syros Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina 7 (cdk7).
LT3302448T (lt) * 2015-06-04 2024-02-12 Aurigene Oncology Limited Pakeisti heterociklilo dariniai kaip cdk inhibitoriai

Also Published As

Publication number Publication date
EP3853225C0 (en) 2023-11-29
MX2021002456A (es) 2021-06-15
PH12021550572A1 (en) 2021-10-25
IL280639B (en) 2022-07-01
WO2020060112A1 (en) 2020-03-26
JP2021535924A (ja) 2021-12-23
US20210284658A1 (en) 2021-09-16
CO2021003412A2 (es) 2021-04-08
TW202023548A (zh) 2020-07-01
CA3106855A1 (en) 2020-03-26
AU2019344240B2 (en) 2022-09-29
BR112021004999A2 (pt) 2021-06-08
EP3853225A4 (en) 2022-06-15
EP3853225A1 (en) 2021-07-28
SG11202100531RA (en) 2021-02-25
KR20200032002A (ko) 2020-03-25
EP3853225B1 (en) 2023-11-29
ZA202101652B (en) 2022-07-27
KR20200078465A (ko) 2020-07-01
EA202190558A1 (ru) 2022-02-03
KR102130253B1 (ko) 2020-07-03
JP7235859B2 (ja) 2023-03-08
AU2019344240A1 (en) 2021-02-25
CN112739695A (zh) 2021-04-30
IL280639A (en) 2021-03-25
CL2021000594A1 (es) 2021-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6985448B2 (ja) 抗がんおよび抗増殖活性を示すｎ−アシル−ｎ’−（ピリジン−２−イル）尿素および類似体
EP3761980B1 (en) Amino acid compounds and methods of use
US11419869B2 (en) Dosage forms and regimens for amino acid compounds
KR101764076B1 (ko) Ｒａｆ 카나아제 억제제로서 유용한 화합물
UA81994C2 (en) 5,7-diaminopyrazolo [4,3-d] pyrimidines with pde-5 inhibiting activity
TW201141480A (en) Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
ES2719626T3 (es) Moduladores alostéricos positivos al receptor M1 muscarínico
WO2017135399A1 (ja) ＴｒｋＡ阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体
US20230028658A1 (en) Expanded dosage regimens for integrin inhibitors
TW200901980A (en) Benzimidazole cannabinoid agonists
UA125427C2 (uk) Похідні тіазолу і їх фармацевтично прийнятні солі
TW200934774A (en) Arylmethylidene heterocycles as novel analgesics
CA2976973A1 (en) N-phenyl-(morpholin-4-yl or piperazinyl)acetamide derivatives and their use as inhibitors of the wnt signalling pathways
JP2019026646A (ja) 含窒素複素環および炭素環誘導体を含有する、疼痛の治療および／または予防用医薬組成物
JP2024532822A (ja) ２－芳香族ヘテロ環置換含有ウレア化合物、その製造方法および使用
WO2012115066A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質