ES2313389T3 - Hidantoinas sustituidas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I (Ver fórmula) en la que: R 1 es 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo; fenilo o fenilo sustituido por un sustituyente elegido del grupo constituido por hidroxilo; -P(O)(O-alquilo C1-C6)2; NH-alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2; piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con -OH; -S(O)2-alquilo C1-C6; NHC(O)-alquilo C1-C6; -O-alquilo C1-C6, cuyo grupo alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido una vez o dos veces con un ausstituyente elegido del grupo de -NH2; -NH-alquilo C1-C6 cuyo grupo alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con-O-metilo; -N(alquilo C1-C6)2; hidroxilo; piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo; -O-alquilo C1-C6; -COOH; -C(O-heterciclilo cuyo heterocicliolo se elige entre piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo; -C(O)-N(alquilo C1-C6)2; -C(O)-NH-alquilo C1-C6 cuyo grupo alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -O-metilo; o -C(O)-NH2; R 2 es hidrógeno; R 3 es un grupo alquilo C1-C6; R 4 se elige entre el grupo formado por fenilo o fenbilo sustituido por alcoxi C1-C6 o halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C6 o grupo alquilo C1-C6; R 5 se elige entre el grupo formado por COOR, COR, CON(R 7 )2, CHOHR y S(O)nR, en los que n es 0-2 y en los que R es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por un grupo alcoxi C1-C6; y R 6 y R 7 se eligen entre hidrógeno y un grupo alquilo C1-C6, opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros o mezclas de los mismos, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Hidantoínas sustituidas.
La presente invención se refiere a derivados de
hidantoína como inhibidores de las dos
proteína-quinasas, conocidas habitualmente como
MEK1 y MEK2, para el tratamiento de enfermedades humanas, por
ejemplo el cáncer. MEK es la abreviatura que se utiliza normalmente
para designar la
MAP-quinasa/ERK-quinasa, que a su
vez son las abreviaturas de proteína-quinasa
activada por mitógeno y quinasa-quinasa regulada por
señales extracelulares. En algunos casos, la MEK se refiere también
a la MAPK-quinasa o a la
MAP-quinasa.
El cáncer es una enfermedad caracterizada por la
proliferación de células y tumores malignos que tienen un potencial
ilimitado de crecimiento, expansión local y metástasis sistémica.
Este crecimiento incontrolado se deriva de anormalidades en los
mecanismos de transducción de señales y a la respuesta a varios
factores de crecimiento, que difieren de los hallados en células
normales. Las anormalidades incluyen cambios en la actividad
intrínseca o en la concentración celular de una o varias proteínas
de la cascada de señalización. Estos cambios se deben a menudo a
mutaciones genéticas o a la sobreexpresión de las proteínas de
señalización intracelular que puede conducir a señales mitogénicas
espúreas en el interior de las células.
El mecanismo de la quinasa de proteína activada
por mitógeno (MAP) representa uno de los mecanismos de señalización
mejor caracterizados que intervienen en el desarrollo y la
progresión de los cánceres humanos (J. M. English y col., Trends in
Pharm. Sci. 23(1), 40, 2002). Este mecanismo, a través de la
cascada de señales Ras/Raf/MEK/ERK, es el que produce la transmisión
y amplificación de señales mitogénicas desde la superficie de la
célula al núcleo, donde los factores de transcripción activados
regulan la expresión genética y determinan el destino de la célula.
La activación constitutiva de este mecanismo es suficiente para
inducir la transformación celular. En los cánceres humanos se
encuentra a menudo una activación mal regulada del mecanismo de la
quinasa MAP debido a una activación aberrante de la
tirosina-quinasa del receptor, mutaciones Ras o
mutaciones Raf y representa un factor principal que determina el
control del crecimiento anormal. En las enfermedades malignas de
los humanos son frecuentes las mutaciones Ras, que se han
identificado en un 30% de los cánceres (J. L. Bos, Cancer Res.
49, 4682, 1989). El grupo Ras dentro de las proteínas GTPasas
(proteínas que convierten el trifosfato de guanosina en el
difosfato de guanosina) transmiten las señales de los receptores
activados de factores de crecimiento en dirección descendente hacia
los elementos intracelulares involucrados. Sobresale entre las
dianas reclutadas por las Ras fijadas sobre membrana el grupo Raf de
las proteína-quinasas de serina/treonina. El grupo
Raf se compone de tres quinasas afines (A-, B- y
C-Raf) que actúan en los efectores descendentes de
la Ras. La activación de la Raf mediada por la Ras dispara a su vez
la activación de la MEK1 y la MEK2 (quinasas MAP/ERK 1 y 2), que a
su vez fosforilan la ERK1 y ERK2 (quinasas reguladas por señales
extracelulares 1 y 2) de las dos tirosina-185 y
treonina-183. La ERK1 y la ERK2 activadas se
desplazan y acumulan en el núcleo, donde pueden fosforilar una gran
variedad de sustratos, incluidos los factores de transcripción que
controlan el crecimiento y la supervivencia celulares (A. Bonni y
col., Science 286, 1358, 1999). Recientemente se han
encontrado mutaciones somáticas B-Raf en el dominio
quinasa en el 66% de los melanomas malignos y, con menor
frecuencia, en un amplio abanico de otros cánceres humanos (H.
Davies y col., Nature 417, 949, 2002). Al igual que la Ras
mutada, la Raf mutada constitucionalmente activa puede transformar
las células "in vitro" e inducir enfermedades malignas
en un gran número de modelos animales (H. Davies y col., Nature
417, 949, 2002). Dada la importancia del mecanismo
Ras/Raf/MEK/ERK en el desarrollo de los cánceres humanos, están
ganando importancia los componentes quinasa de la cascada de
señalización en su condición de dianas potencialmente importantes
para la modulación de la progresión de la enfermedad en el caso del
cáncer y de otras enfermedades proliferantes (R. Herrera y col.,
Trends Mol. Med. 8(4, supl.), p. 27, 2002).
La MEK1 y la MEK2 son miembros de un amplio
grupo de quinasas de especificidad dual (MEK1-7) que
fosforilan los restos treonina y tirosina de varias quinasas MAP.
La MEK1 y la MEK2 se codifican con distintos genes, pero tienen en
común una gran homología (80%) tanto con los dominios de quinasa
catalíticos terminados en C, como con la mayoría de regiones
reguladoras terminadas en N (C. F. Zheng y col., J. Biol. Chem.
268, 11435, 1993). Las formas oncogénicas de MEK1 y 2 no se
han encontrado en cánceres humanos. Sin embargo, se ha observado
que la activación constitutiva de la MEK provoca la transformación
celular (S. Cowley y col., Cell 77, 841, 1994). Además de la
Raf, la MEK puede activarse también por acción de otros oncogenes.
En este sentido, los únicos sustratos conocidos de la MEK1 y 2 son
la ERK1 y 2 (R. Seger y col., J. Biol. Chem. 267, 14373,
1992). Esta inusual especificidad de sustrato junto con la
capacidad exclusiva de fosforilar tanto los residuos de tirosina
como de treonina sitúa a la MEK1 y 2 en un punto crítico dentro de
la cascada de transducción de señales, lo cual les permite integrar
muchas señales extracelulares en el mecanismo MAPK.
Los estudios publicados anteriormente sobre el
inhibidor de la MEK, la
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluor-benzamida,
también conocida como CI-1040 (Pfizer Inc.,
descrita en la publicación PCT nº WO 99/01426) proporciona una
evidencia adicional sobre el hecho de que las MEK1 y 2 constituyen
una diana atractiva para la intervención farmacológica en caso de
cáncer o de otras enfermedades humanas caracterizadas por la
hiperactividad de la MEK y de enfermedades reguladas por el
mecanismo MAPK.
Se han descrito con anterioridad compuestos
afines a los compuestos de la presente invención, en su condición
de activadores de la glucoquinasa (F. Hoffmann-La
Roche A G, publicación PCT nº WO 01/83478). Los compuestos
descritos con anterioridad vienen definidos por contener un
espaciador metileno (grupo CH_{2}) entre el anillo de la
hidantoína y los sustituyentes adicionales, que incluyen un anillo
arilo sin sustituir o sustituido entre otros sustituyentes
definidos. Los compuestos reivindicados en la presente invención se
definen por incluir compuestos que no contienen un grupo espaciador
metileno entre el anillo hidantoína y el anillo arilo sustituido o
sin sustituir o los anillos heteroarilo sustituidos o sin sustituir.
La WO 03/008365 describe derivados de
fenilacetamido-tiazol y su empleo en el tratamiento
de, entre otros, cáncer. La patente US 5.770.573 escribe
compuestos peptidomiméticos para el tratamiento de enfermedaes
anti-inflamatorias tal como asma, artritis
reumatoide, varios tipos de inflamación de piel y enfermedades del
sistema nervioso central.
Esta invención se refiere por lo menos a un
compuesto de la fórmula I
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\vskip1.000000\baselineskip
o a sales farmacéuticamente aceptables del
mismo,
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} tienen los significados que se describen en esta
solicitud. Se cree que estos compuestos inhiben la MEK 1/2, una
proteína-quinasa de especificidad dual, que es un
componente esencial del mecanismo de transducción de señales de la
quinasa MAP y como tales los compuestos tendrán una actividad
celular anti-hiperproliferante.
Los compuestos presentes son compuestos nuevos
de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo;
fenilo o fenilo sustituido por un sustituyente elegido del grupo
constituido por hidroxilo; -P(O)(O-alquilo
C_{1}-C_{6})_{2};
NH-alquilo C_{1}-C_{6},
-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido
con -OH;
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6};
NHC(O)-alquilo
C_{1}-C_{6}; -O-alquilo
C_{1}-C_{6}, cuyo grupo alquilo
C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido una
vez o dos veces con un ausstituyente elegido del grupo de
-NH_{2}; -NH-alquilo
C_{1}-C_{6} cuyo grupo alquilo
C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido
con-O-metilo; -N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}; hidroxilo;
piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo; -O-alquilo
C_{1}-C_{6}; -COOH;
-C(O-heterciclilo cuyo heterocicliolo se
elige entre piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo;
-C(O)-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2};
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{6} cuyo grupo alquilo
C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con
-O-metilo; o
-C(O)-NH_{2};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} se elige entre el grupo formado por
fenilo o fenbilo sustituido por alcoxi
C_{1}-C_{6} o halógeno, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6} o grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{5} se elige entre el grupo formado por
COOR, COR, CON(R^{7})_{2}, CHOHR y
S(O)_{n}R, en los que n es 0-2 y en
los que R es alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}; y
R^{6} y R^{7} se eligen entre hidrógeno y un
grupo alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros o mezclas de los mismos,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I en la que R^{3} un grupo metilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I en la que R^{5} es COR y R es metilo o etilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I en la que R^{5} es ciclopropilo.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I en la que R^{6} es hidrógeno.
Son más preferidos los compuestos de la fórmula
I en la que R^{4} es fenilo.
Son también más preferidos los compuestos de la
fórmula I en la que R^{3} es metilo y en la que R^{4} es
fenilo.
Son también más preferidos los compuestos de la
fórmula I en la que R^{5} es COR y R es metilo o etilo o en la
que R^{5} es ciclopropilo y R^{6} es hidrógeno.
Son más preferidos los compuestos de la fórmula
I en la que cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente
se halle opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros,
sus diastereoisómeros o de mezclas de los mismos.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{8} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{7}; -O-alquilo
C_{1}-C_{6}; NH-alquilo
C_{1}-C_{6} o N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2};
R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{6} y, con preferencia, metilo;
R^{10} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{6}; o halógeno y con preferencia
hidrógeno o halógeno, elegido con preferencia entre el grupo
formado por flúor y cloro;
R^{11} se elige entre el grupo formado por
hidroxilo; -P(O)(O-alquilo
C_{1}-C_{6})_{2};
-NH-alquilo C_{1}-C_{6};
-N(alquilo C_{1}-
C_{6})_{2}; piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por -OH; -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}; -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}; -O-alquilo C_{1}-C_{6}, dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido una o dos veces por un sustituyente elegido entre el grupo formado por NH_{2;} NH-alquilo C_{1}-C_{6} cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -O-metilo; N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; hidroxilo; piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo); -O-alquilo C_{1}-C_{6}; -COOH; -C(O)-heterociclilo cuyo heterociclilo se elige entre piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{6}, cuyo grupo alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido por -O-metilo; o -C(O)-NH_{2};
C_{6})_{2}; piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por -OH; -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}; -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}; -O-alquilo C_{1}-C_{6}, dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido una o dos veces por un sustituyente elegido entre el grupo formado por NH_{2;} NH-alquilo C_{1}-C_{6} cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -O-metilo; N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; hidroxilo; piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo); -O-alquilo C_{1}-C_{6}; -COOH; -C(O)-heterociclilo cuyo heterociclilo se elige entre piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{6}, cuyo grupo alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido por -O-metilo; o -C(O)-NH_{2};
opcionalmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros o de mezclas de los mismos,
o las sales o ésteres o profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos en especial los compuestos de las
fórmulas:
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-hidroxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-((R)-4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-etoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(S)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(4-{1-[(1S,2S)-1-(4-acetil-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenil)-fosfonato
de dietilo;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[4-(4-dimetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(4-acetil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-pentanoico;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-etoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-hidroxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(S)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-((R)-4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-
(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
compuesto con ácido trifluor-acético
(4-{(R)-2,5-dioxo-1-[(1S,2S)-2-fenil-1-(4-propionil-tiazol-2-ilcarbamoil)-propil]-imidazolidin-4-il}-fenoximetil)-fosfonato
de dimetilo;
\newpage
(2S,3S)-N-(4-isobutiril-tiazol-2-il)-2-{4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-isobutiril-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-2-{(S)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
compuesto con ácido trifluor-acético;
(2S,3S)-2-{2,5-dioxo-4-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-3-(3-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(S)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-((R)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-[4-(4-dimetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{4-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-(4-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-ciclopropanocarbonil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(4-propionil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
(2S,3S)-2-{4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-pentanoico;
(2S,3R)-3-benciloxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-N-[4-(2-metoxi-acetil)-tiazol-2-il]-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(2S,3S)-2-((R)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butirilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-hidroxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-isopropoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
\newpage
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(dimetoxi-fosforilmetoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3S)-3-(2-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3S)-3-(4-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(2S,3S)-2-((R)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-metil-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-pentanoilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3R)-3-hidroxi-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3R)-3-hidroxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3R)-3-tert-butoxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3R)-3-metoxi-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3R)-3-metoxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3R)-3-benciloxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3R)-3-(4-cloro-benciloxi)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo
2-{(2S,3R)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo
2-((2S,3R)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-pentanoilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3R)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-pentanoilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3S)-2-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-metil-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3R)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-acetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-[4-(1-hidroxi-propil)-tiazol-2-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-[4-(1-hidroxi-etil)-tiazol-2-il]-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
\global\parskip0.950000\baselineskip
dimetilamida del ácido
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxílico;
(2S,3S)-N-(4-etilsulfanil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-etanosulfinil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-etanosulfonil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(4-acetil-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoxi)-acetato
de metilo;
(4-{(R)-2,5-dioxo-1-[(1S,2S)-2-fenil-1-(4-propionil-tiazol-2-ilcarbamoil)-propil]-imidazolidin-4-il}-fenoxi)-acetato
de metilo;
ácido
(4-{2,5-dioxo-1-[(1S,2S)-2-fenil-1-(4-propionil-tiazol-2-ilcarbamoil)-propil]-imidazolidin-4-il}-fenoxi)-acético;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-carbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-((R)-4-{4-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-((R)-4-{4-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-2,5-dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-((R)-4-{4-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-2,5-dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-acetidin-1-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
y
(2S,3S)-N-(4-ciclopropanocarbonil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
"Alquilo" denota un hidrocarburo alifático
saturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica. Alquilo denota
con preferencia un grupo alquilo inferior, es decir, un grupo
alquilo C1-C6 e incluye el metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, t-butilo,
2-butilo, pentilo, hexilo. En general, alquilo
inferior es con preferencia alquilo C1-C4 y con
mayor preferencia alquilo C1-C3. Los ejemplos de
grupos cicloalquilo son restos que tienen de 3 a 10 átomos de
carbono, con preferencia de 3 a 7, incluidos los grupos
ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
"Arilo" significa un resto hidrocarburo
carbocíclico aromático monovalente, monocíclico o bicíclico, con
preferencia un anillo aromático de 6 a 10 eslabones. Los grupos
arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo,
tolilo y xililo.
"Heteroátomo" significa un átomo elegido
entre N, O y S.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillo heterocíclico aromático que tiene hasta dos anillos. Los
grupos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a:
tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo,
oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y
tetrazolilo.
En calidad de mono-, di- o
tri-sustituyentes de los anillos arilo o heteroarilo
se pueden incluir el hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, alquilaminas
C_{1}-C_{6}, derivados de anilina, derivados de
amida de los derivados de anilina, ácidos carboxílicos, ésteres de
ácidos carboxílicos, amidas de ácidos carboxílicos y
metanosulfonilo. Cuando están presentes dos o más sustituyentes en
el anillo arilo o heteroarilo, podrán estar presentes también en
forma de anillo fusionado. Dichos anillos fusionados incluyen, pero
no se limitan a: 3,4-metilenedioxifenilo y
3,4-etilenedioxifenilo.
"Alcoxi C_{1}-C_{6} o
alcoxi C_{1}-C_{6}" significa uno cualquiera
de los grupos alquilo inferior mencionados antes, unidos a un átomo
de oxígeno. Los grupos alcoxi C_{1}-C_{6}
típicos incluyen el metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y
similares. Se incluyen también dentro del significado de alcoxi
C_{1}-C_{6} las cadenas laterales alcoxi
C_{1}-C_{6} múltiples, p.ej.
etoxi-etoxi, metoxi-etoxi,
metoxi-etoxi-etoxi y similares y
las cadenas laterales alcoxi C_{1}-C_{6}
sustituidas, p.ej. dimetilamino-etoxi,
dietilamino-etoxi,
dimetoxi-fosforil-metoxi. Se
incluyen también dentro del significado de alcoxi
C_{1}-C_{6} las cadenas laterales alcoxi que
llevan sustituyentes adicionales, tales como ácidos carboxílicos,
ésteres de ácidos carboxílicos y amidas de ácidos carboxílicos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa
las sales de adición de ácido y las sales de adición de base
convencionales, que conservan la eficacia y las propiedades
biológicas de los compuestos de la presente invención y se forman a
partir de ácidos inorgánicos u orgánicos idóneos, no tóxicos, o de
bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de sales de adición de
ácido incluyen las sales derivadas de ácidos inorgánicos, tales como
el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las
derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido
trifluor-acético y similares. Los ejemplos de sales
de adición de base incluyen las derivadas de hidróxidos de amonio,
potasio, sodio y de amonio cuaternario, por ejemplo, del hidróxido
de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto
farmacéutico (es decir, de un fármaco) para convertirlo en una sal
es una técnica que los químicos farmacéuticos conocen bien y
utilizan para obtener mejores propiedades físicas y químicas en los
compuestos, p.ej. mejor estabilidad, carácter higroscópico, fluidez
y solubilidad. Véase p.ej. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed., 1995) en las pp. 196 y
1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable", por ejemplo
un vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable significa
que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para
el sujeto, al que se administra el compuesto en cuestión.
"Sustituido", por ejemplo en arilo o
heteroarilo sustituido, significa que la sustitución puede tener
lugar en una o varias posiciones y, a menos que se diga lo
contrario, que los sustituyentes de cada posición de sustitución se
eligen con independencia entre sí entre las opciones
especificadas.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad de por lo menos un compuesto designado que
inhibe de forma significativa la proliferación y/o impide la
diferenciación de una célula tumoral humana, incluidas las líneas
de células tumorales humanas.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para tratar o controlar los trastornos de proliferación
celular, como son los trastornos inflamatorios/autoinmunes, p.ej. la
restenosis, los trastornos cognitivos, p.ej. la demencia y la
enfermedad de Alzheimer, los trastornos del SNC, p.ej. el dolor
neuropático y, en particular, los trastornos oncológicos. Estos
compuestos y las formulaciones que contienen dichos compuestos
pueden ser útiles para el tratamiento o el control de tumores
sólidos, por ejemplo, los tumores de mama, de colon, de pulmón y de
próstata.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse además para la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento o control de trastornos proliferantes celulares,
tales como trastornos inflamatorios/autoinmunes, p.ej. la
restenosis, los trastornos cognitivos, p.ej. la demencia y la
enfermedad de Alzheimer, los trastornos del SNC, p.ej. el dolor
neuropático y, en particular, los trastornos oncológicos. Estos
compuestos y las formulaciones que contienen dichos compuestos
pueden utilizarse además para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo,
los tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y, por ello,
pueden estar presentes en forma de mezclas de diferentes
estereoisómeros. Los diversos isómeros pueden aislarse por métodos
de separación ya conocidos, p.ej. por cromatografía.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según esta invención significa una cantidad de compuesto
que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la
enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado. La
determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz forma parte de
los conocimientos técnicos.
La cantidad o dosificación terapéuticamente
eficaz de un compuesto de esta invención puede variar dentro de
amplio límites y puede determinarse de un modo de por sí conocido en
la técnica. Tal dosificación deberá ajustarse a los requisitos
individuales en cada caso particular, incluido(s) el o los
compuestos específicos a administrar, la vía de administración, el
estado patológico a tratar, así como el estado general del paciente
a tratar. En general, en el caso de la administración oral o
parenteral a humanos adultos, que pesen aproximadamente 70 kg,
podría ser apropiada una dosificación diaria de 10 mg a 10,000 mg,
con preferencia de 200 mg a 1,000 mg, aunque el límite superior
indicado podrá rebasarse, si se considera indicado. La dosis diaria
puede administrarse en forma de dosis única o dividirse en subdosis
o, en el caso de la administración parenteral, puede darse en forma
de infusión continua.
Los compuestos de la fórmula 6, en la que R8 =
alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, pueden obtenerse con
arreglo al método representado en el esquema 1. Del esquema 1 se
desprende que, cuando se trata el compuesto 1 conocido con
dicarbonato de di-tert-butilo en
piridina a reflujo se obtiene el compuesto 2. A continuación se
hidroliza el compuesto 2 con hidróxido de litio en una mezcla de
tetrahidrofurano y agua, obteniéndose el correspondiente ácido
carboxílico 3. En primer lugar se hace reaccionar el compuesto 3 con
la
2-cloro-4,5-dimetoxi-1,3,5-triazina
y N-metilmorfolina en tetrahidrofurano, después con
el clorhidrato de la N,O-dimetilhidroxilamina y
trietilamina, obteniéndose el compuesto de la fórmula 4. El
compuesto 4 puede convertirse en la cetona de la fórmula 5
utilizando sales cloruro o bromuro de alquil
C_{1}-C_{6}-magnesio (reactivos
de Grignard) en disolventes etéreos. Seguidamente se tratan los
compuestos de la fórmula 5, para lograr la eliminación del grupo
tert-butoxicarbonilo, p.ej. con ácido
trifluoracético, obteniéndose los compuestos de la fórmula 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se representa en el esquema 2, un
método alternativo de funcionalizar el compuesto 4 consiste en la
formación del derivado
bis-tert-butoxicarbonilamino 7 con
dicarbonato de di-tert-butilo y
carbonato potásico. A continuación puede convertirse el compuesto 7
en las cetonas de la fórmula 8 por reacción con reactivos
organometálicos apropiados, p.ej. reactivos de oganolitio. Se
obtienen los compuestos de la fórmula 6 a partir de compuestos de
la fórmula 8 mediante tratamiento con un ácido para efectuar la
eliminación del grupo tert-butiloxicarbonilo, p.ej.
con ácido trifluoracético.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de que el sustituyente R8 contenga un
grupo funcional reactivo sería posible la modificación ulterior de
este sustituyente mediante el uso apropiado de métodos y
transformaciones químicas, ya conocidas por los expertos en la
materia. Tales modificaciones se pueden realizar inmediatamente
después de la introducción del sustituyente R8 o en cualquier
derivado ulterior que lleve este sustituyente.
Además, el grupo funcional cetona, presente en
los compuestos de la fórmula 5, 6 y 8, es un grupo funcional
reactivo y puede dar lugar a transformaciones químicas ulteriores
aplicando métodos ya conocidos en el ámbito de la química orgánica
y conocidos por los expertos en la materia. Tales modificaciones
pueden realizarse inmediatamente después de la formación del grupo
funcional cetona o en cualquier derivado posterior que lleve este
sustitu-
yente.
yente.
Tal como se representa en el esquema 3, se trata
a baja temperatura, p.ej. -78ºC, una solución del ácido
2-propenoico sustituido 9 y trietilamina en
tetrahidrofurano seco con cloruro de trimetilacetilo y después con
el anión de la
(S)-(+)-4-fenil-2-oxazolidinona
(generado con n-butil-litio),
obteniéndose un compuesto de la fórmula 10. Los compuestos de la
fórmula 10 reaccionan con reactivos apropiados de Grignard en
presencia de un complejo de bromuro de cobre (I) -
sulfuro de dimetilo, obteniéndose los compuestos de la
fórmula 11. Los reactivos de Grignard empleados en esta
transformación pueden llevar grupos arilo, arilo sustituido,
heteroarilo o heteroarilo sustituido, que se incorporan a los
compuestos de la fórmula 11. Los compuestos de la fórmula 11 se
convierten en compuestos de la fórmula 12 por tratamiento en primer
lugar con una base fuerte, hexametildisilazano potásico y después
con azida de 2,4,6-triisopropilfenilsulfonilo. Los
compuestos de la fórmula 12 se someten a hidrogenólisis en
presencia de dicarbonato de
di-tert-butilo y paladio sobre
carbón, obteniéndose los compuestos de la fórmula 13. Se obtienen
los compuestos de la fórmula 14 a partir de compuestos de la fórmula
13 por tratamiento con peróxido de hidrógeno e hidróxido
de litio.
de litio.
\newpage
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
El grupo R9 representado en el esquema 3 puede
ser alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido. En el caso de que R9
sea alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, el
sustituyente puede ser no reactivo en las empleadas para las
transformaciones químicas siguientes de las partes remotas de la
molécula, de modo que el grupo R9 se mantenga dentro de los
compuestos reivindicados en la presente invención en una forma
químicamente inalterada. Como alternativa, el grupo R9 puede llevar
un grupo funcional potencialmente reactivo en una forma protegida,
a partir de la cual dicho grupo funcional puede liberarse en un
momento adecuado durante las transformaciones químicas ulteriores.
Para una descripción más completa de la utilidad de los grupos
protectores, véase Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª
edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts,
Wiley-Interscience.
El grupo R10 representado en el esquema 3 puede
ser hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido o halógeno.
Tal como se representa en el esquema 4, los
compuestos de la fórmula 14 se convierten en fluoruros de acilo de
la fórmula 15 utilizando fluoruro de cianurilo en presencia de
piridina en diclorometano. Se tratan los compuestos de la fórmula
15 con compuestos de la fórmula 6 en presencia de
N-metil-morfolina y se cataliza la
reacción con la adición de 4-dimetilaminopiridina y
aportando calor por irradiación en microondas, de este modo se
logra una temperatura de mezcla reaccionante entre 100 y 120ºC. Los
compuestos de la fórmula 6 pueden ser compuestos conocidos, p.ej.
R8 = OMe, o compuestos obtenidos con arreglo a métodos conocidos, o
compuestos obtenidos con arreglo a métodos descritos en los
esquemas 1 y 2. De este modo se obtienen los compuestos de la
fórmula 16. Se desprotegen los compuestos de la fórmula 16 con ácido
trifluoracético, obteniéndose compuestos de la fórmula 17. Se hacen
reaccionar los compuestos de la fórmula 17 con derivados de
\alpha-aminoácidos, con preferencia un derivado
de fenil-glicina enriquecido en un enantiómero (ya
sea un compuesto, ya sea un compuesto obtenido por métodos
conocidos), con 1-hidroxibenzotriazol y
hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
obteniéndose compuestos de la fórmula 18. En el caso de que el
derivado de \alpha-aminoácido sea un derivado de
fenil-glicina, R11 podrá ser hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido, amina acilada, sulfona
sustituida o fosfato. En el caso de que el derivado de
\alpha-aminoácido sea un derivado de
fenil-glicina enriquecida en un enantiómero, estos
compuestos pueden obtenerse de modo conveniente a partir de la
4-hidroxifenil-glicina, cuyos dos
enantiómeros son productos comerciales. Se hacen reaccionar los
compuestos de la fórmula 18 con ácido trifluoracético para obtener
compuestos de la fórmula 19 por eliminación del grupo protector
carbamato de tert-butilo. Se tratan los compuestos
de la fórmula 19 con difosgeno y
diisopropiletil-amina, obteniéndose hidantoínas
sustituidas de la fórmula 20 en un disolvente del tipo
diclorometano, tetrahidrofurano o una mezcla de tetrahidrofurano y
tolueno.
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones aplicadas en las reacciones
anteriores pueden variar en cierta medida.
El proceso para la obtención de un compuesto de
la fórmula II según la invención, consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
17
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de la fórmula
siguiente
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\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula
18
\vskip1.000000\baselineskip
b) dicho compuesto de la fórmula 18
se hace reaccionar a continuación con
CF_{3}CO_{2}H
para obtener un compuesto de la fórmula 19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) dicho compuesto de la fórmula 19 se hace
reaccionar con difosgeno y diisopropiletil-amina en
un disolvente elegido entre diclorometano, tetrahidrofurano y una
mezcla de tetrahidrofurano y tolueno,
para eliminar el grupo protector carbamato de
tert-butilo
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y obtener un compuesto de la
fórmula
II
en la que R^{8}, R^{9},
R^{10} y R^{11} tienen los significados definidos
anteriormente.
Los métodos para realizar las reacciones y
procesos recién descritos son conocidos en la técnica o bien pueden
deducirse por analogía con los ejemplos. Los materiales de partida
son productos comerciales o bien pueden obtenerse por métodos
similares a los descritos en los ejemplos.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar las
formas preferidas de ejecución de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se obtiene la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-etanona
aplicando el procedimiento de 3 pasos descrito en los pasos de (1a)
a (1c) y después convirtiéndola en la
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
con arreglo a los procedimientos descritos en los pasos de (2) a
(7).
(1a) Se añade por goteo durante 1 hora a 60ºC el
cloruro de sulfurilo (pureza: 97%) (18,7 ml, 226 mmoles) a una
solución agitada de 2,3-butanodiona (pureza: 97%)
(20 g, 225 mmoles) en benceno (80 ml) y se mantiene la mezcla en
agitación a esta temperatura durante una noche. Se elimina el
benceno con vacío y se purifica el residuo por destilación,
obteniéndose la
1-cloro-2,3-butanodiona
en forma de líquido amarillo, p.eb. = de 95 a 105ºC (\approx10 mm
Hg), (16,2 g, 60%).
(1b) A una mezcla agitada de tiourea (8,87 g,
115 mmoles) en etanol (20,9 ml) se le añade por goteo la
1-cloro-2,3-butanodiona
(13,90 g, 115 mmoles), tiene lugar una reacción ligeramente
exotérmica. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1
hora. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el precipitado con
éter de etilo (2\times). Se seca con aire el sólido marrón,
después se seca con alto vacío durante una noche, obteniéndose el
clorhidrato de la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-etanona
en forma de sólido marrón (21,5 g, 97%).
(1c) Se disuelve el clorhidrato de la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-etanona
(5,6 g 29,1 mmoles) en agua (15 ml) y se enfría en un baño de
hielo. Se añade por goteo hidróxido amónico 17 N (15 ml, 105
mmoles). Se agita la mezcla resultante durante 15 minutos, después
se filtra y se lava con agua fría (3\times), metanol frío (3
\times 50 ml) y éter de etilo (3 \times 10 ml). Se seca el
precipitado en primer lugar pasando aire a través del material y
después con vacío, obteniéndose la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-etanona
en forma de sólido amarillo pálido (2,6 g, 57%).
Se disuelven a -10ºC el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
(1,94 g, 6,93 mmoles) y piridina (0,63 ml, 7,74 mmoles) en
diclorometano (50 ml). Se añade por goteo el fluoruro de cianurilo
(1,80 ml, 21,1 mmoles). Se agita la mezcla durante 1 hora y se le
añade agua-hielo. Se extrae la mezcla con
diclorometano (2 x). Se lavan los extractos orgánicos con agua,
salmuera y se secan (sulfato sódico). Por evaporación de los
disolventes se obtiene el
((1S,2S)-1-fluorcarbonil-2-fenil-propil)-carbamato
de tert-butilo en bruto (2,2 g) en forma de aceite
turbio, que se utiliza en el paso siguiente.
Se disuelven el
((1S,2S)-1-fluorcarbonil-2-fenil-propil)-carbamato
de tert-butilo en bruto (2,2 g, \approx 6,93
moles), la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-etanona
(1,0 g, 7,0 mmoles), la
4-metil-morfolina (1,56 ml, 14
mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,082
mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml). Se somete la mezcla a la
irradiación del microondas a 120ºC durante 15 minutos. Se diluye la
solución con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa 1,5
M de hidrogenosulfato potásico, agua y salmuera. Se seca (sulfato
sódico), se filtra y se evaporan los disolventes, obteniéndose el
[(1S,2S)-1-(4-acetil-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-fenil-propil]-carbamato
de tert-butilo (2,8 g, 89%) en forma de espuma
amarilla.
Se disuelve el
[(1S,2S)-1-(4-acetil-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-fenil-propil]-carbamato
de tert-butilo (2,8 g, 6,25 mmoles) en
diclorometano (42 ml) en un baño de hielo. Se añade el ácido
trifluoracético (35 ml). Pasados 30 minutos se concentra la mezcla
reaccionante y se precipita el residuo con hexanos/éter. Se agita la
mezcla vigorosamente durante 10 minutos y después se filtra. Se
reparte el sólido entre una solución acuosa de bicarbonato sódico y
diclorometano. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa
con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con
salmuera y se secan (sulfato sódico). Por evaporación de los
disolventes se obtiene la
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-amino-3-fenil-butiramida
(1,9 g, 95%) en forma de sólido blanco.
(5) Sobre un baño de hielo se disuelven la
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-amino-3-fenil-butiramida
(1,8 g, 5,64 mmoles), la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
(obtenida con arreglo al procedimiento de Hyun, M.H. y col., J.
Liq. Chrom. & Rel. Technol. 25, 573-588, 2002)
(1,67 g, 5,9 mmoles), el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(2,35 g, 6,2 mmoles) y la diisopropiletil-amina en
dimetilformamida (20 ml). Se añade por goteo el
1-hidroxibenzotriazol (0,84 g, 6,2 mmoles) en
dimetilformamida (5 ml). Se continúa la agitación a 0ºC durante 30
minutos. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se
lava la mezcla con agua y salmuera. Se lava la fase orgánica con un
volumen igual de diclorometano, se filtra a través de un lecho de
gel de sílice con una capa de sulfato sódico en la parte superior y
entonces se eluye con una mezcla 1:1 de acetato de
etilo/diclorometano. Por evaporación de los disolventes se obtiene
un sólido blanco que se tritura con éter/hexano, obteniéndose el
[(R)-[(1S,2S)-1-(4-acetil-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-fenil-propilcarbamoil]-(4-metoxi-fenil)-metil]-carbamato
de tert-butilo (3,1 g, 97%).
(6) En un baño de hielo se agita el
[(R)-[(1S,2S)-1-(4-acetil-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-fenil-propilcarbamoil]-(4-metoxi-fenil)-metil]-carbamato
de tert-butilo (3,1 g, 5,2 mmoles) en diclorometano
(50 ml). Se añade el ácido trifluoracético (50 ml) y se agita la
solución durante 1 hora. Se concentra la mezcla reaccionante y se
precipita el residuo con hexanos/éter. Se agita la mezcla
vigorosamente durante 10 minutos y después se filtra. Se reparte el
sólido entre una solución acuosa de bicarbonato sódico y
diclorometano. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase
acuosa con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con salmuera y se secan (sulfato sódico). Por evaporación de
los disolventes se obtiene la
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-3-fenil-butiramida
(2,7 g, pureza: 90%) en forma de sólido blanco.
(7) Se añaden a 0ºC durante 10 minutos la
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-3-fenil-butiramida
(2,7 g, pureza: 90%, 5,2 mmoles) y diisopropiletilamina (4,2 ml,
23,6 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) a una solución de
difosgeno (0,48 ml, 4 mmoles) en una mezcla de tolueno (50 ml) y
tetrahidrofurano (50 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 20
minutos y se diluye con acetato de etilo. Se lava la mezcla con
agua, salmuera y se seca (sulfato sódico). Por evaporación de los
disolventes y cromatografía del residuo a través de gel de sílice
con metanol del 0,4 al 1% v/v en diclorometano se obtiene la
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
(2,36 g, 92%) en forma de sólido blanco.
EM-HR, masa observada: 493,1538;
masa calculada: 493,1540 (M+H).
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se
obtienen los compuestos siguientes.
a)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-hidroxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida.
EM-HR, masa obs. 479,1385; masa
calc. 479,1384 (M+H).
b)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida.
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético,
que se emplea en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
del ejemplo 1d, se obtiene del modo siguiente.
En un baño de hielo se disuelve el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-hidroxi-fenil)-acético
(2,67 g, 10 mmoles) (Salituro, G.M., Townsend, C.A., J. Am. Chem.
Soc. 112, 760-770, 1990) en dimetilformamida
(70 ml) en un baño de hielo. Se añade en pequeñas porciones el
hidruro sódico (0,88 g, al 60% en aceite mineral, 22 mmoles). Se
calienta la mezcla hasta 10ºC durante 1 hora. Se añade por goteo el
2-(2-Bromo-etoxi)-tetrahidropirano
(1,7 moles, 11 mmoles) en dimetilformamida (20 ml). Se agita la
mezcla reaccionante durante 24 horas y después se diluye con
agua-hielo. Se extrae la mezcla con acetato de
etilo. Se enfría la fase acuosa en un baño de hielo y se acidifica
utilizando una solución acuosa 1,5 M de hidrogenosulfato potásico
hasta pH = 2-3. Se extrae la mezcla resultante con
acetato de etilo (5 \times), se lava con agua (5 \times),
salmuera y se seca (sulfato sódico). Por evaporación de los
disolventes se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en forma de espuma blanca compacta (3,2 g, 82%).
EM-HR, masa obs. 523,1645; masa
calc. 523,1646 (M+H).
c)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida.
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético,
que se utiliza en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
del ejemplo 1d, se obtiene de un modo similar al descrito para la
síntesis del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el ejemplo 2b.
EM-HR, masa obs. 537,1803; masa
calc. 537,1803 (M+H).
d)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-((R)-4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida.
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-acético,
que se utiliza en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
del ejemplo 1d, se obtiene de un modo similar al descrito para la
síntesis del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el ejemplo 2b.
EM-HR, masa obs. 581,2067; masa
calc. 581,2065 (M+H).
e)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida.
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-acético,
que se utiliza en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
del ejemplo 1d, se obtiene de un modo similar al descrito para la
síntesis del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el ejemplo 2b.
EM-HR, masa obs. 551,1963; masa
calc. 551,1959 (M+H).
f)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida,
sal del ácido trifluor-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-acético,
que se utiliza en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
del ejemplo 1d, se obtiene de un modo similar al descrito para la
síntesis del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acético
en el ejemplo 2g.
EM-HR, masa obs. 550,2117; masa
calc. 550,2119 (M+H).
g)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida,
sal del ácido trifluor-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acético,
que se utiliza en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
del ejemplo 1d, se obtiene del modo siguiente:
A una suspensión de hidruro sódico (43,8 mg, del
95%, Aldrich) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml)
se le añade por goteo a 0ºC una solución del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acético
(200,0 mg, 0,749 mmoles). Después de la adición se mantiene la
mezcla reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante 20
minutos. Se trata una solución enfriada de clorhidrato de la
2-bromoetil-N,N-dietilamina
(234 mg, 0,91 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2
ml) con hidruro sódico (23 mg, 1,00 mmol) y después se añade
lentamente 0ºC a la suspensión anterior. Se mantiene la mezcla
reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante 17 horas
antes de interrumpir la reacción y neutralizar la mezcla
reaccionante con el vertido de ácido clorhídrico acuoso 1N. Se
liofiliza la mezcla resultante seca, obteniéndose el producto
(contaminado con sales inorgánicas) que se utiliza sin más
purificación (619,5 mg).
EM-HR, masa obs. 578,2430; masa
calc. 578,2432 (M+H).
h)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-etoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-etoxifenil)-acético,
que se utiliza en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-(4-metoxifenilglicina)
del ejemplo 1d), se obtiene de modo similar al descrito para la
síntesis del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el ejemplo 2b).
EM-HR, masa obs. 507,1696; masa
calc. 507,1697 (M+H).
i)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(S)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida,
sal del ácido trifluor-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aísla la
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(S)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
como isómero minoritario después del último paso de la obtención
descrita en el ejemplo 2f.
EM-HR, masa obs. 550,2118; masa
calc. 550,2119 (M+H).
j)
(4-{1-[(1S,2S)-1-(4-acetil-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenil)-fosfonato
de dietilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
(\pm)-tert-butoxicarbonilamino-{4-fenil-fosfonato
de dietilo}-acético, que se utiliza en lugar de la
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil-(4-metoxifenilglicina)
del ejemplo 1d, se obtiene del modo siguiente.
(1) A una solución enfriada del
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-hidroxifenil)-acetato
de bencilo (obtenido del modo descrito en J. Med. Chem. 34,
956-968, 1991) (2,0 g, 5,60 mmoles) en cloruro de
metileno seco (60 ml) se le añade la
N-fenilbis(trifluormetanosulfonamida) (4,03
g, 11,28 mmoles) y diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,74 mmoles). Se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48
horas. Se elimina el disolvente con vacío y se disuelve el residuo
en acetato de etilo, se lava con una solución acuosa de carbonato
potásico al 10% (2\times), agua y salmuera y se seca con sulfato
sódico. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el
producto por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo en
primer lugar con cloruro de metileno al 50% en hexanos y después
con acetato de etilo al 30% en hexanos, obteniéndose el
tert-butoxicarbonilamino-(4-trifluormetano-sulfoniloxi-fenil)-acetato
de bencilo (2,62 g, 96%).
A una solución de
tert-butoxicarbonilamino-(4-trifluormetano-sulfoniloxi-fenil)-acetato
de bencilo (2,2 g, 4,50 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se le añade
el fosfito de dietilo (643 \mul, 5,00 mmoles) y después la
N-metilmorfolina (691 \mul, 6,30 mmoles). Se purga
la mezcla con nitrógeno y se le añade el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(260 mg, 0,23 mmoles, 15% molar). Se calienta la mezcla reaccionante
a 75ºC durante una noche, después se enfría a temperatura ambiente
y se diluye con acetato de etilo (50 ml). Se vierte la mezcla a un
embudo de decantación que contiene acetato de etilo (100 ml) y se
lava con ácido clorhídrico acuoso 0,2 M (2\times), agua
(2\times), salmuera y se seca con sulfato sódico. Se elimina el
disolvente con vacío y se cromatografía el producto a través de gel
de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 10 al
75% en hexanos, de este modo se obtiene el
tert-butoxicarbonilamino-[4-(dietoxi-fosforil)-fenil]-acetato
de bencilo (2,0 g, 93%).
A una solución de
tert-butoxicarbonilamino-[4-(dietoxi-fosforil)-fenil]-acetato
de bencilo (2,0 g, 4,2 mmoles) en etanol (20 ml) se le añade
paladio al 10% sobre carbón activado (200 mg). Se agita la mezcla en
atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante dos días. Se
filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite®. Se
lavan los sólidos con etanol, se reúnen los líquidos filtrados
etanólicos y se concentran con vacío, obteniéndose el ácido
(\pm)-tert-butoxicarbonilamino-{4-fenil-fosfonato
de dietilo}-acético (1,5 g, 92%).
EM-HR, masa obs. 388,1516; masa calc. 388,1520
(M+H).
EM-HR, masa obs. 599,1722; masa
calc. 599,1724 (M+H).
k)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[4-(4-dimetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1,
excepto que ahora se utiliza el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilamino-fenil)-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
EM-HR, masa obs. 506,1858; masa
calc. 506,1857 (M+H).
(1) A una solución de ácido
2-pentenoico (5,44 g, 54 mmoles) y trietilamina (6
g, 60 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (120 ml) se le añade a
-78ºC en atmósfera de nitrógeno el cloruro de
trimetilacetilo (7,36 ml, 60 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a -78ºC durante 10 minutos, a 0ºC durante 1
hora, después se vuelve a enfriar a -78ºC. Al mismo
tiempo, en un matraz aparte en el que se ha introducido una solución
de
(S)-(+)-4-fenil-2-oxazolidinona
(8,86 g, 54 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (130 ml) se añade
por goteo en atmósfera de nitrógeno a -78ºC una solución
de n-butil-litio (22 ml, 54 mmoles,
2,5 M en hexanos). Se agita la mezcla a -78ºC durante
20 minutos y entonces se transfiere mediante una cánula al matraz
que contiene el anhídrido mixto a -78ºC. Se agita la
mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 hora, después se calienta a
temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. Se neutraliza la
mezcla reaccionante con una solución acuosa de cloruro amónico (200
ml), se concentra a presión reducida hasta la mitad de su volumen
original para eliminar el tetrahidrofurano. Se extrae la mezcla
restante con acetato de etilo (2 \times 250 ml). Se separan las
fases orgánicas, se reúnen, se secan con sulfato sódico y se
concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla 2:1
de acetato de etilo/hexanos, de este modo se obtiene la
(S)-3-((E)-pent-2-enoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona
en forma de espuma blanca (9,9 g, 75%).
(2) A una suspensión de un complejo de bromuro
de cobre (I) - sulfuro de dimetilo (12,4 g,
60,6 mmoles) en tetrahidrofurano seco (150 ml) se le añade a
-10ºC una solución de cloruro de
fenil-magnesio (30,3 ml, 60,6 mmoles, 2 M en
tetrahidrofurano). Se agita la mezcla reaccionante a
-10ºC durante 1 hora, después se le añade por goteo con una cánula
una solución de
(S)-3-((E)-pent-2-enoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona
(9,9 g, 40,4 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml). Se agita la
mezcla reaccionante a -10ºC durante 0,5 horas, después a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se interrumpe la reacción con
una solución acuosa saturada de cloruro amónico (150 ml), se
concentra a presión reducida hasta la mitad de su volumen. Se extrae
la mezcla con acetato de etilo (2 \times 250 ml). Se separan las
fases orgánicas, se reúnen y se secan con sulfato sódico y se
concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla 2:1
de acetato de etilo/hexanos, de este modo se obtiene la
(S)-4-fenil-3-((R)-3-fenil-pentanoil)-oxazolidin-2-ona
en forma de aceite incoloro que solidifica en reposo a temperatura
ambiente (9,56 g, 73%).
(3) A una solución de la
(S)-4-fenil-3-((R)-3-fenil-pentanoil)-oxazolidin-2-ona
(8,81 g, 27,2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (200 ml) se le añade
en atmósfera de nitrógeno a -78ºC la hexametildisilazida
potásica (45 ml, 40,8 mmoles, 0,91 M en tetrahidrofurano). Se
agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 1 hora, a
continuación se le añade a -78ºC mediante cánula una
solución preenfriada de la azida de
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (9,6 g, 31
mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml). Se agita la mezcla
reaccionante a -78ºC durante 1,5 horas y entonces se le
añade ácido acético (7,5 g, 125 mmoles). Se calienta la mezcla
reaccionante a 35ºC en un baño de agua y se agita durante 2 horas,
durante este período de tiempo el análisis por cromatografía de capa
fina indica la formación del producto deseado como componente
mayoritario. Se concentra la mezcla reaccionante a un volumen
menor, seguidamente se vierte sobre agua y se extrae con acetato de
etilo (2 \times 200 ml). Se separan las fases orgánicas, se
reúnen, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con
una mezcla 2:1 de diclorometano/hexanos, de este modo se obtiene la
(S)-3-((2S,3S)-2-azido-3-fenil-pentanoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona
en forma de sólido blanco. Por purificación ulterior mediante
precipitación de una solución en acetato de etilo con hexanos se
obtiene el producto en forma de sólido blanco (6,08 g, 36%).
(4) A una solución de
(S)-3-((2S,3S)-2-azido-3-fenil-pentanoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona
(4,0 g, 11 mmoles) y dicarbonato de
di-tert-butilo (4,8 g, 22 mmoles) en
acetato de etilo (100 moles) se le añade en atmósfera de nitrógeno
paladio al 10% sobre carbón (2 g). Se agita vigorosamente la
suspensión resultante en atmósfera de hidrógeno (55 psi) en un
aparato Parr durante 20 horas. Seguidamente se filtra la mezcla a
través de un lecho corto de Celite y se concentra el líquido
filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice eluyendo con una mezcla 1:4 de acetato de etilo/hexanos,
de este modo se obtiene el
[(1S,2S)-1-((S)-2-oxo-4-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-2-fenil-butil]-carbamato
de tert-butilo en forma de espuma blanca (4,38 g,
90%).
(5) A una solución de
[(1S,2S)-1-((S)-2-oxo-4-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-2-fenil-butil]-carbamato
de tert-butilo (4,38 g, 10 mmoles) en una mezcla de
tetrahidrofurano y agua (3:1, 60 ml) se le añaden sucesivamente a
-10ºC una solución de peróxido de hidrógeno en agua (11
ml, 100 mmoles, 30%) y una solución acuosa (15 ml) de hidróxido de
litio monohidratado (1,23 g, 30 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a -10ºC y se hace el seguimiento del
progreso de la reacción por cromatografía de capa fina (CCF).
Pasadas 3 horas, el análisis por CCF indique que el material de
partida se ha consumido de forma prácticamente completa. Se añade
una solución acuosa saturada de sulfito sódico (100 ml). Se
concentra la mezcla a la mitad de su volumen original a presión
reducida para eliminar el tetrahidrofurano y entonces se extrae con
diclorometano (2 \times 100 ml). Se separa la fase acuosa, se
acidifica a pH = 2-3 con una solución acuosa de
ácido cítrico y se extrae con acetato de etilo (2 \times 300 ml).
Se separan las fases orgánicas, se reúnen y se secan con sulfato
sódico, se concentran a presión reducida y se secan con vacío,
obteniéndose el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-pentanoico
en forma de espuma blanca (1,7 g, 58%).
(6) De modo similar al descrito en el ejemplo 1
se obtiene la
(4-acetil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-pentanoico
(RO4922706) a partir del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-pentanoico
y de la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-etanona.
EM-HR, masa obs. 507,1701; masa
calc. 507,1697 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se calientan a reflujo durante 4,5 horas el
2-amino-tiazol-4-carboxilato
de etilo (Kumar, R., Rai, D. y col., Heterocyclic Communications
8, 521-530, 2002) (34,44 g, 0,20 moles) y
dicarbonato de di-tert-butilo
(65,47 g, 0,30 moles) en piridina (1000 moles). Se añade más
dicarbonato de di-tert-butilo (65,47
g, 0,3 moles) y se prosigue el reflujo durante 1,5 horas. Se
reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y agua. Se
lava bien la fase orgánica con agua, se seca (sulfato magnésico) y
se concentra. Por cromatografía del residuo a través de gel de
sílice utilizando una mezcla 3:1 de acetato de etilo/diclorometano
se obtiene el
2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-carboxilato
de etilo en forma de sólido marrón (52,35 g, 96%).
(2) Se añade hidróxido de litio monohidratado
(20,16 g, 0,48 moles) a una solución agitada de
2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-carboxilato
de etilo (52,35 g, 0,192 moles) en una mezcla de tetrahidrofurano
(800 ml) y agua (200 ml). Se agita la mezcla durante una noche. Se
añade una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (480 ml) y se
concentra la mezcla reaccionante con vacío para eliminar el
tetrahidrofurano. A continuación se diluye la mezcla con agua y se
filtra. Se lava el sólido con agua, éter y se seca durante una
noche, obteniéndose el ácido
2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-carboxílico
(43,9 g, 94%).
(3) Se agita a temperatura ambiente durante 2
horas una solución de ácido
2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-carboxílico
(14 g, 0,0573 moles) y
N-metil-morfolina (5,79 g, 0,0573
moles) en tetrahidrofurano. Se añaden el clorhidrato de la
N,O-dimetilhidroxilamina (5,59 g, 0,0573 mmoles) y
la trietilamina (5,59 g, 0,0573 moles) y se agita la mezcla durante
3 días. Se concentra la mezcla reaccionante y se le añade acetato de
etilo. Se lava la mezcla reaccionante con ácido clorhídrico acuoso
1 N y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico. Después de secar (sulfato magnésico) y concentrar se
obtiene el
[4-(metoxi-metil-carbamoil)-tiazol-2-il]-carbamato
de tert-butilo (14,5 g, 88%) en forma de brea
marrón.
(4) Se agita una solución de cloruro de
etil-magnesio (126 ml, 0,252 moles, 2 M en
tetrahidrofurano) y se enfría a -70ºC en un baño de
hielo seco/acetona. Se añade por goteo durante aproximadamente 5
minutos una solución de
[4-(metoxi-metil-carbamoil)-tiazol-2-il]-carbamato
de tert-butilo (14,5 g, 0,0504 moles) en
tetrahidrofurano (200 ml). Se agita la mezcla durante 1 hora. Se
retira el baño de enfriamiento y se continúa la agitación durante 2
horas más. Se vierte la mezcla sobre una mezcla de hielo y una
solución acuosa saturada de cloruro amónico y entonces se extrae
con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan
con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran,
obteniéndose un sólido blanco mate que se purifica por cromatografía
a través de un lecho de 350 g de gel de sílice, eluyendo con una
mezcla 4:1 de acetato de etilo/diclorometano, de este modo se
obtiene el
(4-propionil-tiazol-2-il)-carbamato
de tert-butilo (7,09 g, 55%) en forma de sólido
blanco mate.
(5) Se suspende a 0ºC el
(4-propionil-tiazol-2-il)-carbamato
de tert-butilo (5,0 g, 19,5 mmoles) en diclorometano
(100 ml). Se añade el ácido trifluoracético (100 ml) y se agita la
mezcla a 0ºC durante 1,5 horas. Se retira el baño de enfriamiento y
se continúa la agitación durante 1 hora antes de concentrar la
mezcla reaccionante con vacío. Se tritura el residuo con éter y se
filtra. Se disuelve el sólido en una mezcla de diclorometano y una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separa la fase
orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen
los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato
sódico y se concentran, obteniéndose la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-propan-1-ona
(2,3 g, 75%).
(6) De modo similar al descrito en el ejemplo 1
se obtiene la
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
a partir del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
y de la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-propan-1-ona.
EM-HR, masa obs. 507,1697; masa
calc. 507,1097 (M+H).
\newpage
De modo similar al descrito en el ejemplo 4 se
obtienen los compuestos siguientes.
a)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
con arreglo al procedimiento descrito por Bohme, E.H.W. y col., J.
Med. Chem. 23, 405-412, 1980.
EM-HR, masa obs. 535,1645; masa
calc. 535,1646 (M+H).
b)
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-etoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-etoxifenil}-acético,
que se utiliza en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-(4-metoxifenilglicina)
del ejemplo 1d, se obtiene de un modo similar al descrito para la
síntesis del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el ejemplo 2b.
EM-HR, masa obs. 611,2166; masa
calc. 611,2170 (M+H).
c)
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-hidroxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM-LR: 493 (M+H).
\newpage
d)
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético,
que se utiliza en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
del ejemplo 1d, se obtiene de un modo similar al descrito para la
síntesis del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el ejemplo 2b.
EM-HR, masa obs. 551,1958; masa
calc. 551,1959 (M+H).
e) Se aísla la
(2S,3S)-2-{(S)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
como producto secundario de la síntesis de la
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM-HR, masa obs. 551,1692; masa
calc. 551,1959 (M+H).
f)
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético,
que se utiliza en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
del ejemplo 1d, se obtiene en el ejemplo 2b.
EM-HR, masa obs. 537,1804; masa
calc. 537,1803 (M+H).
\newpage
g)
(2S,3S)-2-((R)-4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-acético,
que se utiliza en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
del ejemplo 1d, se obtiene de un modo similar al descrito para la
síntesis del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el ejemplo 2b.
EM-HR, masa obs. 595,2217; masa
calc. 595,2221 (M+H).
h)
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-acético,
que se utiliza en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
del ejemplo 1d, se obtiene de un modo similar al descrito para la
síntesis del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el ejemplo 2b.
EM-HR, masa obs. 565,2120; masa
calc. 565,2116 (M+H).
i)
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida,
sal del ácido trifluor-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-acético,
que se utiliza en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
del ejemplo 1d, se obtiene de un modo similar al descrito para la
síntesis del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-acético
en el ejemplo 2g.
EM-HR, masa obs. 564,2266; masa
calc. 564,2275 (M+H).
j)
(4-{(R)-2,5-dioxo-1-[(1S,2S)-2-fenil-1-(4-propionil-tiazol-2-ilcarbamoil)-propil]-imidazolidin-4-il}-fenoximetil)-fosfonato
de dimetilo.
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-fenoximetil)-fosfonato
de dimetilo}-acético, que se utiliza en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el ejemplo 1, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 8h.
EM-HR, masa obs. 615,1670; masa
calc. 615,1673 (M+H).
k)
(2S,3S)-N-(4-isobutiril-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético,
que se utiliza en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
del ejemplo 1d, se obtiene de un modo similar al descrito para la
síntesis del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el ejemplo 2b.
La
1-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metil-propan-1-ona,
que se utiliza en lugar de la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-etanona
del ejemplo 1c, se obtiene de modo similar al descrito para la
síntesis de la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-propan-1-ona
en el ejemplo 4.
EM-HR, masa obs. 565,2116; masa
calc. 565,2116 (M+H).
l)
(2S,3S)-N-(4-isobutiril-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
La
1-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metil-propan-1-ona,
que se utiliza en lugar de la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-etanona
del ejemplo 1c, se obtiene de modo similar al descrito para la
síntesis de la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-propan-1-ona
en el ejemplo 4.
EM-HR, masa obs. 521,1852; masa
calc. 521,1853 (M+H).
\newpage
m)
(2S,3S)-2-{(S)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida,
sal del ácido trifluor-acético.
La
(2S,3S)-2-{(S)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
se aísla como isómero minoritario después del último paso de la
obtención descrita en el ejemplo 5i.
EM-HR, masa obs. 564,2274; masa
calc. 564,2275 (M+H).
n)
(2S,3S)-2-{2,5-dioxo-4-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
(1) Se trata a 0ºC una solución de
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil-(4-hidroxifenilglicina)
(1 g, 3,74 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (35
ml) con hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) (470
mg, 11,97 mmoles) a 0ºC. Pasados 10 minutos se calienta la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante 10 minutos
más a esta temperatura y entonces se trata con el clorhidrato de la
1-(2-cloroetil)piperidina (720 mg, 2,93
mmoles) e yoduro potásico (310 mg, 1,87 mmoles). Después de agitar
durante 15 minutos, se añade más
N,N-dimetilformamida seca (50 ml) y se mantiene la
suspensión resultante en agitación durante 27,5 horas. Seguidamente
se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y agua y se
ajusta la capa acuosa a pH = 7 con ácido clorhídrico acuoso 1N. Se
liofiliza la capa acuosa, obteniéndose un residuo sólido que se
suspende en tetrahidrofurano y se filtra. Se lavan los sólidos con
tetrahidrofurano (2\times), se reúnen los líquidos filtrados y se
concentran, obteniéndose el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
en bruto (1,9 g) que se utiliza inmediatamente sin más
purificación.
(2) Se disuelve el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
(740 mg, \approx1,96 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y se le
añade a 0ºC la
(2S,3S)-2-amino-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
(250 mg, 0,78 mmoles) (obtenida del modo descrito en el ejemplo 4)
y después el clorhidrato de la
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(180 mg, 0,94 mmoles). Se deja calentar lentamente la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3,5
horas se añade a la mezcla reaccionante más ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
(320 mg, \approx0,85 mmoles). Se agita durante 1,5 horas más, se
añade a la mezcla reaccionante otra parte alícuota del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
(300 mg, \approx0,82 mmoles) junto con más clorhidrato de la
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(90 mg, 4,72 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 1
hora más, se reparte la mezcla entre acetato de etilo y salmuera,
se seca el extracto orgánico con sulfato sódico, se concentra con
vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía a
través de gel de sílice eluyendo en primer lugar con acetato de
etilo y después con un gradiente de diclorometano que contiene del
0 al 10% de metanol. Se obtiene el
{(R)-[(1S,2S)-2-fenil-1-(4-propionil-tiazol-2-ilcarbamoil)-propilcarbamoil]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metil}-carbamato
de tert-butilo en forma de sólido blanco (120 mg,
24%).
EM-HR, masa obs. 678,3323; masa
calc. 678,3320 (M+H).
Se disuelve a 0ºC el (3)
{(R)-[(1S,2S)-2-fenil-1-(4-propionil-tiazol-2-ilcarbamoil)-propilcarbamoil]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metil}-carbamato
de tert-butilo (110 mg, 0,16 mmoles) en una
solución de ácido trifluoracético al 30% v/v en diclorometano (5
ml). Después de agitar durante 1,5 horas se reparte la mezcla
reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico. Se ajusta la fase acuosa a pH = 8 por adición
de bicarbonato sódico sólido. Se extrae de nuevo la fase acuosa con
acetato de etilo (2\times). Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío,
obteniéndose la
(2S,3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-acetilamino}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
en bruto, que se utiliza inmediatamente y sin más purificación.
(4) Se disuelve la
(2S,3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-acetilamino}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
en bruto (\approx0,16 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) que
contiene diisopropiletilamina (142 \mul, 105 mg, 0,81 mmoles) y
se transfiere a 0ºC con una cánula a una solución de difosgeno (14
\mul, 23 mg, 0,12 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml). Se agita
la mezcla reaccionante durante 20 minutos y seguidamente se reparte
entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se seca
con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica
el residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo en
primer lugar con acetato de etilo y después con un gradiente de
diclorometano que contiene del 0 al 10% de metanol. Por
precipitación del producto aislado en diclorometano con un exceso de
hexanos se obtiene la
(2S,3S)-2-{2,5-dioxo-4-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
en forma de sólido blanco (26 mg, 27%).
EM-HR, masa obs. 604,2591; masa
calc. 604,2588 (M+H).
o)
(2S,3S)-2-{4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
(1) Se trata a 0ºC una solución de
(R)-N-(tert-butiloxicarbonil-(4-hidroxifenilglicina)
(1 g, 3,74 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (70
ml) con hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) (470
mg, 11,97 mmoles). Pasados 10 minutos se calienta la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 10 minutos a
esta temperatura y después se trata con clorhidrato de
N-(2-cloroetil)morfolina (720 mg, 2,93
mmoles) e yoduro potásico (61 mg, 0,37 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 27,5 horas y
seguidamente se reparte entre acetato de etilo y agua. Se ajusta la
fase acuosa a pH = 7 con ácido clorhídrico acuoso 1N. Se liofiliza
la fase acuosa, obteniéndose un residuo sólido que se suspende en
tetrahidrofurano y se filtra. Se lavan los sólidos con
tetrahidrofurano (2\times), se reúnen los líquidos filtrados y se
concentran, obteniéndose el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acético
en bruto que se utiliza inmediatamente sin más purificación.
(2) Se disuelve el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acético
(\approx2,93 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml) y se le añaden a
0ºC la
(2S,3S)-2-amino-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
(500 mg, 1,58 mmoles) (obtenida del modo descrito en el ejemplo 4)
y después el clorhidrato de la
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(600 mg, 3,12 mmoles). Se deja calentar lentamente la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5,5
horas se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y
salmuera, se seca el extracto orgánico con sulfato sódico y se
concentra con vacío. Se purifica el residuo resultante por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo en primer lugar
con acetato de etilo y con un gradiente de diclorometano que
contiene del 0 al 10% de metanol. Se obtiene el
{(R)-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-[(1S,2S)-2-fenil-1-(4-propionil-tiazol-2-ilcarbamoil)-propilcarbamoil]-metil}-carbamato
de tert-butilo en forma de sólido blanco (146 mg,
14%).
EM-HR, masa obs. 680,3118; masa
calc. 680,3113 (M+H).
(3) Se disuelve a 0ºC el
{(R)-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-[(1S,2S)-2-fenil-1-(4-propionil-tiazol-2-ilcarbamoil)-propilcarbamoil]-metil}-carbamato
de tert-butilo (0,19 mmoles) en una solución de
ácido trifluoracético al 30% v/v en diclorometano (5 ml). Después
de agitar durante 2 horas se reparte la mezcla reaccionante entre
acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico. Se ajusta la fase acuosa a pH = 8 por adición de bicarbonato
sódico sólido. Se extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de
etilo (2\times). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose
la
(2S,3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acetilamino}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
en bruto que se utiliza inmediatamente y sin más purificación.
(4) Se disuelve la
(2S,3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acetilamino}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
en bruto (\approx0,19 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) que
contiene diisopropiletilamina (160 \mul, 122 mg, 0,94 mmoles) y
se transfiere a 0ºC con una cánula a una solución de difosgeno (16
\mul, 26 mg, 0,13 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml). Se agita
la mezcla reaccionante durante 20 minutos y seguidamente se reparte
entre acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica y se seca
con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica
el residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con
un gradiente de acetato de etilo del 0 al 100% en hexanos y se
sigue purificando el material aislado por cromatografía de capa
fina preparativa, empleando gel de sílice y eluyendo con acetato de
etilo. Por precipitación del producto aislado en diclorometano con
un exceso de hexanos se obtiene la
(2S,3S)-2-{4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
en forma de sólido blanco mate (32 mg, 29%).
EM-HR, masa obs. 606,2384; masa
calc. 606,2381 (M+H).
p)
(2S,3S)-3-(3-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
Se obtiene el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-fenil)-butírico
de modo similar al descrito para la síntesis del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-pentanoico
en el ejemplo 3.
EM-HR, masa obs. 569,1866; masa
calc. 569,1865 (M+H).
q)
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxi-3-metil-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 8g.
EM-HR, masa obs. 543,1672; masa
calc. 543,1672 (M+H).
r)
(2S,3S)-2-{(S)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito para la
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
(ejemplo 5f), excepto que se emplea la
(S)-4-hidroxifenilglicina en lugar
de la (R)-4-hidroxifenilglicina.
EM-HR, masa obs. 537,1802; masa
calc. 537,1803 (M+H).
s)
(2S,3S)-2-((R)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 4,
excepto que ahora se emplea la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-fenilglicina
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
EM-HR, masa obs. 477,1595; masa
calc. 477,1591 (M+H).
t)
(2S,3S)-2-[4-(4-dimetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 4,
excepto que ahora se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilamino-fenil)-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
EM-HR, masa obs. 520,2015; masa
calc. 520,2013 (M+H).
u)
(2S,3S)-2-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 4,
excepto que ahora se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(4-morfolin-4-il-fenil)-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(4-morfolin-4-il-fenil)-acético
de modo similar al descrito en el ejemplo 9, paso 1, excepto que
ahora se emplea el
4-morfolin-4-il-benzaldehído
en lugar del 4-tiometilbenzaldehído. Se obtiene el
4-morfolin-4-il-benzaldehído
del modo siguiente:
Se desgasifica a fondo con argón una mezcla de
2-(4-yodo-fenil)-[1,3]dioxolano
(960 mg, 3,477 mmoles), éter
18-corona-6 (1,021 g, 3,85 mmoles),
un aducto de
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo
(36,35 mg, 0,0348 mmoles),
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1-1'-binaftilo
(65,54 mg, 0,104 mmoles) y t-butóxido sódico (447,9
mg, 4,52 mmoles). En atmósfera de argón se añade a esta mezcla una
solución desgasificada con argón de morfolina recién destilada
(324,6 mg, 3,651 mmoles) en tetrahidrofurano seco (8 ml). Se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas y se mantiene en ebullición a
reflujo durante 2 horas. Se enfría la mezcla a temperatura
ambiente, se recoge en acetato de etilo (50 ml), se lava con agua (3
x 50 ml) y se extrae de nuevo en acetato de etilo (50 ml). Se
reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico, se
filtran y se concentran hasta dejar un residuo (1,06 g). Se
purifica el residuo por cromatografía a través de una columna de gel
de sílice desactivada con metanol eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo del 0 al 25% en hexano, en pasos del 5%. Se eluye
la
4-(4-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-morfolina
de la columna eluyendo con acetato de etilo del 20 al 25% en
hexanos. Después de concentrar se obtiene la
4-(4-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-morfolina
en forma de sólido marrón (690 mg, 84,3%).
Se trata una mezcla de
4-(4-[1,3]dioxolan-2-il-fenil)-morfolina
(690 mg, 2,933 mmoles) en metanol (5 ml) con 10 gotas de ácido
clorhídrico acuoso concentrado. Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 hora. A esta solución se le añaden 5 gotas de
agua y se continúa la agitación durante 2 horas a temperatura
ambiente. A continuación se vierte la solución sobre acetato de
etilo (50 ml) y se lava con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (2 x 50 ml) y se extrae con acetato de etilo (2x
50 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato
sódico, se filtran y se concentran, obteniéndose el
4-morfolin-4-il-benzaldehído
en forma de sólido ceroso marrón (550 mg, 98%).
EM-HR, masa obs. 562,2120; masa
calc. 562,2119 (M+H).
v)
(2S,3S)-2-{4-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 4,
excepto que ahora se utiliza el ácido
tert-butoxicarbonilamino-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-fenil]-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
El ácido
tert-butoxicarbonilamino-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-fenil]-acético
se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 5u, excepto
que se emplea el piperidin-4-ol en
lugar de la morfolina.
EM-HR, masa obs. 576,2275; masa
calc. 576,2275 (M+H).
w)
(2S,3S)-2-(4-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 4,
excepto que ahora se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-acético
de modo similar al descrito en el ejemplo 5u, excepto que se emplea
la
(2-metoxi-etil)-metil-amina
en lugar de la morfolina.
EM-HR, masa obs. 564,2279; masa
calc. 564,2275 (M+H).
x)
(2S,3S)-N-(4-ciclopropanocarbonil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 4,
excepto que se emplea el cloruro de
ciclopropil-magnesio en lugar del cloruro de
etil-magnesio en el paso 4 y el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 2c) en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
EM-HR, masa obs. 563,1955; masa
calc. 563,1959 (M+H).
y)
(4-propionil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
(2S,3S)-2-{4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-pentanoico.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 4,
excepto que ahora se emplea el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanoico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
y el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 2c) en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
EM-HR, masa obs. 503,1961; masa
calc. 503,1959 (M+H).
z)
(2S,3R)-3-benciloxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 4,
excepto que ahora se emplea el ácido
(2S,3R)-3-benciloxi-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
y se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 2c) en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
EM-HR, masa obs. 581,2063; masa
calc. 581,2065 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(1) A una solución de
[4-(metoxi-metil-carbamoil)-tiazol-2-il]-carbamato
de tert-butilo (17,0 g, 59,2 mmoles) (obtenido del
modo descrito en el ejemplo 4a-4c) en acetonitrilo
(250 ml) se le añaden a temperatura ambiente el carbonato potásico
(40,8 g, 295,2 mmoles), la 4-dimetilaminopiridina
(1,4 g, 11,5 mmoles) y después el dicarbonato de
di-tert-butilo (27,1 g, 124,2
mmoles). Después de agitar durante 12 horas se filtra la mezcla
reaccionante a través de Celite y se elimina el disolvente con
vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través
de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del
30% al 40% en hexano, obteniéndose el
[4-(metoxi-metil-carbamoil)-tiazol-2-il]-bis-(carbamato
de tert-butilo) (20,1 g, rendimiento: 88%).
(2) A una solución de diisopropilamida de litio
(13,3 g, 124,1 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml)
enfriada a -78ºC se le añade por goteo a
-78ºC el metoxiacetato de metilo (12,9 g, 124,3 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Se agita la mezcla a
-78ºC durante 15 minutos. Al anión se le añade por goteo a
-78ºC el
[4-(metoxi-metil-carbamoil)-tiazol-2-il]-bis-(carbamato
de tert-butilo) (6,0 g, 15,5 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Se agita la mezcla durante 30
minutos, se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico, se extrae con acetato de etilo, se lava con
salmuera y se seca con sulfato sódico. Se purifica el producto en
bruto por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo del 10% al 30% en hexanos. Se obtiene
el
3-(2-bis-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-il)-2-metoxi-3-oxo-propionato
de metilo en forma de espuma blanca (1,54 g, 23%).
(3) A una solución de
3-(2-bis-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-il)-2-metoxi-3-oxo-propionato
de metilo (1,54 g, 3,6 mmoles) en diclorometano (15 ml) se le añade
a 0ºC el ácido trifluoracético (7,2 ml). Se calienta la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Se
elimina el disolvente con vacío y se reparte el residuo entre
acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen
los extractos, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico.
Se elimina el disolvente, obteniéndose el
3-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-3-oxo-propionato
de metilo en forma de aceite (800 mg, rendimiento:
97%).
97%).
(4) A una solución de
3-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-3-oxo-propionato
de metilo (765 mg, 3,3 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) se le
añade a temperatura ambiente el hidróxido sódico acuoso 1M (4,0 ml,
4,0 mmoles). Se agita la mezcla durante 2 horas, después se enfría
a 0ºC. Se añade ácido sulfúrico acuoso 1 N (33 ml, 33,2 mmoles) y
se calienta la mezcla reaccionante a 40ºC durante 30 minutos. Se
enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se basifica con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la suspensión con
acetato de etilo, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con
agua, salmuera y se secan con sulfato magnésico. Se purifica el
producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice
eluyendo con una mezcla 7:3 de acetato de etilo/hexanos, de este
modo se obtiene la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-etanona
en forma de aceite amarillo (240 mg, rendimiento:
42%).
42%).
(5) De modo similar al descrito en el ejemplo 1
se obtiene la
(2S,3S)-N-[4-(2-metoxi-acetil)-tiazol-2-il]-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
a partir de la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-etanona.
EM-HR, masa obs. 507,2888; masa
calc. 507,2887 (M+H).
(1) En un baño de hielo se enfría el
2-amino-tiazol-4-carboxilato
de etilo (38 g) (obtenido del modo descrito en el ejemplo 4) en
metanol (400 ml) y durante 0,5 horas se le añade hidróxido sódico
del 25%. Pasadas 0,5 horas se retira el baño de hielo. Se separa
por filtración una pequeña cantidad de material insoluble y a la
solución amarilla se le añade una solución acuosa saturada de
cloruro amónico y se concentra la mezcla reaccionante para eliminar
el exceso de metanol. Se basifica la mezcla a pH = 9,0 con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con una
mezcla 1:1 de éter/tetrahidrofurano (3 \times 200 ml). Se reúnen
los extractos orgánicos y se lavan con agua. Se seca la solución
orgánica con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose un sólido
amarillo pálido que todavía contiene una pequeña cantidad residual
de disolvente. Se suspende el sólido en hexanos, se filtra en un
embudo de 5,5 cm y se seca con vacío, obteniéndose el
2-amino-tiazol-4-carboxilato
de metilo (15,6 g) en forma de sólido amarillo pálido.
(2) Se agitan a temperatura ambiente durante 24
horas el
2-amino-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,57 g, 3,62 mmoles), el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
(Acros) (1,01 g, 3,62 mmoles), el
1-hidroxibenzotriazol y (0,59 g, 4,34 mmoles) y el
hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(1,65 g, 4,34 mmoles) en N,N-dimetilformamida (8
ml). Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con agua,
salmuera y se seca (sulfato magnésico). Por evaporación de los
disolventes y cromatografía del residuo a través de gel de sílice
eluyendo con un gradiente de metanol del 0,2 al 1,5% en
diclorometano se obtiene el
2-((2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,65 g, 43%).
(3) Se mezcla el
2-((2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,65 g, 1,54 mmoles) en diclorometano (5 ml) sobre un
baño de hielo. se añade ácido trifluoracético (5 ml) y se agita la
solución durante 2 horas. Se concentra la mezcla reaccionante y se
precipita el residuo con éter. Se agita la mezcla vigorosamente
durante 10 minutos y después se filtra. Se reparte el sólido entre
una solución acuosa de bicarbonato sódico y diclorometano. Se separa
la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se
reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera y se secan
(sulfato sódico). Por evaporación de los disolventes se obtiene el
2-((2S,3S)-2-amino-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,35 g, 71%).
(4) Sobre un baño de hielo se disuelven el
2-((2S,3S)-2-amino-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,255 g, 0,80 mmoles), el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
(obtenido con arreglo al procedimiento de Bohme, E.H.W. y col., J.
Med. Chem. 23, 405-412, 1980), el
hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,364 g, 0,96 mmoles) y la diisopropiletil-amina
(0,56 moles, 3,2 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3
ml). Se añade por goteo el 1-hidroxibenzotriazol
(0,13 g, 9,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1
ml). Se prosigue la agitación a 0ºC durante 30 min. Se diluye la
mezcla reaccionante con acetato de etilo y se lava la mezcla con
agua y salmuera. Se lava la fase orgánica con un volumen igual de
diclorometano, se filtra a través de un lecho de gel de sílice con
una capa de sulfato sódico en la parte superior y se eluye con una
mezcla 1:1 de acetato de etilo/diclorometano. Por evaporación de
los disolventes se obtiene un sólido blanco que se tritura con
éter/hexano, obteniéndose el
2-{(2S,3S)-2-[(R)-2-tert-butoxicarbonilamino-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acetilamino]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en bruto (0,49 g).
(5) Se agita el
2-{(2S,3S)-2-[(R)-2-tert-butoxicarbonilamino-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acetilamino]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,49 g, 0,80 mmoles) en diclorometano (8 ml) sobre un
baño de hielo. Se añade el ácido trifluoracético (8 ml) y se agita
la solución durante 2 horas. Se concentra la mezcla reaccionante y
se precipita el residuo con hexanos/éter. Se agita la mezcla
vigorosamente durante 10 minutos y después se filtra. Se reparte el
sólido resultante entre una solución acuosa de bicarbonato sódico y
diclorometano. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase
acuosa con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con salmuera y se secan (sulfato sódico). Por evaporación de
los disolventes se obtiene el
2-{(2S,3S)-2-[(R)-2-amino-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acetilamino]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,384 g, 94%).
(6) Se añade a 0ºC durante 10 minutos una
solución de
2-{(2S,3S)-2-[(R)-2-amino-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acetilamino]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,380 g, 0,75 mmoles)) y diisopropiletilamina (0,52 ml,
3 mmoles) en tetrahidrofurano (7,5 ml) a una solución de difosgeno
(0,48 ml, 4 mmoles) en una mezcla de tolueno (7,5 moles) y
tetrahidrofurano (7,5 moles). Se agita la mezcla a 0ºC durante 20
minutos y después se diluye con acetato de etilo. Se lava la mezcla
con agua, salmuera y se seca (sulfato sódico). Por evaporación de
los disolventes y cromatografía del residuo a través de gel de
sílice eluyendo con un gradiente de metanol del 0,2 al 1% en
diclorometano se obtiene el
(2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,22 g, 55%).
EM-HR, masa obs. 537,1438; masa
calc. 537,1439 (M+H).
De modo similar al descrito en el ejemplo 7 se
obtienen los compuestos siguientes.
a)
2-[(2S,3S)-2-((R)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butirilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
Análisis elemental del
C_{24}H_{22}N_{4}O_{5}S.0,2 C_{6}H_{14}: calculado = C,
61,05; H, 5,04; N, 11,30; S, 6,47; hallado = C, 61,27; H, 5,25; N,
10,95; S, 6,10.
b)
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
(Hyun, M.H.; Cho, Y.K. y col., J. Liq. Chrom. & Rel. Technol.
25, 573-588, 2002) en lugar del ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el ejemplo 7 (paso 4).
EM-HR, masa obs. 509,1485; masa
calc. 509,1490 (M+H).
c)
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-hidroxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
EM-HR, masa obs. 495,1334; masa
calc. 495,1333(M+H).
d)
2-((2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético,
que se utiliza en lugar del ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el ejemplo 7 (paso 4), se obtiene de un modo similar al descrito
para la síntesis del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el ejemplo 2b.
EM-HR, masa obs. 553,1753; masa
calc. 553,1752 (M+H).
e)
2-((2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético,
que se utiliza en lugar del ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el ejemplo 7 (paso 4), se obtiene del modo descrito en el
ejemplo 2b.
EM-HR, masa obs. 539,1595; masa
calc. 539,1595 (M+H).
f)
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-isopropoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(1-metil-etoxi)-fenil]-acético,
que se utiliza en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el ejemplo 8e, se obtiene de un modo similar al descrito para la
síntesis del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el ejemplo 2b.
EM-HR, masa obs. 537,1803; masa
calc. 537,1803 (M+H).
g)
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxi-3-metil-fenil)-acético
se obtiene del modo siguiente.
(1) A una solución de ácido
(4-metoxi-3-metil-fenil)-acético
(5,04 g, 27,97 mmoles) y trietilamina (3,9 ml, 27,97 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se le añade a -78ºC y
en atmósfera de nitrógeno el cloruro de trimetilacetilo (3,44 ml,
27,97 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC
durante 10 minutos, a 0ºC durante 1 hora, después se vuelve a
enfriar a -78ºC. Al mismo tiempo, a un matraz separado
en el que se ha introducido una solución de
(R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona
(4,96 g, 27,97 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se le
añade por goteo a -78ºC y en atmósfera de nitrógeno una
solución de n-butil-litio (14 ml,
28 mmoles, 2 M en hexanos). Se agita la segunda mezcla reaccionante
a -78ºC durante 20 minutos, después se transfiere con
una cánula al primer matraz que contiene el anhídrido mixto a
-78ºC. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1
hora, después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante
18 horas. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa
saturada de cloruro amónico (200 ml), se concentra a presión
reducida hasta la mitad de su volumen original para eliminar el
tetrahidrofurano. Se extrae la mezcla restante con acetato de etilo
(2 \times 250 ml). Se separan las fases orgánicas, se reúnen, se
secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo/hexanos, de este
modo se obtiene la
(R)-4-bencil-3-[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-acetil]-oxazolidin-2-ona
en forma de aceite amarillo pálido (8,5 g, 89%).
(2) A una solución de la
(R)-4-bencil-3-[2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-acetil]-oxazolidin-2-ona
(8,5 g, 25 mmoles) en tetrahidrofurano seco (120 ml) se le añade a
-78ºC y en atmósfera de nitrógeno la hexametildisilazida
potásica (36 ml, 32,6 mmoles, 0,91 M en tetrahidrofurano). Se agita
la mezcla reaccionante a -78ºC durante 1 hora, después
se le añade por goteo a -78ºC con una cánula una
solución preenfriada de la azida de
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (8,8 g, 28,6
mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml). Se agita la mezcla reaccionante
a -78ºC durante 1,5 horas, después se le añade ácido
acético (5,4 equiv., 8,2 g, 136 mmoles). Se calienta la mezcla
reaccionante a 35ºC sobre un baño de agua y se agita durante 2
horas, durante este período de tiempo el análisis por cromatografía
de capa fina indica la formación del producto deseado como
componente mayoritario. Se concentra la mezcla reaccionante a un
volumen más pequeño, se vierte sobre agua y se extrae con acetato de
etilo (2 \times 200 ml). Se separan las fases orgánicas, se
reúnen, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con una
mezcla 2:1 de diclorometano/hexanos, de este modo se obtiene la
(R)-3-[(R)-2-azido-2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-acetil]-4-bencil-oxazolidin-2-ona
en forma de aceite amarillo (8,0 g, 84%).
(3) A una solución de la
(R)-3-[(R)-2-azido-2-(4-metoxi-3-metil-fenil)-acetil]-4-bencil-oxazolidin-2-ona
(8 g, 21 mmoles) y dicarbonato de
di-tert-butilo (9,2 g, 42 mmoles) en
acetato de etilo (100 ml) se le añade en atmósfera de nitrógeno el
paladio al 10% sobre carbón (3 g). Se agita vigorosamente la
suspensión resultante en atmósfera de hidrógeno con una presión de
55 psi en un aparato Parr durante 24 horas. Seguidamente se filtra
la mezcla a través de un lecho corto de Celite y se concentra el
líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía a través
de gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:4 de acetato de
etilo/hexanos, de este modo se obtiene el
[(R)-2-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2-oxo-etil]-carbamato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo (6,05 g,
63%).
(4) A una solución de
[(R)-2-((R)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2-oxo-etil]-carbamato
de tert-butilo (6,05 g, 13,3 mmoles) en una mezcla
4:1 de tetrahidrofurano/agua (200 ml) se le añade sucesivamente a
-10ºC una solución acuosa al 30% de peróxido de
hidrógeno (15 ml, 133 mmoles) y una solución de hidróxido de litio
monohidratado (1,63 g, 40 mmoles) en agua (20 ml). Se agita la
mezcla reaccionante a -10ºC y se hace el seguimiento
del progreso de la reacción por cromatografía de capa fina. Pasadas
4 horas, la cromatografía de capa fina indica que el material de
partida se ha consumido de forma prácticamente completa. Se añade
una solución acuosa saturada de sulfito sódico (100 ml). Se
concentra la mezcla a la mitad de su volumen original a presión
reducida para eliminar el tetrahidrofurano, después se extrae con
diclorometano (2 \times100 ml). Se separa la fase acuosa y se
acidifica hasta pH = 4 con una solución acuosa de ácido cítrico, se
extrae con acetato de etilo (2 \times 250 ml). Se separan las
fases orgánicas, se reúnen, se secan con sulfato sódico, se
concentran a presión reducida y se secan con vacío, obteniéndose el
ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxi-3-metil-fenil)-acético
en forma de espuma blanca (2,2 g, 58%).
EM-HR, masa obs. 523,1646; masa
calc. 523,1646 (M+H).
h)
2-((2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(dimetoxi-fosforilmetoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-[(R)-4-(dimetoxi-fosforilmetoxi)-fenil]-acético
del modo siguiente.
Se mezclan el fosfito de dimetilo (2,0 g, 18,2
mmoles), el paraformaldehído (574 mg, 19,1 mmoles) y la trietilamina
(0,25 ml, 1,8 mmoles) y se calienta a 70ºC, obteniéndose una
solución transparente. Pasada 1 hora se enfría la mezcla
reaccionante y se concentra con vacío durante una noche,
obteniéndose el hidroximetil-fosfonato de dimetilo
en bruto (2,5 g).
(2) A una solución de
hidroximetil-fosfonato de dimetilo (2,0 g, 14,5
mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) se le añade a
-20ºC piridina (1,4 ml, 16,7 mmoles) y después el anhídrido
trifluormetanosulfónico (2,7 ml, 15,9 mmoles). Se agita la mezcla a
0ºC durante 0,5 horas, se filtra a través de Celite con una fina
capa de gel de sílice. Se lava el líquido filtrado con ácido
clorhídrico acuoso 1,0 N frío, agua, una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico y se seca con sulfato sódico. Se eliminan los
disolventes, obteniéndose el
trifluor-metanosulfonato de
dimetoxi-fosforilmetilo en forma de aceite (2,1 g,
53%).
(3) Sobre un baño de hielo se añade el hidruro
sódico (18,9 mg, 0,79 mmoles) al ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-hidroxi-fenil)-acético
(100 mg, 0,37 mmoles) en dimetilformamida anhidra (2,5 ml). Se deja
calentar la mezcla a temperatura ambiente y después se le añade el
trifluor-metanosulfonato de
dimetoxi-fosforilmetilo (122 mg, 0,45 mmoles). Se
continúa la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre ácido clorhídrico acuoso 0,2 M
(10 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los
extractos, se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico, salmuera y se secan con sulfato sódico. Por evaporación de
los disolventes se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-[(R)-4-(dimetoxi-fosforilmetoxi)-fenil]-acético
(120 mg, rendimiento: 83%).
EM-HR, masa obs. 617,1459; masa
calc. 617,1466 (M+H).
i)
2-{(2S,3S)-3-(2-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-metoxi-fenil)-butírico
de modo similar al descrito para la síntesis del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-pentanoico
en el ejemplo 3.
EM-HR, masa obs. 539,1591; masa
calc. 539,1595 (M+H).
\newpage
j)
2-((2S,3S)-3-(4-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
Se obtiene el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-fenil)-butírico
de modo similar al descrito para la síntesis del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-pentanoico
en el ejemplo 3.
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético,
que se utiliza en lugar del ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el ejemplo 7 (paso d), se obtiene de un modo similar al descrito
para la síntesis del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el ejemplo 2b.
EM-HR, masa obs. 571,1655; masa
calc. 571,1657 (M+H).
k)
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 7,
excepto que ahora se emplea el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanoico
en lugar de del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 2 y se emplea la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
(obtenida del modo descrito en el ejemplo 1, paso 5) en lugar del
ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el paso 4.
EM-HR, masa obs. 483,1312; masa
calc. 483,1309 (M+Na).
l)
2-[(2S,3S)-2-((R)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-metil-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 7,
excepto que ahora se emplea el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanoico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 2 y se emplea la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-fenilglicina
en lugar del ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el paso 4.
EM-HR, masa obs. 453,1205; masa
calc. 453,1203 (M+Na).
m)
2-((2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-pentanoilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 7,
excepto que ahora se emplea el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanoico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 2 y se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 2c) en lugar del ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el paso 4.
EM-HR, masa obs. 505,1758; masa
calc. 505,1752 (M+H).
n)
2-{(2S,3R)-3-hidroxi-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 7,
excepto que ahora se emplea el ácido
(2S,3R)-3-tert-butoxi-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 2 y se emplea la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
(obtenida del modo descrito en el ejemplo 1, paso 5) en lugar del
ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el paso 4. Antes de la reacción con la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
se eliminan los dos grupos tert-butilo del
2-((2S,3R)-3-tert-butoxi-2-tert-butoxicarbonilamino-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo con una mezcla 1:1 v/v de ácido trifluoracético y cloruro
de metileno a 0ºC durante aproximadamente 30 minutos. Una vez
eliminado el disolvente se disuelve el compuesto en cloruro de
metileno y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico
y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase
orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se utiliza el
producto en bruto así obtenido sin más purificación.
EM-HR, masa obs. 449,1125; masa
calc. 449,1126 (M+H).
o)
2-((2S,3R)-3-hidroxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 7,
excepto que ahora se utiliza el ácido
(2S,3R)-3-tert-butoxi-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 2 y se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 2c) en lugar del ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el paso 4. Antes de la reacción con el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
se eliminan los dos grupos tert-butilo del
2-((2S,3R)-3-tert-butoxi-2-tert-butoxicarbonilamino-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo con una mezcla 1:1 v/v de ácido trifluoracético y cloruro
de metileno a 0ºC durante aproximadamente 30 minutos. Una vez
eliminado el disolvente se disuelve el compuesto en cloruro de
metileno y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y una solución saturada de cloruro sódico. Se seca la fase
orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se utiliza el
producto en bruto así obtenido sin más purificación.
EM-HR, masa obs. 515,1210; masa
calc. 515,1207 (M+H).
p)
2-((2S,3R)-3-tert-butoxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 7,
excepto que ahora se emplea el ácido
(2S,3R)-3-tert-butoxi-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 2 y se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 2c) en lugar del ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el paso 4. Antes de la reacción con el
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
se elimina el grupo carbonato de tert-butilo del
2-((2S,3R)-3-tert-butoxi-2-tert-butoxicarbonilamino-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo con una mezcla 1:2 v/v de ácido trifluoracético y cloruro
de metileno a 0ºC durante aproximadamente 30 minutos. Se añaden una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo a
la solución reaccionante agitada con rapidez para interrumpir la
reacción. Después de una dilución ulterior con acetato de etilo y
agua se separa la fase orgánica y se lava con una solución saturada
de cloruro sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y se
concentra.
EM-HR, masa obs. 549,2015; masa
calc. 549,2014 (M+H).
q)
2-{(2S,3R)-3-metoxi-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 7,
excepto que ahora se emplea el ácido
(2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metoxi-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 2 y se emplea la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
(obtenida del modo descrito en el ejemplo 1, paso 5) en lugar del
ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el paso 4.
EM-HR, masa obs. 463,1284; masa
calc. 463,1282 (M+H).
\newpage
r)
2-((2S,3R)-3-metoxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 7,
excepto que ahora se emplea el ácido
(2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metoxi-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 2 y se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 2c) en lugar del ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el paso 4.
EM-HR, masa obs. 507,1547; masa
calc. 507,1544 (M+H).
s)
2-((2S,3R)-3-benciloxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 7,
excepto que ahora se emplea el ácido
(2S,3R)-3-benciloxi-2-tert-butoxicarbonilamino-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 2 y se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 2c) en lugar del ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el paso 4.
EM-HR, masa obs. 583,1860; masa
calc. 583,1857 (M+H).
t)
2-((2S,3R)-3-(4-cloro-benciloxi)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 7,
excepto que ahora se emplea el ácido
(2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-cloro-benciloxi)-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 2 y se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 2c) en lugar del ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el paso 4.
EM-HR, masa obs. 617,1465; masa
calc. 617,1468 (M+H).
u)
2-{(2S,3R)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 7,
excepto que ahora se emplea el ácido
(2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanoico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 2 y se emplea la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
(obtenida del modo descrito en el ejemplo 1, paso 5) en lugar del
ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el paso 4.
EM-HR, masa obs. 461,1490; masa
calc. 461,1490 (M+H).
v)
2-((2S,3R)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-pentanoilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 7,
excepto que ahora se emplea el ácido
(2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanoico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 2 y se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 2c) en lugar del ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en el paso 4.
EM-HR, masa obs. 505,1754; masa
calc. 505,1752 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se trata una solución de de
4-tiometilbenzaldehído (2,0 g, 13,00 mmoles) en
cianuro de trimetilsililo (7 ml, 52,5 mmoles) con una cantidad
catalíticamente suficiente de yoduro de cinc y se agita a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se elimina el disolvente a
presión reducida y se disuelve de nuevo el residuo en una solución
7 N de amoníaco en metanol (9 ml). Se calienta la mezcla resultante
a 45ºC durante 2 horas en un tubo sellado y después se enfría a
-20ºC. Se recoge por filtración el sólido precipitado,
se lava con éter, se seca con aire y se disuelve en ácido
clorhídrico acuoso 6 N. Se calienta la mezcla a 110ºC durante 5
horas en un tubo sellado, después se enfría y se concentra a presión
reducida, obteniéndose un residuo sólido. Se tritura el sólido con
éter, se seca con aire y se suspende en dioxano. Se trata la
suspensión con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (10
ml) y dicarbonato de di-tert-butilo
(3,4 g, 15,6 mmoles) y se agita durante una noche. Se reparte la
mezcla entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuosa 2 N. Se
seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra, se concentra y
se tritura el residuo sólido con hexanos, obteniéndose el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(4-metilsulfanil-fenil)-acético,
en forma de sólido amarillo-marrón (2,3 g,
59%).
(2) Se trata a 0ºC una solución de
2-((2S,3S)-2-amino-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (75 mg, 0,24 mmoles) y ácido
tert-butoxicarbonilamino-(4-metilsulfanil-fenil)-acético
(77 mg, 0,26 mmoles) en diclorometano (10 ml) con el clorhidrato de
la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(50 mg, 0,26 mmoles). Se deja calentar lentamente la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 60 horas. Se
reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se seca la fase
orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se purifica
el residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con
un gradiente de hasta 7:3 de acetato de etilo/hexano. Se trata el
material obtenido después de la cromatografía por precipitación de
la solución de diclorometano con un exceso de hexanos, obteniéndose
el
2-{(2S,3S)-2-[2-tert-butoxicarbonilamino-2-(4-metilsulfanil-fenil)-acetilamino]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco amorfo (115 mg, 80%).
(3) Se disuelve a 0ºC el
2-{(2S,3S)-2-[2-tert-butoxicarbonilamino-2-(4-metilsulfanil-fenil)-acetilamino]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (110 mg, 0,18 mmoles) en una solución de ácido
trifluoracético al 30% en diclorometano. Después de 2,5 horas se
reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se ajusta la fase acuosa a
pH = 8 por adición de bicarbonato sódico sólido y se extrae dos
veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan
con sulfato sódico, se filtran y se concentran, obteniéndose un
sólido blanco mate. Se disuelve el sólido en una solución de
diisopropil-etil-amina (0,16 ml,
0,92 mmoles) en diclorometano (5 ml) y se añade por goteo a 0ºC la
solución resultante sobre una mezcla de difosgeno (16 \mul, 0,13
mmoles) y diclorometano (5 ml). Se agita la mezcla durante 20
minutos y seguidamente se reparte entre diclorometano y agua. Se
seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra,
obteniéndose el producto en bruto. Después de la purificación por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente
de hasta 3:2 acetato de etilo/hexanos y después de la precipitación
del material obtenido de la cromatografía en diclorometano con un
exceso de hexanos se aísla el
2-{(2S,3S)-2-[4-(4-metilsulfanil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco amorfo (45 mg, 46%).
(4) Se trata a 0ºC una solución de
2-{(2S,3S)-2-[4-(4-metilsulfanil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (RO4919362-000) (40 mg, 0,08 mmoles) en
una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y diclorometano (20 ml) con el
ácido 3-cloroperbenzoico (pureza: 75%) (40 mg, 0,17
mmoles). Se agita durante 30 minutos, se añade más tetrahidrofurano
(6 ml), se deja calentar lentamente la mezcla a temperatura ambiente
y se agita durante 6 horas más. Seguidamente se reparte la mezcla
reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada
de carbonato sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se
filtra, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía a
través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 1:1 de
acetato de etilo en diclorometano. Por precipitación del material
obtenido de la cromatografía en una solución de diclorometano con
un exceso de hexanos se obtiene el
2-{(2S,3S)-2-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo, en forma de sólido blanco amorfo (29 mg, 65%).
EM-HR, masa obs.: masa calc.
(M+H).
Ejemplo 10 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
2-{(S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-metil-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la
(S)-N-tert-butoxicarbonil-3,3-dimetilfenilalanina,
obtenida con arreglo al procedimiento de Nieman, J.A; Coleman, J.E.
y col., J. Nat. Prod. 66, 183-199, 2003.
EM-HR, masa obs. 523,1645; masa
calc. 523,1646 (M+H).
(1) Se añade a -78ºC la trietilamina
(1,3 ml, 9,1 mmoles) al ácido
(S)-3-fenilbutírico (1,0 g, 6,1
mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) y después se añade por
goteo el cloruro de pivaloílo (0,83 ml, 6,7 mmoles), obteniéndose
un sólido blanco. Se deja calentar la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 10 minutos, después se enfría de nuevo
a -78ºC. En un matraz aparte se añade a
-78ºC el n-butil-litio (4,6 ml, 11,6
mmoles, 2,5 M en hexanos) a la
(S)-(+)-4-fenil-2-oxazolidinona
(2,0 g, 12,2 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro y se mantiene en
agitación durante 10 minutos. Se transfiere la oxazolidinona litiada
con una cánula al anhídrido mixto a -78ºC y se continúa
la agitación durante 2 horas. Se interrumpe la reacción con agua (25
ml) y se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo. Se
reúnen los extractos, se lavan con agua, salmuera y se secan con
sulfato sódico. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a
través de gel de sílice eluyendo con una mezcla 2:3 de acetato de
etilo/hexanos y se recristaliza el sólido resultante en acetato de
etilo/hexanos, obteniéndose la
(S)-4-fenil-3-((S)-3-fenil-butiril)-oxazolidin-2-ona
(1,63 g, rendimiento: 88%).
Se añade a -78ºC la
bis(trimetilsilil)amida potásica (2,0 ml, 1,8 mmoles,
0,91 M en tetrahidrofurano) a la
(S)-4-fenil-3-((S)-3-fenil-butiril)-oxazolidin-2-ona
(500 mg, 1,6 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) y se agita
durante 1 hora. En un matraz separado se añade con cánula a
-78ºC una solución de la azida de
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (625 mg, 2,0
mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) al anión y se prosigue
la agitación durante 2 horas. Se añade ácido acético (0,45 ml, 7,8
mmoles) a -78ºC a la mezcla reaccionante, y se calienta
la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se
vierte la mezcla en agua (30 ml) y se extrae con acetato de etilo.
Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera y se secan con
sulfato sódico. Se purifica el producto en bruto a través de gel de
sílice con una mezcla 2:1 de diclorometano/hexano, obteniéndose la
(S)-3-((2S,3R)-2-azido-3-fenil-butiril)-4-fenil-oxazolidin-2-ona
(230 mg, 41%).
(3) A una solución de la
(S)-3-((2S,3R)-2-azido-3-fenil-butiril)-4-fenil-oxazolidin-2-ona
(595 mg, 1,7 mmoles) en acetato de etilo (25 ml) se le añade
dicarbonato de di-tert-butilo (815
mg, 3,7 mmoles) y después paladio al 10% sobre carbón (90 mg). Se
hidrogena la mezcla a presión atmosférica y temperatura ambiente
durante una noche. Se filtra la mezcla a través de Celite y se
elimina el disolvente, obteniéndose el
[(1S,2R)-1-((S)-2-oxo-4-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-2-fenil-propil]-carbamato
de tert-butilo en forma de aceite (710 mg,
99%).
(4) A una solución del
[(1S,2R)-1-((S)-2-oxo-4-fenil-oxazolidina-3-carbonil)-2-fenil-propil]-carbamato
de tert-butilo (710 mg, 1,7 mmoles) en
tetrahidrofurano (18 ml) y agua (4 ml) se le añade a 0ºC una
solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (1,5 ml, 15,1
mmoles) y después una solución acuosa 1M de hidróxido de litio (5,0
ml, 5,0 mmoles). Se agita la mezcla durante una noche a temperatura
ambiente. Se elimina el exceso de peróxido de hidrógeno con una
solución acuosa 2,0 M de hidrogenosulfito sódico (15 ml, 30,1
mmoles). Se continúa la agitación durante 1 hora y se extrae con
diclorometano. Se acidifica la fase acuosa con ácido cítrico acuoso
del 10% y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos de
acetato de etilo, se lavan con agua, salmuera, se secan con sulfato
magnésico y se concentran, obteniéndose el ácido
(2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
(420 mg, rendimiento: 90%).
(5) De modo similar al descrito en el ejemplo 1
se obtiene el
2-{(2S,3R)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo a partir del ácido
(2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico.
EM-HR, masa obs. 537,1439; masa calc. 537,1439
(M+H).
(1) A una solución de diclorhidrato del ácido
amino-(4-amino-fenil)-acético
(600 mg, 2,51 mmoles) (obtenido del modo descrito en US3527793) y
trietilamina (1,1 ml, 7,53 mmoles) en una mezcla 3:1 de
tetrahidrofurano/agua (60 ml) se le añade el dicarbonato de
di-tert-butilo (1,4 g, 6,27 mmoles).
Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación durante una noche y
seguidamente se reparte entre acetato de etilo y ácido clorhídrico
acuoso 1N. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y
se concentra. Se disuelve el residuo en una pequeña cantidad de
diclorometano y se precipita con un exceso de hexanos, obteniéndose
el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-tert-butoxicarbonilamino-fenil)-acético
en forma de sólido blanco (730 mg, 79%).
EM-HR, masa obs. 389,1681; masa
calc. 389,1683 (M+H).
(2) A una solución del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-tert-butoxicarbonilamino-fenil)-acético
(420 mg, 1,13 mmoles) y
(2S,3S)-2-(2-amino-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo (300 mg, 0,94 mmoles) (obtenido del modo descrito en el
ejemplo 7) en diclorometano (50 ml) se le añade a 0ºC el clorhidrato
de la
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(220 mg, 1,13 mmoles). Se deja calentar lentamente la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante una noche y
seguidamente se reparte entre diclorometano y agua. Se seca la fase
orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose
el producto en bruto. Por purificación de cromatografía a través de
gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0
al 60% en hexanos y posterior precipitación del producto en
diclorometano con un exceso de hexanos se obtiene el
2-{(2S,3S)-2-[(R)-2-tert-butoxicarbonilamino-2-(4-tert-butoxicarbonilamino-fenil)-acetilamino]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco (520 mg, 82%).
EM-HR, masa obs. 668,2746; masa
calc. 668,2749 (M+H).
(3) Se disuelve a 0ºC el
2-{(2S,3S)-2-[(R)-2-tert-butoxicarbonilamino-2-(4-tert-butoxicarbonilamino-fenil)-acetilamino]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (510 mg, 0,76 mmoles) en una solución de ácido
trifluoracético al 30% v/v en diclorometano (10 ml). Se agita la
mezcla a 0ºC durante 2,5 horas y seguidamente se reparte entre
acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato
sódico. Se ajusta la fase acuosa a pH = 9 por adición de carbonato
sódico sólido y se recoge la fase orgánica, se secan con sulfato
sódico, se filtra y se concentra. Sin más purificación se disuelve
el residuo en tetrahidrofurano (50 ml) y se enfría la solución
resultante a 0ºC. Se añade por goteo una solución de dicarbonato de
di-tert-butilo (167 mg, 0,76 mmoles)
en tetrahidrofurano (5 ml) y después de agitar durante una noche se
concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente
de acetato de etilo del 0 al 100% en hexanos, de este modo se
obtiene el
2-{(2S,3S)-2-[(R)-2-(4-amino-fenil)-2-tert-butoxicarbonilamino-acetilamino]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanco (250 mg, 58%).
EM-HR, masa obs. 568,2223; masa
calc. 568,2225 (M+H).
(4) A una solución fría del
2-{(2S,3S)-2-[(R)-2-(4-amino-fenil)-2-tert-butoxicarbonilamino-acetilamino]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (100 mg, 0,177 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le
añade la trietilamina (50 \mul, 0,354 mmoles) y después el
anhídrido acético (22 \mul, 0,212 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina
el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a
través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de
etilo del 10% al 75% en hexanos, de este modo se obtiene el
2-{(2S,3S)-2-[(R)-2-(4-acetilamino-fenil)-2-tert-butoxicarbonilamino-acetilamino]-3-fenil-butiril-amino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo que se utiliza inmediatamente en el siguiente paso de la
síntesis (107 mg, 98%).
(5) A una solución fría del
2-{(2S,3S)-2-[(R)-2-(4-acetilamino-fenil)-2-tert-butoxicarbonilamino-acetilamino]-3-fenil-butiril-amino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (107 mg, 0,175 mmoles) en diclorometano (6 ml) se le
añade ácido trifluoracético (4 ml). Se agita la mezcla reaccionante
a temperatura ambiente durante 45 minutos, después se eliminan los
componentes volátiles con vacío. Al residuo se le añade éter de
dietilo (10 ml) y se separa la suspensión resultante por
centrifugación. Se disuelve el sólido en acetato de etilo y se lava
con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae
la fase acuosa con acetato de etilo (2 \times 50 ml). Se reúnen
las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se
concentran, obteniéndose el
2-{(2S,3S)-2-[(R)-2-(4-acetilamino-fenil)-2-amino-acetilamino]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en bruto, que se utiliza inmediatamente en el siguiente
paso de la síntesis.
(6) Se disuelve el
2-{(2S,3S)-2-[(R)-2-(4-acetilamino-fenil)-2-amino-acetilamino]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo en bruto (\approx0,175 mmoles) en diclorometano (10 ml)
y se le añade la diisopropiletilamina (72 \mul, 0,41 mmoles). Se
añade la mezcla resultante a una solución de difosgeno (13 \mul,
0,109 mmoles) en diclorometano (10 ml) enfriada con hielo. Se agita
la mezcla reaccionante durante 15 minutos, se diluye con acetato de
etilo (100 ml) y se lava con ácido clorhídrico acuoso 0,2 M, una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, salmuera y se seca
con sulfato sódico. Se filtra la solución y se elimina el disolvente
con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 50% al
100% en hexanos, obteniéndose el
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-acetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo (70 mg, 74%).
EM-HR, masa obs. 536,1599; masa
calc. 536,1599 (M+H).
Ejemplo 13 de
referencia
(1) Se obtiene el
(4-acetil-tiazol-2-il)-carbamato
de tert-butilo de modo similar al descrito para el
(4-propionil-tiazol-2-il)-carbamato
de tert-butilo en el ejemplo
4a-4d.
(2) Se recoge el
(4-acetil-tiazol-2-il)-carbamato
de tert-butilo (500 mg, 2,06 mmoles) en
tetrahidrofurano seco (8 ml) y se enfría en un baño de hielo. Se le
añade una solución 3 M de bromuro de metil-magnesio
(2,752 ml, 8,256 mmoles) en éter de dietilo durante 5 minutos.
Pasados 30 minutos, se añade más solución 3 M de bromuro de
metil-magnesio (1 ml, 3 mmoles) en éter de dietilo.
Después de 30 minutos se añade una parte alícuota adicional de la
solución 3 M de bromuro de metil-magnesio (1 ml, 3
mmoles) en éter de dietilo. No se observa ningún cambio más en la
composición de la mezcla reaccionante al cabo de 30 minutos más. Se
diluye la mezcla reaccionante con tetrahidrofurano (5 ml) y se deja
calentar a temperatura ambiente. Pasadas 2 horas, la cromatografía
de capa fina indica que no hay cambios en la composición de la
mezcla reaccionante. Se enfría la mezcla reaccionante en un baño de
hielo y se le añade lentamente una solución acuosa saturada de
cloruro amónico. Se diluye la mezcla con agua, se extrae con
acetato de etilo y se lava con salmuera. Se reúnen los extractos
orgánicos, se secan con sulfato sódico y se concentran,
obteniéndose un aceite viscoso. Se purifica el producto en bruto
por cromatografía a través de gel de sílice eluyente con un
gradiente desde una mezcla 1:19 a una mezcla 1:4 de acetato de
etilo y diclorometano, de este modo se obtiene el
[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-tiazol-2-il]-carbamato
de tert-butilo en forma de espuma blanca (250 mg,
47%).
(3) Se recoge el
[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-tiazol-2-il]-carbamato
de tert-butilo (250 mg, 0,92 mmoles) en
diclorometano seco y se enfría en un baño de hielo. Se añade ácido
trifluoracético y se agita la mezcla a 0ºC durante 4 horas. Se
concentra la mezcla y se reparte el residuo entre diclorometano y
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separa la
fase orgánica y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se
reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico y se
concentran. Por cromatografía del residuo a través de gel de sílice
eluyendo con un gradiente desde una mezcla 1:99 a una mezcla 3:97 de
metanol y diclorometano se obtiene el ácido
[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-tiazol-2-il]-carbámico
(56 mg, 39%) en forma de sólido blanco.
(4) Se obtiene la
N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-tiazol-2-il]-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
a partir del ácido
[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-tiazol-2-il]-carbámico
y del ácido
2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
de modo similar al descrito en el ejemplo 1.
EM-HR, masa obs. 509,1853; masa
calc. 509,1853(M+H).
Se disuelve la
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
(del ejemplo 5a) (20 mg, 0,037 mmoles) en metanol seco caliente (5
ml). Se enfría la mezcla reaccionante en un baño de hielo y
borhidruro sódico (1,56 mg, 0,041 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a 5ºC durante 30 minutos, se le añade más borhidruro
sódico (1,56 mg, 0,041 mmoles) y se prosigue la agitación durante 1
hora. Se trata la solución transparente con una solución acuosa 1,5
N de hidrogenofosfato potásico (1 ml) y se agita la mezcla turbia
durante unos pocos minutos, después se diluye con una solución
saturada de salmuera y se extrae con acetato de etilo (3 \times
25 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución
saturada de salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran
con vacío. Se recoge el residuo amarillo pálido en una pequeña
cantidad de diclorometano (0,5 ml), se trata con éter de dietilo (2
ml) y se precipita esta solución turbia con hexanos (3 ml). Se
agita la mezcla durante 5 minutos, se filtra en un embudo de 1,7
cm, se lava con hexanos y se seca con aire, obteniéndose la
(2S,3S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-[4-(1-hidroxi-propil)-tiazol-2-il]-3-fenil-butiramida
en forma de sólido blanco (14,5 mg, 73%).
EM-HR: masa obs. 537,1801; masa
calc. 537,1803 (M+H).
b)
(2S,3S)-N-[4-(1-hidroxi-etil)-tiazol-2-il]-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida.
De modo similar al descrito en el ejemplo 14a se
obtiene la
(2S,3S)-N-[4-(1-hidroxi-etil)-tiazol-2-il]-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
a partir de la
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
que a su vez se ha obtenido del modo descrito en el ejemplo 1.
EM-HR: masa obs.; masa calc.
(M+H).
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se
obtiene la dimetilamida del ácido
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxílico
a partir de la dimetilamida del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico.
Se obtiene la dimetilamida del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
del modo siguiente.
(1) Se calienta a reflujo (80ºC) durante 2 horas
una solución del ácido
2-tert-butoxicarbonilamino-tiazol-4-carboxílico
(0,5 g, 2 mmoles) (obtenido del modo descrito en los ejemplos 4a y
4b) en cloruro de tionilo (10 ml). Se concentra la mezcla
reaccionante a presión reducida. Al residuo se le añade una solución
2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (10 ml, 20 mmoles) y
metanol (10 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 20 horas y se concentra. Se purifica el residuo
por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla
2:1 de acetato de etilo/hexanos, de este modo se obtiene el
(4-dimetilcarbamoil-tiazol-2-il)-carbamato
de tert-butilo en forma de espuma amarilla (0,26 g,
48%).
(2) A una solución del
(4-dimetilcarbamoil-tiazol-2-il)-carbamato
de tert-butilo (0,26 g, 0,95 mmoles) en
diclorometano (10 ml) se le añade ácido trifluoracético (10 ml, 130
mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 2 horas, después se concentra a presión reducida. Se añade
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) para
neutralizar el residuo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (2
\times 100 ml). Se separan las fases orgánicas, se reúnen y se
secan con sulfato sódico_{, se} concentran a presión reducida y
se secan con vacío, obteniéndose la dimetilamida del ácido
2-amino-tiazol-4-carboxílico
en bruto, en forma de goma amarilla, que se utiliza sin más
purificación (0,14 g, 86%).
EM-HR, masa obs. 522,1803; masa
calc. 522,1806 (M+H).
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1,
excepto que ahora se emplea la
4-etilsulfanil-tiazol-2-ilamina
en lugar de la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-etanona
y se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 2c) en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
La
4-etilsulfanil-tiazol-2-ilamina
se obtiene del modo siguiente:
(1) Se suspende la
N-tert-butoxicarbonil-tiourea
(0,600 g, 3,40 mmoles) en etanol (5 ml) y se enfría la mezcla en un
baño de agua-hielo. A esta mezcla se le añade una
solución de bromo-tioacetato de
S-etilo (0,880 g [pureza: 75%]; 3,61 mmoles) en
etanol (5 ml). Una vez finalizada la adición, se calienta la mezcla
a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Pasadas 20
horas, se concentra la mezcla reaccionante. Se reparte el residuo
entre cloruro de metileno y agua. Se lava la fase orgánica con agua
y salmuera. Se lavan de nuevo las fases acuosas con cloruro de
metileno. Se reúnen las dos fases orgánicas, se secan con sulfato
sódico y se concentran. Se purifica el material en bruto por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo al 20% v/v en hexanos, de este modo se obtiene el
(4-etilsulfanil-tiazol-2-il)-carbamato
de tert-butilo (0,514 g, 58%).
(2) Se disuelve el
(4-etilsulfanil-tiazol-2-il)-carbamato
de tert-butilo (0,583 g, 2,24 mmoles) en cloruro de
metileno (9 ml) y se enfría la solución resultante en un baño de
agua-hielo. A esta solución se le añade por goteo
el ácido trifluoracético (5 ml). Se agita la solución en atmósfera
de argón durante 3 horas, dejando calentar lentamente el baño de
enfriamiento. Una vez finalizada la reacción, la temperatura del
baño es de 12ºC. Se concentra la mezcla reaccionante. Se disuelve
de nuevo el residuo en cloruro de metileno y se concentra. Se
repite esta operación dos veces más para eliminar la mayor parte del
ácido trifluoracético. Después de la concentración final se
disuelve el residuo de nuevo en cloruro de metileno y se lava con
una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. Se
seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra,
obteniéndose la
4-etilsulfanil-tiazol-2-ilamina
(0,256 g, 65%).
EM-HR, masa obs. 555,1731; masa
calc. 555,1731 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
(2S,3S)-N-(4-etilsulfanil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(0,135 g, 0,24 mmoles) (obtenida del modo descrito en el ejemplo
16) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml). A esta solución se le
añade una solución de ácido m-cloroperbenzoico
(0,066 g, 0,27 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml). Se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos y se
concentra. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno frío y se
lava dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico y
dos veces con salmuera. Cada fase acuosa se lava de nuevo con una
segunda porción de cloruro de metileno. Se reúnen las dos fases
orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica
el material en bruto por cromatografía a través de gel de sílice
eluyendo con un gradiente acetato de etilo del 50 al 100% v/v en
hexanos y después metanol al 5% v/v en acetato de etilo, de este
modo se obtiene la
(2S,3S)-N-(4-etanosulfinil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(0,103 g, 75%). Este material se reúne con el material procedente
de otra partida, se disuelve en cloruro de metileno y se añade a
hexanos para precipitar el producto, la
(2S,3S)-N-(4-etanosulfinil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(0,117 g).
EM-HR, masa obs. 571,1682; masa
calc. 571,1680 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
(2S,3S)-N-(4-etilsulfanil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(0,128 g, 0,23 mmoles) (obtenida del modo descrito en el ejemplo
16) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml). A esta solución se le
añade una solución de ácido m-cloroperbenzoico
(0,133 g, 0,46 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml). Se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 horas y se
concentra. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno frío y se
lava dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y dos veces con salmuera. Cada fase acuosa se lava de nuevo
con una segunda porción de cloruro de metileno. Se reúnen las dos
fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se
purifica el material en bruto por cromatografía a través de gel de
sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 50 al 100%
v/v en hexanos y después con metanol al 5% v/v en acetato de etilo.
Se reúnen las fracciones puras y se concentran. Se disuelve el
residuo en cloruro de metileno y se vierte la solución resultante
sobre hexanos para precipitar el producto, la
(2S,3S)-N-(4-etanosulfonil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(0,095 g, 68%).
EM-HR, masa obs. 587,1631; masa
calc. 587,1629 (M+H).
Ejemplo 19 de
referencia
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 2c,
excepto que ahora se emplea la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-etanona
en lugar de la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-etanona.
Se obtiene la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-etanona
del modo descrito a continuación.
(1) Se recoge el
2-aminotiazol-4-ilglioxilato
de etilo (4 g, 19,38 mmoles) en metanol (50 ml) y se trata a 85ºC
durante 1 hora con ácido p-toluenosulfónico (0,94 g,
0,25 mmoles). Se añade el ácido p-toluenosulfónico
(3,1 g, 0,75 mmoles) y se prosigue la agitación durante 24 horas. Se
añade el ácido p-toluenosulfónico en lotes de 500
mg (2 adiciones más después de las 24 y 48 h) y se agita a 85ºC
durante 72 horas, durante este período de tiempo el espectro RMN
indica una conversión de >50% en el producto deseado. Se
concentra la mezcla reaccionante a \sim10 ml, después se diluye
con acetato de etilo (200 ml) y se lava 3 veces con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (\sim100 ml cada vez) y una
solución saturada de salmuera (100 ml). Se extraen de nuevo las
fases acuosas 3 veces con acetato de etilo (100 ml cada vez). Se
reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran
y se concentran, obteniéndose un residuo amarillo que se absorbe en
gel de sílice y se purifica por cromatografía a través de una
columna de gel de sílice desactivada con metanol, eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo del 40 al 70% v/v en hexanos con
incrementos del 10% y después con acetato de etilo 100%. Se reúnen
las fracciones que contienen producto y se concentran con vacío,
obteniéndose el
(2-amino-tiazol-4-il)-dimetoxi-acetato
de metilo (1,73 g, 39%).
(2) Se trata una solución del
(2-amino-tiazol-4-il)-dimetoxi-acetato
de metilo (850 mg, 3,66 mmoles) en tetrahidrofurano seco (40 ml) de
hidruro de litio y aluminio (73 mg, 1,83 mmoles) en porciones
durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se agita la mezcla
durante 30 minutos y se trata con hidruro de litio y aluminio (36 mg
0,91 mmoles) en porciones y se agita durante 4 horas. Se almacena
la mezcla reaccionante durante una noche en un frigorífico, se
trata con virutas de hielo (\sim10 g) y después se diluye con agua
(20 ml). Se acidifica la mezcla con ácido sulfúrico acuoso 2N
(\sim0,5 ml), después se concentra con vacío para eliminar el
tetrahidrofurano. Se neutraliza la mezcla acuosa a pH 7,0 con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con
acetato de etilo (8 x 50 ml). Se lava la solución orgánica con
salmuera y se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra,
obteniéndose una espuma pegajosa (650 mg). Se purifica el residuo
por cromatografía a través de una columna de gel de sílice
desactivado con metanol eluyendo con metanol del 0 al 6% en cloruro
de metileno, con incrementos del 1%. El producto sale de la columna
cuando se eluye con metanol del 4 al 6% en cloruro de metileno.
Después de la concentración se obtiene la
1-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroxi-etanona
en forma de espuma amarilla (210 mg, 28%).
EM-HR, masa obs. 553,1752; masa
calc. 553,1752 (M+H).
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1,
excepto que ahora se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-acético
se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1, excepto que
ahora se utiliza el bromoacetato de metilo en lugar del yoduro de
metilo.
EM-HR, masa obs. 551,1597; masa
calc. 551,1595 (M+H).
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 4,
excepto que ahora se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-acético
se obtiene del modo descrito en el ejemplo 20.
EM-HR, masa obs. 565,1754; masa
calc. 565,1752 (M+H).
Se obtiene por hidrólisis del
(4-{(R)-2,5-dioxo-1-[(1S,2S)-2-fenil-1-(4-propionil-tiazol-2-ilcarbamoil)-propil]-imidazolidin-4-il}-fenoxi)-acetato
de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 21) con
hidróxido de litio monohidratado en tetrahidrofurano acuoso. En las
condiciones aplicadas a la hidrólisis del éster metílico tiene lugar
la racemización de la posición 4 del anillo imidazolidinadiona.
EM-HR, masa obs. 551,1598; masa
calc. 551,1595 (M+H).
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1,
excepto que ahora se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
El ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1, excepto que
se emplea el compuesto conocido, la
2-cloro-N,N-dimetil-acetamida,
en lugar del yoduro de metilo.
EM-HR, masa obs. 564,1912; masa
calc. 564,1912 (M+H).
De modo similar al descrito en el ejemplo 23 se
obtienen los compuestos siguientes.
a)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
y se utiliza de modo similar al descrito para el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético.
EM-HR, masa obs. 550,1757; masa
calc. 550,1755 (M+H).
b)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-carbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-carbamoilmetoxi-fenil)-acético
y se utiliza de modo similar al descrito para el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético.
EM-HR, masa obs. 532,1628; masa
calc. 532,1625 (M+H).
c)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-((R)-4-{4-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-acético
y se utiliza de modo similar al descrito para el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético.
EM-HR, masa obs. 594,2014; masa
calc. 594,2017 (M+H).
d)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-acético
y se utiliza de modo similar al descrito para el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético.
EM-HR, masa obs. 606,2009; masa
calc. 606,2017 (M+H).
e)
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-2,5-dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
y se utiliza de modo similar al descrito para el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético.
EM-HR, masa obs. 590,2063; masa
calc. 590,2068 (M+H).
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 4,
excepto que ahora se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 23.
EM-HR, masa obs. 578,2066; masa
calc. 578,2068 (M+H).
De modo similar al descrito en el ejemplo 25 se
obtienen los compuestos siguientes.
a)
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 24a.
EM-HR, masa obs. 5641915; masa
calc. 564,1912 (M+H).
b)
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-carbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-carbamoilmetoxi-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 24b.
EM-HR, masa obs. 550,1755; masa
calc. 550,1755 (M+H).
c)
(2S,3S)-2-((R)-4-{4-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-acético
del modo descrito en el ejemplo 24c.
EM-HR, masa obs. 608,2169; masa
calc. 608,2174 (M+H).
d)
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 24d.
EM-HR, masa obs. 620,2166; masa
calc. 620,2174 (M+H).
e)
(2S,3S)-2-{(R)-2,5-dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 24e.
EM-HR, masa obs. 604,2222; masa
calc. 604,2225 (M+H).
f)
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-acetidin-1-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
Se obtiene el ácido
(R)-[4-(2-acetidin-1-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-tert-butoxicarbonilamino-acético
y se utiliza de modo similar al descrito para el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 23).
EM-HR, masa obs. 612,1890; masa
calc. 612,1887 (M+Na).
Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 5x
excepto que ahora se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 24a) en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
EM-HR, masa obs. 576,1910; masa
calc. 576,1912 (M+H).
Se efectúa la evaluación de los compuestos en su
condición de inhibidores de la MEK en un ensayo FP basado en
esferillas, denominado ensayo IMAP con componentes de cascada de
MEK. En resumen, se realiza el ensayo en una solución reaccionante
que contiene 10 mM HEPES, pH 7,0, 10 mM MgCl_{2}, 50 mM NaCl, 0,1
mM NaVO_{4} y 1 mM DTT en presencia de 50 \muM ATP, 0,45 nM
c-RAF, 11,25 nM MEK, 90,5 nM ERK y 0,5 \muM ERK
marcada con FITC
(FITC-Aca-Ala-Ala-Ala-Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2).
Se añaden sucesivamente los sustratos de péptidos
C-RAF, MEK, ERK y la ERK al tampón de reacción. El
c-Raf activado fosforila la MEK, la MEK activada
fosforila la ERK y posteriormente la ERK activada fosforila su
sustrato péptido. Los sustratos péptidos marcados con FITC, cuando
se fosforilan por acción de una quinasa, se fijan sobre
nanopartículas derivatizadas con cationes de metales trivalentes
gracias a la interacción metal-fosfoligando. El
resultado de esta fijación es un producto fosforilado y
fluoresceinado que presenta un incremento de señal de polarización,
debido a una disminución de la movilidad molecular del producto
fijado. Se efectúan series de diez diluciones de los compuestos que
se añaden a los ensayos de cascada de MEK antes de mezclarlos con la
ERK y los sustratos de péptido de ERK. Se incuba la mezcla
reaccionante a 37ºC durante 20 minutos para activar la MEK, 20
minutos para activar la ERK, 30 minutos para fosforilar el sustrato
péptido de ERK, después se incuba durante una noche a temperatura
ambiente para fijarse sobre las esferillas de IMAP. El ensayo IMAP
se realiza en formato de placa de 384 hoyos. Se miden los cambios
en la polarización de fluorescencia con un instrumento LJL a 485 nm
para la excitación y 530 nm para la emisión. Se calcula el valor de
polarización (MP) del modo siguiente:
(MP) =
1000 \times (intensidad _{vertical}-intensidad
_{horizontal})/ (intensidad _{vertical} + intensidad
_{horizontal}).
Los valores de la IC_{50} se generan empleando
el programa Excel XLfit3. El porcentaje de actividad y el
porcentaje de inhibición de reacciones en presencia de un compuesto
se calculan comparando sus valores MP con los que se obtienen en
ausencia del compuesto (como 100% de actividad).
En el ensayo anterior, los compuestos de la
fórmula I presentan valores IC_{50} inferiores a 25
micromolar.
Claims (15)
1. Un compuesto de la fórmula I
en la
que:
R^{1} es
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo;
fenilo o fenilo sustituido por un sustituyente elegido del grupo
constituido por hidroxilo; -P(O)(O-alquilo
C_{1}-C_{6})_{2};
NH-alquilo C_{1}-C_{6},
-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido
con -OH;
-S(O)_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6};
NHC(O)-alquilo
C_{1}-C_{6}; -O-alquilo
C_{1}-C_{6}, cuyo grupo alquilo
C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido una
vez o dos veces con un ausstituyente elegido del grupo de
-NH_{2}; -NH-alquilo
C_{1}-C_{6} cuyo grupo alquilo
C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido
con-O-metilo; -N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}; hidroxilo;
piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo; -O-alquilo
C_{1}-C_{6}; -COOH;
-C(O-heterciclilo cuyo heterocicliolo se
elige entre piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo;
-C(O)-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2};
-C(O)-NH-alquilo
C_{1}-C_{6} cuyo grupo alquilo
C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con
-O-metilo; o
-C(O)-NH_{2};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{4} se elige entre el grupo formado por
fenilo o fenbilo sustituido por alcoxi
C_{1}-C_{6} o halógeno, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6} o grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{5} se elige entre el grupo formado por
COOR, COR, CON(R^{7})_{2}, CHOHR y
S(O)_{n}R, en los que n es 0-2 y en
los que R es alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}; y
R^{6} y R^{7} se eligen entre hidrógeno y un
grupo alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros o mezclas de los mismos,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 3, en el que R^{3} es un grupo metilo.
3. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 2, en el que R^{5} es COR y R es metilo o
etilo.
4. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 4, en el que R^{6} es hidrógeno.
5. El compuesto de la fórmula II
en la
que:
R^{8} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{7}; -O-alquilo
C_{1}-C_{6}; NH-alquilo
C_{1}-C_{6} o N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2};
R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{6} y, con preferencia, metilo;
R^{10} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{6}; o halógeno y con preferencia
hidrógeno o halógeno, elegido con preferencia entre el grupo
formado por flúor y cloro;
R^{11} se elige entre el grupo formado por
hidroxilo; -P(O)(O-alquilo
C_{1}-C_{6})_{2};
-NH-alquilo C_{1}-C_{6};
-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2};
piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por -OH; -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}; -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}; -O-alquilo C_{1}-C_{6}, dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido una o dos veces por un sustituyente elegido entre el grupo formado por NH_{2;} NH-alquilo C_{1}-C_{6} cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -O-metilo; N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; hidroxilo; piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo); -O-alquilo C_{1}-C_{6}; -COOH; -C(O)-heterociclilo cuyo heterociclilo se elige entre piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{6}, cuyo grupo alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido por -O-metilo; o -C(O)-NH_{2};
piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por -OH; -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}; -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}; -O-alquilo C_{1}-C_{6}, dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido una o dos veces por un sustituyente elegido entre el grupo formado por NH_{2;} NH-alquilo C_{1}-C_{6} cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -O-metilo; N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; hidroxilo; piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo); -O-alquilo C_{1}-C_{6}; -COOH; -C(O)-heterociclilo cuyo heterociclilo se elige entre piperidinilo, morfolino o pirrolidinilo-C(O)-N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; -C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{6}, cuyo grupo alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido por -O-metilo; o -C(O)-NH_{2};
opcionalmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros o de mezclas de los mismos,
o las sales o ésteres o profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto elegido entre el grupo formado
por:
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-hidroxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-((R)-4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-etoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(S)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(4-{1-[(1S,2S)-1-(4-acetil-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenil)-fosfonato
de dietilo;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[4-(4-dimetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(4-acetil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-pentanoico;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-etoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-hidroxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(S)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-((R)-4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
y
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto elegido entre el grupo formado
por:
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(4-{(R)-2,5-dioxo-1-[(1S,2S)-2-fenil-1-(4-propionil-tiazol-2-ilcarbamoil)-propil]-imidazolidin-4-il}-fenoximetil)-fosfonato
de dimetilo;
(2S,3S)-N-(4-isobutiril-tiazol-2-il)-2-{4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-isobutiril-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-2-{(S)-4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{2,5-dioxo-4-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-3-(3-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(S)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-((R)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-[4-(4-dimetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{4-[4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-(4-{4-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-ciclopropanocarbonil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(4-propionil-tiazol-2-il)-amida
del ácido
(2S,3S)-2-{4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-pentanoico;
(2S,3R)-3-benciloxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-N-[4-(2-metoxi-acetil)-tiazol-2-il]-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo; y
2-[(2S,3S)-2-((R)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butirilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto elegido entre el grupo formado
por:
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-hidroxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-isopropoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-3-metil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(dimetoxi-fosforilmetoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3S)-3-(2-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3S)-3-(4-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-[(2S,3S)-2-((R)-2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-1-il)-3-metil-pentanoilamino]-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-pentanoilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3R)-3-hidroxi-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3R)-3-hidroxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3R)-3-tert-butoxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3R)-3-metoxi-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3R)-3-metoxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3R)-3-benciloxi-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3R)-3-(4-cloro-benciloxi)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-butirilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo
2-{(2S,3R)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-metil-pentanoilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo
\newpage
2-((2S,3R)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-pentanoilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-((2S,3R)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-pentanoilamino)-tiazol-4-carboxilato
de metilo y
2-{(2S,3S)-2-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto elegido entre el grupo formado
por:
2-{(2S,3R)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-acetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxilato
de metilo;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-[4-(1-hidroxi-propil)-tiazol-2-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-[4-(1-hidroxi-etil)-tiazol-2-il]-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
dimetilamida del ácido
2-{(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butirilamino}-tiazol-4-carboxílico;
(2S,3S)-N-(4-etilsulfanil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-etanosulfinil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-etanosulfonil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(4-acetil-tiazol-2-ilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoxi)-acetato
de metilo;
(4-{(R)-2,5-dioxo-1-[(1S,2S)-2-fenil-1-(4-propionil-tiazol-2-ilcarbamoil)-propil]-imidazolidin-4-il}-fenoxi)-acetato
de metilo;
ácido
(4-{2,5-dioxo-1-[(1S,2S)-2-fenil-1-(4-propionil-tiazol-2-ilcarbamoil)-propil]-imidazolidin-4-il}-fenoxi)-acético;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-carbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
y
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-((R)-4-{4-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida.
10. Un compuesto elegido entre el grupo formado
por:
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-((R)-4-{4-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-((R)-4-{4-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-4-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-acetil-tiazol-2-il)-2-{(R)-2,5-dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-[(R)-4-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-((R)-4-{4-[(2-metoxi-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-2,5-dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-acetidin-1-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-N-(4-propionil-tiazol-2-il)-butiramida
y
(2S,3S)-N-(4-ciclopropanocarbonil-tiazol-2-il)-2-[(R)-4-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida.
11. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o
6 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento
del cáncer.
12. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o
6 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de
una enfermedad inflamatoria/autoinmune.
13. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o
6 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de
un trastorno cognitivo.
14. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o
6 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de
un trastorno del SNC.
15. El proceso para la obtención de un compuesto
de la fórmula II según la reivindicación 6, dicho proceso consiste
en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
17
con un compuesto de la fórmula
siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula
18
b) dicho compuesto de la fórmula 18
se hace reaccionar a continuación con
CF_{3}CO_{2}H
para obtener un compuesto de la fórmula 19
c) dicho compuesto de la fórmula 19
se hace reaccionar con difosgeno y
diisopropiletil-amina en un disolvente elegido
entre diclorometano, tetrahidrofurano y una mezcla de
tetrahidrofurano y
tolueno,
para eliminar el grupo protector carbamato de
tert-butilo
y obtener un compuesto de la
fórmula
II
en la que R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11}
tienen los significados definidos en la reivindicación 6.
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