KR20200078465A - 신규한 티아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 - Google Patents
신규한 티아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200078465A KR20200078465A KR1020200078100A KR20200078100A KR20200078465A KR 20200078465 A KR20200078465 A KR 20200078465A KR 1020200078100 A KR1020200078100 A KR 1020200078100A KR 20200078100 A KR20200078100 A KR 20200078100A KR 20200078465 A KR20200078465 A KR 20200078465A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- oxopropan
- pyridin
- acrylamide
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 신규한 티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 시클린-의존성 키나제(cyclin-dependent kinase: CDK)에 대하여 선택적 억제 활성을 가져서, CDK와 관련된 다양한 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 출원은 2018년 9월 17일에 출원된 한국 특허 출원 제10-2018-0111001호를 우선권 주장하며, 상기 출원의 명세서는 그 전문이 본원에 참고문헌으로 도입된다.
본 발명은 신규한 티아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 예방, 완화 또는 치료 방법, 본 발명의 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 통제되지 않은 세포 분열이라는 병적 징후를 나타낸다. 특히, 세포 주기의 진행을 촉진하는 사이클린-의존성 키나제(cyclin-dependent kinase: CDK)는 핵심적인 치료상의 타겟으로 예상된다. CDK는 세포 증식에 중요한 역할을 하는 세린/트레오닌 단백질 키나제 패밀리이다. 예를 들어, 많은 암 발병 과정에서 G1기에 작용하는 CDK4 또는 CDK6 복합체에 의해 증식이 유도된다. 더욱이, CDK2 및 CDK1에 의해 매개되는 S기 및 G2/M기 통제도 또한 암에서 중요한 역할을 한다. CDK1, 2, 4 및 6은 세포 주기와 연관된 반면, CDK8-13은 유전자의 전사에 관여한다.
포유류 중에 CDK7은 CDK-활성화 키나제 (CDK-activating kinase: CAK) 및 일반적인 전사 인자 TFIIH의 유일한 구성요소이며, 세포 주기 및 전사 모두에 필수적인 역할을 한다. CDK7은 RNA 중합효소(RNA polymerase: RNAP) II의 C-말단 도메인(C-terminal domain: CTD)을 인산화하여, 이에 의해 암세포의 성장 및 생존을 유도하는 발암성 전사 인자의 발현을 조절한다.
암세포는 정상세포에 비해 유전자 이질성이 증가된 특징을 갖긴 하지만, 일부 암세포는 주요 발암 유전자의 운전자 돌연변이를 표적 치료함으로써 암세포 성장을 억제하거나 세포자멸(apoptosis)을 유도할 수 있다. 그러나, 특정 운전자 돌연변이가 없는 "전사중독 암세포"의 경우 CDK7과 같은 전사 조절 키나제에 의해 억제될 수 있다 (Yubao Wang et al., Cell 163, 174-186, September 24, 2015). 따라서, 선택적 전사 CDK, 특히 CDK7과 연관된 질병 및 장애를 치료하는 화합물의 필요성이 존재한다.
본 발명의 한 측면에 따라, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 (I)>
상기 식에서,
고리 A는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고;
고리 B는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R1은 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 시아노, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc)(Rd), -N(Rc)(Rd), -(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd), -ORc, 또는 -(C(Rg)2)q-ORc이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 q는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
Rg는 H 또는 알킬이고;
R2V 및 R2W는 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 또는 아미노이거나; 또는
R2V 및 R2W는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
L1은 부재, -N(Re)-, -CH2N(Re)-, -CH2CH2N(Re)-, 또는 알킬렌이되, 단, L1이 -CH2N(Re)- 또는 -CH2CH2N(Re)-인 경우, 고리 B는 치환기의 탄소 말단에 부착되고 R3은 치환기의 질소 말단에 부착되며;
여기서 Re는 H 또는 알킬이거나; 또는 Re는 고리 B 상의 위치에 공유결합으로 결합되어, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리 구조를 형성하며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
R3은 
,
,
, 
, 또는 
이고,
여기서 Rf1은 H, 할로, 알킬 또는 시아노이고;
Rf2 및 Rf3은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, -N(Rc')(Rd'), 또는 -(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd')이고;
각각의 Rg'는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬이거나; 또는
Rc' 및 Rd'는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고,
각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 니트로, 또는 시아노이거나, 또는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬 또는 -NRhRj이며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
Rh 및 Rj는 각각 독립적으로 H, 알킬, -N(Rh')(Rj'), -(C(Rg')2)q-N(Rh')(Rj'), 또는 헤테로시클로알킬이고,
Rh' 및 Rj'는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는
Rh' 및 Rj'는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환되거나 또는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 4로부터 선택된 정수이다.
본원에 개시된 화합물은 사이클린-의존성 키나제 (CDK), 특히 CDK7에 대한 높은 선택적 억제 활성을 갖는 화합물을 포함한다.
본원에 개시된 화합물 및 약학적 조성물은, 예를 들어 상기 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 CDK-관련 질병, 특히 CDK7-관련 질병을 예방 또는 치료하는데 있어서 유용하다.
도 1은 TNBC(MDA-MB-468) 세포를 대조물질(THZ1), 및 실시예 37, 실시예 39 및 실시예 45의 화합물로 농도별로 처리하였을 때, RNA 중합효소(RNAP) II C-말단 도메인의 인산화 및 발암유전자인 c-Myc 단백질의 발현 억제를 웨스턴 블럿팅(western blotting)을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 더욱이, 본원에 기재된 수치는 명백히 언급되지 않는 한 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다.
본원에서 사용되는 잔기 및 치환기의 정의를 하기 제공한다. 달리 명시하지 않는 한, 각각의 잔기는 하기 정의를 가지며, 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다.
당업계에서 사용되는 관습에 따라, 본원의 화학식에서 "
"은 잔기 또는 치환기 "R"이 골격 구조에 부착되어 있는 것을 나타내는데 사용된다.
"알킬"은 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖는 탄화수소이며, 직쇄형, 분지형 또는 환형, 또는 이들의 조합일 수 있는 포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 바람직한 실시양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬을 지칭한다. 적합한 알킬 기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
더욱이, 명세서, 실시예 및 청구항 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬"은 비치환된 및 치환된 알킬 기 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 후자는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸과 같은 할로알킬 기 등을 포함하는, 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.
용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 잔기와 함께 사용되는 경우, 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것으로 여겨진다. C0알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우에는 수소, 내부에 있는 경우에는 결합을 나타낸다. 예를 들어, (C1-C6)알킬 기는 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
"아실"은 -C(=O)-알킬, -C(=O)-카르보사이클 (이는 치환되거나 또는 비치환된 것임) 및 -C(=O)-헤테로사이클 (이는 치환되거나 또는 비치환된 것임)을 지칭하며, 여기서 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클 잔기는 본원에 정의된 바와 같다. "아실"의 비제한적인 예로는 -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)C(CH3)3, -C(=O)-페닐 (이는 치환되거나 또는 비치환된 것임), -C(=O)-시클로프로필 (이는 치환되거나 또는 비치환된 것임), -C(=O)-시클로부틸 (이는 치환되거나 또는 비치환된 것임), -C(=O)-시클로펜틸 (이는 치환되거나 또는 비치환된 것임), -C(=O)-시클로헥실 (이는 치환되거나 또는 비치환된 것임), 및 -C(=O)-피리딜 (이는 치환되거나 또는 비치환된 것임)을 들 수 있다.
용어 "아실아미노"는 아실 기로 치환된 아미노 기를 지칭하며 당업계에서 인정되고, 예를 들어, 화학식 히드로카르빌C(O)NH-로 표시될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 일반식 히드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표시되는 기를 지칭하며 당업계에서 인정된다.
"알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기가 산소 원자를 통해 모 화합물에 부착된 것인 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 지칭한다. 알콕시 기의 알킬 잔기는 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시 기의 예로는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), 및 t-부톡시 (-OC(CH3)3 또는 -O-tBu)를 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 일반식 -알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 1개 이상의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 알킬 기로 치환된 티올 기를 지칭하며, 일반식 알킬S-로 표시될 수 있다.
"알케닐"은 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형 기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 불포화 영역, 즉, 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알케닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C2-C10 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예로는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알키닐"은 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형 기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알키닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C2-C10 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예로는 아세틸레닉 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알킬렌"은 분지형, 직쇄형 또는 환형일 수 있고 (또는 분지형, 직쇄형 또는 환형 잔기의 조합을 가질 수 있고) 모 알칸의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도되는 2개의 원자가를 갖는 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 예를 들어, 알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 기의 예로는 1,2-에틸렌 (-CH2-CH2-)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알케닐렌"은 분지형, 직쇄형 또는 환형일 수 있고 (또는 분지형, 직쇄형 또는 환형 잔기의 조합을 가질 수 있고) 모 알켄의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도되는 2개의 원자가를 갖는 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 예를 들어, 알케닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 기의 예로는 1,2-에테닐렌 (-CH=CH-)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알키닐렌"은 분지형, 직쇄형 또는 환형일 수 있고 (또는 분지형, 직쇄형 또는 환형 잔기의 조합을 가질 수 있고) 모 알킨의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도되는 2개의 원자가를 갖는 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 예를 들어, 알키닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼의 예로는 아세틸레닐렌 (-C≡C-), 프로파르길렌 (-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐렌 (-CH2CH2CH2C≡C-)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 기 
를 지칭하며, 여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌 기를 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 비치환된 및 치환된 아민 및 이의 염, 예를 들어 
(여기서, R9, R10 및 R10'는 각각 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌 기를 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성함)로 표시될 수 있는 잔기를 지칭하며 당업계에서 인정된다. 특정 실시양태에서, 아미노는 -NH2이다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리의 원자 각각이 탄소인, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 치환되거나 또는 비치환된 1가 또는 2가 방향족 탄화수소 기를 포함한다. 바람직하게는, 아릴 고리는 6- 내지 20-원 고리, 6- 내지 14-원 고리, 6- 내지 10-원 고리, 또는 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 아릴 기는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계일 수 있으며, 여기서 고리 중 1개 이상은 방향족이고, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클로알킬일 수 있다. 아릴 기로는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센, 인덴, 인단, 페놀, 아닐린 등을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아르알킬" 또는 용어 "아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기의 예로는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있음)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 아릴알킬 기는 7 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 이의 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 이의 아릴 잔기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
"아릴알케닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 다른 sp3 탄소 원자 (sp2 탄소 원자가 또한 사용될 수 있긴 하지만)에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 기에 의해 대체된 비환형 알케닐 기를 지칭한다. 아릴알케닐의 아릴 잔기는 예를 들어 본원에 기재된 임의의 아릴 기일 수 있고, 아릴알케닐의 알케닐 잔기는 예를 들어 본원에 기재된 임의의 알케닐 기를 포함할 수 있다. 아릴알케닐 기는 8 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 이의 알케닐 잔기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 이의 아릴 잔기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
"아릴알키닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 다른 sp3 탄소 원자 (sp 탄소 원자가 또한 사용될 수 있긴 하지만)에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴 기에 의해 대체된 비환형 알키닐 기를 지칭한다. 아릴알키닐의 아릴 잔기는 예를 들어 본원에 기재된 임의의 아릴 기일 수 있고, 아릴알키닐의 알키닐 잔기는 예를 들어 본원에 기재된 임의의 알키닐 기를 포함할 수 있다. 아릴알키닐 기는 8 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 이의 알키닐 잔기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 이의 아릴 잔기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
"아릴헤테로알킬"은 수소 원자 (탄소 원자 또는 헤테로원자에 부착된 것일 수 있음)가 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로알킬을 지칭한다. 생성된 기가 화학적으로 안정하면, 아릴 기는 헤테로알킬 기의 탄소 원자 또는 헤테로알킬 기의 헤테로원자에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아릴헤테로알킬 기는 화학식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등을 가질 수 있다. 또한, 상기 화학식 내의 임의의 알킬렌 잔기는 본원에 정의된 또는 예시된 임의의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "카르바메이트"는 기 
(여기서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌 기를 나타냄)를 지칭하며 당업계에서 인정된다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보시클릴알킬", 또는 "시클로알킬알킬", 또는 "(시클로알킬)알킬"은 카르보사이클 기 또는 시클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보사이클", "카르보시클릴", "카르보시클릭" 또는 "시클로알킬"은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고 고리의 원자 각각이 탄소인 비방향족 포화 또는 불포화, 1가 또는 2가 고리를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자, 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬은 3 내지 7개의 고리 원자, 보다 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이시클릭 시클로알킬은 7 내지 12개의 고리 원자를 가질 수 있고, 융합 고리계, 스피로시클릭 고리계 또는 다리 고리계일 수 있다. 예시적인 시클로알킬 기에서, 원자는 바이시클로[4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템으로 배열될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 20개의 원자, 또는 3 내지 10개의 원자, 또는 보다 바람직하게는 3 내지 7개의 원자를 함유한다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 시클로알킬은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "카르보네이트"는 기 -OCO2-를 지칭하며 당업계에서 인정된다.
본원에서 사용되는 용어 "카르복시"는 화학식 -CO2H로 표시되는 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 기 -C(O)OR9 (여기서, R9는 히드로카르빌 기를 나타냄)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "에테르"는 산소를 통해 또 다른 히드로카르빌 기에 연결된 히드로카르빌 기를 지칭한다. 따라서, 히드로카르빌 기의 에테르 치환기는 히드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 예로는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 에테르는 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있는 "알콕시알킬" 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬 기이다. 할로알킬 기의 알킬 잔기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 할로알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 할로알킬)를 가질 수 있다. 예시적인 할로알킬 기로는 -CF3, -CHF2, -CFH2, 및 -CH2CF3을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대 O, N 또는 S에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 모 분자에 부착된 알킬 기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)에 의해 대체되는 경우, 생성된 헤테로알킬 기는 각각 알콕시 기 (예를 들어, -OCH3), 아민 기 (예를 들어, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 기 (예를 들어, -SCH3)일 수 있다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬 기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)에 의해 대체되는 경우, 생성된 헤테로알킬 기는 각각 알킬 에테르 (예를 들어, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬아민 (예를 들어, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 에테르 (예를 들어, -CH2-S-CH3)일 수 있다. 알킬 기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)에 의해 대체되는 경우, 생성된 헤테로알킬 기는 각각 히드록시알킬 기 (예를 들어, -CH2CH2-OH), 아미노알킬 기 (예를 들어, -CH2NH2), 또는 알킬-SH 기 (예를 들어, -CH2CH2-SH)일 수 있다. 예를 들어, 헤테로알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 바람직하게는, 헤테로알킬 기는 사슬 내에 2 내지 20, 2 내지 10, 또는 2 내지 6개의 전체 원자 (즉, 탄소 원자와 헤테로원자를 합함)를 갖는다. C1-C6 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬 기를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 치환되거나 또는 비치환된 1가 또는 2가 방향족 기를 지칭한다. 방향족 고리에 함유될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예로는 산소, 황 및 질소를 들 수 있다. 폴리시클릭 헤테로아릴 고리계에서, 고리계는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 가지며, 여기서 고리 중 1개 이상은 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기는 예를 들어, 벤조푸란, 벤조티오펜, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 인돌, 이소인돌, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있음)을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 헤테로아릴알킬의 비제한적인 예로는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-푸라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조푸라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카르바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-푸라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조푸라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카르바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클", "헤테로시클릭", 및 "헤테로시클로알킬"은 고리 구조가 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 치환되거나 또는 비치환된, 1가 또는 2가, 포화 또는 부분 포화 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로시클릴," "헤테로사이클," "헤테로시클릭," 및 "헤테로시클로알킬"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 여기서 고리 중 1개 이상은 헤테로시클릭이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 바이시클릭 및 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리계는 융합, 다리, 또는 스피로 고리계일 수 있다. 치환된 헤테로사이클은 예를 들어, 카르보닐 기를 포함하여 본원에 개시된 임의의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 헤테로시클릴 기는 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다. 추가로 예시적인 헤테로사이클로는 디히드로피리딜, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피리딜(피페리딜), 테트라히드로티오페닐, 황-산화된 테트라히드로티오페닐, 인돌레닐, 피페리디닐, 4-피페리디닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 피라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 및 옥사졸리디닐 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있음)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로시클릴알케닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자 (sp2 탄소 원자가 또한 사용될 수 있긴 하지만)에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴 라디칼에 의해 대체된 비환형 알케닐 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알케닐렌 잔기)을 지칭한다.
"헤테로시클릴알키닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자 (sp 탄소 원자가 또한 사용될 수 있긴 하지만)에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴 라디칼에 의해 대체된 비환형 알키닐 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알키닐렌 잔기)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "히드로카르빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합되고, 전형적으로 1개 이상의 탄소-수소 결합 및 기본 탄소 골격을 갖지만, 임의로 헤테로원자를 포함할 수 있는 기를 지칭한다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜, 및 심지어 트리플루오로메틸과 같은 기는 본 출원의 목적상 히드로카르빌인 것으로 간주되나, 아세틸 (연결 탄소 상에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시 (탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기는 아니다. 히드로카르빌 기로는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 이들의 조합을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "히드록시알킬"은 히드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "저급"은, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 잔기와 함께 사용되는 경우, 치환기 내에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 원자가 존재하는 기를 포함하는 것으로 여겨진다. "저급 알킬"은 예를 들어, 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환기는, 단독으로 또는 다른 치환기와 조합하여, 예컨대 히드록시알킬 및 아르알킬의 언급시 (이러한 경우에, 예를 들어, 알킬 치환기 내의 탄소 원자는 계수하나 아릴 기 내의 원자는 계수하지 않음) 나타난 경우에, 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시이다.
용어 "폴리시클릴", "폴리사이클", 및 "폴리시클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통인, 예를 들어 고리가 "융합 고리"인, 2개 이상의 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴)를 지칭한다. 폴리사이클의 고리 각각은 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리사이클의 고리 각각은 고리 내에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.
용어 "술페이트"는 기 -OSO3H, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭하며 당업계에서 인정된다.
용어 "술폰아미드"는 일반식 
(여기서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌을 나타냄)으로 표시되는 기를 지칭하며 당업계에서 인정된다.
용어 "술폭시드"는 기-S(O)-를 지칭하며 당업계에서 인정된다.
용어 "술포네이트"는 기 SO3H, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭하며 당업계에서 인정된다.
용어 "술폰"은 기 -S(O)2-를 지칭하며 당업계에서 인정된다.
"실릴옥시"는 기 -O-SiR3 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 알킬, 아릴 (이는 치환되거나 또는 비치환된 것임), 또는 헤테로아릴 (이는 치환되거나 또는 비치환된 것임)임)을 지칭한다. 실릴옥시의 비제한적인 예로는 -O-Si(CH3)3, -O-Si(CH3)2tBu, -O-Si(tBu)2CH3, -O-Si(tBu)3, -O-Si(CH3)2Ph, -O-Si(Ph)2CH3, 및 -O-Si(Ph)3을 들 수 있다.
용어 "임의로 치환된"은 1개, 2개 또는 그 초과의 치환기를 임의로 갖는 본 발명의 화합물의 특정 잔기 (예를 들어, 임의로 치환된 아릴 기)를 지칭한다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 등에 대하여 용어 "치환된", 예를 들어 "치환된 알킬," "치환된 알킬렌," "치환된 아릴," "치환된 아릴알킬," "치환된 헤테로시클릴," 및 "치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 치환된 시클로알킬)"은 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 또는 카르보시클릴 (예를 들어, 시클로알킬)의 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비-수소 치환기에 의해 대체된 것을 의미한다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬, 카르보닐 (예컨대, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬 상의 치환된 잔기는 경우에 따라 그 자체가 치환될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "티오알킬"은 티올 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "티오에스테르"는 기 -C(O)SR9 또는 -SC(O)R9 (여기서, R9는 히드로카르빌을 나타냄)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "티오에테르"는 산소가 황으로 대체된 에테르에 해당한다.
용어 "우레아"는 일반식 
(여기서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌을 나타냄)으로 표시될 수 있으며 당업계에서 인정된다.
어구 "약학적으로 허용가능한"은 당업계에서 인정된다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 분별있는 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 유익/유해 비율에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 부형제, 보조제, 중합체 및 다른 물질 및/또는 투여형을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 또는 "염"은 본원에서 환자의 치료에 적합한 또는 상용성이 있는 산부가염 또는 염기부가염을 지칭하는데 사용된다. 적합한 염을 형성하는 예시적 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 뿐만 아니라 금속 염, 예컨대 오르토인산 일수소 나트륨 및 황산수소칼륨을 들 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적 유기산으로는 모노-, 디- 및 트리카르복실산, 예컨대 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산, 뿐만 아니라 술폰산, 예컨대 p-톨루엔 술폰산 및 메탄술폰산을 들 수 있다. 일산 또는 이산 염이 형성될 수 있으며, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 산부가염은 이의 유리 염기 형태와 비교하여 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 더욱 가용성이고, 일반적으로 더 높은 융점을 나타낸다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 공지되어 있다. 다른 비-약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 옥살레이트는 예를 들어, 실험실용으로 또는 약학적으로 허용가능한 산부가염으로의 후속 전환용으로 본 발명의 화합물의 단리에서 사용될 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적 무기 염기로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 또는 바륨 히드록시드를 들 수 있다. 적합한 염을 형성하는 예시적 유기 염기로는 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린 또는 암모니아를 들 수 있다. 따라서, 일부 예에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-리신, 마그네슘, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 아연 염을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 고려되는 염으로는 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
적절한 염의 선택은 당업자에게 공지되어 있다.
약학적으로 허용가능한 산부가염은 또한 다양한 용매화물, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과의 용매화물로 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화의 용매로부터 것이거나, 제조 또는 결정화의 용매에 고유한 것이거나, 또는 이러한 용매에 우발적인 것일 수 있다.
용어 "이의 에스테르"는 분자의 임의의 -COOH 관능기가 -COOR 관능기로 변형되거나, 또는 분자의 임의의 -OH 관능기가 -OC(=O)R로 변형된 화합물의 임의의 에스테르를 지칭한다. 여기서, 에스테르의 R 잔기는 안정한 에스테르 잔기를 형성하는 임의의 탄소-함유 기일 수 있으며, 이는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 및 이의 치환된 유도체를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 라세미일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나의 거울상이성질체가 강화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적어도 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, 또는 심지어 95% 또는 그 초과의 ee를 가질 수 있다.
본 개시의 방법 및 조성물에 유용한 특정 화합물은 이의 구조 내에 1개 이상의 입체 중심을 가질 수 있다. 이러한 입체 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있으며, 상기 R 및 S 표기는 문헌 [Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30]에 기재된 규칙에 상응하여 사용된다. 본 개시는 화합물, 이의 염, 프로드러그 또는 혼합물의 모든 입체이성질체 형태, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태 (입체이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함)를 고려한다.
본 발명의 특정 화합물은 1개 초과의 입체 중심을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 부분입체이성질체가 강화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적어도 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de, 또는 심지어 95% 또는 그 초과의 de를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 입체 중심에서 실질적으로 1개의 이성질체 배위를 갖고, 나머지 입체 중심에서 다중 이성질체 배위를 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물 내의 주어진 입체 중심의 거울상이성질체 과량은 적어도 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, 92% ee, 94% ee, 95% ee, 96% ee, 98% ee 또는 그 초과의 ee이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 입체화학 없이 도시된 단일 결합은 화합물의 입체화학을 나타내지 않는다. 화학식 (I)의 화합물은 입체화학이 표시되지 않은 화합물의 예를 제공한다.
더욱이, 알케닐 기를 함유하는 특정 화합물은 Z (같은쪽(zusammen)) 또는 E (반대쪽(entgegen)) 이성질체로 존재할 수 있다. 각각의 경우에, 본 개시는 혼합물 및 별개의 개별 이성질체 모두를 포함한다.
화합물 중 일부는 또한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 본원에 기재된 화학식에 명백히 표시되지는 않았지만 본 개시의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
"프로드러그" 또는 "약학적으로 허용가능한 프로드러그"는 투여 후에 숙주 내에서 대사되어, 예를 들어 가수분해 또는 산화되어 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 지칭한다. 프로드러그의 전형적인 예로는 활성 화합물의 관능성 잔기 상의 생물학적으로 불안정한 또는 절단가능한 (보호) 기를 갖는 화합물을 들 수 있다. 프로드러그는 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 히드록실화, 탈히드록실화, 가수분해, 탈수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화 또는 탈인산화되어, 활성 화합물을 생성할 수 있는 화합물을 포함한다. 생물학적으로 불안정한 또는 절단가능한 (보호) 기로서 에스테르 또는 포스포르아미데이트를 사용하는 프로드러그의 예는 미국 특허 제6,875,751호, 제7,585,851호 및 제7,964,580호에 개시되어 있으며, 이의 개시는 본원에 참고문헌으로 도입된다. 본 개시의 프로드러그는 대사되어 본 발명의 화합물을 생성한다. 본 개시는 이의 범위 내에 본원에 기재된 화합물의 프로드러그를 포함한다. 적합한 프로드러그의 기존의 선택 및 제조 방법은 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 치료제는 화합물의 하나의 거울상이성질체를 우세하게 제공하도록 강화될 수 있다. 거울상이성질체상 강화된 혼합물은 예를 들어, 적어도 60 mol%, 또는 보다 바람직하게는 적어도 75, 90, 95, 또는 심지어 99 mol%의 하나의 거울상이성질체를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나의 거울상이성질체가 강화된 화합물은 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없으며, 여기서 실질적으로 없다는 것은 해당 물질이 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물 중 다른 거울상이성질체의 양에 비해 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 구성한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 제1 거울상이성질체 98 g 및 제2 거울상이성질체 2 g을 함유하는 경우, 98 mol%의 제1 거울상이성질체 및 오직 2%의 제2 거울상이성질체를 함유하는 것을 말한다.
티아졸 유도체 화합물
본 발명의 화합물의 대표적인 실시양태가 뒤에 나온다. 본원에 개시된 화합물과 같은 이러한 화합물은 본원에 개시된 임의의 약학적 조성물에서의 제제화, 또는 본원에 개시된 임의의 방법 또는 치료법에서 사용하기에 적합하다.
제1 대표적인 실시양태에 따라, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 (I)>
상기 식에서,
고리 A는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고;
고리 B는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R1은 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 시아노, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc)(Rd), -N(Rc)(Rd), -(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd), -ORc, 또는 -(C(Rg)2)q-ORc이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 q는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
Rg는 H 또는 알킬이고;
R2V 및 R2W는 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 또는 아미노이거나; 또는
R2V 및 R2W는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
L1은 부재, -N(Re)-, -CH2N(Re)-, -CH2CH2N(Re)-, 또는 알킬렌이되, 단, L1이 -CH2N(Re)- 또는 -CH2CH2N(Re)-인 경우, 고리 B는 치환기의 탄소 말단에 부착되고 R3은 치환기의 질소 말단에 부착되며;
여기서 Re는 H 또는 알킬이거나; 또는 Re는 고리 B 상의 위치에 공유결합으로 결합되어, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리 구조를 형성하며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
R3은 
,
,
, 
, 또는 
이고,
여기서 Rf1은 H, 할로, 알킬 또는 시아노이고;
Rf2 및 Rf3은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, -N(Rc')(Rd'), 또는 -(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd')이고;
각각의 Rg'는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬이거나; 또는
Rc' 및 Rd'는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고,
각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 니트로, 또는 시아노이거나, 또는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬 또는 -NRhRj이며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
Rh 및 Rj는 각각 독립적으로 H, 알킬, -N(Rh')(Rj'), -(C(Rg')2)q-N(Rh')(Rj'), 또는 헤테로시클로알킬이고,
Rh' 및 Rj'는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는
Rh' 및 Rj'는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환되거나 또는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 4로부터 선택된 정수이다.
바람직한 실시양태에서, 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬일 수 있다. 보다 바람직하게는, 고리 A는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 또는 피페리디닐일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 고리 B는 6- 내지 10-원 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬일 수 있다. 보다 바람직하게는, 고리 B는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, R1 은 할로, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 시아노, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -N(Rc)(Rd), -ORc, 또는 -C(Rg)2-ORc일 수 있고; Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있고; Rg는 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, R2V 및 R2W는 각각 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬일 수 있거나; 또는 R2V 및 R2W는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C7 시클로알킬을 형성한다.
바람직한 실시양태에서, L1은 부재, -N(Re)-, 또는 -CH2N(Re)-일 수 있으며,
여기서, Re는 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있거나; 또는
Re는 고리 B 상의 원자에 공유결합으로 결합되어, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며,
여기서, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있다.
보다 바람직하게는, L1은 부재, -N(Re)-, 또는 -CH2N(Re)-일 수 있으며,
여기서, Re는 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있거나; 또는
Re는 고리 B 상의 원자에 공유결합으로 결합되어, C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피롤리딘 또는 피롤을 형성할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, R3은 
,
, 또는 
일 수 있고,
여기서 Rf1은 H, C1-C6 알킬 또는 시아노일 수 있고;
Rf2 및 Rf3은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -N(Rc')(Rd'), 또는 -(CH2)N(Rc')(Rd')일 수 있고;
Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬일 수 있거나; 또는
Rc' 및 Rd'는 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬은 할로, 히드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있다. 보다 바람직하게는, R3은 
,
, 또는 
일 수 있고,
여기서 Rf1은 H, C1-C6 알킬, 또는 시아노일 수 있고;
Rf2 및 Rf3은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -N(CH3)2, 또는 -(CH2)N(Rc')(Rd')일 수 있고;
Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬일 수 있거나; 또는
Rc' 및 Rd'는 이들이 부착된 원자와 함께, 아제티디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피페라지닐; C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐; 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐; 또는 할로, 히드록시 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피롤리디닐을 형성한다.
바람직한 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬일 수 있고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 할로알킬, -NRhRj, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬일 수 있으며, 여기서 헤테로시클로알킬은 C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있고,
Rh 및 Rj는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, -CH2CH2N(Rh')(Rj')일 수 있고;
Rh' 및 Rj'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다. 보다 바람직하게는, 각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬일 수 있고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 할로알킬, -N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2, 또는 피페라지닐일 수 있으며, 이는 C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 것이다.
바람직한 실시양태에서, m 및 n은 1일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I 내에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 피롤리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 시클로헥실, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 또는 퀴놀리닐이다.
특정 바람직한 이러한 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다. 다른 바람직한 이러한 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐이다. 또 다른 바람직한 이러한 실시양태에서, 고리 A는 티오페닐이다. 또 다른 바람직한 이러한 실시양태에서, 고리 A는 피라졸릴이다.
제2 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Ia)>
상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이다.
제3 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Iai)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Iai)>
제4 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Iaii)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Iaii)>
제5 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Iaiii)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Iaiii)>
제6 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Ib)>
상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH, O, S, 또는 N이다.
제7 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ibi)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Ibi)>
제8 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ibii)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Ibii)>
특정 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), 또는 (Ibii)의 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이다.
제9 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ic)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Ic)>
상기 식에서, X9, X10, X11, 및 X12는 각각 독립적으로 CH 또는 N이다.
제10 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ici)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Ici)>
제11 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Icii)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Icii)>
제12 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Iciii)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Iciii)>
제13 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Iciv)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Iciv)>
제14 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Icv)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Icv)>
제15 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Icvi)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Icvi)>
제16 대표적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Icvii)의 화합물일 수 있다.
<화학식 (Icvii)>
제17 대표적인 실시양태에서, 임의의 상기 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi), 또는 (Icvii)에서, R1은 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 시아노, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -N(Rc)(Rd), -ORc, 또는 -C(Rg)2-ORc이고; Rc는 독립적으로 H 또는 알킬이다.
제18 대표적인 실시양태에서, 임의의 상기 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi), 또는 (Icvii)에서, R2V 및 R2W는 각각 독립적으로 H, 할로, 또는 알킬이다.
제19 대표적인 실시양태에서, 임의의 상기 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi), 또는 (Icvii)에서, R2V 및 R2W 중 하나는 H이고, 다른 하나는 알킬이거나, 또는 R2V 및 R2W는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C7 시클로알킬을 형성한다.
제20 대표적인 실시양태에서, 임의의 상기 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi), 또는 (Icvii)에서, R2V 및 R2W 중 하나는 H이고, 다른 하나는 메틸이다.
제21 대표적인 실시양태에서, 임의의 상기 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi), 또는 (Icvii)에서, L1는 부재 또는 -N(Re)-이다.
제22 대표적인 실시양태에서, 임의의 상기 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), 또는 (Ibii)에서, 고리 B가 헤테로시클로알킬이고, 
가 고리 B 헤테로시클로알킬 상의 질소 원자에 부착된 것인 경우, L1은 부재이다.
제23 대표적인 실시양태에서, 임의의 상기 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi), 또는 (Icvii)에서, L1은 -N(Re)-이다.
제24 대표적인 실시양태에서, 임의의 상기 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi), 또는 (Icvii)에서, Re는 H이다.
제25 대표적인 실시양태에서, 임의의 상기 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi), 또는 (Icvii)에서, R3은 
또는 
이다.
제26 대표적인 실시양태에서, 임의의 상기 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi), 또는 (Icvii)에서, R3은 
이다.
제27 대표적인 실시양태에서, 임의의 상기 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi), 또는 (Icvii)에서, Rf1은 H이고; Rf2 및 Rf3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -N(Rc')(Rd'), 또는 -(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd')이다.
제28 대표적인 실시양태에서, 임의의 상기 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi), 또는 (Icvii)에서, R3은 
또는 
이다.
제29 대표적인 실시양태에서, 임의의 상기 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi), 또는 (Icvii)에서, Ra는 H 또는 할로이다.
제30 대표적인 실시양태에서, 임의의 상기 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Ib), (Ibi), (Ibii), (Ici), (Icii), (Iciii), (Iciv), (Icv), (Icvi), 또는 (Icvii)에서, Rb는 H, 할로, 알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다.
제31 대표적인 실시양태는 임의의 상기 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 고려한다.
제32 대표적인 실시양태는 임의의 제1 내지 제30 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제32 대표적인 실시양태의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, CDK7을 억제하는 방법을 고려한다.
제33 대표적인 실시양태는 임의의 제1 내지 제30 대표적인 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 제32 대표적인 실시양태의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 고려한다. 질병은 본원에서 논의된 임의의 질병일 수 있고, 바람직하게는 CDK7의 원하지 않는 활성과 연관된 질병이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
<화학식 (Id)>
상기 식에서,
R1은 할로겐으로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C3 알킬이고;
Rb는 CN 또는 할로겐이다.
화학식 (I) 내지 (Icvii)의 대표적인 화합물은 화합물 1) 내지 149)로부터 선택된 화합물을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
1) N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
2) N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
3) (R)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
4) N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
5) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
6) (E)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
7) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드 히드로클로라이드;
8) N-(3-플루오로-3'-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
9) 2-(3-(1-아크릴로일인돌린-5-일)페닐)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
10) (E)-N-(5-(3-(1,1-디플루오로-2-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
11) N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-플루오로페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
12) 2-(3-(6-아크릴아미도피리다진-3-일)페닐)-N-(5-시아노티아졸-2-일)-3-메틸부탄아미드;
13) N-(6-(5-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
14) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
15) (S,E)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
16) (S)-N-(6-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
17) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
18) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
19) (S)-2-(3-(6-아크릴아미도피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)부탄아미드;
20) (S)-2-(4'-아크릴아미도-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)부탄아미드;
21) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
22) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
23) (S)-N-(3'-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
24) (S)-N-(3'-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
25) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
26) (S)-N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
27) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리미딘-2-일)아크릴아미드;
28) (S)-N-(6-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
29) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드;
30) (S)-N-(3-시아노-3'-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
31) (S)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-6-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드;
32) (S)-N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
33) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드;
34) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-메틸피라진-2-일)아크릴아미드;
35) (S)-N-(5-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
36) (S)-N-(5-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
37) (S)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
38) (S)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
39) (S)-N-(6-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
40) (S)-N-(6-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
41) N-(5'-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
42) N-(4-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)아크릴아미드;
43) N-(5-(5-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
44) N-(5-(5-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
45) N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
46) N-(5-(5-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
47) N-(5-(5-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
48) N-(5-(5-(1-((5-아세틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
49) N-(6-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피리다진-3-일)아크릴아미드;
50) N-(4-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)아크릴아미드;
51) (R)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
52) (S)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
53) N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
54) N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
55) N-(5-(5-(2-메틸-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
56) (S)-2-(3-(5-(2-시아노아세트아미도)피라진-2-일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
57) N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)티오펜-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
58) (S)-2-(3-(5-(2-시아노아세트아미도)피라진-2-일)페닐)-N-(5-시아노티아졸-2-일)프로판아미드;
59) N-(5-(3-메틸-1-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
60) 2-(1'-아크릴로일-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-시아노티아졸-2-일)프로판아미드;
61) N-(5-(5-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
62) (S)-N-(6-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-3-일)아크릴아미드;
63) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
64) 2-(5-(5-(2-시아노아세트아미도)피라진-2-일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
65) (E)-2-시아노-3-시클로프로필-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
66) N-(5-(5-(1-((5-메톡시티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
67) N-(5-(5-(1-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
68) N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)페닐)아크릴아미드;
69) (E)-2-시아노-3-(디메틸아미노)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
70) N-(1-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아크릴아미드;
71) N-(5-(5-(1-((5-(메틸티오)티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
72) 에틸 2-(2-(5-(5-아크릴아미도피라진-2-일)피리딘-3-일)프로판아미도)티아졸-5-카르복실레이트;
73) (E)-N-(5-(5-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
74) (E)-4-모르폴리노-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
75) (E)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
76) N-(5-(5-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
77) N-(5-(5-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
78) N-(5-(5-(1-((5-아세틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
79) 2-(5-(5-프로피온아미도피라진-2-일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
80) (E)-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
81) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
82) N-(5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
83) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
84) N-(4-플루오로-5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
85) 2-(5-(4-아크릴로일피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
86) 2-(5-(4-아크릴로일피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
87) N-(6-(5-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-3-일)아크릴아미드;
88) N-(5-시아노-5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
89) N-((5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)메틸)아크릴아미드;
90) N-(5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[2,3'-바이피리딘]-5-일)아크릴아미드;
91) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
92) (S,E)-4-모르폴리노-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
93) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
94) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(5-(3-((S)-1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
95) (S,E)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
96) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
97) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-2-엔아미드;
98) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드;
99) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-플루오로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
100) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메톡시-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
101) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
102) (S,E)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드;
103) (S,E)-4-(아제티딘-1-일)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
104) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-시클로부틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
105) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
106) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-(디메틸아미노)티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
107) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)부트-2-엔아미드;
108) (E)-N-(5-시아노-5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
109) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메톡시-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
110) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
111) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
112) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메틸-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
113) (S,E)-N-(3-클로로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
114) (S,E)-4-(디에틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
115) (E)-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
116) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
117) (E)-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
118) (E)-4-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
119) (E)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
120) (S,E)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔아미드;
121) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
122) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
123) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-시아노-5-(3-((S)-1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
124) (S)-N-(3-시아노-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
125) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-메틸피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
126) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
127) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
128) (E)-1-(3-(5-시아노-6-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
129) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-N-메틸부트-2-엔아미드;
130) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
131) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(6-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-3-일)부트-2-엔아미드;
132) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드;
133) (E)-1-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
134) (E)-1-(3-(6-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)-5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
135) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드;
136) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-2-엔아미드;
137) (E)-N-(5-시아노-5'-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
138) (E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
139) (S)-2-(3-(5-시아노-6-(2-시아노아세트아미도)피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
140) N-(5-(6-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피라진-2-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
141) N-(2'-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
142) N-(4-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드;
143) N-(5-(2-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티아졸-4-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
144) (S)-N-(3-시클로프로필-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
145) (S)-N-(3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-3'-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
146) (S)-N-(5-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(6-(비닐술폰아미도)피리딘-3-일)페닐)프로판아미드;
147) (S)-N-(3-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아크릴아미드;
148) (S)-N-(4-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)아크릴아미드; 및
149) (S)-N-(4-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드.
이하 달리 언급되지 않는 한, 치료제의 활성 성분으로서 상기 화학식의 화합물은 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 이들 모두가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주되어야 한다. 설명의 편의상, 이는 상기 화학식의 화합물 또는 본 발명의 화합물이라고 간단히 약칭될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로서, 당업계에서 일반적으로 사용되는 염, 예컨대 약학적으로 허용가능한 유리 산에 의해 형성된 산부가염이 제한 없이 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 임의의 유기 또는 무기 부가염을 지칭하며, 여기서 염에 의해 유발된 부작용은 환자에게 비교적 무독성이고 무해한 유효 활성을 나타내는 농도에서 화합물의 유익한 효과를 손상시키지 않는다.
유기산 및 무기산은 유리 산으로 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 무기산, 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등; 유기 탄산, 예컨대 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 살리실산 등; 또는 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 카르복실산 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 아미노산 염, 예컨대 리신, 아르기닌, 구아니딘 등, 유기 염, 예컨대 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 통상적인 방법에 의해 이의 염으로 전환될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 뿐만 아니라 모든 가능한 광학 이성질체를 제한 없이 포함한다. 본 발명의 화합물의 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 결정질 형태 또는 비결정질 형태로 제조될 수 있다. 화합물이 결정질 형태로 제조되면, 임의로 수화 또는 용매화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 화학양론적 수화물 (즉, 1:1 비율의 화합물 분자 대 물 분자) 및 비-화학양론적 수화물 (즉, 1:1 이외의 비율의 화합물 분자 대 물 분자)을 포함한다. 유사하게, 본 발명의 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비-화학양론적 용매화물을 모두 포함한다.
다른 용어는 본 발명과 관련된 업계에서 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
치료 방법
본 발명에 따른 티아졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 광학 이성질체, 용매화물 또는 수화물은 사이클린-의존성 키나제, 바람직하게는 CDK7의 활성을 억제하여, 이에 의해 이들 활성과 연관된 증식성 장애 또는 질병, 및 감염성 질병의 예방적 또는 치료적 효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 광학 이성질체를 활성 성분으로서 포함하는, CDK 활성과 연관된 장애 또는 질병, 또는 감염성 질병의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 광학 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, CDK 활성과 연관된 장애 또는 질병, 또는 감염성 질병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 CDK 활성과 관련된 장애 또는 질병, 또는 감염성 질병의 예방 또는 치료를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 광학 이성질체의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 1개 이상의 사이클린 의존성 키나제를 억제함으로써 CDK 활성과 관련된 질병 또는 장애, 예컨대 증식성 질병 또는 감염성 질병을 예방 또는 치료할 수 있다. 증식성 질병은 예를 들어, 암, 양성 신생물, 혈관형성, 염증성 질병, 자가염증성 질병 또는 자가면역 질병을 의미하고, 감염성 질병은 예를 들어, 세균성 질병 또는 바이러스성 질병을 의미한다. 본 발명에 따른 티아졸 유도체 화합물을 사용하여 치료 또는 예방되는 증식성 장애는 전형적으로 CDK7의 이상한 활성과 연관될 수 있다. CDK7의 이상한 활성은 CDK7의 상승된 및/또는 부적절한 (예를 들어, 이상한) 활성일 수 있다.
증식성 질병은 또한 생물학적 샘플 또는 대상체에서 세포의 세포자멸의 억제와 연관될 수 있다. CDK7 활성의 억제는 세포자멸의 유도를 통해 세포독성을 초래하는 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물, 및 본 발명에 따른 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 광학 이성질체는 세포자멸을 유도하며, 그러므로 증식성 질병의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
용어 "신생물" 및 "종양"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 덩어리의 성장이 정상 조직의 성장을 능가하고 정상 조직의 성장과 조화되지 않는 조직의 비정상 덩어리를 지칭한다. 신생물 또는 종양은 이하 특징에 따라 "양성" 또는 "악성"일 수 있다: 세포 분화 정도 (형태 및 기능성 포함), 성장 속도, 국소 침습, 및 전이. "양성 신생물"은 일반적으로 잘 분화되고, 악성 신생물보다 더 느린 성장을 특징으로 갖고, 기원의 부위에 국소화된 상태로 남아있다. 또한, 양성 신생물은 원거리 부위로 침윤, 침습 또는 전이하는 능력을 갖지 않는다. 예시적인 양성 신생물로는 지방종, 연골종, 선종, 연성섬유종, 노인성 혈관종, 지루성 각화증, 검버섯, 및 피지샘 증식증을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 경우에, 특정 "양성" 종양은 나중에 악성 신생물을 유발할 수 있고, 이는 종양의 신생물 세포의 하위모집단에서의 부가적인 유전적 변화로부터 초래될 수 있으며, 이들 종양은 "전암성(pre-malignant) 신생물"이라고 지칭된다. 예시적인 전암성 신생물은 기형종이다. 대조적으로, "악성 신생물"은 일반적으로 불량하게 분화(역형성)되고, 주변 조직의 진행성 침윤, 침습, 및 붕괴를 동반하는 급속한 성장을 특징으로 갖는다. 더욱이, 악성 신생물은 일반적으로 원거리 부위로 전이하는 능력을 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 악성 신생물을 지칭한다. 예시적인 암은 청신경종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종(angiosarcoma) (예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종(hemangiosarcoma)); 충수암; 양성 단클론성 감마병증; 담도암 (예를 들어, 담관암종); 방광암; 유방암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두암종, 유방암(mammary cancer), 유방의 수질암종); 뇌암 (예를 들어, 수막종, 교모세포종, 신경교종 (예를 들어, 성상세포종, 핍돌기신경교종), 수모세포종); 기관지암; 카르시노이드 종양; 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 청삭종; 두개인두종; 결장직장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 결합 조직암; 상피암종; 뇌실막세포종; 내피육종 (예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈 육종); 자궁내막암 (예를 들어, 자궁암, 자궁 육종); 식도암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종); 유잉 육종; 눈암 (예를 들어, 안구내 흑색종, 망막모세포종); 가족성 과다호산구증가증; 담낭암; 위암 (예를 들어, 위 선암종); 위장관 기질 종양(GIST); 생식세포암; 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평세포 암종, 구강암 (예를 들어, 구강 편평 세포 암종), 인후암 (예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구강인두암)); 조혈암 (예를 들어, 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL) (예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML) (예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML) (예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B-세포 NHL, 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연대 B-세포 림프종 (예를 들어, 점막 연관 림프 조직 (MALT) 림프종, 결절 변연대 B-세포 림프종, 비장 변연대 B-세포 림프종), 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포 림프종 (즉, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 모발상 세포 백혈병 (HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모세포성 림프종 및 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프모세포성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 결절외 자연 살해 T-세포 림프종, 장병증형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 및 역형성 대세포 림프종); 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종 (MM)), 중쇄 질병 (예를 들어, 알파쇄 질병, 감마쇄 질병, 뮤쇄 질병); 혈관모세포종; 하인두암; 염증성 근섬유모세포성 종양; 면역세포성 아밀로이드증; 신장암 (예를 들어, 빌름스 종양이라고도 공지된 신장모세포종, 신장 세포 암종); 간암 (예를 들어, 간세포암 (HCC), 악성 간세포암); 폐암 (예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종); 평활근육종 (LMS); 비만세포증 (예를 들어, 전신성 비만세포증); 근육암; 골수이형성 증후군 (MDS); 중피종; 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 골수섬유증 (MF)이라고도 공지된 원인불명 골수화생증 (AMM), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과호산구성 증후군 (HES)); 신경모세포종; 신경섬유종 (예를 들어, 제1형 또는 제2형 신경섬유종증 (NF), 신경초종증); 신경내분비암 (예를 들어, 위장관췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종 (예를 들어, 골암); 난소암 (예를 들어, 낭선암종, 난소 배아암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 섬 세포 종양); 음경암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병); 송과체종; 원시 신경외배엽 종양 (PNT); 혈장 세포 신생물; 부신생물 증후군; 상피내 신생물; 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 침샘암; 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종 (SCC), 각질극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)); 소장암 (예를 들어, 충수암); 연조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지선 암종; 소장암; 한선 암종; 활막종; 고환암 (예를 들어, 정상피종, 고환 배아 암종); 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질 갑상선암); 요도암; 질암; 및 외음부암 (예를 들어, 외음부의 파제트병)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "혈관형성"은 새로운 혈관의 형성 및 성장을 지칭한다. 정상적 혈관형성은 상처 치유를 위해 및 손상 후 조직으로의 혈류 복원을 위해 대상체의 건강한 신체에서 일어난다. 건강한 신체는 수많은 수단, 예를 들어, 혈관형성-자극 성장 인자 및 혈관형성 억제제를 통해 혈관형성을 제어한다. 많은 질병 상태, 예컨대 암, 당뇨병성 시력상실, 연령-관련 황반 변성, 류머티즘성 관절염, 및 건선은 비정상적 (즉, 증가된 또는 과도한) 혈관형성을 특징으로 한다. 비정상적 혈관형성은 정상 신체에서보다 많은 혈관형성, 특히 정상 혈관형성 (예를 들어, 월경 또는 상처 치유)과 관련되지 않은 성인에서의 혈관형성을 지칭한다. 비정상적 혈관형성은 병든 조직에 영양분을 공급하고/하거나 정상 조직을 붕괴시키는 새로운 혈관을 제공할 수 있고, 암의 경우에, 새로운 혈관은 종양 세포가 순환으로 도피하게 하고 다른 장기에 머물게 할 수 있다 (종양 전이).
본원에서 사용되는 "염증성 질병"은 염증에 의해 유발되거나, 염증으로부터 초래되거나, 또는 염증을 야기하는 질병을 지칭한다. 용어 "염증성 질병"은 또한 비정상 조직 손상 및/또는 세포 사멸을 초래하는 대식세포, 과립구 및/또는 T-림프구에 의한 과대 반응을 유발하는 조절곤란 염증성 반응을 지칭할 수 있다. 염증성 질병은 급성 또는 만성 염증성 상태일 수 있고, 감염성 또는 비감염성 원인으로부터 초래될 수 있다. 염증성 질병은 제한 없이, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 자가면역 장애, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티즘성 다발근통 (PMR), 통풍성 관절염, 퇴행성 관절염, 건염, 윤활낭염, 건선, 낭포성 섬유증, 관절골염, 류머티즘성 관절염, 염증성 관절염, 쇼그렌 증후군, 거대 세포 동맥염, 진행성 전신성 경화증 (피부경화증), 강직성 척추염, 다발성근염, 피부근육염, 천포창, 유사천포창, 당뇨병 (예를 들어, 제1형), 중증근무력증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 굿파스처병, 혼합 결합 조직 질병, 경화성 담관염, 염증성 장 질병, 크론병, 궤양성 결장염, 악성 빈혈, 염증성 피부염, 상용 간질성 간질폐렴 (UIP), 석면증, 규폐증, 기관지확장증, 베릴륨 중독증, 활석증, 진폐증, 사르코이드증, 박리성 간질성 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 거대 세포 간질성 폐렴, 세포 간질성 폐렴, 외인성 알레르기 폐포염, 베개너 육아종증 및 혈관염의 관련 형태 (측두 동맥염 및 결절성 다발동맥염), 염증성 피부염, 간염, 지연형 과민 반응 (예를 들어, 덩굴옻나무 피부염), 폐렴, 기도 염증, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 뇌염, 즉시성 과민 반응, 천식, 고초열, 알레르기, 급성 아나필락시스, 류머티즘성 열, 사구체신염, 신우신염, 봉와직염, 방광염, 만성 담낭염, 허혈 (허혈성 손상), 재관류 손상, 동종이식편 거부반응, 이식편대숙주 거부반응, 충수염, 동맥염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 융모양막염, 결막염, 누선염, 피부근육염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 치은염, 회장염, 홍채염, 후두염, 척수염, 심근염, 신장염, 제염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질폐렴, 직장염, 전립선염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 윤활막염, 고환염, 편도염, 요도염, 방광염, 포도막염, 질염, 맥관염, 외음염, 외음질염, 혈관염, 만성 기관지염, 골척수염, 시신경염, 측두 동맥염, 횡단성 척수염, 괴사성 근막염, 및 괴사성 소장결장염을 포함한다.
본원에서 사용되는 "자가면역 질병"은 신체에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대항하여 대상체의 신체의 부적절한 면역 반응으로부터 일어나는 질병을 지칭한다. 다시 말해서, 면역계는 신체의 일부분을 병원체로 착각하여 그 자신의 세포를 공격한다. 이는 특정 장기로 제한되거나 (예를 들어, 자가면역 갑상선염에서), 또는 상이한 위치에서 특정 조직을 수반할 수 있다 (예를 들어, 폐 및 신장 모두에서 기저막에 영향을 미칠 수 있는 굿파스처병). 자가면역 질병의 치료는 전형적으로 면역억제, 예를 들어 면역 반응을 감소시키는 약물치료에 의한 것이다. 예시적인 자가면역 질병은 사구체신염, 굿파스처 증후군, 괴사성 맥관염, 림프절염, 결절성 동맥주위염, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티즘, 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 궤양성 결장염, 전신성 경화증, 피부근육염/다발성근염, 항인지질 항체 증후군, 피부경화증, 심상성 천포창, ANCA-연관 맥관염 (예를 들어, 베개너 육아종증, 현미경 다발성 혈관염), 포도막염, 쇼그렌 증후군, 크론병, 라이터 증후군, 강직성 척추염, 라임 관절염, 길랭-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 및 심근병증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "자가염증성 질병"은 자가면역 질병과 유사하나 상이한 질병 부류를 지칭한다. 자가염증성 및 자가면역 질병은 두 군의 장애 모두가 대상체의 자체 조직을 면역계가 공격하는 것으로부터 기인되고 증가된 염증을 초래한다는 점에서 공통적인 특징을 공유한다. 자가염증성 질병에서, 대상체의 선천적 면역계는 공지되지 않은 이유로 염증을 유발한다. 선척적 면역계는 대상체에서 자가항체 또는 항원과 결코 대면하지 않더라도 반응한다. 자가염증성 장애는 열, 발진 또는 관절 종창과 같은 증상을 초래하는 염증의 강력한 에피소드를 특징으로 한다. 이들 질병은 또한 장기에서 혈액 단백질의 잠재적으로 치명적인 축적인 아밀로이드증의 위험을 보유한다. 자가염증성 질병은 가족성 지중해열 (FMF), 신생아 발병 다발 염증성 질병 (NOMID), 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체-연관 주기적 증후군 (TRAPS), 인터류킨-1 수용체 길항제의 결핍 (DIRA), 및 베체트병을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 신규한 티아졸 유도체는 당업계에 공지된 화합물과 비교하여 CDK에 대한 현저한 억제 활성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 화합물과 비교하여 CDK7에 대한 높은 선택적 억제 활성을 가질 뿐만 아니라, 감소된 부작용 및 독성을 가지며, 이는 CDK7과 연관된 증식성 질병 또는 감염성 질병에 대한 현저한 예방적 또는 치료적 효과를 발휘하게 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 유형의 CDK, 특히 CDK2 또는 CDK5보다 CDK7에 대해 적어도 2배 더 선택적이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 유형의 CDK, 예컨대 CDK2 또는 CDK5보다 CDK7에 대해 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 5배, 또는 심지어 적어도 10배 더 선택적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 유형의 CDK, 특히 CDK2 또는 CDK5보다 CDK7에 대해 적어도 100배 더 선택적일 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물의 CDK7-억제 활성 (IC50으로서 정량화됨)은 1000 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 CDK7-억제 활성 (IC50)은 500 nM 미만이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 CDK7-억제 활성 (IC50)은 100 nM 미만이다.
티아졸 유도체 화합물의 일반적인 합성 방법
본 발명에 따른 티아졸 유도체 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 당업자에게 익히 공지된 아래 기재된 특정 합성 프로토콜에 대한 변형을 이용해서 제조될 수 있다.
특정 실시양태로서, 본 발명의 화합물의 중간체 1-b 및 1-c는 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
상기 식에서, 고리 A, R2v, Ra 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
화합물 1-a를 용매, 예를 들어 THF에 용해시키고, 적당량의 염기, 예를 들어 NaHMDS 또는 LiHMDS와 반응시킨 후, 할로겐화 알킬 (R2v-I)을 첨가하여, 상이한 알킬 기로 치환된 화합물 1-b를 수득한다. 그 후, 라세미산 형태의 화합물 1-b로부터 (S)-형태의 화합물 1-c를 분리한다. 구체적으로, 화합물 1-b를 적합한 용매, 예를 들어 ACN에 용해시키고, 산 화합물과 염을 형성할 수 있는 (R)-형태의 염기, 예를 들어 (R)-1-페닐에탄-1-아민을 첨가하고, 염을 침전시키고, 여과한다. ACN으로 재결정화를 2회 반복하고, 산 조건 하에 추출하고 건조시켜 (S)-형태의 중간체 화합물 1-c를 수득한다.
특정 실시양태로서, 본 발명의 화합물의 중간체 2-b는 하기 반응식 2-1에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2-1]
상기 식에서, 고리 B, R3, Rb, L1 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
화합물 2-a를 상업적으로 입수가능한 산 염화물 또는 카르복실산과 적절한 반응 조건 (예를 들어, SOCl2 또는 (COCl)2, DMF (촉매량), 실온) 하에 반응시킨 후, 적합한 염기 조건 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘 등) 하에 반응시켜, 화합물 2-b를 수득한다. 그렇지 않으면, 화합물 2-a를, 적합한 염기 조건 (예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 하에 예를 들어, HATU, HBTU, TBTU, EDC/HOBt, 또는 T3P를 포함하는 적절한 커플링제의 존재하에 카르복실산과 반응시켜, 화합물 2-b를 수득한다.
[반응식 2-2]
상기 반응식에서, 화합물 2-b'를 반응식 2-1의 조건 하에 수득하고, 적합한 용매 (예를 들어, ACN 또는 THF) 및 염기 조건 (K2CO3 또는 DPIEA) 하에 적절한 온도에서 디메틸아민과 반응시켜, 화합물 2-b"를 수득한다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 3]
상기 식에서, 고리 A, 고리 B, R1, R2v, R2w, R3, Ra, Rb, L1, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
상업적으로 입수가능한 또는 합성된 중간체 1-b 또는 1-c를 산 염화물과 적절한 반응 조건 (예를 들어, SOCl2 또는 (COCl)2, DMF (촉매량), 실온) 하에 반응시킨 후, 적합한 염기 조건 (예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 하에 반응시켜, 화합물 3-a를 수득한다. 그렇지 않으면, 중간체 1-b 또는 1-c를 적절한 커플링제의 존재하에 반응시켜, 화합물 3-a를 수득한다. 커플링제는 HATU, HBTU, TBTU, EDC/HOBt, 또는 T3P를 포함할 수 있으며, 여기서 반응은 적합한 염기 조건 하에 수행될 수 있다. 염기는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 포함할 수 있다. 촉매, 예컨대 pd(dppf)Cl2.DCM, 염기, 예컨대 Na2CO3의 존재하에 및 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 미야우라(Miyaura) 반응을 이용하여 중간체 3-b를 합성한다. 스즈끼(Suzuki) 조건 하에 촉매, 예컨대 pd(dppf)Cl2.DCM 또는 Pd(PPh3)4, 염기, 예컨대 Na2CO3, NaHCO3, 또는 Cs2CO3, 및 용매 예컨대 1,4-디옥산/물의 존재하에 원하는 화합물 3-c를 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 4]
상기 식에서, 고리 A, 고리 B, R1, R2v, R2w, R3, Ra, Rb, L1, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
화합물 3-b로부터 촉매, 예컨대 pd(dppf)Cl2.DCM 또는 Pd(PPh3)4, 염기, 예컨대 Na2CO3 또는 Cs2CO3, 및 용매, 예컨대 1,4-디옥산/물의 존재하에 화합물 4-a를 합성한 후, 원하는 화합물 4-b를 반응식 2의 조건 하에 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 5]
상기 식에서, A, B, R1, R2v, R2w, R3, Ra, Rb, L1, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
중간체 1-b 또는 1-c를 알콜 용매의 산 조건 하에 반응시킨 후 (에스테르화 반응), 적합한 촉매, 예컨대 pd(dppf)Cl2.DCM, 염기, 예컨대 Na2CO3, 및 용매, 예컨대 1,4-디옥산의 존재하에 미야우라 반응으로 처리하여, 중간체 5-b를 수득한다. 그 후, 촉매, 예컨대 pd(dppf)Cl2.DCM 또는 Pd(PPh3)4, 염기, 예컨대 Na2CO3 또는 Cs2CO3, 및 용매, 예컨대 1,4-디옥산/물 중에서 스즈끼 반응을 이용하여 화합물 5-c를 합성한다. 그 후, 염기, 예컨대 LiOH 또는 NaOH로 가수분해를 수행하여, 화합물 5-d를 수득한 후, 적절한 커플링제를 사용하여 화합물 5-e를 수득한다. 커플링제는 HATU, HBTU, TBTU, EDC/HOBt, 또는 T3P를 포함할 수 있으며, 여기서 반응은 적합한 염기 조건 (예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 하에 수행될 수 있다.
[실시예]
본 발명은 하기 실시예 및 시험예를 참조하여 상세히 설명될 것이나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다. 실시예에는 최종 화합물의 제조를 위한 중간체의 합성 방법 및 실시예의 화합물을 사용하는 최종 화합물의 합성 방법에 대한 내용이 설명되어 있다.
실시예 1. N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 합성
단계 1) 2-(3-브로모페닐)프로판산의 제조
2-(3-브로모페닐) 아세트산 (21 g, 97.56 mmol)을 THF (200 ml, 0.5 M)에 용해시킨 후, 1 M NaHMDS (200 ml, 200 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, MeI (6.07 ml, 97.56 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl로 세척한 후, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼(Combi-flash column) (EA/Hex 10 중 100% 구배)을 이용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (19.6 g, 92%)을 제공하였다.
단계 2) 2-(3-브로모페닐)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드의 제조
2-(3-브로모페닐)프로판산 (2 g, 8.73 mmol), HOBt (1.77 g, 13.1 mmol), DIPEA (4.6 ml, 26.2 mmol) 및 EDCI (2.5 g, 13.1 mmol)에 DCM (50 ml, 0.2 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 5-메틸티아졸-2-아민 (1 g, 8.73 mmol)을 여기에 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl로 세척하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼 (EA/Hex 10 내지 100% 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (2.27 g, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 3.75 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.60 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS (m/z): 326.0 [M+1]
단계 3) N-(5-메틸티아졸-2-일)-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판아미드의 제조
2-(3-브로모페닐)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드 (1.0 g, 3.07 mmol) 및 KOAc (904 mg, 9.21 mmol)에 무수 1,4-디옥산 (15 ml, 0.2 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 탈기시켰다. 비스(피나콜라토)디보론 (0.94 g, 3.69 mmol) 및 Pd (dppf)Cl2.DCM (253 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 85℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼 (EA/Hex 20 내지 100% 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (704 mg, 62%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 7.78-7.71 (2H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.81 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.62 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H) ; MS (m/z): 373.0 [M+1]
단계 4) N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 제조
N-(5-메틸티아졸-2-일)-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판아미드 (372 mg, 1 mmol), N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 (227 mg, 1 mmol) 및 Cs2CO3 (815 mg, 2.5 mmol)에 H2O (4 ml) 및 1,4-디옥산 (15 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 탈기시켰다 그 후, Pd(dppf)Cl2.DCM (253 mg, 0.31 mmol)을 여기에 첨가하고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 추가로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼 (EA/Hex 50 내지 100% 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (118 mg, 30%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.96 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.6Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 3H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.64 (d, J = 5.4 Hz, 3H) ; MS (m/z): 393.0 [M+1]
실시예 2. N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 합성
5-메틸티아졸-2-아민 대신에 5-시클로프로필티아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 3H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.50 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H) ; MS (m/z): 419.0 [M+1]
실시예 3. (R)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 분리
키랄 컬럼을 이용하여 실시예 2의 화합물로부터 오직 R-형태만을 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.50 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 2H); MS (m/z): 419.0 [M+1]
실시예 4. N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 합성
5-메틸티아졸-2-아민 대신에 5-에틸티아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.50 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8,10.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; MS (m/z): 407.2 [M+1]
실시예 5. (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드의 합성
아크릴로일 클로라이드 대신에 (E)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다 (국제 특허 공보 제WO 2015/154038호 참고).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.64 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 450.5[M+1]
실시예 6. (E)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드의 합성
5-메틸티아졸-2-아민 대신에 5-시클로프로필티아졸-2-아민을 사용하고, 아크릴로일 클로라이드 대신에 (E)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.42 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29(s, 6H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H) ; MS (m/z): 476.0 [M+1]
실시예 7. (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드 염의 합성
실시예 5의 화합물 (30 mg, 0.06 mmol)을 DCM (1 ml)에 용해시킨 후, CHCl (2.5 ㎕)을 0℃에서 여기에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, MC/Hex로 세척하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 3H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.50 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H) ; MS (m/z): 450.5 [M+1]
실시예 8. N-(3-플루오로-3'-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드의 합성
N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; MS (m/z): 410.0 [M+1]
실시예 9. 2-(3-(1-아크릴로일인돌린-5-일)페닐)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 1-(5-브로모인돌란-1-일)프로프-2-엔-1-온을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 16.4, 10.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; MS (m/z): 418.0 [M+1]
실시예 10. (E)-N-(5-(3-(1,1-디플루오로-2-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드의 합성
2-(3-브로모페닐)프로판산 대신에 2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로 아세트산을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 (E)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.78 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 6H); MS (m/z): 472.0 [M+1]
실시예 11. N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-플루오로페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드의 합성
2-(3-브로모페닐)아세트산 대신에 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 5-메틸티아졸-2-아민 대신에 5-시아노티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(6-브로모피리다진-3-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.25(br, 1H), 11.45(s, 1H), 8.50(d, J=9.6 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.26(d, J=9.6 Hz, 1H), 8.17(dd, J=7.2, 2.4 Hz, 1H), 8.02-8.03(m, 1H), 7.40-7.36(m, 1H), 6.68(dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.38(dd, J=16.8, 1.2 Hz, 1H), 5.88(dd, J=10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.38-4.32(m, 1H), 1.58(d, J=7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 423.0 [M+1]
실시예 12. 2-(3-(6-아크릴아미도피리다진-3-일)페닐)-N-(5-시아노티아졸-2-일)-3-메틸부탄아미드의 합성
요오도메탄 대신에 2-요오도프로판을 사용하고, 5-메틸티아졸-2-아민 대신에 5-시아노티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(6-브로모피리다진-3-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.68(br, 1H), 11.32(s, 1H), 8.84(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.89-7.87(m, 2H), 7.59(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.59(dd, J=16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.44(dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.97(dd, J=10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.61(d, J=10.0, 1H), 2.52-2.46(m, 1H), 0.79(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.52(d, J=6.4 Hz, 3H) ; MS (m/z): 433.0 [M+1]
실시예 13. N-(6-(5-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드의 합성
2-(3-브로모페닐)아세트산 대신에 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 5-메틸티아졸-2-아민 대신에 5-시아노티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(6-브로모피리다진-3-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 8.54-8.52 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09-7.95 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.41-6.37 (m, 1H), 5.90-5.87 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 3H) ; MS (m/z): 423.0 [M+1]
실시예 14. (S)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 합성
단계 1) (S)-2-(3-브로모페닐) 프로판산의 제조
ACN (165 ml)을 라세미 형태 2-(3-브로모페닐) 프로판산 (33.13 g, 144.63 mmol)에 첨가한 후, (R)-1-페닐에탄-1-아민을 여기에 첨가하고, 30 내지 35℃에서 교반하였다. 2시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한 후, 반응물을 여과하고, 0 내지 5℃의 ACN (100 ml)으로 세척하고, 건조시켰다. ACN (165 ml)을 건조된 화합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 내지 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 30℃ 내지 35℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 0 내지 5℃로 냉각된 ACN (100 ml)로 건조시켰다. 이 과정을 2회 반복하였다. MC (265 ml) 및 1N HCl (132 ml)을 수득된 고체에 첨가하고, 고체를 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 표제 화합물 6.6 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85(br, 1H), 7.45-7.44(m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.05-7.04(m, 1H), 3.76-3.71(m, 1H), 2.00-1.94(m, 1H), 1.60(d, J=6.8, Hz, 3H), 1.01-0.96 (m, 2H), 0.75-0.69(m, 2H); MS (m/z): 352.0 [M+1]; 99.6ee%
단계 2) (S)-2-(3-브로모페닐)-N-(5-시클로프로필티아졸-2-일)프로판아미드의 제조
(S)-2-(3-브로모페닐)프로판산 (2.6 g, 11.35 mmol)을 DCM (113 ml, 0.1 M)에 용해시킨 후, 옥살릴 클로라이드 (1.09 ml, 12.97 mmol)를 첨가하고, DMF 2 내지 3적을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 농축된 혼합물을 DCM (113 ml, 0.1 M)에 용해시키고, 5-시클로프로필티아졸-2-아민 (1.51 g, 10.81 mmol)을 첨가하였다. DIPEA (2.1 ml, 12.28 mmol)를 천천히 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼 (EA/Hex 0 내지 60% 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (2.97 g, 78%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85(br, 1H), 7.45-7.44(m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.05-7.04(m, 1H), 3.76-3.71(m, 1H), 2.00-1.94(m, 1H), 1.60(d, J=6.8, Hz, 3H), 1.01-0.96 (m, 2H), 0.75-0.69(m, 2H); MS (m/z): 352.0 [M+1]
단계 3) (S)-N-(5-시클로프로필티아졸-2-일)-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판아미드의 제조
(S)-2-(3-브로모페닐)-N-(5-시클로프로필티아졸-2-일)프로판아미드(2.97 g, 8.46 mmol) 및 KOAc (1.66 g, 16.91 mmol)에 무수 1,4-디옥산 (42 ml, 0.2 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 탈기시켰다. 그 후, 비스(피나콜라토)디보론 (2.79 g, 10.99 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (690 mg, 0.85 mmol)을 첨가하고, 85℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼 (EA/Hex 0 내지 60% 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (2.12 g, 63%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96(br, 1H), 7.75-7.73(m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.02-7.01 (m, 21), 3.82-3.77(m, 1H), 1.97-1.91(m, 1H), 1.62(d, J=7.2, Hz, 3H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.71-0.69(m, 2H); MS (m/z): 399.0 [M+1]
단계 4) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 제조
(S)-N-(5-시클로프로필티아졸-2-일)-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판아미드(1.2 g, 3.0 mmol), N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 (680 mg, 3.0 mmol) 및 Cs2CO3 (2.44 g, 7.5 mmol)에 H2O (15 ml) 및 1,4-디옥산 (45 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 탈기시켰다. 그 후, Pd(dppf)Cl2.DCM (244 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 추가로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼 (EA/Hex 50 내지 100% 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (474 mg, 38%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 3H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.50 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H); MS (m/z): 419.0 [M+1] ; 78ee%
실시예 15. (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드의 합성
N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 (E)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85(br, 1H), 8.74(s, 1H), 8.37-8.33(m, 2H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 3H), 7.33-7.32(m, 1H), 7.05-7.00(m, 2H), 6.15(d, J=15.6 Hz, 1H), 3.88-3.84(m, 1H), 3.13(d, J=6.0, Hz, 2H), 2.28(s, 6H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.65(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.99-0.96(m, 2H), 0.72-0.68(m, 2H); MS (m/z): 476.0 [M+1]; 76 ee%
실시예 16. (S)-N-(6-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(6-브로모피라진-2-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71(br, 1H), 9.54(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.72-7.71(m, 1H), 7.33-7.32(m, 2H), 7.07(s, 1H), 6.61-6.52(m, 2H), 5.93(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.77-3.78(m, 1H), 1.94-1.93(m, 1H), 1.65(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98-0.96(m, 2H), 0.69-0.68(m, 2H); MS (m/z): 420.0 [M+1]; 74 ee%
실시예 17. (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-에틸티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 (E)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.12(s, 1H), 10.75(s, 1H), 8.63(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 6.85-6.78(m, 1H), 6.46(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.04-4.02(m, 1H), 3.05(d, J=4.8, Hz, 2H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.17(s, 6H), 1.49(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.23-1.17(m, 3H) ; MS (m/z): 464.0 [M+1] ; 80ee%
실시예 18. (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 2-시아노티아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14(s, 1H), 10.86(s, 1H), 8.66(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.30(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.11(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.62(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.64(dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.33(dd, J=16.8, 1.2 Hz, 1H), 5.80(dd, J=10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.11-4.09(m, 1H), 1.53(d, J=7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 404.0 [M+1]; 75ee%
실시예 19. (S)-2-(3-(6-아크릴아미도피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)부탄아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-에틸티아졸-2-아민을 사용하고, (S)-2-(3-브로모페닐)프로판산 대신에 (S)-2-(3-브로모페닐)부탄산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.67(br, 1H), 9.17(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.35(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.37(m, 4H), 7.09(s, 1H), 6.49(dd, J=16.8, 0.8 Hz, 1H), 6.31(dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.82(dd, J=10.0, 0.8 Hz, 1H), 3.63-3.59(m, 1H), 2.82-2.77(m, 2H), 2.34-2.28(m, 1H), 1.98-1.90(m, 1H), 1.33-1.24(m, 6H) ; MS (m/z): 421.0 [M+1]; 72 ee%
실시예 20. (S)-2-(4'-아크릴아미도-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)부탄아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-에틸티아졸-2-아민을 사용하고, (S)-2-(3-브로모페닐)프로판산 대신에 (S)-2-(3-브로모페닐)부탄산을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43(br, 1H), 7.53(br, 1H), 7.44-7.42(m, 2H), 7.37-7.33(m, 1H), 7.30-7.26(m, 1H), 7.22-7.29(m, 1H), 7.12-7.09(m, 2H), 6.80-6.68(m, 1H), 6.48(dd, J=16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.30(dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.83(dd, J=10.0, 1.2 Hz, 1H), 3.58-3.55(m, 1H), 2.82-2.74(m, 2H), 2.35-2.22(m, 1H), 1.99-1.89(m, 1H), 1.31-1.24(m, 6H) ; MS (m/z): 438.0 [M+1]; 71ee%
실시예 21. (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-시아노티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 (E)-N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05(br, 1H), 10.75(s, 1H), 8.64(dd, J=2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.28(dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.61(d, J=8.0, 1H), 7.47-7.44(m, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 6.85-6.78(m, 1H), 6.49-6.45(m, 1H), 4.11-4.09(m, 1H), 3.09-3.08(m, 2H), 2.19(s, 6H), 1.53(d, J=7.2, 3H) ; MS (m/z): 461.0 [M+1]; 75ee%
실시예 22. (S)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(5-브로모피라진-2-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81(br, 1H), 9.62(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.78-7.76(m, 1H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.38-7.36(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.54(dd, J=16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.31(dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.88(dd, J=10.0, 1.2 Hz, 1H), 3.91-3.89(m, 1H), 1.96-1.95(m, 1H), 1.66(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.99-0.95(m, 2H), 0.72-0.69(m, 2H) ; MS (m/z): 420.0 [M+1]; 73ee%
실시예 23. (S)-N-(3'-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드의 합성
N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(4-브로모페닐)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56(br, 1H), 7.63(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52-7.45(m, 4H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.24(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.46(dd, J=16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.27(dd, J=16.8, 10.8 Hz, 1H), 5.80(dd, J=10.8, 1.2 Hz, 1H), 3.87-3.81(m, 1H), 1.96-1.92(m, 1H), 1.66(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.98-0.95(m, 2H), 0.69-0.67(m, 2H) ; MS (m/z): 418.0 [M+1] ; 78ee%
실시예 24. (S)-N-(3'-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드의 합성
N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26(s, 1H), 8.49(br, 1H), 7.49-7.48(m, 2H), 7.47-7.46(m, 1H), 7.43-7.39(m, 1H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.29-7.27(m, 2H), 7.04(s, 1H), 6.48(dd, J=16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.30(dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.84(dd, J=10.0, 1.2 Hz, 1H), 3.86-3.81(m, 1H), 1.96-1.92(m, 1H), 1.66(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.98-0.95(m, 2H), 0.72-0.65(m, 2H) ; MS (m/z): 436.0 [M+1] ; 72ee%
실시예 25. (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-시아노티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(5-브로모피라진-2-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.65(dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 9.42(br, 1H), 8.65(dd, J=10.0, 1.6 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.90-7.88(m, 2H), 7.54-7.50(m, 1H), 7.38(d, J=10.0 Hz, 1H), 6.54(dd, J=16.8, 0.8 Hz, 1H), 6.31(dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.91(dd, J=10.0, 0.8 Hz, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 1.70(d, J=7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 405.0 [M+1]; 72ee%
실시예 26. (S)-N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-시아노티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(6-브로모피라진-2-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58(s, 1H), 9.46(br, 1H), 8.78(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.92-7.89(m, 3H), 7.54-7.50(m, 1H), 7.41(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.56(dd, J=16.8, 0.8 Hz, 1H), 6.36(dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.93(dd, J=10.0, 0.8 Hz, 1H), 3.98-3.89(m, 1H), 1.69(d, J=7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 405.0 [M+1]; 75ee%
실시예 27. (S)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리미딘-2-일)아크릴아미드의 합성
N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(5-브로모피리미딘-2-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 17.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H) ; MS (m/z): 420.0 [M+1] ; 77ee%
실시예 28. (S)-N-(6-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드의 합성
N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(6-브로모피리다진-3-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.64(s, 1H), 11.89(s, 1H), 8.73(d, J=9.6 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 7.86(d, J=9.6 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.12(s, 1H), 6.56(s, 1H), 6.54(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.92-5.89(m, 1H), 4.90-4.88(m, 1H), 2.02-1.98(m, 1H), 1.60(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.03-0.98(m, 2H), 0.76-0.72(m, 2H) ; MS (m/z): 420.0 [M+1]; 78ee%
실시예 29. (S)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드의 합성
N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.55-6.50 (m, 2H), 5.87-5.84 (m, 1H), 3.88 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.71-0.68 (m, 2H) ; MS (m/z): 437.0 [M+1]; 78ee%
실시예 30. (S)-N-(3-시아노-3'-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-에틸티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(4-브로모-2-시아노페닐)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11(br, 1H), 8.61(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81-7.77(m, 3H), 7.48-7.46(m, 3H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.05-7.04(m, 1H), 6.52(dd, J=16.8, 0.8 Hz, 1H), 6.34(dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.91(dd, J=10.0, 0.8 Hz, 1H), 3.88-3.82(m, 1H), 2.80-2.75(m, 1H), 1.67(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.31-1.27(m, 3H) ; MS (m/z): 431.0 [M+1]; 73ee%
실시예 31. (S)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-6-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-에틸티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 10.0 Hz, 8.0 Hz, 1H) 7.61 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.71 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 425.0 [M+1]; 78ee%
실시예 32. (S)-N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-시아노티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(6-브로모피리다진-3-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.28(br, 1H), 11.17(s, 1H), 8.70(dd, J=9.6, 4.8 Hz, 1H), 8.49(d, J=17.2 Hz, 1H), 7.99(d, J=4.0, 1H), 7.91(d, J=9.2, 1H), 7.66-7.63(m, 2H), 7.58-7.54(m, 1H), 6.58(d, J=17.2, 1H), 6.43(dd, J=17.2, 10.0 Hz, 1H), 5.96(d, J=10.0, 1H), 4.98-4.97(m, 1H), 1.62(d, J=6.8 Hz, 3H) ; MS (m/z): 405.0 [M+1] ; 75ee%
실시예 33. (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-시아노티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66(br, 1H), 8.30-8.29(m, 1H), 8.00(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.64(dd, J=10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.43(s, 1H), 7.39-7.37(m, 1H), 6.57-6.51(m, 2H), 5.90-5.87(m, 1H), 3.98-3.93(m, 1H), 1.69(d, J=7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 422.0 [M+1] ; 75ee%
실시예 34. (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-메틸피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-시아노티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(5-브로모-3-메틸피라진-2-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 17.0 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 17.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 419.0 [M+1] ; 78ee%
실시예 35. (S)-N-(5-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-이소프로필티아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.65 (dd, J =16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; MS (m/z): 421.0 [M+1]; 73ee%
실시예 36. (S)-N-(5-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-이소프로필티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(5-브로모피라진-2-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 17.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.12 -4.05 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; MS (m/z): 422.0 [M+1] ; 72ee%
실시예 37. (S)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(5-브로모피라진-2-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66(dd, J=4.0, 1.2 Hz, 1H), 9.15(br, 1H), 8.64(dd, J=14.8, 1.6 Hz, 1H), 8.14(br, 1H), 8.00-7.99(m, 1H), 7.90-7.88(m, 1H), 7.69(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.54-7.50(m, 1H), 7.39(d, J=8.0, 1H), 6.55(dd, J=16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.32(dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.91(dd, J=10.0, 1.2 Hz, 1H), 3.97-3.92(m, 1H), 1.70(d, J=7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 448.0 [M+1] ; 70ee%
실시예 38. (S)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.37(d, J=8.8, 1H), 8.30(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.49-7.45(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 6.50(dd, J=16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.27(dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.85(dd, J=10.0, 1.2 Hz, 1H), 3.96-3.91(m, 1H), 1.68(d, J=7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 447.0 [M+1] ; 69ee%
실시예 39. (S)-N-(6-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(6-브로모피리다진-3-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.75(br, 1H), 11.16(br, 1H), 8.76(d, J=9.6, 1H), 8.51(s, 1H), 7.90(d, J=9.2, 1H), 7.76(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.65(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.52-7.51(m, 1H), 6.58(dd, J=16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.46(dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.95(dd, J=10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.89-4.88(m, 1H), 1.63(d, J=7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 448.0 [M+1] ; 68ee%
실시예 40. (S)-N-(6-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-이소프로필티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(6-브로모피리다진-3-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 8.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 17.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.88 (dd, J =10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; MS (m/z): 422.0 [M+1] ; 70ee%
실시예 41. N-(5'-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드의 합성
단계 1) 2-(5-브로모피리딘-3-일) 프로판산의 제조
2-(5-브로모피리딘-3-일) 아세트산 (5 g, 23.144 mmol)을 THF (65 ml)에 용해한 후, 1 M NaHMDS (50.9 ml, 50.9 mmol)을 0℃에서 여기에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, MeI (1.7 ml, 27.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 4N HCl로 세척하고, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼 (EA/Hex 10 중 100% 구배)을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (3.4 g, 63%)을 수득하였다.
단계 2) 2-(5-브로모피리딘-3-일)-N-(5-시아노티아졸-2-일)프로판아미드의 제조
2-(5-브로모피리딘-3-일)프로판산 (500 mg, 2.173 mmol) 및 5-시아노티아졸-2-아민 (306 mg, 2.39 mmol)에 DCM (11 ml, 0.2 M)을 첨가하고, TEA를 여기에 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그 후, HATU를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼 (EA/Hex 10 내지 100% 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (2.27 g, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.23 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 1.53 (d, J = 5.4 Hz, 3H) ; MS (m/z): 338.0 [M+1]
단계 3) 2-(6'-아미노-[3,3'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-시아노티아졸-2-일)프로판아미드의 제조
2-(5-브로모피리딘-3-일)-N-(5-시아노티아졸-2-일)프로판아미드 (100 mg, 0.29 mmol) 및 Cs2CO3 (815 mg, 2.5 mmol)에 H2O (0.7 ml) 및 1,4-디옥산 (2 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 탈기시켰다. 그 후, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (24 mg, 0.03 mmol)을 여기에 첨가하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 추가로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼 (EA/Hex 50 내지 100% 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 20%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.21 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 1.56 (d, J = 5.1 Hz, 3H) ; MS (m/z): 351.0 [M+1]
단계 4) N-(5'-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드의 제조
2-(6'-아미노-[3,3'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-시아노티아졸-2-일)프로판아미드 (20 mg, 0.057 mmol)에 THF를 첨가한 후, DIPEA (30 ㎕, 0.17 mmol)를 첨가하고, 아크릴로일 클로라이드 (4.6 ㎕, 0.057 mol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압 하에 건조시켰다. 정제용 TLC (MC:MeOH = 15:1)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (1.3 mg, 6%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 405.0 [M+1]
실시예 42. N-(4-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)아크릴아미드의 합성
2-(2-브로모피리딘-4-일)아세트산 대신에 2-(5-브로모피리딘-3-일)아세트산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 41과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (m/z): 405.0 [M+1]
실시예 43. N-(5-(5-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
단계 1) 메틸 2-(5-브로모피리딘-3-일)프로파노에이트의 제조
2-(5-브로모피리딘-3-일)프로판산 (1.5 g, 6.548 mmol)에 MeOH (40 ml, 0.15 M)를 첨가하고, SOCl2를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼 (MC/MEOH 5 내지 10% 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (1.27 g, 79%)을 제공하였다.
단계 2) 메틸 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)프로파노에이트의 제조
메틸 2-(5-브로모피리딘-3-일)프로파노에이트 (200 mg, 0.819 mmol) 및 KOAc (196 mg, 2.047 mmol)에 무수 1,4-디옥산 (4 ml, 0.2 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 탈기시켰다. 비스(피나콜라토)디보론 (250 mg, 0.983 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (33 mg, 0.041 mmol)을 첨가하고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 건조시켜, 조 표제 화합물을 흑색 오일로서 제공하였다.
MS (m/z): 210.0 [M+1]
단계 3) 메틸 2-(5-(5-아크릴아미도피라진-2-일)피리딘-3-일)프로파노에이트의 제조
메틸 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)프로파노에이트(조질, 0.819 mmol), N-(5-브로모피라진-2-일)아크릴아미드 (143 mg, 0.63 mmol) 및 Cs2CO3 (513 mg, 1.57 mmol)에 H2O (3 ml) 및 1,4-디옥산 (9 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 탈기시켰다. 그 후, Pd(dppf)Cl2.DCM (51 mg, 0.082 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 염수로 추가로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압 하에 건조시켰다. 콤비-플래쉬 컬럼 (EA/Hex 50 내지 100% 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (116 mg, 45%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.56 (d, J = 17.2Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 17.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 312.0 [M+1]
단계 4) 2-(5-(5-아크릴아미도피라진-2-일)피리딘-3-일)프로판산의 제조
메틸 2-(5-(5-아크릴아미도피라진-2-일)피리딘-3-일)프로파노에이트 (116 mg, 0.373 mmol)에 THF (2.7 ml)를 첨가한 후, H2O (0.9 ml) 중 LiOH (18 mg, 0.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 1N HCl로 추가로 세척하고, EA로 3회 추출하였다. 그 후, 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압 하에 건조시켜, 표제 화합물 (80 mg, 72%)을 살구색 고체로서 제공하였다.
MS (m/z): 298.0 [M+1]
단계 5) N-(5-(5-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드의 제조
2-(5-(5-아크릴아미도피라진-2-일)피리딘-3-일)프로판산 (15 mg, 0.05 mmol) 및 5-시클로프로필티아졸-2-아민 (7 mg, 0.05 mmol)을 DCM (0.5 ml, 0.1 M)에 용해한 후, DIPEA (26 ㎕, 0.15 mol)를 첨가하였다. 실온에서 교반하면서 HATU (21 mg, 0.06 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 감압 하에 건조시켰다. 정제용 TLC (MC:MeOH = 20:1)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (4.5 mg, 21%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 17.2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95-0.92 (m, 2H), 0.63-0.61 (m, 2H) ; MS (m/z): 421.0 [M+1]
실시예 44. N-(5-(5-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-시아노티아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 43과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 17.2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 10.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 406.0 [M+1]
실시예 45. N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 43과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 17.2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H) 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 449.0 [M+1]
실시예 46. N-(5-(5-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-에틸티아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 43과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 17.2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 2.72 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 8.8 Hz, 3H) ; MS (m/z): 409.0 [M+1]
실시예 47. N-(5-(5-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-이소프로필-티아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 43과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.64 (s, 1H),8.46 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 17.2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.40 (dd,, J = 17.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; MS (m/z): 423.0 [M+1]
실시예 48. N-(5-(5-(1-((5-아세틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 1-(2-아미노티아졸-5-일)에탄-1-온을 사용한 것을 제외하고, 실시예 43과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 17.2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 423.0 [M+1]
실시예 49. N-(6-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피리다진-3-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피라진-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(6-브로모피리다진-3-일)아크릴아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 43과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; MS (m/z): 449.0 [M+1]
실시예 50. N-(4-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)아크릴아미드의 합성
2-(5-브로모피리딘-3-일)아세트산 대신에 2-(2-브로모피리딘-4-일)아세트산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 43과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 17.2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 17.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.64-0.61 (m, 2H) ; MS (m/z): 420.0 [M+1]
실시예 51. (R)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
키랄 컬럼을 이용하여 실시예 45의 화합물로부터 오직 R-형태만을 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 12.9 Hz, 7.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 12.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H) 4.19 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 5.4 Hz, 3H) ; MS (m/z): 449.0 [M+1]
실시예 52. (S)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
키랄 컬럼을 이용하여 실시예 45의 화합물로부터 오직 S-형태만을 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 12.9 Hz, 7.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 12.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H) 4.19 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 5.4 Hz, 3H) ; MS (m/z): 449.0 [M+1]
실시예 53. N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드의 합성
2-(5-브로모피리딘-3-일)아세트산 대신에 2-(4-브로모티오펜-2-일)아세트산을 사용하고, 5-시아노티아졸-2-아민 대신에 5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 41과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 453.0 [M+1]
실시예 54. N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드의 합성
5-메틸티아졸-2-아민 대신에 5-시클로프로필티아졸-2-아민을 사용하고, 2-(3-브로모페닐)아세트산 대신에 2-(3-브로모-5-플루오로페닐)아세트산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.64 (dd, J=16.0 Hz, 9.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.49 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.62-0.61 (m, 2H) ; MS (m/z): 437.0 [M+1]
실시예 55. N-(5-(5-(2-메틸-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-아민을 사용하고, 2-(5-브로모피리딘-3-일)프로판산 대신에 2-(5-브로모피리딘-3-일)-2-메틸프로판산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 43과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 16.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 16.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0Hz, 1H), 1.71 (s, 6H) ; MS (m/z): 463.0 [M+1]
실시예 56. (S)-2-(3-(5-(2-시아노아세트아미도)피라진-2-일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(5-브로모피라진-2-일)-2-시아노아세트아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.69(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.00(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.97-3.92(m, 1H), 3.66(s, 2H), 1.70(d, J=7.2 Hz, 3H) ; MS (m/z): 461.0 [M+1]
실시예 57. N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)티오펜-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-아민을 사용하고, 2-(5-브로모피리딘-3-일)프로판산 대신에 2-(4-브로모티오펜-2-일)아세트산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 43과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04(s, 1H), 9.40(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.54(s, 1H), 6.63(dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.36(dd, J=16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.85(dd, J=10.0, 1.8 Hz, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 1.68(d, J=6.8 Hz, 3H) ; MS (m/z): 454.0 [M+1]
실시예 58. (S)-2-(3-(5-(2-시아노아세트아미도)피라진-2-일)페닐)-N-(5-시아노티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-시아노티아졸-2-아민을 사용하고, N-(5-브로모피리딘-2-일)아크릴아미드 대신에 N-(5-브로모피라진-2-일)-2-시아노아세트아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 14와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 6.8 Hz, 3H) ; MS (m/z): 418.1 [M+1]
실시예 59. N-(5-(3-메틸-1-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시아노티아졸 아민 대신에 5-(트리플루오로)티아졸아민을 사용하고, 2-(5-브로모피리딘-3-일)아세트산 대신에 2-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 41과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (m/z): 451.0 [M+1]
실시예 60. 2-(1'-아크릴로일-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-시아노티아졸-2-일)프로판아미드의 합성
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 대신에 t-부틸4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 41과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.95-6.75 (m, 1H), 6.30-6.27 (m, 1H), 6.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 3H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (m/z): 394.0 [M+1]
실시예 61. N-(5-(5-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드의 합성
5-시클로프로필티아졸-2-아민 대신에 5-클로로티아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 43과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 17.2 Hz, 7.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 10.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H); MS (m/z): 415.5 [M+1]
실시예 62-149.
하기 표 1에 나타낸 실시예에 기재된 반응에 따라 하기 실시예 62-149의 화합물을 제조하고, 그의 NMR 결과를 표 1에 나타내었다.
[시험예]
상기 실시예에서 제조된 화합물의 효능을 다음과 같이 평가하고, 그 결과를 아래 나타내었다.
시험예 1: CDK7 키나제 활성
본 발명의 대표적인 화합물을, ADP-Glo 플랫폼을 사용하여 CDK7 키나제-억제 활성에 대해 시험관내 검정하였다. 상세하게, 재조합 정제된 인간 CDK7 키나제 (써모피셔(ThermoFisher), PV3868) 및 ADP Glo 키나제 검정 키트 (프로메가(Promega), V9102)를 사용하여 CDK7 키나제-억제 활성을 측정하였다. CDK7 키나제를 1X 키나제 반응 완충액 (40 mM Tris-Cl, pH 7.5, 20 mM MgCl2, 0.1 mg/ml BSA 및 50 μM DTT)으로 희석하고, 96 웰 플레이트에 첨가하였다 (반응 당 CDK7 최종 농도: 50 ng). 화합물을 최종적으로 1% DMSO 수용액이 되도록 처리하고, 총 25 ㎕의 반응 덩어리 중 ATP (최종 농도 90 μM) 및 0.2 ㎍/㎕의 MBP (미엘린 염기성 단백질)를 함유하는 기질 칵테일을 96 웰 플레이트에 첨가하여, 이에 의해 효소 반응을 개시하였다. 인큐베이션 (30℃) 2시간 후, 동등한 부피 (반응 당 25 ㎕)의 ADP Glo를 첨가하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션시켰다 (30℃). 그 후, 키나제 검출 시약 (반응 당 50 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다 (30℃). 화학발광 방법에 의해 ADP Glo 키나제 검정 키트 지침 매뉴얼에 따라 키나제 활성을 측정하고, 본 발명에 따른 화합물의 CDK7-억제 활성을 계산하였다. 마이크로소프트 엑셀을 이용하여 각각의 화합물의 결과 분석을 수행하고, 프리즘(Prism) 소프트웨어에 의해 IC50 값을 계산하였다. 하기 표 2에 보고된 선택된 시험 화합물에 대해 CDK7 키나제-억제 IC50 값을 기록하였다.
| 실시예 | CDK7 억제 (IC50 nM) |
실시예 | CDK7 억제 (IC50 nM) |
| 2 | 40 | 106 | 71 |
| 6 | 35 | 107 | 31 |
| 14 | 28 | 108 | 10.5 |
| 15 | 11 | 109 | 8.2 |
| 17 | 11 | 110 | 5.9 |
| 37 | 17 | 111 | 9.5 |
| 45 | 22 | 112 | 17 |
| 52 | 19 | 113 | 8.5 |
| 63 | 17 | 114 | 12 |
| 73 | 43 | 115 | 17 |
| 74 | 77 | 116 | 13 |
| 76 | 92 | 117 | 15 |
| 81 | 6.4 | 118 | 20 |
| 82 | 36 | 119 | 9 |
| 83 | 23 | 120 | 16 |
| 84 | 68 | 121 | 7 |
| 88 | 16 | 122 | 6 |
| 91 | 8 | 123 | 5.3 |
| 92 | 42 | 124 | 4.5 |
| 93 | 93 | 125 | 13 |
| 94 | 14 | 128 | 50 |
| 95 | 80 | 129 | 17 |
| 96 | 7.6 | 130 | 8 |
| 98 | 87 | 131 | 59 |
| 99 | 7.6 | 132 | 6.6 |
| 100 | 9.8 | 133 | 47 |
| 101 | 7 | 135 | 13 |
| 102 | 13 | 136 | 33 |
| 103 | 13 | 137 | 13 |
| 104 | 9 | 138 | 8 |
시험예 2: CDK7 선택성
검정 (스캔맥스(scanMAX) 키나제 검정 패널)을 수행하였다. 스캔맥스 키나제 검정 패널은 CDK2, CDK5를 포함하는 468종의 키나제의 한 세트를 함유하였다. 화합물을 1 μM에서 스크리닝하고, 대조군과 비교하여 결합 상호작용에 대한 결과를 보고하였다 (%).
| 실시예 | 1uM에서의 억제 % | ||
| CDK2 | CDK5 | CDK7 | |
| 101 | 26 | 22 | 99 |
| 121 | 20 | 30 | 99 |
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 화합물은 CDK7에 대한 높은 억제, 및 CDK 2 및 CDK5에 대한 낮은 억제를 발휘하였다. 상기 결과로부터 본 화합물이 CDK7을 고도로 선택적으로 억제한다는 것을 확인하였다.
시험예 3: 암세포에 대한 본 발명의 화합물의 항증식성 효과의 확인 (100 nM에서의 억제율)
MDA-MB-468 세포
MDA-MB-468 세포는 초기 진단이 어렵고 높은 전이 능력을 갖는 악성 종양이라고 공지된 삼중-음성 유방암 (TNBC: 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 HER2 발현에 대해 음성)의 세포 중 하나이고, 이들 세포는 유방암 세포의 증식 및 생존의 억제를 시험하는데 종종 사용된다.
MDA-MB-468 세포의 증식을 억제하는 능력을 평가하기 위해 본 발명의 대표적인 화합물을 상이한 농도 (1000 nM로부터 25 nM까지)에서 시험하였다. 세포를 RPMI 1640 (웰진(Welgene)) + 10% FBS (깁코(Gibco)) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 성장시키고, 5% CO2의 존재하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다.
96-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MDA-MB-468 세포를 본 발명의 대표적인 화합물로 처리하고, 72시간 동안 배양하였다. 그 후, 테트라졸륨 염을 사용하는 MTT 방법에 의해 화합물의 항증식성 효과를 검정하고, 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 하기 표 4에서 값 %는 100 nM의 화합물 농도에서의 억제율을 나타낸다.
| 실시예 | 억제 % (@100nM) | 실시예 | 억제 % (@100nM) |
| 1 | 54% | 36 | 64% |
| 2 | 50% | 37 | 60% |
| 4 | 56% | 38 | 64% |
| 6 | 66% | 39 | 67% |
| 11 | 53% | 40 | 64% |
| 14 | 74% | 45 | 59% |
| 15 | 73% | 47 | 72% |
| 16 | 53% | 49 | 67% |
| 17 | 70% | 50 | 66% |
| 22 | 72% | 52 | 72% |
| 25 | 71% | 53 | 51% |
| 27 | 74% | 61 | 73% |
| 28 | 74% | - | - |
| 29 | 75% | - | - |
| 33 | 59% | - | - |
MV4-11 세포
MV4-11 세포는 Fms-유사 티로신 키나제 (FLT3) 유전자 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병 세포 중 하나이고, 백혈병 세포의 증식 및 생존의 억제를 시험하는데 종종 사용된다.
MV4-11 세포의 증식을 억제하는 능력을 평가하기 위해 본 발명의 대표적인 화합물을 상이한 농도 (100 nM로부터 10 nM까지)에서 시험하였다. 세포를 IMDM (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 성장시키고, 5% CO2의 존재하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다.
96-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MV4-11 세포를 본 발명의 대표적인 화합물로 처리하고, 72시간 동안 배양하였다. 그 후, 테트라졸륨 염을 사용하는 CCK-8 방법에 의해 화합물의 항증식성 효과를 검정하고, 결과를 하기 표 5에 나타내었다. 하기 표 5에서 값 %는 100 nM의 화합물 농도에서의 억제율을 나타낸다.
| 실시예 | 억제 % (@100nM) | 실시예 | 억제 % (@100nM) |
| 1 | 80% | 34 | 80% |
| 4 | 100% | 35 | 98% |
| 14 | 100% | 36 | 100% |
| 15 | 100% | 37 | 100% |
| 16 | 90% | 38 | 98% |
| 17 | 100% | 39 | 100% |
| 18 | 67% | 40 | 100% |
| 19 | 75% | 41 | 100% |
| 21 | 84% | 42 | 100% |
| 22 | 100% | 43 | 100% |
| 25 | 100% | 44 | 100% |
| 27 | 100% | 45 | 100% |
| 28 | 100% | 46 | 100% |
| 29 | 100% | 47 | 100% |
| 30 | 96% | 48 | 100% |
| 31 | 98% | 49 | 100% |
| 32 | 100% | 50 | 100% |
| 33 | 100% | - | - |
시험예 4: 암세포에 대한 본 발명의 화합물의 항증식성 효과
MDA-MB-468 세포
MDA-MB-468 세포의 증식을 억제하는 능력을 평가하기 위해 본 발명의 화합물을 상이한 농도 (1000 nM로부터 1 nM까지)에서 시험하였다. 세포를 RPMI 1640 (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 배양하고, 5% CO2의 존재하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다.
96-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MDA-MB-468 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 테트라졸륨 염을 사용하는 MTT 방법에 의해 화합물의 항증식성 효과를 검정하고, 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
| 실시예 | MDA-MB-468 (IC50 nM) |
실시예 | MDA-MB-468 (IC50 nM) |
| 2 | 104 | 104 | 44 |
| 6 | 86 | 108 | 31 |
| 14 | 63 | 109 | 31 |
| 15 | 46 | 110 | 74 |
| 17 | 26 | 111 | 32 |
| 37 | 40 | 112 | 59 |
| 45 | 10 | 113 | 35 |
| 63 | 20 | 114 | 56 |
| 73 | 35 | 115 | 75 |
| 74 | 65 | 116 | 65 |
| 81 | 39 | 117 | 56 |
| 82 | 32 | 118 | 47 |
| 83 | 21 | 119 | 44 |
| 88 | 54 | 120 | 51 |
| 91 | 38 | 121 | 23 |
| 92 | 52 | 122 | 34 |
| 93 | 38 | 123 | 24 |
| 94 | 59 | 124 | 40 |
| 95 | 57 | 125 | 33 |
| 96 | 68 | 130 | 18 |
| 99 | 23 | 132 | 32 |
| 100 | 56 | 135 | 48 |
| 101 | 30 | 137 | 47 |
| 102 | 57 | 138 | 100 |
| 103 | 68 | - | - |
HepG2 세포
인간 간세포 암종 세포인 HepG2 세포의 증식을 억제하는 능력을 시험관내 세포 생존성 검정을 통해 측정하였다. MEM (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)의 배양 배지를 사용하여 5% CO2의 존재하에 가습 조건에서 37℃에서 세포를 배양하였다. 96-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 HepG2 세포를 화합물로 처리하고, 72시간 동안 배양하였다. 테트라졸륨 염을 사용하는 CCK-8 방법에 의해 세포 생존성을 측정하고, 암세포 증식을 억제하는 본 발명에 따른 화합물의 능력을 계산하였다. 마이크로소프트 엑셀을 이용하여 각각의 화합물의 결과 분석을 수행하고, 프리즘 소프트웨어에 의해 IC50 값을 계산하고, 하기 표 7에 나타내었다.
| 실시예 | HepG2 (IC50 nM) |
실시예 | HepG2 (IC50 nM) |
| 2 | 15 | 103 | 14 |
| 6 | 22 | 104 | 8 |
| 14 | 5 | 107 | 3.1 |
| 37 | 8 | 108 | 4.6 |
| 45 | 8 | 109 | 2.6 |
| 63 | 2 | 110 | 17.4 |
| 81 | 11 | 111 | 4 |
| 82 | 4 | 112 | 8.7 |
| 83 | 3 | 113 | 4.2 |
| 88 | 9 | 114 | 12 |
| 91 | 9.5 | 115 | 12 |
| 92 | 74 | 121 | 3 |
| 93 | 21 | 122 | 38 |
| 94 | 25 | 123 | 11 |
| 96 | 19 | 130 | 3.8 |
| 99 | 5 | 132 | 9.5 |
| 100 | 8 | 135 | 10 |
| 101 | 5 | 137 | 18 |
| 102 | 13 | 138 | 52 |
시험예 5: 암세포에서의 유전자 발현에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과
MDA-MB-468 세포
삼중-음성 유방암 (TNBC: 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 HER2 발현에 대해 음성)인 MDA-MB-468 세포의 암세포 증식과 관련된 유전자 발현을 억제하는 그의 능력을 평가하기 위해 본 발명의 화합물을 상이한 농도 (250 nM로부터 100 nM까지)에서 시험하였다. 세포를 RPMI 1640 (웰진) + 10% FBS (깁코) + 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코)에서 배양하고, 5% CO2의 존재하에 가습 챔버에서 37℃에서 배양하였다.
96-웰 세포 배양 플레이트에서 배양된 MDA-MB-468 세포를 본 발명의 화합물로 처리하고, 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 그 후, 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 포함하는 RIPA (방사성 면역침전 검정) 완충액을 사용하여 세포로부터 단백질을 추출하였다. SDS-PAGE에 의해 분자량에 따라 단백질을 분리하고, 니트로셀룰로스 막으로 이동시켰다. RNAPII CTD p-Ser2, RNAPII CTD p-Ser5, RNAPII CTD p-Ser7, CDK7, c-Myc, 및 베타-액틴(beta-Actin) 항체를 4℃에서 18시간 동안 상기 막과 반응시킨 후, 항체를 ECL (고감도 화학발광)과 반응시켰다. 반응 동안 생성된 발광을 X선 필름 상에 투과시키고, 현상하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물은 유전자 전사 과정에 중요한 역할을 하는 RNAPII CTD를 인산화하고, 증식성 질병과 연관된 MYC (전사 인자를 코딩하는 유전자)를 효과적으로 억제함으로써, 암과 같은 증식성 질병에 대한 우수한 활성을 갖는다는 것을 알 수 있다.
참고문헌 도입
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는, 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 본원에 참고문헌으로 도입되는 것으로 나타낸 것과 같이, 그 전문이 본원에 참고문헌으로 도입된다. 모순이 있는 경우에는 본원의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 우선할 것이다.
균등물
본 발명의 구체적인 실시양태가 논의되긴 하지만, 상기 명세서는 예시적이며, 제한적인 것은 아니다. 본 발명의 많은 변화는 본 명세서 및 하기 청구항의 검토시 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명의 전반적인 범위는 균등물의 전반적인 범위에 덧붙여 청구항을 참고하여, 및 이러한 변화에 덧붙여 명세서를 참고하여 결정되어야 한다.
Claims (53)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
<화학식 (I)>
상기 식에서,
고리 A는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고;
고리 B는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고;
R1은 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 시아노, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc)(Rd), -N(Rc)(Rd), -(C(Rg)2)q-N(Rc)(Rd), -ORc, 또는 -(C(Rg)2)q-ORc이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 q는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
Rg는 H 또는 알킬이고;
R2V 및 R2W는 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 또는 아미노이거나; 또는
R2V 및 R2W는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
L1은 부재, -N(Re)-, -CH2N(Re)-, -CH2CH2N(Re)-, 또는 알킬렌이되, 단, L1이 -CH2N(Re)- 또는 -CH2CH2N(Re)-인 경우, 고리 B는 치환기의 탄소 말단에 부착되고 R3은 치환기의 질소 말단에 부착되며;
여기서 Re는 H 또는 알킬이거나; 또는 Re는 고리 B 상의 위치에 공유결합으로 결합되어, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리 구조를 형성하며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
R3은,
,
,
, 또는
이고,
여기서 Rf1은 H, 할로, 알킬 또는 시아노이고;
Rf2 및 Rf3은 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 알콕시, 알콕시알킬, -N(Rc')(Rd'), 또는 -(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd')이고;
각각의 Rg'는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬이거나; 또는
Rc' 및 Rd'는 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고,
각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, 할로, 히드록실, 니트로, 또는 시아노이거나; 또는 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬 또는 -NRhRj이며, 이는 비치환되거나 또는 치환된 것이고;
Rh 및 Rj는 각각 독립적으로 H, 알킬, -N(Rh')(Rj'), -(C(Rg')2)q-N(Rh')(Rj'), 또는 헤테로시클로알킬이고,
Rh' 및 Rj'는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는
Rh' 및 Rj'는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환되거나 또는 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 4로부터 선택된 정수이다. - 제1항에 있어서, 고리 A가 6- 내지 10-원 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬인 화합물.
- 제1항 또는 제2에 있어서, 고리 A가 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 또는 피페리디닐인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 6- 내지 10-원 아릴; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, 시아노, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -N(Rc)(Rd), -ORc, 또는 -C(Rg)2-ORc이고; Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; Rg가 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2V 및 R2W가 각각 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R2V 및 R2W가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C7 시클로알킬을 형성하는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 부재, -N(Re)-, 또는 -CH2N(Re)-이고,
여기서 Re가 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
Re가 고리 B 상의 원자에 공유결합으로 결합되어, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하고,
여기서 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 것인 화합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 부재, -N(Re)-, 또는 -CH2N(Re)-이고,
여기서 Re가 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
Re가 고리 B 상의 원자에 공유결합으로 결합되어, C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피롤리딘 또는 피롤을 형성하는 것인 화합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3이,
, 또는
이고,
여기서 Rf1이 H, C1-C6 알킬 또는 시아노이고;
Rf2 및 Rf3이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -N(Rc')(Rd'), 또는 -(CH2)N(Rc')(Rd')이고;
Rc' 및 Rd'가 각각 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
Rc' 및 Rd'가 이들이 부착된 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬이 할로, 히드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 것인 화합물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이,
, 또는
이고,
여기서 Rf1이 H, C1-C6 알킬, 또는 시아노이고;
Rf2 및 Rf3이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, -N(CH3)2, 또는 -(CH2)N(Rc')(Rd')이고;
Rc' 및 Rd'가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이거나; 또는
Rc' 및 Rd'가 이들이 부착된 원자와 함께, 아제티디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피페라지닐; C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐; 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐; 또는 할로, 히드록시 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피롤리디닐을 형성하는 것인 화합물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 Rb가 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 할로알킬, -NRhRj, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이며, 여기서 헤테로시클로알킬이 C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 것이고,
Rh 및 Rj가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 -CH2CH2N(Rh')(Rj')이고;
Rh' 및 Rj'가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 화합물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 Rb가 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 할로알킬, -N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2, 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 피페라지닐인 화합물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 n이 1인 화합물.
- 제1항에 있어서, 고리 A가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항에 있어서, 고리 A가 피롤리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 시클로헥실, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 또는 퀴놀리닐인 화합물.
- 제1항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐인 화합물.
- 제1항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피리디닐인 화합물.
- 제1항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 티오페닐인 화합물.
- 제1항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피라졸릴인 화합물.
- 제1항 또는 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 화합물:
<화학식 (Ia)>
상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이다. - 제1항, 제15항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Iai)의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 (Iai)>
- 제1항, 제15항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Iaii)의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 (Iaii)>
- 제1항, 제15항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Iaiii)의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 (Iaiii)>
- 제1항 또는 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물:
<화학식 (Ib)>
상기 식에서, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 CH, O, S, 또는 N이다. - 제1항, 제15항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ibi)의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 (Ibi)>
- 제1항, 제15항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ibii)의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 (Ibii)>
- 제1항 및 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항 및 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐인 화합물.
- 제1항 및 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 화합물:
<화학식 (Ic)>
상기 식에서, X9, X10, X11, 및 X12는 각각 독립적으로 CH 또는 N이다. - 제1항, 제15항 내지 제27항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ici)의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 (Ici)>
- 제1항, 제15항 내지 제27항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Icii)의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 (Icii)>
- 제1항, 제15항 내지 제27항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Iciii)의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 (Iciii)>
- 제1항, 제15항 내지 제27항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Iciv)의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 (Iciv)>
- 제1항, 제15항 내지 제27항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Icv)의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 (Icv)>
- 제1항, 제15항 내지 제27항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Icvi)의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 (Icvi)>
- 제1항, 제15항 내지 제27항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Icvii)의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 (Icvii)>
- 제1항 및 제15항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 시아노, -SRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -N(Rc)(Rd), -ORc, 또는 -C(Rg)2-ORc이고; Rc가 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물.
- 제1항 및 제15항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2V 및 R2W가 각각 독립적으로 H, 할로, 또는 알킬인 화합물.
- 제1항 및 제15항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2V 및 R2W 중 하나가 H이고 다른 하나가 알킬이거나, 또는 R2V 및 R2W가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C7 시클로알킬을 형성하는 것인 화합물.
- 제1항 및 제15항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R2V 및 R2W 중 하나가 H이고 다른 하나가 메틸인 화합물.
- 제1항 및 제15항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 부재 또는 -N(Re)-인 화합물.
- 제1항 및 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 헤테로시클로알킬이고이 고리 B 헤테로시클로알킬 상의 질소 원자에 부착된 것인 경우, L1이 부재인 화합물.
- 제1항 및 제15항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -N(Re)-인 화합물.
- 제44항에 있어서, Re가 H인 화합물.
- 제1항 및 제15항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R3이또는
인 화합물.
- 제1항 및 제15항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3이인 화합물.
- 제47항에 있어서, Rf1이 H이고; 및 Rf2 및 Rf3이 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -N(Rc')(Rd'), 또는 -(C(Rg')2)q-N(Rc')(Rd')인 화합물.
- 제1항 및 제15항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R3이또는
인 화합물.
- 제1항 및 제15항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 H 또는 할로인 화합물.
- 제1항 및 제15항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 H, 할로, 알킬, 또는 헤테로시클로알킬인 화합물.
- 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
1) N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
2) N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
3) (R)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
4) N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
5) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
6) (E)-N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
7) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드 히드로클로라이드;
8) N-(3-플루오로-3'-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
9) 2-(3-(1-아크릴로일인돌린-5-일)페닐)-N-(5-메틸티아졸-2-일)프로판아미드;
10) (E)-N-(5-(3-(1,1-디플루오로-2-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
11) N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-플루오로페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
12) 2-(3-(6-아크릴아미도피리다진-3-일)페닐)-N-(5-시아노티아졸-2-일)-3-메틸부탄아미드;
13) N-(6-(5-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
14) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
15) (S,E)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
16) (S)-N-(6-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
17) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
18) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
19) (S)-2-(3-(6-아크릴아미도피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)부탄아미드;
20) (S)-2-(4'-아크릴아미도-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)부탄아미드;
21) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
22) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
23) (S)-N-(3'-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
24) (S)-N-(3'-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
25) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
26) (S)-N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
27) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리미딘-2-일)아크릴아미드;
28) (S)-N-(6-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
29) (S)-N-(5-(3-(1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드;
30) (S)-N-(3-시아노-3'-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
31) (S)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-6-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드;
32) (S)-N-(6-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
33) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미드;
34) (S)-N-(5-(3-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-메틸피라진-2-일)아크릴아미드;
35) (S)-N-(5-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
36) (S)-N-(5-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
37) (S)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)아크릴아미드;
38) (S)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
39) (S)-N-(6-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
40) (S)-N-(6-(3-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리다진-3-일)아크릴아미드;
41) N-(5'-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
42) N-(4-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)아크릴아미드;
43) N-(5-(5-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
44) N-(5-(5-(1-((5-시아노티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
45) N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
46) N-(5-(5-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
47) N-(5-(5-(1-((5-이소프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
48) N-(5-(5-(1-((5-아세틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
49) N-(6-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피리다진-3-일)아크릴아미드;
50) N-(4-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)아크릴아미드;
51) (R)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
52) (S)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
53) N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
54) N-(5-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
55) N-(5-(5-(2-메틸-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
56) (S)-2-(3-(5-(2-시아노아세트아미도)피라진-2-일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
57) N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)티오펜-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
58) (S)-2-(3-(5-(2-시아노아세트아미도)피라진-2-일)페닐)-N-(5-시아노티아졸-2-일)프로판아미드;
59) N-(5-(3-메틸-1-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
60) 2-(1'-아크릴로일-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-5-일)-N-(5-시아노티아졸-2-일)프로판아미드;
61) N-(5-(5-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
62) (S)-N-(6-(3-(1-((5-시클로프로필티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-3-일)아크릴아미드;
63) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
64) 2-(5-(5-(2-시아노아세트아미도)피라진-2-일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
65) (E)-2-시아노-3-시클로프로필-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
66) N-(5-(5-(1-((5-메톡시티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
67) N-(5-(5-(1-((5-플루오로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
68) N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)페닐)아크릴아미드;
69) (E)-2-시아노-3-(디메틸아미노)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
70) N-(1-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)아크릴아미드;
71) N-(5-(5-(1-((5-(메틸티오)티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)아크릴아미드;
72) 에틸 2-(2-(5-(5-아크릴아미도피라진-2-일)피리딘-3-일)프로판아미도)티아졸-5-카르복실레이트;
73) (E)-N-(5-(5-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
74) (E)-4-모르폴리노-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
75) (E)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
76) N-(5-(5-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
77) N-(5-(5-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
78) N-(5-(5-(1-((5-아세틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
79) 2-(5-(5-프로피온아미도피라진-2-일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
80) (E)-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
81) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
82) N-(5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
83) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(5-(5-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
84) N-(4-플루오로-5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
85) 2-(5-(4-아크릴로일피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
86) 2-(5-(4-아크릴로일피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
87) N-(6-(5-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티오펜-3-일)피리딘-3-일)아크릴아미드;
88) N-(5-시아노-5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
89) N-((5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)메틸)아크릴아미드;
90) N-(5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[2,3'-바이피리딘]-5-일)아크릴아미드;
91) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
92) (S,E)-4-모르폴리노-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
93) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
94) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(5-(3-((S)-1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
95) (S,E)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
96) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
97) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-2-엔아미드;
98) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-클로로티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드;
99) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-플루오로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
100) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메톡시-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
101) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
102) (S,E)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔아미드;
103) (S,E)-4-(아제티딘-1-일)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
104) (S,E)-N-(5-(3-(1-((5-시클로부틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
105) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-(2-히드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
106) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-(디메틸아미노)티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
107) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)부트-2-엔아미드;
108) (E)-N-(5-시아노-5'-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
109) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메톡시-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
110) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)프로판아미드;
111) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
112) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-메틸-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
113) (S,E)-N-(3-클로로-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
114) (S,E)-4-(디에틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
115) (E)-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
116) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
117) (E)-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
118) (E)-4-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
119) (E)-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(5-(3-((S)-1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)부트-2-엔아미드;
120) (S,E)-N-(5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피라진-2-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔아미드;
121) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
122) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
123) (E)-4-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-N-(3-시아노-5-(3-((S)-1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
124) (S)-N-(3-시아노-5-(3-(1-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
125) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-메틸피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
126) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
127) (S,E)-2-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
128) (E)-1-(3-(5-시아노-6-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
129) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-N-메틸부트-2-엔아미드;
130) (S,E)-4-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)부트-2-엔아미드;
131) (E)-4-(디메틸아미노)-N-(6-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-3-일)부트-2-엔아미드;
132) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미드;
133) (E)-1-(3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔오일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
134) (E)-1-(3-(6-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)-5-플루오로피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
135) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드;
136) (S,E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-2-엔아미드;
137) (E)-N-(5-시아노-5'-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
138) (E)-N-(3-시아노-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)페닐)피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드;
139) (S)-2-(3-(5-시아노-6-(2-시아노아세트아미도)피리딘-3-일)페닐)-N-(5-에틸티아졸-2-일)프로판아미드;
140) N-(5-(6-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피라진-2-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
141) N-(2'-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[3,4'-바이피리딘]-6-일)아크릴아미드;
142) N-(4-(3-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드;
143) N-(5-(2-(1-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)티아졸-4-일)피리딘-2-일)아크릴아미드;
144) (S)-N-(3-시클로프로필-5-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)피리딘-2-일)아크릴아미드;
145) (S)-N-(3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-3'-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아크릴아미드;
146) (S)-N-(5-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(6-(비닐술폰아미도)피리딘-3-일)페닐)프로판아미드;
147) (S)-N-(3-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아크릴아미드;
148) (S)-N-(4-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)아크릴아미드; 및
149) (S)-N-(4-(3-(1-((5-에틸티아졸-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)티아졸-2-일)아크릴아미드. - 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 CDK7을 억제하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20180111001 | 2018-09-17 | ||
| KR1020180111001 | 2018-09-17 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020190113157A Division KR102130253B1 (ko) | 2018-09-17 | 2019-09-11 | 신규한 티아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200078465A true KR20200078465A (ko) | 2020-07-01 |
Family
ID=69887568
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020190113157A KR102130253B1 (ko) | 2018-09-17 | 2019-09-11 | 신규한 티아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 |
| KR1020200078100A KR20200078465A (ko) | 2018-09-17 | 2020-06-25 | 신규한 티아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020190113157A KR102130253B1 (ko) | 2018-09-17 | 2019-09-11 | 신규한 티아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210284658A1 (ko) |
| EP (1) | EP3853225B1 (ko) |
| JP (1) | JP7235859B2 (ko) |
| KR (2) | KR102130253B1 (ko) |
| CN (1) | CN112739695A (ko) |
| AU (1) | AU2019344240B2 (ko) |
| BR (1) | BR112021004999A2 (ko) |
| CA (1) | CA3106855A1 (ko) |
| CL (1) | CL2021000594A1 (ko) |
| CO (1) | CO2021003412A2 (ko) |
| EA (1) | EA202190558A1 (ko) |
| IL (1) | IL280639B (ko) |
| MX (1) | MX2021002456A (ko) |
| PH (1) | PH12021550572A1 (ko) |
| SG (1) | SG11202100531RA (ko) |
| TW (1) | TW202023548A (ko) |
| UA (1) | UA125427C2 (ko) |
| WO (1) | WO2020060112A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA202101652B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210116323A (ko) * | 2020-03-13 | 2021-09-27 | 영진약품 주식회사 | 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014063068A1 (en) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| WO2015058140A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6262096B1 (en) * | 1997-11-12 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| AU768751B2 (en) | 1998-06-18 | 2004-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6875751B2 (en) | 2000-06-15 | 2005-04-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
| AU2002325860B2 (en) * | 2001-07-19 | 2008-03-13 | Pfizer Italia S.R.L. | Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
| CA2576599A1 (en) * | 2004-08-17 | 2006-02-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted hydantoins |
| US20090264415A2 (en) * | 2004-12-30 | 2009-10-22 | Steven De Jonghe | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment |
| EP1948629A1 (en) | 2005-10-31 | 2008-07-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| WO2008138755A2 (en) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs |
| JP2012507556A (ja) * | 2008-10-29 | 2012-03-29 | サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | サーチュインモジュレーターとしてのピリジン、二環式ピリジンおよび関連するアナログ |
| US9221773B2 (en) * | 2009-12-22 | 2015-12-29 | The Translational Genomics Research Institute | Benzamide derivatives |
| US8952004B2 (en) * | 2010-01-07 | 2015-02-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CXCR3 receptor antagonists |
| US8404859B2 (en) | 2011-03-16 | 2013-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazole and thiophene compounds |
| EP2878339A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-03 | Siena Biotech S.p.A. | SIP3 antagonists |
| CA2944669A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| CA2987552A1 (en) * | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Substituted heterocyclyl derivatives as cdk inhibitors |
-
2019
- 2019-09-11 JP JP2021514364A patent/JP7235859B2/ja active Active
- 2019-09-11 EP EP19862518.8A patent/EP3853225B1/en active Active
- 2019-09-11 BR BR112021004999-1A patent/BR112021004999A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-09-11 AU AU2019344240A patent/AU2019344240B2/en active Active
- 2019-09-11 US US17/277,033 patent/US20210284658A1/en active Pending
- 2019-09-11 KR KR1020190113157A patent/KR102130253B1/ko active IP Right Grant
- 2019-09-11 CA CA3106855A patent/CA3106855A1/en not_active Abandoned
- 2019-09-11 CN CN201980060101.9A patent/CN112739695A/zh active Pending
- 2019-09-11 SG SG11202100531RA patent/SG11202100531RA/en unknown
- 2019-09-11 MX MX2021002456A patent/MX2021002456A/es unknown
- 2019-09-11 IL IL280639A patent/IL280639B/en unknown
- 2019-09-11 WO PCT/KR2019/011887 patent/WO2020060112A1/en active Application Filing
- 2019-09-11 EA EA202190558A patent/EA202190558A1/ru unknown
- 2019-09-11 UA UAA202101314A patent/UA125427C2/uk unknown
- 2019-09-17 TW TW108133355A patent/TW202023548A/zh unknown
-
2020
- 2020-06-25 KR KR1020200078100A patent/KR20200078465A/ko active Application Filing
-
2021
- 2021-03-10 CL CL2021000594A patent/CL2021000594A1/es unknown
- 2021-03-11 ZA ZA2021/01652A patent/ZA202101652B/en unknown
- 2021-03-15 PH PH12021550572A patent/PH12021550572A1/en unknown
- 2021-03-16 CO CONC2021/0003412A patent/CO2021003412A2/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014063068A1 (en) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| WO2015058140A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210116323A (ko) * | 2020-03-13 | 2021-09-27 | 영진약품 주식회사 | 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL280639B (en) | 2022-07-01 |
| UA125427C2 (uk) | 2022-03-02 |
| JP2021535924A (ja) | 2021-12-23 |
| EP3853225A1 (en) | 2021-07-28 |
| TW202023548A (zh) | 2020-07-01 |
| KR20200032002A (ko) | 2020-03-25 |
| EA202190558A1 (ru) | 2022-02-03 |
| US20210284658A1 (en) | 2021-09-16 |
| EP3853225C0 (en) | 2023-11-29 |
| PH12021550572A1 (en) | 2021-10-25 |
| ZA202101652B (en) | 2022-07-27 |
| AU2019344240A1 (en) | 2021-02-25 |
| CN112739695A (zh) | 2021-04-30 |
| SG11202100531RA (en) | 2021-02-25 |
| BR112021004999A2 (pt) | 2021-06-08 |
| EP3853225A4 (en) | 2022-06-15 |
| CO2021003412A2 (es) | 2021-04-08 |
| WO2020060112A1 (en) | 2020-03-26 |
| AU2019344240B2 (en) | 2022-09-29 |
| KR102130253B1 (ko) | 2020-07-03 |
| CL2021000594A1 (es) | 2021-12-03 |
| IL280639A (en) | 2021-03-25 |
| CA3106855A1 (en) | 2020-03-26 |
| JP7235859B2 (ja) | 2023-03-08 |
| EP3853225B1 (en) | 2023-11-29 |
| MX2021002456A (es) | 2021-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7010935B2 (ja) | Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノ置換ヘテロ環 | |
| KR101877189B1 (ko) | Jak 억제제로서의 아미노피리미디닐 화합물 | |
| JP6505956B2 (ja) | ＪＡＫ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル誘導体 | |
| AU2014214254B2 (en) | Macrocyclic Pyridazinone derivatives | |
| CN114394966A (zh) | 吡啶并嘧啶酮cdk2/4/6抑制剂 | |
| WO2015154038A1 (en) | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) | |
| JP2019521996A (ja) | キナーゼ阻害剤としてのｎ−（置換フェニル）−スルホンアミド誘導体 | |
| CA2823969A1 (en) | 2,4-diamino-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3]pyrimidine derivatives as fak/pyk2 inhibitors | |
| WO2014106800A2 (en) | Substituted 2-amino pyrimidine derivatives as kinase inhibitors | |
| EP3883925A1 (en) | Cyclic ureas | |
| JP7064495B2 (ja) | ＰＩ３Ｋδ阻害剤としてのイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン誘導体 | |
| WO2016009297A1 (en) | Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators | |
| KR20180052702A (ko) | Perk 억제제로서의 1-페닐피롤리딘-2-온 유도체 | |
| WO2016145614A1 (en) | Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors | |
| JP2022540671A (ja) | サイクリン依存性キナーゼの阻害剤 | |
| WO2020186220A1 (en) | Compounds as inhibitors of macrophage migration inhibitory factor | |
| KR20200090636A (ko) | 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| CN112313207B (zh) | 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用 | |
| KR102130253B1 (ko) | 신규한 티아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 | |
| WO2016196910A1 (en) | Compounds for the modulation of myc activity | |
| JP7233130B2 (ja) | Ｉｒａｋ４阻害剤としての新規な三環式化合物 | |
| CN116710453A (zh) | 激酶抑制剂及其用途 | |
| TW202024072A (zh) | 作為PI3Kβ抑制劑的1,5-二氮雜萘-4(1H)-酮衍生物 | |
| WO2016179059A1 (en) | Heteroaryl-pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors | |
| WO2023086521A1 (en) | Btk inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent |