BR112021007679A2 - inibidores de tyk2 e seus usos - Google Patents

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Gene Hung
Bohan Jin
Stephen W. Kaldor
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Esker Therapeutics, Inc
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Abstract

INIBIDORES DE TYK2 E SEUS USOS. São descritos neste documento compostos que são úteis no tratamento de um distúrbio mediado por TYK2. Em algumas modalidades, o distúrbio mediado por TYK2 é um distúrbio autoimune, um distúrbio inflamatório, um distúrbio proliferativo, um distúrbio endócrino, um distúrbio neurológico ou um distúrbio associado a transplante.

Description

“INIBIDORES DE TYK2 E SEUS USOS”
REFERÊNCIA CRUZADA
[001]Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido Provisório US Nº 62/749.003, depositado em 22 de outubro de 2018; Pedido Provisório US Nº 62/756.942, depositado em 7 de novembro, 2018; Pedido Provisório US N° 62/839.459, depositado em 26 de abril de 2019; Pedido Provisório US Nº 62/875.449, depositado em 17 de julho de 2019; Pedido Provisório US Nº 62/893.721, depositado em 29 de agosto de 2019; e Pedido Provisório US Nº 62/907.354, depositado em 27 de setembro de 2019, cada uma das quais é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002]São descritos neste documento compostos, métodos de produção de tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos que compreendem tais compostos e métodos de uso de tais compostos para inibir a proteína tirosina quinase 2 não receptora ("TYK2"), também conhecida como tirosina quinase 2.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
[003]A TYK2 é um membro não receptor da tirosina quinase da família Janus quinase (JAKs) de proteínas quinases. A família JAK de mamíferos consiste em quatro membros, TYK2, JAK1, JAK2 e JAK3. As proteínas JAK, incluindo TYK2 são parte integrante da sinalização de citocinas. A TYK2 se associa ao domínio citoplasmático dos receptores de citocinas tipo I e tipo II, bem como aos receptores de interferon tipos I e III, e é ativada por esses receptores mediante ligação de citocinas. As citocinas implicadas na ativação de TYK2 incluem interferons (por exemplo, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω, e IFN-ζ (também conhecido como limitina) e interleucinas (por exemplo, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL- 12, IL-13, L-22, IL-23, IL-27, IL-31, oncostatina M, fator neurotrófico ciliar, cardiotrofina 1, citocina semelhante a cardiotrofina e LIF). Então, a TYK2 ativada continua a fosforilação de proteínas de sinalização adicionais, tais como membros da família STAT, incluindo STAT1, STAT2, STAT4 e STAT6.
[004]A ativação de TYK2 pela IL-23 foi ligada à doença inflamatória intestinal (IBD), doença de Crohn e colite ulcerativa. Um estudo de associação ampla do genoma de 2,622 indivíduos com psoríase identificou associações entre a suscetibilidade à doença e a TYK2. A inibição da TYK2 por tirofostina ou nocaute reduz significativamente a dermatite induzida pela IL-22 e IL-23.
[005]A TYK2 também desempenha um papel nas doenças respiratórias, como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), câncer de pulmão e fibrose cística. A hiperplasia de células caliciformes (GCH) e a hipersecreção mucosa são mediadas pela ativação de TYK2 induzida por IL-13, que, por sua vez, ativa STAT6.
[006]A diminuição da atividade da TYK2 leva à proteção das articulações contra a artrite induzida por anticorpo de colágeno, um modelo de artrite reumatoide humana. Mecanicamente, a diminuição da atividade de Tyk2 reduziu a produção de citocinas e metaloproteases de matriz relacionadas a Th1/Th17 e outros marcadores chave de inflamação.
[007]Os camundongos nocaute TYK2 mostraram resistência completa na encefalomielite autoimune experimental (EAE, um modelo animal de esclerose múltipla (MS)), sem infiltração de células CD4 na medula espinhal, em comparação com os controles, sugerindo que TYK2 é essencial para o desenvolvimento de doença mediada por CD4 patogênico na MS. Isso corrobora estudos anteriores que ligam o aumento da expressão de TYK2 à suscetibilidade à MS. A perda de mutação de função na TYK2 leva à diminuição da desmielinização e aumento da remielinização dos neurônios, sugerindo ainda um papel dos inibidores da TYK2 no tratamento da MS e outros distúrbios de desmielinização do CNS.
[008]A TYK2 é o único mensageiro de sinalização comum à IL-12 e IL-23. O knockout de TYK2 reduziu a espessura da almofada da pata induzida por injeção de BSA metilada, a inflamação da pele semelhante à psoríase induzida por imiquimode e a colite induzida por ácido 2,4,6-trinitrobenzeno sulfônico ou sulfato de dextrano sódico em camundongos.
[009]Estudos de ligação articular e associação de vários genes de sinalização de IFN tipo I com lúpus eritematoso sistêmico (SLE, um distúrbio autoimune) mostraram uma correlação forte e significativa entre a perda de mutações de função para TYK2 e a diminuição da prevalência de SLE em famílias com membros afetados. Estudos de associação genômica ampla de indivíduos com SLE versus uma coorte não afetada mostraram correlação altamente significativa entre o locus TYK2 e o SLE.
[010]Foi demonstrado que a TYK2 desempenha um papel importante na manutenção da vigilância do tumor e camundongos nocaute TYK2 mostraram resposta de células T citotóxicas comprometida e desenvolvimento acelerado do tumor. No entanto, esses efeitos foram ligados à supressão eficiente de natural killer (NK) e linfócitos T citotóxicos, sugerindo que os inibidores de TYK2 seriam altamente adequados para o tratamento de distúrbios autoimunes ou rejeição de transplante. Embora outros membros da família JAK, como JAK3 tenham papéis semelhantes no sistema imune, a TYK2 tem sido sugerida como um alvo superior devido ao seu envolvimento em menos e mais estreitamente relacionadas vias de sinalização, levando a menos efeitos fora do alvo.
[011]Estudos em leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) indicam que a T-ALL é altamente dependente da IL-10 através de TYK2 através de transdução de sinal mediada por STAT1 para manter a sobrevida de células cancerosas através da regulação positiva da proteína anti-apoptótica BCL2. A redução de TYK2, mas não de outros membros da família JAK, reduziu o crescimento celular. Mutações de ativação específicas para TYK2 que promovem a sobrevida de células cancerosas incluem aquelas para o domínio FERM (G36D, S47N e R425H), o domínio JH2 (V731I) e o domínio quinase (E957D e R1027H).
No entanto, também foi identificado que a função quinase de TYK2 é necessária para aumentar a sobrevida de células cancerosas, pois as enzimas TYK2 com mutações de quinase morta (M978Y ou M978F) além de uma mutação ativadora (E957D) resultaram em falha na transformação.
[012]Assim, a inibição seletiva de TYK2 foi sugerida como um alvo adequado para pacientes com tumores dependentes da IL-10 e/ou de BCL2 tais como 70% dos casos de leucemia de células T em adultos. A sinalização de STAT3 mediada por TYK2 também demonstrou mediar a morte celular neuronal causada pelo peptídeo amiloide-β (Aβ). A diminuição da fosforilação de TYK2 de STAT3 após a administração de Aβ leva à diminuição da morte de células neuronais e aumento da fosforilação de STAT3 foi observado em cérebros post-mortem de pacientes com Alzheimer.
[013]A inibição das vias de sinalização JAK-STAT também está implicada no crescimento do cabelo e na reversão da perda de cabelo associada à alopecia areata.
[014]Consequentemente, os compostos que inibem a atividade de TYK2 são benéficos, especialmente aqueles com seletividade em relação a JAK2. Tais compostos devem transmitir uma resposta farmacológica que trata favoravelmente uma ou mais das condições descritas neste documento sem os efeitos colaterais associados à inibição de JAK2.
[015]Consequentemente, há uma necessidade de fornecer novos inibidores com propriedades farmaceuticamente relevantes mais eficazes ou vantajosas, como seletividade sobre outras quinases JAK (especialmente JAK2).
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[016]É divulgado neste documento um composto da Fórmula (XII), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste:
Anel A
Fórmula (XII), em que: o anel B é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril; R16 é -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, ou -C(=O)R11; R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é,
independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; ou -L-Anel A está ausente; cada X é, independentemente, -CRx- ou -N-; cada Rx é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N- CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, - NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, - NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é independentemente hidrogênio, CN, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por u ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6hidroxideuteroalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R8 e R9, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a; cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; cada Rb é independentemente C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio,-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é independentemente hidrogênio, C1-C6alquil,
C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[017]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (XIII), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (XIII), em que: o Anel B é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; ou -L-Anel A está ausente; cada X é, independentemente, -CRx- ou -N-; cada Rx é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N- CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, - NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, - NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -
OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6hidroxideuteroalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R8 e R9, em conjunto com os átomos ao qual eles estão ligados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a; cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; cada Ra é independentemente C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil,
C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio,-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[018]Também é divulgado neste documento uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto divulgado neste documento, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[019]Também é divulgado neste documento um método de inibição de uma enzima TYK2 em um paciente ou amostra biológica compreendendo pôr em contato o referido paciente ou amostra biológica com um composto divulgado neste documento, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[020]Também é divulgado neste documento um método de tratamento de um distúrbio mediado por TYK2 compreendendo a administração, a um paciente em necessidade, de um composto divulgado neste documento, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o distúrbio mediado por TYK2 é um distúrbio autoimune, um distúrbio inflamatório, um distúrbio proliferativo, um distúrbio endócrino, um distúrbio neurológico ou um distúrbio associado a transplante. Em algumas modalidades, o distúrbio está associado à sinalização de interferon tipo I, IL-10, IL-12 ou IL-23.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[021]Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo estão incorporados neste documento por referência para os fins específicos identificados neste documento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[022]Conforme usado neste documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o" incluem referências plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um agente" inclui uma pluralidade de tais agentes, e a referência a "célula" inclui referência a uma ou mais células (ou a uma pluralidade de células) e seus equivalentes conhecidos pelos versados na técnica, e assim por diante. Quando os intervalos são usados neste documento para propriedades físicas, tais como peso molecular, ou propriedades químicas, tais como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de intervalos e modalidades específicas nelas se destinam a serem incluídas. O termo "cerca de" quando se refere a um número ou um intervalo numérico significa que o número ou intervalo numérico referido é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico), e, portanto, o número ou intervalo numérico, em alguns casos, irá variar entre 1% e 15% do número indicado ou intervalo numérico. O termo "compreendendo" (e termos relacionados, tais como "compreender" ou "compreende" ou "tendo" ou "incluindo") não se destina a excluir que, em outras determinadas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de matéria, composição, método ou processo, ou similares, descritos neste documento, "consistem em" ou "consistem essencialmente em" as características descritas.
[023]Conforme usado no relatório descritivo e reivindicações anexas, salvo especificação em contrário, os termos a seguir têm o significado indicado abaixo.
[024]“Cadeia alifática” refere-se a uma fração química linear que é composta apenas de carbonos e hidrogênios. Em algumas modalidades, a cadeia alifática é saturada. Em algumas modalidades, a cadeia alifática é insaturada. Em algumas modalidades, a cadeia alifática insaturada contém uma insaturação. Em algumas modalidades, a cadeia alifática insaturada contém mais de uma insaturação. Em algumas modalidades, a cadeia alifática insaturada contém duas insaturações. Em algumas modalidades, a cadeia alifática insaturada contém uma ligação dupla. Em algumas modalidades, a cadeia alifática insaturada contém duas ligações duplas.
[025]“Alquil” refere-se a uma cadeia linear opcionalmente substituída, ou monorradical de hidrocarboneto saturado de cadeia ramificada opcionalmente substituído tendo de um a cerca de dez átomos de carbono, ou de um a seis átomos de carbono. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, n-propil, isopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3- butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil- 2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2, 2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2- etil-1-butil, n-butil, isobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, terc-amil e hexil, e grupos alquil mais longos, como heptil, octil, e assim por diante. Sempre que aparece neste documento, um intervalo numérico, tal como "C1-C6 alquil" significa que o grupo alquil consiste em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo "alquil" onde nenhum intervalo numérico é designado. Em algumas modalidades, o alquil é um C1-C10 alquil, um C1-C9 alquil, um C1-C8 alquil, um C1-C7 alquil, um C1- C6 alquil, um C1-C5 alquil, um C1-C4 alquil, um C1-C3 alquil, um C1-C2 alquil, ou um C1 alquil. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo alquil é opcionalmente substituído, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e similares. Em algumas modalidades, o alquil é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2 , ou -NO2. Em algumas modalidades, o alquil é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, -CN, -CF3, ‐OH, ou -OMe. Em algumas modalidades, o alquil é opcionalmente substituído por halogênio.
[026]“Alquenil” refere-se a um monorradical de hidrocarboneto de cadeia linear opcionalmente substituído, ou monorradical de hidrocarboneto de cadeia ramificada opcionalmente substituído tendo uma ou mais ligações duplas carbono- carbono e tendo de dois a cerca de dez átomos de carbono, mais preferencialmente de dois a cerca de seis átomos de carbono. O grupo pode estar na conformação cis ou trans sobre a(s) ligação(ões) dupla(s), e deve ser entendido como incluindo ambos os isômeros. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etenil (-CH=CH2), 1-propenil (-CH2CH=CH2), isopropenil [-C(CH3)=CH2], butenil, 1,3- butadienil e similares. Sempre que aparecer neste documento, um intervalo numérico, tal como "C2-C6 alquenil" significa que o grupo alquenil pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo "alquenil" onde nenhum intervalo numérico é designado. Em algumas modalidades, o alquenil é um C2-C10 alquenil, um C2-C9 alquenil, um C2- C8 alquenil, um C2-C7 alquenil, um C2-C6 alquenil, um C2-C5 alquenil, um C2-C4 alquenil, um C2-C3 alquenil, ou um C2 alquenil. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo alquenil é opcionalmente substituído, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e similares. Em algumas modalidades, um alquenil é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2 , ou -NO2. Em algumas modalidades, um alquenil é opcionalmente substituído por oxo, halogênio,-CN, -CF3, OH, ou -OMe. Em algumas modalidades, o alquenil é opcionalmente substituído por halogênio.
[027]"Alquinil" refere-se a um monorradical de hidrocarboneto de cadeia linear opcionalmente substituído ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e tendo de dois a cerca de dez átomos de carbono, mais preferencialmente de dois a cerca de seis átomos de carbono. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etinil, 2-propinil, 2-butinil, 1,3-butadinil e similares. Sempre que aparece neste documento, um intervalo numérico, tal como "C2-C6 alquinil" significa que o grupo alquinil pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo "alquinil" onde nenhum intervalo numérico é designado. Em algumas modalidades, o alquinil é um C2-C10 alquinil, um C2-C9 alquinil, um C2-C8 alquinil, um C2-C7 alquinil, um C2-C6 alquinil, um C2-C5 alquinil, um C2-C4 alquinil, um C2-C3 alquinil, ou um C2 alquinil. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo alquinil é opcionalmente substituído, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e similares. Em algumas modalidades, um alquinil é opcionalmente substituído por oxo, halogênio,-CN, -CF3, OH, -OMe, NH2 , ou -NO2. Em algumas modalidades, um alquinil é opcionalmente substituído por oxo, halogênio,-CN, -CF3, OH , ou -OMe. Em algumas modalidades, o alquinil é opcionalmente substituído por halogênio.
[028] “Alquileno” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e similares. Em algumas modalidades, um alquileno é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, um alquileno é opcionalmente substituído por oxo, halogênio , -CN, -CF3, OH ou -OMe. Em algumas modalidades, o alquileno é opcionalmente substituído por halogênio.
[029] “Alcóxi” refere-se a um radical da fórmula -ORa onde Ra é um radical alquil, conforme definido. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e similares. Em algumas modalidades, um alcóxi é opcionalmente substituído por oxo, halogênio,-CN, -CF3, OH, -OMe, NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, um alcóxi é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, -CN, -CF3, OH, ou -OMe. Em algumas modalidades, o alcóxi é opcionalmente substituído por halogênio.
[030]“Aminoalquil” refere-se a um radical alquil, conforme definido acima, que é substituído por uma ou mais aminas. Em algumas modalidades, o alquil é substituído por uma amina. Em algumas modalidades, o alquil é substituído por uma, duas ou três aminas. Hidroxialquil inclui, por exemplo, aminometil, aminoetil, aminopropil, aminobutil ou aminopentil. Em algumas modalidades, o hidroxialquil é aminometil.
[031] “Aril” refere-se a um radical derivado de um sistema de anel de hidrocarboneto que compreende hidrogênio, 6 a 30 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. O radical aril pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundido (quando fundido com um anel cicloalquil ou heterocicloalquil, o aril é ligado através de um átomo de anel aromático) ou sistemas de anel em ponte. Em algumas modalidades,
o aril é um aril de 6 a 10 membros. Em algumas modalidades, o aril é um aril 6 de membros. Os radicais de aril incluem, mas não estão limitados a, radicais de aril derivados dos sistemas de anel de hidrocarboneto de antrileno, naftileno, fenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as- indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. Em algumas modalidades, o aril é fenil. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um aril pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, por halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e similares. Em algumas modalidades, um aril é opcionalmente substituído por halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, um aril é opcionalmente substituído por halogênio, metil, etil, -CN, - CF3, OH, ou -OMe. Em algumas modalidades, o aril é opcionalmente substituído por halogênio.
[032]“Cicloalquil” refere-se a um anel carbocíclico estável, parcial ou totalmente saturado, monocíclico ou policíclico, que pode incluir sistemas de anel fundido (quando fundido com um anel de aril ou heteroaril, o cicloalquil é ligado através de um átomo de anel não aromático) ou sistemas de anel em ponte. Cicloalquis representativos incluem, mas não estão limitados a, cicloalquis tendo de três a quinze átomos de carbono (C3-C15 cicloalquil), de três a dez átomos de carbono (C3-C10 cicloalquil), de três a oito átomos de carbono (C3-C8 cicloalquil), de três a seis átomos de carbono (C3-C6 cicloalquil), de três a cinco átomos de carbono (C3-C5 cicloalquil), ou de três a quatro átomos de carbono (C3-C4 cicloalquil). Em algumas modalidades, o cicloalquil é um cicloalquil de 3 a 6 membros. Em algumas modalidades, o cicloalquil é um cicloalquil de 5 a 6 membros. Cicloalquis monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclo-heptil e ciclooctil. Cicloalquis policíclicos ou carbociclos incluem, por exemplo, adamantil, norbornil, decalinil, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano, cis‐
decalina, trans‐decalina, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, e biciclo[3.3.2]decano, e 7,7-dimetil- biciclo[2.2.1]heptanil. Cicloalquis parcialmente saturados incluem, por exemplo, ciclopentenil, ciclo-hexenil, ciclo-heptenil e ciclooctenil. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um cicloalquil é opcionalmente substituído, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e similares. Em algumas modalidades, um cicloalquil é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, um cicloalquil é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, OH, ou -OMe. Em algumas modalidades, o cicloalquil é opcionalmente substituído por halogênio.
[033]“Deuteroalquil” refere-se a um radical alquil, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais átomos de deutério. Em algumas modalidades, o alquil é substituído por um átomo de deutério. Em algumas modalidades, o alquil é substituído por um, dois ou três átomos de deutério. Em algumas modalidades, o alquil é substituído por um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de deutério. Deuteroalquil inclui, por exemplo, CD3, CH2D, CHD2, CH2CD3, CD2CD3, CHDCD3, CH2CH2D, ou CH2CHD2. Em algumas modalidades, o deuteroalquil é CD3.
[034]“Haloalquil” refere-se a um radical alquil, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio. Em algumas modalidades, o alquil é substituído por um, dois ou três átomos de halogênio. Em algumas modalidades, o alquil é substituído por um, dois, três, quatro, cinco ou seis halogênios de halogênio. Haloalquil inclui, por exemplo, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, triclorometil, 2,2,2‐trifluoroetil, 1,2‐difluoroetil, 3‐bromo‐2‐fluoropropil, 1,2‐dibromoetil e similares. Em algumas modalidades, o haloalquil é trifluorometil.
[035]“Halo” ou “halogênio” refere-se a bromo, cloro, fluoro ou iodo. Em algumas modalidades, o halogênio é fluoro ou cloro. Em algumas modalidades, o halogênio é fluoro.
[036]“Heteroalquil” refere-se a um grupo alquil no qual um ou mais átomos principais do alquil são selecionados dentre um átomo diferente de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio (por exemplo, -NH-, -N(alquil)-), enxofre, ou combinações deles. Um heteroalquil é ligado ao resto da molécula em um átomo de carbono do heteroalquil. Em um aspecto, um heteroalquil é um C1-C6 heteroalquil em que o heteroalquil é composto por 1 a 6 átomos de carbono e um ou mais átomos diferentes de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio (por exemplo, - NH-, -N(alquil)-), enxofre, ou combinações destes em que o heteroalquil é ligado ao resto da molécula em um átomo de carbono do heteroalquil. Exemplos do referido heteroalquil são, por exemplo, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, - CH2CH2OCH2CH2OCH3, ou -CH(CH3)OCH3. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um heteroalquil é opcionalmente substituído, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e similares. Em algumas modalidades, um heteroalquil é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, um heteroalquil é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, OH, ou -OMe. Em algumas modalidades, o heteroalquil é opcionalmente substituído por halogênio.
[037]“Hidroxialquil” refere-se a um radical alquil, conforme definido acima, que é substituído por uma ou mais hidroxilas. Em algumas modalidades, o alquil é substituído por uma hidroxila. Em algumas modalidades, o alquil é substituído por um, dois ou três hidroxilas. Hidroxialquil inclui, por exemplo, hidroximetil, hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil ou hidroxipentil. Em algumas modalidades, o hidroxialquil é hidroximetil.
[038]“Heterocicloalquil” refere-se a um radical de anel parcialmente ou totalmente saturado estável com 3 a 24 membros compreendendo 2 a 23 átomos de carbono e de um a 8 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre.
Em algumas modalidades, o heterocicloalquil compreende 1 ou 2 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio e oxigênio.
Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, o radical heterocicloalquil pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos (quando fundidos com um anel aril ou heteroaril, o heterocicloalquil é ligado através de um átomo de anel não aromático) ou sistemas de anel em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterocicloalquil podem ser opcionalmente oxidados, o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternário.
Os heterocicloalquis representativos incluem, mas não estão limitados a, heterocicloalquis tendo de dois a quinze átomos de carbono (C2-C15 heterocicloalquil), de dois a dez átomos de carbono (C2-C10 heterocicloalquil), de dois a oito átomos de carbono (C2-C8 heterocicloalquil), de dois a seis átomos de carbono (C2-C6 heterocicloalquil), de dois a cinco átomos de carbono (C2-C5 heterocicloalquil), ou de dois a quatro átomos de carbono (C2-C4 heterocicloalquil). Em algumas modalidades, o heterocicloalquil é um heterocicloalquil de 3 a 6 membros.
Em algumas modalidades, cicloalquil é um heterocicloalquil de 5 a 6 membros.
Exemplos de tais radicais heterocicloalquil incluem, mas não estão limitados a, aziridinil, azetidinil, dioxolanil, tienil[1,3]ditianil, deca-hidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, octa-hidroindolil, octa-hidroisoindolil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tiazolidinil, tetra-hidrofuril, tritianil, tetra-hidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oxo-tiomorfolinil, 1,1-dioxo-tiomorfolinil, 1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il, 3-oxo-1,3- di-hidroisobenzofuran-1-il, metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il, e 2-oxo-1,3-dioxol-4-il.
O termo heterocicloalquil também inclui todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo, mas não limitado a, os monossacarídeos, os dissacarídeos e os oligossacarídeos. Entende-se que, ao se referir ao número de átomos de carbono em um heterocicloalquil, o número de átomos de carbono no heterocicloalquil não é igual ao número total de átomos (incluindo os heteroátomos) que compõem o heterocicloalquil (isto é, átomos principais do anel de heterocicloalquil). Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um heterocicloalquil é opcionalmente substituído, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e similares. Em algumas modalidades, um heterocicloalquil é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, um heterocicloalquil é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, OH , ou -OMe. Em algumas modalidades, o heterocicloalquil é opcionalmente substituído por halogênio.
[039]“Heteroalquil” refere-se a um grupo alquil no qual um ou mais átomos principais do alquil são selecionados dentre um átomo diferente de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio (por exemplo, -NH-, -N(alquil)-), enxofre, ou combinações destes. Um heteroalquil é ligado ao resto da molécula em um átomo de carbono do heteroalquil. Em um aspecto, um heteroalquil é um C1- C6heteroalquil. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um Heteroalquil é opcionalmente substituído, por exemplo, por oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e similares. Em algumas modalidades, um heteroalquil é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, metil, etil, -CN, - CF3, OH, -OMe, NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, um heteroalquil é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, OH, ou -OMe. Em algumas modalidades, o heteroalquil é opcionalmente substituído por halogênio.
[040]“Heteroaril” refere-se a um radical do sistema de anel com 5 a 14 membros que compreende átomos de hidrogênio, de um a treze átomos de carbono, de um a seis heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre e pelo menos um anel aromático.
O radical heteroaril pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundido (quando fundido com um anel cicloalquil ou heterocicloalquil, o heteroaril é ligado através de um átomo de anel aromático) ou sistemas de anel em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroaril podem ser opcionalmente oxidados; o nitrogênio pode ser opcionalmente quaternário.
Em algumas modalidades, o heteroaril é um heteroaril de 5 a 10 membros.
Em algumas modalidades, o heteroaril é um heteroaril de 5 a 6 membros.
Exemplos incluem, mas não estão limitados a, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzindolil, benzodioxolil, benzofuranil, benzooxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioxepinil, 1,4-benzodioxanil, benzonaftofuranil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, carbazolil, cinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, isotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, isoquinolil, indolizinil, isoxazolil, naftiridinil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, 1-oxidopiridinil, 1-oxidopirimidinil, 1-oxidopirazinil, 1-oxidopiridazinil, 1-fenil-1H-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirrolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, quinuclidinil, isoquinolinil, tetra-hidroquinolinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, e tiofenil (ou seja, tienil). Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um heteroaril é opcionalmente substituído, por exemplo, por halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, alcóxi, aril, cicloalquil, heterocicloalquil, heteroaril e similares.
Em algumas modalidades, um heteroaril é opcionalmente substituído por halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, OH, -OMe, NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, um heteroaril é opcionalmente substituído por halogênio, metil, etil, -CN, -CF3, OH, ou -OMe. Em algumas modalidades, o heteroaril é opcionalmente substituído por halogênio.
[041]Os termos "tratar", "prevenir", "melhorar" e "inibir", bem como palavras que se originam deles, conforme usado neste documento, não implicam necessariamente tratamento, prevenção, melhoria ou inibição em 100% ou completo. Em vez disso, existem graus variáveis de tratamento, prevenção, melhoria e inibição dos quais aquele versado na técnica reconhece como tendo um benefício potencial ou efeito terapêutico. A este respeito, os métodos divulgados podem fornecer qualquer quantidade de qualquer nível de tratamento, prevenção, melhoria ou inibição do distúrbio em um mamífero. Por exemplo, um distúrbio, incluindo sintomas ou condições deste, pode ser reduzido por, por exemplo, cerca de 100%, cerca de 90%, cerca de 80%, cerca de 70%, cerca de 60%, cerca de 50%, cerca de 40%, cerca de 30%, cerca de 20% ou cerca de 10%. Além disso, o tratamento, prevenção, melhora ou inibição fornecidos pelos métodos divulgados neste documento podem incluir tratamento, prevenção, melhora ou inibição de uma ou mais condições ou sintomas do distúrbio, por exemplo, câncer ou uma doença inflamatória. Além disso, para fins deste documento, "tratamento", "prevenção", "melhoria" ou "inibição" englobam o atraso do início do distúrbio, ou um sintoma ou condição do mesmo.
[042]Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usados neste documento, referem-se a uma quantidade suficiente de um composto divulgado neste documento que será administrado que aliviará até certo ponto um ou mais dos sintomas da doença ou condição sendo tratada, por exemplo, câncer ou uma doença inflamatória. Em algumas modalidades, o resultado é uma redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para usos terapêuticos é a quantidade da composição compreendendo um composto divulgado neste documento necessário para fornecer uma diminuição clinicamente significativa nos sintomas da doença. Em algumas modalidades, uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer caso individual é determinada usando técnicas, tais como um estudo de escalonamento de dose.
[043]Conforme usado neste documento, o termo distúrbios, doenças e/ou condições "mediadas por TYK2" conforme usado neste documento, significa qualquer doença ou outra condição deletéria em que TYK2 ou um mutante deste é conhecido por desempenhar um papel. Consequentemente, outra modalidade refere-se ao tratamento ou diminuição da gravidade de uma ou mais doenças em que TYK2 ou um mutante desta, é conhecido por desempenhar um papel. Tais distúrbios mediados pela TYK2 incluem, entre outros, distúrbios autoimunes, distúrbios inflamatórios, distúrbios proliferativos, distúrbios endócrinos, distúrbios neurológicos e distúrbios associados ao transplante. Compostos
[044]São descritos neste documento compostos que são úteis no tratamento de um distúrbio mediado por TYK2. Em algumas modalidades, o distúrbio mediado por TYK2 é um distúrbio autoimune, um distúrbio inflamatório, um distúrbio proliferativo, um distúrbio endócrino, um distúrbio neurológico ou um distúrbio associado a transplante.
[045]São divulgados neste documento um composto da Fórmula (I), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (I), em que: Z é uma ligação, -CRZ2-, ou -(CRZ2)2-; cada RZ é independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil,
C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Ra é independentemente C1-C6alquil, C1-C6haloalquil,
C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[046]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), L é -C(=O)-.
[047]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades do composto da Fórmula (I), o Anel A é um heterocicloalquil de 5 membros ou um heteroaril de 5 membros; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), o anel A é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais RA.
[048]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RA é independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RA é independentemente deutério, halogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐ C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RA é independentemente halogênio ou C1‐C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), cada RA é independentemente C1‐C6alquil.
[049]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), R4 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), R4 é hidrogênio.
[050]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), o composto é da Fórmula (Ia): Fórmula (Ia).
[051]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), o composto é da Fórmula (Ib):
Fórmula (Ib).
[052]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R3 é hidrogênio ou C1‐C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R3 é hidrogênio.
[053]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), Z é uma ligação ou -CH2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), Z é -CH2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), Z é uma ligação.
[054]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R1 e R2 são independentemente hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R2 é C1‐ C6alquil ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R2 é C1‐C6deuteroalquil.
[055]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, - NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[056]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou
(Ib), R5 é -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[057]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, ou aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, ou C1‐C6haloalquil.
[058]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1‐C6alquil ou C1‐C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R5 é -NR8C(=O)R7. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R5 é aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1‐C6alquil ou C1‐C6haloalquil.
[059]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R7 é C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e o heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R7 é C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐ C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério,
halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1‐C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R7 é cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R7 é cicloalquil não substituído.
[060]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R8 é hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6 alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R8 é hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMeC1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[061]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, --CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (I), (Ia), ou (Ib), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐ C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[062]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (II) ou (II'), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste:
Anel A Anel A
Fórmula (II)Fórmula (II’) em que: R11 é deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, - NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, - OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -
OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; X é -CRx- ou -N-; Rx é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rx e R5, em conjunto, formam um anel D opcionalmente substituído por um ou mais RD; o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada RD é, independentemente, deutério, halogênio-CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -
OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, , C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é independentemente C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio,-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio,-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[063]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), L é -C(=O)-.
[064]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II'), o Anel A é um heterocicloalquil de 5 membros ou um heteroaril de 5 membros; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), o Anel A é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais RA.
[065]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), cada RA é independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐ C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), cada RA é independentemente deutério, halogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), cada RA é independentemente halogênio ou C1‐C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), cada RA é independentemente C1‐C6alquil.
[066]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), R4 é hidrogênio, deutério, , -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, - OC(=O)NRcRd, halogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), R4 é hidrogênio ou - ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), R4 é hidrogênio.
[067]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), X é -CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), X é -N-.
[068]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), o composto é da Fórmula (IIa) ou (II’a): Fórmula (IIa)Fórmula (II’a).
[069]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II) ou (II’), o composto é da Fórmula (IIb) ou (II’b): Fórmula (IIb)Fórmula (II’b).
[070]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R3 é hidrogênio ou C1‐C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R3 é hidrogênio.
[071]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R1 e R2 são independentemente hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐ C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R2 é C1‐C6alquil ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R2 é C1‐C6deuteroalquil.
[072]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (II’a), ou (II’b), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[073]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R5 é -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, - NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[074]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, ou aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd , C1‐C6alquil ou C1‐C6haloalquil.
[075]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio,-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R5 é -NR8C(=O)R7. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R5 é aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra,
-C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, ou C1‐C6haloalquil.
[076]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R7 é C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R7 é C1‐C6alquil, C1‐ C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil e heterocicloalquil são independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais oxo, deutério, halogênio,-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R7 é cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1‐C6alquil, ou C1‐C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R7 é cicloalquil não substituído.
[077]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (II’a), ou (II’b), R8 é hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐ C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril são independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais oxo, deutério, halogênio,-CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (II’a), ou (II’b), R8 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[078]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[079]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R11 é deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R11 é deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R11 é halogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (II), (II’), (IIa), (II’a), (IIb), ou (II’b), R11 é hidrogênio.
[080]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (II), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (III), em que: o Anel B é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; desde que
Y (RB)n B
Y não é ; cada RB é independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; ou dois RB, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; ou dois RB em átomos adjacentes em conjunto para formar um cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais deutério, oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1‐C6alquil, C1‐C6deuteroalquil ou C1‐C6haloalquil; n é 0-4; cada Y é, independentemente, C ou N; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -
NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; X é -CRx- ou -N-; Rx é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rx e R5, em conjunto, formam um anel D opcionalmente substituído por um ou mais RD; o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada RD é independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -
NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R9 e R10 em um conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Ra é independentemente C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[081]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), L é -C(=O)-.
[082]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), o Anel A é um heterocicloalquil de 5 membros ou um heteroaril de 5 membros; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), o anel A é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais RA.
[083]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), cada RA é independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐ C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), cada RA é independentemente deutério, halogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐ C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), cada RA é independentemente halogênio ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), cada RA é independentemente C1‐C6alquil.
[084]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), R4 é hidrogênio ou - ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), R4 é hidrogênio.
[085]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), X é -CH- . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), X é -N-.
[086]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), o composto é da Fórmula (IIIa):
Fórmula (IIIa).
[087]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), o composto é da Fórmula (IIIb): Fórmula (IIIb).
[088]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R3 é hidrogênio ou C1‐C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R3 é hidrogênio.
[089]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, - NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[090]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, - NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério,
halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1‐C6alquil ou C1‐C6haloalquil.
[091]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, ou aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[092]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1‐C6alquil ou C1‐C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R5 é -NR8C(=O)R7. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R5 é aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1‐ C6alquil ou C1‐C6haloalquil.
[093]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R7 é C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um mais oxo, deutério, halogênio,-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1- C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R7 é cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN,
-OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R7 é cicloalquil não substituído.
[094]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R8 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R8 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[095]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[096]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), o Anel B é um heterocicloalquil ou heteroaril.
[097]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou
Y (RB)n B
Y (IIIb), é , , , , , , , , , , , , , ou ; e n’ é 0-3.
[098]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), cada RB é independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐ C6deuteroalquil; ou dois RB no mesmo carbono em conjunto formam um oxo. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), cada RB é independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil; dois RB no mesmo carbono em conjunto formam um oxo.
[099]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), dois RB em átomos adjacentes em conjunto formam um cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais deutério, oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1‐C6alquil, C1‐C6deuteroalquil, ou C1‐C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), dois RB em átomos adjacentes em conjunto formam um heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais deutério, oxo, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1‐C6alquil, C1‐C6deuteroalquil, ou C1‐C6haloalquil.
[0100]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), n é 0. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa),
ou (IIIb), n é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), n é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), n é 0-2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), n é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), n é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), n é 1-3.
[0101]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), n’ é 0. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), n’ é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), n’ é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), n’ é 0-2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), n’ é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (III), (IIIa), ou (IIIb), n’ é 1 ou 2.
[0102]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (IV), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (IV), em que: O anel C é um sistema de anel bicíclico; cada RC é independentemente hidrogênio, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; m é 0-4;
R12 é -C(=O)NR1R2 ou -L1-R13; R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; L1 é -O-, -NH-, ou -N(CH3)-; R13 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; X é -CRx- ou -N-; Rx é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -
NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rx e R5, em conjunto, formam um anel D opcionalmente substituído por um ou mais RD; o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada RD é independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo,
deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Ra é independentemente C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil,
alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio,-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0103]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), L é -C(=O)-.
[0104]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), o Anel A é um heterocicloalquil de 5 membros ou um heteroaril de 5 membros; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), o anel A é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais RA.
[0105]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), cada RA é independentemente deutério, halogênio,-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐ C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), cada
RA é independentemente deutério, halogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐ C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), cada RA é independentemente halogênio ou C1‐C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), cada RA é independentemente C1‐C6alquil.
[0106]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), R4 é hidrogênio ou - ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), R4 é hidrogênio.
[0107]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), X é - CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), X é -N-.
[0108]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), o composto é da Fórmula (IVa): Fórmula (IVa).
[0109]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), o composto é da Fórmula (IVb): Fórmula (IVb).
[0110]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R12 é -C(=O)NR1R2.
[0111]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R1 e R2 são independentemente hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil,
ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou C1‐C6deuteroalquil.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R2 é C1‐C6alquil ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R2 é C1‐C6deuteroalquil.
[0112]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R12 é -L1-R13.
[0113]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), L1 é -NH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), L1 é -O- ou -NH-.
[0114]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R13 é C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil.
[0115]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0116]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R5 é -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, - NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1‐C6alquil ou C1‐C6haloalquil.
[0117]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7 , ou aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1‐C6alquil, ou C1‐C6haloalquil.
[0118]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7 , cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1‐C6alquil ou C1‐C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R5 é -NR8C(=O)R7. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R5 é aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1‐ C6alquil, ou C1‐C6haloalquil.
[0119]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R7 é C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e o heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio,-CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R7 é C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1‐C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R7 é cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da
Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R7 é cicloalquil não substituído.
[0120]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R8 é hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente mais opcionalmente um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R8 é hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐ C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0121]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio,-CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil e heterocicloalquil são independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0122]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), o Anel C é indol ou benzimidazol.
[0123]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), cada RC é independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -
C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil.
[0124]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), cada RC é independentemente deutério, halogênio, C1‐C6alquil, C1‐ C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), cada RC é independentemente halogênio ou C1‐ C6alquil.
[0125]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), m é 0. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), m é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), m é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), m é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), m é 0-2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), m é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IV), (IVa), ou (IVb), m é 1-3.
[0126]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (V), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (V) em que: o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada RD é independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil,
C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; ou dois RD em átomos adjacentes em conjunto para formar um cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais deutério, oxo, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1‐C6alquil, C1‐C6deuteroalquil, ou C1‐C6haloalquil;
r é 0-4; cada Y é, independentemente, C ou N; R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -
NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independente opcionalmente substituído por um ou mais de oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; cada X é, independentemente, -CRx- ou -N-; cada Rx é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil;
cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0127]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), L é -C(=O)-.
[0128]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), o Anel A é um heterocicloalquil de 5 membros ou um heteroaril de 5 membros; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), o anel A é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais RA.
[0129]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), cada RA é independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐ C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), cada RA é independentemente deutério, halogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐ C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), cada RA é independentemente halogênio ou C1‐C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), cada RA é independentemente C1‐C6alquil.
[0130]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), R4 é hidrogênio ou - ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), R4 é hidrogênio.
[0131]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), cada X é -N-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), X é -CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), um X é -N- e o outro é -CH- .
[0132]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), o composto é da Fórmula (Va): Fórmula (Va).
[0133]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), o composto é da Fórmula (Vb): Fórmula (Vb).
[0134]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), R3 é hidrogênio ou C1‐C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), R3 é hidrogênio.
[0135]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), R1 e R2 são independentemente hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou C1‐C6deuteroalquil.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), R2 é C1‐C6alquil ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), R2 é C1‐C6deuteroalquil.
[0136]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), o Anel D é um heterocicloalquil ou heteroaril.
[0137]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), é , , , , ou ; e r' é 0-3.
[0138]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), cada RD é independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐ C6deuteroalquil, cicloalquil ou heterocicloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), cada RD é independentemente hidrogênio, deutério, halogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, ou cicloalquil.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), cada RD é independentemente hidrogênio ou cicloalquil.
[0139]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), r é 0. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), r é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), r é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou
(Vb), r é 0-2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), r é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), r é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), r é 1-3.
[0140]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), r’ é 0. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), r’ é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), r’ é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), r’ é 0-2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), r’ é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), r’ é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (V), (Va), ou (Vb), r’ é 1-3.
[0141]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (VI), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Anel E Fórmula (VI) em que: o Anel E é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RE; cada RE é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil,
alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RE, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; L2 é uma ligação, -O-, ou ; R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independente opcionalmente substituído por um ou mais de oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo;
X é -CRx- ou -N-; Rx é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0142]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), L é -C(=O)-.
[0143]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), o Anel A é um heterocicloalquil de 5 membros ou um heteroaril de 5 membros; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), o anel A é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais RA.
[0144]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), cada RA é independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐ C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), cada RA é independentemente deutério, halogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐ C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), cada RA é independentemente halogênio ou C1‐C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), cada RA é independentemente C1‐C6alquil.
[0145]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), R4 é hidrogênio ou - ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), R4 é hidrogênio.
[0146]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), X é - CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), X é -N-.
[0147]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), o composto é da Fórmula (VIa): Anel E Fórmula (VIa).
[0148]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), o composto é da Fórmula (VIb): Anel E Fórmula (VIb).
[0149]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), (VIa), ou (VIb), R3 é hidrogênio ou C1‐C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), (VIa), ou (VIb), R3 é hidrogênio.
[0150]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), (VIa), ou (VIb), R1 e 2 são independentemente hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), (VIa), ou (VIb), R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou C1‐C6deuteroalquil.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), (VIa), ou (VIb), R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), (VIa), ou (VIb), R2 é C1‐C6alquil ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), (VIa), ou (VIb), R2 é C1‐C6deuteroalquil.
[0151]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), (VIa), ou (VIb), L2 é uma ligação.
[0152]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), (VIa), ou (VIb), o Anel E é cicloalquil, heterocicloalquil, ou aril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RE.
[0153]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), (VIa), ou (VIb), o Anel E é aril opcionalmente substituído por um ou mais RE.
[0154]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), (VIa), ou (VIb), cada RE é independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, - C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐ C6deuteroalquil.
[0155]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), (VIa), ou (VIb), cada RE é independentemente deutério, halogênio, C1‐C6alquil, C1‐ C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil.
[0156]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VI), (VIa), ou (VIb), cada RE é independentemente halogênio.
[0157]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (VII), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (VII) em que: R14 é hidrogênio, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), C1-C6alquil(heteroaril), cicloalquil, ou heterocicloalquil; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil;
R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independente opcionalmente substituído por um ou mais de oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; X é -CRx- ou -N-; Rx é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil,
alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rx e R5, em conjunto, formam um anel D opcionalmente substituído por um ou mais RD; o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada RD é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil,
C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério,
halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0158]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), L é - C(=O)-.
[0159]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), o Anel A é um heterocicloalquil de 5 membros ou um heteroaril de 5 membros; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), o anel A é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais RA.
[0160]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), cada RA é independentemente deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐ C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), cada RA é independentemente deutério, halogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐
C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), cada RA é independentemente halogênio ou C1‐C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), cada RA é independentemente C1‐C6alquil.
[0161]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, ou C1‐C6deuteroalquil.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), R4 é hidrogênio ou - ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), R4 é hidrogênio.
[0162]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), X é - CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), X é -N-.
[0163]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), o composto é da Fórmula (VIIa): Fórmula (VIIa).
[0164]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), o composto é da Fórmula (VIIb): Fórmula (VIIb).
[0165]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R3 é hidrogênio ou C1‐C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R3 é hidrogênio.
[0166]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0167]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, - NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0168]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7 , ou aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, ou C1‐C6haloalquil.
[0169]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7 , cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd , C1‐C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R5 é -NR8C(=O)R7. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R5 é aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,
C1‐C6alquil, ou C1‐C6haloalquil.
[0170]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R7 é C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R7 é C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐ C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R7 é cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R7 é cicloalquil não substituído.
[0171]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R8 é hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R8 é hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐ C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0172]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa),
ou (VIIb), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0173]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R14 é hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, ou C1‐ C6alquil(cicloalquil). Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), (VIIa), ou (VIIb), R14 é C1‐C6alquil ou C1‐C6alquil(cicloalquil).
[0174]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (VIII), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (VIII) em que: R15 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio,-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd,
C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; L3 é -O-, -NH-, ou -N(CH3)-; L4 é -NR3- ou -C(=O)-; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independente opcionalmente substituído por um ou mais de oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; X é -CRx- ou -N-; Rx é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil,
C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rx e R5, em conjunto, formam um anel D opcionalmente substituído por um ou mais RD; o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada RD é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério,
halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil,
C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0175]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), L é - C(=O)-.
[0176]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VII), o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), o Anel A é um heterocicloalquil de 5 membros ou um heteroaril de 5 membros; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), o anel A é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais RA.
[0177]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), cada
RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), cada RA é, independentemente, halogênio ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), cada RA é, independentemente, C1-C6alquil.
[0178]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), R4 é hidrogênio ou - ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), R4 é hidrogênio.
[0179]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), X é - CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), X é -N-.
[0180]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), o composto é de Fórmula (VIIIa): Fórmula (VIIIa).
[0181]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), o composto é da Fórmula (VIIIb):
Fórmula (VIIIb).
[0182]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0183]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, - NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0184]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, ou aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0185]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou
C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R5 é -NR8C(=O)R7. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R5 é aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0186]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R7 é cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R7 é cicloalquil não substituído.
[0187]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R8 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R8 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0188]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0189]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), L3 é -O-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), L3 é -NH-.
[0190]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R15 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil.
[0191]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), L4 é -NR3-.
[0192]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R3 é hidrogênio ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), R3 é hidrogênio.
[0193]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (VIII), (VIIIa), ou (VIIIb), L4 é -C(=O)-.
[0194]Um composto da Fórmula (IX), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste:
Anel A
Fórmula (IX),
em que: o Anel F é um heterocicloalquil ou heteroaril; cada RF é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; ou dois RF, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; ou dois RF em átomos adjacentes formam, em conjunto, um cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais deutério, oxo, halogênio,-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, ou C1-C6haloalquil; p é 0-4; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído;
L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independente opcionalmente substituído por um ou mais de oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; X é -CRx- ou -N-; Rx é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil;
ou Rx e R5, em conjunto, formam um anel D opcionalmente substituído por um ou mais RD; o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada RD é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil,
C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é,
independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0195]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), L é -C(=O)-.
[0196]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), o Anel A é um heterocicloalquil de 5 membros ou um heteroaril de 5 membros; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), o anel A é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais RA.
[0197]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), cada RA é, independentemente, halogênio ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), cada RA é, independentemente, C1-C6alquil.
[0198]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil.
Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), R4 é hidrogênio ou - ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), R4 é hidrogênio.
[0199]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), X é - CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), X é -N-.
[0200]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), o composto é da Fórmula (IXa): Fórmula (IXa).
[0201]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), o composto é da Fórmula (IXb): Fórmula (IXb).
[0202]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R3 é hidrogênio ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R3 é hidrogênio.
[0203]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil,
C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0204]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R5 é -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, - NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0205]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, ou aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0206]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R5 é -NR8C(=O)R7. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R5 é aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0207]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil,
heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R7 é cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R7 é cicloalquil não substituído.
[0208]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R8 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R8 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0209]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente,
opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0210]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), o Anel F é um heterocicloalquil.
[0211]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb) é , , , ou .
[0212]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), cada RF é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), cada RF é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil.
[0213]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), p é 0. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), p é 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), p é 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), p é 0-2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), p é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), p é 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula
(IX), (IXa), ou (IXb), p é 1-3.
[0214]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (X), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (X), em que: L5 é uma cadeia alifática linear saturada ou insaturada com 1-10 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais RL5, em que 1-5 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, - S(=O)2-, ou -P(=O)-; cada RL5 é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; ou dois RL5, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R12 é -C(=O)NR1R2 ou -L1-R13; R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; L1 é -O-, -NH-, ou -N(CH3)-; R13 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo,
deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independente opcionalmente substituído por um ou mais de oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; X é -CRx- ou -N-; Rx é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil;
cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0215]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), L é -C(=O)-.
[0216]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), o Anel
A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), o Anel A é um heterocicloalquil de 5 membros ou um heteroaril de 5 membros; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), o anel A é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais RA.
[0217]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), cada RA é, independentemente, halogênio ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), cada RA é, independentemente, C1-C6alquil.
[0218]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), R4 é hidrogênio ou - ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), R4 é hidrogênio.
[0219]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), X é - CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), X é -N-.
[0220]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), o Anel A composto é da Fórmula . Em algumas modalidades de um Petição 870210055329, de 18/06/2021, pág. 108/459 Anel A composto da Fórmula (X), o composto é da Fórmula .
[0221]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), o composto é da Fórmula (Xa): Fórmula (Xa).
[0222]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), o composto é da Fórmula (Xb): Fórmula (Xb).
[0223]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), o composto é da Fórmula (Xa-1): Fórmula (Xa-1).
[0224]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), o composto é da Fórmula (Xb-1):
Fórmula (Xb-1).
[0225]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), R3 é hidrogênio ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), R3 é hidrogênio.
[0226]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), R12 é -C(=O)NR1R2.
[0227]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), R1 e R2 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), R2 é C1-C6alquil ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), R2 é C1-C6deuteroalquil.
[0228]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), R12 é -L1-R13.
[0229]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), L1 é -NH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), L1 é -O- ou -NH-.
[0230]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), R13 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil.
[0231]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1) (Xb), ou (Xb-1), L5 é uma cadeia alifática linear saturada com 1-8 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais RL5, em que 1, 2 ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, - S(=O)2-, ou -P(=O)-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), L5 é uma cadeia alifática linear saturada com 1-8 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais RL5, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, ou - O-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), L5 é uma cadeia alifática linear saturada com 1-8 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais RL5, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH- ou -O-.
[0232]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), L5 é uma cadeia alifática linear saturada com 1-8 átomos de carbono, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, ou -S(=O)2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), L5 é uma cadeia alifática linear saturada com 1-8 átomos de carbono, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, ou -O-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), L5 é uma cadeia alifática linear saturada com 1-8 átomos de carbono, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH- ou -O-.
[0233]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), L5 é uma cadeia alifática linear insaturada com 1-8 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais RL5, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, - S(=O)-, ou -S(=O)2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), L5 é uma cadeia alifática linear insaturada com 1-8 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais RL5, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, ou - O-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb),
ou (Xb-1), L5 é uma cadeia alifática linear insaturada com 1-8 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais RL5, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH- ou -O-.
[0234]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), L5 é uma cadeia alifática linear insaturada com 1-8 átomos de carbono, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ou -P(=O)-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), L5 é uma cadeia alifática linear insaturada com 1-8 átomos de carbono, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, ou -O-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), L5 é uma cadeia alifática linear insaturada com 1-8 átomos de carbono, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH- ou -O- .
[0235]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), cada RL5 é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), cada RL5 é, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), cada RL5 é, independentemente, deutério ou halogênio.
[0236]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), dois RL5 no mesmo átomo de carbono, em conjunto, formam um oxo.
[0237]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (X), (Xa), (Xa-1), (Xb), ou (Xb-1), L5 é , , ou .
[0238]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (XI), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste:
Anel A
Fórmula (XI),
em que: L6 é uma cadeia alifática linear insaturada ou saturada com 1-10 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais RL6, em que 1-5 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-,- S(=O)2-, ou -P(=O)-; cada RL6 é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; ou dois RL6, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA;
cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independente opcionalmente substituído por um ou mais de oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; X é -CRx- ou -N-; Rx é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; R5 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=O)R7, -OC(=O)R7, -C(=O)OR8, - OC(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, - NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rx e R5, em conjunto, formam um anel D opcionalmente substituído por um ou mais RD; o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril;
cada RD é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é,
independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil;
ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0239]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), L é -C(=O)-.
[0240]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), o Anel A é um heterocicloalquil de 5 membros ou um heteroaril de 5 membros; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), o anel A é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais RA.
[0241]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), cada RA é, independentemente, halogênio ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), cada RA é, independentemente, C1-C6alquil.
[0242]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), R4 é hidrogênio ou - ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), R4 é hidrogênio.
[0243]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), X é - CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), X é -N-.
[0244]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), o composto é da Fórmula (XIa): Fórmula (XIa).
[0245]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), o composto é da Fórmula (XIb): Fórmula (XIb).
[0246]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R3 é hidrogênio ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R3 é hidrogênio.
[0247]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0248]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa),
ou (XIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, - NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0249]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, ou aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0250]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R5 é -NR8C(=O)R7. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R5 é aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0251]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R7 é cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R7 é cicloalquil não substituído.
[0252]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R8 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R8 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0253]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério,
halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0254]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), L6 é uma cadeia alifática linear saturada com 1-8 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais RL6, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, ou - S(=O)2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), L6 é uma cadeia alifática linear saturada com 1-8 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais RL6, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, ou -O-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), L6 é uma cadeia alifática linear saturada com 1-8 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais RL6, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH- ou -O-.
[0255]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), L6 é uma cadeia alifática linear saturada com 1-8 átomos de carbono, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, - N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, ou -S(=O)2-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), L6 é uma cadeia alifática linear saturada com 1-8 átomos de carbono, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, ou -O-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), L6 é uma cadeia alifática linear saturada com 1-8 átomos de carbono, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH- ou -O-.
[0256]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), L6 é uma cadeia alifática linear insaturada com 1-8 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais RL6, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -
S(=O)2-, ou -P(=O)-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), L6 é uma cadeia alifática linear insaturada com 1-8 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais RL6, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, ou -O-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), L6 é uma cadeia alifática linear insaturada com 1-8 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais RL6, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH- ou -O-.
[0257]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), L6 é uma cadeia alifática linear insaturada com 1-8 átomos de carbono, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, - N(CH3)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ou -P(=O)-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), L6 é uma cadeia alifática linear insaturada com 1-8 átomos de carbono, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH-, -N(CH3)-, ou -O-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), L6 é uma cadeia alifática linear insaturada com 1-8 átomos de carbono, em que 1, 2, ou 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos por -NH- ou -O-.
[0258]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), cada RL6 é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), cada RL6 é, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), cada RL6 é, independentemente, deutério ou halogênio.
[0259]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), dois RL6 no mesmo átomo de carbono formam, em conjunto, um oxo.
[0260]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), L6 é .
[0261]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (XII), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (XII), em que: o anel B é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril; R16 é -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, ou -C(=O)R11; R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -
NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; ou -L-Anel A está ausente; cada X é, independentemente, -CRx- ou -N-; cada Rx é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N- CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, - NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, - NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil,
C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rx e R5, em conjunto, formam um anel D opcionalmente substituído por um ou mais RD; o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada RD é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, CN, C1-C6alquil,
C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6hidroxideuteroalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R8 e R9, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a; cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -
OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -
C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0262]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (XII), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (XII), em que: o anel B é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril; R16 é -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, ou -C(=O)R11; R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil,
C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; ou -L-Anel A está ausente; cada X é, independentemente, -CRx- ou -N-; cada Rx é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N- CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, - NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, - NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril,
heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, CN, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6hidroxideuteroalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R8 e R9, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a; cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério,
halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0263]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (XII), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (XII), em que: o anel B é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril; R16 é -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, ou -C(=O)R11; R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -
C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; cada X é, independentemente, -CRx- ou -N-; cada Rx é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-
CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, - NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, - NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rx e R5, em conjunto, formam um anel D opcionalmente substituído por um ou mais RD; o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada RD é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério,
halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, CN, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6hidroxideuteroalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil;
ou R8 e R9, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a; cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil;
cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0264]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (XII), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste: Fórmula (XII), em que: o anel B é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril; R16 é -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, ou -C(=O)R11; R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil,
C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; cada X é, independentemente, -CRx- ou -N-; cada Rx é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N- CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, - NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, - NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou
C1-C6haloalquil; ou Rx e R5, em conjunto, formam um anel D opcionalmente substituído por um ou mais RD; o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada RD é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, CN, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil;
R9 e R10 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6hidroxideuteroalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R8 e R9, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a; cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-
C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0265]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), o Anel B é aril ou heteroaril. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), o Anel B é aril. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), o Anel B é fenil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), o Anel B é heteroaril. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), o Anel B é heteroaril com 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), o Anel B é heteroaril 6 membros. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), o Anel B é piridil.
[0266]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (XII'), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (XII'), em que: R16 é -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, ou -C(=O)R11; R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -
NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é independente opcionalmente substituído por um ou mais de oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; cada X é, independentemente, -CRx- ou -N-; cada Rx é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N- CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, - NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, - NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil),
C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rx e R5, em conjunto, formam um anel D opcionalmente substituído por um ou mais RD; o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada RD é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, CN, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6hidroxideuteroalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R8 e R9, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a; cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil,
C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0267]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII) ou
(XII’), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII) ou (XII’), L é -C(=O)-.
[0268]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII) ou (XII’), -L-Anel A está ausente.
[0269]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII) ou (XII’), o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII) ou (XII’), o Anel A é heterocicloalquil de 5 membros ou heteroaril de 5 membros; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII) ou (XII’), o anel A é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais RA.
[0270]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII) ou (XII’), cada RA é, independentemente, deutério, halogênio,-CN, -ORb, -NRcRd, - C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII) ou (XII’), cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII) ou (XII’), cada RA é, independentemente, halogênio ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII) ou (XII’), cada RA é, independentemente, C1-C6alquil.
[0271]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), o composto é da Fórmula (XIIa): Fórmula (XIIa).
[0272]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), o composto é da Fórmula (XIIb): Fórmula (XIIb).
[0273]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, - C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R4 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), R4 é -P(=O)RbRb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R4 é -S(=O)2Ra.
[0274]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), cada X é -N-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc) cada X é -CRX-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), dois X são -N- e o outro é -CRX-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), um X é -N- e os outros são -CRX-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), cada X é -CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), dois X são -N- e o outro é -CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), um X é -N- e os outros são -CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa),
(XIIb), ou (XIIc) é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc) é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc) é ou .
[0275]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), cada RX é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, ou C1-C6aminoalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), cada RX é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), cada RX é, independentemente, hidrogênio, deutério ou halogênio.
[0276]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc) é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc) é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc) é .
[0277]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’),
(XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R3 é hidrogênio ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R3 é hidrogênio.
[0278]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R16 é -C(=O)NR1R2 ou -C(=O)R11. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R16 é -C(=O)NR1R2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R16 é -C(=N-CN)NR1R2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R16 é -P(=O)R1R2. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R16 é -C(=O)R11.
[0279]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R1 e R2 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R1 e R2 são independentemente C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R2 é C1-C6alquil ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R2 é C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R2 é C1-C6alquil.
[0280]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R11 é
C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil e cicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R11 é C1-C6alquil ou cicloalquil; em que cada alquil e cicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R11 é C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, ou cicloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou cicloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R11 é C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R11 é C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R11 é cicloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), R11 é C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil.
[0281]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, ou C1-C6aminoalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), cada
R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, ou C1-C6aminoalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), (XIIb), ou (XIIc), cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, ou C1-C6alquil.
[0282]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, - NR9R10, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N-CN)R7, - OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, -C(=N- CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N- CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=N- CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil,
heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0283]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, - NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0284]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, - NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0285]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, - NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0286]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, - NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, - NR8S(=O)(=NR8)R7, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0287]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, - NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é -OR8, -NR9R10, - NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7, ou aril opcionalmente substituído por um ou mais deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0288]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7, ou aril opcionalmente substituído por um ou mais deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0289]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’),
(XIIa), ou (XIIb), R5 é aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0290]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é -NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, ou -NR8C(=N-CN)R7.
[0291]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é -NR9R10.
[0292]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é -NR9R10 ou -NR8C(=O)NR9R10.
[0293]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é -NR8C(=N-CN)R7.
[0294]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é -NR8S(=O)(=NR8)R7.
[0295]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é -NR8C(=O)NR9R10 ou -NR8C(=O)R7.
[0296]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é -NR8C(=O)NR9R10.
[0297]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é -NR8C(=O)R7.
[0298]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 não é -NR8C(=O)R7.
[0299]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é -NR8C(=O)NR9R10 ou heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0300]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), C1-C6alquil(heteroaril),; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0301]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), ou C1-C6alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0302]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R5 é heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, halogênio, -ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil,
C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, C1-C6alquil(cicloalquil), ou C1-C6alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, e arilis independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0303]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), o heterocicloalquil de R5 é , , , , , , ou .
[0304]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), o heterocicloalquil de R5 é .
[0305]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R7 é C1-C6alquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil e cicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R7 é
C1-C6alquil ou cicloalquil; em que cada alquil e cicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R7 é cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, - CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R7 é cicloalquil não substituído. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R7 é heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R7 é heterocicloalquil não substituído.
[0306]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R8 é hidrogênio, CN, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R8 é hidrogênio, CN, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0307]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é,
independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6hidroxialquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6hidroxialquil.
[0308]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um C2-C8heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquil bicíclico ou um heterocicloalquil espiro opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), (XII’), (XIIa), ou (XIIb), R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquil selecionado de aziridinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, 2-azabiciclo[1.1.1]pentanil, ou 2-azaspiro[3.3]heptanil, cada um opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,
C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0309]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XII), o composto é da Fórmula (XIIc): Fórmula (XIIc); em que R5a é deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0310]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIIc); R5a é deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0311]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIIc); R5a é halogênio, -ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, C1-C6alquil(cicloalquil), ou C1-C6alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, e aril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0312]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (XIII), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (XIII), em que: o Anel B é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -
S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; ou -L-Anel A está ausente; cada X é, independentemente, -CRx- ou -N-; cada Rx é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N- CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, - NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, - NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo,
deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rx e R5, em conjunto, formam um anel D opcionalmente substituído por um ou mais RD; o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada RD é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,
C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, CN, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6hidroxideuteroalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R8 e R9, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a;
cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0313]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (XIII), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (XIII), em que: o Anel B é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil,
alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; cada X é, independentemente, -CRx- ou -N-; cada Rx é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N- CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, - NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, - NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é,
independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rx e R5, em conjunto, formam um anel D opcionalmente substituído por um ou mais RD; o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada RD é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, CN, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério,
halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6hidroxideuteroalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R8 e R9, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a; cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil;
cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0314]Também é divulgado neste documento um composto da Fórmula (XIII), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste:
Fórmula (XIII), em que: o Anel B é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, - S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; cada X é, independentemente, -CRx- ou -N-; cada Rx é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N- CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, - NR8C(=N-CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, - NR8C(=O)R7, -NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil,
C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rx e R5, em conjunto, formam um anel D opcionalmente substituído por um ou mais RD; o Anel D é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada RD é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RD, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, CN, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6hidroxideuteroalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R8 e R9, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil,
C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a; cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério,
halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0315]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o Anel B é aril ou heteroaril. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o Anel B é aril. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o Anel B é fenil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o Anel B é heteroaril. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o Anel B é heteroaril com 5 ou 6 membros. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o Anel B é heteroaril com 6 membros. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o Anel B é piridil com 6 membros.
[0316]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), L é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), L é - C(=O)-.
[0317]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o L- Anel A está ausente.
[0318]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o Anel A é um heterocicloalquil de 5 membros ou um heteroaril de 5 membros; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o anel A é heteroaril opcionalmente substituído por um ou mais RA.
[0319]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -
C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), cada RA é, independentemente, halogênio ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), cada RA é, independentemente, C1-C6alquil.
[0320]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o composto é da Fórmula (XIIIa): Fórmula (XIIIa).
[0321]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o composto é da Fórmula (XIIIb): Fórmula (XIIIb).
[0322]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o composto é da Fórmula (XIIIc):
Fórmula (XIIIc).
[0323]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII), o composto é da Fórmula (XIIId): Fórmula (XIIId).
[0324]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -S(=O)2Ra, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, - C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R4 é hidrogênio ou -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R4 é -ORb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R4 é -P(=O)RbRb. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R4 é -S(=O)2Ra.
[0325]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), cada X é -N-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula
(XIII) ou (XIIIa)-(XIIId) cada X é -CRX-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), dois X são -N- e o outro é -CRX-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), um X é -N- e os outros são -CRX-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), cada X é -CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), dois X são -N- e o outro é -CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), um X é -N- e os outros são -CH-. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId) é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId) é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId) é ou .
[0326]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), cada RX é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, ou C1-C6aminoalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), cada RX é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), cada RX é, independentemente, hidrogênio, deutério, ou halogênio.
[0327]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou
(XIIIa)-(XIIId) é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId) é . Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId) é .
[0328]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R3 é hidrogênio ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R3 é hidrogênio.
[0329]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil e cicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R11 é C1-C6alquil ou cicloalquil; em que cada alquil e cicloalquil é,
independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R11 é C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, ou cicloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou cicloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)- (XIIId), R11 é C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R11 é C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R11 é cicloalquil.
[0330]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, ou C1-C6aminoalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, ou C1-C6aminoalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, ou C1-C6alquil.
[0331]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, - NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil,
C1-C6deuteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0332]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, - NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0333]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é halogênio, -CN, -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, - C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, - NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0334]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, - NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)OR8, - NR8S(=O)(=NR8)R7, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0335]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é -OR8, -NR9R10, -C(=O)R7, -C(=O)OR8, -C(=O)NR9R10, - NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, - NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7, ou aril opcionalmente substituído por um ou mais deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0336]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8S(=O)(=NR8)R7, ou aril opcionalmente substituído por um ou mais deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0337]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é -OR8, -NR9R10, -NR8C(=O)R7, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é -NR8C(=O)R7. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é aril opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0338]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é -NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, ou -NR8C(=N-CN)R7.
[0339]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou
(XIIIa)-(XIIId), R5 é -NR9R10.
[0340]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é -NR9R10 ou -NR8C(=O)NR9R10.
[0341]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é -NR8C(=N-CN)R7.
[0342]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é -NR8S(=O)(=NR8)R7.
[0343]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é -NR8C(=O)NR9R10 ou -NR8C(=O)R7.
[0344]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é -NR8C(=O)NR9R10.
[0345]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é -NR8C(=O)R7.
[0346]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é -NR8C(=O)NR9R10 ou heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2- C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0347]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil,
C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), C1-C6alquil(heteroaril),; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0348]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2- C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), ou C1-C6alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0349]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R5 é heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, halogênio, -ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, C1-C6alquil(cicloalquil), ou C1-C6alquil(heterocicloalquil); em que cada alquil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, e arilis independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0350]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), o heterocicloalquil de R5 é , , ,
, , , ou .
[0351]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), o heterocicloalquil de R5 é .
[0352]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R7 é C1-C6alquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil e cicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R7 é C1-C6alquil ou cicloalquil; em que cada alquil e cicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R7 é cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R7 é cicloalquil não substituído. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou
(XIIIa)-(XIIId), R7 é heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R7 é heterocicloalquil não substituído.
[0353]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R8 é hidrogênio, CN, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R8 é hidrogênio, CN, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0354]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6hidroxialquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil, cicloalquil, e heterocicloalquil é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6hidroxialquil.
[0355]Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um C2-C8heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquil bicíclico ou um heterocicloalquil espiro opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto da Fórmula (XIII) ou (XIIIa)-(XIIId), R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquil selecionado de aziridinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, 2-azabiciclo[1.1.1]pentanil, ou 2- azaspiro[3.3]heptanil, cada um opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
[0356]Em algumas modalidades de um composto descrito acima, cada Ra é independentemente C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil e cicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto descrito acima, cada Ra é independentemente C1‐ C6alquil, C1‐C6haloalquil ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto descrito acima, cada Ra é independentemente C1‐C6alquil.
[0357]Em algumas modalidades de um composto descrito acima, cada Rb é independentemente hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil, C1‐C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil e cicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto descrito acima, cada Rb é independentemente hidrogênio, C1‐C6alquil, C1‐C6haloalquil ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto descrito acima, cada Rb é independentemente C1‐ C6alquil ou C1‐C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto descrito acima, cada Rb é independentemente hidrogênio ou C1‐C6alquil. Em algumas modalidades de um composto descrito acima, cada Rb é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto descrito acima, cada Rb é independentemente C1‐ C6alquil.
[0358]Em algumas modalidades de um composto descrito acima, cada Rc e Rd é independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, ou cicloalquil; em que cada alquil e cicloalquil é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil ou C1-C6haloalquil. Em algumas modalidades de um composto descrito acima, cada Rc e Rd é independentemente hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil ou C1-C6deuteroalquil. Em algumas modalidades de um composto descrito acima, cada Rc e Rd é independentemente hidrogênio ou C1-C6alquil. Em algumas modalidades de um composto descrito acima, cada Rc e Rd é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto descrito acima, cada Rc e Rd é independentemente C1-C6alquil.
[0359]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em:
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 1 99
2 100
3 101
4 102
5 103
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 6 104
7 105
8 106
9 107
10 108
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 11 109
12 110
13 111
14 112
15 113
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 16 114
17 115
18 116
19 117
20 118
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 21 119
22 120
23 121
24 122
25 123
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 26 124
27 125
28 126
29 127
30 128
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 31 129
32 130
33 131
34 132
35 133
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 36 134
37 135
38 136
39 137
40 138
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 41 139
42 140
43 141
44 142
45 143
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 46 144
47 145
48 146
49 147
50 148
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 51 149
52 150
53 151
54 152
55 153
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 56 154
57 155
58 156
59 157
60 158
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 61 159
62 160
63 161
64 162
65 163
Ex. Estrutura Ex. Estrutura 66 164 67 165 68 166 N
N N O O HN N O N N
H 69 169 70 171
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 71 172
72 173
73 174
74 175
75 176
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 76 177
77 178
78 179
79 180
80 181
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 81 182
82 183
83 184
84 185
85 188
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura 86 189
87 190
88 191
89 193
90 195
Ex. Estrutura Ex. Estrutura 91 196 92 198 93 N 199
N N O
O HN D3C
N O H N N N N
N 94 200 95 201
Ex. Estrutura Ex. Estrutura 96 202 97 203 98
[0360]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em: e .
[0361]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em:
, e .
[0362]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em: , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , e .
[0363]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em: , , ,
, e .
[0364]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em: , , , , , , , , e .
[0365]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em:
, , , e .
[0366]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em: , e .
[0367]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em: , e .
[0368]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em: , e .
[0369]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em: , , , , e .
[0370]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em: e .
[0371]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em: , , , , , , , , , , , , e .
[0372]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em: , e .
[0373]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em: e .
[0374]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em: , , , , , , , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
N N N O
O HN D3C O
N N N
H , H , , , , , , , , , , , , , e
.
[0375]É divulgado neste documento um composto, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, selecionado do grupo que consiste em: em que: R1= -Et, -CH2-CD3 ou ciclopropil; R2=Me, CD3 ou Et R3= Isopropil, ciclobutil, ciclopropil ou t-butil. Outras Formas de Compostos Divulgados Neste Documento Isômeros/Estereoisômeros
[0376]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento existem como isômeros geométricos. Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento possuem uma ou mais ligações duplas. Os compostos apresentados neste documento incluem todos os isômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), bem como as misturas correspondentes destes. Em algumas situações, os compostos descritos neste documento possuem um ou mais centros quirais, e cada centro existe na configuração R ou na configuração S. Os compostos descritos neste documento incluem todas as formas diastereoméricas,
enantioméricas e epiméricas, bem como as misturas correspondentes destas. Em modalidades adicionais dos compostos e métodos fornecidos neste documento, misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros resultantes de uma única etapa preparativa, combinação ou interconversão são úteis para as aplicações descritas neste documento. Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento são preparados como seus estereoisômeros individuais através da reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, da separação dos diastereômeros e da recuperação dos enantiômeros opticamente puros. Em algumas modalidades, complexos dissociáveis são preferenciais. Em algumas modalidades, os diastereômeros possuem propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e são separados aproveitando essas dissimilaridades. Em algumas modalidades, os diastereômeros são separados por cromatografia quiral ou, preferencialmente, por técnicas de separação/resolução com base em diferenças na solubilidade. Em algumas modalidades, o enantiômero opticamente puro é então recuperado juntamente com o agente de resolução. Compostos marcados
[0377]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento existem em suas formas marcadas isotopicamente. Em algumas modalidades, os métodos divulgados neste documento incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais compostos marcados isotopicamente. Em algumas modalidades, os métodos divulgados neste documento incluem métodos de tratamento de doenças através da administração de tais compostos marcados isotopicamente como composições farmacêuticas. Assim, em algumas modalidades, os compostos divulgados neste documento incluem compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos citados neste documento, mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos descritos neste documento, ou um solvato, ou estereoisômero deste, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloreto, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Os compostos descritos neste documento e os sais, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis destes que contêm os isótopos mencionados acima e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo desta divulgação. Certos compostos isotopicamente marcados, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos, tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição no tecido de fármacos e/ou substratos. Isótopos tritiados, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais devido à sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição por isótopos pesados, tais como deutério, isto é, 2H, produz certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, necessidades de meia-vida in vivo aumentada ou de dosagem reduzidas. Em algumas modalidades, o composto isotopicamente marcado, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, é preparado por qualquer método adequado.
[0378]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento são marcados por outros meios, incluindo, mas sem limitação, o uso de frações cromóforas ou fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes. Sais farmaceuticamente aceitáveis
[0379]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento existem na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos divulgados neste documento incluem métodos de tratamento de doenças pela administração de tais sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos divulgados neste documento incluem métodos de tratamento de doenças pela administração de tais sais farmaceuticamente aceitáveis como composições farmacêuticas.
[0380]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento possuem grupos ácidos ou básicos e, portanto, reagem com qualquer uma de uma série de bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, esses sais são preparados in situ durante o isolamento e a purificação finais dos compostos divulgados neste documento ou através da reação separada de um composto purificado em sua forma livre com um ácido ou base adequados e isolando o sal assim formado.
[0381]Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais preparados pela reação dos compostos descritos neste documento com um mineral, um ácido orgânico ou uma base inorgânica, tais sais, incluindo acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, butin-1,4-dioato, canforato, canforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloreto, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hexina-1,6-dioato, hidroxibenzoato, γ-hidroxibutirato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, mandelato metafosfato, metanossulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, mono-hidrogenfosfato, 1- naftalenossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinado, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirossulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanossulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartarato, tiocianato, tosilatoundeconato e xilenossulfonato.
[0382]Além disso, os compostos descritos neste documento podem ser preparados como sais farmaceuticamente aceitáveis formados pela reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas sem limitação, ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico e similares; e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido arilsulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2- eno-1-carboxílico, ácido gluco-heptônico, 4.4'-metilenobis-(ácido 3-hidroxi-2-eno-1- carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico e ácido mucônico.
[0383]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento que compreendem um grupo ácido livre reagem com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato, bicarbonato ou sulfato de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável, com amônia, ou com uma amina primária, secundária, terciária ou quaternária orgânica farmaceuticamente aceitável. Sais representativos incluem os sais alcalinos ou alcalinos terrosos, como sais de lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio e sais de alumínio e similares. Exemplos ilustrativos de bases incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de colina, carbonato de sódio, N+(C1-4 alquil)4 e similares.
[0384]Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina,
dietanolamina, piperazina e similares. Deve ser entendido que os compostos descritos neste documento também incluem a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básicos que eles contêm. Em algumas modalidades, água ou produtos solúveis em óleo ou dispersíveis são obtidos por tal quaternização. Solvatos
[0385]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento existem como solvatos. A divulgação fornece métodos de tratamento de doenças através da administração de tais solvatos. A divulgação fornece ainda métodos de tratamento de doenças através da administração de tais solvatos como composições farmacêuticas.
[0386]Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e similares. Os hidratos são formados quando o solvente é água, ou os alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Os solvatos dos compostos descritos neste documento podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos neste documento. Além disso, os compostos fornecidos neste documento podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os fins dos compostos e métodos fornecidos neste documento. Tautômeros
[0387]Em algumas situações, os compostos existem como tautômeros. Os compostos descritos neste documento incluem todos os tautômeros possíveis dentro das fórmulas descritas neste documento. Tautômeros são compostos que são interconversíveis pela migração de um átomo de hidrogênio, acompanhado pela comutação entre uma ligação simples e uma ligação dupla adjacente. Em disposições de ligação onde a tautomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros existirá. Todas as formas tautoméricas dos compostos divulgados neste documento são contempladas. A razão exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. Preparação dos Compostos
[0388]Os compostos usados nas reações descritas neste documento são produzidos de acordo com técnicas de síntese orgânica conhecidas pelos versados na técnica, começando por produtos químicos comercialmente disponíveis e/ou compostos descritos na literatura química. “Produtos químicos comercialmente disponíveis” são obtidos de fontes comerciais padrão, incluindo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluindo Sigma Chemical e Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH, Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chem Service Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemanha), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) e Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
[0389]Livros e tratados de referência adequados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação dos compostos descritos neste documento ou que fornecem referências aos artigos que descrevem a preparação incluem, por exemplo, “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., Nova York; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2nd Ed., Academic Press,
Nova York, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, Nova York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4th Ed., Wiley‐Interscience, Nova York,
1992. Livros e tratados de referência adequados adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação dos compostos descritos neste documento ou que fornecem referências aos artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. e Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; Março, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley- VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2nd Edition (1993) Wiley- Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, em 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, em 73 volumes.
[0390]Os reagentes específicos e análogos são opcionalmente identificados através dos índices de produtos químicos conhecidos preparados pela Chemical Abstract Service da American Chemical Society, que estão disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias e também online. Os produtos químicos que são conhecidos, mas não comercialmente disponíveis em catálogos, são opcionalmente preparados por casas de síntese química personalizadas, onde muitas das casas de suprimento químico padrão (por exemplo, aquelas listadas acima) fornecem serviços de síntese personalizados. Uma referência para a preparação e seleção de sais farmacêuticos dos compostos descritos neste documento é P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurique, 2002. Composições Farmacêuticas
[0391]Em certas modalidades, o composto descrito neste documento é administrado como um produto químico puro. Em algumas modalidades, o composto descrito neste documento é combinado com um carreador farmaceuticamente adequado ou aceitável (também referido neste documento como um excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), um excipiente fisiologicamente adequado (ou aceitável) ou um carreador fisiologicamente adequado (ou aceitável)) selecionados com base em uma via de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão conforme descrita, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0392]Dessa forma, é fornecida neste documento uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito neste documento, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0393]Em certas modalidades, o composto fornecido neste documento é substancialmente puro, no sentido em que contém menos de cerca de 5%, ou menos de cerca de 1%, ou menos de cerca de 0,1% de outras moléculas pequenas orgânicas, tais como intermediários não reagidos ou subprodutos de síntese que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese.
[0394]As composições farmacêuticas são administradas de uma maneira apropriada para a doença a ser tratada (ou prevenida). Uma dose adequada e uma duração e frequência de administração adequadas serão determinadas por fatores como a condição do paciente, o tipo e a gravidade da doença do paciente, a forma específica do ingrediente ativo e o método de administração. Em geral, uma dose apropriada e um regime de tratamento fornece a(s) composição(ões) em uma quantidade suficiente para fornecer benefício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um resultado clínico melhorado, tal como remissões completas ou parciais mais frequentes, ou uma sobrevida mais longa sem a doença e/ou sobrevida geral, ou uma redução da gravidade dos sintomas. Doses ideais são geralmente determinadas usando modelos experimentais e/ou estudos clínicos. A dose ideal depende da massa corporal, do peso ou do volume sanguíneo do paciente.
[0395]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração oral, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, transdérmica, parenteral, intrapulmonar, intradérmica, intratecal e epidural e intranasal. A administração parenteral inclui administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal ou subcutânea. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para injeção intravenosa, administração oral, inalação, administração nasal, administração tópica ou administração oftálmica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para injeção intravenosa. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido, um inalante, uma solução de spray nasal, um supositório, uma suspensão, um gel, um coloide, uma dispersão, uma suspensão, uma solução, uma emulsão, uma pomada, uma loção, um colírio ou uma solução otológica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada como um comprimido.
[0396]Doses e regimes de dosagem adequados são determinados por técnicas convencionais de determinação de intervalo conhecidas por aqueles com conhecimento comum na técnica. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são inferiores à dose ideal do composto divulgado neste documento. Posteriormente, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito ideal sob as circunstâncias seja alcançado. Em algumas modalidades, o presente método envolve a administração de cerca de 0,1 μg a cerca de 50 mg de pelo menos um composto descrito neste documento por kg de peso corporal do sujeito. Para um paciente de 70 kg, as dosagens de cerca de 10 μg a cerca de 200 mg do composto divulgado neste documento seriam mais comumente usadas dependendo da resposta fisiológica de um sujeito.
[0397]Apenas a título de exemplo, a dose do composto descrito neste documento para métodos de tratamento de uma doença, conforme descrito neste documento, é de cerca de 0,001 a cerca de 1 mg/kg de peso corporal do sujeito por dia, por exemplo, cerca de 0,001 mg, cerca de 0,002 mg, cerca de 0,005 mg, cerca de 0,010 mg, 0,015 mg, cerca de 0,020 mg, cerca de 0,025 mg, cerca de 0,050 mg, cerca de 0,075 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,15 mg, cerca de 0,2 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,75 mg ou cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a dose do composto descrito neste documento para os métodos descritos é de cerca de 1 a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal do sujeito sendo tratado por dia, por exemplo, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 500 mg, cerca de 750 mg ou cerca de 1000 mg por dia. Métodos de Tratamento
[0398]Os compostos divulgados neste documento, ou sais, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis destes, são úteis para a inibição da atividade de quinase de uma ou mais enzimas. Em algumas modalidades, a quinase inibida pelos compostos e métodos é TYK2.
[0399]São fornecidos neste documento compostos que são inibidores de TYK2 e, portanto, são úteis para tratar um ou mais distúrbios associados à atividade de TYK2 ou mutantes deste.
[0400]São fornecidos neste documento métodos para tratar uma doença ou distúrbio, em que a doença ou distúrbio é um distúrbio autoimune, distúrbios inflamatórios, distúrbios proliferativos, distúrbios endócrinos, distúrbios neurológicos ou distúrbios associados a transplante, em que o referido método compreende a administração a um paciente em necessidade, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto descrito neste documento, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste.
[0401]Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é um distúrbio autoimune. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é selecionado dentre diabetes tipo 1, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, psoríase, doença de Behçet, síndrome de POEMS, doença de Crohn, colite ulcerativa e doença inflamatória intestinal.
[0402]Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é um distúrbio inflamatório. Em algumas modalidades, o distúrbio inflamatório é artrite reumatoide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, psoríase, hepatomegalia, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal.
[0403]Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é um distúrbio proliferativo. Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo é um câncer hematológico. Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo é uma leucemia. Em algumas modalidades, a leucemia é uma leucemia de células T. Em algumas modalidades, a leucemia de células T é leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL). Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo é policitemia vera, mielofibrose ou trombocitose essencial.
[0404]Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é um distúrbio endócrino. Em algumas modalidades, o distúrbio endócrino é síndrome do ovário policístico, síndrome de Crouzon ou diabetes tipo 1.
[0405]Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é um distúrbio neurológico. Em algumas modalidades, o distúrbio neurológico é doença de Alzheimer.
[0406]Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo está associado a uma ou mais mutações ativadoras em TYK2. Em algumas modalidades, a mutação ativadora em TYK2 é uma mutação no domínio FERM, no domínio JH2 ou no domínio quinase. Em algumas modalidades, a mutação ativadora em TYK2 é selecionada dentre G36D, S47N, R425H, V731I, E957D e R1027H.
[0407]Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio está associado a transplante. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio associado a transplante é a rejeição de um transplante, ou doença do enxerto versus hospedeiro.
[0408]Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio está associado à sinalização de interferon tipo I, IL-10, IL-12 ou IL-23. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio está associado à sinalização de interferon tipo I. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio está associado à sinalização da IL-10. Em algumas modalidades, o distúrbio está associado à sinalização da IL-12. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio está associado à sinalização da IL-23.
[0409]São fornecidos neste documento métodos para tratar uma condição inflamatória ou alérgica da pele, por exemplo, psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, angiite de hipersensibilidade, urticária, penfigoide bolhoso, lúpus eritematoso, lúpus eritematoso sistêmico, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, pênfigo paraneoplásico, epidermólise bolhosa acquisita, acne vulgaris, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
[0410]São fornecidos neste documento métodos para tratar outras doenças ou condições, tais como doenças ou condições com um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e condições do olho, como alergia ocular, conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças que afetam o nariz, incluindo rinite alérgica, e doença inflamatória em que as reações autoimunes estão implicadas ou têm um componente ou etiologia autoimune, incluindo distúrbios hematológicos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocitária pura e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, policondrite, esclerodermia, granulamatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crônica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, espru idiopático, doença intestinal inflamatória autoimune (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, doença celíaca, periodontite, doença da membrana hialina, doença renal, doença glomerular, doença hepática alcoólica, esclerose múltipla, othalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveolite, pneumonite por hipersensibilidade crônica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveíte (anterior e posterior), síndrome de Sjogren, ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática, artrite idiopática juvenil sistêmica, síndrome periódica associada à criopirina, nefrite, vasculite, diverticulite, cistite intersticial, glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia da alteração minal), doença granulomatosa crônica, endometriose, doença renal leptospiriose, glaucoma, doença retiniana, envelhecimento, dor de cabeça, dor, síndrome de dor regional complexa, hipertrofia cardíaca, desperdiçando, distúrbios catabólicos, obesidade, retardo do crescimento fetal, hipercolesterolemia, doença cardíaca, insuficiência cardíaca crônica, mesotelioma, displasia ecodérmica anidrótica, doença de Behcet, incontinência pigmentar, doença de Paget, pancreatite, síndrome de febre periódica hereditária, asma (alérgica e não alérgica, leve, moderado, grave, bronquite, e induzidas por exercícios), lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória aguda, eosinofilia, hipersensibilidades, anafilaxia, sinusite nasal, alergia ocular, doenças induzidas por sílica, DPOC (redução de danos, inflamação das vias aéreas, hiperreatividade brônquica, remodelação ou progressão da doença), doença pulmonar, fibrose cística, lesão pulmonar induzida por ácido, hipertensão pulmonar, polineuropatia, catarata, inflamação muscular em conjunto com esclerose sistêmica, miosite corporal de inclusão, miastenia grave, tireoidite, doença de Addison, líquen plano, diabetes tipo 1, ou diabetes tipo 2, apendicite, dermatite atópica, asma, alergia, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, rejeição crônica do enxerto, colite, conjuntivite, Doença de Crohn, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, Púrpura de Henoch-Schonlein, hepatite, hidradenite supurativa, nefropatia por imunoglobulina A, doença pulmonar intersticial, laringite, mastite, meningite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, polimiosite, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, tonsilite, colite ulcerativa, uveíte, vaginite, vasculite, ou vulvite.
[0411]Em algumas modalidades, a doença inflamatória é gota aguda e crônica, artrite gotosa crônica, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite idiopática juvenil sistêmica (SJIA), síndrome periódica associada à criopirina (CAPS) ou osteoartrite.
[0412]Em algumas modalidades, a doença inflamatória é uma doença mediada por Th1 ou Th17. Em algumas modalidades, a doença mediada por Th17 é selecionada dentre lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla e doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn ou colite ulcerativa).
[0413]Em algumas modalidades, a doença inflamatória é síndrome de Sjogren, distúrbios alérgicos, osteoartrite, condições do olho, tais como alergia ocular, conjuntivite, ceratoconjuntivite sicca, conjuntivite vernal ou doenças que afetam o nariz, tais como rinite alérgica. Terapia de Combinação
[0414]Em certos casos, o composto descrito neste documento, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, é administrado em combinação com um segundo agente terapêutico.
[0415]Em algumas modalidades, o benefício vivenciado por um paciente é aumentado pela administração de um dos compostos descritos neste documento com um segundo agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico.
[0416]Em uma modalidade específica, um composto descrito neste documento, ou um sal, solvato, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, é coadministrado com um segundo agente terapêutico, em que o composto descrito neste documento, ou um sal, solvato, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, e o segundo agente terapêutico modula diferentes aspectos da doença, distúrbio ou condição sendo tratada, fornecendo, assim, um benefício geral maior do que a administração de qualquer agente terapêutico isolado.
[0417]Em qualquer caso, independentemente da doença, distúrbio ou condição sendo tratada, o benefício geral apresentado pelo paciente é simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente apresenta um benefício sinérgico.
[0418]Em certas modalidades, diferentes dosagens terapeuticamente eficazes dos compostos divulgados neste documento serão utilizadas na formulação de uma composição farmacêutica e/ou em regimes de tratamento quando os compostos divulgados neste documento são administrados em combinação com um segundo agente terapêutico. Dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e outros agentes para uso em regimes de tratamento de combinação são opcionalmente determinadas por meios semelhantes aos estabelecidos acima para os próprios ativos. Além disso, os métodos de prevenção/tratamento descritos neste documento abrangem o uso de dosagem metronômica, isto é, fornecendo doses mais frequentes e mais baixas para minimizar efeitos colaterais tóxicos. Em algumas modalidades, um regime de tratamento de combinação abrange regimes de tratamento nos quais a administração de um composto descrito neste documento, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, é iniciada antes, durante ou após o tratamento com um segundo agente descrito neste documento e continua até qualquer momento durante o tratamento com o segundo agente ou após o encerramento do tratamento com o segundo agente. Também inclui tratamentos nos quais um composto descrito neste documento, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destes, e o segundo agente sendo usado em combinação são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes e/ou em intervalos de diminuição ou aumento durante o período de tratamento. O tratamento de combinação inclui ainda tratamentos periódicos que começam e terminam em vários momentos para auxiliar no tratamento clínico do paciente.
[0419]Entende-se que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar a(s) condição(ões) para a(s) qual(is) o alívio é procurado é modificado de acordo com uma variedade de fatores (por exemplo, a doença, distúrbio ou condição da qual o sujeito sofre; a idade, peso, sexo, dieta e condição médica do sujeito). Assim, em alguns casos, o regime de dosagem realmente empregado varia e, em algumas modalidades, se desvia dos regimes de dosagem estabelecidos neste documento.
[0420]Para terapias de combinação descritas neste documento, as dosagens dos compostos coadministrados variam dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco específico empregado, da doença ou da condição sendo tratada, e assim por diante. Em modalidades adicionais, quando coadministrado com um segundo agente terapêutico, o composto fornecido neste documento é administrado ou simultaneamente com o segundo agente terapêutico ou sequencialmente.
[0421]Em terapias de combinação, os múltiplos agentes terapêuticos (um dos quais é um dos compostos descritos neste documento) são administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se a administração for simultânea, os múltiplos agentes terapêuticos são, a título de exemplo apenas, fornecidos em uma única forma unificada, ou em múltiplas formas (por exemplo, como uma pílula única ou como duas pílulas separadas).
[0422]Os compostos descritos neste documento, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis destes, bem como terapias de combinação, são administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e o momento de administração da composição contendo um composto varia. Assim, em uma modalidade, os compostos descritos neste documento são usados como um profilático e são administrados continuamente a indivíduos com uma propensão para desenvolver condições ou doenças a fim de prevenir a ocorrência da doença ou da condição. Em outra modalidade, os compostos e composições são administrados a um sujeito durante ou assim que possível após o início dos sintomas. Em modalidades específicas, um composto descrito neste documento é administrado assim que possível após o início de uma doença ou condição ser detectado ou suspeito e por um período de tempo necessário para o tratamento da doença. Em algumas modalidades, a duração necessária para o tratamento varia, e a duração do tratamento é ajustada para atender às necessidades específicas de cada sujeito. Por exemplo, em modalidades específicas, um composto descrito neste documento, ou uma formulação contendo o composto, é administrado por pelo menos 2 semanas, cerca de 1 mês a cerca de 5 anos.
[0423]Em algumas modalidades, o composto descrito neste documento, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis deste, é administrado em combinação com um adjuvante. Em uma modalidade, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos neste documento é potencializada pela administração de um adjuvante (isto é, por si só, o adjuvante possui benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral ao paciente é potencializado).
EXEMPLOS Intermediário A: Etapa 1: síntese do composto Ab
[0424]A uma solução de 2-hidroxi-3-nitrobenzoato de metil (10 g, 50,7 mmol) em DMF (100 mL) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (14,02 g, 101 mmol), seguido pela adição de iodeto de metil (6,34 mL, 101 mmol), e a mistura laranja resultante foi aquecida até 60 °C por 1h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, gelo triturado (~100 mL) foi adicionado, seguido por água a um volume total de ~400 mL 10, fazendo um sólido amarelo cristalizar a partir da solução. A pasta foi agitada por alguns minutos e então coletada por filtração a vácuo, e o sólido inicialmente amarelo resultante foi enxaguado com água adicional (~100 mL) até que toda a cor amarela fosse enxaguada no filtrado, produzindo um sólido quase branco no funil. Sólido parcialmente seco ao ar em funil, então transferido para um balão e adicionalmente seco sob vácuo durante a noite para gerar Ab (10,5 g, 98%) de um sólido amarelo como o produto desejado. LCMS [M+1]+ = 197,1. Etapa 2: síntese do composto Ac
[0425]2-Metoxi-3 de metil (11 g, 52,1 mmol) foi dissolvido em uma solução fria de amônia em metanol (7 N, 250 mL) e hidróxido de amônio aquoso con. (100 mL) foi adicionado. O balão foi vedado e a solução resultante foi mantida em agitação suave em temperatura ambiente durante a noite (~17h). A mistura de reação foi concentrada para produzir Ac (1,67 g, 86%) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 196,1. Etapa 3: síntese do composto Ad
[0426]2-Metoxi-3-nitrobenzamida (6,5 g, 33,1 mmol) foi transformada em pasta em dimetil formamida dimetil acetal (39,5 g, 331 mmol), e a mistura foi aquecida até 95 °C, produzindo uma solução amarela pálida límpida. Após o aquecimento por ~30 min a 95 °C, a reação foi resfriada e concentrada no evaporador rotativo, e o óleo amarelo resultante foi submetido a destilação azeotrópica duas vezes com 1,2-dicloroeatano (porções de 40 mL) para garantir a remoção completa de qualquer dimetil formamida dimetil acetal residual. O óleo bruto assim obtido foi imediatamente dissolvido em 35 mL de etanol e foi imediatamente usado na etapa seguinte.
[0427]Em um balão separado, foi preparada uma mistura de etanol (150 mL) e ácido acético (AcOH, 35 mL), e a solução resultante foi resfriada em banho de gelo. Uma vez resfriado, hidrato de hidrazina (16,1 mL, 331 mmol) foi adicionado em gotas. Neste momento, a solução contendo o aduto de dimetil formamida dimetil acetal bruto, conforme preparado acima, foi transferida em gotas por ~15 min por cânula para a mistura bem agitada de gelada previamente preparada contendo a hidrazina. Durante a adição, um sólido amarelo pálido se formou na solução. Após a adição ter sido concluída, a mistura amarela turva resultante foi mantida em aquecimento até a temperatura ambiente e em agitação por ~4h. A mistura de reação neste momento foi concentrada no evaporador rotativo para remover parte do etanol, diluída com água adicional e filtrada para coletar o sólido. O sólido foi lavado com porções adicionais de água, seco ao ar no funil e então sob vácuo para produzir Ad (4,0 g, 54,8%) de um sólido amarelo pálido como o produto desejado. LCMS [M+1]+ = 221,1. Etapa 4: síntese do composto Ae
[0428]Uma solução de 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazol (5,00 g, 22,71 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com carbonato de potássio (4,20 g, 30,4 mmol). Após resfriar a mistura resultante em um banho de gelo, uma solução de iodometano (4,20 g, 29,59 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada lentamente em gotas por seringa durante 2 min. Após a adição ser concluída, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até rt. Após agitação em temperatura ambiente por ~4h, a análise por LCMS indicou conversão completa e limpa para a mistura região-isomérica de produtos na razão ~2:1, respectivamente. A reação foi resfriada em um banho gelado e foi diluída com água (~50 mL), e a solução foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL), e os extratos combinados foram lavados com 10% de LiCl aquoso (2 x 20 mL), água (20 mL) e então salmoura (20 mL), concentrados e purificados por CC para produzir Ae (2,0 g, 38%) do isômero principal como um sólido amarelo pálido. LCMS [M+1]+ = 235,1. IH NMR (400MHz, metanol-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). Etapa 5: síntese do Intermediário A
[0429]Uma solução de 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol (2,20 g, 10,77 mmol) em EtOH (50 mL) foi submetida a injeção de nitrogênio por alguns minutos antes de se adicionar 10% de Pd-C (0,90 g, 0,43 mmol), seguido por injeção de hidrogênio de um balão por alguns minutos, permitindo então que a mistura se agitasse sob um balão de hidrogênio por 1,5h em rt. A mistura foi então submetida a injeção de nitrogênio para desativar o catalisador, e a mistura foi filtrada através de um filtro de celite lavando com quantidades adicionais de EtOH, e o filtrado transparente e incolor resultante contendo o produto foi concentrado e purificado por CC para produzir um intermediário A sólido esbranquiçado (1,5 g, 68%). LCMS [M+1]+ = 205,2. IH NMR (400MHz, clorofórmio-d) δ 8,09 (s, 1H), 7,35 ( dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). Intermediário 1: intermediário A intermediário 1 Etapa 1: síntese do composto Xb:
[0430]Xa (10 g, 64,1 mmol) foi colocado em um balão de 1 L, e trietilamina (8,9 mL, 64,1 mmol) foi adicionada, seguida por oxicloreto de fósforo (50 mL, 546 mmol). A mistura foi aquecida até 110 °C e agitada por 120 minutos e então concentrada sob pressão reduzida. 200 mL de anidro 1,2-diclorometano foram adicionados ao resíduo e à mistura sonicada e então concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (200 mL), deuterometilamina (sal de HCl, 2,26 g, 32 mmol) foi então adicionada, seguida por N, N'-diisopropiletilamina (18 mL, 103 mmol). Após 1 hora, a reação foi concentrada e o resíduo adsorvido em celite usando diclorometano. O filtrado foi concentrado novamente e purificado por CC para produzir um sólido amarelo Xb (5,1 g, 37%). Etapa 2: síntese do Intermediário 1:
[0431]A uma solução de Xb (5,00 g, 23,92 mmol) e intermediário A (4,88 g, 23,92 mmol) em THF (50 mL) sob N2, foi adicionado LiHMDS (1 M, 71,80 mL, 71,80 mmol) a 0 oC, resultando em uma exotermia leve. A reação foi agitada em r.t. por
3h. A mistura de reação foi resfriada até 0 oC e suprimida pela adição de NH4Cl saturado (aq.), diluída com água (100 mL) e extraída por EtOAc (50 mL×3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (50 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/EtOAc = 3/1) para gerar o produto Intermediário 1 (6,5 g, rendimento: 72,2%) desejado como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 377,1. Intermediário 2: Intermediário 2 Etapa 1: Síntese do composto 2Ae
[0432]Uma solução de 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazol (Ad) (5,00 g, 22,71 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com carbonato de potássio (4,20 g, 30,4 mmol). Após resfriar a mistura resultante em um banho de gelo, uma solução de iodometano-d3 (4,20 g, 29,59 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada lentamente em gotas por seringa durante 2 min. Após a adição ser concluída, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até rt. Após agitação em temperatura ambiente por ~4h a análise por LCMS indicou conversão completa e limpa para a mistura região-isomérica de produtos na razão ~2:1, respectivamente. A reação foi resfriada em um banho gelado e foi diluída com água (~50 mL), e a solução foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL), e os extratos combinados foram lavados com 10% de LiCl aq. (2 x 20 mL), água (20 mL) e então salmoura (20 mL), concentrada e purificado por CC para produzir 2Ae (2,0 g, 38%) do isômero principal como um sólido amarelo pálido. LCMS [M+1]+ = 238,1. Etapa 2: Síntese do composto 2A
[0433]Uma solução de 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1-(metil-d3)-1H-1,2,4- triazol (2,20 g, 10,77 mmol) em EtOH (50 mL) foi submetida a injeção de nitrogênio por alguns minutos antes de se adicionar 10% de Pd-C (0,90 g, 0,43 mmol), seguido por injeção de hidrogênio de um balão por alguns minutos, permitindo então que a mistura se agitasse sob um balão de hidrogênio por 1,5 hora em rt. A mistura foi então submetida a injeção de nitrogênio para desativar o catalisador, e a mistura foi filtrada através de um filtro de CELITE® lavando com quantidades adicionais de EtOH, e o filtrado transparente e incolor resultante contendo o produto foi concentrado e purificado por CC para produzir um 2A sólido esbranquiçado (1,5 g, 68%). LCMS [M+1]+ = 208,2. Etapa 3: Síntese do intermediário 2:
[0434]A uma solução de Xb (5,00 g, 23,92 mmol) e Exemplo 2A (4,88 g, 23,92 mmol) em THF (50 mL) sob N2, foi adicionado LiHMDS (1 M, 71,80 mL, 71,80 mmol) a 0 oC, resultando em uma exotermia leve. A reação foi agitada em r.t. Quando completa, a mistura de reação foi resfriada até 0 oC, suprimida pela adição de NH4Cl saturado (aq.), diluída com água (100 mL) e extraída por EtOAc (50 mL*3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (50 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/EtOAc = 3/1) para gerar o produto intermediário 2 desejado (6,5 g, rendimento: 72,2%) desejado como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 380,1. Intermediário 3A:
etapa 3 etapa 1 etapa 2 etapa 4 etapa 5 Etapa 1: Síntese do composto 3Ab
[0435]A uma solução de 2-hidroxi-3-nitrobenzoato de metil (7 g, 35,5 mmol) em DMF (70 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado carbonato de potássio (9,8 g, 71,0 mmol), seguido pela adição de iodometano-d3 (4,42 mL, 71,0 mmol), e a mistura laranja resultante foi aquecida até 60 °C por 1h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, gelo triturado (~100 mL) foi adicionado, seguido por água a um volume total de ~400 mL, fazendo um sólido amarelo cristalizar a partir da solução. A pasta foi agitada por alguns minutos e então coletada por filtração a vácuo, e o sólido inicialmente amarelo resultante foi enxaguado com água adicional (~100 mL) até que toda a cor amarela fosse enxaguada no filtrado, produzindo um sólido quase branco no funil. Sólido parcialmente seco ao ar em funil, então transferido para um balão e adicionalmente seco sob vácuo durante a noite para gerar 3Ab (6,5 g ,86%) de um sólido amarelo como o produto desejado. LCMS [M+1]+ = 215,1. Etapa 2: Síntese do composto 3Ac
[0436]2-(metoxi-d3)-3-nitrobenzoato de metil 3Ab (6,5 g, 30,3 mmol) foi dissolvido em uma solução fria de amônia em metanol (7N, 140 mL) e hidróxido de amônio aquoso con. (60 mL) foi adicionado. O balão foi vedado e a solução resultante foi mantida em agitação suave em temperatura ambiente durante a noite (~17h). A mistura de reação foi concentrada para produzir 3Ac (5,8 g ,96%) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 200,1 Etapa 3: Síntese do composto 3Ad
[0437]2-(metoxi-d3)-3-nitrobenzamida 3Ac (5,8 g, 29,1 mmol) foi transformada em pasta em dimetil formamida dimetil acetal (38,6 g, 291 mmol), e a mistura foi aquecida até 95 °C, produzindo uma solução amarela pálida límpida. Após o aquecimento por ~30 min a esta temperatura, a reação foi resfriada e concentrada no evaporador rotativo, e o óleo amarelo resultante foi submetido a destilação azeotrópica duas vezes com 1,2-dicloroeatano (porções de 40 mL) para garantir a remoção completa de qualquer dimetil formamida dimetil acetal residual. O óleo bruto assim obtido foi imediatamente dissolvido em 35 mL de etanol e foi imediatamente usado na etapa seguinte.
[0438]Em um balão separado, foi preparada uma mistura de etanol (150 mL) e ácido acético (AcOH, 35 mL), e a solução resultante foi resfriada em banho de gelo. Uma vez resfriado, hidrato de hidrazina (14,1 mL, 291 mmol) foi adicionado em gotas. Neste momento, a solução contendo o aduto de dimetil formamida dimetil acetal bruto, conforme preparado acima, foi transferida em gotas por ~15 min por cânula para a mistura bem agitada de gelada previamente preparada contendo a hidrazina. Durante a adição, um sólido amarelo pálido se formou na solução. Após a adição ter sido concluída, a mistura amarela turva resultante foi mantida em aquecimento até a temperatura ambiente e em agitação por ~4h. A mistura de reação neste momento foi concentrada no evaporador rotativo para remover parte do etanol, diluída com água adicional e filtrada para coletar o sólido. O sólido foi lavado com porções adicionais de água, seco ao ar no funil e então sob vácuo para produzir 3Ad (5,0 g, 77,0%) de um sólido amarelo pálido como o produto desejado. LCMS [M+1]+ = 224,1 Etapa 4: Síntese do composto 3Ae
[0439]Uma solução de 3-(2-(metoxi-d3)-3-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol 3Ad (5,00 g, 22,4 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com carbonato de potássio (9,28 g, 67,2 mmol). Após resfriar a mistura resultante em um banho de gelo, uma solução de iodometano (1,9 mL, 30,2 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada lentamente em gotas por seringa durante 2 min. Após a adição ser concluída, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até rt. Após agitação em temperatura ambiente por ~4h a análise por LCMS indicou conversão completa e limpa para a mistura região-isomérica de produtos na razão ~2:1, respectivamente. A reação foi resfriada em um banho gelado e foi diluída com água (~50 mL), e a solução foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL), e os extratos combinados foram lavados com 10% de LiCI aq. (2 x 20 mL), água (20 mL) e então salmoura (20 mL), concentrada e purificada por CC para produzir 3Ae (2,1 g, 39,54%) do isômero principal como um sólido amarelo pálido. LCMS [M+1]+ = 238,2. Etapa 5: Síntese do composto 3A
[0440]Uma solução de 3-(2-(metoxi-d3)-3-nitrofenil)-1-metil-1H-1,2,4- triazol 3Ae (1,6 g, 6,75 mmol) em EtOH (50 mL) foi submetida injeção de nitrogênio por alguns minutos antes de se adicionar 10% de Pd-C (0,8 g), seguido por injeção de hidrogênio de um balão por alguns minutos, permitindo então que a mistura se agitasse sob um balão de hidrogênio por 1,5 hora em r.t. A mistura foi então submetida a injeção de nitrogênio para desativar o catalisador, e a mistura foi filtrada através de um filtro de CELITE® lavando com quantidades adicionais de EtOH, e o filtrado transparente e incolor resultante contendo o produto foi concentrado e purificado por CC para produzir um 3A sólido esbranquiçado (1,1 g, 68%). LCMS [M+1]+ = 208,2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,83 (dd, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,80 – 3,45 (m, 2H). Intermediário 3:
Intermediário 3
[0441]A uma solução de Xb (0,9 g, 4,32 mmol) e 3A (0,9 g, 4,32 mmol) em THF (15 mL) sob N2 foi adicionado LiHMDS (1 M, 13 mL, 13 mmol) a 0 oC, resultando em uma exotermia leve. A reação foi agitada em r.t. Quando completa, a mistura de reação foi resfriada até 0 oC, suprimida pela adição de NH4Cl saturado (aq.), diluída com água (100 mL) e extraída por EtOAc (50 mL×3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (50 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/EtOAc = 3/1) para gerar o produto Intermediário 3 (1,3 g, rendimento: 79,26%) desejado como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 380,2. Exemplo 1 : 4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-(2- oxoimidazolidin-1-il)-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida 1,4-dioxano 120jae, 4h 40jae, 2h etapa 1 etapa 2 Intermediário 1 Etapa 1: 6-(3-acetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
[0442]A uma solução de intermediário 1 (60 mg, 0,16 mmol) e 1A (41 mg, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL), foi adicionado carbonato de césio (100 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,048 mmol) e xantphos (46 mg, 0,08 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 oC por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 1 (6 mg, rendimento: 8%) desejado como um sólido amarelo. LM-MS: m/z = 469,2[M+H]+ Etapa 2: 4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-(2- oxoimidazolidin-1-il)-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
[0443] A uma solução de 1B (6 mg, 0,013mmol) em metanol (3 mL), foi adicionado NaOH (1,04 mg, 0,026mmol). A mistura foi aquecida até 40 °C por 2h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 1 (3 mg, rendimento: 50%) desejado como um sólido amarelo. LM-MS: m/z = 428,2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,91 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 4,17 – 4,12 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,49 – 3,37 (m, 2H). Exemplo 2 ： 4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-(3-metil-2- oxo-imidazolidin-1-il)-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida 1,4-dioxano 120jae, 4h etapa 1 Intermediário 1
[0444] A uma solução de intermediário 1 (60 mg, 0,16 mmol) e 2A (32 mg, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL), foi adicionado carbonato de césio (100 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,048 mmol) e xantphos (46 mg, 0,08 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto
2. (6 mg, rendimento: 9%) desejado como um sólido amarelo. LM-MS: m/z = 441,2
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,60 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 – 7,88 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 4,62 – 4,49 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,65 – 3,54 (m, 2H), 2,91 (s, 3H). Exemplo 3: 4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-metil-6-(2- oxoazetidin-1-il) piridazina-3-carboxamida 1,4-dioxano Intermediário 1
[0445]O intermediário 1 (0,05 g, 0,133 mmol), azetidin-2-ona (0,02 g, 0,282 mmol), carbonato de césio (0,086 g, 0,264 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,012 g, 0,013 mmoL) e xantphos (0,012 g, 0,021 mmol) foram adicionados a um tubo vedado de 45 mL. 10 mL de 1,4-dioxano foram adicionados à mistura. A solução resultante foi agitada a 130 °C por 1h sob atmosfera de N2. A solução de mistura foi evaporada até secar, resíduos foram purificados por cromatografia flash para produzir 3 (0,0121 g, 20%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 – 7,55 (m, 2H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,92 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,25 (t, J = 4,8 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z = 412,2 [M+H]+. Exemplo 4 ： 4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-(4-oxo-5- azaspiro[2.4]heptan-5-il)-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida 1,4-dioxano, 110 °C, 2,5h Intermediário 1
[0446]A uma solução de intermediário 1 (60 mg, 0,16 mmol) e 4A (35 mg,
0,32 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL), foi adicionado carbonato de césio (100 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,048 mmol) e xantphos (46 mg, 0,08 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 110 oC por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e i resíduo foi purificado por Cromatografia flash (PE/EtOAc=50/50 e então DCM/MeOH=97/3) para produzir o composto do título Exemplo 4 (24 mg, 33,33%) como um sólido branco. LM-MS: m/z =452,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,22 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 1,28 – 1,24 (m, 2H), 0,98 – 0,93 (m, 2H). Exemplo 5: 6-(3-ciclopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil- 1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida etapa 2 1,4-dioxano etapa 1 etapa 3 Intermediário 1 Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-ciclopropil-ureia
[0447]A uma solução de ciclopropanamina (2,0 g, 35,03 mmol) em Acetonitrila (20 mL), foi adicionado 1-cloro-2-isocianato-etano (3,70 g, 35,03 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Ocorreu precipitação sólida, filtrou-se, e foi gerado o produto desejado 5B (4,05 g, 71,1%) como um sólido branco, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LM-MS: m/z = 163,2 [M+H]+ Etapa 2: 1-ciclopropilimidazolidin-2-ona
[0448]A uma solução de 5B (0,5 g, 3,07 mmol) em THF (30 ml), foi adicionado hidreto de sódio (0,15 g, 6,0 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Suprimiu-se com água (20 mL) e extraiu-se por EtOAc (30 mL×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (30 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/PE =1/1) para gerar o produto 5C (0,17 g, rendimento: 38,67%) desejado como um sólido branco. LM-MS: m/z =127,2 [M+H]+ Etapa 3: 6-(3-ciclopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil- 1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
[0449]A uma solução de intermediário 1 (70 mg, 0,18 mmol) e 5C (35 mg, 0,28 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL), foi adicionado carbonato de césio (100 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,048 mmol) e xantphos (46 mg, 0,08 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 5 (10 mg, rendimento: 10%) desejado como um sólido amarelo. LM- MS: m/z = 467,2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,46 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 4,11 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (t, 2H),2,56-2,52(m, 1H), 0,77-0,72(m, 4H). Exemplo 6 ： 6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
Rt, 2h etapa 2 Rt, 2h 1,4-dioxano etapa 1 120 jae, 4h etapa 3 Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-isopropil-ureia
[0450]A uma solução de propan-2-amina (2,0 g, 33,8 mmol) em Acetonitrila (20 mL), foi adicionado 1-cloro-2-isocianato-etano (3,57 g, 33,8 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Ocorreu precipitação sólida, filtrou-se, e foi gerado o produto Exemplo 6B (4,2 g, 75,4%) desejado como um sólido branco, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LM-MS: m/z =165,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,39 – 4,32 (m, 2H), 3,85 (dt, 1H), 3,65 – 3,58 (m, 2H), 3,58 – 3,49 (m, 2H), 1,15 (d, 6H). Etapa 2: 1-isopropilimidazolidin-2-ona
[0451]A uma solução de 6B (0,5 g, 3,0 mmol) em THF (30 ml), foi adicionado hidreto de sódio (0,15 g, 6,0 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Suprimiu-se com água (20 mL) e extraiu-se por EtOAc (30 mL×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (30 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/PE =1/1) para gerar o produto Exemplo 6C (0,17 g, rendimento: 44%) desejado como um sólido branco. LM-MS: m/z =129,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,36 (s, 1H), 4,14 (dt, 1H), 3,42 – 3,33 (m, 4H), 1,14 (d, 3H), 1,12 (s, 3H). Etapa 3: 6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida; ácido 2,2,2- trifluoroacético
[0452]A uma solução de intermediário 1 (60 mg, 0,16 mmol) e 6C (41 mg, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL), foi adicionado carbonato de césio (100 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,048 mmol) e xantphos (46 mg, 0,08 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 6 (5 mg, rendimento: 5%) desejado como um sólido amarelo. LM-MS: m/z =469,2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,47 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 4,21 (dd, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,64 – 3,49 (m, 2H), 1,19 (d, 6H). Exemplo 7: 6-(3,3-dimetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida 1,4-dioxano 120jae, 4h etapa 1 Intermediário 1
[0453] A uma solução de intermediário 1 (60 mg, 0,16 mmol) e 7A (36 mg, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL), foi adicionado carbonato de césio (100 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,048 mmol) e xantphos (46 mg, 0,08 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 7 (24 mg, rendimento: 30%) desejado como um sólido amarelo. LM-MS: m/z = 455,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,08 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,02 (t, 2H), 1,25 (s, 6H). Exemplo 8： 6-[3-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoxi-3-(1- metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida; ácido
2,2,2-trifluoroacético etapa 2 1,4-dioxano etapa 1 etapa 3 Intermediário 1 Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-(2,2-difluoroetil)ureia
[0454]A uma solução de 2,2-difluoroetanamina (2,0 g, 24,67 mmol) em Acetonitrila (20 mL) foi adicionado 1-cloro-2-isocianato-etano (2,60 g, 24,67 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Ocorreu precipitação sólida, filtrou-se, e foi gerado o produto desejado 8B (2,80 g, 60,83%) como um sólido branco, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LM-MS: m/z =187,2 [M+H]+ Etapa 2: 1-(2,2-difluoroetil)imidazolidin-2-ona
[0455]A uma solução de 8B (0,5 g, 2,68 mmol) em THF(30 ml), foi adicionado hidreto de sódio (0,15 g, 6,0 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Suprimiu-se com água (20 mL) e extraiu-se por EtOAc (30 mL×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (30 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/PE =1/1) para gerar o produto 8C (0,15 g, rendimento: 37,29%) desejado como um sólido branco. LM-MS: m/z =151,2 [M+H]+ Etapa 3: 6-[3-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoxi-3-(1- metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida; ácido
2,2,2-trifluoroacético
[0456]A uma solução de intermediário 1 (80 mg, 0,21 mmol) e 8C (47 mg, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionado carbonato de césio (100 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,048 mmol) e xantphos (46 mg, 0,08 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 8 desejado. (4 mg, rendimento: 4%) como um sólido amarelo. LM-MS: m/z = 491,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,77-7,71 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 6,18-5,91 (m, 1H), 4,09 (t, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,72-3,72 (m, 4H), 3,70-3,65 (m, 2H). Exemplo 9: 6-[3-(2-metoxietil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoxi-3-(1- metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida THF, R.T. R.T.
etapa 1 etapa 2 1,4-dioxano Intermediário 1 etapa 3 Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-(2-metoxietil)ureia
[0457]A uma solução de 2-metoxietanamina (0,38 g, 5 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado 1-cloro-2-isocianato-etano (0,53 g, 5 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h para gerar o produto desejado 9B (0,81 g, 90%) como um óleo incolor, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: m/z =180,6 [M+H]+
Etapa 2: 1-(3-metiloxetan-3-il)imidazolidin-2-ona
[0458]A uma solução de 9 B (0,81 g, 4,5 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado hidreto de sódio (0,13 g, 5,4 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 4h. Suprimiu-se com água (20 mL) e extraiu-se por EtOAc (40 mL×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (60 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/PE =1/1) para gerar o produto 9C desejado (0,25 g, rendimento: 40%) como um óleo incolor. LC-MS: m/z =144,2 [M+H]+ Etapa 3: 6-[3-(2-metoxietil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoxi-3-(1-metil- 1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
[0459]A uma solução de intermediário 1 (60 mg, 0,16 mmol) e 9C (30 mg, 0,2 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionado carbonato de césio (160 mg, 0,5 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol) e xantphos (24 mg, 0,04 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 130 °C por 2h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 95/5) para gerar o produto Exemplo 9 desejado (8,4 mg, rendimento: 11%) como um sólido branco. LM-MS: m/z = 484,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,03 (s, 1H), 8,36 (s, 1H),8,13 – 8,11 (m, 2H), 7,80 – 7,79 (d, 1H), 7,55 –7,53 (d, 1H), 7,25 – 7,29 (m, 1H), 4,30 – 4,26 (q, 2H),4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,68 – 3,64 (q, 2H), 3,56 – 3,53 (q, 2H), 3,49 – 3,46 (q, 2H),3,35 (s, 3H). Exemplo 10 ： 6-[3-(3,3-difluorociclobutil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2- metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3- carboxamida
THF, RT, 2h THF, 0 °C-RT, 2h etapa 2 etapa 1 1,4-dioxano, 110 °C, 2,5 horas etapa 3 Intermediário 1 Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-(3,3-difluorociclobutil)ureia
[0460]A uma solução de cloridrato de 3,3-difluorociclobutanamina (10A) (1,0 g, 6,96 mmol) e TEA (1,94 mL,13,93 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado 1- cloro-2-isocianato-etano (0,6 mL, 6,96 mmol) através de uma seringa e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. A solução de mistura foi evaporada até secar e redissolvida em EtOAc (80 mL). A camada orgânica foi então lavada com NaHCO3 e salmoura, seca com Na2SO4 , filtrada e concentrada, e então o composto do título 10B (550 mg, 37,4%) foi obtido como um sólido branco, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LM-MS: m/z =213,1 [M+H]+ Etapa 2: 1-(3,3-difluorociclobutil)imidazolidin-2-ona
[0461]A uma solução de 10B (0,5 g, 2,35 mmol) em THF (30 ml), foi adicionado hidreto de sódio (0,19 g, 4,7 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Suprimiu-se com água (20 mL) e extraiu-se por EtOAc (30 mL×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (30 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/PE =1/1) para gerar o produto 10C (0,23 g, rendimento: 55,4%) desejado como um sólido branco. Etapa 3: 6-[3-(3,3-difluorociclobutil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoxi-3-
(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
[0462]A uma solução de intermediário 1 (60 mg, 0,16 mmol) e 10C (56 mg, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL), foi adicionado carbonato de césio (100 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,048 mmol) e xantphos (46 mg, 0,08 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 110 oC por 4h. Quando a reação foi concluída, filtrou-se, o filtrado foi removido in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash
[0463](PE/EtOAc=50/50 e então DCM/MeOH=97/3) para gerar o composto do título Exemplo 10 (12mg, rendimento: 13,95%) como um sólido branco. LM-MS: m/z =517,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,98 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 – 8,07 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,55 – 7,49 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,51 – 4,41 (m, 1H), 4,26 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 2,95 – 2,71 (m, 4H). Exemplo 11：6-(3-ciclobutil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil- 1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida Rt, 2h etapa 2 1,4-dioxano etapa 1 etapa 3 Intermediário 1 Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-ciclobutil-ureia
[0464]A uma solução de ciclobutanamina (1,0 g, 14,1 mmol) em acetonitrila (20 mL), foi adicionado 1-cloro-2-isocianato-etano (1,48 g, 14,1 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Ocorreu precipitação sólida, filtrou-se, e foi gerado o produto Exemplo 11B (1,5 g, 60,4%) desejado como um sólido branco, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LM-MS: m/z =177,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,57 (s, 2H), 4,16 – 4,06 (m, 1H), 3,68 – 3,59 (m, 2H), 3,59 – 3,51 (m, 2H), 2,40 – 2,30 (m, 2H), 1,91 – 1,79 (m, 2H), 1,79 – 1,60 (m, 2H). Etapa 2: 1-ciclobutilimidazolidin-2-ona
[0465]A uma solução de 1-(2-cloroetil)-3-ciclobutil-ureia (1,0 g, 5,7 mmol) em THF (30 ml), foi adicionado hidreto de sódio (0,27 g, 11 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Suprimiu-se com água (20 mL) e extraiu-se por EtOAc (30 mL×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (30 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/PE = 1/1) para gerar o produto Exemplo 11C (0,70 g, rendimento: 88%) desejado como um sólido branco. LM-MS: m/z =141,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,43 (t, 1H), 3,50 (dd, 2H), 3,40 (dd, 2H), 2,14 – 2,05 (m, 4H), 1,68 – 1,61 (m, 2H). Etapa 3: 6-(3-ciclobutil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
[0466]A uma solução de Intermediário 1 (60 mg, 0,16 mmol) e 11C (45 mg, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionado carbonato de césio (100 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,048 mmol) e xantphos (46 mg, 0,08 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto 11 (5 mg, rendimento: 7%) desejado como um sólido amarelo. LM-MS: m/z =481,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,63 (td, 2H), 7,29 (t, 1H), 4,43 (t, 1H), 4,19 – 4,09 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,70 – 3,61 (m, 2H), 2,38 – 2,23 (m, 2H), 2,13 (dd, 2H), 1,77 – 1,68 (m, 2H). Exemplo 12: 6-(3-etil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-
triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-etil-ureia
[0467]A uma solução de cloridrato de etilamina (1,0 g, 12,3 mmol) em Acetonitrila (20 mL), foi adicionada Trietilamina (2,48 g, 24,6 mmol) e 1-cloro-2- isocianato-etano (1,24 g, 12,3 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Ocorreu precipitação sólida, filtrou-se, e foi gerado o produto Exemplo 12B desejado (1,5 g, 81%) como um sólido branco, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: 1-etilimidazolidin-2-ona
[0468]A uma solução de 12B (1,0 g, 6,6 mmol) em THF (30 ml), foi adicionado hidreto de sódio (0,32 g, 13 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Suprimiu-se com água (20 mL) e extraiu-se por EtOAc (30 mL×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (30 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/PE =1/1) para gerar o produto Exemplo 12C (0,70 g, rendimento: 92%) desejado como um sólido branco. Etapa 3: 6-(3-etil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
[0469]A uma solução de Intermediário 1 (60 mg, 0,16 mmol) e 12C (36 mg, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionado carbonato de césio (100 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,048 mmol) e xantphos (46 mg, 0,08 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 12 (5 mg, rendimento: 6%) desejado como um sólido amarelo. LM-MS: m/z =455,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8,53 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,13 – 3,94 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,69 – 3,58 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 1,19 (t, 3H). Exemplo 13： 6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil- 1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida RT, 2h etapa 2 1,4-dioxano Etapa 1 etapa 3 Intermediário 1 Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]ureia
[0470]A uma solução de 1,1,1,3,3,3-hexadeuteriopropan-2-amina (0,20 g, 3,1 mmol) em acetonitrila (20 mL), foi adicionado 1-cloro-2-isocianato-etano (0,32 g, 3,1 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Ocorreu precipitação sólida, filtrou-se, e foi gerado o produto 13B desejado (0,4 g, 76%) como um sólido branco, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LM-MS: m/z =171,2 [M+H]+
Etapa 2: 1-[2,2,2-trideuterio-1-(trideuteriometil)etil]imidazolidin-2-ona
[0471]A uma solução de 13B (0,2 g, 1,2 mmol) em THF (10ml) foi adicionado hidreto de sódio (0,056 g, 2,4 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Suprimiu-se com água (20 mL) e extraiu-se por EtOAc (30 mL×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (30 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/PE =1/1) para gerar o produto Exemplo 13C desejado (0,070 g, rendimento: 40%) como um sólido branco. Etapa 3: 6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
[0472]A uma solução de intermediário 1 (80 mg, 0,21 mmol) e 13C (57 mg, 0,42 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionado carbonato de césio (140 mg, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (57 mg, 0,063 mmol) e xantphos (72 mg, 0,126 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 13 (7 mg, rendimento: 7%) desejado como um sólido amarelo. LM-MS: m/z = 475,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8,46 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,66 – 7,61 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 4,14 (dd, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,58 – 3,52 (m, 2H). Exemplo 14: 6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[3-(1-metil-1,2,4- triazol-3-il)-2-(trideuteriometoxi)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3- carboxamida
1,4-dioxano 120 jae, 4h Intermediário 3
[0473]A uma solução de intermediário 3 (160 mg, 0,42 mmol) e 1- isopropilimidazolidin-2-ona (110 mg, 0,84 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionado carbonato de césio (270 mg, 0,84 mmol), Pd2(dba)3 (115,3 mg, 0,126 mmol) e xantphos (145,6 mg, 0,252 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 14 desejado (60 mg, rendimento: 24%) como um sólido amarelo. LM-MS: m/z =472,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,10 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,27 – 4,21 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,53 – 3,46 (m, 2H), 1,18 (d, 6H). Exemplo 15 ： 6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-[1- (trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il]anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3- carboxamida 1,4-dioxano 4h etapa 1 Intermediário 2
[0474] A uma solução de Intermediário 2 (60 mg, 0,16 mmol) e 1- isopropilimidazolidin-2-ona (41 mg, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL), foi adicionado carbonato de césio (100 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,048 mmol) e xantphos (46 mg, 0,08 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 15 (6 mg, rendimento: 8%) desejado como um sólido amarelo. LM-MS: m/z = 472,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,92 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,25 (ddd, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,51 – 3,44 (m, 2H), 1,18 (d, 6H). Exemplo 16. 4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-[3-(3- metiloxetan-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-N-(trideuteriometil)piridazina-3- carboxamida THF, R.T R.T etapa 1 etapa 2 1,4-dioxano etapa 3 Intermediário 1 Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-(3-metiloxetan-3-il)ureia
[0475]A uma solução de 3-metiloxetan-3-amina (0,87 g, 10 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado 1-cloro-2-isocianato-etano (1,06 g, 10 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h para gerar o produto 16B desejado (1,82 g, 94%) como um óleo incolor, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: m/z =192,6 [M+H]+ Etapa 2: 1-(3-metiloxetan-3-il)imidazolidin-2-ona
[0476]A uma solução de 16B (1,82 g, 9,2 mmol) em THF (30 ml), foi adicionado hidreto de sódio (0,29 g, 12 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 4h. Suprimiu-se com água (20 mL) e extraiu-se por EtOAc (40 mL×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (60 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/PE =1/1) para gerar o produto 16C (1,0 g, rendimento: 69%) desejado como um sólido branco. LC-MS: m/z =156,2 [M+H]+ Etapa 3: 4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-6-[3-(3- metiloxetan-3-il)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-N-(trideuteriometil)piridazina-3- carboxamida
[0477]A uma solução de intermediário 1 (110 mg, 0,3 mmol) e 16C (63 mg, 0,4 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionado carbonato de césio (300 mg, 0,9 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,03 mmol) e xantphos (35 mg, 0,06 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 130 °C por 2h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 95/5) para gerar o produto Exemplo 16 desejado (40 mg, rendimento: 30%) como um sólido branco. LM-MS: m/z = 496,6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,09 (s, 1H), 8,13 – 8,06 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,83 – 4,81 (d, 2H), 4,35 – 4,30 (m, 4H),3,94 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (m, 2H). 1,57 (s, 3H) Exemplo 17 ： 6-(3-isobutil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil- 1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
Rt, 2h etapa 2 1,4-dioxano etapa 1 etapa 3 Intermediário 1 Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-isobutil-ureia
[0478]A uma solução de 2-metilpropan-1-amina (1,0 g, 14 mmol) em acetonitrila (20 mL), foi adicionado 1-cloro-2-isocianato-etano (1,4 g, 14 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Ocorreu precipitação sólida, filtrou-se, e foi gerado o produto Exemplo 17B desejado (1,5 g, 61%) como um sólido branco, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LM- MS: m/z =171,2 [M+H]+ Etapa 2: 1-(2-cloroetil)-3-isobutil-ureia
[0479]A uma solução de 1-(2-cloroetil)-3-isobutil-ureia (1,2 g, 6,7 mmol) em THF(10 ml), foi adicionado hidreto de sódio (0,32 g, 13 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Suprimiu-se com água (20 mL) e extraiu- se por EtOAc (30 mL×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (30 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/PE =1/1) para gerar o produto Exemplo 17C desejado (0,5 g, rendimento: 50%) como um sólido branco. Etapa 3: 6-(3-isobutil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil-1,2,4- triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
[0480] A uma solução de intermediário 1 (110 mg, 0,292 mmol) e 1-(2-
cloroetil)-3-isobutil-ureia (83 mg, 0,584 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL), foi adicionado carbonato de césio (190 mg, 0,584 mmol), Pd2(dba)3 (80 mg, 0,087 mmol) e xantphos (100,7 mg, 0,175 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida a 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 17 (55 mg, rendimento: 39%) desejado como um sólido amarelo.. LM-MS: m/z = 483,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,01 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,34 – 4,21 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,58 – 3,48 (m, 2H), 3,09 (d, 2H), 1,95 – 1,90 (m, 1H), 0,91 (dd, 6H). Exemplo 18 ： 6-(3-ciclopentil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1- metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida Rt, 2h THF, 0 °C-RT, 2h etapa 1 etapa 2 1,4-dioxano ,110 °C, 2,5h etapa 3 Intermediário 1 Etapa 1: 1-(2-cloroetil)-3-ciclopentil-ureia
[0481]A uma solução de ciclopentilamina (18A) (1,0 g, 11,7 mmol) e em THF (15 mL) foi adicionado 1-cloro-2-isocianato-etano (1 mL, 11,7 mmol) através de uma seringa e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. A solução de mistura foi evaporada para produzir o composto do título 18B (780 mg, 34,97%) como um óleo incolor, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LM-MS: m/z =191,1[M+H]+ Etapa 2: 1-ciclopentilimidazolidin-2-ona A uma solução de T177B (0,5 g, 2,63 mmol) em THF(30 mL), foi adicionado hidreto de sódio (0,21 g, 5,26 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Suprimiu-se com água (20 mL) e extraiu-se por EtOAc (30 mL×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (30 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto do título (18C) (310 mg, 76,54%) como um óleo incolor. LM-MS: m/z =155,2 [M+H]+ Etapa 3: 6-(3-ciclopentil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil- 1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
[0482]A uma solução de Intermediário 1 (60 mg, 0,16 mmol) e 18C (49 mg, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionado carbonato de césio (100 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,048 mmol) e xantphos (46 mg, 0,08 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 110 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e i resíduo foi purificado por Cromatografia flash (PE/EtOAc=50/50 e então DCM/MeOH=97/3) para produzir o composto do título Exemplo 18 (16 mg, 20,3%) como um sólido branco. LM-MS: m/z =495,3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,05 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14 – 8,08 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,41 – 4,32(m, 1H),4,31– 4,25 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,57 – 3,45 (m, 2H), 1,88 – 1,82 (m, 2H), 1,74 – 1,69 (m, 2H), 1,66 – 1,50 (m, 4H). Exemplo 19 ： 6-[3-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2- metoxi-3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3- carboxamida
RT, 2h etapa 2 1,4-dioxano etapa 1 etapa 3 Intermediário 1 Etapa 1: 1-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-3-(2-cloroetil)ureia
[0483]A uma solução de biciclo[1.1.1]pentan-3-amina (0,5 g, 4,2 mmol) em acetonitrila (20 mL), foi adicionado 1-cloro-2-isocianato-etano (0,44 g, 4,2 mmol) e então a solução foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Ocorreu precipitação sólida, filtrou-se, e foi gerado o produto Exemplo 19B (0,5 g, 63%) desejado como um sólido branco, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LM- MS: m/z =189,1 [M+H]+ Etapa 2: 1-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)imidazolidin-2-ona
[0484]A uma solução de 19B (0,5 g, 2,7 mmol) em THF(10 ml), foi adicionado hidreto de sódio (0,13 g, 5,3 mmol) e então foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Suprimiu-se com água (20 mL) e extraiu-se por EtOAc (30 mL×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (30 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/PE =1/1) para gerar o produto Exemplo T202C (0,35 g, rendimento: 87%) desejado como um sólido branco. Etapa 3: 6-[3-(3-biciclo[1.1.1]pentanil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-4-[2-metoxi- 3-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
[0485]A uma solução de intermediário 1 (170 mg, 0,451 mmol) e 19C (103 mg, 0,677 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi adicionado carbonato de césio (293 mg, 0,902 mmol), Pd2(dba)3 (123,8 mg, 0,135 mmol) e xantphos (155 mg, 0,27 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 19 (55 mg, rendimento: 39%) desejado como um sólido amarelo. LM-MS: m/z =493,3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,94 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,24 – 4,15 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,57 – 3,46 (m, 2H), 2,48 (s, 1H), 2,13 (s, 6H). Exemplo 20 ： 6-(3-ciclobutil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[3-(1-metil-1,2,4- triazol-3-il)-2-(trideuteriometoxi)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3- carboxamida 1,4-dioxano etapa 1 Intermediário 3
[0486] A uma solução do intermediário 3 (60 mg, 0,16 mmol) e 20C (45 mg, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL), foi adicionado carbonato de césio (100 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,048 mmol) e xantphos (46 mg, 0,08 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 20 (6 mg, rendimento: 8%) desejado como um sólido amarelo. LM-MS: m/z = 484,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,85 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,62 – 4,47 (m, 1H), 4,27 – 4,11 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,65 – 3,52 (m, 2H), 2,26 – 2,03 (m, 4H), 1,70 (dt, 2H).
Exemplo 21：6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-(1-metil- 1,2,4-triazol-3-il)anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida 1,4-dioxano Intermediário 2
[0487]A uma solução de intermediário 2 (200 mg, 0,527 mmol) e 21C (141 mg, 1,05 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL), foi adicionado carbonato de césio (342 mg, 1,05 mmol), Pd2(dba)3 (144,6 mg, 0,158 mmol) e xantphos (182,6 mg, 0,316 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 21 desejado (60 mg, rendimento: 24%) como um sólido amarelo. LM-MS: m/z = 478,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,04 – 10,91 (m, 1H), 8,38 (t, 1H), 8,15 – 8,03 (m, 2H), 7,82 – 7,75 (m, 1H), 7,60 – 7,52 (m, 1H), 7,31 – 7,26 (m, 1H), 4,32 – 4,18 (m, 3H), 3,86 – 3,76 (m, 3H), 3,53 – 3,44 (m, 2H). Exemplo 22 ： 6-(3-ciclobutil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[2-metoxi-3-[1- (trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il]anilino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3- carboxamida 1,4-dioxano etapa 1 Intermediário 2
[0488] A uma solução de intermediário 2 (60 mg, 0,16 mmol) e 22C (45 mg,
0,32 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL), foi adicionado carbonato de césio (100 mg, 0,32 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0,048 mmol) e xantphos (46 mg, 0,08 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação foi concluída, ela foi filtrada, o filtrado foi removido in vacuo, e realizou-se cromatografia (PE/EtOAc = 50/50 e então DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto Exemplo 22. (6 mg, rendimento: 8 %) como um sólido amarelo. LM-MS: m/z = 484,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,97 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,54 (dt, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,29 – 4,21 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,66 – 3,53 (m, 2H), 2,25 – 2,07 (m, 4H), 1,74 – 1,65 (m, 2H). Exemplo 23: POCl3/DIEA/30 °C/o.n. Exemplo 23d Dioxano/110 °C/o.n. con. HCl/EtOH/refluxo/o.n.
Exemplo 23a etapa 1 Exemplo 23b etapa 2 Exemplo 23c etapa 3 Exemplo 23e Exemplo 14h THF/H2O/0 °C-r.t./o.n. HATU/DIEA/DMF/r.t./2h dioxano/100 °C/o.n.
etapa 4 Exemplo 23f etapa 5 Exemplo 23g etapa 6 Exemplo 23h HF-Py/Piridina/NaNO2/0 °C/20 min etapa 7 Exemplo 23 Etapa 1: Exemplo 23b
[0489]A uma solução de 3-oxopentanodioato de dimetil (5,0 g, 28,7 mmol) e Ni(acac)2 (738 mg, 2,87 mmol) em dioxano (30 mL), foi adicionado NH2-CN (3,6 g, 86,2 mmol). A mistura foi agitada a 110 °C por o.n. A reação foi resfriada até r.t. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi coletada, lavada com MeOH (20 mL) e concentrada in vacuo para gerar o produto Exemplo 23b (3,0 g, 56,6% de rendimento) desejado como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 185,0 Etapa 2: Exemplo 23c
[0490]A uma solução de Exemplo 23b (2,5 g, 13,58 mmol) em POCl3 (15 mL), foi adicionada DIEA (2 mL) a 0 °C, que foi aquecida até 30 °C e agitada por o.n. A reação foi concentrada in vacuo. H2O (15 mL) e MeOH (3 mL) foram adicionados a 0 °C, sendo agitados em r.t. por 1h. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi coletada por filtração para gerar o Exemplo 23c (1,5 g, 50,1% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 221,0 Etapa 3: Exemplo 23e
[0491]A uma solução do Exemplo 23c (1,2 g, 5,42 mmol) e Exemplo 23d (1,21 g, 5,96 mmol) em EtOH (30 mL), foi adicionado HCl conc. (5 mL), e a solução foi aquecida até refluxo por o.n. A reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e H2O (50 mL), e o pH foi ajustado para ~8 com NaHCO3 sat. A camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto Exemplo 23e (700 mg, 33,1% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 389,1 Etapa 4: Exemplo 23f
[0492]A uma solução de Exemplo 23e (690 mg, 1,78 mmol) em THF (30 mL) e H2O (10 mL) resfriada a 0 °C, foi adicionado LiOH.H2O (112 mg, 2,67 mmol), e a solução foi agitada em r.t. por o.n. A reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em H2O (50 mL), seu pH foi ajustado para ~4 com HCl (2 mol/L) e foi extraído com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi concentrada para gerar o produto Exemplo 23f bruto (750 mg, 100% de rendimento bruto) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 375,2 Etapa 5: Exemplo 23g
[0493]A uma solução de Exemplo 23f (500 mg, 1,33 mmol) em DMF (10 mL), foram adicionados DIEA (515 mg, 3,99 mmol), HATU (610 mg, 1,60 mmol) e CD3-NH2.HCl (110 mg, 1,59 mmol), e a solução foi agitada em r.t. por 2h. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com salmoura (10 mL*3), seca com Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto Exemplo 14g (510 mg, 98% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ = 391,0 Etapa 6: Exemplo 23h
[0494]A uma mistura de Exemplo 23g (500 mg, 1,278 mmol), Exemplo 23h (33 mg, 1,917 mmol) e Cs2CO3 (167 mg, 2,55 mmol) em dioxano (5 mL), foi adicionado o 3o t-Bu-Xphos-Pd (22,5 mg, 0,128 mmol). A mistura foi desgaseificada com N2 três vezes e então aquecida até 100 °C e agitada durante a noite. A reação foi concentrada in vacuo. O resíduo de foi adicionalmente purificado por prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 23h (60 mg, 54,2% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 440,1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 1H), 0,8-0,94 (m, 4H). Etapa 7: Exemplo 23
[0495]A uma solução do Exemplo 23h (50 mg, 0,11 mmol, 1,0 eq) em piridina (2,0 mL), foi adicionado fluoreto de piridina (70% em piridina, 0,5 mL), seguido por NaNO2 (10 mg, 0,15 mmol, 1,4 eq) a 0 °C muito lentamente, e a mistura resultante foi agitada por 20 min. A reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLCpara gerar o produto Exemplo 23 (13,5 mg, 28,1% de rendimento) desejado como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ = 443,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,89 (s, 1H),7,61 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H),3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,95-1,91 (m, 1H), 0,79-0,77 (m, 4H). Exemplo 24:
Exemplo 24b 1) PPh3/MTBE/r.t./16h TEA/CH3CN/r.t./1h 2) AcOH/H2O/refluxo/6h r.t./16h Exemplo 24a etapa 1 Exemplo 24c etapa 2 Exemplo 24d etapa 3 Exemplo 24g Exemplo 24i 100 °C/4h DIEA/THF/0 °C-r.t./30 min -30 °C-r.t./30 min Exemplo 24e etapa 4 Exemplo 24f etapa 5 Exemplo 24h etapa 6 Exemplo 24j Exemplo 24k 3o catalisador de Brettphos/Cs2CO3 0 °C-r.t./30 min dioxano/110 °C/4h etapa 7 Exemplo 24l etapa 8 Exemplo 24 Etapa 1: Exemplo 24c
[0496]A uma solução de Exemplo 24a (50,00 g, 287 mmol, 1,0 eq) e TEA (31,9 g, 316 mmol, 1,1 eq) em CH3CN (1 L), foi adicionado Exemplo 24b (70,3 g, 293 mmol, 1,02 eq) em porções a 0 oC. Após adição, a solução foi agitada por 1h em temperatura ambiente. O sólido foi removido por filtração, enxaguado com MTBE. O filtrado foi concentrado e então diluído com MTBE. A pasta foi agitada por 30 min, filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer o Exemplo 24c (52,47 g, bruto) como um óleo marrom. Etapa 2: Exemplo 24d
[0497]Exemplo 24c (52,47 g, 262 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em MTBE (600 mL), e PPh3 (68,74 g, 262 mmol, 1,0 eq) foi adicionado. A solução da reação foi agitada por 16h em temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. Ao lodo residual foram adicionados AcOH (500 mL) e H2O (50 mL). O recipiente foi equipado com um condensador, e a mistura foi aquecida até refluxo por 6h e, em seguida, concentrada in vacuo. O produto bruto (115,0 g, bruto) foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 3: Exemplo 24e
[0498]Ao produto Exemplo 24d bruto (115,0 g, 32% de pureza, 216 mmol, 1,0 eq) da última etapa dissolvido em THF (150 mL)/MeOH (50 mL)/H2O (50 mL), foi adicionado LiOH.H2O (36,3 g, 864 mmol, 4,0 eq), e a mistura de reação foi agitada por 16h em temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, MeOH e THF foram concentrados. O resíduo foi diluído com H2O (200 mL) e, em seguida, extraído com EtOAc (300 mL*3). Em seguida, o pH da fase aquosa foi ajustado para 3 com HCl conc. A acidificação da solução de água produziu um precipitado marrom que foi coletado por filtração e seco in vacuo para produzir o Exemplo 24e (31,5 g, 93,5% de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 4: Exemplo 24f
[0499]A solução de Exemplo 24e (15,0 g, 96,15 mmol, 1,0 eq) em POCl3 (150 mL) foi agitada por 4h a 100 oC. Após a reação ter sido concluída, ela foi concentrada in vacuo para gerar o Exemplo 24f (17,4 g, bruto), que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 5: Exemplo 24h
[0500]A uma solução de Exemplo 24g (2,30 g, 23,70 mmol, 2,0 eq) e DIEA (12,23 g, 94,79 mmol, 8,0 eq) em THF (50 mL), foi adicionada a solução de Exemplo 24f (2,5 g, 11,85 mmol, 1,0 eq) em DCM (25 mL) em gotas a 0 oC. A solução da reação foi agitada por 30 min em r.t. A solução de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com salmoura (80 mL*3), seca com Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (Éter de Petróleo/EtOAc = 1/2) para gerar o produto Exemplo 24h (1,8 g, 64,4% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ =236,2 Etapa 6: Exemplo 24j
[0501]A uma solução de Exemplo 24h (700 mg, 2,98 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 24i (611 mg, 2,98 mmol, 1,0 eq) em THF seco (15 mL) foi adicionado
LiHMDS (5,96 mL, 1M, 2,0 eq) em gotas a -30 oC sob N2. A mistura de reação foi agitada por 30 min em r.t. O produto bruto foi concentrado e purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM/MeOH = 10/1) para gerar o produto Exemplo 24j (450 mg, 37,5% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 404,2. Etapa 7: Exemplo 24l
[0502]À solução do Exemplo 24j (450 mg, 1,12 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL), foram adicionados Cs2CO3 (728 mg, 2,23 mmol, 2,0 eq), Exemplo 24k (285 mg, 3,35 mmol, 3,0 eq) e catalisador do 3o t-Bu-Xphos (99 mg, 0,11 mmol, 0,1 eq), e a mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. A solução de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica-gel (DCM/MeOH = 10/1) para gerar o produto Exemplo 24l (320 mg, 63,5% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ =453,2. Etapa 5: Exemplo 24
[0503]A uma solução de Exemplo 24h (120 mg, 0,27 mmol, 1,0 eq) em THF (3 mL), foi adicionado CH3MgBr (0,27 mL, 3,0 M, 3,0 eq) em gotas a 0 oC sob N2. A solução da reação foi agitada por 30 min em r.t. A solução de reação foi vertida em NH4Cl aquoso saturado (10 mL) e extraída com DCM (10 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca por Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 24 desejado (8,8 mg, 8,0% de rendimento)como um sólido esbranquiçado . LCMS [M+1]+ = 408,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,52 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,09-1,03 (m, 1H), 0,86-0,83 (m, 4H). Exemplo 25:
0 °C-r.t./30 min Exemplo 25a etapa 1 Exemplo 25 Etapa 1 Exemplo 25
[0504]À solução de Exemplo 25a (50 mg, 0,11 mmol, 1,0 eq) em THF (1 mL), foi adicionado CH3MgBr (0,55 mL, 1,0 M, 5,0 eq) em gotas a 0 oC sob N2. A solução da reação foi agitada por 30 min em r.t. A solução de reação foi purificada por prep-TLC (DCM/MeOH = 12/1) para se obter produto bruto (27 mg) e foi purificada adicionalmente por prep-HPLC (Prep-C18, coluna XBridge de 5 μM, 19 × 150 mm, Waters; eluição de gradiente de 40% de MeCN em água a 50% de MeCN em água durante um período de 7 min, onde ambos os solventes contêm 0,1% de ácido fórmico) para gerar o produto Exemplo 25 desejado (6,8 mg, 14,6% de rendimento)como um sólido amarelo (sal de FA). LCMS [M+1]+ =422,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (br, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,85-0,81 (m, 4H). Exemplo 26: Exemplo 26b THF/0 °C-r.t./1h Exemplo 26a etapa 1 Exemplo 26
[0505]A uma solução de Exemplo 26a (135 mg, 0,3 mmol) em THF seco (10 mL), foi adicionado Exemplo 26b (1,2 mL, 1M em THF, 1,2 mmol) em gotas a 0 °C sob nitrogênio. Após a adição (cerca de 5 min), a mistura de reação foi agitada por 1h em r.t. Em seguida, a reação foi suprimida com MeOH (1 mL) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 26 (19,5 mg, 15% de rendimento) como um sólido esbranquiçado . LCMS [M+1]+ = 434,3/. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72-3,69 (m, 4H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,24-1,16 (m, 4H), 0,85-0,82 (m, 4H). Exemplo 27: Exemplo 027b Exemplo 027d TEA/THF/r.t./o.n. LIMDS/THF/r.t./1h Exemplo 027a etapa 1 Exemplo 027c etapa 2 Exemplo 027e Exemplo 027h Exemplo 027f THF/r.t./1h Xant-phos/1,4-dioxano 90 °C/o.n.
etapa 3 Exemplo 027g etapa 4 Exemplo 027 Etapa 1: Exemplo 027c
[0506]A uma solução de Exemplo 057a (5 g, 21,3 mmol) e Exemplo 027b (2,28 g, 23,4 mmol) em THF (20 mL), foram adicionados Et3N (3,28 g, 31,9 mmol) e EDCI (6 g, 31,9 mmmol). A mistura foi agitada em r.t. durante a noite. A mistura de reação foi lavada por salmoura (60 mL) e extraída por DCM (60 mL*3). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e seca para gerar Exemplo 027c (4,4 g, 95% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 234,9/236,9 Etapa 2: Exemplo 027e
[0507]A uma solução de Exemplo 027c (4,4 g, 18,7 mmol) Exemplo 027d (CAS: 1609394-10-6, 4,2 g, 20,6 mmol) em THF (20 mL) sob N2, foi adicionado LiHMDS (1 mol/L, 28 mL, 28,05 mmol ) em gotas. A mistura foi agitada em r.t. por 1h. A mistura de reação foi lavada por salmoura (60 mL) e extraída por DCM (60 mL*3). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, concentrado sob pressão reduzida, purificada por coluna flash C-18 (H2O/CH3CN = 3/1) para gerar Exemplo 027e (2,4 g, 32% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS [M+1]+ = 403,1 Etapa 3: Exemplo 027g
[0508]A uma solução de Exemplo 027e (500 mg, 1,24 mmol) em THF (10 mL) sob N2, foi adicionado Exemplo 027f (1 mol/L, 10 mL, 12,4 mmol) em uma poção. A mistura foi agitada em r.t. por 1h. A mistura de reação foi lavada por salmoura (40 mL) e extraída por EtOAc (40 mL*3). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter produto bruto (600 mg, bruto) como um sólido amarelo, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS [M+1]+ = 384,1 Etapa 4: Exemplo 027
[0509]A uma solução de Exemplo 027g (100 mg, 0,26 mmol), Exemplo 027h (33,3 mg 0,92 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), foram adicionados Cs2CO3 (127,3 mg 0,392 mmol), Pd2(dba)3 (23,9 mg 0,026 mmol) e Xant-phos (15,1 mg 0,026 mmol). A mistura foi desgaseificada por Ar, aquecida até 90 oC e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída por DCM e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente, que foi adicionalmente purificado por prep-HPLC para gerar Exemplo 027 (17,5 mg, 15% de rendimento)
como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 433,2. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,25 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,54-2,60 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,26-1,29 (m, 2H), 1,04-1,10 (m, 4H), 0,87-0,93 (m, 2H). Exemplo 28: Exemplo 028c NMP/ACN/r.t./16h 16h H2O/2-propanol 65 °C/15h Exemplo 028a Etapa 1 Exemplo 028b Etapa 2 Exemplo 028d Etapa 3 Exemplo 28b Exemplo 28c 1,4-dioxano/120 °C/4h r.t./16h Etapa 4 Exemplo 28d Etapa 5 Exemplo 28e Exemplo 28g Exemplo 28e 2h DCM/0 °C~r.t./1h Etapa 6 Exemplo 28h Etapa 7 Exemplo 28 Exemplo 28f Etapa 1: Exemplo 028b
[0510]A uma suspensão de Exemplo 028a (20 g, 96,6 mmol) em MeCN (100 mL) e H2O (15 mL), foi adicionado LiBr (25,2 g, 289,8 mmol), DIPEA (35,4 g, 289,8 mmol). A mistura foi agitada a 25 oC por 16h. A mistura de reação foi isolada por filtração. O sólido bruto foi lavado com MeCN (25 mL) e seco sob vácuo a 45 oC para gerar o Exemplo 028b (17,8 g, 93% de rendimento) como um sólido amarelo claro.
Etapa 2: Exemplo 028d
[0511]A uma suspensão de Exemplo 028b (17,5 g, 88,2 mmol) e Exemplo 028c (15,0 g, 73,5 mmol) em H2O (90 mL) e 2-propanol (15 mL), foi adicionado Zn(OAc)2 (13,4 g, 73,5 mmol). A mistura foi agitada a 65 oC por 15h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e isolada por filtração. O sólido bruto foi lavado com água (45 mL) e THF (45 mL). O sólido foi seco sob vácuo a 70 oC para gerar Exemplo 028d (25,2 g, 61% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Etapa 3: Exemplo 28b
[0512]A uma suspensão de Exemplo 28d (2,0 g, 5,10 mmol), CD3NH2.HCl (431 mg, 6,12 mmol) e NMI (293 mg, 3,57 mmol) em NMP/ACN (20 mL /20 mL), foram adicionados HOBt (344 mg, 2,55 mmol) e EDCI (1,37 g, 7,13 mmol). A mistura foi agitada em r.t. por 16h. Após resfriamento até 0 oC, a mistura foi envelhecida por 2h a 0 oC. O produto foi isolado por filtração. A massa úmida foi lavada com H2O (20 mL) e, em seguida, ACN (20 mL). O sólido foi coletado e seco sob vácuo para gerar Exemplo 28b (1,1 g, 57,3% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 377,0 Etapa 4: Exemplo 28d
[0513]A uma solução de Exemplo 28b (1,1 g, 2,92 mmol) e Exemplo 28c (512 mg, 4,38 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL), foram adicionados Pd2(dba)3 (267 mg, 0,29 mmol)XantPhos (337 mg, 0,58 mmol) e Cs2CO3 (1,9 g, 5,84 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio 3 vezes e agitada a 120 oC por 4h. A reação foi resfriada até r.t. e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM/MeOH = 85/15) para gerar o produto Exemplo 28d desejado (1,08 g, 81,2% de rendimento, ~35% de pureza) como um sólido amarelo, que foi usado para a etapa seguinte diretamente. LCMS [M+1]+ = 458,0 Etapa 5: Exemplo 28e
[0514]A uma solução do Exemplo 28d bruto (1,08 g, 2,36 mmol) em
DCM/MeOH (10 mL), foi adicionado 6N de HCl/iPrOAc (20 mL). A mistura foi agitada em r.t. por 16h. A mistura resultante foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (EtOAc/MeOH = 85/15) para gerar o produto Exemplo 28e desejado (240 mg, 28,4% de rendimento) como um sólido amarelo. CMS [M+1]+ = 358,0 Etapa 6: Exemplo 28h
[0515]A uma solução de Exemplo 28g (200 mg, 3,51 mmol) e TEA (709 mg, 7,02 mmol) em DCM (15 mL), foi lentamente adicionada uma solução de Exemplo 28f (707 mg, 3,51 mmol) em DCM (5 mL) a 0 oC. A mistura foi então agitada em r.t. por 1h. O solvente foi removido in vacuo , e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (Éter de Petróleo/EtOAc = 92/8) para gerar o produto Exemplo 28h desejado (470 mg, 60,4% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 223,0 Etapa 7: Exemplo 28
[0516]A uma solução resfriada por gelo de NaH (14,5 mg, 0,36 mmol, 60% p.t.% em óleo mineral) em DMF (1 mL) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada (sem gotas) uma solução de Exemplo 28e (35,7 mg, 0,1 mmol) em DMF (1 mL). Após 15 min, uma solução de Exemplo 28h (20,2 mg, 0,091 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada. Após 5 min, o banho de resfriamento foi removido, e a reação foi aquecida até 80 oC e agitada por 2h. A mistura foi suprimida pela adição de água, purificada por prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 28 desejado (1,1 mg, 2,8% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 441,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,13 (p, J = 7,6 Hz, 2H). Exemplo 29:
Exemplo 29d Exemplo 29b 1,4-dioxano/r.t./16h 1,4-dioxano/110 °C/vedado/2h Exemplo 29a Etapa 1 Exemplo 29c Etapa 2 Exemplo 29 Etapa 1: Exemplo 29c
[0517]Uma solução de Exemplo 29b (1,0 g, 7,30 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi tratada com Exemplo 29a (2 mL, 24,1 mmol) e agitada em r.t. por 16h. Após a conclusão da reação, o solvente foi concentrado e o resíduo foi suspenso em DCM (5 mL) e sonicado. O sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para produzir o exemplo produto Exemplo 29c desejado (665 mg, 80% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 115,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,62 (s, 2H), 3,18-3,12 (m, 4H), 1,80-1,68 (m, 4H). Etapa 2: Exemplo 29
[0518]A uma solução de Exemplo 29d (50 mg, 0,13 mmol) e Exemplo 29c (22,7 mg, 0,20 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL), foram adicionados Pd2(dba)3 (12,1 mg, 0,013 mmol), XantPhos (15,3 mg, 0,026 mmol) e Cs2CO3 (86,5 mg, 0,27 mmol). A mistura foi vedada, desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t. e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 29 desejado (13 mg, 21,7% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 455,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,42-3,37 (m, 4H), 1,81 (s, 4H). Exemplo 30:
Exemplo 30c NMP/ACN/r.t./16h 1,4-dioxano/110 °C/vedado/3,5 horas Exemplo 30a Etapa 1 Exemplo 30b Etapa 2 Exemplo 30 Etapa 1: Exemplo 30b
[0519]A uma suspensão de Exemplo 30a (1,0 g, 2,55 mmol), CH3NH2.HCl (206 mg, 3,06 mmol) e NMI (146 mg, 1,78 mmol) em NMP/ACN (7 mL /7 mL), foram adicionados HOBt (172 mg, 1,27 mmol) e EDCI (685 mg, 3,57 mmol). A mistura foi agitada em r.t. por 16h. Após resfriamento até 0 oC, a mistura foi envelhecida por 2h a 0 oC. O produto foi isolado por filtração. A massa úmida foi lavada com H2O (10 mL) e, em seguida, ACN (10 mL). O sólido foi coletado e seco sob vácuo para gerar Exemplo 30b (417 mg, 43,9% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 374,0 Etapa 2: Exemplo 30
[0520]A uma solução de Exemplo 68b (72 mg, 0,19 mmol) e Exemplo 30c (23 mg, 0,23 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (17,6 mg, 0,019 mmol), XantPhos (22,3 mg, 0,038 mmol) e Cs2CO3 (125,5 mg, 0,38 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio 3 vezes e agitada a 110 oC por 3,5h em um tubo vedado. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t. e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 30 desejado (16 mg, 19,0% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 438,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,84 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,13 (t, J = 7,8 Hz, 2H). Exemplo 31:
o.n r.t./o.n. r.t./o.n.
Exemplo 31a Etapa 1 Exemplo 31b Etapa 2 Exemplo 31c Etapa 3 Exemplo 31d con. HCl con. Exemplo 31e Exemplo 31g DIEA/dioxano/r.t./o.n. Etapa 4 1,4-dioxano/110 °C/vedado/2h Exemplo 31c Etapa 5 Exemplo 31f Etapa 6 Exemplo 31 Etapa 1: Exemplo 31b
[0521]Uma solução de Exemplo 31a (2,0 g, 5,4 mmol), TsNH2 (1,1 g, 6,52 mmol), K2CO3 (1,1 g, 6,52 mmol) em MeOH (5 mL) foi agitada em r.t. por 10 min, e então Exemplo 31b (1,86 g, 13,6 mmol) em DMSO seco (20 mL) foi adicionado, sendo a solução agitada em 110 oC por o.n. Quando concluída, a reação foi resfriada até r.t., diluída por EtOAc, lavada com água e seca com Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada e purificada por coluna de sílica-gel (Éter de petróleo/EtOAc = 4/1) para gerar Exemplo 031b (600 mg, 52,1% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 214,1. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,76 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H). Etapa 2: Exemplo 31c
[0522]Uma solução de Mg (676 mg, 28 mmol) em MeOH (5 mL) foi agitada em r.t. por 10 min e então o Exemplo 31b (600 mg, 2,8 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado e a reação de mistura foi agitada em r.t. por o.n. em um tubo vedado. Mais Mg (676 mg, 28 mmol) foi adicionado e a reação de mistura foi agitada em r.t. por mais 6h. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado por MeOH. O Exemplo 31c filtrado foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS [M+1]+ =61,2 Etapa 3: Exemplo 31d
[0523]A uma solução de Exemplo 31c (bruto em MeOH), foi adicionado
(Boc)2O (940 mg, 5,6 mmol), que foi agitado em r.t. por o.n. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado por MeOH. À camada orgânica, foi adicionado (Boc)2O (940 mg, 5,6 mmol) adicional, que foi agitado em r.t. por mais 4h. Após a conclusão da reação, a mistura foi concentrada e purificada por coluna de sílica-gel (Éter de Petróleo/EtOAc = 5/1) para gerar Exemplo 031d (500 mg, bruto, contendo (Boc)2O) como um sólido branco. LCMS [M+1-56]+ = 104,1. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio- d) 3,93 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 1,43 (s, 9H). Etapa 4: Exemplo 31c
[0524]Uma solução de Exemplo 31d (500 mg, 3,1 mmol) em HCl con. (1 mL) foi agitada em r.t por 0,5h. Após a conclusão da reação, a mistura foi concentrada para gerar Exemplo 31c (200 mg, 67,9% de rendimento) como um sólido branco, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional LCMS [M+1]+ = 60,2. Etapa 5: Exemplo 31f
[0525]A uma solução de Exemplo 31c (200 mg, 3,3 mmol) e DIEA (3,3 g, 33 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL), foi adicionado Exemplo 31e (230 mg, 1,67 mmol), que foi agitado em r.t. por o.n. Após a reação ter sido concluída, a mistura foi concentrada e purificada diretamente por coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 10/1) para gerar o produto desejado Exemplo 31f (230 mg, bruto, contendo DIEA, 67,6% de rendimento) como óleo incolor. LCMS [M]+ = 103,2 Etapa 6: Exemplo 31
[0526]A uma solução do Exemplo 31f (200 mg, ~50% de pureza, 0,5 mmol) e Exemplo 31g (188 mg, 0,5 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL), foram adicionados Pd2(dba)3 (45 mg, 0,05 mmol), XantPhos (30 mg, 0,05 mmol) e Cs2CO3 (489 mg, 1,5 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes, vedada e agitada a 110 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t. e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 31 desejado (2,2 mg, 1% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ =
442,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H). Exemplo 32: oxalato Exemplo 32d Exemplo 32b TEA/1,4-dioxano/r.t./16h 1,4-dioxano/110 °C/16h Exemplo 32a Etapa 1 Exemplo 32c Etapa 2 Exemplo 32 Etapa 1: Exemplo 32c
[0527]Uma solução de Exemplo 32a (300 mg, 2,19 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi tratado com Exemplo 32b (623 mg, 3,28 mmol) e TEA (664 mg, 6,57 mmol). A mistura foi agitada em r.t. por 16h. Após a conclusão, a mistura foi concentrada e o resíduo foi suspenso em DCM (5 mL) e sonicado. O sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para gerar o produto Exemplo 32c (226 mg, 73,9% de rendimento) desejado como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 141,0 Etapa 2: Exemplo 32
[0528]A uma solução de Exemplo 32d (60 mg, 0,16 mmol) e Exemplo 32c (26,7 mg, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano (0,6 mL), foram adicionados Pd2(dba)3 (14,6 mg, 0,016 mmol), XantPhos (18,4 mg, 0,032 mmol) e Cs2CO3 (104 mg, 0,32 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio 3 vezes e agitada a 110oC por 16h em um tubo vedado. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t. e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 32 desejado (6,6 mg, 8,7% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 481,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,99 (s, 1H),
8,55 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 7H), 3,69 (s, 3H), 2,08 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,80 -1,67 (m, 2H). Exemplo 33: Exemplo 33b Exemplo 33d dioxano/r.t./16h dioxano/110 °C/4h Exemplo 33a Etapa 1 Exemplo 33c Etapa 2 Exemplo 33 Etapa 1: Exemplo 33c
[0529]A uma solução de Exemplo 33a (500 mg, 3,65 mmol, 1,0 eq) em dioxano (6 ml), foi adicionado Exemplo 33b (624 mg, 10,95 mmol, 3,0 eq). A solução da reação foi agitada por 16h em r.t. e concentrada. O resíduo foi tratado com DCM. O sólido resultante foi coletado por filtração para produzir Exemplo 33c (190 mg, 52% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,72 (brs, 2H), 3,76 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,14-2,04 (m, 2H). Etapa 2: Exemplo 33
[0530]A uma solução de Exemplo 33d (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 33c (78,0 mg, 0,78 mmol, 3,0 eq) em dioxano (4 mL), foram adicionados Xantphos (30,1 mg, 0,05 mmol, 0,2 eq), Cs2CO3 (169,5 mg, 0,52 mmol, 2,0 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (26,9 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 4h sob proteção de N2. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH =15/1) para produzir o Exemplo 33 (43,3 mg, 37% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS [M+1]+ = 448,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,00-3,70 (m, 7H), 3,70 (s, 3H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,12-0,99 (m, 4H).
Exemplo 34: 0 °C-r.t./2h 80 °C/6h r.t./48h Exemplo 34a etapa 1 Exemplo 34b etapa 2 Exemplo 34c etapa 3 Exemplo 34d Exemplo 34d Exemplo 34g LiHMDS/THF/-20 °C-r.t./ 0,5h THF/0 °C-r.t./ 0,5h Exemplo 34e etapa 4 Exemplo 34f etapa 5 Exemplo 34h Exemplo 34l dioxano/110 °C/4h Exemplo 34h Etapa 6 Exemplo 34 Etapa 1: Exemplo 34b
[0531]A uma solução de Exemplo 34a (10,0 g, 42,7 mmol, 1,0 eq) em DCM (100 mL), foi adicionado BBr3 (11,8 g, 46,9 mmol, 1,1 eq) em gotas a 0 oC. A mistura foi agitada por 2h em r.t. A mistura foi suprimida com MeOH (12 mL), lavada com salmoura (50 mL*3), seca com Na2SO4 e concentrada para gerar o produto Exemplo 34b (9,2 g, 98% de rendimento) como um sólido laranja. LCMS [M+1]+ =221,2. Etapa 2: Exemplo 34c
[0532]A uma solução de Exemplo 34b (9,2 g, 41,8 mmol, 1,0 eq) em ACN (184 mL), foram adicionados K2CO3 (11,6 g, 83,6 mmol, 2,0 eq) e CD3I (7,3 g, 50,2 mmol, 1,2 eq). A mistura de reação foi agitada por 6h a 80 oC. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica-gel (Éter de Petróleo/EtOAc = 2/1) para gerar o produto Exemplo 34c (3,9 g, 39% de rendimento) como um sólido laranja. LCMS [M+1]+ = 238,2. Etapa 3: Exemplo 34d
[0533]A uma solução de Exemplo 34c (3,9 g, 16,4 mmol, 1,0 eq) em MeOH (78 mL), foi adicionado Pd/C (780 mg) sob proteção de N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura de reação foi agitada em r.t. por 48h sob balão de H2. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (Éter de Petróleo/EtOAc = 1/1) para gerar o produto Exemplo 34d (1,9 g, 56% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS [M+1]+ =208,2. Etapa 4: Exemplo 34f
[0534]A uma solução de Exemplo 34e (450 mg, 1,91 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 34d (396 mg, 1,91 mmol, 1,0 eq) em THF seco (15 mL), foi adicionado LiHMDS (3,8 mL, 1 M em THF, 2,0 eq) em gotas a -20 oC sob proteção de N2. A mistura de reação foi agitada por 0,5 hora em r.t. e, em seguida, sílica foi adicionada à mistura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 34f (450 mg, 58% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 406,2. Etapa 5: Exemplo 34h
[0535]A uma solução de Exemplo 34f (200 mg, 0,49 mmol, 1,0 eq) em THF (4 mL), foi adicionado Exemplo 34g (3,0 mL, 1,0 M em THF, 6,0 eq) em gotas a 0 oC sob proteção de N2. A mistura foi agitada por 0,5 hora em r.t. A reação foi vertida em NH4Cl aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (15 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 34h (160 mg, 84% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 387,1.
Etapa 6: Exemplo 34
[0536]A uma solução de Exemplo 34h (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq) em dioxano (4 mL), foram adicionados Cs2CO3 (169 mg, 0,52 mmol, 2,0 eq), Exemplo 34l (66 mg, 0,77 mmol, 3,0 eq), Xantphos (30 mg, 0,05 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (27 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado até temperatura ambiente, o solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 34 (30,9 mg, 27% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 436,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,05-2,90 (m, 1H), 2,05- 2,00 (m, 1H), 1,14-1,03 (m, 4H), 0,81 (d, J = 6,4 Hz, 4H). Exemplo 35:
propan-2-amina CH3CN/r.t./2h NaH/THF/r.t./16h Exemplo 35a Exemplo 35b Etapa 1 Exemplo 35c Exemplo 35e Exemplo 35g HATU/DIEA/DCM/r.t./1h LiHMDS/THF/r.t./1h Exemplo 35d Etapa 2 Exemplo 35f Etapa 3 Exemplo 35h Exemplo 35c Exemplo 35i THF/-10 °C/1h Cs2CO3/dioxano/110 °C/4h Etapa 4 Exemplo 35j Etapa 5 Exemplo 35 Etapa 1: Exemplo 35c
[0537]A uma solução de Exemplo 35a (10,0 g, 94,79 mmol, 1,0 eq) em CH3CN (50 mL), foi adicionada propan-2-amina (5,59 g, 94,79 mmol, 1,0 eq) a 0 oC. A solução da reação foi agitada por 2h em temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado por filtração para gerar o Exemplo 35b (8,07 g) como um sólido branco. O sólido foi dissolvido em THF (150 mL), seguido por NaH (5,83 g, 60% em óleo mineral, 145,8 mmol, 3,0 eq) em porções a 0 oC. A mistura foi agitada por 16h em temperatura ambiente. A reação foi interrompida com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca por Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica- gel (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto Exemplo 35c (3,50 g, 29% de rendimento) desejado como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 5,07
(s, 1H), 4,21-4,06 (m, 1H), 3,38 (s, 4H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Etapa 2: Exemplo 35f
[0538]A uma solução de Exemplo 35d (10,0 g, 52,08 mmol, 1,0 eq) em DCM (200 mL), foram adicionados DIEA (33,59 g, 260,4 mmol, 5,0 eq) e HATU (23,75 g, 62,50 mmol, 1,2 eq). Após agitação por 30 min, Exemplo 35e (6,09 g, 62,50 mmol, 1,2 eq) foi adicionado à solução. A solução da reação foi agitada por 1h em temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, o solvente foi removido e o bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (Éter de Petróleo/EtOAc = 3/1) para gerar o produto Exemplo 35f (11,5 g, 94,0% de rendimento) desejado como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 235,0. Etapa 3: Exemplo 35h
[0539]A uma solução de Exemplo 35f (5,0 g, 21,28 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 35g (4,36 g, 21,28 mmol, 1,0 eq) em THF (100 mL), foi adicionado LiHMDS (42,55 mL, 1 M em THF, 2,0 eq) em gotas a -15 oC sob N2. A solução da reação foi agitada por 1h em r.t. E então a sílica foi adicionada à mistura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM/MeOH = 50/1) para gerar o produto Exemplo 35h (4,02 g, 46,9% de rendimento) desejado como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 403,2. Etapa 4: Exemplo 35j
[0540]A uma solução de Exemplo 35h (2,0 g, 4,98 mmol, 1,0 eq) em THF (100 mL), foi adicionado Exemplo 35i (39,80 mL, 39,80 mmol, 1 M, 8,0 eq) em gotas a -10 oC sob N2. A solução da reação foi agitada por 1h em r.t. A solução de reação foi suprimida com NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca por Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 35j (1,90 g, 99,7% de rendimento) desejado como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ =384,2. Etapa 5: Exemplo 35
[0541]À solução de Exemplo 35j (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq) em dioxano (3 mL), foram adicionados Exemplo 70c (100 mg, 0,78 mmol, 3,0 eq), Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol, 2,0 eq), Xantphos (15 mg, 0,026 mmol, 0,1 eq) e Pd2(dba)3CHCl3 (27 mg, 0,026 mmol, 0,1 eq). A solução da reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 35 (31,3 mg, 25,3% de rendimento) desejado como um sólido esbranquiçado. LCMS [M+1]+ = 476,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,12-3,99 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,04-2,91 (m, 1H), 1,17-1,06 (m, 8H), 1,06-0,98 (m, 2H). Exemplo 36: Exemplo 36b Cs2CO3/dioxano 110 °C/4h Exemplo 36a Etapa 1 Exemplo 36
[0542]A uma solução de Exemplo 36a (70 mg, 0,18 mmol, 1,0 eq) em dioxano (2 mL), foram adicionados Exemplo 36b (48 mg, 0,55 mmol, 3,0 eq), Cs2CO3 (119 mg, 0,37 mmol, 2,0 eq)Xantphos (11 mg, 0,018 mmol, 0,1 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (19 mg, 0,018 mmol, 0,1 eq). A solução da reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 36 (30,9 mg, 39,0% de rendimento) desejado como um sólido esbranquiçado. LCMS [M+1]+ = 435,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,56
(dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,06- 2,94 (m, 1H), 2,83-2,69 (m, 1H), 1,15-1,08 (m, 2H), 1,08-0,98 (m, 8H). Exemplo 37: Exemplo 37b CS2CO3/dioxano 110 °C/6h Exemplo 37a Etapa 1 Exemplo 37
[0543]A uma solução de Exemplo 37a (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq) em dioxano (3 mL), foram adicionados Exemplo 37b (49 mg, 0,52 mmol, 3,0 eq), Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol, 2,0 eq) e 3o t-Bu-Xphos Pd (23 mg, 0,026 mmol, 0,1 eq). A solução da reação foi agitada por 6h a 110 oC sob N2. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 37 (21,0 mg, 18,3% de rendimento) desejado como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ =442,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,04-2,91 (m, 1H), 1,14-0,94 (m, 4H). Exemplo 38:
Exemplo 38b Exemplo 38d TEA/1,4-dioxano r.t./16h 1,4-dioxano/110 °C/vedado/5h Exemplo 38a Etapa 1 Exemplo 38c Etapa 2 Exemplo 38 Etapa 1: Exemplo 38c
[0544]Uma solução de Exemplo 38b (1,13 g, 8,2 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi tratada com Exemplo 38a (1,0 g, 8,2 mmol) e TEA (2,5 g, 24,7 mmol). A mistura foi agitada em r.t. por 16h. Após a reação ter sido concluída, a solução foi concentrada e o resíduo foi suspenso em uma solução misturada (Éter de Petróleo/EtOAc = 1/1, 10 mL) e sonicado. O sólido resultante foi coletado através de filtração, seco para gerar o produto Exemplo 38c (1,0 g, 94,3% de rendimento) desejado como um sólido branco, que continha um pouco de TEA.HCl. LCMS [M+1]+ = 129,0 Etapa 2: Exemplo 38
[0545]A uma solução de Exemplo 38d (250 mg, 0,66 mmol) e Exemplo 38c (127 mg, 0,99 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL), foram adicionados Pd2(dba)3 (60 mg, 0,068 mmol), XantPhos (77,5 mg, 0,13 mmol) e Cs2CO3 (433 mg, 1,32 mmol). A mistura foi vedada, desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 16h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t. e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 38 (116 mg, 37,4% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 469,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz,
1H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (s, 4H), 1,17 (s, 6H). Os Exemplos 89-104 foram sintetizados conforme descrito nos exemplos 1-88. Exemplo 105: Exemplo 105b 3o-t-Bu-xphos-Pd/Cs2CO3/dioxano/110 °C/4h Exemplo 105a Exemplo 105
[0546]A uma solução de Exemplo 105a (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq), Exemplo 105b (57,0 mg, 0,78 mmol, 3,0 eq) em dioxano (3 mL) foram adicionados Cs2CO3 (169,5 mg, 0,52 mmol, 2,0 eq) e 3o-t-Bu-xphos-Pd (26,7 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 4h sob proteção de N2. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o Exemplo 105 (36,1 mg, 33% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 421,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,06 – 2,93 (m, 1H), 2,39 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,16 – 0,96 (m, 7H). Exemplo 106: Exemplo 106b dioxano/110 °C/2h Exemplo 106a Exemplo 106
[0547]A uma solução de Exemplo 106a (50 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq,) e Exemplo 106b (13,9 mg, 0,20 mmol, 1,5 eq) em dioxano (3 mL), foram adicionados Cs2CO3 (84,9 mg, 0,26 mmol, 2,0 eq),Pd2(dba)3.CHCl3 (13,5 mg, 0,013 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (15,1 mmol, 0,026 mmol, 0,2 eq). A mistura de reação foi agitada por 2h a 110 oC sob proteção de N2 . A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC (DCM/MeOH= 25/1) para gerar o produto Exemplo 106 (5,9 mg, 10,8% de rendimento) desejado como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 419,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,59-7,56(m, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 16,8, 10,2 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H),5,81(d, J = 11,7 Hz,1H), 3,96 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 1,15 - 0,95 (m, 4H). Exemplo 107: Exemplo 107b 1,4-dioxano/110 °C/1h Exemplo 107a Exemplo 107
[0548]A uma solução de Exemplo 107a (110 mg, 0,29 mmol) e Exemplo 107b (93 mg, 0,86 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), foram adicionados Pd2(dba)3 (26 mg, 0,029 mmol), Xantphos (33 mg, 0,057 mmol) e Cs2CO3 (187 mg, 0,57 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 1h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 107 desejado (24 mg, 18,5% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 456,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 9,88 (s, 1H),
9,07 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,94 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,05 (s, 2H), 0,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H). Exemplo 108: Exemplo 108b 1,4-dioxano/110 °C/2h Exemplo 108a Exemplo 108
[0549]A uma solução de Exemplo 108a (100 mg, 0,26 mmol) e Exemplo 108b (44 mg, 0,39 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até r.t, diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 108 desejado (18 mg, 15,1% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 460,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (q, J = 8,2, 5,8 Hz, 3H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,95 (s, 1H), 1,07 (s, 2H), 1,00 (d, J = 7,4 Hz, 2H). Exemplo 109:
Exemplo 109b
DMA/130 °C/2h
Exemplo 109a Exemplo 109
A uma solução de Exemplo 109a (100 mg, 0,26 mmol) e Exemplo 109b (30 mg, 0,31 mmol) em DMA (2,5 mL), foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), xantphos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (340 mg, 1,04 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 130 oC por 2h.
Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada.
O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 109 desejado (25 mg, 21,7% de rendimento) como um sólido branco.
LCMS [M+1] + = 443,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,77 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 12,0, 8,1 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 9,2, 4,5 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,95 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 7,4 Hz, 2H). Exemplo 110:
Exemplo 110b Exemplo 110d
THF/65 °C/2h 1-4,dioxano/110 °C/2h
Exemplo 110a Etapa 1 Exemplo 110c Etapa 2 Exemplo 110
Etapa 1: Exemplo 110c
[0550]A uma solução agitada de Exemplo 110a (1,0 g, 5,78 mmol), xphos (551 mg, 1,16 mmol), Pd2(dba)3 (530 mg, 0,58 mmol) e Exemplo 110b (2,5 g, 28,9 mmol) em THF (12 mL) foi adicionado LiHMDS (32 mL, 1,0 M em THF), e a reação resultante foi aquecida até 65 oC e a agitação continuou por 2h. A reação foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (150 mL*2) e DCM (150 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 , filtradas e concentradas para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel de 40 g (PE/EtOAc = 0/100) para gerar o produto desejado Exemplo 110c (900 mg, 87,4% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS [M+1]+ = 180,0 Etapa 2: Exemplo 110
[0551]A uma solução de Exemplo 110c (70 mg, 0,39 mmol) e Exemplo 110d (100 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), xantphos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 110 (22 mg, 16,1% de rendimento) desejado como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 527,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,04 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,92 (s, 1H), 1,04 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 7,8 Hz, 2H). Exemplo 111:
Exemplo 111b Cs2CO3/dioxano/110 °C/2h Exemplo 111a Etapa 1 Exemplo 111
[0552]Uma solução de Exemplo 111a (100 mg, 0,26 mmol), Exemplo 111b (96 mg, 0,76 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (8 mg, 0,013 mmol) e Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol) em dioxano (3 mL) foi aquecida até 110 °C por 2h em atmosfera de Ar. Esta mistura foi filtrada e purificada diretamente por prep- HPLC para gerar Exemplo 111 (37 mg, 30,1% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 471,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 13,6, 7,9 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,01 – 2,92 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,11 – 0,96 (m, 4H). Exemplo 112: Exemplo 112b Cs2CO3/dioxano/110 °C/2h Exemplo 112a Etapa 1 Exemplo 112
[0553]Uma solução de Exemplo 112a (100 mg, 0,26 mmol,), Exemplo 112b (80 mg, 0,78 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (8 mg, 0,013 mmol) e Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol) em dioxano (3 mL) foi aquecida até 110 °C por 2h em atmosfera de Ar. Esta mistura foi filtrada e purificada diretamente por prep-
HPLC para gerar Exemplo 112 (34 mg, 28,6% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 456,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,98 – 2,89 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,09 – 0,94 (m, 4H). Exemplo 113: Exemplo 113b Cs2CO3/DMA/130°C/2h Exemplo 113a Etapa 1 Exemplo 113
[0554]Uma solução de Exemplo 113a (100 mg, 0,26 mmol,), Exemplo 113b (30 mg, 0,26 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (8 mg, 0,013 mmol) e Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol) em DMA (3 mL) foi aquecida até 130 °C por 2h em atmosfera de Ar. Esta mistura foi filtrada e purificada diretamente por prep-HPLC para gerar Exemplo 113 (13 mg, 10,9% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 457,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 15,5, 8,4 Hz, 3H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 1,09 – 0,96 (m, 4H). Exemplo 114:
Exemplo 114c THF/-10 °C-r.t./30 min 3º t-Bu-Xphos Pd/Cs2CO3/dioxano 110 °C/4h Exemplo 114a etapa 1 Exemplo 114b etapa 2 Exemplo 114 Etapa 1: Exemplo 114b
[0555]A uma solução de Exemplo 114a (500 mg, 1,24 mmol, 1,0 eq) em THF (15 mL), foi adicionado EtMgBr (9,93 mL, 1,0 M em THF, 9,93 mmol, 5,0 eq) em gotas a -10 oC. A solução da reação foi agitada por 30 min em r.t. A solução de reação foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl (20 mL) a 0 oC, extraída com EtOAc (20 mL*3) as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com DCM/MeOH (10/1) para gerar o produto Exemplo 114b desejado (367 mg, 79,5% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 372,3. Etapa 2: Exemplo 114
[0556]A uma solução de Exemplo 114b (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL), foram adicionados Exemplo 114c (81 mg, 0,81 mmol, 3,0 eq), Cs2CO3 (175 mg, 0,54 mmol, 2,0 eq) e 3o t-Bu-Xphos Pd (24 mg, 0,027 mmol, 0,1 eq). A reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 114 (43,7 mg, 37,3% de rendimento) desejado como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 436,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,03 - 3,92 (m, 7H), 3,73 (s, 3H), 3,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 - 2,08 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 115:
Exemplo 115b dioxano/110 °C/4h Exemplo 115a Exemplo 115
[0557]A uma solução de Exemplo 115a (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL), foram adicionados Exemplo 115b (103 mg, 0,81 mmol, 3,0 eq), Cs2CO3 (175 mg, 0,54 mmol, 2,0 eq), Xantphos (31 mg, 0,054 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3CHCl3 (28 mg, 0,027 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 115 (40,3 mg, 32,3% de rendimento) desejado como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ = 464,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,09 - 3,96 (m 3H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,39 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,19 - 1,03 (m, 9H). Exemplo 116: Exemplo 116b dioxano/110 °C/4h Exemplo 116a Exemplo 116
[0558]A uma solução de Exemplo 116a (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL), foram adicionados Exemplo 116b (69 mg, 0,81 mmol, 3,0 eq), Cs2CO3 (175 mg, 0,54 mmol, 2,0 eq), Xantphos (31 mg, 0,054 mmol, 0,2 eq) e
Pd2(dba)3CHCl3 (28 mg, 0,027 mmol, 0,1 eq). A solução da reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 116 (40,7 mg, 36,0% de rendimento) desejado como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1] + = 421,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,0 Hz, 4H). Exemplo 117: POCl3/DIEA/30 °C./o.n. Exemplo 117d Dioxano/110 °C/o.n. con. HCl/EtOH/refluxo/o.n.
Exemplo 117a Etapa 1 Exemplo 117b Etapa 2 Exemplo 117c Etapa 3 Exemplo 117e Exemplo 117h THF/H2O/0 °C-r.t./o.n. HATU/DIEA/DMF/r.t./2h dioxano/100 °C/o.n.
Etapa 4 Exemplo 117f Etapa 5 Exemplo 117g Etapa 6 Exemplo 117 Etapa 1: Exemplo 117b
[0559]A uma solução de 3-oxopentanodioato de dimetil (5,0 g, 28,7 mmol) e Ni(acac)2 (738 mg, 2,87 mmol) em dioxano (30 mL), foi adicionado NH2-CN (3,6 g, 86,2 mmol). A mistura foi agitada a 110 °C por o.n. A reação foi resfriada até r.t. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi coletada, lavada com MeOH (20 mL) e concentrada in vacuo para gerar o produto Exemplo 117b (3,0 g, rendimento de 56,6%) desejado como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 185,0 Etapa 2: Exemplo 117c
[0560]A uma solução de Exemplo 117b (2,5 g, 13,58 mmol) em POCl3 (15 mL), foi adicionada DIEA (2 mL) a 0 °C, que foi aquecida até 30 °C e agitada por o.n. A reação foi concentrada in vacuo. H2O (15 mL) e MeOH (3 mL) foram adicionados a 0 °C, sendo agitados em r.t. por 1h. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi coletada por filtração para gerar Exemplo 117c (1,5 g, 50,1% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 221,0 Etapa 3: Exemplo 117e
[0561]A uma solução de Exemplo 117c (1,2 g, 5,42 mmol) e Exemplo 117d (1,21 g, 5,96 mmol) em EtOH (30 mL) foi adicionado (5 mL), e a solução foi aquecida até refluxo por o.n. A reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e H2O (50 mL), e o pH foi ajustado para ~8 com NaHCO3 sat. A camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto Exemplo 117e (700 mg, 33,1% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 389,11. Etapa 4: Exemplo 117f
[0562]A uma solução de Exemplo 117e (690 mg, 1,78 mmol) em THF (30 mL) e H2O (10 mL) resfriada a 0 °C, foi adicionado LiOH.H2O (112 mg, 2,67 mmol), e a solução foi agitada em r.t. por o.n. A reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em H2O (50 mL), seu pH foi ajustado para ~4 com HCl (2 mol/L) e foi extraído com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi concentrada para produzir o produto Exemplo Exemplo 117f bruto (750 mg, 100% de rendimento bruto) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 375,2 Etapa 5: Exemplo 117g
[0563]A uma solução de Exemplo 117f (500 mg, 1,33 mmol) em DMF (10 mL), foram adicionados DIEA (515 mg, 3,99 mmol), HATU (610 mg, 1,60 mmol) e CD3-NH2.HCl (110 mg, 1,59 mmol), e a solução foi agitada em r.t. por 2h. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com salmoura (10 mL*3), seca com Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto Exemplo 117g (510 mg, 98% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ = 391,0
Etapa 6: Exemplo 117
[0564]A uma mistura de Exemplo 117g (500 mg, 1,278 mmol), Exemplo 117h (33 mg, 1,917 mmol) e Cs2CO3 (167 mg, 2,55 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado o 3o t-Bu-Xphos-Pd (22,5 mg, 0,128 mmol). A mistura foi desgaseificada com N2 três vezes e então aquecida até 100 °C e agitada durante a noite. A reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi adicionalmente purificado por prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 117 (60 mg, 54,2% de rendimento) desejado como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 440,1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 1H), 0,8-0,94 (m, 4H). Exemplo 118: Exemplo 118B dioxano 110 °C/4h Exemplo 118a Exemplo 118
[0565]À solução do Exemplo 118a (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL) foram adicionados Exemplo 118b (95 mg, 0,78 mmol, 3,0 eq), Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol, 2,0 eq), Xantphos (15 mg, 0,026 mmol, 0,1 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (27 mg, 0,026 mmol, 0,1 eq). A solução da reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto desejado Exemplo 118 (21,9 mg, 17,9% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ = 469,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz,
1H), 6,64 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,00 - 2,89 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,13 - 1,00 (m, 4H). Exemplo 119: Exemplo 119b 1,4-dioxano/110 °C/2h Exemplo 119a Etapa 1 Exemplo 119 Etapa 1: Exemplo 119
[0566]A uma solução de Exemplo 119a (100 mg, 0,26 mmol) e Exemplo 119b (44 mg, 0,39 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 119 (19,7 mg, 16,6% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 460,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,05 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,05 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (q, J = 8,1, 5,8 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (dt, J = 8,0, 3,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,95 (dt, J = 8,1, 3,7 Hz, 1H), 1,07 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 0,99 (dd, J = 7,9, 4,5 Hz, 2H). Exemplo 120:
1) n-BuLi/THF/-78 °C/10 min 0 °C-r.t./1h 2) acetona em THF/-78 °C/30 min Exemplo 120a Etapa 1 Exemplo 102b Etapa 2 Exemplo 120c Exemplo 120d dioxano/110 °C/3h Etapa 3 Exemplo 120 Etapa 1: Exemplo 120b
[0567]A uma solução do Exemplo 120a (5,37 g, 47,9 mmol, 1,0 eq) em ACN (250 mL) foi adicionado NBS (6,2 g, 52,7 mmol, 1,1 eq) a 0 °C sob proteção de N2. A solução da reação foi agitada em r.t. por 1h e, em seguida, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica- gel (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para gerar o produto Exemplo 120b (6,8 g, 75% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 190,2. Etapa 2: Exemplo 120c
[0568]A uma solução do Exemplo120b (6,0 g, 31,4 mmol, 1,0 eq) em THF seco (150 mL) foi adicionado n-BuLi (44 mL, 2,5 M em THF, 110 mmol, 3,5 eq) em gotas a -78 °C sob proteção de N2. A mistura foi agitada por 5 min na mesma temperatura. Acetona (18,2 g, 314 mmol, 10,0 eq) em THF (50 mL) doi adicionada em gotas a -78 °C sob proteção de N2. A mistura foi aquecida até r.t. e agitada por 30 min. A reação foi vertida em NH4Cl (100 mL) aquoso saturado e extraída com EtOAc (200 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para gerar o produto Exemplo 120c (3,5 g, 65% de rendimento) como um sólido verde. LCMS [M+1] + = 171,2. Etapa 3: Exemplo 120
[0569]A uma solução do Exemplo 120d (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq,) em dioxano (3 mL) foram adicionados Cs2CO3 (169 mg, 0,52 mmol, 2,0 eq), Exemplo 120c (132 mg, 0,77 mmol, 3,0 eq), Xantphos (29 mg, 0,05 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3(31 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 3h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado à temperatura ambiente, o solvente foi removido, o produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 120 (48,4 mg, 36% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1]+ = 518,4, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,05 - 2,90 (m, 1H), 1,46 (s, 6H), 1,16 - 0,94 (m, 4H). Exemplo 121: Exemplo 121b Exemplo 121d dioxano/rt/16h dioxano/110 °C/4h Exemplo 121a Etapa 1 Exemplo 121c Etapa 2 Exemplo 121 Etapa 1: Exemplo 121c
[0570]A uma solução do Exemplo 121a (200 mg, 1,5 mmol, 1,0 eq) em dioxano (3 mL) foi adicionado o Exemplo 121b (265,5 mg, 4,5 mmol, 3,0 eq). A solução da reação foi agitada por 16h em r.t. e concentrada até secar. O resíduo foi suspenso em DCM e sonicado. O sólido resultante foi coletado por filtração para produzir o Exemplo 121c (57 mg, 37% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Exemplo 121 A uma solução do Exemplo 121d (60 mg, 0,16 mmol, 1,0 eq,) e Exemplo 121c (49 mg, 0,48 mmol, 3,0 eq) em dioxano (2 mL) foram adicionados Cs2CO3 (104,3 mg, 0,32 mmol, 2,0 eq), Xantphos (17,4 mg, 0,03 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (20,7 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 4h sob proteção de N2. Após resfriado à temperatura ambiente, o solvente foi removido, e o produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 121 (40,1 mg, 56% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 450,4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,86-3,73 (m, 1H), 3,70 (s,3H),3,00-2,88 (m, 1H), 1,16 - 0,95 (m, 10H). Exemplo 122: Exemplo 122c 0 °C-r.t./16h 1,4-dioxano/110 °C/2h Exemplo 122a Etapa 1 Exemplo 122b Etapa 2 Exemplo 122 Etapa 1: Exemplo 122b
[0571]A uma solução do Exemplo 122a (700 mg, 4,61 mmol) em THF (65 mL) foi adicionado MeMgCl (15 mL, 45 mmol) a 0 oC sob proteção de argônio. A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 16h. Em seguida, a mistura foi suprimida por NH4Cl aquoso, extraída com EA (50 mL*2). A fase orgânica combinada foi lavada por água, salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido em pressão reduzida para gerar o Exemplo 122b
(600 mg, 85,7% de rendimento) como um óleo marrom, que foi usado para a etapa seguinte diretamente. Etapa 1: Exemplo 122
[0572]A uma solução do Exemplo 122c (100 mg, 0,26 mmol,) e Exemplo 122b (59 mg, 0,39 mmol) em 1, 4-dioxano (2,5 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto desejado Exemplo 122 (16 mg, 11,5% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 500,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,94 (s, 1H), 1,40 (s, 6H), 1,05 (s, 2H), 0,98 (d, J = 7,7 Hz, 2H). Exemplo 123: Exemplo 123b dioxano 110 °C/4h Exemplo 123a Exemplo 123
[0573]À solução do Exemplo 123a (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL) foram adicionados Exemplo 123b (95 mg, 0,78 mmol, 3,0 eq), Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol, 2,0 eq), Xantphos (15 mg, 0,026 mmol, 0,1 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (27 mg, 0,026 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto desejado Exemplo 123 (26,1 mg, 21,4% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ = 469,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,91 (brs, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,12 - 0,99 (m, 4H). Exemplo 124: Exemplo 124b 4h r.t./ 0,5h Exemplo 124a Etapa 1 Exemplo 124c Etapa 2 Exemplo 124e dioxano/110 °C/4h Exemplo 124d Etapa 3 Exemplo 124 Etapa 1: Exemplo 124c
[0574]A uma solução do Exemplo 124b (465 mg, 5,28 mmol, 1,5 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado Cs2CO3 (2,3 g, 7,04 mmol, 2,0 eq). A mistura de reação foi agitada por 10 min a r.t., seguida pela adição do Exemplo 124a (500 mg, 3,52 mmol, 1,0 eq) em DMF (3 mL). A mistura foi agitada por 4h a 80 oC. Após resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em H2O (25 mL) e extraída com EtOAc (50 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluída com éter de petróleo/EtOAc (1/1) para gerar o produto
Exemplo 124c (250 mg, 32% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 211,2. Etapa 2: Exemplo 124d
[0575]A uma solução do Exemplo 124c (250 mg, 1,19 mmol, 1,0 eq) em MeOH (30 mL) foi adicionado Pd/C (25 mg) sob proteção N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes, e a mistura de reação foi agitada em r.t. por 0,5 h em balão de H2. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para gerar o produto Exemplo 124d (230 mg, bruto, rendimento: quant.) como um óleo amarelo. LCMS [M+1] + = 181,2. Etapa 3: Exemplo 124
[0576]A uma solução do Exemplo 124e (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq,) em dioxano (3 mL) foram adicionados Cs2CO3 (169,5 mg, 0,52 mmol, 2,0 eq), Exemplo 124d (93,7 mg, 0,52 mmol, 2,0 eq) e 3o-t-Bu-xphos-Pd (26,7 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado à temperatura ambiente, o solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 124 (37,0 mg, 27% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 528,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H),5,08 - 4,99 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 - 3,75 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (m, 1H), 2,29 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 1H), 1,15 - 0,91 (m, 4H). Exemplo 125:
0 °C-r.t./1h 80 °C/1h Exemplo 125a etapa 1 Exemplo 125b etapa 2 Exemplo 125c Exemplo 125c Exemplo 125e THF/-15 °C-r.t./ 0,5 hora NaH/DMF/0 °C-r.t./1h Exemplo 125d etapa 3 Exemplo 125f etapa 4 Exemplo 125g m-CPBA/DCM/rt/2h Exemplo 125i dioxano/110 °C/4h Exemplo 125g etapa 5 Exemplo 125h etapa 6 Exemplo 125 Etapa 1: Exemplo 125b
[0577]A uma solução do Exemplo 125a (5,0 g, 35,2 mmol, 1,0 eq) em DMF (50 mL) foi adicionado NaSMe (18,5 g, 20% em água, 53 mmol, 1,5 eq) em gotas a 0 oC. A mistura de reação foi agitada por 1h em r.t. A reação foi diluída com EtOAc (100mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica- gel, eluído com Éter de Petróleo/EtOAc (2/1) para gerar o produto Exemplo 125b (4,9 g, 82% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 171,2. Etapa 2: Exemplo 125c
[0578]A uma solução do Exemplo 125b (4,8 g, 28 mmol, 1,0eq) em MeOH (100 mL) foram adicionados pó de Fe (7,9 g, 141 mmol, 5,0 eq), NH4Cl (7,5 g, 141 mmol, 5,0 eq) e AcOH (3 mL). A mistura de reação foi agitada por 1h a 80 oC. A mistura de reação foi basificada com K2CO3 (pH = 7~8). O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluída com éter de petróleo/EtOAc (2/1) para gerar o produto
Exemplo 125c (3,6 g, 92% de rendimento) como um óleo vermelho. LCMS [M+1]+ = 141,2. Etapa 3: Exemplo 125f
[0579]A uma solução do Exemplo 125d (5,0 g, 21 mmol, 1,0 eq) em THF seco (50 mL) foi adicionado Exemplo 125e (105 mL, 1,0 M em THF, 105 mmol, 5,0 eq) em gotas a -15 oC sob proteção de N2. A mistura foi agitada por 0,5 hora em r.t. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL) e extraída com EtOAc (150 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluída com éter de petróleo/EtOAc (10/1) para gerar o produto Exemplo 125f (2,8 g, 62% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS [M+1]+ = 216,2 Etapa 4: Exemplo 125g
[0580]A uma solução do Exemplo 125c (500 mg, 3,57 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL), foi adicionado NaH (1,43 g, 60% em óleo mineral, 35,7 mmol, 10,0 eq) em porções a 0 °C. Após a adição, a reação foi agitada por 30 min a 0 °C, seguida pela adição do Exemplo 125f (768 mg, 3,57 mmol, 1,0 eq) em DMF. A mistura de reação foi agitada por 1h em r.t. A solução da reação foi vertida em água, extraída com EtOAc (50 mL*2), e a camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluída com éter de petróleo/EtOAc (3/1) para gerar o produto Exemplo 125g (370 mg, 32% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 320,1 Etapa 5: Exemplo 125h
[0581]A uma solução do Exemplo 125g (200 mg, 0,627 mmol, 1,0 eq) em DCM (4 mL) foi adicionado m-CPBA (434 mg, 2,51 mmol, 4,0 eq) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada por 1h em r.t. A reação foi diluída com DCM (50 mL), lavada com solução aquosa de NaOH (1M), solução aquosa de Na2SO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluída com éter de petróleo/EtOAc (1/1) para gerar o produto Exemplo 125h (60 mg, 27% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 352,2. Etapa 6: Exemplo 125
[0582]A uma solução do Exemplo 125h (50 mg, 0,142 mmol, 1,0 eq) em dioxano (2 mL) foram adicionados Cs2CO3 (93 mg, 0,285 mmol, 2,0 eq), Exemplo 125i (27 mg, 0,285 mmol, 2,0 eq), Xantphos (17 mg, 0,028 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (15 mg, 0,014 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado à temperatura ambiente, o solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 125 (17 mg, 29% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ =411,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,86- 8,78 (m, 2H), 8,62 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,03-2,90 (m, 1H), 1,16-0,99(m, 4H). Exemplo 126: Exemplo 126b m-CPBA/DCM/rt/2h NaH/DMF/0 °C-r.t./1h Exemplo 126a etapa 1 Exemplo 126c etapa 2 Exemplo 126d Exemplo 126e dioxano/110 °C/4h Exemplo 126d Exemplo 126 etapa 3 Etapa 1: Exemplo 126c
[0583]A uma solução do Exemplo 126a (1,54 g, 7,1 mmol, 1,0 eq) em DMF (20 mL), foi adicionado NaH (2,86 g, 60% em óleo mineral, 71 mmol, 10,0 eq) em porções a 0 °C. Exemplo 126b (1,0 g, 7,1 mmol, 1,0 eq) em DMF doi adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada por 1h em r.t. A reação foi vertida em água (100 mL), extraída com EtOAc (100 mL*3), e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluída com éter de petróleo/EtOAc (3/1) para gerar o produto Exemplo 126c (570 mg, 25% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 320,1 Etapa 2: Exemplo 126d
[0584]A uma solução do Exemplo 126c (740 mg, 2,32 mmol, 1,0 eq) em DCM (8 mL) foi adicionado m-CPBA (1,61 g, 9,28 mmol, 4,0 eq) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada por 2h em r.t. A reação foi diluída com DCM (20 mL), lavada com solução aquosa de NaOH (1M), solução aquosa de Na2SO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluída com éter de petróleo/EtOAc (1/1) para gerar o produto Exemplo 126d (470 mg, 57% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 352,2. Etapa 3: Exemplo 126
[0585]A uma solução do Exemplo 126d (100 mg, 0,285 mmol, 1,0 eq) em dioxano (2 mL) foram adicionados Cs2CO3 (186 mg, 0,57 mmol, 2,0 eq), Exemplo 126e (87 mg, 0,57 mmol, 2,0 eq), BINAP (36 mg, 0,057 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (30 mg, 0,028 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado à temperatura ambiente, o solvente foi removido, e o produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 126 (12 mg, 9% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1]+ = 468,1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11,84 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,69 - 8,63 (m, 1H), 8,35 (dd,J = 2,7, 0,9
Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H),7,78 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H),3,31 (s, 3H), 3,01-2,88 (m, 1H), 1,45 (s, 6H), 1,12-0,97 (m, 4H). Exemplo 127: BBr3/DCM/-20 °C-r.t./2h CD3I/K2CO3/ACN/80 °C/6h Pd/C/H2/MeOH/r.t./1h Exemplo 127a etapa 1 Exemplo 127b etapa 2 Exemplo 127c etapa 3 Exemplo 127d Exemplo 127d Exemplo 127 Exemplo 127g LiHMDS/THF/-20 °C-r.t./ 0,5 THF/0 °C-r.t./ 0,5 hora hora dioxano/110 °C-r.t./4h Exemplo 127e etapa 4 Exemplo 127f etapa 5 Exemplo 127h etapa 6 Exemplo 127 Etapa 1: Exemplo 127b
[0586]A uma solução do Exemplo 127a (550 mg, 2,32 mmol, 1,0 eq) em DCM (10 mL) foi adicionado BBr3 (1,15 g, 4,64 mmol, 2,0 eq) a -20 oC. A mistura de reação foi agitada por 2h em r.t. Ela foi suprimida com solução aquosa de NaHCO3 (10 mL), extraída com DCM (20 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada para gerar o produto Exemplo 127b (500 mg, bruto, 96% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS [M+1] + = 224,3. Etapa 2: Exemplo 127c
[0587]A uma mistura do Exemplo 127b (500 mg, 2,24 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (927 mg, 6,72 mmol, 3,0 eq) em ACN (10 mL) foi adicionado CD3I (487,2 mg, 3,36 mmol, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada por 6h a 80 oC. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluída com PE/EtOAc (1/3) para gerar o produto Exemplo 127c (200 mg, 37% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 241,2.
Etapa 3: Exemplo 127d
[0588]A uma solução do Exemplo 127c (200 mg, 0,84 mmol, 1,0 eq) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C (20 mg) sob proteção de N2, a suspensão foi desgaseificada em vácuo e purgada com H2 três vezes, a mistura de reação foi agitada em r.t. por 1h em balão de H2. O sólido foi filtrado, o filtrado foi concentrado para gerar o produto Exemplo 127d (160 mg, 90% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 211,2. Etapa 4: Exemplo 127f
[0589]A uma solução do Exemplo 127e (170 mg, 0,72 mmol, 1,0 eq) eExemplo 127d (151,2 mg, 0,72 mmol, 1,0 eq）em THF seco (6 mL) foi adicionado LiHMDS (1,4 mL, 1 M em THF, 1,44 mmol, 2,0 eq) em gotas a -20 oC sob proteção de N2. A mistura de reação foi agiatada por 0,5 hora em r.t., e em seguida a sílica foi adicionada à mistura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluída com DCM/MeOH (20/1) para gerar o produto Exemplo 127f (45 mg, 15% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 409,4. Etapa 5: Exemplo 127h
[0590]A uma solução do Exemplo 127f (45 mg, 0,11 mmol, 1,0 eq) em THF (3 mL) foi adicionado Exemplo 127g (0,9 mL, 1,0 M em THF, 0,88 mmol, 8,0 eq) em gotas a 0 oC sob proteção de N2. A mistura foi agitada por 0,5 hora em r.t. A reação foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl (10 mL) e extraída com EtOAc (15 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 127f (40 mg, 93% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 390,3. Etapa 6: Exemplo 127
[0591]A uma solução do Exemplo 127f (40 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq) em dioxano (3 mL) foram adicionados Cs2CO3 (65,2 mg, 0,20 mmol, 2,0 eq), Exemplo
127l (26,2 mg, 0,30 mmol, 3,0 eq), Xantphos (11,6 mg, 0,02 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (10,4 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado à temperatura ambiente, o solvente foi removido, o produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 127 (3,1 mg, 7% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 439,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,08 - 2,90 (m, 1H), 2,11 - 1,93 (m, 1H), 1,18 - 0,98 (m, 4H), 0,81 (d, J = 6,0 Hz, 4H). Exemplo 128: Exemplo 128b dioxano 110 °C/4h Exemplo 128a Exemplo 128
[0592]A uma solução do Exemplo 128 (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL) foram adicionados Exemplo 128b (95 mg, 0,78 mmol, 3,0 eq), Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol, 2,0 eq), Xantphos (15 mg, 0,026 mmol, 0,1 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (27 mg, 0,026 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar 32,0 mg de produto bruto (90% de pureza) e purificado ainda mais por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto desejado Exemplo 128 (12,1 mg, 9,9% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 469,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,91 (brs, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,95
(s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 1,12 - 0,99 (m, 4H). Exemplo 129: Exemplo 129b Exemplo 129a TEA/1,4-dioxano/r.t./16h 1,4-dioxano/110 °C/vedado/16h Exemplo 129a Etapa 1 Exemplo 129c Etapa 2 Exemplo 129 Etapa 1: Exemplo 129c
[0593]Uma solução do Exemplo 129b (300 mg, 2,19 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi tratada com o Exemplo 129a (353 mg, 3,28 mmol) e TEA (664 mg, 6,57 mmol). A mistura foi agitada em r.t. por 16h. Após a reação estar completa, o solvente foi concentrado, o resíduo foi suspenso em DCM (5 mL), sonicado e o sólido resultante foi coletado através de filtração, seco para gerar o produto desejado Exemplo 129c (253 mg, bruto) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 115,0. Etapa 2: Exemplo 129
[0594]A uma solução do Exemplo 129a (80 mg, 0,21 mmol) e Exemplo 129c (29,3 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (19,6 mg, 0,021 mmol), XantPhos (24,7 mg, 0,042 mmol) e Cs2CO3 (140 mg, 0,43 mmol). A mistura foi vedada, desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 16h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t. e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 129 (21,8 mg, 22,7% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 452,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (t,
J = 8,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,84 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 130: 1,5 eq 1,0 eq Exemplo 130b NH3H2O 5,0 eq Exemplo 130d TEA 1,5 eq r.t./o.n. Pd2(dba)3 0,1 eq Acetona/r.t./1h Xantphos 0,1 eq Cs2CO3 2,0 eq dioxano/120 °C/2h Exemplo 130a Etapa 1 Exemplo 093c Etapa 2 Exemplo 130 Etapa 1: Exemplo 130c
[0595]A uma solução do Exemplo 130a (200 mg, 1,92 mmol) em acetona (4 mL) foi adicionado TEA (291 mg, 2,88 mmol) a 0-5 oC e, em seguida, o Exemplo 130b (311 mg, 2,88 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1h sob N2. O sólido branco foi filtrado. Foi adicionado NH3-H2O (5 eq.) à filtração. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada. O resíduo foi resfriado e foi adicionado éter de petróleo/EtOAc = 1/1 (3 mL). O sólido foi coletado por filtração e seco para gerar o Exemplo 130c (17 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Exemplo 130
[0596]A uma solução do Exemplo 130d (63 mg, 0,16 mmol) em dioxano (1,5 mL) foram adicionados Exemplo 130c (17 mg, 0,16 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Xantphos (10 mg, 0,016 mmol) e Cs2CO3 (108 mg, 0,33 mmol). A mistura foi vedada e aquecida a 120 oC por 2h. A mistura foi filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC para gerar o Exemplo 130 (8,7 mg, 12% de rendimento) como um sólido amarelo LCMS [M+1] + = 451,1. 1H NMR .( 400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,12 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,22-8,03 (m, 3H),
7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 4,78 (d, J = 65,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,66-2,57 (m, 1H), 1,94-1,76 (m, 2H), 1,27- 1,17 (m, 3H), 1,07-1,0 (m, 2H). Exemplo 131: Exemplo 131b dioxano/110 °C/4h Exemplo 131a Etapa 1 Exemplo 131
[0597]A uma solução do Exemplo131a (40 mg, 0,104 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 131b (35,4 mg, 0,208 mmol, 2,0 eq) em dioxano (3 mL) foram adicionados Xantphos (12,0 mg, 0,02 mmol, 0,2 eq), Cs2CO3 (67,8 mg, 0,208 mmol, 2,0 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (10,4 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 4h sob proteção de N2. Após resfriado até temperatura ambiente, o solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 131 (7,4 mg, 14% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 519,4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,08 - 2,93 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,16 - 0,98 (m, 4H). Exemplo 132:
Exemplo 132b DMA/130 °C/2h Exemplo 132a Etapa 1 Exemplo 132
[0598]A uma solução do Exemplo 132a (100 mg, 0,26 mmol) e Exemplo 132b (43 mg,0,39 mmol) em DMA (2,5 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (340 mg, 1,04 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 130 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 132(1,3 mg, 3,5% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 459,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,30 (s, 0H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,88 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,03 (s, 2H), 0,95 (d, J = 7,7 Hz, 2H). Exemplo 133: Exemplo 133b 1,4-dioxano/120 °C/vedado/16h Exemplo 133a Exemplo 133
[0599]A uma solução do Exemplo 133a (180 mg, 0,47 mmol,) e Exemplo
133b (180 mg, 1,41 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (43 mg, 0,047 mmol), xantphos (54 mg, 0,094 mmol) e Cs2CO3 (306 mg, 0,94 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes, vedada e agitada a 120 oC por 16h. Quando concluída, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 133(67,3 mg, 30,3% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 476,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 4H), 2,94 (s, 1H), 1,18 (s, 6H), 1,06 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 7,8 Hz, 2H). Exemplo 134: Exemplo 134b 1,4-dioxano/110 °C/vedado/16h Exemplo 134a Exemplo 134
[0600]A uma solução do Exemplo 134a (130 mg, 0,35 mmol) e Exemplo 134b (67 mg, 0,52 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (32 mg, 0,035 mmol), XantPhos (40 mg, 0,070 mmol) e Cs2CO3 (227 mg, 0,70 mmol). A mistura foi vedada, desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 16h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t. e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 134 (34 mg, 21,0% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 466,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 9,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,44 (t, J = 8,1
Hz, 2H), 2,83 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 135: Exemplo 135b 1,4-dioxano/120 °C/16h Exemplo 135a Exemplo 135
[0601]A uma solução do Exemplo 135a (100 mg, 0,26 mmol,) e Exemplo 135b (43 mg, 0,39 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), xantphos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio 3 vezes e agitada a 120 oC por 16h. Quando completa, a reação foi resfriada até r.t, diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 135 desejado (41,8 mg, 35,1% de rendimento) como um sólido branco (contém 0,43 FA sal por 1HNMR). LCMS [M+1]+ = 459,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,32 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,72 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,98 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 1,03 (dd, J = 9,6, 5,4 Hz, 2H). Exemplo 136:
Exemplo 136b 1,4-dioxano/110 °C/2h Exemplo 136a Exemplo 136
[0602]A uma solução do Exemplo 136a (100 mg, 0,26 mmol) e Exemplo 136b (37 mg, 0,31 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL), foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), XantPhos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 136 (4,5 mg, 3,7% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 467,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,00 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 3H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (br, 1H), 1,07 - 1,00 (m, 4H). Exemplo 137: Exemplo 137b dioxano/110 °C/4h Exemplo 137a Exemplo 137
[0603]A uma solução do Exemplo 137a (60 mg, 0,171 mmol, 1,0 eq) em dioxano (2 mL) foram adicionados Cs2CO3 (111 mg, 0,342 mmol, 2,0 eq), Exemplo 137b (32 mg, 0,342 mmol, 2,0 eq), BINAP (21,3 mg, 0,034 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (17,7 mg, 0,017 mmol, 0,1eq). A mistura de reação foi agitada por
4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado à temperatura ambiente, o solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto Exemplo 137 (8 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco- sujo. LCMS [M+1]+ =410,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,03 (s, 1H),8,66 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,30-8,22 (m, 2H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,91(m, 1H), 3,12, (m, 3H), 3,01-2,89 (m, 1H), 1,12 - 0,97 (m, 4H). Exemplo 138: Exemplo 138b 1,4-dioxano/110 °C/16h Exemplo 138a Exemplo 138
[0604]A uma solução do Exemplo 138a (277 mg, 0,72 mmol) e Exemplo 138b (84mg, 0,87 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (66 mg, 0,072 mmol), Xantphos (83 mg, 0,14 mmol) e Cs2CO3 (470 mg, 1,44 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio 3 vezes e agitada a 110 oC por 16h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. o filtrado foi purificado por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 138 (21 mg, 6,6% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 445,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,69 (d, J = 4,7 Hz, 6H), 2,89 (s, 1H), 1,03 (s, 2H), 0,95 (s, 2H). Exemplo 139:
Exemplo 139b 1,4-dioxano/110 °C/2h Exemplo 139a Exemplo 139
[0605]A uma solução do Exemplo 139a (100 mg, 0,26 mmol) e Exemplo 139b (37 mg, 0,31 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), XantPhos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-TLC (MeOH/DCM = 1/15) para gerar o produto desejado Exemplo 139 (14,6 mg, 12,1% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 467,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,07 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 2H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (br, 1H), 1,21 - 1,01 (m, 4H). Exemplo 140: Exemplo 140b 1,4-dioxano/110 °C/2h Exemplo 140a Exemplo 140
[0606]A uma solução do Exemplo 140a (100 mg, 0,26 mmol,) e Exemplo 140b (37 mg, 0,31 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto desejado Exemplo 140 (12,2 mg, 10,1% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 467,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,24 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,96 (br, 1H), 1,21 - 1,00 (m, 4H). Exemplo 141: Exemplo 141b Exemplo 141d dioxano/110 °C/4h THF/-10 °C-rt/1,5h Exemplo 141a Etapa 1 Exemplo 141c Etapa 2 Exemplo 141e Exemplo 141f dioxano/110 °C/4h Exemplo 141e Etapa 3 Exemplo 141 Etapa 1: Exemplo 141c
[0607]A uma solução do Exemplo 141a (182 mg, 1,94 mmol, 1,0 eq) em dioxano (10 mL) foram adicionados Cs2CO3 (1,25 g, 3,87 mmol, 2,0 eq), Exemplo 141b (500 mg, 2,32 mmol, 1,2 eq), BINAP (240 mg, 0,387 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (199 mg, 0,194 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. O solvente foi concentrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto Exemplo 141c (490 mg, 72% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 293,1. Etapa 2: Exemplo 141e A uma solução do Exemplo 141c (490 mg, 1,678 mmol, 1,0 eq) em THF (10 mL) foi adicionado Exemplo 141d (25,17 mL, 1,0 M em THF, 25,17 mmol, 15,0 eq) em gotas a 0 oC sob proteção de N2. A mistura foi agitada por 1,5 hora em r.t. Após a reação estar completa, a mistura foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl (20 mL) e extraída com EtOAc (50 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com DCM/MeOH = (30/1) para gerar o produto Exemplo 141e (170 mg, 37% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ =274,1. Etapa 3: Exemplo 141
[0608]A uma solução do Exemplo 141e (60 mg, 0,22 mmol, 1,0 eq) em dioxano (2 mL) foram adicionados Cs2CO3 (143 mg, 0,44 mmol, 2,0 eq), Exemplo 141f (90 mg, 0,44 mmol, 2,0 eq), 3rd-t-Bu-xphos-Pd (39 mg, 0,044 mmol, 0,2 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado à temperatura ambiente, o solvente foi removido, o produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 141 (29 mg, 29% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 443,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,31 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,35 - 8,32 (m, 1H), 8,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,64 (m, 2H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,02 - 6,92 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,06 - 2,95 (m, 1H), 1,67 - 0,97 (m, 4H). Exemplo 142:
Exemplo 142d Exemplo 142b TEA, 1,4-dioxano 1,4-dioxano/110 °C/2h Exemplo 142a Etapa 1 Exemplo 142c Etapa 2 Exemplo 142 Etapa 1: Exemplo 142c
[0609]Uma mistura do Exemplo 142a (250 mg, 2,0 mmol), Exemplo 142b (276 mg, 2,0 mmol) e TEA (610 mg, 6,0 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi filtrada para gerar o produto desejado Exemplo 142c (350 mg, 51,4% de rendimento) como um sólido branco . LCMS [M+1] + = 133,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,97 (s, 2H), 3,88 - 3,75 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 1,51 (d, J = 24,0 Hz, 3H). Etapa 2: Exemplo 142
[0610]A uma solução do Exemplo 142c (40 mg, 0,31 mmol) e Exemplo 142d (96 mg, 0,25 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmol), Xantphos (29 mg, 0,051 mmol) e Cs2CO3 (166 mg, 0,51 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 142(46,7 mg, 38,9% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 473,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 - 4,01 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,54 (d, J = 24,0 Hz, 3H). Exemplo 143:
Exemplo 143c 6h Cs2CO3/1,4-dioxano 115 °C/16h Exemplo 143a Etapa 1 Exemplo 143b Etapa 2 Exemplo 143 Etapa 1: Exemplo 143b
[0611]Uma solução do Exemplo 143a (2,0 g, 15,5 mmol) em DMSO/H2O (20 mL/20 mL) foi tratada com NaCN (1,52 g, 31,0 mmol) e DABCO (1,74 g, 15,5 mmol). A mistura foi agitada a 60 oC por 6h. Após a reação estar completa, o solvente foi extraído por DCM (50 mL) e concentrado para gerar o produto bruto, que foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 143b (500 mg, 26,8% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 121,0 Etapa 2: Exemplo 143
[0612]A uma solução do Exemplo 143b (60 mg, 0,5 mmol) e Exemplo 143c (191 mg, 0,5 mmol,) em dioxano (5 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (50 mg, 0,05 mmol), Xantphos (30 mg, 0,05 mmol) e Cs2CO3 (224,5 mg, 0,75 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC durante a noite. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 143 (7,4 mg, 3,2% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1] + = 468,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,60 – 8,51 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,98 (s, 1H), 1,21 (s, 1H), 1,09 (s, 2H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 2H). Exemplo 144:
Exemplo 144d Exemplo 144b TEA, 1,4-dioxano 1,4-dioxano/110 °C/2h Exemplo 144a Etapa 1 Exemplo 144c Etapa 2 Exemplo 144 Etapa 1: Exemplo 144c
[0613]Uma mistura do Exemplo 144a (250 mg, 2,1 mmol), Exemplo 144b (288 mg, 2,1 mmol) e TEA (637 mg, 6,3 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi filtrada para gerar o produto desejado Exemplo 144c (200 mg, 76,3% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,04 (s, 2H), 4,03 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,67 - 3,62 (m, 1H). Etapa 2: Exemplo 144
[0614]A uma solução do Exemplo 144c (66 mg, 0,53 mmol) e Exemplo 144d (100 mg, 0,27 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,027 mmol), Xantphos (31 mg, 0,053 mmol) e Cs2CO3 (173 mg, 0,53 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC durante a noite. Quando completa, a reação foi resfriada para r.t., diluída com CH3CN (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 144(61,3 mg, 49,7% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 466,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,75 - 3,67 (m, 4H). Exemplo 145:
F
N N H2N N
N N N N Exemplo 145b Example 145b
O O Pd2(dba)3/Xant-phos/Cs2CO3
O HN 1,4-dioxano/110 °C/2h 1,4-dioxane/110 oC/2 h O HN
F
N N Cl N N
H Exemplo 145 Etapa 1 Exemplo 145 Example 145 Step 1 Example 145
[0615]A uma solução do Exemplo 145a (100 mg, 0,26 mmol) e Exemplo 145b (98 mg, 0,78 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (170 mg, 0,52 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 145 (32 mg, 26,0% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 474,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,94 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,05 (s, 2H), 0,99 (d, J = 7,6 Hz, 2H ). Exemplo 146:
Exemplo 146c 100 °C/4h DIEA/THF/0 °C-r.t./0,5h Exemplo 146a Etapa 1 Exemplo 146b Etapa 2 Exemplo 146d Exemplo 146e Exemplo 146g LiHMDS/THF/0 °C-r.t./0,5h dioxano/110 °C/4h Etapa 3 Exemplo 146f Etapa 4 Exemplo 146 Etapa 1: Exemplo 146b
[0616]A solução do Exemplo 146a (3,0 g, 19,2 mmol, 1,0 eq) em POCl3(30 mL) foi agitada por 4h a 100 oC. Após a reação estar completa, ela foi concentrada sob vácuo para gerar o produto bruto (3,0 g, bruto) que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: Exemplo 146d
[0617]A uma solução do Exemplo 146c (1,96 g, 28,4 mmol, 2,0 eq) e DIEA (14,7 g, 113,6 mmol, 8,0 eq) em THF (30 mL) foi adicionada uma solução do Exemplo 146b (3,0 g, bruto) em DCM (20 mL) em gotas a 0 oC. A solução da reação foi agitada por 30 min em r.t. A solução da reação foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com salmoura (50 mL*3), seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com Éter de Petróleo/EtOAc = (3/1) para gerar o produto Exemplo 146d (400 mg, 14% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 206,2. Etapa 3: Exemplo 146f
[0618]A uma solução do Exemplo 146d (400 mg, 1,94 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 146e (402 mg, 1,94 mmol, 1,0 eq) em THF seco (15 mL) foi adicionado LiHMDS (3,88 mL, 1M em THF, 3,88 mmol, 2,0 eq) em gotas a 0oC sob proteção de N2. A mistura de reação foi agitada por 0,5 hora em r.t. A sílica foi então adicionada à mistura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com DCM/MeOH = (20/1) para gerar o produto Exemplo 146f (310 mg, 42% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 377,3. Etapa 4: Exemplo 146
[0619]A uma solução do Exemplo 146f (290 mg, 0,77 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL) foram adicionados Cs2CO3 (502,0 mg, 1,54 mmol, 2,0 eq), Exemplo 146g (231 mg, 2,31 mmol, 3,0 eq) e BINAP (95,9 mg, 0,15 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3CHCl3 (82,8 mg, 0,08 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado à temperatura ambiente, o solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 146 (80,5 mg, 24% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1] + = 441,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 3,74 (s, 3H), 2,87 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,23-2,08 (m, 2H). Exemplo 147: piridina Etapa 1 Etapa 2 Etapa 4 Etapa 3 1,4-dioxano Etapa 5 Etapa 6 Etapa 7 Etapa 1：ácido 2-cloro-3-metoxi-isonicotínico
[0620]A uma solução de 2-cloro-3-metoxipiridina (50 g, 0,348 mol) em THF
（500 mL）a -78 °C foi adicionado LDA (1,0 M em THF, 418 mL, 0,418 mmol) em gotas. Após a adição, a mistura foi agitada a -78 °C por 30 minutos, em seguida, gelo seco foi adicionado à reação durante 30 minutos. A reação foi suprimida com 5% p/v de NaOH aquoso (200 mL) e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (200 mL×2). As frações orgânicas foram descartadas e o pH da camada aquosa foi ajustado para 2 com uma solução 6 M de HCl aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL×3) e as frações orgânicas combinadas secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar o composto desejado como um sólido amarelo (35 g, 53,8%). Etapa 2: 2-cloro-3-metoxi-isonicotinamida
[0621]A uma solução de ácido 2-cloro-3-metoxi-isonicotínico (37 g, 0,197 mol), Boc2O (49,84 mL, 0,217 mol) e piridina (19,14 mL, 0,239 mol) em DCM (600 mL) a 0 °C foi adicionado NH4HCO3 (78,0 g, 0,985 mol). Após a adição estar completa, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até a rt. Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi concentrada no evaporador rotativo para remover parte do DCM e filtrada para coletar o líquido. O filtrado foi lavado com H2O (100 mL×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (100 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH=20/1) para gerar o composto do título como um sólido marrom (24,0 g, Rendimento:65,3%). LM- MS: m/z =187,6[M+H]+ Etapa 3: 2-cloro-3-metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina
[0622]2-cloro-3-metoxi-isonicotinamida (24 g, 0,129 mol) foi transformada em pasta em dimetil formamida dimetil acetal (173 mL, 1,29 mol) e a mistura foi aquecida até 95 oC, produzindo uma solução transparente e amarela pálida. Após aquecimento por 1h, a reação foi resfriada e concentrada no evaporador rotativo e o óleo amarelo resultante foi submetido a destilação azeotrópica duas vezes com
1,2-dicloroetano (porções de 40 mL) para garantir a remoção completa de qualquer dimetil formamida dimetil acetal residual. O óleo bruto assim obtido foi imediatamente dissolvido em 50 mL de etanol e foi imediatamente usado na etapa seguinte.
[0623]Em um balão separado, foi preparada uma mistura de etanol (500 mL) e ácido acético (AcOH, 130 mL) e a solução resultante foi resfriada em banho gelado. Uma vez resfriado, hidrato de hidrazina 64 mL, 1,29 mol) foi adicionado em gotas. Neste momento, a solução contendo o aduto de dimetil formamida dimetil acetal bruto, conforme preparado acima, foi transferida em gotas por 15 min por cânula para a mistura gelada bem agitada previamente preparada contendo a hidrazina. Durante a adição, um sólido amarelo pálido se formou na solução. Após a adição estar completa, a mistura amarela turva resultante foi mantida em aquecimento até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação neste momento foi concentrada no evaporador rotativo para remover parte do etanol, diluída com água adicional e filtrada para coletar o sólido. O sólido foi lavado com porções adicionais de água, seco ao ar no funil e então sob vácuo para gerar 24 g (88%) de um sólido amarelo pálido como o produto desejado. LM- MS: m/z =211,6 [M+H]+ Etapa 4: 2-cloro-3-metoxi-4-(1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridina
[0624]Uma solução de 2-cloro-3-metoxi-4-(1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridina (9,00 g, 42,7 mmol) em DMF (80 mL) foi tratada com carbonato de potássio (17,7 g, 128,1 mmol). Após resfriar a mistura resultante em um banho gelado, uma solução de iodometano (8,1 g, 57,6 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada lentamente em gotas por seringa durante 2 min. Após a adição estar completa, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi mantida em aquecimento até a rt. Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a análise por LCMS indicou conversão completa e limpa para a mistura regioisomérica de produtos na razão ~3:1, respectivamente. A reação foi resfriada em um banho gelado e foi diluída com água (~50 mL), e a solução foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL), e os extratos combinados foram lavados com 10% de LiCl aq. (2 x 20 mL), água (20 mL) e então salmoura (20 mL), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (PE/EA =5/1) para gerar o composto do título (5,0 g, 52%) do isômero principal como um sólido amarelo pálido. LM-MS: m/z =225,6[M+H]+ Etapa 5: 3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina
[0625]A uma solução de 2-cloro-3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)piridina (5 g, 22,3 mmol), difenilmetanimina (6,01 g, 33,45 mmol), terc-butóxido de sódio (3,2 g, 33,45 mmol) e DPEphos (2,4 g, 4,46 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (2,0 g, 2,23 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 por 3 vezes e aquecida a 100 °C por 1h. Quando a reação estava completa, ela foi filtrada e o filtrado foi removido in vacuo,adicionou-se DCM 50 mL, 2M HCl 50ml em agitação em temperatura ambiente por 20 min, a camada aquosa foi lavada com DCM (20 mL x 2),o pH da camada aquosa foi ajustado para 9 com 5% p/v de NaOH aquoso. A camada aquosa foi extraída com DCM (50 mL×6) e as frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas e foi feita cromatografia (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o composto do título como um sólido branco (2,6 g, 56,8%). Etapa 6 ： 6-cloro-4-((3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2- il)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida
[0626]A uma solução de 4,6-dicloro-N-(trideuteriometil)piridazina-3- carboxamida (3,97 g, 19,0 mmol) e 3-metoxi-4-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2- amina (3,00 g, 14,6 mmol) em THF (50 mL) sob N2 foi adicionado LiHMDS (1 M, 43,80 mL, 43,80 mmol) a 0℃, resultando em exotermia leve. A reação foi agitada em r.t. Quando completa, a mistura de reação foi resfriada a 0 oC, suprimida pela adição de NH4Cl saturado (aq.), diluída com água (100 mL) e extraída por EtOAc (50 mL×3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (50 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/EtOAc = 3/1) para gerar o composto do título como um sólido amarelo (2,70 g, 48,9%). Etapa 7: 6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[[3-metoxi-4-(1-metil- 1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]amino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
[0627]A uma solução de 6-cloro-4-((3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-2-il)amino)N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida (3,6 g, 9,5 mmol) e 1- isopropilimidazolidin-2-ona (2,4 g, 19 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado carbonato de césio (6,2 g, 19 mmol) Pd2(dba)3 (2,6 g, 2,9 mmol) e Xantphos (3,3 g, 5,7 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 por 3 vezes e aquecida até 120 °C por 4h. Quando a reação estava completa, ela foi filtrada e o filtrado foi removido in vacuo, foi feita cromatografia (PE/EtOAc = 50/50, em seguida, DCM/MeOH = 97/3) para gerar o produto desejado T241 como um sólido amarelo (0,55 g, 12%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12,20 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,43 – 4,32 (m, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 1,23 (d, 6H). LM-MS: m/z =470,3 [M+H]+ Exemplo 148:
Exemplo 148c HATU/DIEA/DCM/r.t./4h LiHMDS/THF/-15°C-rt/30min Exemplo 148a etapa 1 Exemplo 148b etapa 2 Exemplo 148d Exemplo 148e 3rd-Brettphos-Pd/Cs2CO3/dioxano/120 °C/6h Exemplo 148d etapa 3 Exemplo 148 Etapa 1: Exemplo 148b
[0628]A uma solução do Exemplo 148a (1,0 g, 5,21 mmol, 1,0 eq) em DCM (15 mL) foram adicionados CD3NH2, HCl (438 mg, 6,25 mmol, 1,2 eq), DIEA (3,36 g, 26,04 mmol, 5,0 eq) e HATU (2,37 g, 6,25 mmol, 1,2 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h em r.t. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com PE/EtOAc (1/1) para gerar o produto Exemplo 148b (670 mg, 61,8% de rendimento) como um sólido branco- sujo. LCMS [M+1]+ = 208,2. Etapa 2: Exemplo 148d
[0629]A uma solução do Exemplo 148b (200 mg, 0,96 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 148c (196 mg, 0,96 mmol, 1,0 eq) em THF seco (5 mL) foi adicionado LiHMDS (1,92 mL, 1 M em THF, 1,92 mmol, 2,0 eq) em gotas a -15oC. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Após a reação estar completa, o solvente foi removido, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com DCM/MeOH (20/1) para gerar o produto
Exemplo 148d (212 mg, 58,7% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 376,3 Etapa 3: Exemplo 148
[0630]A uma solução do Exemplo 148d (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 eq) em dioxano (3 mL) foram adicionados Cs2CO3 (260 mg, 0,80 mmol, 3,0 eq),Exemplo 148e (102 mg, 0,80 mmol, 3,0 eq) e 3o catalisador Brettphos (48 mg, 0,05 mmol, 0,2 eq). A mistura de reação foi agitada por 6h a 120oC sob N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 148 (26,1 mg, 21,0% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ = 468,4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 4H), 1,21 (s, 6H). Exemplo 149: Exemplo 149b Exemplo 149e 1,4-dioxano 1,4-dioxano Exemplo 149c Exemplo 149a Exemplo 149d Etapa 2 Exemplo 149 Etapa 1 Etapa 1: Exemplo 149c
[0631]Uma solução do Exemplo 149a (200 mg, 0,90 mmol), Exemplo 149b (95 mg, 0,91 mmol), Exemplo 149c (26 mg, 0,18 mmol), CuI (18 mg, 0,09 mmol) e K3PO4 (380 mg, 1,82 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada a 110 oC durante a noite. A reação foi diluída com CH3CN (5 mL), filtrada e concentrada para gerar o produto bruto Exemplo 149d (210 mg, quant.) como um óleo preto. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (br, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
5,98 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,91 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 4,0 Hz, 2H). Etapa 2: Exemplo 149
[0632]A uma solução do Exemplo 149d (210 mg, 0,90 mmol) e Exemplo 149e (200 mg, 0,52 mmol,) em 1,4-dioxano (5 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (48 mg, 0,05 mmol), XantPhos (60 mg, 0,10 mmol) e Cs2CO3 (340 mg, 1,04 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC durante a noite. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 149 (11,5 mg, 4,1% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1] + = 541,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,08(s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 4H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,96 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,72 - 3,70 (m, 5H), 2,95 (br, 1H), 1,06 - 0,97 (m, 4H). Exemplo 150: Exemplo 150b Exemplo 150d TEA/dioxano Pd2(dba)3/Xantphos r.t./16h Cs2CO3/Dioxano 120 °C/durante a noite Exemplo 150a Exemplo 150c Exemplo 150 Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1: Exemplo 150c
[0633]A uma solução do Exemplo 150a (240 mg, 2,0 mmol) em dioxano (4 mL) foram adicionados Exemplo 150b (411 mg, 3,0 mmol) e TEA (606 mg, 6,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi triturado com éter de petróleo/EtOAc = 1/1 (5 mL). O sólido foi coletado por filtração e seco para gerar o Exemplo 150c (120 mg, 47,5% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 127,1 Etapa 2: Exemplo 150
[0634]A uma solução do Exemplo 150d (100 mg, 0,27 mmol) em dioxano (3 mL) foram adicionados Exemplo 150c (50 mg, 0,4 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantphos (16 mg, 0,027 mmol) e Cs2CO3 (176 mg, 0,26 mmol). A mistura foi vedada e aquecida até 120oC durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC para gerar o Exemplo 150 (47 mg, 37,3% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 467,2. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,94 (s, 1H), 8,14-8,02 (m, 3H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (s,1H), 7,14 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 0,69 (br, 4H). Exemplo 151: Exemplo 151b Exemplo 151d TEA/1,4-dioxano/r.t./16h dioxano/110 °C/o.n.
Exemplo 151a Etapa 1 Exemplo 151c Etapa 2 Exemplo 151 Etapa 1: Exemplo 151c
[0635]Uma solução do Exemplo 151a (200 mg, 1,1 mmol) em 1,4-dioxano (35 mL) foi tratada com o Exemplo 151b (274 mg, 2,0 mmol) e TEA (300 mg, 3,0 mmol). A mistura foi agitada em r.t. por 16h. Após a reação estar completa, o solvente foi concentrado e o resíduo foi suspenso em DCM (5 mL) e sonicado. O sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para gerar o produto bruto desejado Exemplo 151c (300 mg, bruto, 190,7% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Exemplo 151
[0636]A uma solução do Exemplo 151d (94 mg, 0,25 mmol) e Exemplo 151c (150 mg bruto, 1,0 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol), Xantphos (59 mg, 0,1 mmol) e Cs2CO3 (652 mg, 2,0 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC durante a noite. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 151 (3,7 mg, 0,7% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1] + = 484,2. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,12 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97-7,83 (m, 3H), 7,51-7,44 (m, 1H), 4,71-4,61 (m, 2H), 4,52 (dd, J = 21,4, 10,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). Exemplo 152: Exemplo 152b DMA/130 °C/2h Exemplo 152a Etapa 1 Exemplo 152
[0637]A uma solução do Exemplo 152a (100 mg, 0,26 mmol) e Exemplo 152b (45 mg, 0,41 mmol) em DMA (2,5 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (340 mg, 1,04 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 130 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 152 (10,0 mg, 8,4% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 457,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,54 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,93 (s,3H), 3,69 (s,3H), 2,96 (s, 1H),
2,37 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 1,06 (s, 2H), 0,99 (s, 2H). Exemplo 153: Exemplo 153b DMA/130 °C/2h Exemplo 153a Exemplo 153
[0638]A uma solução do Exemplo 153a (100 mg, 0,26 mmol) e Exemplo 153b (45 mg, 0,41 mmol) em DMA (2,5 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (340 mg, 1,04 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 130 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 153 (20,0 mg, 17,1% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 457,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,65 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,08 (s,2H), 1,02 (s,2H). Exemplo 154:
Exemplo 154b DMA/130 °C/2h Exemplo 154a Etapa 1 Exemplo 154
[0639]A uma solução do Exemplo 154a (100 mg, 0,26 mmol) e Exemplo 154b (45 mg, 0,39 mmol) em DMA (2,5 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (340 mg, 1,04 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 130 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 154(40,0 mg, 34,2% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 457,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,65-7,57 (m,3H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,97 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,07 (s, 2H), 1,01 (s 2H). Exemplo 155: Exemplo 155b Exemplo 155d NaH/DMF/0 °C-rt/1,5h dioxano/110 °C/4h Exemplo 155a Etapa 1 Exemplo 155c Etapa 2 Exemplo 155 Etapa 1: Exemplo 155c
[0640]A uma solução do Exemplo 155a (120 mg, 0,585 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL), foi adicionado NaH (234 mg, 60% em óleo mineral, 5,85 mmol, 10,0 eq) em porções a 0 °C. Após o Exemplo 155b (188,8 mg, 0,878 mmol, 1,5 eq) em DMF foi adicionado à mistura, e a mistura de reação foi agitada por 1,5 hora em r.t.
A solução de reação foi vertida em água (50 mL), extraída com EtOAc (50 mL*3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com DCM/MeOH (20/1) para gerar o produto Exemplo 155c (24 mg, 11% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ =385,1. Etapa 2: Exemplo 155
[0641]A uma solução do Exemplo 155c (18 mg, 0,047 mmol, 1,0 eq) em dioxano (2 mL) foram adicionados Cs2CO3 (30,1 mg, 0,094 mmol, 2,0 eq), Exemplo 155d (10,2 mg, 0,094 mmol, 2,0 eq), BINAP (5,8 mg, 0,009 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (4,9 mg, 0,005 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 155 (8,6 mg, 41% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ =458,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 2H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,05 - 2,93 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,17 - 0,99 (m, 4H). Exemplo 156:
rt/16h rt/30min Exemplo 156a etapa 1 Exemplo 156b etapa 2 Exemplo 156c Exemplo 156d Exemplo 156f LiHMDS/THF/-15°C/30min dioxano/120 °C/4h etapa 3 Exemplo 156e etapa 4 Exemplo 156 Etapa 1: Exemplo 156b
[0642]A uma solução do Exemplo 156a (5,0 g, 22,73 mmol, 1,0 eq) em DMF (100 mL) foram adicionados K2CO3 (9,41 g, 68,18 mmol, 3,0 eq) e CD3I (6,60 g, 45,45 mmol, 2,0 eq) a 0oC. A mistura de reação foi agitada por 16h em r.t. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com Éter de Petróleo/EtOAc (1/1) para gerar o produto Exemplo 156b (1,58 g, 29,3% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 238,2. Etapa 2: Exemplo 156c
[0643]A uma solução do Exemplo 156b (500 mg, 2,11 mmol, 1,0 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C (200 mg) em porções sob proteção de N2, a suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes, a mistura de reação foi agitada por 30 min em r.t. em balão de H2. O sólido foi filtrado, o filtrado foi concentrado para gerar o produto Exemplo 156c (425 mg, bruto, 97,3% de rendimento) como um sólido cinza. LCMS [M+1]+ = 208,2. Etapa 3: Exemplo 156e
[0644]A uma solução do Exemplo 156c (425 mg, 2,05 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 156d (429 mg, 2,05 mmol, 1,0 eq) em THF seco (15 mL) foi adicionado LiHMDS (4,11 mL, 1 M em THF, 4,11 mmol, 2,0 eq) em gotas a -15 oC. A solução de reação foi agitada a -15oC por 30 min. Após a reação estar completa, a solução de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com Éter de Petróleo/EtOAc (1/2) para gerar o produto Exemplo 156e (170 mg, 27,8% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 380,3. Etapa 4: Exemplo 156
[0645]A uma solução do Exemplo 156e (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq) em dioxano (3 mL) foram adicionados Exemplo 156f (102 mg, 0,79 mmol, 3,0 eq), Cs2CO3 (257 mg, 0,79 mmol, 3,0 eq), BINAP (66 mg, 0,11 mmol, 0,4 eq) e Pd2(dba)3CHCl3 (54 mg, 0,05 mmol, 0,2 eq). A solução da reação foi agitada por 4h a 120 oC sob N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto desejado Exemplo 156 (18,0 mg, 28,2% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 472,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,19 (s, 6H). Exemplo 157: Exemplo 157b Exemplo 157d TEA/1,4-dioxano/r.t./16h dioxano/110 °C/o.n.
Exemplo 157a Etapa 1 Exemplo 157c Etapa 2 Exemplo 157 Etapa 1: Exemplo 157c
[0646]Uma solução do Exemplo 157a (200 mg, 1,4 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi tratada com o Exemplo 157b (374 mg, 2,8 mmol) e TEA (420 mg, 4,2 mmol). A mistura foi agitada em r.t. por 16h. Após a reação estar completa, o solvente foi concentrado e o resíduo foi suspenso em DCM (5 mL) e sonicado. O sólido resultante foi coletado através de filtração e seco para gerar o produto desejado Exemplo 157c (130 mg, 62% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 151,0 Etapa 2: Exemplo 157
[0647]A uma solução do Exemplo 157d (157 mg, 0,42 mmol) e Exemplo 157c (300 mg, 2,1 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol), Xantphos (59 mg, 0,1 mmol) e Cs2CO3 (325,8 mg, 1,0 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC durante a noite. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 157 (14,8 mg, 7,2% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1] + = 491,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,16-6,44 (t, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,93 (s, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,06 (s, 1H ). Exemplo 158: Exemplo 158d Exemplo 158b TEA/dioxano DMA/130 °C/2h Exemplo 158a Etapa 1 Exemplo 158c Etapa 2 Exemplo 158
Etapa 1: Exemplo 158c
[0648]A uma solução do Exemplo 158a (200 mg, 2,29 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados Exemplo 158b (400 mg, 2,91 mmol) e TEA (795 mg, 7,87 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura e seca com Na2SO4 anidro. A solução foi concentrada para gerar o produto bruto Exemplo 158c (170 mg, 57,2% de rendimento) e usada diretamente para a etapa seguinte. Etapa 2: Exemplo 158
[0649]A uma solução do Exemplo 158d (100 mg, 0,26 mmol) e Exemplo 158c (120 mg, 0,92 mmol) em DMA (2,5 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (340 mg, 1,04 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 130 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 158 (14,0 mg, 13,1% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 471,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 11,1 Hz, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,18 (s, 3H). Exemplo 159:
Exemplo 159b Exemplo 159d THF/-10 °C-rt/0,5 hora dioxano/110 °C/4h Exemplo 159a Etapa 1 Exemplo 159c Etapa 2 Exemplo 159f dioxano/110 °C/4h Exemplo 159e Etapa 3 Exemplo 159 Etapa 1: Exemplo 159c
[0650]A uma solução do Exemplo 159a (1,0 g, 4,2 mmol, 1,0 eq) em dioxano (15 mL) foram adicionados Cs2CO3 (2,7 g, 8,4 mmol, 2,0 eq), Exemplo 159b (861,8 mg, 5,04 mmol, 1,2 eq), BINAP (523,3 mg, 0,84 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (434,7 mg, 0,42 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 159c (1,0 g, 67% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 369,3. Etapa 2: Exemplo 159e
[0651]A uma solução do Exemplo 159c (1,0 g, 2,7 mmol, 1,0 eq) em THF (10 mL) foi adicionado Exemplo 159d (40,5 mL, 1,0 M em THF, 40,5 mmol, 15,0 eq) em gotas a 0oC sob proteção de N2. A mistura foi agitada por 0,5 hora em r.t. A reação foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl (70 mL) e extraída com EtOAc (100 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 159e (640 mg, 68% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 350,2. Etapa 3: Exemplo 159
[0652]A uma solução do Exemplo 159e (300 mg, 0,86 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL) foram adicionados Cs2CO3 (560 mg, 1,72 mmol, 2,0 eq), Exemplo 159f (176 mg, 1,0 mmol, 1,2 eq), BINAP (107,2 mg, 0,172 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (89 mg, 0,086 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para gerar 270 mg do produto bruto (90% de pureza) e purificado ainda por Prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 159 (120 mg, 32% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1]+ = 486,4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,1,2,1Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,01-2,86 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,14 - 0,97 (m, 4H). Exemplo 160: Etapa 3 Etapa 2 Etapa 1 1,4-dioxano Etapa 4 Etapa 1: 2-cloro-3-metoxi-4-[1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il]piridina
[0653]Uma solução de 2-cloro-3-metoxi-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (10,00 g, 47,5 mmol) em DMF (50 mL) foi tratada com carbonato de potássio (13,1 g, 95,0 mmol). Uma solução de trideuterioiodometano (8,26 g, 57,0 mmol) em DMF (5 mL) foi lentamente adicionada por seringa durante 2 min. A reação ficou em agitação em temperatura ambiente por 4h. A reação foi resfriada em banho gelado e diluída com água (50 mL) e a solução foi extraída com EtOAc (3×50 mL) e os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), em seguida, salmoura (50 mL), secos com Na2SO4, filtrados e concentrados em pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EtOAc = 3/1) para gerar o composto do título como um sólido amarelo (8,0 g, 74%). Etapa 2: 3-metoxi-4-[1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-amina
[0654]A uma solução de 2-cloro-3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)piridina (8,0 g, 35,1 mmol), difenilmetanimina (7,64 g, 42,2 mmol), terc-butóxido de sódio (6,75 g, 70,3 mmol) e DPEphos (1,88 g, 3,51 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (3,22 g, 3,51 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 por 3 vezes e aquecida a 100 °C por 1h. Quando a reação estava completa, ela foi filtrada e o filtrado removido in vacuo. Foram adicionados DCM 50 mL, 2N HCl 50 mL em agitação em temperatura ambiente por 20 min, a camada aquosa foi lavada com DCM (20 mL×2). O pH da camada aquosa foi ajustado para 9 com 5% p/v de NaOH aquoso. A camada aquosa foi extraída com DCM (50 mL×6) e as frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas e foi feita cromatografia (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o composto do título como um sólido branco. (3,2 g, 43,7 %) Etapa 3: 6-cloro-4-[[3-metoxi-4-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]amino]-N- (trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida
[0655]A uma solução de 4,6-dicloro-N-(trideuteriometil)piridazina-3- carboxamida (4,18 g, 20,0 mmol) e 3-metoxi-4-[1-(trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3- il]piridin-2-amina (3,20 g, 15,4mmol) em THF (50 mL) sob N2 foi adicionado LiHMDS (1 M, 46,2 mL, 46,2 mmol) a 0℃, resultando em exotermia leve. A reação foi agitada em r.t. Quando completa, a mistura de reação foi resfriada até 0 oC, suprimida pela adição de NH4Cl saturado (aq.), diluída com água (100 mL) e extraída por EtOAc (50 mL×3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (50 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/EtOAc=3/1) para gerar o composto do título como um sólido amarelo (2,70 g, 46,1%). Etapa 4 ： 6-(3-isopropil-2-oxo-imidazolidin-1-il)-4-[[3-metoxi-4-[1- (trideuteriometil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-piridil]amino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3- carboxamida
[0656]A uma solução de 6-cloro-4-[[3-metoxi-4-(1-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2- piridil]amino]-N-(trideuteriometil)piridazina-3-carboxamida (2,8 g, 7,4 mmol) e 1- isopropilimidazolidin-2-ona (1,9 g, 15 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado carbonato de césio (4,8 g, 15 mmol), Pd2(dba)3 (2,0 g, 2,2 mmol), e Xantphos (2,6 g, 4,4 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 por 3 vezes e aquecida até 120 ℃ por 4h. Quando a reação estava completa, ela foi filtrada e o filtrado foi removido in vacuo e a cromatografia (PE/EtOAc = 50/50, em seguida DCM/MeOH = 97/3) gerou o produto desejado T 311 como um sólido amarelo (0,58 g, 17%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12,20 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,43 – 4,32 (m, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 1,23 (d, 6H). LM-MS: m/z =473,3[M+H]+ Exemplo 161:
r.t./3h Cs2CO3/Dioxano 100 °C/8h Exemplo 161a Etapa 1 Exemplo 161b Etapa 2 Exemplo 161d Py./POCl3/0 °C/10min Etapa 3 Exemplo 161c Exemplo 161 Etapa 1: Exemplo 161b
[0657]A uma solução do Exemplo 161a (383 mg, 1,0 mmol,) em dioxano (10 mL) foram adicionados NH2Boc (176 mg, 1,5 mmol), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,1 mmol), Xantphos (60 mg, 0,1 mmol) e Cs2CO3 (652 mg, 2,0 mmol). A mistura foi vedada e aquecida a 100oC por 8h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída por EtOAc, lavada em água, seca com Na2SO4 anidro e, em seguida, concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com DCM/MeOH (10/1) para gerar o produto Exemplo 161b (401 mg, 86,4% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 465,2. Etapa 2: Exemplo 161c Uma solução do Exemplo 169b (401 mg, 0,86 mmol) em HCl/EtOAc (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3h. Em seguida, a mistura foi concentrada e usada na etapa seguinte diretamente. Etapa 3: Exemplo 161
[0658]A uma solução do Exemplo 161c (40 mg, 0,1 mmol) e Exemplo 161d (10,4 mg, 0,1 mmol) em piridina (3 mL) foi adicionado POCl3 (77 mg, 0,5 mmol) a 0oC. A mistura de reação foi agitada a 0oC por 10 min. Em seguida, água (5 mL) foi adicionada em gotas e a mistura foi extraída com DCM (6 mL). A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC para gerar o Exemplo 161 (12,1 mg, 26,9% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 451,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,98 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,58 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 1,21 (s, 2H), 1,10 - 1,00 (m, 4H). Exemplo 162: Exemplo 162b Exemplo 162d Na2CO3/1,4-dioxano/r.t./16h dioxano/110 °C/16h Exemplo 162a Etapa 1 Exemplo 162c Etapa 2 Exemplo 162 Etapa 1: Exemplo 162c
[0659]Uma solução do Exemplo 162a (800 mg, 17,34 mmol) em 1,4- dioxano (35 mL) foi tratada com o Exemplo 162b (1,0 g, 7,34 mmol) e Na2CO3 (1,2 g, 11,1 mmol). A mistura foi agitada em r.t. por 16h. Após a reação estar completa, o solvente foi concentrado, o resíduo foi suspenso em DCM (5 mL), sonicado e o sólido resultante foi coletado através de filtração, seco para gerar o produto desejado Exemplo 162c (300 mg, 35,3% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Exemplo 162
[0660]A uma solução do Exemplo 162d (58 mg, 0,5 mmol) e Exemplo 162c
(94 mg, 0,25 mmol) em dioxano (3 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol), Xantphos (30 mg, 0,05 mmol) e Cs2CO3 (163 mg, 0,5 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110oC durante a noite. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 162 (2,7 mg, rendimento: 11,8%) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1] + = 457,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,76 – 3,69 (m, 5H). Exemplo 163: Exemplo 163b MnO2/DCM/r.t./16h Exemplo 163e THF/-20 °C-r.t./ 0,5h 80 °C/dioxano/2h Exemplo 163a Etapa 1 Exemplo 163c Etapa 2 Exemplo 163d Etapa 3 Exemplo 163f Exemplo 163h MeOH/0 °C-r.t./16h Exemplo 163g Etapa 4 Exemplo 163i LDA/I2/THF/-70 °C/2h CuCN/NMP/120 °C/5h Exemplo 163i Exemplo 163n t-BuOK/THF/0 °C-r.t./5h dioxano/90 °C/3h Exemplo 163j Etapa 5 Exemplo 163k Etapa 6 Exemplo 163l Etapa 7 Exemplo 163m Etapa 8 TFA/70 °C/1h Exemplo 163f dioxano/110 °C/3h Etapa 10 Exemplo 163 Exemplo 163o Etapa 9 Exemplo 163p Etapa 1: Exemplo 163c
[0661]A uma solução do Exemplo 163a (7,5 g, 43,0 mmol, 1,0 eq) em THF (100 mL) foi adicionado Exemplo 163b (21,4 mL, 3,0 M em THF, 64,2 mmol, 1,5 eq) em gotas a -20oC sob proteção de N2. A mistura foi agitada em r.t. por 0,5 hora A reação foi suprimida com solução aquosa saturada de NH4Cl (80 mL) e extraída com EtOAc (150 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para gerar o produto Exemplo 163c (4,0 g, 45,8% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS [M+1] + = 206,1. Etapa 2: Exemplo 163d A uma solução do Exemplo 163c (3,8 g, 18,0 mmol, 1,0 eq) em DCM (100 mL) foi adicionado MnO2 (40,1 g, 450 mmol, 25,0 eq) e a mistura de reação foi agitada em r.t. por 16h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc= 10/1) para gerar o produto Exemplo 163d (2,5 g, 66,5% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1] + = 204,1. Etapa 3: Exemplo 163f
[0662]A uma solução do Exemplo 163d (100 mg, 0,49 mmol, 1,0 eq) em dioxano (2,0 mL) foram adicionados Cs2CO3 (320 mg, 0,98 mmol, 2,0 eq), Exemplo 163e (41,9 mg, 0,49 mmol, 1,0 eq), BINAP (61,3 mg, 0,098 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (50,9 mg, 0,049 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 2h a 80 oC sob proteção de N2. Após resfriamento até a r.t., o solvente foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna comde sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) para gerar o produto Exemplo 163f (60 mg, 48,4% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 253,2. Etapa 4: Exemplo 163i
[0663]A uma solução do Exemplo 163g (28,0 g, 243,4 mmol, 1,0 eq) em MeOH (400 mL) a 0 oC (banho de gelo) foi adicionado Exemplo 163h (16,0 g, 267,7 mmol, 1,1 eq) em gotas. Após a adição, a reação foi agitada em r.t. por 16h. A solução foi concentrada em vácuo e então trocada com THF (80 mL*4) para remover o resíduo de MeOH. Após a remoção do solvente por evaporação, o
Exemplo 163i (15,0 g, 83,8% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. Etapa 5: Exemplo 163k
[0664]A uma solução do Exemplo 163j (40,0 g, 279,7 mmol, 1,0 eq) em THF seco (400 mL) foi adicionado LDA (181,8 mL, 2 M em THF, 363,6 mmol, 1,3 eq) em gotas a -70 oC, que foi agitado por mais 40 min na mesma temperatura após a adição. I2 (92,3 g, 363,6 mmol, 1,3 eq) em THF (100 mL) foi adicionado à solução em gotas. Após a adição, a reação foi aquecida até a r.t. e agitada por 2h. A mistura foi suprimida com solução aquosa saturada de NH4Cl (200 mL), extraída com EtOAc (200 mL*3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc= 80/1) para gerar o produto desejado Exemplo 163k (20,0 g, 26,6% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 270,1. Etapa 6: Exemplo 163l
[0665]A uma solução do Exemplo 163k (15,0 g, 55,6 mmol, 1,0 eq) em NMP (50 mL) foi adicionado CuCN (9,9 g, 111,2 mmol, 2,0 eq) e a mistura foi agitada por 5h a 120oC. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura (50 mL*3), seco com Na2SO4 e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 50/1) para gerar o produto desejado Exemplo 163l (7,5 g, 80,1% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 169,2. Etapa 7: Exemplo 163m
[0666]A uma solução do Exemplo 163l (5,0 g, 29,8 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 163i (4,4 g, 59,6 mmol, 2,0 eq) em THF (150 mL) foi adicionado t-BuOK (7,3 g, 65,6 mmol, 2,2 eq) em porções a 0oC. Após a adição, a mistura foi aquecida até r.t. e agitada por 5h. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para gerar o produto Exemplo 163m (2,6 g, 42,7% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 225,2. Etapa 8: Exemplo 163o
[0667]A uma solução do Exemplo 163m (1,1 g, 4,9 mmol, 1,0 eq) em dioxano (20 mL) foram adicionados Cs2CO3 (3,26 g, 9,8 mmol, 2,0 eq), Exemplo 163n (1,37 g, 5,39 mmol, 1,1 eq), BINAP (623 mg, 0,98 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (517 mmol, 0,49 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 3h a 90oC sob proteção de N2. Após a reação estar completa, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 163o (1,4 g, 89,3% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 326,3. Etapa 9: Exemplo 163p
[0668]Uma solução do Exemplo 163o (1,4 g, 4,29 mmol, 1,0 eq) em TFA (20 mL) foi agitada por 1h a 70oC. Após a reação estar completa, ela foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 mL) e basificado com NaHCO3 (910 mg, 8,58 mmol, 2,0 eq). O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 163p (750 mg, 84,9% de rendimento) como um sólido cinza claro. [M+1]+ = 206,2. Etapa 10: Exemplo 163
[0669]A uma solução do Exemplo 163f (22 mg, 0,11 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 163p (30 mg, 0,12 mmol, 0,9 eq) em dioxano (2 mL) foram adicionados Cs2CO3 (77,3 mg, 0,22 mmol, 2,0 eq), Pd2(dba)3.CHCl3 (12,3 mg, 0,011 mmol, 0,1 eq) e BINAP (15,0 mg, 0,022 mmol, 0,2 eq). A mistura de reação foi agitada por 3h a 110oC sob proteção de N2. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto desejado Exemplo 163 (13,8 mg, 27,6% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1] + = 422,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 12,36 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89 -0,82 (m, 4H). Exemplo 164: NEt3, 1,4-dioxano, r.t. 1,4-dioxano, 120 °C, 3h Etapa 1: 2-metilazetidina-1-carboxamida
[0670]A uma solução de cloridrato de 2-metilazetidina (120 mg, 1,12 mmol), carbamato de fenila (184 mg, 1,34 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado NEt3 (0,5 mL, 3,36 mmol) e agitada a r.t. por 16h. Após a reação estar completa, o solvente foi concentrado, o resíduo foi suspenso em DCM (5 mL), sonicado e o sólido resultante foi coletado através de filtração, seco para gerar o produto desejado (150 mg, 89%) como um sólido branco. LM-MS: m/z =115,1[M+H]+ Etapa 2: 4-((2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)-6-(2- metilazetidina-1-carboxamido)piridazina-3-carboxamida A uma solução de 6-cloro-4-((2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)
[0671]fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida (244,7 mg, 0,65 mmol) e 2-metilazetidina-1-carboxamida (150 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (60 mg, 0,065 mmol), XantPhos (75 mg, 0,13 mmol) e Cs2CO3 (635 mg, 1,95 mmol). A mistura foi vedada, desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 120 oC por 4h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t. e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por prep-HPLC para gerar o produto racêmico (125 mg, rendimento: 42%) como um sólido branco. LM-MS: m/z =455,3[M+H]+
[0672]O composto racêmico foi separado por SFC e obteve-se um enantiômero A (49,5 mg, R.T.: 3,008 min). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,31 – 7,24 (m, 2H), 4,53 (dd, 1H), 4,17 – 4,01 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,53 – 2,36 (m, 1H), 1,98 – 1,83 (m, 1H), 1,50 (d, 3H). ee% = 100% ； LM-MS: m/z =455,3[M+H]+
[0673]Enantiômero B (49,9 mg, R.T.: 4,240 min). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,13 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,32 – 7,21 (m, 2H), 4,52 (dd, 1H), 4,14 – 4,02 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,57 – 2,35 (m, 1H), 2,05 – 1,81 (m, 1H), 1,50 (d, 3H). ee% = 100%；LM-MS: m/z = 455,3 [M+H]+ Exemplo 165: Exemplo 165d Exemplo 165b TEA/dioxano/r.t./16h DMA/130 °C/2h/vedado Exemplo 165a Etapa 1 Exemplo 165c Etapa 2 Exemplo 165 Etapa 1: Exemplo 165c
[0674]A uma solução do Exemplo 165a (270 mg, 3,1 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados Exemplo 165b (500 mg, 3,64 mmol) e TEA (795 mg, 7,87 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura e seca com Na2SO4 anidro. A solução foi concentrada para gerar o produto bruto Exemplo 165c (200 mg, 49,6% de rendimento) e usada diretamente para a etapa seguinte. Etapa 2: Exemplo 165
[0675]A uma solução do Exemplo 165d (100 mg, 0,26 mmol) e Exemplo 165c (120 mg, 0,92 mmol) em DMA (2,5 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg,
0,026 mmol), Xantphos (30 mg, 0,052 mmol) e Cs2CO3 (340 mg, 1,04 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 130 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 165(46,0 mg, 37,6% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 471,50. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (br, 4H), 3,71 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). Exemplo 166: Exemplo 166b Exemplo 166d THF/0 °C-r.t./ 0,5h dioxano/110 °C/2h Exemplo 166a Etapa 1 Exemplo 166c Etapa 2 Exemplo 166e Exemplo 166f dioxano/110 °C/4h Etapa 3 Exemplo 166 Etapa 1: Exemplo 166c
[0676]A uma solução do Exemplo 166a (2,0 g, 8,0 mmol, 1,0 eq) em dioxano (20 mL) foram adicionados Cs2CO3 (5,2 g, 16 mmol, 2,0 eq), Exemplo 166b (1,36 g, 16 mmol, 2,0 eq), BINAP (997 mg, 1,6 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (800 mg, 0,8 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 2h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para gerar o produto Exemplo 166c (1,9 g, 86% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS [M+1] + = 284,2.
Etapa 2: Exemplo 166e A uma solução do Exemplo 166c (1,9 g, 7,0 mmol, 1,0 eq) em THF (20 mL) foi adicionado Exemplo 166d (210 mL, 1,0 M em THF, 210 mmol, 30,0 eq) em gotas a 0oC sob proteção de N2. A mistura foi agitada por 0,5 hora em r.t. A reação foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl (200 mL) e extraída com EtOAc (150 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) para gerar o produto Exemplo 166e (850 mg, 47% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 265,2. Etapa 3: Exemplo 166
[0677]A uma solução do Exemplo 166e (650 mg, 2,33 mmol, 1,2 eq) em dioxano (10 mL) foram adicionados Cs2CO3 (1,3 g, 3,88 mmol, 2,0 eq), Exemplo 166f (400 mg, 1,94 mmol, 1,0 eq), BINAP (241,7 mg, 0,388 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (200,8 mg, 0,194 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para obter 580 mg do produto bruto (90% de pureza), que foi purificado ainda por Prep-HPLC (Prep-C18, coluna XBridge de 5 µM, 19 × 150 mm, Waters; gradiente de eluição de 35% MeCN em água para 55% MeCN em água durante um período de 7 min, em que a fase aquosa continha 10 mM NH4HCO3 + 0,5% amônia) para gerar o produto Exemplo 166 (401,4 mg, 48% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 434,4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,11-2,96 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H),1,19 - 1,03 (m, 4H), 0,92 - 0,80 (m, 4H). Exemplo 169:
Exemplo 169b TBSCl/imidazol/DCM Na2CO3/dioxano/r.t./durante a noite r.t./durante a noite Exemplo 169a Etapa 1 Exemplo 169c Etapa 2 Exemplo 169d r.t./ 0,5h Exemplo 169e dioxano/110 °C/durante a noite Exemplo 169f Etapa 4 Exemplo 169 Etapa 3 Etapa 1: Exemplo 169c
[0678]A uma solução do Exemplo 169a (123 mg, 1,0 mmol) e Exemplo 169b (206 mg, 1,5 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionado Na2CO3 (212 mg, 2,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em r.t. durante a noite. A mistura foi filtrada, o sólido foi lavado por DCM e o filtrado combinado foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 2: Exemplo 169d
[0679]A uma solução do Exemplo 169c foi adicionado imidazol (350 mg, 5,0 mmol) em porções, seguido pela adição de TBSCl (300 mg, 2,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto Exemplo 169d (60 mg, 24,5% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 3: Exemplo 169f
[0680]A uma solução do Exemplo 169d (60 mg, 0,26 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados Exemplo 169e (100 mg, 0,26 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0,027 mmol), Xantphos (16 mg, 0,027 mmol) e Cs2CO3 (130 mg, 0,40 mmol). A mistura foi vedada e aquecida até 110oC durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto Exemplo 169f (190 mg, quant.). Etapa 4: Exemplo 169
[0681]A uma solução do Exemplo 169f (130 mg, bruto, 0,22 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada em r.t. por 30 min. A mistura foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC (Prep-C18, coluna XBridge de 5 µM, 19 × 150 mm, Waters; gradiente de eluição de 35% MeCN em água para 55% MeCN em água durante um período de 7 min, em que a fase aquosa continha 10 mM NH4HCO3+ 0,5% amônia) para gerar o Exemplo 169 (2 mg, 1,9% de rendimento ao longo de 2 etapas) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 471,2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,94 (s, 1H), 8,11 - 8,03 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz,1H), 4,14 (br, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,80 (s, 5H), 2,83 (br, 1H), 1,25 (s, 1H). Exemplo 171: Exemplo 171b conc. HCl/AcOH NaH/0 °C-r.t./3h r.t./6h 100 °C/16h Exemplo 171a etapa 1 Exemplo 171c etapa 2 Exemplo 171d etapa 3 Exemplo 171e Exemplo 171g Exemplo 171i 85 °C/1h dioxano/110 °C/4h dioxano/110 °C/6h etapa 4 etapa 5 etapa 6 Exemplo 171 Exemplo 171f Exemplo 171h Etapa 1: Exemplo 171c
[0682]A uma solução do Exemplo 171a (5,0 g, 26,3 mmol, 1,0 eq) no Exemplo 171b (50 mL) foi adicionado NaH (3,15 g, 60% em óleo mineral, 78,9 mmol, 3,0 eq) em porções a 0oC. A mistura de reação foi agitada em r.t. por 3h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), suprimida com 2 N de HCl aquoso (15 mL), lavada com salmoura (50 mL), seca com Na2SO4 e concentrada.
O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) para gerar o produto desejado Exemplo 171c (4,1 g, 64,0% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ = 244,2. Etapa 2: Exemplo 171d
[0683]A uma solução do Exemplo 171c (4,1 g, 16,80 mmol, 1,0 eq) e K2CO3 (2,55 g, 18,48 mmol, 1,1 eq) em DMF (50 mL) foi adicionado CD3I (2,68 g, 18,48 mmol, 1,1 eq) a 0oC. A mistura de reação foi agitada em r.t. por 6h. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com salmoura (50 mL*3). A camada orgânica foi seca por Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) para gerar o produto desejado Exemplo 171d (2,83 g, 64,5% de rendimento) como óleo incolor. LCMS [M+1]+ = 261,1. Etapa 3: Exemplo 171e
[0684]A uma solução do Exemplo 171d (2,83 g, 10,84 mmol, 1,0 eq) em AcOH (20 mL) foi adicionado HCl concentrado (40 mL). A solução da reação foi aquecida a 100oC por 16h. Após resfriada até a r.t., a mistura foi concentrada, diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca por Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) para gerar o produto desejado Exemplo 171e (1,12 g, 54,7% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 189,2. Etapa 4: Exemplo 171f
[0685]A uma solução do Exemplo 171e (1,12 g, 5,94 mmol, 1,0 eq) em CH3CN (15 mL) foi adicionado POCl3 (2 mL). A solução da reação foi aquecida a 85 oC por 1h. Após resfriada até a r.t., a mistura foi concentrada e diluída com EtOAc (5 mL). A solução foi adicionada a uma solução misturada de EtOAc (20 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (20 mL). Após a separação, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca por Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 8/1) para gerar o produto desejado Exemplo 171f (1,05 g, 85,4% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 207,1. Etapa 5: Exemplo 171h A uma solução do Exemplo 171f (100 mg, 0,48 mmol, 1,0 eq) em dioxano (4 mL) foram adicionados Exemplo 171g (37 mg, 0,43 mmol, 0,9 eq), Cs2CO3 (315 mg, 0,97 mmol, 2,0 eq), BINAP (30 mg, 0,048 mmol, 0,1 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (50 mg, 0,048 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) para gerar o produto desejado Exemplo de 171h (40,0 mg, 32,4% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ = 256,3. Etapa 6: Exemplo 171
[0686]A uma solução do Exemplo 171h (40 mg, 0,16 mmol, 1,0 eq) em dioxano (3 mL) foram adicionados Exemplo 171i (29 mg, 0,14 mol, 0,9 eq), Cs2CO3 (102 mg, 0,31 mmol, 2,0 eq), BINAP (10 mg, 0,016 mmol, 0,1 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (16 mg, 0,016 mmol, 0,1 eq). A solução da reação foi agitada por 6h a 110 oC sob N2. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto desejado Exemplo 171 (8,2 mg, 12,3% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1]+ = 424,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,07- 1,96 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,0 Hz, 4H). Exemplo 172:
Exemplo 172b Exemplo 172d dioxano/110 °C/4h dioxano/110 °C/6h Exemplo 172a etapa 1 Exemplo 172c etapa 2 Exemplo 172 Etapa 1: Exemplo 172c
[0687]A uma solução do Exemplo 172a (150 mg, 0,72 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL) foram adicionados Exemplo 172b (88 mg, 0,58 mmol, 0,8 eq), Cs2CO3 (472 mg, 1,45 mmol, 2,0 eq), BINAP (45 mg, 0,072 mmol, 0,1 eq) e Pd2(dba)3CHCl3 (75 mg, 0,072 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para gerar o produto desejado Exemplo 172c (62 mg, 26,5% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 323,3. Etapa 2: Exemplo 172
[0688]A uma solução do Exemplo 172c (62 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL) foram adicionados Exemplo 172d (33 mg, 0,19 mol, 1,0 eq), Cs2CO3 (126 mg, 0,39 mmol, 2,0 eq), BINAP (24 mg, 0,039 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3CHCl3 (20 mg, 0,019 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 6h a 110oC sob N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto desejado Exemplo 172 (16,1 mg, 18,3% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 459,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 1,45 (s, 6H). Exemplo 173:
Exemplo 173c rt/16h dioxano/110 °C/3h Exemplo 173a Etapa 1 Exemplo 173b Etapa 2 Exemplo 173 Etapa 1: Exemplo 173b
[0689]A uma solução do Exemplo 173a (1,0 g, 3,7 mmol, 1,0 eq) em solução aquosa de NaOH (11,1 mL, 1M, 11,1 mmol, 3,0 eq) foi adicionado (Boc)2O (1,29 g, 5,92 mmol, 1,6 eq) em DCM (11,1 mL). A mistura da reação foi agitada por 16h em r.t. Após a reação estar completa, duas fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (10 mL), seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com Éter de Petróleo/EtOAc (1/1) para gerar o produto Exemplo 173b (505 mg, 74% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 184,2. Etapa 2: Exemplo 173
[0690]A uma solução do Exemplo 173c (150 mg, 0,39 mmol, 1,0 eq,) em dioxano (5 mL) foram adicionados Cs2CO3 (254,3 mg, 0,78 mmol, 2,0 eq), Exemplo 173b (143,5 mg, 0,78 mmol, 2,0 eq), BINAP (48,6 mg, 0,078 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (40,4 mg, 0,039 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 3h a 110oC sob proteção de N2. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) para gerar 42 mg do produto bruto (90% de pureza), que foi purificado por Prep-HPLC (Prep-C18, coluna XBridge de 5 μM, 19 × 150 mm, Waters; grandiente de eluição de 35% de MeCN em água para 55% de MeCN em água durante um período de 7 min, em que a fase aquosa continha 10 mM NH4HCO3 + 0,5% amônia) para gerar o produto Exemplo 173 (14,2 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 431,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (br, 1H),
10,97 (s, 1H), 10,22 (br, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H),7,01 (br, 1H),6,74 (br, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,97-2,81 (m, 1H), 1,18 - 0,93 (m, 4H). Exemplo 174: Exemplo 174b Exemplo 174d 16h 4h Exemplo 174a Etapa 1 Exemplo 174c Etapa 2 Exemplo 174 Etapa 1: Exemplo 174c
[0691]A uma solução do Exemplo 174a (500 mg, 2,45 mmol) em dioxano (20 mL) foram adicionados Exemplo 174b (417 mg, 2,45 mmol), K2CO3 (676 mg, 4,9 mmol), BINAP (304 mg, 0,49 mmol) e Pd2(dba)3CHCl3 (252 mg, 0,25 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 16h sob N2. A mistura da reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) para gerar o produto Exemplo 174c (170 mg, 20,5% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 338,2. Etapa 2: Exemplo 174
[0692]A uma mistura do Exemplo 174c (170 mg, 0,5 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados Exemplo 174d (86 mg, 0,5 mmol), Cs2CO3 (326 mg, 1,0 mmol), BINAP (125 mg, 0,1 mmol) e Pd2(dba)3CHCl3 (51 mg, 0,05 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 4h sob N2. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (DCM/EtOAc = 1/2) para gerar o produto Exemplo 174 (66,6 mg, 28,0% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 474,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12,00 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,66 (dd, J= 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,29 (dd, J= 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J= 10,8, 8,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 175:
Exemplo 175b Exemplo 175d dioxano/110 °C/16h dioxano/110 °C/4h Exemplo 175a Etapa 1 Exemplo 175c Etapa 2 Exemplo 175 Etapa 1: Exemplo 175c
[0693]A uma solução do Exemplo 175a (500 mg, 2,46 mmol, 1,0 eq) em dioxano (10 mL) foram adicionados K2CO3 (680 mg, 4,93 mmol, 2,0 eq), Exemplo 175b (293 mg, 2,46 mmol, 1,0 eq), Xantphos (285 mg, 0,493 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (255 mg, 0,246 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 16h a 110oC sob proteção de N2. Após a reação estar completa, o solvente foi concentrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto Exemplo 175c (380 mg, 53,8% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + =287,1. Etapa 2: Exemplo 175
[0694]A uma solução do Exemplo 175c (300 mg, 1,05 mmol, 1,0 eq) em dioxano (6 mL) foram adicionados Cs2CO3 (683,9 mg, 2,10 mmol, 2,0 eq), Exemplo 175d (193,5 mg, 0,94 mmol, 0,9 eq), BINAP (130,7 mg, 0,21 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (108,5 mg, 0,105 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido. O produto bruto foi puridicado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com (DCM/MeOH = 20/1) para gerar 160 mg do produto (bruto, 80% de pureza), que foi purificado ainda por Prep-HPLC (Prep-C18, coluna XBridge de 5 µM, 19 × 150 mm, Waters; gradiente de eluição de 35% MeCN em água para 55% MeCN em água durante um período de 7 min, em que a fase aquosa continha 10 mM NH4HCO3+ 0,5% amônia) para gerar o produto Exemplo 175 (58,3 mg, 12,2% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 456,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,49 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,17 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 176: Exemplo 176b Exemplo 176d dioxano/110 °C/16h dioxano/110 °C/4h Exemplo 176a Etapa 1 Exemplo 176c Etapa 2 Exemplo 176 Etapa 1: Exemplo 176c
[0695]A uma solução do Exemplo 176a (500 mg, 2,46 mmol, 1,0 eq) em dioxano (10 mL) foram adicionados K2CO3 (680 mg, 4,93 mmol, 2,0 eq), Exemplo 176b (293 mg, 2,46 mmol, 1,0 eq), Xantphos (285 mg, 0,493 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (255 mg, 0,246 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 16h a 110oC sob proteção de N2. O solvente foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto Exemplo 176c (310 mg, 44% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ =287,1. Etapa 2: Exemplo 176
[0696]A uma solução do Exemplo 176c (310 mg, 1,084 mmol, 1,0 eq) em dioxano (6 mL) foram adicionados Cs2CO3 (683,9 mg, 2,168 mmol, 2,0 eq), Exemplo 176d (167,8 mg, 0,975 mmol, 0,9 eq), BINAP (130,7 mg, 0,217 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (112,2 mg, 0,108 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado até temperatura ambiente, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com (DCM/MeOH = 15/1) para gerar 120 mg do produto bruto (80% de pureza) e purificado ainda por Prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 176 (61,1 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1]+ =423,2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz,
1H), 7,97 - 7,84 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 6,6, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 177: Exemplo 177b dioxano/100 °C/3h Exemplo 177a Exemplo 177
[0697]A uma solução do Exemplo 177a (371 mg, 1,0 mmol) e Exemplo 177b (119 mg, 1,0 mmol) em dioxano (10 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (91,5 mg, 0,1 mmol), Xantphos (59,5 mg, 0,1 mmol) e Cs2CO3 (489 mg, 1,5 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 100oC por 3h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 177(154,2 mg, 33,9% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LCMS [M+1] + = 455,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 17,3, 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 178:
Exemplo 178b dioxano/110 °C/3h Exemplo 178a Exemplo 178
[0698]A uma solução do Exemplo 178a (371 mg, 1,0 mmol) e Exemplo 178b (111 mg, 1,0 mmol) em dioxano (10 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (91,5 mg, 0,1 mmol), Xantphos (59,5 mg, 0,1 mmol) e Cs2CO3 (489 mg, 1,5 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110oC por 3h. Quando completa, a reação foi resfriada até r.t, diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 178 (8,4 mg, 1,9% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LCMS [M+1] + = 447,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,04 - 2,97 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,12 - 1,08 (m, 3H). Exemplo 179: Exemplo 179b Exemplo 179d 4h/110 °C/dioxano dioxano/100 °C/2h etapa 1 Exemplo 179c Etapa 2 Exemplo 179a Exemplo 179 Etapa 1: Exemplo 179c
[0699]A uma solução do Exemplo 179a (650 mg, 3,19 mmol, 1,0 eq) em dioxano (10 mL) foram adicionados NaHCO3 (548,7 mg, 6,38 mmol, 2,0 eq), Exemplo 179b (354,1 mg, 0,319 mmol, 1,0 eq), BINAP (398,7 mg, 0,638 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (331,2 mg, 0,319 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 2h a 100 oC sob proteção de N2. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) para gerar o produtoExemplo 179c (250 mg, 28% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ =279,2. Etapa 2: Exemplo 179
[0700]A uma solução do Exemplo 179c (250 mg, 0,899 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL) foram adicionados Cs2CO3 (586 mg, 1,80 mmol, 2,0 eq), Exemplo 179d (139 mg, 0,809 mmol, 0,9 eq), BINAP (112 mg, 0,180 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (90 mg, 0,087 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com DCM/MeOH (20/1) para gerar 140 mg do produto bruto (90% de pureza) e purificado ainda por Prep-HPLC para gerar o produto Exemplo 179 (84,6 mg, 23% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1]+ =415,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,53 (brs, 1H), 8,27 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 180: Exemplo 180b Exemplo 180d dioxano/100 °C/2h dioxano/110 °C/4h Exemplo 180a Etapa 1 Exemplo 180c Etapa 2 Exemplo 180 Etapa 1: Exemplo 180c
[0701]A uma solução do Exemplo 180a (1,0 g, 4,9 mmol, 1,0 eq) em dioxano (20 mL) foram adicionados NaHCO3 (842,8 mg, 9,8 mmol, 2,0 eq), Exemplo 180b (543,9 mg, 4,9 mmol, 1,0 eq), BINAP (610,5 mg, 0,98 mmol, 0,2 eq) e
Pd2(dba)3.CHCl3 (507,2 mg, 0,49 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 2h a 100oC sob proteção de N2. Após resfriado até temperatura ambiente, o solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) para gerar o produto Exemplo 180c (380 mg, 28% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 279,2. Etapa 2: Exemplo 180
[0702]A uma solução do Exemplo 180c (340 mg, 1,22 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL) foram adicionados Cs2CO3 (795,4 mg, 2,44 mmol, 2,0 eq), Exemplo 180d (226,6 mg, 0,32 mmol, 1,1 eq), BINAP (152,0 mg, 0,24 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (126,3 mg, 0,12 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto bruto (220 mg) e purificado ainda por Prep-HPLC (Prep-C18, coluna XBridge de 5 μM, 19 × 150 mm, Waters; gradiente de eluição de 35% de MeCN em água a 55% de MeCN em água durante um período de 7 min, onde a fase aquosa continha 10 mM de NH4HCO3 + 0,5% de amônia) para gerar o produto Exemplo 180 (61,9 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 448,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,08 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 181:
Exemplo 181d Exemplo 181b TEA/dioxano/r.t./16h 1,4-dioxano/130 °C/2h/vedado Exemplo 181a Etapa 1 Exemplo 181c Etapa 2 Exemplo 181 Etapa 1: Exemplo 181c
[0703]A uma solução do Exemplo 181a (1 g, 10,0 mmol) em dioxano (15 mL) foram adicionados Exemplo 181b (2 g, 14,6 mmol) e TEA (2 g, 19,8 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16h. Em seguida, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura e seca com Na2SO4 anidro. A solução foi concentrada para gerar o resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para gerar o produto Exemplo 181c (1 g, 69,8% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: Exemplo 181
[0704]A uma solução do Exemplo 181d (100 mg, 0,26 mmol) e Exemplo 181c (38,3 mg, 0,26 mmol) em DMA (2,5 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), Xantphos (15,6 mg, 0,026 mmol) e Cs2CO3 (172 mg, 0,53 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 130 oC por 2h. Quando completa, a reação foi resfriada até a r.t., diluída com MeOH (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 181 (24,3 mg, 18,9% de rendimento) como um sólido branco- sujo. LCMS [M+1] + = 484,3. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11,33 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,35 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,40 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,91 (s, 6H). Exemplo 182:
Exemplo 182b Boc2O/aq. Na2CO3 TEA/dioxano/r.t./durante a dioxano/r.t./durante a noite noite Exemplo 182a Etapa 1 Exemplo 182c Etapa 2 Exemplo 182d Exemplo 182e Cs2CO3/Dioxano 110 °C/3h Etapa 3 Exemplo 182f Etapa 4 Exemplo 182 Etapa 1: Exemplo 182c
[0705]A uma solução do Exemplo 182a (400 mg, 2,65 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados Exemplo 182b (365 mg, 2,56 mmol) e TEA (795 mg, 7,87 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi usada diretamente na etapa seguinte. Etapa 2: Exemplo 182d
[0706]A uma solução do Exemplo 182c em dioxano foi adicionado Boc2O (687 mg, 3,18 mmol), seguido pela adição de Na2CO3 (687 mg em 5 mL de H2O). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi extraída por EtOAc, seca com Na2SO4 anidro, concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluída com DCM/MeOH (10/1) para gerar o produto Exemplo 182d (170 mg, 27,8% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 3: Exemplo 182f
[0707]A uma solução do Exemplo 182e (75 mg, 0,2 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados Exemplo 182d (46 mg, 0,2 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol), Xantphos (13 mg, 0,02 mmol) e Cs2CO3 (130 mg, 0,4 mmol). A mistura foi vedada e aquecida a 110oC por 3h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto Exemplo 182f (200 mg, quant.) que foi usado para a etapa seguinte diretamente sem purificação. Etapa 4: Exemplo 182
[0708]A uma solução do Exemplo 182f (200 mg, 0,2 mmol de produto bruto) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Em seguida, a mistura foi concentrada e purificada por Prep-HPLC para gerar o Exemplo 182 (15,7 mg, 9,5% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1] + = 477,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93 (s, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,15 - 0,99 (m, 4H). Exemplo 183: Exemplo 183b Cs2CO3/Dioxano 110 °C/durante a noite Exemplo 183a Etapa 1 Exemplo 183c Etapa 2 Exemplo 183 Etapa 1: Exemplo 183c
[0709]A uma solução do Exemplo 183a (61 mg, 0,27 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados Exemplo 183b (100 mg, 0,27 mmol), Pd2(dba)3 (24 mg, 0,027 mmol), Xantphos (16 mg, 0,027 mmol) e Cs2CO3 (173 mg, 0,53 mmol). A mistura foi vedada e aquecida até 110oC durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto Exemplo 183c (170 mg), que foi usado para a etapa seguinte diretamente sem purificação.
Etapa 2: Exemplo 183
[0710]A uma solução do Exemplo 183c (170 mg, 0,27 mmol de produto bruto) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2h. Em seguida, a mistura foi concentrada e purificada por Prep-HPLC para gerar o Exemplo 183 (14,6 mg, 10,4% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 470,2. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,48 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,64 (s, 3H). Exemplo 184: Exemplo 184b dioxano/110 °C/4h Exemplo 184a Exemplo 184
[0711]A uma solução do Exemplo 184a (50 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq) em dioxano (2 mL) foram adicionados Exemplo 184b (25 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq), Cs2CO3 (96 mg, 0,29 mmol, 2,0 eq), BINAP (18 mg, 0,029 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3CHCl3 (15 mg, 0,015 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto desejado Exemplo 184 (23,5 mg, 33,6% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1] + = 477,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 1,48 (s, 6H). Exemplo 185:
Exemplo 185b dioxano/110 °C/4h Exemplo 185a Exemplo 185
[0712]A uma solução do Exemplo 185a (50 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq) em dioxano (2 mL) foram adicionados Exemplo 185b (30 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq), Cs2CO3 (96 mg, 0,29 mmol, 2,0 eq), BINAP (18 mg, 0,029 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3CHCl3 (15 mg, 0,015 mmol, 0,1 eq). A solução da reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto desejado Exemplo 185 (35,0 mg, 46,8% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1] + = 510,4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 1,50 (s, 6H). Exemplo 188: Exemplo 188b dioxano/110 °C/4h Exemplo 188a Exemplo 188
[0713]A uma solução do Exemplo 188a (100 mg, 0,27 mmol) e Exemplo 188b (30 mg, 0,27 mmol) em dioxano (10 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (24,6 mg, 0,027 mmol), Xantphos (16 mg, 0,027 mmol) e Cs2CO3 (131 mg, 0,40 mmol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio por 3 vezes e agitada a 110 oC por 4h.
Quando completa, a reação foi resfriada até r.t, diluída com EtOAc (5 mL) e filtrada. O filtrado foi purificado diretamente por Prep-HPLC para gerar o produto desejado Exemplo 188 (27,5 mg, 22,4% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LCMS [M+1] + = 445,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,08 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 189: Exemplo 189b dioxano/110 °C/4h Exemplo 189 Exemplo 189a
[0714]A uma solução do Exemplo 189b (869 mg, 3,45 mmol, 1,1 eq) em dioxano (100 mL) foram adicionados Exemplo 189a (650 mg, 3,14 mmol, 1,0 eq), Cs2CO3 (2,04 g, 6,27 mmol, 2,0 eq), BINAP (391 mg, 0,63 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3CHCl3 (325 mg, 0,31 mmol, 0,1 eq). A solução da reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com DCM/MeOH (v/v = 25/1) para gerar o produto desejado Exemplo 189 (1,1 g, bruto, 85% de pureza) como um sólido amarelo e purificado ainda por MPLC preparativa de fase reversa para gerar o produto desejado Exemplo 189 (512,6 mg, 38,6% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 424,4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,0 Hz, 4H). Exemplo 190:
Exemplo 190b dioxano/80 °C/16h Exemplo 190a Etapa 1 Exemplo 190c Exemplo 190d dioxano/110 °C/4h Etapa 2 Exemplo 190 Etapa 1: Exemplo 190c
[0715]A uma solução do Exemplo 190a (150 mg, 0,73 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 190b (79 mg, 0,73 mmol, 1,0 eq) em dioxano (3 mL) foram adicionados K2CO3 (201 mg, 1,46 mmol, 2,0 eq), Pd2(dba)3.CHCl3 (75 mg, 0,073 mmol, 0,1 eq) e BINAP (15,0 mg, 0,15 mmol, 0,2 eq). A mistura de reação foi agitada por 16h a 80 oC sob proteção de N2. A solução da reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica- gel (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para gerar o produto desejado Exemplo 190c (65 mg, 32,0% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ =280,2. Etapa 2: Exemplo 190
[0716]A uma solução do Exemplo 190c (60 mg, 0,22 mmol, 1,0 eq) em dioxano (3 mL) e Exemplo 190d (37 mg, 0,22 mmol, 1,0 eq) foram adicionados Cs2CO3 (139,7 mg, 0,44 mmol, 2,0 eq), Pd2(dba)3.CHCl3 (22,2 mg, 0,022 mmol, 0,1 eq) e BINAP (25 mg, 0,044 mmol, 0,2 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto desejado Exemplo 190(9,2 mg, 10,3% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ = 416,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (s, 1H),
10,41 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 - 8,59 (m, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 2,54 (s, 3H). Exemplo 191: Exemplo 191b Exemplo 191d dioxano/110 °C/4h dioxano/80 °C/16h Exemplo 191a Etapa 1 Exemplo 191c Etapa 2 Exemplo 191 Etapa 1: Exemplo 191c
[0717]A uma solução do Exemplo 191a (150 mg, 0,73 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 191b (89,5 mg, 0,73 mmol, 1,0 eq) em dioxano (10 mL) foram adicionados K2CO3 (201 mg, 1,46 mmol, 2,0 eq), Pd2(dba)3.CHCl3 (75,3 mg, 0,073 mmol, 0,1 eq) e BINAP (90,6 mg, 0,15 mmol, 0,2 eq). A mistura de reação foi agitada por 16h a 80 oC sob proteção de N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica- gel (DCM/MeOH = 40/1) para gerar o produto desejado Exemplo 191c (60 mg, 28,4% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 294,2. Etapa 2: Exemplo 191
[0718]A uma solução do Exemplo 191c (60 mg, 0,22 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 191d (35 mg, 0,22 mmol, 1,0 eq) em dioxano (3 mL) foram adicionados Cs2CO3 (132 mg, 0,44 mmol, 2,0 eq), Pd2(dba)3.CHCl3 (21 mg, 0,022 mmol, 0,1 eq) e BINAP (25,4 mg, 0,044 mmol, 0,2 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto desejado Exemplo 191 (19,2 mg, 22,3% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ =430,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,97 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,68 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,33
(s, 3H). Exemplo 193: Exemplo 193b dioxano/110 °C/6h Exemplo 193a Exemplo 193
[0719]Uma solução do Exemplo 193a (750 mg, 2,93 mmol, 1,0 eq) em dioxano (25mL) foi adicionado Exemplo 193b (900 mg, 4,39 mmol, 1,5 eq), Cs2CO3 (1,91 g, 5,86 mmol, 2,0 eq), BINAP (365 mg, 0,59 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3CHCl3 (303 mg, 0,29 mmol, 0,1 eq). A solução da reação foi agitada por 6h a 110 oC sob N2. A solução da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna sílica-gel, eluído com DCM/MeOH (v/v = 20/1) para gerar o produto desejado Exemplo 193 (411,8 mg, 33,1% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1] + = 425,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,13-2,01 (m, 1H), 0,91-0,79 (m, 4H). Exemplo 195: Exemplo 195b dioxano/110 °C/4h Exemplo 195a Etapa 1 Exemplo 195
[0720]A uma solução do Exemplo 195b (700 mg, 2,73 mmol, 1,0 eq) em dioxano (20 mL) foram adicionados Cs2CO3 (1,8 g, 5,46 mmol, 2,0 eq), Exemplo 195a (847,6 mg, 4,09 mmol, 1,5 eq), BINAP (340,2 mg, 0,55 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (279,5 mg, 0,27 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (DCM/MeOH = 20/1) para gerar 1,2 g do produto bruto, que foi purificado ainda por Prep-HPLC (Prep-C18, coluna XBridge de 5 µM, 19 x 150 mm, Waters; gradiente de eluição de 35% MeCN em água 55% MeCN em água por um período de 7 min, em que a fase aquosa continha 10 mM NH4HCO3 + 0,5% amônia) para gerar o produto Exemplo 195 (401,9 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1] + = 427,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 1,5Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 2,08- 1,95 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,3 Hz, 4H). Exemplo 196: Exemplo 196c rt/16h 110 °C/2h Exemplo 196a Etapa 1 Exemplo 196b Etapa 2 Exemplo 196 Etapa 1: Exemplo 196b
[0721]A uma solução do Exemplo 196a (100 mg, 0,75 mmol, 1,0 eq) em solução aquosa 1M NaOH (2,25 mL, 2,25 mmol, 3,0 eq) foi adicionada uma solução de (Boc)2O (261,6 mg, 1,2 mmol, 1,6 eq) em DCM (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 16h em r.t. Após a reação estar completa, duas fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (5 mL), seca com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 196b (78 mg, 53% de rendimento) como óleo amarelo. LCMS [M+1] + = 198,2. Etapa 2: Exemplo 196
[0722]A uma solução do Exemplo 196c (50 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq,) em DMA (2 mL) foram adicionados Cs2CO3 (84,8 mg, 0,26 mmol, 2,0 eq), Exemplo 196b (51 mg, 0,26 mmol, 2,0 eq), BINAP (16,2 mg, 0,03 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (13,5 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 2h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriada até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada com salmoura, seca com Na2SO4e concentrada. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) para gerar o produto Exemplo 196 (9,1 mg, 16% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 445,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,10(br,1H), 10,98 (s, 1H), 10,03 (brs, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (brs, 1H), 6,45 (brs, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,95-2,81 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,12-0,96 (m, 4H). Exemplo 198: Exemplo 198b Exemplo 198d dioxano/110 °C/6h dioxano/110 °C/4h Exemplo 198a Etapa 1 Exemplo 198c Etapa 2 Exemplo 198 Etapa 1: Exemplo 198
[0723]A uma solução do Exemplo 198a (200 mg, 0,97 mmol, 1,0 eq) em dioxano (5 mL) foram adicionados K2CO3 (267,7 mg, 1,94 mmol, 2,0 eq), Exemplo 198b (115,4 mg, 0,97 mmol, 1,0 eq) e Xantphos (112,3 mg, 0,194 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (100,4 mg, 0,097 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 6h a 110oC sob proteção de N2. Após resfriado até temperatura ambiente, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 198c (120 mg, 43% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1] + = 290,2 Etapa 2: Exemplo 198
[0724]A uma solução do Exemplo 198c (60 mg, 0,21 mmol, 1,0 eq) em dioxano (3 mL) foram adicionados Cs2CO3 (136,9 mg, 0,42 mmol, 2,0 eq), Exemplo 198d (65,2 mg, 0,32 mmol, 1,5 eq), BINAP (26,2 mg, 0,042 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (21,7 mg, 0,021 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto 60 mg do produto bruto, que foi purificado adicionalmente por Prep-HPLC (Prep-C18, coluna XBridge de 5 μM, 19 × 150 mm, Waters; gradiente de eluição de 35% de MeCN em água a 55% de MeCN em água durante um período de 7 min, onde a fase aquosa continha 10 mM de NH4HCO3 + 0,5% de amônia) para gerar o produto Exemplo 198 (15,4 mg, 16% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1] + =461,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 10,40 (brs, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 -7,86 (m,1H), 7,85 - 7,71 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,10 (s, 2H). Exemplo 199: Exemplo 199b dioxano/110 °C/4h Exemplo 199a Exemplo 199
[0725]A uma solução do Exemplo 199a (60 mg, 0,204 mmol, 1,2 eq) em dioxano (3 mL) foram adicionados Cs2CO3 (110,8 mg, 0,34 mmol, 2,0 eq), Exemplo 199b (35 mg, 0,17 mmol, 1,0 eq), BINAP (21,2 mg, 0,034 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3CHCl3 (17,6 mg, 0,017 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto Exemplo 199 (19,3 mg, 24% de rendimento) um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ =462,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,48 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,13 (s, 2H). Exemplo 200: 2h r.t.-50 °C/1h 0 °C-r.t./2h 0 °C-r.t./4h Exemplo 200a etapa 1 Exemplo 200b etapa 2 Exemplo 200c etapa 3 Exemplo 200d PMB-NH2 TFA/70 °C/1h Exemplo 200e Exemplo 200h dioxano/110 °C/3h dioxano/110 °C/3h Exemplo 200d etapa 4 Exemplo 200f etapa 5 Exemplo 200g etapa 6 Exemplo 200 Etapa 1: Exemplo 200b
[0726]A uma solução do Exemplo 200a (3,2 g, 18,93 mmol, 1,0 eq) em EtOH (20 mL) e H2O (4 mL) foi adicionado NaOH (908 mg, 22,72 mmol, 1,2 eq) em r.t. A mistura foi agitada por 1h a 50 °C. Após a reação estar completa, o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para gerar o produto Exemplo 200b (1,2 g, 33,9% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 187,2. Etapa 2: Exemplo 200c
[0727]Uma solução do Exemplo 200b (1,2 g, 6,45 mmol, 1,0 eq) em DMF-
DMA (3,07 g, 25,8 mmol, 4,0 eq) foi agitada por 2h a 95oC. Após a reação estar completa, ela foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOH (5 mL) e EtOH (20 mL), e N2H4.H2O (3,2 g, 80% em água, 51,6 mmol, 8,0 eq) foi adicionado em gotas a 0oC. A mistura de reação foi agitada por 2h em r.t. Após a conclusão, a mistura foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 200c (600 mg, 44,4% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 211,2. Etapa 3: Exemplo 200d
[0728]A uma solução do Exemplo 200c (600 mg, 2,86 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL) foram adicionados K2CO3 (789 mg, 5,72 mmol, 2,0 eq) e CD3I (621 mg, 4,29 mmol, 1,5 eq) a 0oC. A mistura de reação foi agitada por 4h em r.t. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com Éter de Petróleo/EtOAc (v/v = 1/3) para gerar o produto Exemplo 200d (550 mg, 84,8% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 228,2. Etapa 4: Exemplo 200f
[0729]A uma solução do Exemplo 200d (550 mg, 2,42 mmol, 1,0 eq) em dioxano (10 mL) foram adicionados Cs2CO3 (1,57 g, 4,84 mmol, 2,0 eq), Exemplo 200e (399 mg, 2,9 mmol, 1,2 eq), BINAP (302 mg, 0,48 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3.CHCl3 (251 mg, 0,24 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 3h a 110 oC sob proteção de N2. Após a reação estar completa, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 200f (505 mg, 63,5% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 329,3. Etapa 5: Exemplo 200g
[0730]A solução do Exemplo 200f (505 mg, 1,54 mmol, 1,0 eq) em TFA (20 mL) foi agitada por 1h a 70 oC. Após a reação estar completa, ela foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 mL) e basificado com NaHCO3 (910 mg, 8,58 mmol, 2,0 eq). O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo de foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto Exemplo 200g (180 mg, 56,3% de rendimento) como um sólido cinza claro. [M+1]+ = 209,4. Etapa 6: Exemplo 200
[0731]A uma solução do Exemplo 200g (40 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 200h (59,1 mg, 0,23 mmol, 1,2 eq) em dioxano (2 mL) foram adicionados Cs2CO3 (125 mg, 0,38 mmol, 2,0 eq), Pd2(dba)3.CHCl3 (19,9 mg, 0,019 mmol, 0,1 eq) e BINAP (23,9 mg, 0,038 mmol, 0,2 eq). A mistura de reação foi agitada por 3h a 110oC sob proteção de N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto desejado Exemplo 200 (19,6 mg, 23,9% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ = 428,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,06-2,08 (m, 1H), 0,83-0,88 (m, 4H). Exemplo 201: Exemplo 201b Exemplo 201d dioxano dioxano 110 °C/16h 110 °C/4h Exemplo 201a etapa 1 Exemplo 201c Etapa 2 Exemplo 201 Etapa 1: Exemplo 201c
[0732]A uma solução do Exemplo 201a (1,7 g, 8,21 mmol, 1,0 eq) e Exemplo 201b (1,39 g, 8,21 mmol, 1,0 eq) em dioxano (25 mL) foram adicionados NaHCO3 (1,38 g, 16,4 mmol, 2,0 eq), Pd2(dba)3.CHCl3 (850 mg, 0,82 mmol, 0,1 eq) e BINAP (15,0 mg, 1,64 mmol, 0,2 eq). A mistura de reação foi agitada por 16h a 100oC sob proteção de N2 . A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica- gel (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para gerar o produto desejado Exemplo 201c (1,01 g, 36,2% de rendimento) como um sólido marrom claro. LCMS [M+1]+ = 341,3. Etapa 2: Exemplo 201
[0733]A uma solução do Exemplo 201c (78,7 mg, 0,23 mmol, 1,2 eq) e Exemplo 201d (40 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq) em dioxano (2 mL) foram adicionados Cs2CO3 (125 mg, 0,38 mmol, 2,0 eq), Pd2(dba)3.CHCl3 (19,9 mg, 0,019 mmol, 0,1 eq) e BINAP (23,9 mg, 0,038 mmol, 0,2 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob proteção de N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto desejado Exemplo 201 (18,9 mg, 19,3% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ =513,4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,51(d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 1,50 (s, 6H). Exemplo 202: Exemplo 202b dioxano 110 °C/4h Exemplo 202a Exemplo 202
[0734]A uma solução do Exemplo 202b (750 mg, 2,20 mmol, 1,0 eq) em dioxano (25 mL) foram adicionados Exemplo 202a (546 mg, 2,64 mmol, 1,2 eq), Cs2CO3 (1,43 g, 4,40 mmol, 2,0 eq), BINAP (274 mg, 0,44 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3CHCl3 (228 mg, 0,22 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. O solvente foi concentrado; o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel, eluído com DCM/MeOH (v/v = 20/1)
para gerar o produto desejado Exemplo 202 (401,3 mg, rendimento de 35,67%) como um sólido amarelo claro. LCMS [M+1]+ = 512,4. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 11,15 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 1,46 (s, 6H). Exemplo 203: 0 °C-r.t./1h 30 min Exemplo 203a Etapa 1 Exemplo 203b etapa 2 Exemplo 203c Exemplo 203c Exemplo 203f dioxano/16h/100 °C dioxano/110 °C/4h Exemplo 203d etapa 3 Exemplo 203e etapa 4 Exemplo 203 Etapa 1: Exemplo 203b
[0735]A uma solução do Exemplo 203a (50,0 g, 0,446 mol, 1,0 eq) em ACN (1000 mL) foi adicionado NBS (87,0 g, 0,491 mol, 1,1 eq) a 0 °C sob proteção de N2. A solução da reação foi agitada por 1h em r.t. O solvente foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para gerar o produto Exemplo 203b (68,1 g, 80,3% de rendimento) como um sólido branco. LCMS [M+1]+ = 191,2. Etapa 2: Exemplo 203c
[0736]A uma solução do Exemplo 211b (10,0 g, 52,63 mmol, 1,0 eq) em THF (200 mL) foi adicionado n-BuLi (73,68 mL, 2,5 M em hexano, 184,21 mmol, 3,5 eq) em gotas a -78 oC sob N2. A reação foi agitada por 30 min na mesma temperatura; Uma solução de Acetona-d6 (16,84 g, 263,16 mmol, 5,0 eq) em THF (30 mL) foi adicionada em gotas a -78 oC. A mistura de reação foi agitada por 30 min em r.t. e então suprimida com solução aquosa saturada de NH4Cl (200 mL) e extraída com EtOAc (300 mL*3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel eluída com éter de petróleo/EtOAc (1/1) para gerar o produto desejado Exemplo 203c (5,9 g, 64,0% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 177,2. Etapa 3: Exemplo 203e
[0737]A uma solução do Exemplo 203d (2,0 g, 9,66 mmol, 1,0 eq) em dioxano (50 mL) foram adicionados Exemplo 203c (1,71 g, 9,66 mol, 1,0 eq), NaHCO3 (1,62 g, 19,32 mmol, 2,0 eq), BINAP (1,2 g, 1,93 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3CHCl3 (1,0 g, 0,97 mmol, 0,1 eq.). A mistura de reação foi agitada por 16h a 100oC sob N2. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel eluída com éter de petróleo/EtOAc (1/1) para gerar o produto desejado Exemplo 203e (960 mg, 28,7% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS [M+1]+ = 347,3. Etapa 4: Exemplo 203
[0738]A uma solução do Exemplo 203e (860 mg, 2,48 mmol, 1,0 eq) em dioxano (40 mL) foram adicionados Exemplo 203f (512 mg, 2,97 mol, 1,2 eq), Cs2CO3 (1,62 g, 4,96 mmol, 2,0 eq), BINAP (309 mg, 0,50 mmol, 0,2 eq) e Pd2(dba)3CHCl3 (257 mg, 0,25 mmol, 0,1 eq.). A mistura de reação foi agitada por 4h a 110 oC sob N2. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel eluída com DCM/MeOH (20/1) para gerar o produto desejado Exemplo 203 (425,0 mg, 35,5% de rendimento) como um sólido branco-sujo. LCMS [M+1]+ = 483,3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 10,8, 8,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,09 (s, 2H). Exemplo A. Ensaio de Ligação ao Domínio JH2 de TYK2
[0739]O DiscoverX’s KINOMEscan™ é uma plataforma popular para criação de perfil de quinase frequentemente usada nos meios acadêmicos e industriais atestado em publicações e, dessa forma, selecionamos esta plataforma como um ensaio de triagem primário livre de células para determinar a potência de ligação relativa e SAR química guia.
[0740]Desenvolvido pela DiscoverX, o KINOMEscan™ emprega ensaios próprios de ligação competitiva dependentes de sítio ativo para determinar como os compostos se ligam às quinases. O KINOMEscan™ baseia-se em um ensaio de ligação competitiva que mede quantitativamente a capacidade de um composto de competir com um ligante imobilizado e direcionado ao sítio ativo. O ensaio é realizado pela combinação de três componentes: Quinase marcada com DNA; ligante imobilizado; e um composto de teste. A capacidade do composto de teste de competir com o ligante imobilizado é medida através de PCR quantitativa do tag de DNA.
[0741]As esferas magnéticas revestidas com estreptavidina foram tratadas com ligantes de moléculas pequenas biotiniladas por 30 minutos em temperatura ambiente para gerar resinas de afinidade para os ensaios de quinase. As esferas ligadas foram bloqueadas com excesso de biotina e lavadas com tampão de bloqueio (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0,05% Tween 20, 1 mM DTT) para remover o ligante não ligado e reduzir a ligação não específica. As reações de ligação foram montadas por combinação de TYK2 (pseudoquinase de domínio JH2), esferas de afinidades ligadas e compostos de teste em 1x tampão de ligação (20% SeaBlock, 0,17x PBS, 0,05% Tween 20, 6 mM DTT). Os compostos de teste foram preparados como estoques 111X em DMSO a 100%. Todos os compostos de teste foram enviados para DiscoverX em DMSO com concentração de 10 mM. Os Kds foram determinados usando uma série de diluição de composto de 11 pontos em 3 vezes com três pontos de controle de DMSO. Cada composto foi testado em duplicata. Todos os compostos para medições de Kd são distribuídos por transferência acústica (distribuição sem contato) em DMSO a 100%. Os compostos foram então diluídos diretamente nos ensaios de modo que a concentração final de DMSO fosse de 0,9%. Todas as reações foram realizadas em placas de polipropileno de 384 poços. Cada um tinha um volume final de 0,02 ml. As placas de ensaio foram incubadas em temperatura ambiente com agitação por 1 hora e as esferas de afinidade foram lavadas com tampão de lavagem (1x PBS, 0,05% Tween 20). As esferas foram então ressuspensas em tampão de eluição (1x PBS, 0,05% Tween 20, 0,5 μM ligante de afinidade não biotinilado) e incubadas em temperatura ambiente com agitação por 30 minutos. A concentração de quinase nos eluatos foi medida por qPCR.
[0742]A quantidade de quinase medida por qPCR (Sinal; eixo y) está representada graficamente contra a concentração do composto correspondente em nM na escala log10 (eixo x). As constantes de ligação (Kds) foram calculadas com uma curva de dose-resposta padrão usando a equação de Hill: Sinal - Fundo Resposta = Fundo + 1 + (KdCoeficiente de Hill / DoseCoeficiente de Hill)
[0743]O coeficiente de Hill foi definido como -1.
[0744]As curvas foram ajustadas usando um mínimo quadrado não linear com o algoritmo de Levenberg-Marquardt.
[0745]Os resultados são mostrados na tabela 1. TABELA 1 Kd de ligação a Kd de ligação a Kd de ligação a Ex. TYK2 (domínio JH2) Ex. TYK2 (domínio JH2) Ex. TYK2 (domínio JH2) (nM) (nM) (nM) 1 A 42 B 82 A 2 A 43 C 83 A 3 C 44 B 84 A 4 A 45 A 85 A 5 A 46 A 86 A 6 A 47 A 87 A 7 A 48 A 88 A 8 A 49 A 89 A 9 A 50 A 90 A
Kd de ligação a Kd de ligação a Kd de ligação a Ex.
TYK2 (domínio JH2) Ex.
TYK2 (domínio JH2) Ex.
TYK2 (domínio JH2) (nM) (nM) (nM) 10 A 51 A 91 A 11 A 52 A 92 A 12 A 53 A 93 A 13 A 54 A 94 A 14 A 55 B 95 A 15 A 56 B 96 A 16 A 57 B 97 A 17 A 58 C 98 A 18 A 59 B 99 A 19 A 60 B 100 A 20 A 61 B 101 A 21 A 62 C 102 A 22 A 63 A 103 A 23 A 64 A 104 C 24 B 65 C 116 A 25 A 66 B 108 A 26 A 67 A 118 D 27 A 68 A 123 D 28 A 69 A 126 A 29 A 70 B 127 A 30 A 71 A 145 A 32 A 72 A 147 A 33 A 73 C 159 A 34 A 74 A 163 A 35 A 75 A 166 A 36 A 76 B 195 A 37 A 77 B 200 A 38 A 78 A 198 A 39 C 79 A 199 A 40 A 80 A 202 A 41 B 81 A 201 A
A é menor ou igual a 1 nM; B é maior que 1 nM e menor ou igual a 5 nM; C é maior que 5 nM e menor ou igual a 10 nM; D é maior que 10 nM.
Exemplo B: pSTAT4 induzido por IL-12 em PBMC humanas
[0746]PBMCs humanas novas foram ressuspensas em meio RPMI 1640 com FBS a 10%. As células foram semeadas em uma placa de 96 poços na concentração de 200.000 células/poço. Uma série de diluição de 10 pontos do composto de teste (dose superior 10uM, diluição de 1:5) foi adicionada ao poço usando o dispensador de líquido (Tecan D300e) e incubada por 1 hora a 37C. Em seguida, a proteína recombinante IL-12 humana (R&D Systems) foi adicionada ao poço na concentração final de 10 ng/ml e incubada por 15 minutos a 37C. Os lisados celulares foram preparados e analisados pelo Kit Phospho STAT4 (Tyr693) (Meso Scale Discovery) seguindo o protocolo do fabricante.
[0747]Para o cálculo da taxa de inibição, o sinal de pSTAT4 relativo de cada poço = sinal de pSTAT4 de cada poço - o sinal de pSTAT4 médio da avaliação inicial. A % de inibição = (o sinal de pSTAT4 médio dos poços de tratamento com IL-12 - o sinal relativo de pSTAT4 em cada composto contendo poço) / o sinal de pSTAT4 médio dos poços de tratamento com IL-12 * 100%
[0748]A curva foi representada graficamente como a % de inibição (eixo y) vs. concentração dos compostos (eixo x) e foi ajustada com log(inibidor) vs. resposta normalizada -- Inclinação de variável por GraphPad Prism7.0.
O controle é BMS-986165: .
[0749]Os resultados são mostrados na tabela 2. TABELA 2
Supressão de p-STAT4 Supressão de p-STAT4 induzido por IL12 em PBMC induzido por IL12 em PBMC humanas humanas p-STAT4 IC50 IC50 relativa p-STAT4 IC50 IC50 relativa Ex.
Ex, (nM) ao controle (nM) ao controle 1 + 17,4 47 + 10,6 2 + 10,1 48 + 2,6 3 ++ 146,6 49 + 5,1 4 + 15,6 50 + 21,8 5 + 20,8 51 + 4,1 6 + 4,4 52 + 5,6 7 ++ 59,8 54 + 3,1 8 + 13,7 55 ++ 260,4 9 + 22,9 56 ++ 53,8 10 + 6,4 57 +++ 208,9 11 + 3,6 59 +++ 188,6 12 + 4,5 60 ++++ >196,1 13 + 2,9 61 +++ 224,8 14 + 2 62 +++ 630,4 15 + 2,7 63 ++ 202,1 16 + 3,4 64 ++ 143,1 17 + 7,8 67 + 17,3 18 + 5,4 68 + 10,2 19 + 3 69 + 6,7 20 + 3,6 71 ++ 28,5 21 + 4,3 72 + 9,1 22 + 3,4 74 + 13,6 23 ++ 51,9 77 ++ 52,7 24 ++ 32,4 78 + 58,9 25 ++ 32,5 79 ++ 10,6 26 + 11 80 + 3,7 27 + 3 82 + 4,3 28 + 3,3 84 + 6 29 + 10,2 85 ++ 613,9 30 + 1,7 86 + 9,7 31 + 4,7 87 + 18,7 32 + 9,3 88 + 6 33 + 10,6 89 + 8 34 + 6,4 91 + 8,3 36 + 44,9 94 + 16,1
Supressão de p-STAT4 Supressão de p-STAT4 induzido por IL12 em PBMC induzido por IL12 em PBMC humanas humanas p-STAT4 IC50 IC50 relativa p-STAT4 IC50 IC50 relativa Ex. Ex, (nM) ao controle (nM) ao controle 37 + 2 95 + 18 39 ++ 45,4 96 + 18,7 40 ++ 46,9 98 + 24,2 41 +++ 468,6 99 + 9,2 42 ++ 147,9 100 + 19,7 43 ++++ > 3039 103 + 10,8 44 ++ 77 + é menor ou igual a 100 nM; ++ é maior que 100 nM e menor ou igual a 1 μM; +++ é maior que 1 μM e menor ou igual a 10 μM; ++++ é maior que 10 μM. Exemplo C: pSTAT3 ou pSTAT5 induzido por INFα em PBMC humanas
[0750]PBMCs humanas novas foram ressuspensas em meio RPMI 1640 com FBS a 10%. As células foram semeadas em uma placa de 96 poços na concentração de 200.000 células/poço. Uma série de diluição de 10 pontos do composto de teste (dose superior 10uM, diluição de 1:5) foi adicionada ao poço usando o dispensador de líquido (Tecan D300e) e incubada por 1 hora a 37C. Em seguida, a proteína recombinante INFα humana (R&D Systems) foi adicionada ao poço na concentração final de 5000 unidades/ml e incubada por 15 minutos a 37C. Os lisados celulares foram preparados e analisados pelo Kit celular Phospho STAT3 (Tyr705) (Cisbio) ou Kit Phospho STAT5 (Tyr693) (Meso Scale Discovery) seguindo o protocolo do fabricante.
[0751]Para o cálculo da taxa de inibição, o sinal de pSTAT relativo de cada poço = sinal de pSTAT de cada poço - o sinal de pSTAT médio da avaliação inicial.
[0752]A % de inibição = (o sinal de pSTAT médio dos poços de tratamento com INFα - o sinal relativo de pSTAT em cada composto contendo poço) / o sinal de pSTAT médio dos poços de tratamento com INFα * 100%
[0753]A curva foi representada graficamente como a % de inibição (eixo y) vs. concentração dos compostos (eixo x) e foi ajustada com log(inibidor) vs. resposta normalizada -- Inclinação de variável por GraphPad Prism7.0.
[0754]Os resultados são mostrados na tabela 3. TABELA 3 p-STAT3 IC50 p-STAT5 IC50 IC50 relativa ao Ex. (nM) (nM) controle 1 B 6,4 2 B 2,7 3 C >61,7 4 B 19,0 5 B 13,9 6 A 10,6 7 B 18,7 8 A 8,0 9 B 21,7 10 A 14,9 11 A 6,3 12 A 7,4 13 A 2,2 14 A 1,9 15 A 5,0 16 A 4,8 23 B 6,6 24 B 14,2 25 B 8,4 26 B 10,5 27 A 1,5 28 A 7,8 37 A 2,2 38 A 4,1 39 B 14,6 40 B 14,2 41 C 575,0 42 C 224,3 43 C 135,5 p-STAT3 IC50 p-STAT5 IC50 IC50 relativa ao Ex. (nM) (nM) controle
44 C 374,8 49 A 6,5 51 A 12,8 54 A 9,3 55 B 15,5 56 C 89,5 57 C 230,5 59 C 122,2 60 D >61,7 61 C 113,5 62 C 544,7 63 B 79,9 64 B 91,6 67 B 9,4 68 A 4,5 69 A 8,5 71 B 10,0 72 B 15,7 74 A 7,0 77 C 145,8 79 B 49,7 80 A 3,7 82 A 5,6 84 A 5,2 86 B 17,0 87 B 28,6 89 A 5,4 107 A 5,3 108 A 2,9 109 A 5,5 110 A 1,5 111 A 1,4 112 A 1,8 113 A 2,2 114 A 4,7 115 A 53,8 p-STAT3 IC50 p-STAT5 IC50 IC50 relativa ao Ex. (nM) (nM) controle
116 A 2,8 119 A 14,1 120 A 1,1 121 A 9,1 122 A 2,7 124 A 3,1 125 A 14,4 126 A 4,8 127 A 10,7 128 C >1000 129 A 9,6 130 A 9,3 131 A 2,1 132 A 4,3 133 A 18,8 135 C >1000 136 A 3,3 137 A 6,1 138 A 20,8 139 A 2,3 140 A 0,8 141 A 3,2 142 A 4 143 A 3,8 144 A 24,2 145 A 2,5 147 A 5,8 148 A 3 149 A 2,6 150 A 9,7 151 A 16,3 152 A 2,8 153 A 4,8 154 A 3,0 155 A 3,8 156 A 4,4 p-STAT3 IC50 p-STAT5 IC50 IC50 relativa ao Ex. (nM) (nM) controle
157 A 9,5 158 A 7,2 159 A 1,6 160 A 5,5 161 A 6,1 163 A 1,7 164 A 3,9 165 B 206 166 A 3,0 169 A 49,3 171 A 1,2 172 A 1,7 173 B 113,7 174 A 0,8 175 A 0,3 176 A 1,8 177 A 0,4 178 A 1,2 179 A 5,8 180 A 1,3 184 A 0,8 185 A 0,3 188 A 0,6 189 A 0,8 190 A 6,3 191 A 5,4 193 A 1,4 195 A 1,6 196 B 784 198 A 0,3 199 A 0,2 200 A 1,9 201 A 0,2 202 A 0,3 203 A 0,7
A é menor ou igual a 100 nM; B é maior que 100 nM e menor ou igual a 1 μM; C é maior que 1 μM e menor ou igual a 10 μM; D é maior que 10 μM. Exemplo D: Ensaio de Ligação ao Domínio JH2 de JAK1 e JH1 de JAK2
[0755]Semelhante ao método para ligação a JH2 de TYK2 descrito acima, o ensaio de ligação ao domínio JH2 de JAK1 e JH1 de JAK2 foi realizado usando DiscoverX’s KINOMEscan™ , mas com alteração do domínio de quinase. Esses ensaios foram realizados para comparar a seletividade de ligação dos compostos de teste ao domínio JH2 de JAK1 e JH1 de JAK2. Os resultados são mostrados na tabela 4. TABELA 4 Kd de ligação a JAK1 Kd de ligação a JAK2 Ex. (domínio JH2) (nM) (domínio JH1) (nM) controle A C 147 A D 38 A C 116 A C 166 A C 159 A C 163 A B 195 A C 200 A C 198 A D 199 A D 202 A B 201 A B A é menor ou igual a 100 nM; B é maior que 100 nM e menor ou igual a 1 μM; C é maior que 1 μM e menor ou igual a 10 μM; D é maior que 10 μM. Exemplo E: pSTAT5 induzido por GM-CSF e pSTAT5 induzido por IL-2 em PBMC humanas em PBMC humanas
[0756]Semelhante ao método para pSTAT4 induzido por IL-12 em PBMC humanas descrito acima, esses ensaios foram realizados para verificar se os compostos de teste têm atividade cruzada com JAK1. Vias de JAK2 e JAK3 em PBMC humanas. O procedimento é conforme descrito com alteração dos estímulos para 10 ng/ml de GM-CSF ou 20 ng/ml da IL-2. Os dados são mostrados na Tabela
5. TABELA 5 IC50 de pSTAT5 IC50 de pSTAT5 Ex. induzido por GM-CSF induzido por IL-2 (nM) (nM) controle C B 195 C C 200 D C 198 C B 199 C B 202 B B 201 B B 203 C B A é menor ou igual a 100 nM; B é maior que 100 nM e menor ou igual a 1 μM; C é maior que 1 μM e menor ou igual a 10 μM; D é maior que 10 μM. Exemplo F: Estudos Farmacocinéticos
[0757]A farmacocinética dos compostos de teste foi avaliada em camundongos C57BL/6 machos, ratos Sprague Dawley, cães Beagle e macacos cynomolgus quando administrados por gavagem oral e injeção IV. A formulação para cada composto de teste está resumida na tabela 6. Os animais foram submetidos ao jejum durante a noite antes da administração. As amostras de plasma foram coletadas pré-dose e em 0,5, 1, 3, 6, 9, 12 e 24 horas pós-dose. As amostras foram analisadas por LC/MS/MS e a concentração do composto de teste em cada ponto de tempo foi determinada por regressão linear. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados a partir das concentrações plasmáticas usando Pheonix WinNonlin. Os resultados de PK foram resumidos nas tabelas 7-10.
TABELA 6: Formulações da droga usada para cada composto de teste em espécies diferentes Via de Ex. administração Camundongo Rato Cão Macaco Oral A A A A controle IV B B B B Oral A A A A 195 IV C B B B Oral A A A A 200 IV C B B B Oral A D D 198 IV B C C Oral A D 199 IV B C Oral D A A 202 IV C B B Oral A D D 201 IV B C C Oral D 203 IV C Formulação A: 0,5% metilcelulose Formulação B: 5% DMSO/5% Solutol/90% solução salina Formulação C: 10%DMSO+10%Solutol+80% (20% SBE-β-CD) Formulação D: 10%DMSO+10%HS-15+40% PEG400+40% (30%SBE-β-CD)
TABELA 7: Parâmetros farmacocinéticos dos compostos de teste em camundongos C57BL/6. C0 ou Via de AUC CL(mL·k Cmax T1/2 Tmax Vdss(L/k Ex. administraçã (h·ng·m F% g-1·min- (ng/mL (h) (h) g) o e dose L-1) 1) ) Oral (10 86, 4699 8871 2,96 0,25 control mg/kg) 7 e I.V. (2 3220 2045 2,19 15,6 1,56 mg/kg) Oral (10 2,11 0,50 41, 4295 16678 mg/kg) 0 0 7 195 I.V. (2 2950 7994 2,46 4,16 0,688 mg/kg) Oral (10 2,01 0,25 85, 4193 19295 mg/kg) 0 0 1 200 I.V. (2 2391 4475 4,62 7,35 1,5 mg/kg) Oral (10 0,50 66, 1899 6395 3,27 202 mg/kg) 0 6 I.V. (2 3343 1911 0,97 17,3 0,785
C0 ou Via de AUC CL(mL·k Cmax T1/2 Tmax Vdss(L/k Ex. administraçã (h·ng·m F% g-1·min- (ng/mL (h) (h) g) o e dose L-1) 1) ) mg/kg) TABELA 8: Parâmetros farmacocinéticos dos compostos de teste em ratos Sprague Dawley. Via de C0 ou CL(mL·
AUC administr Cmax Tmax kg- Vdss(L/ Ex. (h·ng·m T1/2 (h) F% ação & (ng/mL (h) 1·min- kg) L-1) dose ) 1) Oral (5 792±2 3197±6 1,0±0, 32,6±5 2,93±1,2 contr mg/kg) 60 00 87 ,4 ole I.V. (1 1743± 1966±1 8,41±0, 0,933± 2,42±1,7 mg/kg) 276 66 7 0,12 Oral (5 1255± 7444±1 2,37±0,3 1,67±0 46,7±8 mg/kg) 226 396 2 ,58 ,8 195 I.V. (1 2153± 3188±6 2,14±0,1 4,96±0, 0,824± mg/kg) 123 03 2 91 0,11 Oral (5 948±4 3657±6 42,7±8 4,22±3,6 1,00 mg/kg) 3 84 ,0 200 I.V. (1 1033± 1714±1 1,58±0,2 9,42±0, 1,24±0, mg/kg) 47 9 1 022 065 Oral (5 261±3 1187±5 1,00±0 16,9±0 2,85±2,8 mg/kg) 5 3 ,87 ,76 198 I.V. (1 1202± 1405±2 1,22±0,1 11,8±0, 1,10±0, mg/kg) 70 9 2 22 065 Oral (5 140±3 1,66±0,3 1,33±0 18,4±1 650±34 mg/kg) 2 7 ,58 ,0 199 I.V. (1 414±5 705±14 1,74±0,2 23,3±4, 3,27±0, mg/kg) 6 0 0 9 87 Oral (5 50,1±1 1,29±0,2 4,00±2 8,35±2 210±60 mg/kg) 1 4 ,0 ,4 202 I.V. (1 1975± 0,323±0, 33,1±4, 0,653± 504±58 mg/kg) 101 035 0 0,03 Oral (5 185±1 499±50 0,42±0 18,7±1 1,14±0,2 mg/kg) 38 2 ,14 8,9 201 I.V. (1 1186± 533±22 0,759±0, 34,3±1 1,31±0, mg/kg) 116 5 60 2 42 TABELA 9: Parâmetros farmacocinéticos dos compostos de teste em cães Beagle C0 ou Via de AUC CL(mL·k Cmax Vdss(L/k Ex. administra (h·ng·mL T1/2 (h) Tmax (h) F% g-1·min- (ng/mL g) ção & dose -1) 1) ) Oral (2 1312±57 6,21±2, 1,67±0, 222±46 35,5±15 contro mg/kg) 9 9 58 le I.V. (1 1902±34 4,43±0, 8,85±1, 2,27±0,2 559±34 mg/kg) 9 87 7 3 195 Oral (2 285±28 1517±13 5,73±2, 1,33±0, 26,2±23
C0 ou Via de AUC CL(mL·k Cmax Vdss(L/k Ex. administra (h·ng·mL T1/2 (h) Tmax (h) F% g-1·min- (ng/mL g) ção & dose -1) 1) ) mg/kg) 5 34 02 58 ,0 I.V. (1 185±8, 2899±45 6,69±0, 5,31±0, 3,04±0,2 mg/kg) 4 3 39 93 7 Oral (2 2619±25 8,51±1, 82,9±8, 247±17 1,33±0 mg/kg) 8 6 2 200 I.V. (0,5 29,7±1 11,5±1, 8,17±2, 790±196 8,37±1,3 mg/kg) 4 6 6 9 Oral (2 68,8±1 1,42±0, 1,67±0, 253±48 54,0±10 mg/kg) 8 24 58 198 I.V. (1 182±47 4,29±1, 23,1±4,5 234±94 68,6±28 mg/kg) ,6 25 9 Oral (2 1,36±0, 1,33±0, 10,7±3, 23,4±4 67,6±25 mg/kg) 05 6 9 199 I.V. (1 1,78±0, 5,62±1,1 334±96 315±188 63,2±30 mg/kg) 59 3 Oral (2 1,59±0, 156±53 555±154 1,00 55,0±15 mg/kg) 15 202 I.V. (1 469±25 1,74±0, 32,7±3, 4,21±0,1 504±49 mg/kg) 5 28 1 9 Oral (2 5,05±0, 38,5±7, 103±28 442±81 2,0±0 mg/kg) 47 1 201 I.V. (1 458±33 4,54±1, 29,3±8, 7,41±2,6 575±158 mg/kg) 6 26 01 4
TABELA 10: Parâmetros farmacocinéticos dos compostos de teste em macacos cynomolgus (NA: não detectável) Via de C0 ou AUC CL(mL·k administra Tmax Vdss(L/k Ex.
Cmax (h·ng·m T1/2 (h) F% g-1·min- ção & (h) g) (ng/mL) L-1) 1) dose Oral (2 247±13 3192±16 5,33±1 27,8±1 10,6±3,8 mg/kg) 6 29 ,2 4 contro le I.V. (1 1417±2 5739±11 1,20±0,0 7,54±1,6 2,79±0,7 mg/kg) 64 68 42 4 Oral (2 663±49 5420±32 5,80±0,7 16,6±9, 4,0±0 mg/kg) 7 50 3 95 195 I.V. (1 1286±1 16326±6 7,65±0,5 0,898±0, 0,624±0, mg/kg) 06 64 6 04 03 Oral (2 4060±25 8,60±0,7 27,7±1, 384±22 2,0±0 mg/kg) 1 3 7 200 I.V. (1 7316±20 9,35±1,5 1,87±0,2 1,45±0,1 677±81 mg/kg) 2 7 1 8 Oral (2 246±12 1228±43 1,28±0,1 59,4±2 4±0 mg/kg) 4 5 8 1,1 198 I.V. (1 1034±15 1,45±0,2 1,94±0,0 667±82 16,1±2,4 mg/kg) 9 2 3 Oral (2 3,08±0,6 2,33±1 4,67±1, 13,9±2 67,9±21 23,2±4,3 1,47±0,1 mg/kg) 6 ,5 5 201 I.V. (1 1,81±0,7 849±50 726±134 mg/kg) 6 203 Oral (2 NA NA NA NA NA
Via de C0 ou AUC CL(mL·k administra Tmax Vdss(L/k Ex. Cmax (h·ng·m T1/2 (h) F% g-1·min- ção & (h) g) (ng/mL) L-1) 1) dose mg/kg) I.V. (1 0,951±0, 0,931±0, 787±61 595±48 27,6±1,9 mg/kg) 22 01 Exemplo E: Composições Farmacêuticas Exemplo E1: Composição Parenteral
[0758]Para preparar uma composição farmacêutica parenteral adequada para administração por injeção, 100 mg de um sal solúvel em água de um composto descrito neste documento são dissolvidos em DMSO e então misturados com 10 mL de solução salina estéril a 0,9%. A mistura é incorporada em uma forma de dosagem unitária adequada para administração por injeção. Exemplo E2: Composição Oral
[0759]Para preparar uma composição farmacêutica para administração oral, 100 mg de um composto descrito neste documento são misturados com 750 mg de amido. A mistura é incorporada em uma unidade de dosagem oral para, tal como uma cápsula de gelatina dura, que é adequada para administração oral. Exemplo E3: Composição Sublingual (Pastilha Dura)
[0760]Para preparar uma composição farmacêutica para administração bucal, tal como uma pastilha dura, misture 100 mg de um composto descrito neste documento, com 420 mg de açúcar em pó fino misturado, com 1,6 mL de xarope de milho leve, 2,4 mL de água destilada e 0,42 mL de extrato de menta. A mistura é misturada suavemente e vertida em um molde para formar uma pastilha adequada para administração bucal.
[0761]Os exemplos e modalidades descritos neste documento são apenas para fins ilustrativos e, em algumas modalidades, várias modificações ou alterações devem ser incluídas no âmbito da divulgação e escopo das reivindicações anexas.

Claims (45)

REIVINDICAÇÕES
1.Composto da Fórmula (XII), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (XII), CARACTERIZADO pelo fato de que: o anel B é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril; R16 é -C(=O)NR1R2, -C(=N-CN)NR1R2, -P(=O)R1R2, ou -C(=O)R11; R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, - NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, - OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil,
C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; ou -L-Anel A está ausente; cada X é, independentemente, -CRx- ou -N-; cada Rx é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N- CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N- CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=N- CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil),
C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, CN, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6hidroxideuteroalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe,
C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R8 e R9, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a; cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil;
cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
2.Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: o Anel B é aril ou heteroaril.
3.Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: L é uma ligação.
4.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: o Anel A é heterocicloalquil ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA.
5.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: o Anel A é um heterocicloalquil de 5 membros ou um heteroaril de 5 membros; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA.
6.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou um sal,
estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil.
7.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil.
8.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é hidrogênio ou -ORb.
9.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é da fórmula (XIIa): Fórmula (XIIa).
10.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é hidrogênio.
11.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R16 é -C(=O)NR1R2.
12.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil.
13.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é hidrogênio.
14.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 é C1-C6alquil ou C1-C6deuteroalquil.
15.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R2 é C1-C6deuteroalquil.
16.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R16 é -C(=O)R11.
17.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10 ou 16, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que:
R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou cicloalquil.
18.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: é .
19.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é -NR8C(=O)NR9R10 ou heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
20.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil,
heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
21.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é -NR8C(=O)NR9R10.
22.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
23.Composto da Fórmula (XIII), ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste: Anel A Fórmula (XIII), CARACTERIZADO pelo fato de que: o Anel B é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; R3 é hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil; R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, - NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, - OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, -P(=O)RbRb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil,
C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2-C6alquinil; ou R3 e R4, em conjunto, formam um anel opcionalmente substituído; L é uma ligação ou -C(=O)-; o Anel A é cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; cada um opcionalmente substituído por um ou mais RA; cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou dois RA, no mesmo carbono, formam, em conjunto, um oxo; ou -L-Anel A está ausente; cada X é, independentemente, -CRx- ou -N-; cada Rx é, independentemente, hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, - SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; R5 é halogênio, -CN, -OR8, -SR8, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -NO2, -NR9R10, - NR8S(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(=O)2NR9R10, -C(=N-CN)R7,-C(=O)R7, -OC(=N- CN)R7, -OC(=O)R7, -C(=N-CN)OR8, -C(=O)OR8, -OC(=N-CN)OR8, -OC(=O)OR8, - C(=N-CN)NR9R10, -C(=O)NR9R10, -OC(=N-CN)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -NR8C(=N-
CN)NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=N-CN)R7, -NR8C(=N-OH)R7, -NR8C(=O)R7, - NR8C(=N-CN)OR8, -NR8C(=O)OR8, -NR8S(=O)(=NR8)R7, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R7 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada R8 é, independentemente, hidrogênio, CN, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R9 e R10 são, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil,
C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6hidroxideuteroalquil, cicloalquil, ou heterocicloalquil; ou R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou R8 e R9, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; R11 é C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais R11a; cada R11a é, independentemente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -SRb, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, - NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, ou C2- C6alquinil; cada Ra é, independentemente, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil,
cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rb é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; cada Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril; em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, - C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil; ou Rc e Rd, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
24.Composto, de acordo com a reivindicação 23, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: o Anel B é aril ou heteroaril.
25.Composto, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: L é uma ligação.
26.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-25, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: o Anel A é um heteroaril de 5 membros opcionalmente substituído por um ou mais RA.
27.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-26, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: cada RA é, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil.
28.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-27, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, ou C1-C6deuteroalquil.
29.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-28, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R4 é hidrogênio ou -ORb.
30.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-29, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é hidrogênio.
31.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-30, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R11 é C1-C6alquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6haloalquil, ou cicloalquil.
32.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-31, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: é .
33.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-32, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é -NR8C(=O)R7, -NR8C(=O)NR9R10, ou heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), ou C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
34.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-33, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, C1-C6haloalquil, C1-C6deuteroalquil, C1-C6hidroxialquil, C1-C6aminoalquil, C1-C6heteroalquil, C2-C6alquenil, C2-C6alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, C1-C6alquil(cicloalquil), C1-C6alquil(heterocicloalquil), C1-C6alquil(aril), C1-C6alquil(heteroaril); em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil,
heterocicloalquil, aril, e heteroaril é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRcRd, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
35.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-32, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é -NR8C(=O)NR9R10.
36.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-35, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R9 e R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterocicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
37.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-32, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é -NR8C(=O)R7.
38.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-32 ou 37, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que: R7 é cicloalquil opcionalmente substituído por um ou mais oxo, deutério, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquil, ou C1-C6haloalquil.
39.Composto, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dentre:
, , , , , , Me
N
N N MeO
O HN
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,
40.Composto, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dentre: , , ,
N
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, , , ,e .
41.Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-40, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
42.Método de inibição de uma enzima TYK2 em um paciente ou amostra biológica, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o contato do referido paciente ou amostra biológica com um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-40, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
43.Método de tratamento de um distúrbio mediado por TYK2, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração, a um paciente em necessidade, de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-40, ou um sal, estereoisômero ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
44.Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio mediado por TYK2 é um distúrbio autoimune, um distúrbio inflamatório, um distúrbio proliferativo, um distúrbio endócrino, um distúrbio neurológico ou um distúrbio associado a transplante.
45.Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio está associado à sinalização de interferon tipo I, IL-10, IL-12 ou IL-
23.
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