TWI804266B - Tyk2抑制劑及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種大環類TYK2抑制劑化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，以及其在用於治療TYK2介導的相關性疾病中的用途。
Description
本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種大環類TYK2抑制劑化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其組合物、用途以及治療方法。
Janus激酶（簡稱JAK激酶）是一種非受體酪胺酸蛋白激酶，在許多細胞因子受體介導的訊號傳導中起到樞紐作用，在生物體中參與多種類型細胞的增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫調節等重要的生理過程。
JAKs家族在哺乳動物體內有4個不同的亞型，分別為JAK1、JAK2、JAK3和TYK2（tyrosine kinase2），JAK1、JAK2和TYK2在人體各組織細胞中均有表現，JAK-3主要表現於各造血組織細胞中。JAK-STAT（Janus kinase-signal transducer and activator of tanscription）訊號通路是JAKs在生物體內介導的最主要的通路，該通路由配體（如細胞因子）、跨膜受體、JAK激酶以及轉錄因子STAT四部分組成。JAK是一種非受體酪胺酸激酶，當細胞外配體包括特異性生長因子、生長激素、趨化因子、細胞因子結合在表面的細胞因子受體上時，活化受體偶聯的JAKs，使其具有酪胺酸激酶活性並成對結合，二聚體JAK能發生自發性磷酸化，與STAT蛋白結合，活化的STAT蛋白從受體上脫離並形成磷酸化二聚體，轉移至細胞核內，結合在特定的DNA序列上發揮生理功能，調控目標基因的轉錄。I型和II型細胞因子通過JAK激酶以及訊號轉導子和轉錄活化子（JAK–STAT）途徑將其受體與隨後的細胞內訊號傳導結合。
TYK2作為JAK家族的一個亞型，主要介導IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23等細胞因子的功能。TYK2缺陷型小鼠對膠原誘導的關節炎、結腸炎、牛皮癬和實驗性變態反應性腦脊髓炎等模型誘導具有一定的抵抗作用，提示TYK2介導的訊號傳導在自身免疫和炎症相關疾病中具有重要作用。全基因組關聯研究顯示，TYK2變體與自體免疫性病症，例如克隆氏症、牛皮癬、系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎相關，進一步證明瞭TYK2在自身免疫及炎症相關疾病中的重要性。目前已有研究表明，TYK2選擇性抑制劑可通過抑制IL-12、IL-23和I型干擾素受體的訊號轉導級聯，對包括系統性紅斑狼瘡、炎性腸病、牛皮癬、類風濕性關節炎等在內的多種自身免疫及炎症相關動物模型起到治療作用，且有TYK2選擇性抑制劑目前正在進行針對系統性紅斑狼瘡、克隆氏症及牛皮癬適應症的II或III期臨床研究，尚無TYK2選擇性抑制劑上市。
因此，開發新型選擇性TYK2抑制劑化合物，豐富臨床藥物種類、提高藥品可及性，仍是本領域需要迫切解決的問題。
本發明所要解決的問題是提供一種對TYK2訊號通路具有較好的抑制作用且結構新穎的大環狀類化合物，該化合物特異性靶向TYK2調控蛋白域（偽激酶），對TYK2通路抑制作用相對於JAK1、JAK2和/或JAK3訊號通路的抑制作用具有更強的選擇性；進一步的，本發明提供一種選擇性高、生物利用度較好、藥效較佳、毒性低的TYK2抑制劑類化合物。
本發明的技術方案如下：
在第一個方面，本發明提供如下通式（II’）所示化合物，
或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，
X選自CH、N；
R
1選自氫、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、環烷基；
R
8選自氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基；
或R
1與R
8相連，和與其連接的氮原子一起形成雜環；
X
1、X
2分別獨立地選自CH
2、NH、O；
環C選自芳基、雜芳基、環烷基、雜環基；
R獨立地選自R
2或R
3；
n選自0、1、2、3；
R
2選自氫、-OH、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-C(O)-、C
1-6烷基-S-、C
1-6烷基-S(O)-、C
1-6烷基-S(O)
2-；
R
3選自氫、C
1-6烷氧基-C(O)-、(R
5)(R
6)N-C(O)-，或者任選被一個或多個R
a取代的如下基團：苯基、雜芳基、雜環基、環烷基；
R
a選自氫、鹵素、-CN、羧基、(R
5)(R
6)N-C(O)-、C
1-6烷基、C
1-6烷基-C(O)-、C
1-6烷基-C(O)-NH-、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、羥基C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、環烷基、環烷基-(CH
2)p-O-、NC-環烷基，或者任意相鄰兩個R
a相連並與其所連接的原子共同形成雜環；p選自0、1、2、3；
L
1選自任選被一個或多個R
b取代的C
1-8亞烷基，所述C
1-8亞烷基中的一個或多個CH
2任選被-C(O)-、-NR
7-、-S、-S(O)-、-S(O)
2-和/或-O-取代；
R
b選自C
1-6烷基、或兩個位於同一碳原子上的R
b和與其連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基；
或者，L
1選自
，其中環A端與式（II’）的X
2相連，L
2端與環C相連；
環A選自芳基、雜芳基；
L
2選自任選被一個或多個R
c取代的C
1-6亞烷基，所述C
1-6亞烷基中的一個或多個CH
2任選被-C(O)-、-NR
7-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-和/或-O-取代；R
c選自C
1-6烷基、或兩個位於同一碳原子上的R
c和與其相連的碳原子一起形成環烷基、雜環基；
R
4選自氫、鹵素、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、苯基、環烷基，所述的苯基任選被一個或多個選自鹵素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或鹵代C
1-6烷基的基團所取代；
m選自0、1、2、3；
R
5、R
6分別獨立的選自氫、-OH、C
1-6烷基、環烷基，或R
5、R
6相連，和與其相連的氮原子一起形成雜環；
R
7選自氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-C(O)-、-C(O)OCH
2Ph。
在式（II’）的一個優選方案中，具有如下式（I’）所示結構，
或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，
X選自CH、N；
R
1選自氫、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、環烷基；
R
8選自氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基；
或R
1與R
8相連，和與其連接的氮原子一起形成3-8元雜環；
R
2選自氫、-OH、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-C(O)-、C
1-6烷基-S-、C
1-6烷基-S(O)-、C
1-6烷基-S(O)
2-；
R
3選自氫、C
1-6烷氧基-C(O)-、(R
5)(R
6)N-C(O)-，或者任選被一個或多個R
a取代的如下基團：苯基、雜芳基、雜環基、環烷基；
R
a選自氫、鹵素、-CN、羧基、(R
5)(R
6)N-C(O)-、C
1-6烷基、C
1-6烷基-C(O)-、C
1-6烷基-C(O)-NH-、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、羥基C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、3-8元環烷基、3-8元環烷基-O-、3-8元環烷基-C
1-6烷氧基、NC-3-8元環烷基，或者任意相鄰兩個R
a相連並與其所連接的原子共同形成3-8元雜環；
p選自0、1、2、3；
L
1選自任選被一個或多個R
b取代的C
1-8亞烷基，所述C
1-8亞烷基中的一個或多個CH
2任選被-C(O)-、-NR
7-、-S、-S(O)-、-S(O)
2-和/或-O-取代；R
b選自C
1-4烷基、或兩個位於同一碳原子上的R
b和與其連接的碳原子一起形成3-5元環烷基；
或者，L
1選自
，其中環A端與式（I’）的NH相連，L
2端與苯環相連；
環A選自苯基、雜芳基；
L
2選自任選被一個或多個R
c取代的C
1-6亞烷基，所述C
1-6亞烷基中的一個或多個CH
2任選被-C(O)-、-NR
7-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-和/或-O-取代；R
c選自C
1-6烷基、或兩個位於同一碳原子上的R
c和與其連接的碳原子一起形成3-8元環烷基；
R
4選自氫、鹵素、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、苯基、3-8元環烷基，所述的苯基任選被一個或多個選自鹵素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或鹵代C
1-6烷基的基團取代；
m選自0、1、2、3；
R
5、R
6分別獨立的選自氫、-OH、C
1-6烷基、3-8元環烷基，或R
5、R
6相連，和與其連接的氮原子一起形成3-8元雜環；
R
7選自氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-C(O)-、-C(O)OCH
2Ph。
在式（II’）或（I’）的一個優選方案中，其中，
X選自CH、N；
R
1選自氫、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、環烷基；
R
2選自氫、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-C(O)-、C
1-6烷基-S-、C
1-6烷基-S(O)-、C
1-6烷基-S(O)
2-；
R
3選自氫、C
1-6烷氧基-C(O)-、(R
5)(R
6)N-C(O)-，或者任選被一個或多個R
a取代的如下基團：苯基、雜芳基；
R
a選自氫、鹵素、(R
5)(R
6)N-C(O)-、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基；
L
1選自任選被一個或多個R
b取代的C
1-8亞烷基，所述C
1-8亞烷基中的一個或多個CH
2任選被-C(O)-、-NR
7-、-S、-S(O)-、-S(O)
2-和/或-O-取代；
R
b選自C
1-4烷基、或兩個位於同一碳原子上的R
b和與其連接的碳原子一起形成3-5元環烷基；
或者，L
1選自
，其中環A端與式（I’）的NH相連，L
2端與苯環相連；
環A選自苯基、雜芳基；
L
2選自任選被一個或多個R
c取代的C
1-6亞烷基，所述C
1-6亞烷基中的一個或多個CH
2任選被-C(O)-、-NR
7-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-和/或-O-取代；
R
c選自C
1-6烷基、或兩個位於同一碳原子上的R
c和與其連接的碳原子一起形成3-8元環烷基；
R
4選自氫、鹵素、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、苯基、3-8元環烷基，所述的苯基任選被一個或多個選自鹵素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或鹵代C
1-6烷基的基團所取代；
m選自0、1、2、3；
R
5、R
6分別獨立的選自氫、C
1-6烷基；
R
7選自氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-C(O)-、-C(O)OCH
2Ph；
R
8選自氫、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基。
在式（II’）或（I’）的一優選實施方案中，具有如下式（I）所示的結構，
X選自CH、N；
R
1選自氫、C
1-4烷基、氘代C
1-4烷基、3-6元環烷基；
R
2選自氫、-OH、C
1-4烷基、氘代C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷基-C(O)-、C
1-4烷基-S-、C
1-4烷基-S(O)-、C
1-4烷基-S(O)
2-；
R
3選自氫、C
1-4烷氧基-C(O)-、(R
5)(R
6)N-C(O)-，或者任選被一個或多個R
a取代的如下基團：苯基、5-6元雜芳基、5-6元雜環基；
R
a選自氫、鹵素、-CN、羧基、(R
5)(R
6)N-C(O)-、C
1-4烷基、C
1-4烷基-C(O)-、C
1-4烷基-C(O)-NH-、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、羥基C
1-4烷基、3-6元環烷基、3-6元環烷基-O-、3-6元環烷基-C
1-4烷氧基、NC-3-6元環烷基，或者任意相鄰兩個R
a相連並與其所連接的原子共同形成3-6元雜環；
L
1選自任選被一個或多個R
b取代的C
1-8亞烷基，所述C
1-8亞烷基中的一個或多個CH
2任選被-C(O)-、-NR
7-、-S、-S(O)-、-S(O)
2-和/或-O-取代；
R
b選自C
1-4烷基、或兩個位於同一碳原子上的R
b和與其連接的碳原子一起形成3-5元環烷基；
或者，L
1選自
，其中環A端與式（I）的NH端相連，L
2端與苯環相連；
環A選自苯基、5-6雜芳基、或8-10元稠環雜芳基；
L
2選自C
1-6亞烷基，所述C
1-6亞烷基中的一個或多個CH
2任選被-C(O)-、-NR
7-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-和/或-O-取代；
R
4選自氫、鹵素、C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基、苯基、3-6元環烷基，所述的苯基任選被一個或多個選自鹵素、C
1-4烷基、或鹵代C
1-4烷基的基團取代；
m選自0、1、2、3；
R
5、R
6分別獨立的選自氫、C
1-4烷基、3-6元環烷基，或R
5、R
6相連，和與其相連的氮原子一起形成3-6元雜環；
R
7選自氫、C
1-4烷基、C
1-4烷基-C(O)-、-C(O)OCH
2Ph。
在（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，
X選自CH、N；
R
1選自氫、C
1-4烷基、氘代C
1-4烷基、3-6元環烷基；
R
2選自氫、-OH、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷基-C(O)-、C
1-4烷基-S-、C
1-4烷基-S(O)-、C
1-4烷基-S(O)
2-；
R
3選自氫、C
1-4烷氧基-C(O)-、(R
5)(R
6)N-C(O)-、或者任選被一個或多個R
a取代的如下基團：苯基、5-6元雜芳基；R
a選自氫、鹵素、(R
5)(R
6)N-C(O)-、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷基；
L
1選自任選被一個或多個R
b取代的C
1-8亞烷基，所述C
1-8亞烷基中的一個或多個CH
2任選被-C(O)-、-NR
7-、-S、-S(O)-、-S(O)
2-和/或-O-取代；
R
b選自C
1-4烷基、或兩個位於同一碳原子上的R
b和與其連接的碳原子一起形成3-5元環烷基；
或者，L
1選自
，其中環A端與式（I）的NH端相連，L
2端與苯環相連；
環A選自苯基、5-6雜芳基、或8-10元稠環雜芳基；
L
2選自C
1-6亞烷基，所述C
1-6亞烷基中的一個或多個CH
2任選被-C(O)-、-NR
7-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-和/或-O-取代；
R
4選自氫、鹵素、C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基、苯基、3-6元環烷基，所述的苯基任選被一個或多個選自鹵素、C
1-4烷基、或鹵代C
1-4烷基的基團所取代；
m選自0、1、2、3；
R
5、R
6分別獨立的選自氫、C
1-4烷基；
R
7選自氫、C
1-4烷基、C
1-4烷基-C(O)-、-C(O)OCH
2Ph。
在（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，X選自N。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，R
1選自H、-CH
3、-CH
2CH
3、-CD
3、
。
在（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，R
1選自H、-CH
3、-CH
2CH
3、-CD
3、
；
R
8選自H；
或者R
1與R
8相連，和與其連接的氮原子一起形成
、
、
。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，R
1選自H、-CH
3、-CD
3、
。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，R
1選自-CH
3或-CD
3。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，R
1選自-CH
3或-CD
3；R
8選自H。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，R
2選自-OH、-OCH
3、-C(O)CH
3、-SCH
3、-S(O)CH
3、-S(O)
2CH
3。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，R
2選自-OH、-OCH
3。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，R
3選自氫、-C(O)-OCH
3、-C(O)-NH
2、-C(O)-N(CH
3)
2，或者任選被1-2個R
a取代的如下基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、1,2,4-三氮唑基、四氮唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、
、
；
R
a選自H、F、-CN、-COOH、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-OCH
3、-OCH
2CH
3、-O-CH(CH
3)
2、-CF
2CH
3、-C(O)CH
3、-OCHF
2、-C(O)-N(CH
3)
2、-C(O)-NHCH
3、-NHC(O)CH
3、-C(O)-NH
2、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，或者相鄰兩個R
a相連並與其所連接的原子共同形成四氫呋喃、四氫吡咯。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，R
3選自氫、-C(O)-OCH
3、-C(O)-NH
2、-C(O)-N(CH
3)
2，或者選自任選被1-2個R
a取代的如下基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、1,2,4-三氮唑基、四氮唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基；R
a選自氫、F、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-OCH
3、-C(O)-N(CH
3)
2。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，R
3選自氫、-C(O)-OCH
3、-C(O)-NH
2，或者選自任選被1-2個R
a取代的如下基團：吡唑基、咪唑基、1,2,4-三唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基；R
a選自氫、F、-CH
3、-CH
2CH
3、-OCH
3。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，R
3選自任選被1-2個R
a取代的如下基團：吡唑基、嘧啶基、吡啶基；
R
a選自氫、F、-CH
3、-OCH
3、-O-CH(CH
3)
2。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，R
3選自如下基團：氫、-C(O)-OCH
3、-C(O)-NH
2、-C(O)-N(CH
3)
2、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，R
3選自如下基團：氫、-C(O)-OCH
3、-C(O)-NH
2、-C(O)-N(CH
3)
2、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，R
3選自如下基團：氫、-C(O)-OCH
3、-C(O)-NH
2、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，R
3選自如下基團：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，R
3選自如下基團：
、
、
、
、
、
。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，R
3選自
、
、
。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中， L
1選自任選被1-2個R
b取代的C
6-7直鏈亞烷基，所述C
6-7直鏈亞烷基中的1-3個CH
2任選被-C(O)-、-NH-和/或-O-取代；R
b選自-CH
3、或兩個位於同一碳原子上的R
b和與其連接的碳原子一起形成環丙基。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，L
1選自
、
、
，“a”表示通過此端與X
2或NH相連。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選方案中，其中，當L
1選自
時，環A選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、
；
R
4選自氫、氟、-CH
3、-CF
3、
、
、
；
m選自0、1或2。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，環A選自苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、
。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，R
4選自氫、氟、-CH
3、
、
；m選自0、1或2。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，當L
1選自
時，其中，環A選自吡啶基；R
4選自-CH
3；m選自0或1。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，環A選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，“a”表示通過此端與X
2或NH相連。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，環A選自
、
、
、
、
、
、
，“a”表示通過此端與X
2或NH相連。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，環A選自
，“a”表示通過此端與X
2或NH相連。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選方案中，其中，結構單元
選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，“a”表示通過此端與X
2或NH相連。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，結構單元
選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
，“a”表示通過此端與X
2或NH相連。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，結構單元
選自
、
、
、
、
、
、
、
，“a”表示通過此端與X
2或NH相連。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，結構單元
選自
、
。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選方案中，其中，L
2選自任選被1-2個R
c取代的C
3-6直鏈亞烷基，所述C
3-6直鏈亞烷基中的1-2個CH
2任選被-C(O)-、-NR
7-、-S-、-S(O)
2-和/或-O-取代；R
c選自-CH
3、-CH
2CH
3、或兩個位於同一碳原子上的R
c相互連接，和與其連接的碳原子一起形成環丙基；
R
7選自氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-C(O)CH
3、-C(O)OCH
2Ph。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，L
2選自C
3-6直鏈亞烷基，所述C
3-6直鏈亞烷基中的1-2個CH
2任選被-C(O)-、-NR
7-、-S-、-S(O)
2-和/或-O-取代；R
7選自氫、-CH
3、-C(O)OCH
2Ph。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，L
2選自C
3-4直鏈亞烷基，所述C
3-4直鏈亞烷基中的1-2個CH
2任選被-NR
7-、-S-、-S(O)
2-和/或-O-取代；R
7選自氫、-CH
3。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施例中，L
2為
，q
1、q
2分別獨立的為0、1、2、3、4；Y為-O-、-S-、-NR
7-、-NR
7-C(O)-、-C(R
7)
2-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)
2-；R
7選自氫、C
1-4烷基、C
1-4烷基-C(O)-、-C(O)OCH
2Ph，優選地，R
7選自氫、C
1-4烷基。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施例中，L
2為
，q
1、q
2分別獨立的為0、1、2、3、4；Y為-O-、-S-、-NR
7-、-NR
7-C(O)-、-C(R
7)
2-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)
2-；R
7選自氫、-CH
3、-CH
2CH
3、-C(O)CH
3、-C(O)OCH
2Ph。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施例中，L
2為
，q
1、q
2分別獨立的為0、1、2、3、4；Y為-O-、-S-、-NR
7-、-NR
7-C(O)-、-C(R
7)
2-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)
2-；R
7選自氫、-CH
3、-C(O)OCH
2Ph。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施例中，其中Y為-O-、-S-、-NH-。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施例中，q
1、q
2之和為2-5；優選為3或4。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施例中，其中，L
2選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，L
2選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選實施方案中，其中，L
2選自
、
，“b”表示通過此端與環A相連。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選方案中，本發明進一步提供如下通式所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物：
其中，R
1、R
2、R
3、R
a、R
4、L
2、環A、m可選自本發明任一方案的定義。
本發明所述技術方案中的任一取代基及其任一可選基團可以相互組合形成新的完整的技術方案，所形成的新的技術方案與本發明記載的方案具有相同或相似的技術效果，均包括在本發明的範圍之內。
在式（II’）、式（I’）或式（I）的一優選方案中，本發明所述化合物、或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，選自如下化合物：
根據本發明的第二方面，還提供一種藥物製劑組合物，其含有本發明第一方面中任一方案所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。該藥物製劑可為藥學上可接受的任一劑型。
根據本發明，藥學上可接受的賦形劑是無毒性、與活性成分相容且其他方面生物學性質上適用於生物體的物質。特定賦形劑的選擇將取決於用於治療特定患者的給藥方式或疾病類型和狀態。藥學上可接受的賦形劑其實例包括但不限於：藥學領域常規的溶劑、稀釋劑、分散劑、助懸劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、黏合劑、潤滑劑、穩定劑、水合劑、乳化加速劑、緩衝劑、吸收劑、著色劑、離子交換劑、脫模劑、塗布劑、矯味劑、抗氧化劑等。必要時，還可以在藥物製劑組合物中加入香味劑、防腐劑和甜味劑等。
在某些實施方案中，上述藥物製劑組合物可以以口服、腸胃外、直腸或經肺給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。用於口服給藥時，所述藥物組合物可製成口服製劑，例如可以製成常規的口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。製成口服製劑時，可以加入適宜的填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。用於腸胃外給藥時，上述藥物製劑也可製成注射劑、包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的常規方法生產，配置注射劑時，可以不加入附加劑，也可以根據藥物的性質加入適宜的附加劑。用於直腸給藥時，所述藥物組合物可製成栓劑等。用於經肺給藥時，所述藥物組合物可製成吸入製劑、氣霧劑、粉霧劑或噴霧劑等。
根據本發明的第三方面，還提供一種藥物組合物，其含有本發明第一方面中任一方案所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，以及一種或多種第二治療活性劑，所述的第二治療活性劑可以選自免疫抑制劑，例如激素類藥物，如皮質類固醇；選自細胞因子抑制劑；選自激酶抑制劑；選自核轉位抑制劑；選自非甾體抗炎藥，如布洛芬；選自抗病毒劑，如阿巴卡韋；選自抗增殖劑；選自抗瘧藥；選自TNF-α抑制劑等。
根據本發明的第四方面，還提供含有本發明第一方面中任一方案所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防和/或治療患者或受試者的與TYK2介導的相關疾病；優選地，所述的TYK2介導的相關疾病包括自身免疫性疾病、與移植相關的病症、炎性或發炎性疾病。
在另一實施方案中，所述TYK2介導的相關疾病是由IL-12、IL-23和/或IFNα訊號通路所介導。
在另一實施方案中，所述自身免疫性疾病選自I型糖尿病、格雷氏病、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、多發性硬化症、全身性硬化症、乾燥綜合症、銀屑病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎及發炎性腸病。
在另一實施方案中，所述炎性或發炎性疾病選自類風濕性關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、銀屑病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎及發炎性腸病、Cryopyrin相關週期性症候群(CAPS)、腫瘤壞死因子受體相關週期熱綜合症(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人史迪爾氏症、全身型幼年特發性關節炎、痛風、痛風性關節炎、骨關節炎。
根據本發明的第五方面，本發明還提供了一種治療由TYK2介導的相關疾病的方法，包括向患者或受試者給予有效量的本發明第一方面中任一方案所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物。
在另一實施方案中，本發明還提供了一種治療由IL-12、IL-23和/或IFNα介導的相關疾病的方法，包括向患者或受試者給予有效量的本發明第一方面中任一方案所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物。
在另一實施方案中，本發明還提供了一種治療自身免疫性疾病的方法，包括向患者或受試者給予有效量的本發明第一方面中任一方案所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物。
根據本發明的第六方面，本發明提供了第一方面中任一方案所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其可用於治療由TYK2介導的相關疾病。
說明和定義
在本發明中，除非另有說明，否則本文中所使用的科學和技術名詞具有本發明所屬技術領域具有通常知識者通常所理解的含義，然而為了更好的理解本發明，下面提供了部分術語的定義。當本發明提供的術語的定義與本發明所屬技術領域具有通常知識者所通常理解的含義不相符時，以本發明所提供的術語的定義和解釋為準。
術語“藥學上可接受的”指在合理的醫學判斷範圍內適合與人類和動物的組織接觸使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應或其它的問題或併發症，與合理的收益/風險比相當的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。
本發明所述的“藥學上可接受的鹽”指化合物中存在的酸性官能團(例如-COOH、-OH、-SO
3H等)與適當的無機或者有機陽離子(鹼)形成的鹽，包括與鹼金屬或鹼土金屬形成的鹽、銨鹽，以及與含氮有機鹼形成的鹽；以及化合物中存在的鹼性官能團(例如-NH
2等)與適當的無機或者有機陰離子(酸)形成的鹽，包括與無機酸或有機酸(例如羧酸等)形成的鹽。
本發明所述的“酯”是指酸和醇失水形成的產物；當本發明化合物結構中存在-COOH基團時，其可與藥學上可接受的醇類化合物脫水形成酯；當本發明化合物結構中存在-OH，其可與藥學上可接受的有機酸或無機酸類化合物脫水形成酯。所述的酯化合物在有機體內可通過代謝或水解等方式產生本發明活性化合物，所述的酯在體外時，可以具有與游離體相似的生物活性亦可以沒有或具有弱的生物活性。
本發明所述的“異構體”包括幾何異構體以及立體異構體，例如順反異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、及其外消旋混合物和其他混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。術語“對映異構體”是指互為鏡像關係的立體異構體。術語“互變異構體”是指官能團異構體的一種，其通過一個或多個雙鍵位移而具有不同的氫的連接點，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。術語“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。術語“順反異構體”是指分子中雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而存在的不同空間構型。
術語“治療有效量”、“有效量”是指當給予受試者本發明化合物或組合物或劑型時足以產生有益的或所希望的效果的用量；所述的效果可以是預防自身免疫症狀的產生，和/或抑制、減輕自身免疫症狀發展、擴散，和/或改善與自身免疫疾病相關的臨床症狀或指標。但應認識到，本發明化合物的總日用量須由主診醫師在可靠的醫學判斷範圍內作出決定。對於任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平鬚根據多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴重程度；所採用的具體化合物的活性；所採用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所採用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率；治療持續時間；與所採用的具體化合物組合使用或同時使用的藥物；及醫療領域公知的類似因素。例如，本領域的做法是，化合物的劑量從低於為得到所需治療效果而要求的水平開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。
本發明所述“任選被取代”是指被取代基基團的一個或多個氫原子可以被一個或多個取代基“取代”或“不取代”的兩種情形。
本發明中，任何變量（取代基R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的，取代基可以相同也可以不同；一般情況下，該變量可選自同一技術方案的相同或不同取代基團；例如，當通式（I）中m為2時，環A被兩個R
4基團取代，其中每個R
4的定義是相互獨立的；例如，所述的R
3被一個或多個R
a取代，其中，每個R
a也是相互獨立的。此外，優選地，取代基和/或變量的組合僅在這些組合產生穩定化合物時存在。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。例如，結構單元
表示取代基R
4可以在苯環上的任意一個位置發生取代。
當列出的取代基未指明該取代基通過哪個原子連接至給定基團或給定結構式時，則該取代基可通過其任一可鍵合原子來連接。
本發明中，對於“任意相鄰兩個R
a相連並與其所連接的原子共同形成雜環”的表述，其中“任意相鄰”是指兩個R
a分別是連接在被取代基的鄰位的原子上。例如，當兩個R
a是芳香基團（如苯基、雜芳基）的取代基時，結構類型如
；當兩個R
a是雜環基或環烷基的取代基時，結構類型如
、
、
。
在本發明化合物上存在氮原子的情況下，可通過使用氧化劑處理將這些氮原子轉化成N-氧化物以獲得本發明的其他化合物。因此，除非特別指明，所有顯示並要求保護的含氮原子基團都應理解為涵蓋非氮氧化合物基團和其氮氧化物基團（N→O）兩者。
當取代基結構中出現
表示該原子為鍵合原子，例如，
表示嘧啶環上的C原子為鍵合原子。
取代基結構中出現破折號“-”指示用於取代基的連接點，例如-SCH
3通過硫原子連接。
本發明所述的“鹵素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本發明所述的“烷基”是指具有指定碳原子數的支鏈或直鏈飽和脂肪族烷烴去掉一個氫衍生的基團。例如“C
1-10烷基”是指包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10烷基，包括“C
1-6烷基”、“C
1-4烷基”、“C
1-3烷基”；具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丁基等。
本發明所述的“亞烷基”是指具有指定碳原子數的支鏈或直鏈飽和脂肪族烷烴去掉兩個氫衍生的基團。例如“C
1-10亞烷基”包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10亞烷基，包括“C
1-8亞烷基”、“C
1-6亞烷基”、“C
1-4亞烷基”、“C
3-4亞烷基”、“C
6-8亞烷基”、“C
6-7亞烷基”、“C
1-6亞烷基”；優選地，本發明所述的“亞烷基”為“直鏈亞烷基”；具體實例包括但不限於：-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2-、-CH(CH
3)CH
2-、-CH
2CH
2CH
2CH
2-、-CH(CH
3)CH
2CH
2-、-CH(CH
2CH
3)CH
2-、-C(CH
3)(CH
3)CH
2-、-CH
2CH
2CH
2CH
2CH
2-等。
本發明所述“鹵代烷基”是指烷基中的氫被一個或多個鹵素取代所得到的基團，如“氟代甲基”包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；優選地，本發明所述的“鹵代烷基”為“鹵代C
1-6烷基”、“鹵代C
1-4烷基”。烷基如前文所定義。
本發明所述“氘代烷基”是指烷基中的氫分別被一個或多個氘（D）取代所得到的基團，如DCH
2-、D
2CH-、D
3C-；優選地，本發明所述的“氘代烷基”為“氘代C
1-6烷基”、“氘代C
1-4烷基”。烷基如前文所定義。
本發明所述的“羥基C
1-6烷基”是指烷基中的氫被一個或多個羥基取代所得到的基團，如HOCH
2-、HOCH
2-CH(OH)-等；優選地，本發明所述的“羥基C
1-6烷基”為羥基C
1-4烷基。烷基如前文所定義。
本發明所述的“NC-環烷基”是指環烷基上的任一氫原子被氰基取代所得到的基團，如
、
、
等。環烷基如本說明書中所定義。
本發明所述“環烷基-(CH
2)p-O-”中，p為0時，環烷基通過化學鍵與O相連，即形成環烷基-O-。
本發明所述的“烷氧基”是指本文所定義的烷基通過氧原子與其他基團相連，即“烷基-O-”。包括“C
1-6烷氧基”（結構為C
1-6烷基-O-）、“C
1-4烷氧基”，具體實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基等；優選地，本發明所述的“烷氧基”為C
1-4烷氧基，更優選為C
1-3烷氧基。
本發明的當L
1、L
2為具體的“C
1-8亞烷基”、“C
1-6亞烷基”時，除非特別說明，具體基團的書寫方式並不限制其與兩側取代基的連接方向。例如L
1為
，所述化合物包括以下兩種：
和
；當L
2為
時，所述化合物包括以下兩種：
和
。
本發明所述的“環烷基”是指環烷烴去除一個氫原子衍生的飽和環狀烷基，包括單環或多環飽和烴基；所述的多環飽和烴基是指由兩個或兩個以上環狀烷基結構通過螺、橋、稠等方式連接形成的多環基團。所述環烷基中的碳原子可以進一步被氧代，即形成C(O)。除非特別說明書，本文所述的“某元環烷基”可以理解為單環環烷基，當為多環時會具體指明其為螺、稠或橋環基團。所述環烷基包括“3-8元環烷基”、“3-6元環烷基”、“3-5元環烷基”。優選地，所述環烷基為單環的、飽和結構；具體實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
本發明所述的“雜環基”是指環烷基中的環碳原子被一個或多個雜原子取代所衍生的飽和環狀基團，包括單環或多環雜環基；所述的多環雜環基是指由一個單環雜環基與其他雜環基或環烷基通過螺、橋、稠等方式連接形成的多環基團；所述的雜原子一般選自N、O、S；所述雜環基中的碳原子或雜原子可以進一步被氧代，即形成C(O)、N(O)、SO、SO
2；優選地，所述的雜原子獨立的選自1-3個N和/或O。除非特別說明，本文所述的“某元雜環基”可以理解為單環雜環基，如果為多雜環基會具體指明其為螺、稠或橋環基團；所述雜環基包括“3-8元雜環基”、“3-6元雜環基”、“3-5元雜環基”、“5-6元雜環基”。優選地，所述的雜環基為單環的、飽和結構；具體實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、嗎福林基等。所述“雜環”參照適用該定義。
本發明所述“芳基”是指由碳原子作為環原子形成的環狀不飽和的、具有芳香性的基團，其可為單環或稠合在一起的多個環。C
6-10元芳基的實例包括但不限於苯基、萘基。
本發明所述的“雜芳基”指環中包含一至多個雜原子的、具有芳香性的單環或多環基團，所述雜原子一般選自N、O、S；優選地，所述的雜原子獨立的選自1-3個N和/或O，另外，N原子和S原子可任選被氧化且N原子可任選被季銨化。所述“雜芳基”包括“單環雜芳基”和“稠環雜芳基”，所述的稠環雜芳基是指兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的包含一至多個雜原子的、整體具有芳香性的基團。除非特別說明，本文中所述的“雜芳基”一般可以理解為“單環雜芳基”，例如本文所述“5-6元雜芳基”，其亦不具備形成稠環雜芳基的可能性；當為“稠環雜芳基”時會具體指明其為“稠”雜芳基結構，如“8-10元稠環雜芳基”。本發明所述的雜芳基優選為“含氮雜芳基”，優選“5-6元含氮芳基” ，所述的“含氮雜芳基”中的雜原子至少含有一個氮原子，例如，僅包含1個、2個或3個氮原子，或者，包含一個氮原子和其他的1個或2個雜原子（例如S和/或O原子），或者，包含2個氮原子和其他的1個或2個雜原子。所述雜芳基的具體實例包括但不限於：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、咪唑基、吡唑基等。
本發明包括在本發明化合物中出現的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但具有不同質量數的原子。作為非限制性的一般實例，氫的同位素包括氕（常以H表示）、氘（常以D表示）和氚（常以T表示）；碳的同位素包括
12C 、
13C和
14C。同位素標記的本發明化合物通常可通過本發明所屬技術領域具有通常知識者已知的常用技術來製備，或可通過與本文中所述方法類似的方法使用合適同位素標記試劑代替另外採用的未標記試劑來製備。
本發明所述的取代基和/或變量的組合應在這些組合產生穩定化合物或可用的合成中間體時才允許。穩定化合物或穩定結構是指足夠穩定以經受化學反應、以有用的純度分離出、可以配製成有效治療藥物的化合物。
根據本發明的第七方面，進一步提供了本發明部分化合物的製備方法，其包括以下步驟：
其中，X、R
1、R
2、R
3、L
2、R
4、m、環A如本發明第一方面的技術方案所定義；
Hal獨立為鹵素，優選為Cl、Br；
P為胺基保護基團，其可以來自於酸酐化合物、醯氯化合物、鹵代物等，常見保護基團包括但不限於：第三丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、2-聯苯基-2-丙氧羰基（BPoc）、鄰苯二甲醯亞胺基（pht）、對甲苯磺醯基（Tosyl）、三苯甲基（Trityl）、甲醯基（formyl）Fmoc、Alloc、Teoc等；優選為Boc、Cbz。
步驟1：
將中間體1和中間體2在極性有機溶劑中、鹼性條件下反應獲得中間體3。
所述的極性有機溶劑包括但不限於下列一種或多種：四氫呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲醯胺、二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、乙腈中。
所述的鹼性條件可以是加入鹼性催化劑，所述的鹼性催化劑包括但不限於下列一種或多種：雙(三甲基矽基)胺基鈉、NaH、雙(三甲基矽基)胺基鋰、雙(三甲基矽基)胺基鉀、二異丙基胺基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、甲基溴（氯）化鎂、乙基溴（氯）化鎂、第二丁基溴（氯）化鎂等無機鹼，以及三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、DBU(1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯) 等有機鹼。
步驟2：
中間體3在酸性條件下脫保護，得到中間體4。
所述的酸性條件，是指可以在有機酸和/或無機酸的存在下。其中，可以採用無機酸，優選鹽酸；亦可以採用有機酸，優選三氟乙酸。
步驟3：
中間體4在鹼性條件下，加入偶聯催化劑、金屬螯合配體，反應獲得產物。
所述的鹼性條件可以是加入鹼性催化劑，所述的鹼性催化劑包括但不限於下列一種或多種：碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、雙(三甲基矽基)胺基鋰、雙(三甲基矽基)胺基鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、DBU中。
所述的偶聯催化劑選自鈀催化劑，所述鈀催化劑選自三二亞苄基丙酮二鈀、甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (BrettPhos Pd G3)、醋酸鈀、甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (XPhos Pd G3)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (RuPhos Pd G3)、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、四(三苯基膦)鈀、雙三苯基磷二氯化鈀、二氯[1,1'-雙(耳第三丁基膦)二茂鐵鈀(II)、二(三第三丁基膦)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化鈀(Pd-PEPPSI)中的一種或多種。
所述的金屬螯合配體，選自4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(xantphos)、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯(BrettPhos)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦 (BINAP)、2-(二第三丁基膦)聯苯(JohnPhos)、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯 (DavePhos)、2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯 (SPhos)、2- (二第三丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三- 1 -丙基- 1,1'-雙苯基(tBuBrettPhos)、2-二-第三丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(RuPhos)中的一種或多種。
在另一優選的方案中，所述的式（II）製備方法中，其中，
X選自CH；
R
1選自C
1-4烷基；
R
2選自C
1-4烷氧基；
R
3選自任選被1-2個R
a取代的5-6元雜芳基；
R
a選自氫、鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基；
環A選自苯基、吡啶基、嘧啶基；
R
4選自氫、鹵素、C
1-4烷基；
m選自0、1。
在另一優選的方案中，所述的式（II）製備方法中，其中，
R
2選自-OCH
3；
R
3選自任選被1-2個R
a取代的吡唑基、嘧啶基、吡啶基；
R
a選自氫、F、-CH
3、-OCH
3、-O-CH(CH
3)
2。
Y為-O-、-S-、-NH-；
環A選自苯基、吡啶基、嘧啶基；
R
4選自氫、氟、-CH
3；
m選自0、1。
在另一優選的方案中，當L
2結構類型為：
時，中間體1結構為：
，其中Y為-O-、-S-、-NR
7-、-C(R
7)
2-、-NR
7-C(O)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)
2-；R
7選自氫、C
1-4烷基、C
1-4烷基-C(O)-、-C(O)OCH
2Ph，優選地，R
7選自氫、C
1-4烷基；q
1、q
2分別獨立的為0、1、2、3、4，優選地，q
1、q
2之和為2-5，優選為3或4。
在另一優選的方案中，中間體1a中：
R
2選自C
1-4烷氧基；
R
3選自任選被1-2個R
a取代的5-6元雜芳基；
R
a選自氫、鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基；
Y為-O-、-S-、-NH-；
環A選自苯基、吡啶基、嘧啶基；
R
4選自氫、鹵素、C
1-4烷基；
m選自0、1。
在另一優選的方案中，中間體1a中：
R
2選自-OCH
3；
R
3選自任選被1-2個R
a取代的吡唑基、嘧啶基、吡啶基；
R
a選自氫、F、-CH
3、-OCH
3、-O-CH(CH
3)
2。
Y為-O-、-S-、-NH-；
環A選自苯基、吡啶基、嘧啶基；
R
4選自氫、氟、-CH
3；
m選自0、1。
在另一優選方案中，中間體1a選自如下所示的結構：
R
2、R
3、R
4、m、R
a、q
1、q
2、Y、P如任一前述方案所定義；
優選地，R
a選自H、F、-CH
3、-OCH
3。
中間體1a可通過如下過程製備：
G
1、G
2分別獨立的代表鹵素、-C(O)R’、NH
2、OH、SH；R’代表OH或鹵素；
優選地，R
2、R
3、R
4、m、環A、q
1、q
2、Y、P如任一前述方案所定義。
步驟：
中間體A和中間體B在適宜條件下進行縮合反應得到中間體C，中間體C再還原得到中間體1a。
所述的適宜條件包括但不限於：①加入鹼性催化劑，如NaH、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、雙(三甲基矽基)胺基鈉、雙(三甲基矽基)胺基鋰、雙(三甲基矽基)胺基鉀、二異丙基胺基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、甲基溴（氯）化鎂、乙基溴（氯）化鎂、第二丁基溴（氯）化鎂等無機鹼和/或三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、DBU等有機鹼；②加入脫水劑或縮合劑或偶聯劑，具體地可選自：T3P(丙基磷酸酐)、DCC(二環己基碳二亞胺)、CDI(N,N'-羰基二咪唑)、HATU（2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯）、HBTU（O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯）、HCTU （6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯）、PyBOP（六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷）、EDCI（(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺)）、HOBT（1-羥基苯并三唑）、TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸)、TSTU(2-琥珀醯亞胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯)、TNTU(2-(5-降冰片烯-2,3-二甲醯亞胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季銨鹽)等。
所述的還原包括：Pd/C還原、鐵酸還原法、催化氫化、硫化鈉和硫代硫酸還原、水合肼雷尼鎳還原等。
在另一優選方案中，所述的中間體1a的製備方法中，其中，
R
2選自C
1-4烷氧基；
R
3選自任選被1-2個R
a取代的5-6元雜芳基；
R
a選自氫、鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基；
Y為-O-、-S-、-NH-；
環A選自苯基、吡啶基、嘧啶基；
R
4選自氫、鹵素、C
1-4烷基；
m選自0、1。
在另一優選方案中，所述的中間體1a的製備方法中，其中，
R
2選自-OCH
3；
R
3選自任選被1-2個R
a取代的吡唑基、嘧啶基、吡啶基；
R
a選自氫、F、-CH
3、-OCH
3、-O-CH(CH
3)
2。
Y為-O-、-S-、-NH-；
環A選自苯基、吡啶基、嘧啶基；
R
4選自氫、氟、-CH
3；
m選自0、1。
進一步地，中間體1a與中間體2進一步反應形成如下結構化合物（製備過程參考式（II）製備方法步驟1-3）：
進一步地，本發明提供提供式（II-b）的製備方法，其包括以下反應過程：
R
1、R
4、m、R
a、q
1、q
2、P、Y、Hal、G1、G2、環A如前一方案所定義；
具備製備方法及條件參考中間體1a以及式（II）化合物的製備方法。
在本發明實施例中，標題化合物的命名是借助Chemdraw通過化合物結構轉化過來的。若化合物名稱與化合物結構存在不一致的情況，可通過綜合相關訊息和反應路線輔助確定；無法通過其他來確認的，以給出的化合物結構式為準。
本發明中部分化合物的製備方法引用了前述類似化合物的製備方法。本領域人員應當知曉，在使用或參照使用其引用的製備方法時，反應物的投料比、反應溶劑、反應溫度等可根據反應物的不同，進行適當的調整。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
1、實驗儀器匯總：
本發明的化合物結構是通過核磁共振（NMR）或/和液相層析質譜法（LC-MS）來確定的。NMR化學位移（δ）以百萬分之一（ppm）的單位給出。NMR的測定是用Varian 400M或者Bruker Ascend 400核磁儀器，測定溶劑為氘代二甲基亞碸（DMSO-
d
6 ），氘代甲醇（CD
3OD）、氘代氯仿（CDCl
3）或重水（D
2O），內標為四甲基矽烷（TMS）。
液相層析質譜法LC-MS的測定用Agilent 1260-6120B/6125B single quadrupole mass spectrometer質譜儀（離子源為電噴霧離子化），柱子為Waters CORTECS column (C18, 2.7 um, 4.6*30 mm)。
HPLC的測定使用Waters H-class UPLC和Agilent 1260 infinity II高效液相色譜。
製備HPLC使用Waters MS-triggered prep-HPLC和Waters UV-triggered prep-HPLC (柱子為Welch Utimate AQ-C18 21.2*250mm,10 µm或Welch Xtimate C18 21.2*250mm,10 µm）或Gilson GX-281 (柱子為Welch Utimate AQ-C18 30*250mm,10 µm或Welch Xtimate C18 30*250mm,10 µm )
手性HPLC測定使用Waters UPCC；色譜柱為 Daicel chiralpak AD-3 (3 um, 3*150 mm), Daicel chiralpak AS-3 (3 um, 4.6*150 mm), Daicel chiralcel OD-3 (3 um, 4.6*150 mm), Daicel chiralcel OJ-3 (3 um, 4.6*150 mm), Daicel chiralcel OZ-3 (3 um, 3*150 mm), Daicel chiralpak IA-3 (3 um, 3*150 mm), Daicel chiralpak IB-3 (3 um, 3*150 mm), Daicel chiralpak IC-3 (3 um, 3*150 mm), Daicel chiralpak ID-3 (3 um, 3*150 mm), Daicel chiralpak IE-3 (3 um, 3*150 mm), Daicel chiralpak IF-3 (3 um, 3*150 mm), Daicel chiralpak IG-3 (3 um, 3*150 mm), Daicel chiralpak IH-3 (3 um, 3*150 mm), Daicel chiralpak AY-3 (3 um, 3*150 mm), Daicel chiralpak AZ-3 (3 um, 3*150 mm), Daicel chiralpak OX-3 (3 um, 3*150 mm), REGIS CHIRAL (R,R)-Whelk O1 (3.5 um, 4.6*150 mm) 和 REGIS CHIRAL (S,S)-Whelk O1 (3.5 um, 4.6*150 mm)。
超臨界流體層析法（SFC）使用Waters SFC 80Q和Waters SFC 150Q，色譜柱為Daicel Chiralcel OJ (30 x 250 mm, 10 um)，Daicel Chiralcel OD-H/OJ-H/OZ-H (20 x 250 mm, 5 um)，Daicel Chiralpak IA/IB-N/ID/IE/IF/IH/AY/AZ/OX/AD/AS/OD (30 x 250 mm, 10 um)，Daicel Chiralpak IC/IG/AD-H/AS-H (20 x 250 mm, 5 um)，REGIS (R,R)-Whelk O1 (20 x 250 mm, 5 um) 或 REGIS (S,S)-Whelk O1 (30 x 250 mm, 10 um)。
薄層層析矽膠板使用煙臺江友矽膠開發有限公司GF254矽膠板或乳山市上邦新材料有限公司GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm~0.20 mm，製備型20×20 cm，柱層析一般使用於成化工200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
除非特別說明，本發明實施例中所使用的混合溶劑的比例為其體積比，表述方式包括但不限於：EA：PE= 10：1，二氯甲烷/甲醇=17/3等。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為℃。
在無特殊說明的情況下，本發明實施例所用的混合溶劑或柱層析洗脫劑的成分比例均為體積比。
本發明實施例中，單位“M”表示“mol/L”，為試劑濃度。
本發明實施例中使用的縮寫及其對應的化學名稱如下：
| 縮寫 | 描述 |
| EA | 乙酸乙酯 |
| PE | 石油醚 |
| PhIO | 亞碘醯苯 |
| ACN | 乙腈 |
| DMF | N,N-二甲基甲醯胺 |
| dioxane | 1,4-二氧六環 |
| NaHMDS | 雙(三甲基矽基)胺基鈉 |
| Pd 2(dba) 3 | 三二亞苄基丙酮二鈀 |
| Xantphos | 雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 |
| DMAP | 4-二甲胺基吡啶 |
| THF | 四氫呋喃 |
| Pd(PPh 3) 2Cl 2 | 二氯二三苯基膦鈀 |
| DIBAL-H | 二異丁基氫化鋁 |
| Trimethylboroxine | 三甲基環三硼氧烷 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| T3P | 2-丙烷膦酸酐 |
| TEA | 三乙胺 |
| Pd(dppf)Cl 2 | [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 |
| DIAD | 偶氮二甲酸二異丙酯 |
實施例1：
5
6-甲氧基-N-甲基-8-氧代-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺
第一步：4-(2-羥乙基)-2-硝基苯酚的製備
將亞碘醯苯(796 mg，3.62 mmol)，九水合硝酸鋁(2172 mg，5.79 mmol)混溶於乙腈(40 mL)並攪拌10 分鐘，隨後將其冷卻至0 ℃。將4-(2-羥乙基)苯酚(2000 mg，14.47 mmol)緩慢加入反應中。反應升溫至室溫並攪拌12小時。加入飽和食鹽水(40 mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。通過快速柱層析(EA：PE= 10：1)純化得到標題化合物(1500 mg，收率35%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:10.49 (s, 1H), 7.98 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dd,
J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 3.88 (dd,
J= 7.0, 5.8 Hz, 2H), 2.86 (t,
J= 6.4 Hz, 2H).
第二步：2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)乙醇的製備
4-(2-羥乙基)-2-硝基苯酚(1000 mg，5.46 mmol)溶於DMF(10 mL)中，加入碳酸鉀(1509 mg，10.92 mmol)。冰浴下滴加碘甲烷(930 mg，6.55 mmol)。然後室溫下攪拌4小時。LC-MS顯示反應已完成。加水(50ml)，並用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮。通過快速矽膠柱層析(EA：PE= 10：3)純化，得到標題化合物 (1100 mg，收率92%)。
MS m/z (ESI): 198.1 [M + H]
+.
第三步：第三丁基(6-((4-甲氧基-3-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基胺基甲酸酯的製備
2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)乙醇(400 mg，2.02 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)。冰浴下加入氫化鈉(121 mg，3.04 mmol)，並攪拌此懸濁液20 分鐘，然後將 [6-(氯甲基)吡啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯(494 mg，2.02 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)的溶液滴加到反應混合物中。繼續在冰浴下反應2 小時。反應完成後加入飽和的氯化銨水溶液淬滅反應。加水(50 mL)，並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取、鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，快速矽膠柱層析(EA/PE=0-30%)純化得到標題化合物 (500 mg，收率58%)。
MS m/z (ESI): 404.2 [M + H]
+.
第四步：第三丁基 -(6-((3-胺基-4-甲氧基苯乙氧基)甲基)-吡啶-2-基胺基甲酸酯的製備
第三丁基-(6-((4-甲氧基-3-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(500 mg，1.24 mmol)溶於乙醇和水的混合溶劑中(40 mL，乙醇:水=5:1)中，並加入鐵粉(346 mg，346 mmol)和氯化銨粉末(331 mg，6.20 mmol)。加熱到60 ℃攪拌反應2 小時。LC-MS顯示反應完成，反應冷卻至室溫。過濾後並用乙酸乙酯(30 mL)洗滌濾餅，濾液濃縮然後加水(50 mL)，並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，鹽水洗滌，合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮。通過快速矽膠柱層析(EA / PE=0-40%)純化得到標題化合物(410 mg，收率88%)。
MS m/z (ESI): 374.2 [M + H]
+.
第五步：第三丁基-(6-((3-氯-3-(甲胺甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基 -(6-((3-胺基-4-甲氧基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (400 mg，1.06 mmol)、4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺7(220 mg，1.06 mmol)混溶於四氫呋喃(15 mL)中，滴加雙(三甲基矽基)胺基鈉(2.1 mL，0.42 mmol)。25 ℃攪拌2小時。LC-MS顯示反應已完成。加入飽和的氯化銨溶液(10mL)淬滅反應。加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，鹽水洗滌，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥。通過快速矽膠柱層析純化，得到標題化合物(400 mg, 收率65%)。
MS m/z (ESI): 543.1 [M + H]
+.
第六步：4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺的製備
(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨甲醯)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(400 mg，0.74 mmol)溶於鹽酸二氧六環(10 mL，4 M)的溶液中。將此反應懸濁液在25 °C攪拌2小時。LC-MS顯示反應已完成。在減壓下濃縮得到標題化合物 (300 mg，收率87%)。
MS m/z (ESI): 443.1 [M + H]
+.
第七步：5
6-甲氧基-N-甲基-8-氧代-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的製備
4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺(60 mg，0.13 mmol)、碳酸銫(115 mg，0.54 mmol)、Pd
2(dba)
3(25 mg，0.04 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(24 mg，0.04 mmol)混溶於1,4-二氧六環(10 mL)中。氮氣氛圍下置換三次，然後將反應混合物在130 °C下在密封管中攪拌2 小時。過濾，濾液濃縮得到粗產品，然後將粗品經製備液相色譜法提純得到標題化合物 (16 mg, 收率28%)。
MS m/z (ESI): 407.2 [M + H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:11.07 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.63 (dd,
J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d,
J= 8.2 Hz,1H), 7.03 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.95 (dd,
J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 - 3.69 (m, 2H), 2.84 (d,
J= 4.8 Hz, 3H), 2.80 - 2.78 (m, 2H).
實施例2：
N-甲基-5
6-(甲硫基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的製備
第一步：2-(4-氟-3-硝基-苯基)乙醇的製備
將(4-氟-3-硝基-苯基)-乙酸(3 g，15 mmol)在二甲氧基乙烷(15 ml)中的溶液冷卻至-15°C，然後攪拌下加入4-甲基嗎福林(1.53 g，15 mmol)，逐滴加入氯甲酸異丁酯(2.15g，15.7mmol)。幾分鐘後，濾出N-甲基嗎福林鹽酸鹽的沉澱，並用二甲氧基乙烷(3×5ml)洗滌3次。將該溶液轉移至250 毫升小瓶中，並用冰鹽浴冷卻，加入硼氫化鈉(0.855g，23mmol)的水(7mL)溶液。觀察到有氫氣排出，然後溶液變成橙色，用水(375mL)稀釋。將該溶液用乙酸乙酯萃取三次。用水洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥，然後濃縮至乾。殘餘物經色譜分離洗脫（庚烷:乙酸乙酯=1:1），得到標題化合物 (1g，收率36%)。
MS m/z (ESI): 186 [M + H]
+.
第二步：2-(4-(甲硫基)-3 -硝基硝基)乙-1-醇的製備
向2-(4-氟-3-硝基苯基)乙醇(1 g，1 eq)的DMF(20 mL)溶液中添加硫代甲醇鈉(0.42g，1.1 eq)，碳酸鉀(1.64g，2.2eq)。將所得混合物在70℃下攪拌1h。將反應混合物用水(70mL)稀釋，將所得混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物，將殘餘物通過矽膠快速色譜純化(石油醚:乙酸乙酯＝60:40)，得到標題化合物(0.7 g，收率61%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3-
d1)
δ:8.15 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd,
J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.92 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.54 (s, 1H).
第三步：第三丁基(6-((4-(甲硫基)-3-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基胺基甲酸酯的製備
將2-(4-(甲硫基)-3-硝基苯基)乙-1-醇(600 mg)在DMF (10 mL)中的溶液冷卻到0°C，加入氫化鈉(170 mg)。將所得反應混合物在0℃下攪拌0.5h。然後在0℃下向混合物中加入胺基甲酸第三丁酯(6-(溴甲基)-2-基吡啶-2-基) (810mg，1 eq)，將得到的反應混合物在25℃下攪拌4h。將混合物用氯化銨溶液(30mL)稀釋，並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後通過矽膠柱純化，得到標題化合物(0.7 g，收率59%)。
MS m/z (ESI): 420 [M + H]
+.
第四步：第三丁基(6-((3-胺基-4-(甲硫基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將(6-((4-(甲硫基)-3-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg)溶解在乙醇(5mL)和水(1mL)中，在室溫下，向反應混合物中加入Fe (318mg)，氯化銨(333mg)。將所得反應混合物在50℃下攪拌1h。將反應混合物過濾。濃縮有機層，得到粗產物。粗品通過快速柱色譜純化，得到標題化合物(400mg，收率77%)。
MS m/z (ESI): 390 [M + H]
+.
第五步：第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-(甲硫基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-2-基)胺基甲酸酯的製備
室溫下向胺基甲酸第三丁酯(6-(((3-胺基-4-(甲硫基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.1 eq)的四氫呋喃(5 mL)溶液中加入4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-羧醯胺(232 mg，1.1 eq)、雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉(1mL，1.1 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5h。向反應混合物中加入水(5mL)。所得混合物用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物。粗產物通過矽膠柱快速色譜純化，得到標題化合物(400 mg，收率69%)。
MS m/z (ESI): 559 [M + H]
+.
第六步：4-((5-(2-(((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-(甲硫基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-羧醯胺的製備
室溫下向第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤4-基)胺基)-4-(甲硫基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(400mg)在二氯甲烷(3mL)中加入，並向反應混合物中加入鹽酸的1,4-二氧六環(1.8mL，4M)溶液。將反應混合物在50℃下攪拌2h。濃縮反應混合物，得到標題化合物(300 mg，收率92%)。
MS m/z (ESI): 459[M + H]
+.
第七步：N-甲基-5
6-(甲硫基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的製備
將4-((5-(2-(((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-(甲硫基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-羧醯胺(300 mg，1 eq)溶解在1,4-二氧六環(6 mL)中，氮氣保護下向反應混合物中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(89 mg，0.15 eq)，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(76 mg，0.2 eq)，碳酸銫(639 mg，3 eq)。將得到的反應混合物在135℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，濃縮有機層，得到粗產物。粗產物通過製備色譜柱純化，得到標題化合物(200 mg，收率73%)。
MS m/z (ESI): 423[M + H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6)
δ:11.02 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.05 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.11- 7.05 (m, 2H), 6.84 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 5H), 2.41 (s, 3H).
實施例3：
N-甲基-5
6-(甲基磺醯基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的製備
將N-甲基-5
6-(甲硫基)-8-氧雜-2,4-二氮雜3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺 (40 mg，1 eq)溶解在醋酸(2 mL)中。在室溫下向反應混合物中加入硫酸過氧鉀(145 mg，2.5 eq)。將所得反應混合物在70℃下攪拌0.5小時，濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產品通過製備色譜純化，得到標題化合物(5.2 mg，收率12%)。
MS m/z (ESI): 455 [M + H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6)
δ:11.34 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.05 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67- 7.61 (m, 1H),7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.81 -3.75 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99- 2.93 (m, 2H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz,3H).
實施例4：
N-甲基-5
6-(甲基亞磺醯基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的製備
將N-甲基-5
6-(甲硫基)-8-氧雜-2,4-二氮雜3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺 (20mg，1 eq)溶解在甲醇和四氫呋喃的混合溶劑（4mL，甲醇：四氫呋喃=1:1）中。在室溫下向反應混合物中加入過硫酸氫鉀(58mg，2 eq)。將得到的反應混合物在25℃攪拌2h。濃縮反應混合物，得到粗產物。通過製備色譜純化粗產品，得到標題化合物(3.6 mg，收率18%)。
MS m/z (ESI): 439 [M + H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6)
δ:11.15 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.14 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.36 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 4.41 (q,
J= 11.2 Hz, 2H), 3.83 – 3.72 (m, 2H), 3.03 – 2.90 (m, 2H), 2.86 (d,
J= 4.8 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H).
實施例5：
3
6-(甲基胺基甲醯基)-5
6-(甲基磺醯基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-1
1-氧化物的製備
將N-甲基-5
6-(甲硫基)-8-氧雜-2,4-二氮雜3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的溶液(40mg，1 eq)溶解在二氯甲烷(4mL)中。在室溫下向反應混合物中加入3-氯過氧苯甲酸(98mg，6 eq)。將所得反應混合物在50 ℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物通過製備色譜純化，得到標題化合物(4.9 mg，收率11%)。
MS m/z (ESI): 471 [M + H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6)
δ :11.26 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.79 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.88 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.85- 3.73 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.98- 2.90 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
實施例6-1和實施例6-2：
5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1
H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺及其鹽酸的製備
第一步：2-溴-4-(2-羥乙基)苯酚的製備
將4-(2-羥乙基)苯酚(30 g, 217.4 mmol)和溴化鈉(22.17g, 217.4mmol) 溶於丙酮 (600 mL)，在-10°C下滴加單過硫酸氫鉀(200g，1190.5 mmol)的水(1L)溶液，反應液在20°C反應1小時，監測反應結束後，乙酸乙酯萃取(3×500mL)，有機相用飽和食鹽水洗(800 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到標題化合物(44.4 g，收率85%)。
MS m/z (ESI)：199.1，201.1[M+H]
+.
第二步：2-羥基-5-(2-羥乙基)苯甲酸甲酯的製備
向2-溴-4-(2-羥乙基)苯酚(2000 mg，9.21 mmol)的甲醇(150 mL)溶液中加入1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(751.86 mg，0.92 mmol)、
N,
N-二異丙基乙胺(5954.09 mg，46 mmol)。反應液在80°C，一氧化碳氛圍(1.2MPa)下反應16小時。LC-MS 監測反應完全(m/z 196.1)，將反應液減壓濃縮，濃縮後將得到的殘留物用矽膠柱(乙酸乙酯:石油醚=1:1)純化，得標題化合物(1.8 g, 收率95%)。
MS m/z (ESI)：196.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ: 10.61 (s, 1H), 7.69 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t,
J= 6.4 Hz, 2H).
第三步：5-(2-乙醯氧基乙基)-2-羥基苯甲酸甲酯的製備
將2-羥基-5-(2-羥乙基)苯甲酸甲酯(1.8 g, 9.17 mmol) 溶於乙酸乙酯 (50 mL)，加入濃硫酸(100 mg, 0.3536mmol)，反應液在60°C下反應16小時，監測反應結束後，減壓濃縮，濃縮後將得到的殘留物用快速矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚=0:1- 4:1)純化，得標題化合物(1.8 g, 收率60%)。
MS m/z (ESI)：179.1 [M-59]
+.
第四步：5-(2-乙醯氧基乙基)-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯的製備
向5-(2-乙醯氧基乙基)-2-羥基苯甲酸甲酯(1.8 g, 7.555mmol)的醋酸 (20 mL) 溶液中加入硝酸(2.3 g, 15.11mmol)， 反應液在室溫反應16小時。反應結束後，加入水(80mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(3×60mL)，合併有機相，用飽和食鹽水( 80mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後，將得到的殘留物用矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚=0-80%)純化，得到標題化合物(1.7 g, 收率63%)。
MS m/z (ESI)：225.3[M-58]
+.
第五步：5-(2-乙醯氧基乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯的製備
將5-(2-乙醯氧基乙基)-2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.7 g, 6.0021mmol) 溶於
N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL)，依次加入碳酸鉀(1.66 g, 12mmol) 和碘甲烷(1022.33mg, 7.20mmol)，反應液在70°C下反應8小時。反應結束後冷至室溫，加入水(160 mL)，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，將得到的殘留物用矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚=0~50%)純化，得到標題化合物(1.8 g，收率98%)。
MS m/z (ESI)：298.1[M+H]
+.
第六步：5-(2-羥乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯的製備
將5-(2-乙醯氧基乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.8 g, 6.05mmol) 溶於甲醇 (20 mL)，加入碳酸鉀(5.4g, 39.06 mmol)，反應液在室溫下反應30分鐘。反應結束後過濾，濾餅用甲醇(10 mL)洗滌2次，收集濾液，加入水(20 mL)，二氯甲烷萃取(4×30mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，將得到的殘留物用矽膠柱(甲醇/二氯甲烷=0-8%)純化，得到標題化合物(920 mg，收率59%)。
MS m/z (ESI)：256.1[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:7.92-7.89 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.89 (m,2H), 2.92-2.79 (m, 2H).
第七步：5-(2-羥乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲醯胺的製備
將5-(2-羥乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(680mg, 2.66mmol) 的氨-甲醇 (10 mL, 7M)的混合液在室溫反應16小時。反應結束後直接濃縮, 得到標題化合物 (550 mg, 收率80%)。
MS m/z (ESI)：263.0[M+Na]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ: 7.73-7.69 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.77 (t,
J= 6.4 Hz, 2H).
第八步：2-(4-甲氧基-3-硝基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙烷-1-醇的製備
將5-(2-羥乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲醯胺(550 mg, 2.29mmol) 的
N,N-二甲基甲醯胺、二甲縮醛(5 mL) 的混合液在95°C下反應一小時，然後減壓濃縮，用乙醇(3 mL)稀釋備用。另取一個圓底燒瓶，加入乙醇(4.5 mL)，冷至0°C，加入醋酸(2.5 mL)，保持0°C攪拌0.1小時，再加入水合肼(1.0 g, 16.027mmol)，反應液在0°C反應0.25小時。隨後加入之前備用的乙醇溶液，整個反應液在室溫下反應4小時。反應結束後減壓濃縮，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)洗滌2次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後將得到的殘留物用矽膠柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到標題化合物(460 mg, 收率76%)。
MS m/z (ESI)：265.1[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:8.40 (s, 1H), 8.09 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 3.85 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.93 (t,
J= 6.4 Hz, 2H).
第九步：2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯基)乙烷-1-醇的製備
將2-(4-甲氧基-3-硝基-5-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)乙烷-1-醇(400 mg, 1.51mmol) 溶於
N,N-二甲基甲醯胺 (4 mL)，依次加入碳酸鉀(292.91mg, 2.12mmol) 和碘甲烷(279.33mg, 1.97mmol)，反應液在20°C下反應1小時。反應結束後，加入水(30 mL)，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，將得到的殘留物用矽膠柱(甲醇/二氯甲烷=0-10%)純化，得到標題化合物(280 mg，收率66%)。
MS m/z (ESI)：279.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:8.40 (s, 1H), 7.90 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 – 3.68 (m, 5H), 2.81 (t,
J= 6.4 Hz, 2H)。
第十步：2-溴-6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶的製備
將2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯基)乙烷-1-醇(220mg,0.79 mmol) 溶於
N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，0°C下依次加入氫化鈉 (94.86mg, 2.37mmol)，15-冠-5(2滴), 2-溴-6-(氯甲基)吡啶(326.47 mg, 1.58mmol)，反應液在室溫反應1小時。反應結束後，加入冰水(30 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後將得到的殘留物用矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚=0-75%)純化，得到標題化合物(180 mg，收率51%)。
MS m/z (ESI)：448.1, 450.0[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ: 8.41 (s, 1H), 7.93 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.53 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.93 (t,
J= 6.4 Hz, 2H).
第十一步：第三丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
向2-溴-6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶(150mg, 0.33mmol) 的1,4-二氧六環(5mL)溶液中依次加入胺基甲酸第三丁酯(78.39mg, 0.67mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (30.64 mg,0.03mmol)，碳酸銫(327.06mg, 1.mmol)，反應液在氮氣氛圍，90°C下反應1小時。反應結束後直接減壓濃縮，殘留物用矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚=0-95%)純化，得到標題化合物(160 mg，收率94%)。
MS m/z (ESI)：485.2[M+H]
+.
第十二步：第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (160 mg, 0.33 mmol)溶於乙醇和水的混合液中（10 mL，乙醇/水 = 4：1），依次加入還原鐵粉(257 mg, 4.6 m mol)和氯化銨(352 mg, 6.59 mmol)，反應液在80°C反應1小時。反應結束後，加入水(30mL)淬滅，二氯甲烷萃取(3×40mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，將得到的殘留物用矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚=0-80%)純化，得標題化合物(100 mg，收率63%)。
MS m/z (ESI)：455.2 [M+H]
+.
第十三步：第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨甲醯)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(100 mg, 0.22mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)，依次加入4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺(68 mg, 0.33mmol) 和雙(三甲基矽基)醯胺鈉(0.3 mL)，反應液室溫反應10分鐘。反應結束後，加入水(5mL)淬滅，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，將得到的殘留物用矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚=0-80%)純化，得到標題化合物 (80 mg，收率55%)。
MS m/z (ESI)：625.2 [M+H]
+.
第十四步：4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺的製備
將第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨甲醯)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(80 mg, 0.128mmol) 溶於鹽酸二氧六環溶液(4M，3 mL)中，混合液於30
oC下攪拌1小時。反應結束後直接濃縮，得到標題化合物(60 mg，收率80%)。
MS m/z (ESI)：524.2 [M+H]
+.
第十五步：5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的製備（化合物6-1）
將4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺 (60 mg, 0.11mmol) 溶於1,4-二氧六環 (3 mL) 中，在氮氣氛圍下加入4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(2 mg, 0.0038mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (3.5 mg, 0.0038mmol) 和碳酸銫 (37 mg, 0.1146mmol)。混合液於130
oC下攪拌4小時。反應結束後直接濃縮，殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=10/1)分離純化後得到粗產物，然後通過反向柱(乙腈：水 = 1：1) 製備、純化後，得到標題化合物 (22 mg，收率38%)。
MS m/z (ESI)：487.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:11.81 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.12-8.21 (m, 1H), 7.87 -7.59 (m, 4H), 6.91-6.82 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.02-4.00 (m, 3H), 3.87 -3.80(m, 5H), 3.16 -2.93 (m, 5H).
第十六步：5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺三鹽酸鹽的製備（化合物6-2）
將5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-重氮-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺(10 mg, 0.02mmol) 溶於鹽酸二氧六環溶液4M (3 mL) 中，混合液於30
oC下攪拌1小時。反應結束後直接濃縮，得到標題化合物(12 mg，收率95%).
MS m/z (ESI)：487.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)
δ:9.60 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.88 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.65 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 3H).
實施例7：
5
6-甲氧基-N-(甲基-d3)-5
5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的製備
第一步：第三丁基(6-((3-((6-氯-3-((甲基-d3)氨甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (180 mg, 0.395mmol) 溶於四氫呋喃 (3 mL) ，依次加入4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺 (162 mg, 0.79mmol) 和雙(三甲基矽基)醯胺鈉(0.3 mL)，反應液室溫反應10分鐘。反應結束後，加入水(5mL)淬滅，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，將得到的殘留物用矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚=0-80%)純化，得到標題化合物 (200 mg，收率72%).
MS m/z (ESI)：627.2 [M+H]
+.
第二步：4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺的製備
將第三丁基(6-((3-((6-氯-3-((甲基-d3)氨甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (200 mg, 0.32mmol) 溶於鹽酸二氧六環溶液(3 mL，4mol/L) 中，混合液於40
oC下攪拌1小時。反應結束後直接濃縮，得到標題化合物(120 mg，收率60% )。
MS m/z (ESI)：527.2 [M+H]
+.
第三步：5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的製備
將4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺(80 mg, 0.15mmol) 溶於1,4-二氧六環 (3 mL) 中，在氮氣氛圍下加入4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(8.8 mg, 0.015mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (13.9 mg, 0.015mmol) 和碳酸銫 (148 mg, 0.45mmol)。混合液於130
oC下攪拌4小時。反應結束後直接濃縮，殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=10/1)分離純化後得到粗產物，然後通過反向柱(乙腈：水 = 1：1) 製備，純化後得到標題化合物 (5 mg，收率6%)。
MS m/z (ESI)：491.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ:12.05 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.79 - 8.50 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.68 -7.57 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.90 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 5H), 3.15 -2.87 (m, 2H).
實施例8：
5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的製備
第一步：4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙酸乙酯的製備
將3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯乙酸乙酯 (500 mg, 1.57 mmol) 溶於混合溶液（8 mL ，1,4-二氧六環：水=3：1）中，在氮氣氛圍下加入 [1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵] 二氯化鈀 (115 mg, 0.15 mmol)，碳酸鉀 (652 mg, 4.72 mmol) 和 1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼烷-2-基)-1H-吡唑(360 mg, 1.73 mmol)，混合液於90 ℃下攪拌1小時。反應結束後，用乙酸乙酯 (3×5 mL) 萃取，有機相合併後，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後將得到的殘留物用矽膠柱（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化後得到標題化合物(480 mg，收率77%)。
MS m/z (ESI)：320.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ: 8.01 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 4.25 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.97 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H).
第二步：2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙基-1-醇的製備
將4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙酸乙酯 (480 mg, 1.50 mmol)溶於甲醇 (4 mL) 中，再加入甲醇鈉 (41 mg, 0.75 mmol)，混合液於25 ℃下攪拌 2小時。反應結束後，用水 (10 mL) 淬滅，並用乙酸乙酯 (3×10 mL) 萃取，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後，將得到的殘留物用矽膠柱（二氯甲烷/甲醇=1/0）純化後得到標題化合物 (240 mg，收率46%)。
MS m/z (ESI)：278.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ: 7.98 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 7.68 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 6.72 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 4.70 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.93 (d,
J= 2.0 Hz, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (t,
J= 4.0 Hz, 2H), 2.79 (t,
J= 8.0 Hz, 2H).
第三步：第三丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將 2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙基-1-醇 (240 mg, 0.86 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中，再加入氫化鈉 (62 mg, 2.60 mmol)，混合液於0
oC下攪拌10分鐘。反應結束後，用飽和氯化銨水溶液 (10 mL) 淬滅，並用乙酸乙酯 (3×10 mL) 萃取，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到標題化合物 (400 mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z (ESI)：484.1 [M+H]
+.
第四步：第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(400 mg, 0.82 mmol)溶於乙醇和水 (EtOH: H
2O=4:1，5 mL)的混合溶液中，加入鐵粉（645 mg, 11.56 mmol) 和氯化銨 (883 mg, 16.5 mmol)，混合液於80
oC下回流1小時。反應結束後，過濾，得濾液，濃縮後，將得到的殘留物用矽膠柱（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化，得到標題化合物(130 mg，收率24%)。
MS m/z (ESI)：454.2 [M+H]
+.
第五步：第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲醯胺基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基) 胺基甲酸酯 (130 mg, 0.29 mmol) 和4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺 (59 mg, 0.29 mmol) 溶於四氫呋喃 (3 mL)中，緩慢滴加雙(三甲基矽基)氨化鈉 (2M, 0.29 mL, 0.58 mmol)，混合液於25
oC下攪拌10分鐘。反應結束後，用甲醇 (10 mL) 淬滅，濃縮後，將得到的殘留物用矽膠柱（二氯甲烷/甲醇=17/3）純化，得標題化合物 (90 mg，收率35%)。
MS m/z (ESI)：624.2 [M+H]
+.
第六步：4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-胺基甲酸酯的製備
將(6-((3-((6-氯-3-(甲醯胺基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (90 mg, 0.14 mmol) 溶於鹽酸二氧六環的混合液中（HCl/dioxane=4mol/L ，4 mL）中，混合液於25
oC下攪拌1小時。反應結束後直接濃縮，殘留物用柱層析（石油醚:乙酸乙酯=1:4）分離純化後得到標題化合物 (60 mg，收率48%)。
MS m/z (ESI)：523.2 [M+H]
+.
第七步：5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的製備
將4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-胺基甲酸酯 (60 mg, 0.11 mmol) 溶於1,4-二氧六環(3 mL) 中，在氮氣氛圍下加入4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(13 mg, 0.02 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (10 mg, 0.01 mmol) 和碳酸銫 (112 mg, 0.34 mmol)。混合液於130
oC下攪拌4小時。反應結束後直接濃縮，殘留物用矽膠柱（二氯甲烷/甲醇=17/3）分離純化後得到粗產物，然後通過反向柱(乙腈：水 = 1：1) 製備，純化後得到標題化合物(2.3 mg，收率4%)。
MS m/z (ESI)：487.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ: 11.84 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.42 (d,
J= 2.4 Hz,1H), 6.94 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.06 (d,
J= 4.8 Hz, 3H), 2.98-2.92 (m, 2H).
實施例9：
5
6-甲氧基-N-(甲基-d
3)-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧雜-2,4-二氮-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)- 苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的製備
第一步：第三丁基(6-((3-((6-氯-3-((甲基-d
3)甲醯胺基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基) 胺基甲酸酯 (製備方法參見實施例8，270 mg, 0.59 mmol) 和4,6-二氯-N-(甲基-d
3)嗒𠯤-3-甲醯胺 (124 mg, 0.59 mmol) 溶於四氫呋喃 (5 mL)中，緩慢滴加雙(三甲基矽基)氨化鈉 (2M, 0.59 mL, 1.19 mmol)，混合液於25
oC 下攪拌10 分鐘。反應結束後，用甲醇 (10 mL) 淬滅，濃縮後，將得到的殘留物用矽膠柱（二氯甲烷/甲醇=9/1）純化得標題化合物 (200 mg，收率37%)。
MS m/z (ESI)：626.3[M+H]
+.
第二步：4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯- N-(甲基-d
3)嗒𠯤-3-胺基甲酸酯的製備
將純化的第三丁基(6-((3-((6-氯-3-((甲基-d
3)甲醯胺基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (200 mg, 0.32 mmol) 溶於鹽酸二氧六環的混合液 (HCl/dioxane=4mol/L, 5 mL) 中，混合液於25
oC下攪拌4小時。反應結束後直接濃縮，得到標題化合物 (100 mg，收率35%)。
MS m/z (ESI)：526.3 [M+H]
+.
第三步：5
6-甲氧基- N-(甲基-d
3)-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧雜-2,4-二氮-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的製備
將4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯- N-(甲基-d
3)嗒𠯤-3-胺基甲酸酯 (100 mg, 0.19 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (5 mL) 中，在氮氣氛圍下加入4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(66 mg, 0.11 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (52 mg, 0.05 mmol) 和碳酸銫 (557 mg, 1.71 mmol)。 混合液於130
oC下攪拌6小時。反應結束後直接濃縮，殘留物用矽膠柱（二氯甲烷/甲醇=4/1）分離純化後得到粗產物，然後通過反向柱(乙腈：水 = 1：1) 製備，純化後，得到標題化合物(4.5 mg，收率4%)。
MS m/z (ESI)：490.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ: 11.37 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 7.77 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.86 (t,
J= 4.8 Hz, 2H).
實施例10：
1
5-氟-5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-羧醯胺的製備
第一步：第三丁基 (第三丁氧羰基)(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將5-氟-6-甲基吡啶-2-胺基（5.0 g, 39.68 mmol）溶於乙腈（50 mL）中，向溶液中加入二碳酸二第三丁酯（21.63 g, 99.20 mmol, 2.5 eq），三乙胺（10.02 g, 99.20 mmol, 2.5 eq），4-二甲胺基吡啶（0.91 g, 7.94 mmol, 0.2 eq）。反應液在室溫下攪拌16 h。反應結束後，將反應液濃縮，粗產品經柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯＝5/1）得到標題化合物（9.05 g,，收率70%）。
MS m/z (ESI)：349.0[M+Na]
+.
第二步：第三丁基(6-(溴甲基)-5-氟吡啶-2-基)(第三丁氧羰基)胺基甲酸酯的製備
將上一步得到的產物第三丁基 (第三丁氧羰基)(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸酯（8.8 g, 26.99 mmol）溶於四氯化碳（30 mL）中，依次加入N-溴代丁二醯亞胺（5.76 g, 32.39 mmol, 1.2 eq），偶氮二異丁腈（0.44 g, 2.70 mmol, 0.1 eq），反應液在80
oC下攪拌16 h。反應結束後，將反應液濃縮，粗產品經柱層析純化（石油醚/乙酸乙酯＝5/1）得到標題化合物（4.36 g, 收率40%）。
MS m/z (ESI)：427.0[M+Na]
+.
第三步：第三丁基(5-氟-6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙-1-醇（1.14 g, 4.14 mmol，1.5 eq）溶於DMF（10 mL）中，在0 ℃下加入氫化鈉（0.4 g, 16.56 mmol, 4 eq），攪拌10 min，再向反應液中加入第三丁基(6-(溴甲基)-5-氟吡啶-2-基)(第三丁氧羰基)胺基甲酸酯（1.12 g, 2.76 mmol, 1 eq），混合液在0 ℃下反應4 h。反應結束後，緩慢滴加水，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後的粗產品經柱層析（石油醚/乙酸乙酯＝2/1）分離純化得到標題化合物（0.42 g, 收率31%）。
MS m/z (ESI)：502.1[M+H]
+.
第四步：第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基 (5-氟-6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯（0.4 g, 0.82 mmol）溶於乙醇和氯化銨（乙醇/氯化銨=4/1，15 mL）的飽和水溶液中，再加入鐵粉（0.92 g, 16.4 mmol, 20 eq），反應液在80 ℃下攪拌1 h。反應結束後，反應液經濃縮後的粗產品經柱層析（石油醚/乙酸乙酯＝2/1）分離純化，得到標題化合物（0.27 g, 收率70%）。
MS m/z (ESI)：472.1[M+H]
+.
第五步：第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基乙氧基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基甲酸酯（0.27 g, 0.58 mmol）以及4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-羧醯胺（0.36 g, 1.74 mmol, 3 eq）溶於四氫呋喃（10 mL）中，向反應液中加入NaHMDS（0.64 g, 3.48 mmol, 6 eq），反應液在室溫下攪拌10 min，反應結束後將反應液濃縮，粗產品經柱層析（石油醚/乙酸乙酯＝1/1）分離純化，得到標題化合物（128 mg, 收率35%）。
MS m/z (ESI)：641.1[M+H]
+.
第六步：4-((5-(2-((6-胺基-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基乙氧基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)胺基甲酸酯（128 mg, 0.20 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，並向反應混合物中加入鹽酸的二氧六環（10 mL，4M）溶液。將反應混合物在40 ℃下攪拌2 h。濃縮反應混合物，得到標題化合物（91.8 mg， 收率85%）。
MS m/z (ESI)：541.1[M+H]
+.
第七步：1
5-氟-5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-羧醯胺的製備
將4-((5-(2-((6-胺基-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-胺基甲酸酯（90 mg, 0.16 mmol）溶解在1,4-二氧六環（5 mL）中，氮氣保護下向反應混合物中加入三（二亞苄基丙酮）二鈀（44 mg，0.048 mmol, 0.3 eq），4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基黃嘌呤（55.5 mg，0.096 mmol, 0.6 eq），碳酸銫（156.4 mg, 0.48 mmol, 3 eq）。 將得到的反應混合物在130 ℃下攪拌4小時。將反應混合物過濾，濃縮有機層，得到粗產物。粗產物通過製備色譜純化，得到標題化合物（6.5 mg，收率8%）。
MS m/z (ESI)：505.1[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ: 11.32 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.07 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.78 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.65 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd,
J= 9.0, 3.2 Hz, 1H), 6.74 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 4.57 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 -3.76 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.89 - 2.85 (m, 5H).
實施例11：
5
6-甲氧基-N,8-二甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4,8-三氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-羧醯胺的製備
第一步：(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)胺基甲酸第三丁酯的製備
將2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙-1-胺(300 mg, 1.08 mmol)，三乙胺(545 mg, 5.40 mmol)混溶於二氯甲烷(20 mL)中。在冰浴下將二碳酸二第三丁酯(796 mg, 3.24 mmol)滴加到反應液中。然後室溫攪拌過夜。反應完成後減壓濃縮，通過快速柱層析法(二氯甲烷 / 甲醇＝ 3%)，得到標題化合物(400 mg，收率98%)。
MS m/z (ESI): 377.3 [M + H]
+.
第二步：(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯的製備
將(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)胺基甲酸酯(400 mg，1.06 mmol)溶於DMF(10 mL)中的溶液中，並在0°C下添加鈉氫(76mg，3.18mmol)，反應攪拌15分鐘後，在室溫下加入CH
3I(150mg，5.30mmol)並攪拌反應3小時。加入飽和的氯化銨溶液淬滅反應，加入水(50 mL)，乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。 合併有機層，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。通過快速柱層析法純化(EA / PE ＝ 30%)，得到標題化合物 (350 mg，收率85%)。
MS m/z (ESI): 391.3 [M + H]
+.
第三步：2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)-N-甲基乙烷-1-胺的製備
將(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(350 mg, 0.90 mmol)溶於鹽酸二氧六環(10 mL，4 M)的溶液中。將此反應懸濁液在25°C攪拌2小時。LC-MS顯示反應已完成。在減壓下濃縮，得到標題化合物(250 mg，收率96%)。
MS m/z (ESI): 291.2 [M + H]
+.
第四步：第三丁基(第三丁氧羰基)(6-(((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)(甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基 胺基甲酸酯的製備
將2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)-N-甲基乙烷-1-胺(250 mg, 0.86 mmol)溶於DMF(10 mL)中的溶液中，並在0°C下添加氫化鈉 (41 mg, 1.72 mmol)，反應攪拌15分鐘後，在室溫下加入(6-(溴甲基)吡啶-2-基)(第三丁氧羰基)胺基甲酸第三丁酯 (398 mg, 1.03 mmol)，並攪拌反應3小時。加入飽和的氯化銨溶液淬滅反應，加入水(50 mL)，乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。 合併有機層，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。通過快速柱層析法純化(EA / PE ＝ 30%)，得到標題化合物 (400 mg，收率78%)。
MS m/z (ESI): 597.3 [M + H]
+.
第五步：第三丁基(6-((((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)(甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)(叔-丁氧羰基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(第三丁氧羰基)(6-(((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)(甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基 胺基甲酸酯(400 mg, 0.67 mmol)，鐵粉(300 mg, 5.36 mmol)和氯化銨(289 mg, 5.36 mmol)混溶於乙醇和水的混合液(乙醇:水=4:1, 20 mL)中。將反應在50°C下攪拌2小時。反應完成後過濾、減壓濃縮，通過快速柱層析法(二氯甲烷 / 甲醇＝ 3%)，得到標題化合物 (350 mg，收率92%)。
MS m/z (ESI): 567.3 [M + H]
+.
第六步：第三丁基(6-((((3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基) 苯乙基)(甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)(甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基)(第三丁氧羰基)胺基甲酸酯(350 mg, 0.62 mmol)，4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺(190 mg, 0.93 mmol)混溶於四氫呋喃(10 mL)中，室溫下滴加雙(三甲基矽基)胺基鈉(1.6 mL, 3.1 mmol，2M的四氫呋喃溶液)。 將混合物在25°C下攪拌1小時。 反應完成後加入飽和的氯化銨水溶液淬滅反應。加入水(30 mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮。通過快速柱層析法純化(PE / EA ＝ 0~100%)，得到標題化合物 (300 mg，收率76%)。
MS m/z (ESI): 636.3 [M + H]
+.
第七步：4-((5-(2-(((((6-胺基吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基 )胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-羧醯胺的製備
在100 mL 的燒瓶中加入上一步得到的標題化合物第三丁基(6-((((3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)(甲基)胺基)甲基)吡啶-2-基胺基甲酸酯(300 mg, 0.47 mmol)。然後，緩慢滴加4 M 的鹽酸二氧六環溶液(8 mL)。在25°C下攪拌4小時。反應完成後，減壓濃縮，得到標題化合物 (200 mg，收率 80%)。
MS m/z (ESI): 536.2 [M + H]
+.
第八步：5
6-甲氧基-N,8-二甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4,8-三氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-羧醯胺的製備
將4-((5-(2-(((((6-胺基吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基 )胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-羧醯胺(200 mg, 0.37 mmol)，碳酸銫(360 mg, 1.11 mmol)，Pd
2(dba)
3(68 mg, 0.08 mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(43 mg, 0.07 mmol)混溶於1,4-二氧六環(10 mL)中。氮氣氛圍下置換三次，然後將反應混合物在密閉管中加熱到130 °C攪拌2 小時。反應完成後過濾，濃縮，得到粗產物。將粗產物通過製備液相色譜法純化，得到標題化合物(1.5 mg，收率7%)。
MS m/z (ESI)：500.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ: 11.35 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.07 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 – 7.59 (m, 1H), 7.46 (d,
J= 2.0 Hz,1H), 7.07 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.86 (d,
J=4.8 Hz, 2H), 2.82 – 2.80 (m, 2H), 2.69 – 2.67 (m, 3H), 1.96 (s, 3H).
實施例 12：
5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-噻-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的製備
第一步：2-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-3-基)-5-硝基苯]乙基4-甲苯磺酸鹽的製備
將2-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-3-基)-5-硝基苯]乙醇(500 mg, 1.80 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) ，依次加入三乙胺(546 mg, 5.41 mmol) ，4-甲苯磺醯氯(413 mg, 2.16 mmol) 和4-二甲胺基吡啶(22 mg, 0.18 mmol). 反應液在25°C反應16小時，監測反應結束後，加入水(30mL)淬滅，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有機相用飽和食鹽水洗(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，將得到的殘留物用矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚=0-20%)純化，得標題化合物(930 mg，收率96%)。
MS m/z (ESI)：432.2 [M+H]
+.
第二步：2-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-3-基)-5-硝基苯基]乙硫醇的製備
將2-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-3-基)-5-硝基苯]乙基4-甲苯磺酸鹽(930 mg, 2.15 mmol) 溶於乙醇 (20 mL) ，加入硫脲(328 mg, 4.31 mmol) 並在80°C反應16小時，LC-MS 監測反應完全(m/z 336.1)，將20% 氫氧化鈉溶液（7mL）加入反應液並在80°C繼續攪拌1小時，然後用10% HCl中和至pH = 3-4 ，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有機相用飽和食鹽水洗(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後將得到的殘留物用矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚=0-20%)純化，得標題化合物(392 mg，收率56%)。
MS m/z (ESI)：294.1 [M+H]
+.
第三步：第三丁基{6-[({2-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑基-3-基)-5-硝基苯基]乙基}磺醯基)甲基]吡啶-2-基}胺基甲酸酯的製備
將2-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑-3-基)-5-硝基苯基]乙硫醇(392 mg, 1.34 mmol) 溶於N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 並氮氣保護，加入氫化鈉 (96 mg, 4.01 mmol)，反應液在0°C反應0.5小時後，加入溶在N,N-二甲基甲醯胺 (1mL) 的[6-(溴甲基)吡啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯(770 mg, 2.67 mmol)，反應在氮氣下0°C進行10分鐘，監測反應結束後，加入水(30mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有機相用飽和食鹽水洗(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後將得到的殘留物用矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚=0-20%)純化，得標題化合物(288 mg，收率30%)。
MS m/z (ESI)：500.2 [M+H]
+.
第四步：第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-3-基)苯乙基)硫代)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基{6-[({2-[4-甲氧基-3-(1-甲基吡唑基-3-基)-5-硝基苯基]乙基}磺醯基)甲基]吡啶-2-基}胺基甲酸酯 (400 mg, 0.82 mmol) 溶於乙醇和水的混合液中(乙醇/水 = 4：1 ，20 mL) ，依次加入還原鐵粉(645 mg, 11.56m mol) 和氯化銨(883 mg, 16.5 mmol)，反應液在80°C反應1小時。反應結束後，加入水(30mL)淬滅，二氯甲烷萃取(3×40mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後將得到的殘留物用矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚=0-80%)純化，得標題化合物(150 mg，收率24%).
MS m/z (ESI)：470.2 [M+H]
+.
第五步：第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨甲醯)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)硫代)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑基-3-基)苯乙基)硫代)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (150 mg, 0.33mmol) 溶於四氫呋喃 (3 mL) ，依次加入4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺 (68 mg, 0.33mmol) 和雙(三甲基矽基)醯胺鈉(0.3 mL)，室溫反應10分鐘。反應結束後，加入水(5 mL)淬滅，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後將得到的殘留物用矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚=0-80%)純化，得到標題化合物(100 mg，收率39%)。
MS m/z (ESI)：639.2 [M+H]
+.
第五步：4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)硫代)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺的製備
將第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基氨甲醯)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)硫代)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (100 mg, 0.157mmol) 溶於鹽酸二氧六環溶液4M (3 mL)中，混合液於30
oC下攪拌1小時。反應結束後直接濃縮得到標題化合物 (20 mg，收率34%).
MS m/z (ESI)：539.2 [M+H]
+.
第六步：5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-噻-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺的製備
將4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲基)硫代)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺(20 mg, 0.037mmol) 溶於1,4-二氧六環 (3 mL) 中，在氮氣氛圍下加入4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(2 mg, 0.0038mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (3.5 mg, 0.0038mmol) 和碳酸銫 (37 mg, 0.1146mmol)。混合液於130
oC下攪拌4小時。反應結束後直接濃縮，殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=10/1)分離純化後得到粗產物，然後通過反向柱(乙腈：水 = 1：1)純化後，得到標題化合物 (5 mg，收率25%)。
MS m/z (ESI)：503.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ: 11.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.93 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.07-2.94 (m, 4H).
實施例13：
5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-氧代-2,4,8-三氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-羧醯胺
第一步：6-(雙(第三丁氧基羰基）胺基）吡啶甲酸甲酯的製備
將6-胺基吡啶-2-羧酸甲酯(1.0 g, 6.58 mmol），4-二甲胺基吡啶(80 mg, 0.66 mmol）混溶於四氫呋喃 (20 mL) 中。在冰浴下將二碳酸二第三丁酯(4.30 g, 19.74 mmol）滴加到反應液中。然後室溫攪拌過夜。反應完成後減壓濃縮，通過快速柱層析法(二氯甲烷 / 甲醇＝ 3%），得到標題化合物 (2.0 g，收率87%）。
MS m/z (ESI): 353.2 [M + H]
+.
第二步：6-((第三丁氧羰基）胺基）吡啶甲酸的製備
將6-(雙(第三丁氧基羰基）胺基)吡啶甲酸甲酯(2.0 g, 5.68 mmol）和氫氧化鋰(1.36 g, 56.8 mmol）溶於四氫呋喃/乙醇/水 (3:1:1, 30 mL) 中。 將反應在70°C下攪拌2小時。反應完成後調節pH至6，加入水(50 mL），乙酸乙酯(30 mL×3）萃取。 合併有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。通過快速柱層析法純化(EA / PE＝0-30%），得到標題化合物 (1.20 g，收率 89%）。
MS m/z (ESI): 239.1 [M + H] +.
第三步：2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備
將2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）-5-硝基苯基）乙-1-醇1(500 mg，1.80 mmol）溶於THF(20 mL）中並冷卻至0°C，分別加入三苯基膦(943 mg，3.60 mmol），異吲哚啉-1，3-二酮(318 mg，3.60 mmol）和DIAD(727 mg，3.6 mmol），反應室溫攪拌2 h。加入水(50 mL），乙酸乙酯(30 mL×3）萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。通過快速柱層析法純化(EA / PE＝0-30%），得到標題化合物 (586 mg，收率80%）。
MS m/z (ESI): 407.1 [M + H]
+.
第四步：2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙-1-胺的製備
將2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(586 mg，1.44 mmol)溶於EtOH(100 mL)，並加入水合肼(4 mL)。 將混合物在80°C下攪拌3小時。將混合液減壓濃縮過濾，加入水(50 mL)，乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。通過快速柱層析法純化(EA / PE ＝0-30%)，得到標題化合物 (358 mg，收率90%)。
MS m/z (ESI): 277.1 [M + H]
+.
第五步：第三丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)胺基甲醯基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙-1-胺(350 mg，1.27 mmol)和6-((第三丁氧羰基)胺基)吡啶甲酸(302mg，1.27 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，分別加入三乙胺(647 mg，6.35 mmol)和2-丙烷膦酸酐(1.61 g，2.54 mmol，50% wt於EtOAc中)。 將溶液在室溫攪拌1小時。加入水(50 mL)，二氯甲烷(30 mL×3)萃取。 合併有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。通過快速柱層析法純化(EA / PE ＝0-30%)，得到標題化合物 (400 mg，收率 63% )。
MS m/z (ESI): 497.2 [M + H]
+.
第六步：第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)胺基甲醯基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙基)胺基甲醯基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(400 mg, 0.81 mmol)，鐵粉(362 mg, 6.48 mmol)和氯化銨(350 mg, 6.48 mmol)混溶於乙醇和水的混合液 (乙醇:水 =4:1, 20 mL) 中。將反應在50°C下攪拌2小時。反應完成後過濾、減壓濃縮，通過快速柱層析法(二氯甲烷/甲醇＝ 0-3%)，得到標題化合物 (350 mg，收率93%)。
MS m/z (ESI): 467.2 [M + H]
+.
第七步：第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基 胺基甲醯基)吡啶-2-基胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)胺基甲醯基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯7(350 mg, 0.75 mmol)，4，6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺(230 mg, 1.12 mmol)混溶於四氫呋喃(10 mL)中，室溫下滴加 雙(三甲基矽基)胺基鈉(1.9 mL, 3.75 mmol，2M的四氫呋喃溶液)。將混合物在25°C下攪拌1小時。 反應完成後加入飽和的氯化銨水溶液淬滅反應。加入水(30 mL)，乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮。通過快速柱層析法純化(PE / EA＝0-100%)，得到標題化合物 (300 mg，收率76%)。
MS m/z (ESI): 636.2 [M + H]
+.
第八步：4-((5-(2-(6-胺基吡啶甲醯胺基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3 -羧醯胺的製備
在100 mL 的燒瓶中加入第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基胺基甲醯基)吡啶-2-基胺基甲酸酯(300 mg, 0.47 mmol)。然後，緩慢滴加4 M 的鹽酸二氧六環溶液(8 mL)。在25°C下攪拌4小時。反應完成後，減壓濃縮，得到標題化合物 (200 mg，收率80%)。
MS m/z (ESI): 536.2 [M + H]
+.
第九步：5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-氧代-2,4,8-三氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6 )-吡啶-5(1,3)-苯并環壬基-3
6-羧醯胺的製備
4-((5-(2-(6-胺基吡啶甲醯胺基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3 -羧醯胺(200 mg, 0.37 mmol)，碳酸銫(360 mg, 1.11 mmol)，Pd
2(dba)
3(68 mg, 0.08 mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(43 mg, 0.07 mmol)混溶於1,4-二氧六環(10 mL)中。氮氣氛圍下置換三次，然後將反應混合物在密閉管中加熱到130°C攪拌2 小時。反應完成後過濾，濃縮，得到粗產物。將粗產物通過製備液相色譜法純化，得到標題化合物 (26 mg，收率 14%)。
MS m/z (ESI)：500.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:11.11 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.11 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.29 (t,
J= 4.0 Hz, 1H), 7.83 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d,
J=2.0 Hz, 1H), 7.73 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.50 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.88 (d,
J= 4.0 Hz, 3H).
實施例14：
5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-羧醯胺的製備
第一步：第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(製備方法參考實施例23，50 mg，0.11 mmol)和4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-羧醯胺(45 mg，0.22 mmol)溶於THF(2 mL)，加入NaHMDS (0.3 mL, 0.55 mmol)。反應溶液在25
oC下攪拌1小時。反應完成後加入飽和的氯化銨水溶液(3mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取， 合併的有機層用鹽水(10 mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。通過快速柱層析法純化，得到標題化合物 (50 mg，收率61.5%)。
MS m/z (ESI): 624.3[M + H]
+.
第二步：4-((5-(2-(((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-羧醯胺的製備
第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (50 mg，0.08 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)，加入4M的鹽酸二氧六環溶液(0.2 mL，0.32 mmol)。反應在40
oC下攪拌1小時。減壓除去溶劑，得到標題化合物(30 mg，收率63%)。
MS m/z (ESI): 523.1[M + H]
+.
第三步：5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬基-3
6-羧醯胺的製備
將4-((5-(2-(((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-羧醯胺 (50 mg, 0.09 mmol) 溶解在1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下向反應混合物中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(26 mg，0.028 mmol)，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基黃嘌呤(22 mg，0.038 mmo)，碳酸銫(94 mg, 0.28 mmol)。 將得到的反應混合物在130 ℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾，濃縮有機層，得到粗產物。粗產物通過製備型HPLC純化，得到標題化合物 (0.3 mg，收率0.6%)。
MS m/z (ESI): 487.3 [M + H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ: 11.31 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.09 - 8.91 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 – 3.70 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.83 (t,
J= 5.6 Hz, 5H).
實施例15：
5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1
H-吡唑-3-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-1(2,8)-喹啉-3(3,5)-嗒𠯤5(1,3)-苯并環辛烷-3
6-羧醯胺的製備
第一步：(第三丁氧羰基)(8-羥基喹啉-2-羥基)胺基甲酸第三丁酯的製備
將2-胺基喹啉-8-羥基(2g，1 eq)溶解在四氫呋喃(60 mL)中，加入4-DMAP (0.46g，0.3 eq)， Boc
2O(3.27 g，2.2 eq)。室溫攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，並進行色譜分離，得到標題化合物( 3 g，收率66.7%)。
MS m/z (ESI)：361[M+H]
+.
第二步：第三丁基(第三丁氧基羰基)(8-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)喹啉-2-基)胺基甲酸酯的製備
將2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙-1-醇(800 mg，1 eq)溶解在四氫呋喃(20 mL)中，向反應混合物加入(第三丁氧羰基)(8-羥基喹啉-2-羥基)胺基甲酸第三丁酯(1045mg，1 eq)，三苯基膦(908mg，1.2 eq)，將得到的反應混合物在25℃下攪拌0.2小時。向反應混合物中加入偶氮二羧酸二第三丁酯(797mg，1.2 eq)，將得到的反應混合物在25℃下攪拌16h。將混合物濃縮，得到粗產物。粗產物通過快速柱色譜法純化，得到標題化合物(560mg，收率30%)。
MS m/z (ESI)：620 [M+H]
+.
第三步：第三丁基(8-(3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)喹啉-2-基)(第三丁氧羰基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(第三丁氧基羰基)(8-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)喹啉-2-基)胺基甲酸酯(560 mg，1 eq)溶解在乙醇(15 mL)和水(5 mL)中，向反應混合物中加入鐵粉(252 mg，5 eq)，氯化銨 (241mg，5 eq)。將得到的反應混合物在70℃下攪拌1h。將反應混合物過濾。濃縮有機層，得到粗產物。通過矽膠柱純化粗產物，得到標題化合物(160 mg，收率30%)。
MS m/z (ESI)：590[M+H]
+.
第四步：第三丁基(第三丁氧羰基)(8-(3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)喹啉-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(8-(3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)喹啉-2-基)(第三丁氧羰基)胺基甲酸酯(400mg，1eq)溶解在四氫呋喃(20mL)中，加入4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺的溶液(139mg，1 eq)，雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉 (0.7 mL)，將所得混合物在25℃下攪拌0.5h。向反應混合物中加入水(5mL)。所得混合物用乙酸乙酯(10×2mL)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物。粗產物通過快速矽膠柱色譜純化，得到產物(330 mg，收率64%)。
MS m/z (ESI)：759 [M+H]
+.
第五步：4-((5-(2-(((2-胺基喹啉-8-基)氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-羧醯胺的製備
將第三丁基(第三丁氧羰基)(8-(3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3 -基)苯乙氧基)喹啉-2-基)胺基甲酸酯(330 mg，1 eq)溶解在二氯甲烷(3 mL)中，向反應混合物中加入鹽酸的二氧六環溶液( 2.2 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌2h。濃縮反應混合物，得到產物標題化合物(200 mg，收率82.3%)。
MS m/z (ESI)：559 [M+H]
+.
第六步：5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1
H-吡唑-3-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-1(2,8)-喹啉-3(3,5)-嗒𠯤5(1,3)-苯并環辛烷-3
6-羧醯胺的製備
將4-((5-(2-(((2-胺基喹啉-8-基)氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-羧醯胺(100 mg，1 eq)溶解在二氧六環(3 mL)中，向反應混合物中加入三(二苄叉基丙酮)二鈀 (25 mg，0.15 eq)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 (21 mg，0.2 eq)，碳酸銫(175mg，3 eq)。將得到的反應混合物在135℃下攪拌16h。將反應混合物過濾。濃縮有機層，得到粗產物，經純化得到標題化合物(1.4 mg，收率1.5%)。
MS m/z (ESI)：523[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ:10.35 (s, 1H), 9.30 – 9.34(m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 - 7.46(m, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 -7.10 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.64 -6.66 (m, 1H), 4.95 – 4.73 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.87 - 2.95 (m, 5H).
實施例16：
5
6-甲氧基-N,1
5-二甲基-5
5-(1-甲基-1
H-吡唑-3-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-羧醯胺的製備方法
第一步：6-胺基-3-甲基吡啶甲酸甲酯的製備
將6-胺基-3-溴吡啶甲酸甲酯(4 g, 17.31 mmol)溶於二氧六環(50 mL)中，向反應液中加入三甲基環三硼氧烷的四氫呋喃溶液(4.34 g, 34.62 mmol, 2 eq)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.26 g, 1.73 mmol, 0.1 eq)，碳酸鉀(7.18 g, 51.93 mmol, 3 eq)，反應混合物在110℃下攪拌4h。反應結束後，將反應液濃縮，經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到標題化合物(2.6 g，收率90%)。
MS m/z (ESI)：167.1[M+H]
+.
第二步：6-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯的製備
將6-胺基-3-甲基吡啶甲酸甲酯(2.6 g, 15.64 mmol)溶於乙腈(30 mL)中，向溶液中加入二碳酸二第三丁酯(8.53 g, 39.1 mmol, 2.5 eq)，4-二甲胺基吡啶(0.38 g, 3.13 mmol, 0.2 eq) 。反應液在室溫下攪拌16h。反應結束後，將反應液濃縮，粗產品經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到標題化合物(2.5 g，收率44%)。
MS m/z (ESI)：367.1[M+H]
+.
第三步：(6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯的製備
將6-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基吡啶甲酸甲酯(2.5 g, 6.82 mmol)溶於四氫呋喃(30 mL)中，在0℃下緩慢滴加LiAlH
4(0.52 g, 13.64 mmol, 2.0 eq)，反應液在0℃下攪拌1h。反應結束後，向反應液中加入水，再經乙酸乙酯萃取(3x30 mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後；經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到標題化合物(0.8 g，收率49%)。
MS m/z (ESI)：239.2[M+H]
+.
第四步：(6-(溴甲基)-5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯的製備
將6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.8 g, 3.36 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，在0℃下加入三苯基膦(1.06 g, 4.03 mmol, 1.2 eq)，再加入四溴化碳(1.34 g, 4.03 mmol, 1.2 eq)，再在室溫下攪拌30min，反應結束後，將反應液濃縮，粗產品經柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到標題化合物(0.7 g，收率69%)。
MS m/z (ESI)：301.1[M+H]
+.
第五步：第三丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯基)乙-1-醇(0.96 g, 3.48 mmol，1.5 eq)溶於DMF(5 mL)中，在0℃下加入氫化鈉(0.22 g, 9.28 mmol, 4 eq)，攪拌10min，再向反應液中加入(6-(溴甲基)-5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.7 g, 2.32 mmol)，混合液在0℃下反應10min，反應結束後，緩慢滴加水，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後的粗產品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分離純化，得到標題化合物(0.2 g，收率17%)。
MS m/z (ESI)：498.2[M+H]
+.
第六步：第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸酯(0.2 g, 0.4 mmol)溶於乙醇/氯化銨飽和水溶液=4/1(10mL)中，再加入鐵粉(0.45 g, 8 mmol, 20 eq)，反應液在80℃下攪拌1h，反應結束後，反應液濃縮的粗產品經濃縮後的粗產品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分離純化，得到標題化合物(80 mg，收率43%)。
MS m/z (ESI)：468.3[M+H]
+.
第七步：第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸酯(80 mg, 0.17 mmol)以及4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-羧醯胺(105 mg, 0.51 mmol, 3 eq)溶於四氫呋喃(5 mL)中，向反應液中加入NaHMDS(187 mg, 1.02 mmol, 6 eq)，反應液在室溫下攪拌10min，反應結束後將反應液濃縮，粗產品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分離純化得到標題化合物(50 mg，收率46%)。
MS m/z (ESI)：637.3[M+H]
+.
第八步：4-((5-(2-(((6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-羧醯胺的製備
將第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙氧基)甲基)-5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸酯(50 mg, 0.078 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，並向反應混合物中加入鹽酸的二氧六環(5 mL，4M)溶液。將反應混合物在40℃下攪拌2h。濃縮反應混合物，得到標題化合物(40 mg，收率95%)。
MS m/z (ESI)：537.2[M+H]
+.
第九步：5
6-甲氧基-N，1
5-二甲基-5
5-(1-甲基-1
H-吡唑-3-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-羧醯胺的製備
將4-((5-(2-(((6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤-3-羧醯胺(40 mg, 0.074 mmol,)溶解在1,4-二氧六環(5 mL)中，氮氣保護下向反應混合物中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(20 mg，0.022 mmol, 0.3 eq)，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基黃嘌呤(25 mg，0.044 mmol, 0.6 eq)，碳酸銫(72 mg, 0.22 mmol, 3 eq)。將得到的反應混合物在130℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，濃縮有機層，得到粗產物。粗產物通過製備色譜柱純化，得到標題化合物(1 mg，收率3%)。
MS m/z (ESI)：501.2[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.25 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.01 (q,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.75 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.99 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.85 (m, 5H), 2.14 (s, 3H).
實施例17：
5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1
H-吡唑-3-乙基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-1(2,6),3(2,4)-二吡啶- 5(1,3)-苯并環壬烷-3
5-羧醯胺的製備
第一步：4，6-二氯-N-甲基吡啶-3-甲醯胺的製備
將4,6-二氯吡啶-3-羧酸(5 g，1 eq)溶於二氯甲烷(100 mL)中，向溶液中加入甲胺鹽酸鹽(1.93 g，1.1 eq)，三甲胺(7.89g，3 eq)，T
3P(18.2 g，1.1 eq)，反應混合物在25℃下攪拌1小時。向反應混合物中加入水溶液(100mL)，用二氯甲烷萃取兩次，將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物。將粗品通過矽膠柱純化，得到標題化合物(4g，收率75%)。
MS m/z (ESI)：205[M+H]
+.
第二步：第三丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1
H-吡唑-3-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
向第三丁基 (6((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1
H-吡唑-3-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(200 mg，1 eq)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入4,6-二氯-N-甲基吡啶-3-甲醯胺(90mg，1 eq)，雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉(1.3mL)。反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。向反應混合物中加入水(5mL)。所得混合物用乙酸乙酯(30×2 mL)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物。通過矽膠柱純化粗產物，得到標題化合物(220 mg，收率72.9%)。
MS m/z (ESI)：622 [M+H]
+.
第三步：4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1
H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-
N-甲基煙醯胺的製備
將第三丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1
H-吡唑-3-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(220 mg，1 eq)溶於二氯甲烷(3 mL)中，向該反應中加入鹽酸的二氧六環溶液(2 mL)。將反應混合物在50℃攪拌1小時。濃縮反應混合物得到標題化合物(150 mg，收率81.2%)。
MS m/z (ESI)： 522 [M+H]
+.
第四步：5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1
H-吡唑-3-乙基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
5-羧醯胺的製備
將4-((5- (2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基) -2-甲氧基-3-(1-甲基-1
H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-
N-甲基煙醯胺(150 mg，1 eq)溶於二氧六環(3 mL)，向反應混合物中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(40 mg，0.15 eq)，Xantphos(33 mg，0.20 eq)，Cs
2CO
3(281mg，3 eq)。將得到的反應混合物在135℃下攪拌16h。將反應混合物過濾。濃縮有機層，得到粗產物，經純化得到標題化合物(2 mg，收率1.4%)。
MS m/z (ESI)：486[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ:11.02 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53-8.44 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.41 (s, 1H),6.98-7.00 (m 1H), 6.81- 6.83 (m, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.87-2.76 (m, 5H).
實施例18：
5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(嘧啶-2-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5
5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-羧醯胺的製備
第一步：2- (4-甲氧基-3-硝基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙酸乙酯的製備
將2-(3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)乙酸乙酯(3 g，1 eq)溶解在二氧六環(20 mL)中，向反應混合物中添加2-(三丁基錫烷基)嘧啶(4.51 g，1.3 eq)，雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.48 g，0.1 eq)。將得到的反應混合物在120℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，濃縮有機層，得到粗產物。粗品通過矽膠柱純化，得到標題化合物 (1.2 g，收率40%)。
MS m/z (ESI)：318[M+H]
+.
第二步：2- (4-甲氧基-3-硝基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙醇的製備
將2- (4-甲氧基-3-硝基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙酸乙酯(1.2 g，1 eq)溶解在甲醇(30 mL)中，向反應混合物中加入碳酸鉀(1.58g，3 eq)，將得到的反應混合物在25℃下攪拌1h。將反應混合物過濾。濃縮有機層，得到粗產物。粗品通過矽膠柱純化，得到標題化合(700 mg，收率67.2%)。
MS m/z (ESI)：276 [M+H]
+.
第三步：第三丁基(6-((2- (4-甲氧基-3-硝基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙氧基)甲基)吡啶基- 2-甲酸胺基甲酸甲酯的製備
將2- ((4-甲氧基-3-硝基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙醇(700 mg，1 eq)溶解在四氫呋喃(20 mL)中，在0℃下向混合物中添加氫化鈉 (3 eq)，將得到的反應混合物在0℃攪拌0.5h。然後在0℃向混合物中添加((6-(溴甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(879mg，1.2 eq)，將得到的反應混合物在25℃下攪拌16h。向反應混合物中加入水(20mL)。所得混合物用乙酸乙酯(30×2mL)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物。通過矽膠柱純化粗產物，得到標題化合物(400 mg，收率32.7%)。
MS m/z (ESI)：482[M+H]
+.
第四步：(6-((2- (3-胺基-4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基叔-甲酸丁酯的製備
將(6-((2- (4-甲氧基-3-硝基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(400 mg，1 eq)溶解在乙醇(5 mL)和水(1 mL)中。向反應混合物中加入鐵粉(231mg，5 eq)，氯化銨(221mg，5 eq)。將得到的反應混合物在50℃下攪拌1h。將反應混合物過濾。濃縮有機層，得到粗產物。粗產物通過矽膠柱純化，得到標題化合物(200mg，收率53.3%)。
MS m/z (ESI)：452[M+H]
+.
第五步：第三丁基(6-((2-(3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤4-基)胺基) -4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙氧基]甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將(6-((2- (3-胺基-4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯的溶液(200 mg，1 eq)溶解在四氫呋喃(20mL)中，加入4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺(273mg，1 eq)，雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉(1.3mL)。將所得混合物在25℃下攪拌0.5h。向反應混合物中加入水(5mL)。所得混合物用乙酸乙酯(10×2mL)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物。通過矽膠柱色譜法純化粗產物，得到標題化合物(200mg，收率58%)。
MS m/z (ESI)：621 [M+H]
+.
第六步：4-((5-(2-(((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤- 3-羧醯胺的製備
將第三丁基(6-((2-(3-((6-氯-3-(甲基胺基甲醯基)嗒𠯤4-基]胺基) -4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(200mg，1 eq)溶解在二氯甲烷(3 mL)中，加入鹽酸的二氧六環溶液(3 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌0.2h。濃縮反應混合物，得到標題化合物(130mg，收率77.5%)。
MS m/z (ESI)：521[M+H]
+.
第七步：5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(嘧啶-2-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5
5(1, 3)-苯并環壬烷-3
6-羧醯胺的製備
將4-((5-(2-(((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基嗒𠯤- 3-羧醯胺(50 mg，1 eq)溶解在二氧六環(3 mL)中，向反應混合物中加入三(二苄叉基丙酮)二鈀(13 mg，0.15 eq)，Xantphos(11 mg，0.2 eq)，Cs
2CO
3(94 mg，3 eq)。將得到的反應混合物在135℃下攪拌16h。將反應混合物過濾，濃縮有機層，得到粗產物。將粗品通過製備純化，得到標題化合物(3.6 mg，收率7.7%)。
MS m/z (ESI)：485[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6)
δ:11.33 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.05 - 9.06 (m, 2H), 8.94 - 8.95 (m, 2H), 7.74-7.75(m, 2H), 7.51-7.52(m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.12- 7.15(m, 1H), 6.88 – 6.92 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.72 (m, 2H),3.71 (s, 3H), 2.98- 2.79 (m, 5H).
實施例19：
5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-噻-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺8,8-二氧化物的製備
將5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-噻-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-甲醯胺溶於丙酮和水的混合液（丙酮/水 1：1, 10 mL)中，緩慢加入過氧單磺酸鉀(366 mg, 0.597mmol)，混合液於25
oC 下攪拌16小時。反應結束後，用水(10 mL) 淬滅，二氯甲烷萃取(3×20mL), 濃縮後將得到的殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=10/1)分離純化後得到粗產物，然後通過反向柱(乙腈：水 = 1：1) 製備純化後得到標題化合物(5 mg，收率15%)。
MS m/z (ESI)：535.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 10.68 (s, 1H), 9.20 (d,
J= 15.3 Hz, 2H), 7.97 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 -7.35 (m, 2H), 7.11(d,
J= 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.53 - 3.37 (m, 2H), 3.34 -3.21 (m, 2H), 3.06 (d,
J= 4.8 Hz, 3H).
實施例20：
6'-甲氧基-N-甲基-5'-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7', 9'-二氧螺[環丙烷-1,8'-2,6,10-三氮雜-1(4,2)-吡啶-3(1,3)-苯并環癸烷]-5'-甲醯胺的製備
第一步：N-(3-((2-氯-5-(甲基氨甲醯)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備
N-(3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(110 mg，0.30 mmol), 4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺(126 mg，0.61 mmol)混溶於四氫呋喃(10 mL)中，室溫下滴加雙(三甲基矽基)胺基鈉(0.62 mL，1.24 mmol，2M的四氫呋喃溶液)。 將混合物在25 ℃下攪拌1小時。 反應完成後加入飽和的氯化銨水溶液淬滅反應。加入水(30 mL)，乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮。通過快速柱層析法純化(二氯甲烷/甲醇＝0-10%)，得到標題化合物(30 mg，收率17%)。
MS m/z (ESI): 526.1 [M + H]
+.
第二步：6'-甲氧基-N-甲基-5'-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7'，9'-二氧螺[環丙烷-1,8'-2,6,10-三氮雜-1(4,2)-吡啶-3(1,3)-苯并環癸烷]-5'-甲醯胺的製備
N-(3-((2-氯-5-(甲基氨甲醯)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯乙基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(30 mg，0.05 mmol)，碳酸銫(111 mg，0.34 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(5 mg，0.001 mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(6 mg，0.01 mmol)混溶於1,4-二氧六環(10 mL)中。氮氣氛圍下置換三次，然後將反應混合物在密閉管中加熱到130℃攪拌12 小時。反應完成後過濾，濃縮，得到粗產物。將粗產物通過製備液相色譜法純化，得到標題化合物 (1.0 mg，收率2%)。
MS m/z (ESI): 490.1 [M + H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ:10.43 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 7.01 (d,
J= 22.4 Hz, 2H), 6.71 (s,1H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.81 (d,
J= 3.6 Hz, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 4H), 2.00 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 2H).
實施例21：
5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮雜-1(2,6), 3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
5-甲醯胺的製備
第一步：第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲胺基甲醯)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (100 mg, 0.22mmol) 溶於四氫呋喃 (3 mL) ，依次加入4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺 (90 mg, 0.44mmol) 和雙(三甲基矽基)醯胺鈉(0.3 mL)，反應液室溫反應10分鐘。反應結束後，加入水(5 mL)淬滅，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後將得到的殘留物用矽膠柱(80% 乙酸乙酯/石油醚)純化，得到標題化合物(80 mg, 收率52%)。
MS m/z (ESI)：623.1 [M+H]
+.
第二步：4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基煙醯胺的製備
將第三丁基(6-((3-((6-氯-3-(甲胺基甲醯)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (80 mg, 0.13mmol) 溶於鹽酸二氧六環溶液4M (3 mL) 中，混合液於40
oC下攪拌1小時。反應結束後直接濃縮得到標題化合物(50 mg, 收率80% )。
MS m/z (ESI)：523.2 [M+H]
+.
第三步：5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮雜-1(2,6)，3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
5-甲醯胺的製備
將4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基煙醯胺(20 mg, 0.0384mmol) 溶於1,4-二氧六環 (3 mL) 中，在氮氣氛圍下加入4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(2.21 mg, 0.0038mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (3.59 mg, 0.0038mmol) 和碳酸銫 (37 mg, 0.12mmol)。 混合液於130
oC下攪拌4小時。反應結束後直接濃縮，殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=10/1)分離純化後得到粗產物，然後通過反向柱(乙腈：水 = 1：1) 製備，純化後，得到標題化合物 (5 mg，收率27%)。
MS m/z (ESI)：487.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ10.90 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 6.79 (d,
J= 7.7Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86-3.80 (m, 5H), 3.14 – 2.81 (m, 5H).
實施例22：
5
6-甲氧基-N-(甲基-d3)-5
5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮雜-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
5-甲醯胺的製備
第一步：第三丁基(6-((3-((2-氯-5-((甲基-d3)氨甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (100 mg, 0.22mmol) 溶於四氫呋喃 (3 mL) ，依次加入4,6-二氯-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺 (91 mg, 0.43mmol) 和雙(三甲基矽基)醯胺鈉(0.3 mL)，反應液室溫反應10分鐘。反應結束後，加入水(5 mL)淬滅，二氯甲烷萃取(3×30mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後，將得的殘留物用矽膠柱(乙酸乙酯/石油醚=0-80%)純化，得到標題化合物(80 mg，收率53%)。
MS m/z (ESI)：626.2 [M+H]
+.
第二步：4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-(甲基-d3)煙醯胺的製備
將第三丁基(6-((3-((2-氯-5-((甲基-d3)氨甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (80 mg, 0.13mmol) 溶於鹽酸二氧六環溶液4M (3 mL) 中，混合液於40
oC下攪拌1小時。反應結束後直接濃縮得到標題化合物(50 mg，收率67% )。
MS m/z (ESI)：526.2 [M+H]
+.
第三步：5
6-甲氧基-N-(甲基-d3)-5
5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氧代-2,4-二氮雜-1(2,6)，3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
5-甲醯胺的製備
將4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-氯-N-(甲基-d3)煙醯胺(50 mg, 0.095mmol) 溶於1,4-二氧六環 (3 mL) 中，在氮氣氛圍下加入4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(5.5 mg, 0.0095mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀 (8.7 mg, 0.0095mmol) 和碳酸銫 (93 mg, 0.285mmol)。 混合液於130
oC下攪拌4小時。反應結束後直接濃縮，殘留物用矽膠柱(二氯甲烷/甲醇=10/1)分離純化後得到粗產物，然後通過反向柱(乙腈：水 = 1：1) 製備，純化後，得到標題化合物 (5 mg，收率10%)。
MS m/z (ESI)：490.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 11.04 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.90 (d,
J= 9.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 – 7.45 (m, 2H),6.88 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90 – 3.76 (m, 5H), 2.99 – 2.87 (m, 2H).
實施例23：
5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
5-羧醯胺的製備
第一步：4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯乙酸乙酯的製備
向3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯乙酸乙酯(2.51 g，0.8 mmol)的1,4-二氧六環/水=3：1(20 mL)溶液中，加入(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(1 g，0.8 mmol)，Pd(dppf)Cl
2(0.58 g，0.07 mmol)和碳酸鉀(2.18 g，1.6 mmol)，在氮氣氛圍中置換三次。將混合液在氮氣氛圍90
oC下攪拌反應1小時。反應完成後，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併的有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。通過快速柱層析法純化(PE / EA＝1/1)，得到標題化合物(1.2 g，收率43%)。
MS m/z (ESI): 320.1[M + H]
+.
第二步：2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯基)-1-乙醇的製備
4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯乙酸乙酯(405 mg，1.6 mmol)溶於甲醇(5 mL)中，加入甲醇鈉(0.3 mL，1.6 mmol)。反應在25
oC下攪拌2小時。反應完成後加水(2 mL)淬滅，混合液減壓濃縮後用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併的有機層用鹽水(10 mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。通過快速柱層析純化(DCM / MeOH＝20/1)，得到標題化合物 (400 mg，收率87.5%)。
MS m/z (ESI): 278.1 [M + H]
+.
第三步：第三丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
2-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯基)-1-乙醇(500 mg，1.8 mmol)溶於DMF(10 mL )中，在0
oC下加入NaH (220 mg，5.4mmol)，15-冠-5(10mg，0.0036mmol)和(6-(溴甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(620 mg，2.1mmol)。反應在25
oC攪拌1小時。反應完成後加入飽和的氯化銨水溶液(5mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併的有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。通過快速柱層析法純化(PE / EA ＝ 1/2)，得到標題化合物 (130 mg，收率17%)。
MS m/z (ESI): 484.2 [M + H]
+.
第四步：第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
第三丁基(6-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(120 mg，0.25 mmol)溶於EtOH:H
2O=4:1(10 mL )加入鐵粉 (69 mg，1.2 mmol)和氯化銨(66 mg，1.2 mmol)。反應在80
oC攪拌1小時。反應完成後將反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取，合併的有機層用鹽水(10 mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。通過快速柱層析法純化(DCM / MeOH ＝ 20/1)，得到標題化合物 (120 mg，收率93%)。
MS m/z (ESI): 454.3 [M + H]
+.
第五步：第三丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (120 mg，0.26 mmol)和4,6-二氯-N-甲基煙醯胺(108.5 mg，0.52mmol)溶於THF(5 mL)，加入NaHMDS (0.7 mL, 1.3mmol)。反應溶液在25
oC下攪拌1小時。反應完成後加入飽和的氯化銨水溶液(3mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取， 合併的有機層用鹽水(10 mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。通過快速柱層析法純化(PE / EA ＝ 0/1)，得到標題化合物(100 mg，收率55%)。
MS m/z (ESI): 623.2[M + H]
+.
第六步：4-((5-(2-(((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基煙醯胺的製備
將第三丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (100 mg，0.16mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)，加入4M的鹽酸二氧六環溶液(0.2 mL，0.64 mmol)。反應在40
oC下攪拌1小時。減壓除去溶劑，得到標題化合物(60 mg，收率62%)。
MS m/z (ESI): 523.2[M + H]
+.
第七步：5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-1(2,6)，3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯環環壬基-3
5-羧醯胺的製備
將4-((5-(2-(((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基煙醯胺(50 mg, 0.09mmol) 溶解在1,4-二氧六環(12 mL)中，氮氣保護下向反應混合物中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(26 mg，0.028 mmol)，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基黃嘌呤(22 mg，0.038 mmo)，碳酸銫(94 mg, 0.28 mmol)。將得到的反應混合物在130 ℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾，濃縮有機層，得到粗產物。粗產物通過製備色譜純化，得到標題化合物 (5.5 mg，收率11%)。
MS m/z (ESI): 486.2 [M + H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ: 11.00 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 – 8.42 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s,1H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.90 – 2.74 (m, 5H).
實施例36：
5
6-甲氧基-N-(甲基-d
3)-5
5-(嘧啶-2-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶- 5(1,3)-苯環環壬烷-3
6-羧醯胺的製備
第一步：第三丁基(6-((3-((6-氯-3-((甲基-d
3)胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基吡啶-2-基胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(200 mg，0.44 mmol)和4,6-二氯-N-(甲基-d
3)嗒𠯤-3-羧醯胺(273 mg，1.32 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，緩慢滴加雙(三甲基矽基)氨化鈉(2M，1.3 mL，2.65 mmol)，混合液於25℃下攪拌10分鐘。反應結束後，用甲醇(10 mL) 淬滅，濃縮後將得到的殘留物用矽膠柱(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 4/1)純化，得到第三丁基(6-((3-((6-氯-3-((甲基-d
3)胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基吡啶-2-基胺基甲酸酯(200 mg，收率65%)。
MS m/z(ESI)：624 [M+H]
+。
第二步：4-((5-(2-(((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)胺基)-6-氯-N-(甲基-d
3)嗒𠯤-3-羧醯胺的製備
將第三丁基(6-((3-((6-氯-3-((甲基-d
3)胺基甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基吡啶-2-基胺基甲酸酯(200 mg，0.38 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中，加入鹽酸和1，4-二氧六環的混合液中(鹽酸/1，4-二氧六環 = 4 mol/L，10 mL)。混合液於50℃下攪拌1小時。反應結束後直接濃縮，得到4-((5-(2-(((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)胺基)-6-氯-N-(甲基-d
3)嗒𠯤-3-羧醯胺(150 mg，收率60%)。
MS m/z(ESI)：524 [M+H]
+。
第三步：5
6-甲氧基-N-(甲基-d
3)-5
5-(嘧啶-2-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶- 5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-羧醯胺的製備
將4-((5-(2-(((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基)苯基)胺基)-6-氯-N-(甲基-d
3)嗒𠯤-3-羧醯胺(150mg，0.29 mmol)溶於1,4-二氧六環(10 mL)中，在氮氣氛圍下加入4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(34 mg，0.06 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(40 mg，0.04 mmol)和碳酸銫(284 mg，0.86 mmol)。混合液於130℃下攪拌16小時。反應結束後直接濃縮，殘留物用矽膠柱(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 4/1)分離純化後得到粗產物，然後通過反向柱(乙腈：水 = 1：1)製備，純化後，得到5
6-甲氧基-N-(甲基-d
3)-5
5-(嘧啶-2-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-3(3,5)-嗒𠯤-1(2,6)-吡啶- 5(1,3)-苯并環壬烷-3
6-羧醯胺(37 mg，收率25%)。
MS m/z(ESI)：488.3 [M+H]
+.
1H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ:11.34 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.10-9.06 (m, 2H), 8.95 -8.93 (m, 2H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.93-2.86 (m, 2H).
實施例52：
5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-1(2,6)，3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并環壬基-3
5-羧醯胺的製備
第一步：2-(3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)乙-1-醇的製備
將3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯乙酸乙酯(5 g，0.016 mol)溶於甲醇(50 mL )中，在室溫條件下加入碳酸鉀(4.34 g ，0.032 mol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應完成後反應液用水(10 mL)淬滅，反應液減壓濃縮後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併的有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。通過快速柱層析法純化(石油醚 / 乙酸乙酯＝ 1/1)，得到標題化合物2-(3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)乙-1-醇 (4.5 g，收率98.7%)。
MS m/z (ESI): 275.0 [M + H]
+.
第二步：(6-((3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯的製備
將2-(3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)乙-1-醇(5.3 g，0.019 mol)和(6-(溴甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(5.24 g，0.018 mol)溶於四氫呋喃(60 mL)中，在0℃下加入氫化鈉 (1.54 g，0.038 mol)，反應在0℃下攪拌30分鐘，反應完成後加入冰水(15 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併的有機層用鹽水(50 mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。通過快速柱層析法純化(石油醚 / 乙酸乙酯＝ 85%/15%)，得到標題化合物6-((3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (5.0 g，收率53.6%)。
MS m/z (ESI): 482.0[M + H] +.
第三步：第三丁基(6-((4-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
向6-((3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(5 g，10.3 mmol)的1，4-二氧六環(60 mL)溶液中, 加入雙頻哪醇硼酸酯(7.85 g，30.9 mmol)，1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(1.5 g，2.06 mmol)和乙酸鉀(3.0 g，30.9 mmol)，在氮氣氛圍中置換三次。 將混合液在氮氣氛圍90℃下攪拌反應2小時。反應完成後，反應液過濾，濾液減壓濃縮後加水，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併的有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。通過快速柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到標題化合物第三丁基(6-((4-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (4.3 g，收率77.7%)。
MS m/z (ESI): 530.3[M + H] +.
第四步：(6-((4-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯的製備
將第三丁基(6-((4-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(1.5 g，2.8 mmol)溶於1，4-二氧六環和水的混合液 (1，4-二氧六環：水=5：1，12 mL)中，然後加入2-溴-5-甲基嘧啶(0.4 g，3.1 mmol)，1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(0.41 g，0.56 mmol)和碳酸鉀(0.97 g，7.0 mmol)，在氮氣氛圍中置換三次。反應在90 ℃下攪拌2小時。反應完成後，反應液過濾，濾液減壓濃縮後加水用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併的有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗品通過快速柱層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝ 2/3)，得到標題化合物 (6-((4-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯 (1.1 g，收率78.6%)。
MS m/z (ESI): 496.2 [M + H] +.
第五步：第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將(6-((4-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-5-硝基苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(800 mg，1.6 mmol)溶於乙醇和水的混合液中(乙醇：水=4：1，10 mL)，加入鐵粉 (450 mg，8.1 mmol)和氯化銨(430 mg，8.1 mmol)。反應在80℃攪拌1小時。反應完成後將反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，合併的有機層用鹽水(30 mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。通過快速柱層析法純化(二氯甲烷/甲醇＝ 95%/5%)，得到標題化合物第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(700 mg，收率93.1%)。
MS m/z (ESI): 466.3 [M + H] +.
第六步：第三丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(700 mg，1.5 mmol)和4,6-二氯-N-甲基煙醯胺(620 mg，3.0 mmol)溶於THF(10 mL)，加入二(三甲基矽基)胺基鈉(3.8 mL，7.5 mmol)。反應溶液在室溫下攪拌0.5小時。反應完成後加入甲醇(3 mL)淬滅反應，在減壓下濃縮，通過快速柱層析法純化(二氯甲烷/甲醇＝ 95%/5%)，得到目標化合物第三丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (650 mg，收率53.3%)。
MS m/z (ESI): 634.2[M + H] +.
第七步：4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基煙醯胺的製備
將化合物第三丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(5-甲基嘧啶-2-基)苯乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯 (650 mg，1.0 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)，加入4M的鹽酸二氧六環溶液(2 mL，10.2 mmol)。反應在40 ℃下攪拌1小時。減壓除去溶劑，粗品溶於二氯甲烷(20 mL )，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液調節pH至8-9，混合液用二氯甲烷(30 mL×3)萃取， 合併有機層，用鹽水(30 mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。通過快速柱層析法純化(二氯甲烷/甲醇＝ 95%/5%)，得到標題化合物4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基) 甲氧基) 乙基)-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基煙醯胺(450 mg，收率77%) 。
MS m/z (ESI): 534.2[M + H] +.
第八步：5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
5-羧醯胺的製備
將4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(5-甲基嘧啶-2-基) 苯基) 胺基)-6-氯-N-甲基煙醯胺(450 mg, 0.84 mmol) 溶解在1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下向反應混合物中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(217 mg，0.25 mmol)，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基黃嘌呤(183 mg，0.34 mmol)，碳酸銫(771 mg, 2.5 mmol)。 將得到的反應混合物在130 ℃下攪拌8小時。將反應混合物過濾，濃縮有機層，得到粗產物。粗產物通過製備型HPLC(氨水體系)純化，得到標題化合物5
6-甲氧基-N-甲基-5
5-(5-甲基嘧啶-2-基)-8-氧雜-2,4-二氮雜-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
5-羧醯胺(230.3 mg，收率54.9%)。
MS m/z (ESI): 498.2 [M + H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.99 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.78 (s, 2H)，8.71 (s, 1H), 8.50 -8.47 (m, 2H), 7.70 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.21 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H).
實施例53：
5
6-甲氧基-5
5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-N-甲基-8-氧雜-2,4-二氮雜-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
5-甲醯胺的製備
第一步：4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯乙酸乙酯的製備
將4-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯乙酸乙酯(9 g，24.6 mol)溶於1，4-二氧六環和水的混合液（1,4-二氧六環：水 = 3：1，100 mL)中，在氮氣氛圍下加入碳酸鉀(10.18 g，73.8 mol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.8 g，2.4 mol)和2-溴-5-甲氧基嘧啶(5.11 g，27 mol)，混合液於90 ℃下攪拌2小時。反應結束後，用乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，有機層用飽和食鹽水(3 x 10 mL)洗滌，接著用無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮，將得到的殘留物用矽膠柱(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 7/3)純化，得到4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯乙酸乙酯(7.2 g，收率77%)。
MS m/z(ESI)：348.1 [M+H]
+第二步：2-(4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯基)乙醇的製備
將4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯乙酸乙酯(7 g，20.2 mol)溶於甲醇(100 mL)中，加入碳酸鉀(4.18 g，30.3 mol)，混合液於室溫下攪拌2小時。反應結束後，過濾並濃縮，將得到的殘留物用矽膠柱(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 3/2)純化，得到2-(4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯基)乙醇(5.2 g，收率81%)。
MS m/z(ESI)：306.1 [M+H]
+第三步：2-(5-(2-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲氧基嘧啶的製備
將2-(4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯基)乙醇(1000 mg，3.3 mmol)和2-溴-6-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(1360 mg，6.6 mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，在冰浴下加入氫化鈉(400 mg，16.5 mmol)，混合液於25 ℃下攪拌2小時。反應結束後，加水(100 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(3×50 mL)，有機層用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌，接著用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後將得到的殘留物用矽膠柱(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)純化，得到2-(5-(2-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲氧基嘧啶(1200 mg，收率54%)。
MS m/z(ESI)：475.1 [M+H]
+第四步：第三丁基(6-((4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將2-(5-(2-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲氧基嘧啶(1200 mg，2.5 mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)中，在氮氣氛圍下加入4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(290 mg，0.5 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(231 mg，0.25mmol)和碳酸銫(165 mg，0.5 mmol)。混合液於90℃下攪拌1小時。反應結束後直接濃縮，將得到的殘留物用矽膠柱(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 2/3)純化，得到第三丁基(6-((4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(850 mg，收率52%)。
MS m/z(ESI)：512.3 [M+H]
+第五步：第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((4-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-5-硝基苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(850 mg，1.7 mmol)溶於乙醇和水（乙醇：水 = 4：1，20 mL)的混合溶液中，加入鐵粉(470 mg，8.4 mmol)和氯化銨(450 mg，8.4 mmol)，混合液於80 ℃下回流 1 小時。反應結束後，過濾得濾液，濃縮後，將得到的殘留物用矽膠柱(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 19/1)純化，得到第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(600 mg，收率58%)。
MS m/z(ESI)：482.1[M+H]
+第六步：第三丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯的製備
將第三丁基(6-((3-胺基-4-甲氧基-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(300 mg，0.6 mmol)和4,6-二氯-N-甲基煙醯胺(140 mg, 0.6 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，緩慢滴加雙(三甲基矽基)氨化鈉(2M，0.16 mL, 1.8 mmol)，混合液於室溫下攪拌10分鐘。反應結束後，用甲醇(10 mL) 淬滅，濃縮後將得到的殘留物用矽膠柱(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 93/7)純化，得到第三丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(210 mg，收率50%)。
MS m/z(ESI)：651.3 [M+H]
+第七步：4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基煙醯胺的製備
將第三丁基(6-((3-((2-氯-5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基乙氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸酯(210 mg，0.3 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)中，加入鹽酸和1,4-二氧六環的混合液中（鹽酸/1，4-二氧六環 = 4 mol/L，5 mL)，混合液於40℃下攪拌1小時。反應結束後直接濃縮得到4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基煙醯胺(120 mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：552.2 [M+H]
+。
第八步：5
6-甲氧基-5
5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-N-甲基-8-氧雜-2,4-二氮雜-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
5-甲醯胺的製備
將4-((5-(2-((6-胺基吡啶-2-基)甲氧基)乙基)-2-甲氧基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)苯基)胺基)-6-氯-N-甲基煙醯胺(120 mg，0.21 mmol)溶於1,4-二氧六環(10 mL)中，在氮氣氛圍下加入4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(25 mg，0.04 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(20 mg，0.02 mmol)和碳酸銫(213 mg，0.65 mmol)。混合液於130 ℃下攪拌10小時。反應結束後直接濃縮，然後通過反向柱(乙腈：水 = 1：1)製備，純化後，得到5
6-甲氧基-5
5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-N-甲基-8-氧雜-2,4-二氮雜-1(2,6),3(2,4)-二吡啶-5(1,3)-苯并環壬烷-3
5-甲醯胺(38.2 mg，收率34%)。
MS m/z(ESI)：514.2 [M+H]
+ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d
6)δ: 10.98(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.67(s, 2H), 8.50 - 8.46(m, 2H), 7.68(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.20(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98(d, J =8.0 Hz, 1H), 6.81(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.76-3.72(m, 2H), 3.67(s, 3H), 2.89-2.85(m, 2H), 2.78(d, J = 4.4 Hz, 3H).
採用以上相同或相似的製備方法，進一步製備獲得以下結構化合物
| 實施例編號 | 化合物結構 | 1H NMR | MS m/z (ESI) |
| 24 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ:10.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.03-9.05 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.10-6.94 (m, 2H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.85 (d, J= 4.8 Hz, 3H). | 393.16 [M + H] +. |
| 25 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.57 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.03 - 9.05 (m, 1H), 8.17 - 8.19 (m, 1H), 7.72 - 7.74 (m, 1H), 7.53 - 7.43(m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.79 -6.81 (m, 1H), 6.67 - 6.69 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.74 - 3.76 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.83 - 2.86 (m, 5H). | 487.2 [M+H] +. |
| 26 |  | (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.30 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.05 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 6.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.83 -4.81 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.86 (d, J= 4.8 Hz, 3H). | 473.3 [M+H] + |
| 27 |  | (400 MHz, DMSO) δ: 10.31 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.76 - 7.74 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 5.2, 2.8 Hz, 2H), 6.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.83-4.81 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.05-3.02 (m, 2H). | 476.1 [M+H] + |
| 28 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.72 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.02 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 7H). | 503.1 [M+H] + |
| 29 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ:10.35 (s, 1H), 9.30 - 9.34(m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 - 7.46(m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 -7.10 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.64 -6.66 (m, 1H), 4.95 - 4.73 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.87 - 2.95 (m, 5H). | 523 [M+H] + |
| 30 |  | (400 MHz, DMSO) δ 11.18 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.10 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.22-4.20 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.87 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H). | 465.2 [M+H] +. |
| 31 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ:10.25 (s, 2H), 9.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.87 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.00 (dd, J= 14.4, 6.9 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.16 (s, 6H) | 457.3 [M + H] + |
| 32 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ:11.39 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 1.8 Hz, 1H),7.49 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.89-2.85 (m, 5H). | 581.2 [M+H +] |
| 33 |  | (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11.36 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.10 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 5H). | 631.3 [M + H] +. |
| 34 |  | (400 MHz, DMSO) δ11.12 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.85 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.43 (d, J= 5.6 Hz, 2H). | 502.2 [M+H] +. |
| 35 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.02 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 7.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.84 (t, J= 4.4 Hz,2H). | 489.1 [M+H] + |
| 37 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 10.69 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.24 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (s,1H), 6.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.87 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.69-2.65 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 2H), 0.94-0.92 (m, 2H) | 491.2 [M+H] + |
| 38 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.67 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 5H). | 506.2 [M+H] + |
| 39 |  | (400 MHz, CDCl 3) δ: 11.18 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.48 (d, J= 18.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 2H), 6.82 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 2H). | 501.3 [M+H] +. |
| 40 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 10.76 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.06 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.13 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.84 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 1H). | 517.2 [M+H] + |
| 41 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.34 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.12 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.61 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.90-2.85 (m, 5H). | 505.1 [M+H] + |
| 42 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.00 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.98-8.94 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.45(s, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.50 (s, 3H). | 484.2 [M+H] + |
| 43 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.60 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.03 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.61-3.57 (m, 5H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.85 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.75 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.33 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H). | 515.2 [M+H] + |
| 44 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.02 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.57 - 8.41 (m, 2H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.76 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.89 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 502.1 [M+H] + |
| 45 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.02 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.56-8.42 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.76 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.89 (t, J= 4.8 Hz, 2H). | 505.2 [M+H] + |
| 46 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.01 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.94 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.54-8.40 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.88 (t, J= 4.8 Hz, 2H). | 487.3 [M+H] + |
| 47 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ13.82 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.02-9.00 (m, 1H), 8.77-8.72 (m, 1H), 8.49-8.44 (m, 2H), 8.16 - 8.15 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 6.99-6.96 (m 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.79 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J= 4.8 Hz, 2H). | 473.2 [M+H] + |
| 48 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.34 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.13-9.01 (m, 4H), 7.75 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.32 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.86 (d, J= 4.8 Hz, 3H). | 503.1 [M+H] + |
| 49 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.30 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.07 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.47 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.87-2.54 (m, 5H). | 487.3 [M+H] + |
| 50 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ11.19 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.83 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.95 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 2.90-2.86 (m, 2H). | 486.2 [M+H] + |
| 51 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.58 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.07 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 4H), 7.36 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.54-3.43 (m, 2H), 2.89 -2.80 (m, 5H). | 620.3 [M+H] + |
| 54 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ:10.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.03-9.05 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.10-6.94 (m, 2H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.85 (d, J= 4.8 Hz, 3H). | 393.16 [M+ H] +. |
| 55 |  | (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.35 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.10-9.05 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.87-2.83 (m, 5H), 2.82 (s, 3H). | 478.2 [M+H] + |
| 56 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 11.01 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 7.64 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.2 Hz, 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.84-2.76 (m, 8H). | 477.2 [M+H] + |
| 57 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ : 11.33 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.04-9.00 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.22 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.83 (t, J= 4.8 Hz, 2H). | 490.3 [M+H] + |
| 58 |  | （400 MHz, DMSO- d 6）δ: 11.33（s, 1H）, 10.30（s, 1H）, 9.14（dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H）, 9.00-8.96（m, 2H）, 7.97（dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H）, 7.71-7.67（m, 2H）, 7.58-7.53（m, 1H）, 7.27（d, J= 1.6 Hz, 1H）, 7.01（d, J= 8.4 Hz, 1H）, 6.79（d, J= 7.2 Hz, 1H）, 4.37（s, 2H）, 3.70-3.66（m, 2H）, 3.37（s, 3H）, 2.85-2.81（m, 2H）, 2.75（d, J= 4.8 Hz, 3H）. | 485.1 [M+H] + |
| 59 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ : 10.73 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.10-9.06 (m, 2H), 7.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.14 – 6.93 (m, 2H), 6.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.93 (br. s, 2H), 2.87 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 2.77 (br. s, 1H), 2.28 (br. s, 1H), 2.15 (s, 3H). | 528.2 [M+H] + |
| 60 |  | （400 MHz, DMSO- d 6）δ : 9.81（s, 1H）, 9.43（s, 1H）, 8.73（s, 1H）8.34（s, 1H）, 7.76（d, J= 2.0 Hz, 1H）, 7.61-7.57（m, 1H）,7.56（d, J= 2.0 Hz, 1H）, 7.40（d, J= 2.0 Hz, 1H）, 6.99（d, J= 8.4 Hz, 1H）, 6.83（d, J= 7.2 Hz, 1H）, 6.72（d, J= 2.4 Hz, 1H）, 4.42（s, 2H）, 3.90（s, 3H）, 3.77-3.74（m, 2H）, 3.62（s, 3H）, 3.58（s, 3H）, 3.33（s, 3H）, 2.86-2.83（m, 2H）. | 504.1 [M+H] + |
| 61 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ : 11.01 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 1.6 Hz , 1H), 7.15 (d, J= 1.7 Hz ,1H), 6.98 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (t, J= 4.8 Hz ,2H), 3.58 (s, 3H), 2.82 (t, J= 4.8 Hz ,2H). | 489.3 [M+H] +. |
| 62 |  | （400 MHz, DMSO- d 6）δ: 11.10（s, 1H）, 9.83（s, 1H）, 8.71（s, 1H）, 8.56 （d, J= 4.8 Hz, 1H）, 8.50（s, 1H）, 7.76（d, J= 2.0 Hz, 1H）, 7.68（d, J= 1.6 Hz, 1H）, 7.60 – 7.56（m, 1H）, 7.39（d, J= 0.8 Hz, 1H）, 6.98（d, J= 8.4 Hz, 1H）, 6.82（d, J= 8.4 Hz, 1H）, 4.42（s, 2H）, 3.78 – 3.75（m, 2H）, 3.74（s, 3H）, 2.92 – 2.89（m, 2H）, 2.81（d, J= 4.4 Hz, 3H）, 2.45（s, 3H）. | 503.1 [M+H] + |
| 63 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ:10.96 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 8.4, 4.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.78 – 3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.86 – 2.82 (m, 2H), 2.80 (d, J= 4.8 Hz, 3H). | 486.1 [M+H] + |
| 64 |  | （400 MHz, DMSO- d 6）δ : 11.42（s, 1H）, 10.42（s, 1H）, 9.13（d, J= 4.8 Hz, 1H）, 9.05（s, 1H）, 7.83（d, J= 2.0 Hz, 1H）, 7.70（d, J= 1.6 Hz, 1H）, 7.68-7.64（m, 1H）,7.41（d, J= 0.8 Hz, 1H）, 7.11（d, J= 8.4 Hz, 1H）, 6.89（d, J= 7.2 Hz, 1H）, 4.45（s, 2H）, 3.77-3.75（m, 2H）, 3.75（s, 3H）, 2.95-2.91（m, 2H）, 2.87（d, J= 4.8 Hz, 3H）, 2.45（s, 3H）. | 504.1 [M+H] + |
| 65 |  | (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.37 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.13 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 3H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 5H), 2.91 (s, 2H), 2.88 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H). | 504.2 [M+H] + |
| 66 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 11.45 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.15 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m,, 1H),7.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.88 (d, J= 4.5 Hz, 3H). | 558.1 [M+H] + |
| 67 |  | (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 5H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.87 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H). | 488.1 [M+H] + |
| 68 |  | (400 MHz, DMSO-d6) δ : 11.41 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.09 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.35 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.48 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.79 – 3.74 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.92 – 2.88 (m, 2H), 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ :74.17 (s), -94.08 (s). | 523.1 [M+H] + |
| 69 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 11.36 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.07-9.03 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.78-3.72 (m, 5H), 3.05 (s, 6H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). | 556.3 [M+H] +. |
| 70 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 11.36 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.77-7.73 (m 2H), 7.66 – 7.56 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76-2.72 (m, 4H), 2.22 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 0.65-0.61 (m, 3H). | 514.3 [M+H] +. |
| 71 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 10.94 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 – 8.39 (m, 2H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 – 3.73 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.92 – 2.82 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H). | 500.1 [M+H +] |
| 72 |  | （400 MHz, DMSO- d 6）δ: 11.91（s, 1H）, 10.03（s, 1H）, 8.69-8.65（m, 2H）, 8.53（d, J= 4.0 Hz, 1H）, 7.75 – 7.69（m, 2H）, 7.27（s, 1H）, 7.10（d, J= 7.2 Hz, 1H）, 6.99（d, J= 8.0 Hz, 1H）, 6.71（d, J= 1.6 Hz, 1H）, 4.51（s, 2H）, 3.89（s, 3H）, 3.65 – 3.61（m, 2H）, 3.60（s, 3H）, 2.81（d, J= 4.0 Hz, 3H）, 2.78 – 2.74（m, 2H）. | 487.2 [M+H] + |
| 73 |  | (400 MHz, DMSO- d6)δ : 11.43 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.12-9.08 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.80 - 8.78 (m,, 1H), 8.65 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.76 (d , J=1.8 Hz, 1H), 7.70 – 7.61 (m, 1H), 7.37 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.82 – 3.74 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.94- 2.90 (m, 2H), 2.86 (d, J= 4.8 Hz, 3H). | 485.2 [M+H] + |
| 74 |  | (400 MHz, DMSO- d6) δ: 11.10 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.09 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.81 – 8.76 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 4.5Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.74 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.63 – 7.53 (m, 1H), 7.29 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.86 – 3.72 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.96 – 2.84 (m, 2H), 2.80 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 484.2 [M+H] + |
| 75 |  | （400 MHz, DMSO- d 6）δ : 10.95（s, 1H）, 9.62（s, 1H）, 8.59（s, 1H）, 8.47 （d, J= 4.4 Hz, 1H）, 8.44（s, 1H）, 7.76（d, J= 2.4 Hz, 1H）, 7.56（d, J= 2.0 Hz, 1H）, 7.42（d, J= 1.6 Hz, 1H）, 7.27（d, J= 8.8 Hz, 1H）, 6.89（d, J= 8.4 Hz, 1H）, 6.73（d, J= 2.0 Hz, 1H）, 4.68（s, 2H）, 3.91（s, 3H）, 3.81 – 3.77（m, 2H）, 3.58 （s, 3H）, 2.89 – 2.85（m, 2H）, 2.79（d, J= 4.4 Hz, 3H）, 1.87 – 1.82（m, 1H）, 0.90 – 0.85（m, 2H）, 0.58 – 0.53（m, 2H）. | 526.3 [M+H] + |
| 76 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 10.97 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.77 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H) , 7.41(d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz ,1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.86 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H), 0.76-0.57 (m, 4H). | 512.2 [M+H] +. |
| 77 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ : 11.00 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 2.84 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H). | 500.3 [M+H] +. |
| 78 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ : 9.73 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 2H), 7.40 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 5H), 2.84 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 1.96 (t, J= 5.2 Hz, 2H). | 512.3 [M+H] + |
| 79 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.99 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.47 (br. s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.89 - 2.85 (m, 2H). | 517.2 [M+H] + |
| 80 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 11.30 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.82 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 0.89 - 0.83 (m, 2H), 0.58 - 0.52 (m, 2H). | 527.2 [M+H] + |
| 81 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ :11.31 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.07 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H),7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.85 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 515.2 [M+H] + |
| 82 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 11.32 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.05 (br. s, 2H), 8.68 (s, 2H), 7.69 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 2H). | 518.2 [M+H] + |
| 83 |  | (400 MHz, DMSO) δ :11.05 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.25-5.20 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.79 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.45 (dd, J= 10.2, 7.2 Hz, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H). | 554.2 [M+H] + |
| 84 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ:11.04 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.17 (s,2H), 8.72 (s, 1H), 8.51 – 8.48 (m, 2H), 7.77 (d, J= 1.6 Hz ,1H), 7.61 - 7.57 (m,1H), 7.42 - 7.15 (t, J=55.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.75 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.89 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 534.1 [M+H] +. |
| 85 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ :11.00 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 7.73 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.75 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.89 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 550.2 [M+H] + |
| 86 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ : 11.32 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.08 - 9.05 (m, 2H), 8.79 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.29 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.75 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.90 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.86 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H). | 499.1 [M+H] + |
| 87 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 11.31 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.94 - 2.90 (m, 2H), 2.80 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 1H), 0.65 - 0.59 (m, 2H), 0.54 - 0.48 (m, 2H). | 581.3 [M+H] + |
| 88 |  | (400 MHz, DMSO) δ: 11.08 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 - 8.53 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.79 (d, J= 3.6 Hz, 3H). | 514.2 [M+H] + |
| 89 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 11.03 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60 – 7.56 (m, 1H), 7.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.76 – 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.91 – 2.87 (m, 2H), 2.79 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 555.2 [M+H] + |
| 90 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ : 11.04 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.38 (s,2H), 8.72 (s, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 2H), 7.78 (d, J= 1.6 Hz ,1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.76 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H),2.90 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H). | 526.1 [M+H] + |
| 91 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ : 11.05 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.42 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H),7.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.90 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 509.1 [M+H] + |
| 92 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.97 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.48 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.29 - 4.23(m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.78 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 1.39 (t, J= 6.8 Hz, 3H). | 528.3 [M+H] + |
| 93 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 10.98 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.78 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.81 - 0.77 (m, 2H). | 540.2 [M+H] + |
| 94 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ :11.02 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 4H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.78 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 4H). | 581.2 [M+H] + |
| 95 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ :11.02 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.89 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.14 (t, J= 19.2 Hz, 3H). | 548.2 [M+H] + |
| 96 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 11.19 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.71-8.65 (m, 3H), 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.75 – 3.71 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.78 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.09 – 1.05 (m, 2H), 0.92 – 0.88 (m, 2H). | 524.2 [M+H] + |
| 97 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ :11.04 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.86 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.85 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.78 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 541.2 [M+H] + |
| 98 |  | (400 MHz, DMSO) δ: 11.08 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H) ,8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.29 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz,1H), 4.42 (s, 2H), 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.85 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 2.79 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 514.2 [M+H] + |
| 99 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ :11.38 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.78 - 8.71 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.37 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.74 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.91 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.81 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H). | 542.2 [M+H] + |
| 100 |  | (400 MHz, DMSO- d 6)δ :10.98 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.49 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.78 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.35 (d, J= 6.0 Hz, 6H). | 542.2 [M+H] + |
| 101 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ :10.98 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.49 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.06 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.78 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 1H), 0.64 - 0.60 (m, 2H), 0.38 (d, J= 6.0 Hz, 2H). | 554.2 [M+H] + |
| 102 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 11.09 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.74 – 8.73 (m, 2H), 8.51 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 – 7.93 (m, 2H), 7.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.79 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 554.2 [M+H] + |
| 103 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ :11.10 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.24 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.52 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.30 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.79 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 484.2 [M+H] + |
| 104 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 11.03 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.85 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.61 – 7.56 (m, 1H), 7.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.92 - 2.87 (m, 3H), 2.78 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 0.77 - 0.73 (m, 2H), 0.64 - 0.60 (m, 2H). | 567.2 [M+H] + |
| 105 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 11.03 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.11 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.78 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.34 - 2.29 (m, 2H). | 567.2 [M+H] + |
| 106 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 11.04 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.91 - 2.88 (m, 2H), 2.79 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 528.10 [M+H] + |
| 107 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ : 10.98 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.89 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.49 - 8.45 (m, 2H), 7.70 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.72 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.85 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.76 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.98 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 2H). | 549.3 [M + H] +. |
| 108 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 11.03 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60 – 7.56 (m, 1H), 7.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.78 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 527.2 [M+H] + |
| 109 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ : 11.00 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.49 - 8.47 (m, 2H), 7.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.24 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.74 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.87 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.78 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H). | 541.3 [M+H] + |
| 110 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ :11.01 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.72 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.78 (d, J= 4.0 Hz, 3H). | 526.1 [M+H] + |
| 111 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ :11.55 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.05-7.49 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 - 3.75 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.82 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 513.2 [M+H] + |
| 112 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 11.06 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.94 – 6.90 (m, 2H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 - 3.75 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.79 (d, J= 4.0 Hz, 3H). | 513.2 [M+H] + |
| 113 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ :10.99 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.57 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.79 (d, J= 4.4 Hz, 3H). | 556.2 [M+H] + |
| 114 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 11.11 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.78 (dd, J= 2.4, 1.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 7.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.29 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.77 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.9 (t, J= 4.8 Hz, 2H). | 487.2 [M+H] + |
生物活性實驗
以下通過具體實施方式進一步闡述本發明化合物對TYK2激酶或TYK2訊號通路的抑制作用以及其他體內外作用效果，以表明本發明化合物可有效用於TYK2靶點相關性疾病的治療。本發明化合物的有益效果包括但不限於以下具體實施內容。
實驗例1、本發明化合物與TYK2 JH2假激酶結合及對JAK1/2/3 TYK2激酶抑制活性
本實驗採用螢光共振能量轉移 (TR-FRET) 的方法測試本發明化合物對TYK2 JH2假激酶結合和 JAK1/2/3 TYK2激酶活性的抑制作用，TYK2 JH2 假激酶結合和 JAK1/2/3 TYK2激酶活性的半數抑制濃度 IC
50。
1、實驗試劑
2、實驗耗材
3、實驗方法
3.1準備1X實驗工作液
TYK2 JH2假激酶實驗緩衝液配方
JAK1 JH1 激酶實驗緩衝液
JAK2,3 JH1 激酶實驗緩衝液
TYK2 JH1 激酶實驗緩衝液
3.2 假激酶實驗操作如下：
用DMSO 溶解化合物到10mM的存儲濃度。
在化合物稀釋板子中配備200倍於終濃度的化合物濃度，按照27倍倍比稀釋法，從最高濃度點稀釋，共4個濃度點，並轉移到Echo板中。
用Echo儀器將化合物從Echo板脈衝到384實驗板，使得化合物變成3倍倍比稀釋陣矩，11個濃度點。
加5µL 3X TYK2 JH2激酶到384實驗板中。
加5µL 3X Tb 到384實驗板中。
加5µL 3X Tracer到384孔實驗板中。
離心30秒，室溫孵育60分鐘。
Envision 酶標儀（PerkinElmer）495/520螢光訊號值。
3.3激酶實驗操作如下：
用DMSO 溶解化合物到10mM的存儲濃度。
在化合物稀釋板子中配備100倍於終濃度的化合物濃度，按照27倍倍比稀釋法，從最高濃度點稀釋，共4個濃度點，並轉移到Echo板中。
用Echo儀器將化合物從Echo板脈衝到384實驗板，使得化合物變成3倍倍比稀釋陣矩，11個濃度點。
用激酶對應的緩衝液配備1X 含有激酶的工作液，並加5µL 每孔到384孔實驗板中，化合物和激酶室溫孵育15分鐘。
加入5ul每孔基質（含有ATP）到384孔板中。
室溫孵育45分鐘。
加入檢測試劑混合液到384孔板，離心30秒，室溫孵育60分鐘。
Envision 酶標儀（PerkinElmer）665/615螢光訊號值。
3.4數據分析
使用XL-Fit軟體進行數據分析，得出化合物IC50.
4、實驗結果
4.1 本發明實施例化合物對TYK2 JH2假激酶具有較好的結合活性，其結合活性不超過30nM；當結合活性＜1nM時，以字母A表示；當1nM＜結合活性≤5nM時，以字母B表示；當結合活性＞5nM時，以字母C表示；具體結果參見表1。
4.2本發明實施例化合物對TYK2 JH1激酶域無抑制活性（IC50優選大於10µM）；對JAK1/2/3無抑制活性或有弱抑制活性（IC50大於3µM，優選大於10µM）。
表1 部分本發明化合物對TYK2 JH2假激酶域的結合活性
| 試劑名稱 | 供應商 |
| ddH 2O | Milli-Q Reference system |
| TYK2/JH2 | Bioduro |
| Tracer (自製) (10mM in DMSO) | Bioduro |
| MAb Anti-6HIS Tb cryptate Gold-20000 tests | Cisbio |
| Hepes | Invitrogen |
| MgCl2 1M | Sigma |
| Brij L23 solution (Brij-35) | Sigma |
| DTT | Sigma |
| BSA | Sigma |
| Tofacitinib | Selleck |
| JAK1, 2, 3(JH1 Domain) | Thermo |
| TYK2(JH1 Domian) | Carna |
| HTRF® KinEASE™-TK 20000 tests kit | Cisbio |
| ATP solution (100mM) | Sigma |
| EGTA | Sigma |
| Brij-35 | Sigma |
| DTT | Sigma |
| MgCl2 | Sigma |
| MnCl2 | Sigma |
| 名稱 | 供應商 |
| 384 Well Low Volume White F-Bottom Polystyrene Hibase Med Binding Microplate | Greiner |
| 96-well plate-V bottom for CMPD dilution | Greiner bio-one |
| 384-LDV plate | LABCYTE |
| BioHit Multichannel Pipette tips | BioHit |
| 成份 | 存儲濃度(mM) | 終濃度(mM) |
| Hepes pH7.5 | 1000 | 20 |
| MgCl2 | 1000 | 10 |
| Brij-35 | 5% | 0.015% |
| DTT | 1000 | 2 |
| BSA | 100mg/mL (10%) | 50ug/mL |
| 成份 | 存儲濃度(mM) | 終濃度(mM) |
| 5X Enzymatic buffer | 5X Enzymatic buffer | 1X Enzymatic buffer |
| MgCl2 | 1000 | 5 |
| EGTA | 455 | 0.625 |
| SEB (µM) | 2.5 | 0.06 |
| Brij-35 | 0.05 | 0.0001 |
| DTT | 1000 | 1 |
| 成份 | 存儲濃度(mM) | 終濃度(mM) |
| 5X Enzymatic buffer | 5X Enzymatic buffer | 1X Enzymatic buffer |
| MgCl2 | 1000 | 5 |
| DTT | 1000 | 1 |
| 成份 | 存儲濃度(mM) | 終濃度(mM) |
| 5X Enzymatic buffer | 5X Enzymatic buffer | 1X Enzymatic buffer |
| MgCl2 | 1000 | 5 |
| MnCl2 | 1000 | 1 |
| SEB (µM) | 2.5µM | 0.0125µM |
| DTT | 1000 | 1 |
| 實施例編號 | TYK2結合活性(nM) | 實施例編號 | TYK2結合活性(nM) | 實施例編號 | TYK2結合活性(nM) |
| 實施例6-1 | A | 實施例55 | B | 實施例85 | A |
| 實施例6-2 | A | 實施例56 | B | 實施例86 | A |
| 實施例7 | A | 實施例57 | A | 實施例87 | C |
| 實施例9 | A | 實施例58 | A | 實施例88 | A |
| 實施例12 | A | 實施例59 | B | 實施例89 | A |
| 實施例10 | A | 實施例60 | A | 實施例90 | A |
| 實施例11 | B | 實施例61 | A | 實施例91 | A |
| 實施例13 | A | 實施例62 | A | 實施例92 | A |
| 實施例17 | A | 實施例63 | A | 實施例93 | A |
| 實施例18 | A | 實施例64 | A | 實施例94 | A |
| 實施例19 | B | 實施例65 | A | 實施例95 | A |
| 實施例20 | B | 實施例66 | C | 實施例96 | A |
| 實施例21 | A | 實施例67 | A | 實施例97 | A |
| 實施例23 | A | 實施例68 | A | 實施例98 | A |
| 實施例25 | C | 實施例69 | A | 實施例99 | A |
| 實施例26 | C | 實施例70 | B | 實施例100 | A |
| 實施例27 | C | 實施例71 | A | 實施例101 | A |
| 實施例30 | C | 實施例72 | C | 實施例102 | A |
| 實施例32 | A | 實施例73 | A | 實施例103 | A |
| 實施例33 | B | 實施例74 | A | 實施例104 | A |
| 實施例34 | B | 實施例75 | A | 實施例105 | A |
| 實施例35 | A | 實施例76 | B | 實施例106 | A |
| 實施例36 | A | 實施例77 | A | 實施例107 | B |
| 實施例38 | B | 實施例78 | C | 實施例108 | A |
| 實施例39 | A | 實施例79 | A | 實施例109 | A |
| 實施例41 | A | 實施例80 | A | 實施例110 | A |
| 實施例42 | A | 實施例81 | A | 實施例111 | A |
| 實施例43 | A | 實施例82 | A | 實施例112 | B |
| 實施例52 | A | 實施例83 | A | 實施例113 | A |
| 實施例53 | A | 實施例84 | A | 實施例114 | A |
| 實施例54 | B |
實驗例2、本發明化合物在PBMC細胞中對TYK2訊號通路抑制活性
1、實驗目的：
本實驗利用流式細胞術，採用人類PBMC，通過IFNα刺激活化TYK2訊號通路，檢測化合物對CD3 T細胞其下游STAT5磷酸化的抑制活性，並得出化合物對TYK2訊號通路活性的半數抑制濃度IC
50。
2、實驗材料：
人類PBMC購自妙順（上海）生物科技有限公司。
1640 培養基，胎牛血清（FBS），Penicillin-Streptomycin，DPBS緩衝液購自 GIBCO公司。
Fix buffer I, Perm buffer III購自BD Biosciences公司。
FITC CD3 抗體購自Biolegend公司。
Alexa647 pSTAT5 (pY694)抗體購自BD Biosciences公司。
通用I型IFNα蛋白購自R&D Systems公司。
96孔U型細胞培養板購自Coring公司。
3、實驗儀器：
離心機 (5810R) 購自Eppendorf公司，
移液器購自RAMIN公司，
Fortessa （LSRFortessa）分析流式細胞儀購自BD公司。
4、實驗方法：
1）將分析用PBMC細胞解凍並且懸浮於含有10%血清的1640培養基中，二氧化碳培養箱孵育培育1小時。
2）將細胞稀釋至2.22E6個細胞/毫升，以使得每孔90µL有2E5個細胞。向每孔中添加10µL已梯度稀釋好的化合物（最高濃度10µM，1：3，11個稀釋度）或DMSO溶液，二氧化碳培養箱孵育1小時。
3）刺激：每孔添加11µL IFNα (最終濃度為2000U/mL)，二氧化碳培養箱孵育30分鐘。
4）固定：加入110µL已預熱的Fix buffer I, 二氧化碳培養箱孵育10分鐘。
5）4°C , 400 g離心5 min。棄去上清，每孔250µL FACS buffer （DPBS+1% FBS）洗滌1次。
6）破膜：加入150 mL Perm buffer III,冰上孵育30分鐘。
7）4°C , 400 g離心5 min。每孔250µl FACS buffer （DPBS+1% FBS）洗滌2次。
8）抗體孵育：每孔加入已稀釋好的FITC-CD3和Alexa647 pSTAT5 (pY694)抗體（100µL/孔），室溫孵育1小時。
9）4°C , 400 g離心5 min。100µL FACS buffer 重懸細胞，上機檢測。
5、實驗數據處理：
以CD3+T細胞中Alexa647的平均螢光強度（MFI）定量STAT5的磷酸化，使用GraphPad prism 8.0擬合不同濃度和相應MFI數據至4參數非線性邏輯公式計算出IC50值。
6、實驗結果：
通過以上方案得出本發明實施例所示的化合物在細胞TYK2訊號通路抑制的活性實驗的IC
50均不超過10µM；當IC
50≤50nM時，以字母A表示；當50nM＜IC
50≤100nM時，以字母B表示；當IC
50＞100nM時，以字母C表示；具體結果參見表2。
表2 部分本發明化合物在PBMC細胞中對TYK2訊號通路的抑制活性
| 實施例編號 | PBMC pSTAT5 (IC 50，nM) | 實施例編號 | PBMC pSTAT5 (IC 50，nM) | 實施例編號 | PBMC pSTAT5 (IC 50，nM) |
| 實施例6-1 | A | 實施例55 | C | 實施例85 | A |
| 實施例6-2 | A | 實施例56 | C | 實施例86 | A |
| 實施例7 | A | 實施例57 | A | 實施例87 | A |
| 實施例8 | A | 實施例58 | B | 實施例88 | C |
| 實施例9 | A | 實施例59 | C | 實施例89 | A |
| 實施例10 | B | 實施例60 | B | 實施例90 | A |
| 實施例11 | B | 實施例61 | A | 實施例91 | B |
| 實施例12 | A | 實施例62 | C | 實施例92 | A |
| 實施例13 | C | 實施例63 | C | 實施例93 | A |
| 實施例14 | A | 實施例64 | C | 實施例94 | A |
| 實施例16 | A | 實施例65 | C | 實施例95 | C |
| 實施例17 | A | 實施例66 | C | 實施例96 | A |
| 實施例18 | A | 實施例67 | C | 實施例97 | B |
| 實施例19 | C | 實施例68 | C | 實施例98 | C |
| 實施例21 | A | 實施例69 | A | 實施例99 | A |
| 實施例23 | A | 實施例70 | C | 實施例100 | A |
| 實施例25 | C | 實施例71 | A | 實施例101 | A |
| 實施例27 | C | 實施例72 | C | 實施例102 | A |
| 實施例30 | C | 實施例73 | B | 實施例103 | A |
| 實施例32 | C | 實施例74 | A | 實施例104 | B |
| 實施例33 | C | 實施例75 | A | 實施例105 | A |
| 實施例34 | C | 實施例76 | C | 實施例106 | B |
| 實施例35 | C | 實施例77 | C | 實施例107 | C |
| 實施例36 | A | 實施例78 | C | 實施例108 | B |
| 實施例38 | C | 實施例79 | B | 實施例109 | B |
| 實施例39 | C | 實施例80 | A | 實施例110 | B |
| 實施例41 | B | 實施例81 | A | 實施例111 | A |
| 實施例42 | A | 實施例82 | A | 實施例112 | C |
| 實施例43 | A | 實施例83 | C | 實施例113 | A |
| 實施例52 | A | 實施例84 | B | 實施例114 | A |
| 實施例53 | A |
實驗例3、本發明化合物在PBMC細胞中對JAK1/3訊號通路的抑制活性
1. 實驗目的：
本實驗利用流式細胞術，採用人類PBMC，通過IL-2刺激活化JAK1/3訊號通路，檢測化合物對CD3 T細胞其下游STAT5磷酸化的抑制活性，並得出化合物對JAK1/3訊號通路活性的半數抑制濃度IC
50。
2. 實驗材料：
人類PBMC購自妙順（上海）生物科技有限公司。
1640培養基，胎牛血清（FBS），Penicillin-Streptomycin，DPBS緩衝液購自GIBCO公司。
Fix buffer I, Perm buffer III購自BD Biosciences公司。
FITC CD3 抗體購自Biolegend公司。
Alexa647 pSTAT5 (pY694)抗體購自BD Biosciences公司。
IL-2蛋白購自近岸蛋白質科技有限公司。
96孔U型細胞培養板購自Coring公司。
3. 實驗儀器：
離心機 (5810R) 購自Eppendorf公司。
移液器購自RAMIN公司。
Fortessa （LSRFortessa）分析流式細胞儀購自BD公司。
4. 實驗方法：
1）將分析用PBMC細胞解凍並且懸浮於含有10%血清的1640培養基中，二氧化碳培養箱孵育培育1小時。
2）將細胞稀釋至2.22E6個細胞/毫升，以使得每孔90µL有2E5個細胞。向每孔中添加10µL已梯度稀釋好的化合物（最高濃度10µM，1：3，11個稀釋度）或DMSO溶液，二氧化碳培養箱孵育1小時。
3）刺激：每孔添加11µL IL-2 (最終濃度為20ng/ml)，二氧化碳培養箱孵育20分鐘。
4）固定：加入110µL 已預熱的Fix buffer I，二氧化碳培養箱孵育10分鐘。
5）4°C , 400 g離心5 min。棄去上清液，每孔250µL FACS buffer （DPBS+1% FBS）洗滌1次。
6）破膜：加入150µL Perm buffer III,冰上孵育30分鐘。
7）4°C , 400 g離心5 min。每孔250µL FACS buffer （DPBS+1% FBS）洗滌2次。
8）抗體孵育：每孔加入已稀釋好的FITC-CD3和Alexa647 pSTAT5 (pY694)抗體 （100µL /孔），室溫孵育1小時。
9）4°C , 400 g離心5 min。100µL FACS buffer 重懸細胞，上機檢測。
5. 實驗數據處理：
以CD3+T細胞中Alexa647的平均螢光強度（MFI）定量STAT5的磷酸化，使用GraphPad prism 8.0擬合不同濃度和相應MFI數據至4參數非線性邏輯公式計算出IC
50值。
6. 實驗結果：
實驗結果表明，本發明實施例化合物在細胞內對JAK1/3訊號通路無抑制活性或有很弱抑制活性。
實驗例4、本發明化合物在U937細胞中內對JAK2訊號通路的抑制活性
1、實驗目的
本實驗利用流式細胞術，採用U937細胞系，通過GM-CSF刺激活化JAK2訊號通路，檢測化合物對其下游STAT5磷酸化的抑制活性，並得出化合物對JAK2訊號通路活性的半數抑制濃度IC
50。
2、實驗材料：
U937細胞系購自ATCC。
1640培養基，胎牛血清（FBS），Penicillin-Streptomycin，DPBS緩衝液購自GIBCO公司。
Fix buffer I，Perm buffer III購自BD Biosciences公司。
Alexa647 pSTAT5 (pY694)抗體購自BD Biosciences公司。
GM-CSF蛋白購自愷佧生物公司。
96孔U型細胞培養板購自Coring公司。
3、實驗儀器：
離心機 (5810R) 購自Eppendorf公司。
移液器購自RAMIN公司。
Fortessa （LSRFortessa）分析流式細胞儀購自BD公司。
4、實驗方法：
1）將生長狀態良好的細胞重懸至1.11E6個細胞/毫升，以使得每孔90µL有1E5個細胞。向每孔中添加10µL已梯度稀釋好的化合物（最高濃度10µM，1：3，10個稀釋度）或DMSO溶液，二氧化碳培養箱孵育1小時。
2）刺激：每孔添加11µL GM-CSF (最終濃度為20ng/mL)，二氧化碳培養箱孵育15分鐘。
3）固定：加入110µL 已預熱的Fix buffer I, 二氧化碳培養箱孵育10分鐘。
4）4°C , 400 g離心5 min。棄去上清液，每孔250µL FACS buffer （DPBS+1% FBS）洗滌1次。
5）破膜：加入150µL Perm buffer III,冰上孵育30分鐘。
6）4°C , 400 g離心5 min。每孔250µL FACS buffer （DPBS+1% FBS）洗滌2次。
7）抗體孵育：每孔加入已稀釋好的Alexa647 pSTAT5 (pY694)抗體 （100µL /孔），室溫孵育1小時。
8）4°C , 400 g離心5 min。100µL FACS buffer 重懸細胞，上機檢測。
5、實驗數據處理：
以Alexa647的平均螢光強度（MFI）定量STAT5的磷酸化，使用GraphPad prism 8.0擬合不同濃度和相應MFI數據至4參數非線性邏輯公式計算出IC50值。
6、實驗結果：
實驗結果表明，本發明實施例化合物在細胞內對JAK2訊號通路無抑制活性或有很弱抑制活性。
綜合實驗例2-4的實驗結果表明，本發明實施例化合物相對於JAK1/2/3，對TYK2激酶具有較好的選擇性，表明本發明化合物具有效降低副作用、提高安全性的重要臨床應用價值。
實驗例5、本發明化合物在人原代Th17細胞中對TYK2的抑制活性
本實驗採用磷酸化STAT3胞內染色和流式細胞術的策略分析化合物對人的原代Th17細胞中TYK2活性的抑制作用，並得出化合物抑制TYK2活性的半數抑制濃度IC50。
1、實驗材料
健康人的原代外周血單個核細胞（PBMC）購自妙順生物。
人CD4+ T細胞陰性分選試劑盒購自STEM CELL公司。
1640 培養基，胎牛血清（FBS），Penicillin-Streptomycin 購自Gibco公司。
重組人IL6，IL1b，IL23和TGFb購自Novoprotein公司。
抗人CD3抗體和抗人CD28抗體購自Biolegend公司。
抗磷酸化STAT3流式抗體，細胞固定液和破膜液購自BD Bioscience公司。
2、實驗方法
2.1 人的原代TH17細胞的體外誘導分化
1）人的原代TH17細胞的體外誘導分化：利用人CD4+ T細胞的陰性分選試劑盒從健康人的PBMC細胞中分選CD4+ T細胞，按照每孔40，000細胞的密度將分選得到的CD4+ T細胞接種於抗人CD3抗體預包被的96孔平底板中，每孔200 µL，同時加入抗人CD28抗體和四種細胞因子：IL6，IL23，IL1b和TGFb，在細胞培養箱（37℃，5% CO2）中培養7至10天，隔天半量更新含有誘導分化刺激物的新鮮培養基。
2）人的原代TH17細胞的去活化：將誘導好的TH17收集在50mL離心管中， 離心收集細胞，並重懸在基礎新鮮培養基中，將細胞接種在新的96孔平底板中，每孔200 µL，置於細胞培養箱（37℃，5% CO
2）中培養過夜。
2.2 待測化合物對人的原代TH17細胞中STAT3磷酸化的抑制試驗
1）按照每孔150，000細胞的密度將去活化狀態的人的原代TH17細胞接種於96孔平底板中，每孔120 µL。
2）分別向培養板細胞培養液中加入40 µL梯度稀釋的待測化合物，輕柔混勻後，置於細胞培養箱（37℃，5% CO
2）中培養1小時。
3）向培養板細胞培養液中加入40 ul稀釋的重組人IL23，輕柔混勻後，置於細胞培養箱（37℃，5% CO
2）中培養0.5小時。
4）磷酸化STAT3染色：離心收集細胞，並用預冷的PBS洗一次，加入配製好的Live/Dead染料，室溫孵育10分鐘，預冷的流式染色液洗一次，加入37℃預熱的固定液，37℃固定15分鐘，預冷的流式染色液洗兩次，加入預冷的破膜液，4℃固定0.5小時，預冷的流式染色液洗兩次，加入配製好的抗磷酸化STAT3抗體的染色液，4℃孵育0.5小時，預冷的流式染色液洗兩次，將各孔細胞重懸在200 µL流式染色液中，流式細胞術上機收集數據訊息。
3、實驗數據處理
利用Flowjo軟體對流式數據進行分析，並使用GraphPad Prism 6 軟體進行數據統計分析，得出化合物對磷酸化STAT3的IC
50。
4、實驗結果
實驗結果顯示，本發明部分實施例化合物對人原代Th17細胞內IL-23活化的TYK2訊號通路具有較好的抑制活性，IC
50不超過10nM。
實驗例6、本發明化合物在NK-92細胞內對TYK2的訊號通路的抑制活性
1、實驗目的：
本實驗利用酶聯免疫吸附測定方法 （ELISA），採用NK-92細胞，通過IL-12和IL-18刺激活化TYK2訊號通路，檢測化合物對NK-92細胞分泌的IFNγ表現水平的抑制情況，並得出化合物對TYK2訊號通路活性的半數抑制濃度IC
50。
2、實驗材料：
NK-92細胞購自南京科佰生物科技有限公司。
MEMα 培養基，胎牛血清（FBS），Penicillin-Streptomycin，2-ME購自GIBCO公司。
馬血清（Horse serum）購自Hyclone公司。
IL-12，IL-18蛋白購自近岸蛋白質科技有限公司。
IL-12蛋白購自Sino Biologicals. 公司。
Folic acid購自Sigma公司。
ELISA包被板購自Thermo Fisher Scientific.公司。
人IFNγ ELISA試劑盒，Stop Solution購自Biolegend公司。
3、實驗儀器：
離心機 (5810R) 購自Eppendorf公司。
移液器購自RAMIN公司。
Envision多功能酶標儀購自PerkinElmer 公司。
4、實驗方法：
1) 收集生長狀態良好的NK-92細胞，重懸於不含IL-12的完全培養基（MEMα+12.5% FBS+12.5 % Horse serum+0.1 mM 2-ME+0.02mM folic acid），計數，將細胞稀釋至1.11E6個細胞/毫升，以使得每孔90µL有1E5個細胞。
2) 向每孔中添加10µL已梯度稀釋好的化合物（最高濃度10µM，1：3，11個稀釋度）或DMSO溶液，同時加入IL-12 (2ng/mL)和IL-18 (5ng/mL)， 二氧化碳培養箱孵育24小時。
3) 收集細胞上清，按照人IFNγ ELISA試劑盒使用說明進行IFNγ的水平檢測。
4) 讀取450nm和570nm處的吸光值。
5) 根據標準品，計算出各樣本表現的IFNγ數值。
5、實驗數據處理：
使用GraphPad prism 8.0擬合不同濃度和相應IFNγ數值至4參數非線性邏輯公式，計算出IC50值。
6、實驗結果：
實驗結果顯示，本發明部分實施例化合物對NK-92細胞內IL-12活化的TYK2訊號通路具有較好的抑制活性，其IC
50不超過100nM。
實驗例7、本發明化合物在C57BL/6小鼠的體內藥代動力學測定
以C57BL/6小鼠為受試動物，研究本發明化合物在1 mg/kg 靜脈推注和5 mg/kg 劑量下口服給藥在小鼠體內血漿的藥代動力學行為。
1. 試驗方案
1.1 試驗藥品：
本發明部分化合物。
1.2 試驗動物
C57BL/6 6隻（3隻/組）， 雄性， 上海靈暢生物科技有限公司，動物生產許可證號（SCXK （滬）2018-0003 ）。
1.3 給藥：
C57BL/6 小鼠6隻，雄性；自由餵食後分別iv和p.o.，IV給藥的劑量為1 mg/kg，給藥體積 5 mL/kg；PO給藥的劑量是10 mg/kg，給藥體積10 mL/kg.
1.4 實驗器材
離心機(5810 R) 購自Eppendorf 公司，移液器購自Eppendorf公司，渦旋儀購自Scientific Industries 公司
1.5 樣品採集
小鼠在給藥後，在0.0833（IV）、0.25、0.5 、1、2 、4 、8 和24小時，採用隱靜脈采血0.1 mL，置於EDTA-K2 試管中，4 °C 4600 rpm 離心5 min，分離血漿，於-80 °C保存。
1.6 樣品處理
1）血漿樣品50 µL 加入200 µL 甲醇/乙腈（1/1）沉澱，混合後2773 X g 離心15 分鐘。
2）取處理後上清溶液50 µL 溶於稀釋液 (甲醇/水=1/1 含0.1%甲酸) ，進行LC/MS/MS 分析待測化合物的濃度。
1.7 液相分析
液相條件：Shimadzu LC-30AD 泵
質譜條件：AB Sciex API 5500 質譜儀
色譜柱：Phenomenex Kinetex 2.6 µm C18 50 3.0 mm
移動相：A 液為0.1% 甲酸50毫莫耳醋酸銨溶液，B 液為0.1%甲酸乙腈
流速： 0.7 mL/min
洗脫時間：梯度洗脫 0-3.0 分鐘。
2. 實驗結果與分析
藥代動力學主要參數用WinNonlin 8.0 計算得到，小鼠靜脈注射以及口服藥物的藥代動力學參數參見如下表3和表4：
表3小鼠靜脈注射本發明部分化合物的藥代動力學參數
表4小鼠口服本發明部分化合物的藥代動力學參數
藥代動力學主要參數用WinNonlin 8.0 計算得到，實驗結果表明，本發明實施例化合物在動物體內展現了良好的藥代動力學性質，具有良好的暴露量、適宜的清除率和半衰期，較好的生物利用度，表明本發明化合物具有良好的臨床應用潛力。
| 實施例 | Dose (mg/kg) | CL (mL/min/kg) | Vss (L/kg) | T 1/2(hr) | MRT Inf(hr) | AUC (hr*ng/mL) |
| 實施例8 | 0.973 | 14.3 | 2.32 | 3.17 | 2.71 | 1133 |
| 實施例9 | 1 | 22.6 | 2.68 | 2.09 | 1.97 | 740 |
| 實施例16 | 1 | 30.9 | 1.9 | 1.27 | 1.04 | 541 |
| 實施例17 | 1 | 11.6 | 0.842 | 1.45 | 1.22 | 1482 |
| 實施例18 | 1 | 20.8 | 3.05 | 2.8 | 2.51 | 816 |
| 實施例44 | 1 | 6.72 | 1.11 | 2.43 | 2.76 | 2511 |
| 實施例52 | 1 | 7.29 | 0.92 | 3.39 | 2.08 | 2306 |
| 實施例71 | 1 | 14.9 | 0.943 | 1.19 | 1.05 | 1122 |
| 實施例81 | 1 | 18.2 | 1.92 | 1.68 | 1.75 | 899 |
| 實施例82 | 1 | 23.1 | 2.71 | 2.12 | 1.96 | 722 |
| 實施例100 | 1 | 10.8 | 0.487 | 1.08 | 0.748 | 1549 |
| 實施例111 | 1 | 6.88 | 0.755 | 1.47 | 1.84 | 2432 |
| 實施例編號 | Dose (mg/kg) | C max(ng/mL) | AUC (hr*ng/mL) | T 1/2(hr) | MRT Inf(hr) | F (%) |
| 實施例8 | 10 | 1593 | 18134 | 2.9 | 5.87 | 156 |
| 實施例9 | 10 | 2063 | 10874 | 3.01 | 4.34 | 147 |
| 實施例16 | 10 | 1627 | 9475 | 3.03 | 4.8 | 175 |
| 實施例17 | 10 | 3543 | 20320 | 2.73 | 4.34 | 137 |
| 實施例18 | 10 | 1237 | 7487 | 2.71 | 4.53 | 91.7 |
| 實施例44 | 10 | 3107 | 23053 | 2.2 | 4.99 | 91.8 |
| 實施例52 | 10 | 5777 | 24845 | 2.12 | 3.78 | 108 |
| 實施例71 | 10 | 2743 | 16613 | 2.26 | 4.35 | 148 |
| 實施例81 | 10 | 1380 | 9107 | 3.6 | 6.42 | 101 |
| 實施例82 | 10 | 1703 | 8477 | 2.93 | 4.53 | 117 |
| 實施例100 | 10 | 3837 | 11459 | 3.99 | 5.5 | 74.2 |
| 實施例111 | 10 | 3223 | 27251 | 3.38 | 5.47 | 112 |
實驗例8 本發明化合物在咪喹莫特（IMQ）誘導的小鼠銀屑病樣模型中的藥效研究
1、實驗目的：
測試本發明化合物在咪喹莫特（IMQ）誘導的小鼠銀屑病樣模型中的藥效
2、實驗方法：
2.1 實驗儀器
2.2 實驗試劑
3、實驗方法
3.1動物購買：雄性BALB/c 小鼠，體重約18-20 g，適應7天後開始實驗。
3.2分組：按體重隨機分組，共8組，1-4組每組10隻，5-8組每組8隻。
3.3銀屑病模型建立：
1) 在塗IMQ前一天，小鼠剃除背部毛髮（約 2×3 cm），每天每隻動物塗82.5 mg的IMQ乳膏，背部剃毛部位62.5 mg，左耳20 mg，連續7天（從第0天到第6天）。首次塗IMQ的日期為0天。
2) 正常對照組，每天每隻動物塗82.5 mg的凡士林，背部剃毛部位62.5 mg，左耳20 mg，連續7天（從第0天到第6天）。
3) 藥物治療組: 灌胃給藥，每天兩次，從第0天到第6天，共7天。
3.4藥物治療：
從第0天到第6天，連續7天給溶媒、化合物，其劑量和給藥途徑如下表所示。
分組和給藥方案
3.5 記錄參數：
1) 體重：從第0天到第7天，每天記錄小鼠體重。
2) 根據評分系統每天進行紅斑、銀屑和厚度的臨床疾病評分，並計算總分數。
3) 在第0、3、5、7天拍照片以觀察皮膚的變化。 每隻鼠拍照一張，每組拍三張，即三隻鼠。
4) 在 0、3、5、7天時測量左耳厚度。
PASI評分系統: 紅斑, 結痂, 皮膚厚度
3.6 終點：
於實驗第7天，待完成評分、測量、拍攝和給藥後，通過CO
2吸入方式安樂死各組小鼠。
4、實驗結果
本發明化合物在咪喹莫特誘導的小鼠銀肩病樣模型中能有效改善銀屑病症狀。
| 儀器設備名稱 | 型號 | 廠家 |
| 電子天平 | QUINTIX124-1CN | 梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司 |
| 電子稱 | YP10001 | 上海越平科學儀器有限公司 |
| 超聲波清洗器 | KQ3200E | 昆山市超聲儀器有限公司 |
| 渦旋振盪器 | Vortex-Genie2（SI-0256） | Scientific Industries |
| 麻醉機 | 50318 | MIP |
| 試劑名稱 | 廠商 | 貨號 |
| 咪喹莫特乳膏（IMQ） | 3M Health Care Limited | 規格：250mg:12.5mg，批號：GVJ013A |
| PEG400 | Sigma | 81172 |
| DMSO | 安耐吉化學 | E081359 |
| 異氟烷 | 河北一品 | H19980141 |
| EtOH | Adamas-beta | 64-17-5 |
| PEG300 | MCE | HY-Y0873 |
| Vitamin E TPGS | Sigma | 57668-25G |
| 本發明部分化合物 | Qilu Pharma | / |
| 組別 | 動物處理 | 動物 數量 | 給藥體積 （mL/kg） | 給藥劑量 （mg/kg） | 給藥途徑 | 給藥頻率 |
| 1 | 模型組 | 8 | 10 | -- | PO | BID 7天(day0-day6) and QD 一次(day 7); day 0-day7 |
| 2 | 藥物組 | 8 | 10 | 30 | PO | |
| 3 | 藥物組 | 8 | 10 | 10 | PO |
| 分數 | 臨床症狀 |
| 0 | 無 |
| 1 | 輕微 |
| 2 | 中度 |
| 3 | 顯著 |
| 4 | 非常顯著 |
無
無
Claims (49)
- 一種式(II’)所示化合物，
，其中環A端與X2相連，L2端與環C相連；環A選自芳基、雜芳基；L2選自任選被一個或多個Rc取代的C1-6亞烷基，所述C1-6亞烷基中的一個或多個CH2任選被-C(O)-、-NR7-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和/或-O-取代；Rc選自C1-6烷基，或兩個位於同一碳原子上的Rc和與其相連的碳原子一起形成環烷基、雜環基；R4選自氫、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、苯基、環烷基，所述的苯基任選被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷基的基團所取代；m選自0、1、2、3；R5、R6分別獨立的選自氫、-OH、C1-6烷基、環烷基，或R5、R6相連，和與其相連的氮原子一起形成雜環；R7選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(O)-、-C(O)OCH2Ph。
- 如請求項1所述的化合物，其具有如下式(I’)所示結構，
，其中環A端與式(I’)的NH相連，L2端與苯環相連；環A選自苯基、雜芳基； L2選自任選被一個或多個Rc取代的C1-6亞烷基，所述C1-6亞烷基中的一個或多個CH2任選被-C(O)-、-NR7-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和/或-O-取代；Rc選自C1-6烷基、或兩個位於同一碳原子上的Rc和與其連接的碳原子一起形成3-8元環烷基；R4選自氫、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、苯基、3-8元環烷基，所述的苯基任選被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷基的基團所取代；m選自0、1、2、3；R5、R6分別獨立的選自氫、-OH、C1-6烷基、3-8元環烷基，或R5、R6相連，和與其連接的氮原子一起形成3-8元雜環；R7選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-C(O)-、-C(O)OCH2Ph。
- 如請求項1所述化合物，具有如下式(I)所示結構，
，其中環A端與式(I)的NH端相連，L2端與苯環相連；環A選自苯基、5-6元雜芳基、或8-10元稠環雜芳基；L2選自C1-6亞烷基，所述C1-6亞烷基中的一個或多個CH2任選被-C(O)-、-NR7-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和/或-O-取代；R4選自氫、鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、苯基、3-6元環烷基，所述的苯基任選被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基、或鹵代C1-4烷基的基團所取代；m選自0、1、2、3；R5、R6分別獨立的選自氫、C1-4烷基、3-6元環烷基，或R5、R6和與其連接的氮原子一起相連形成3-6元雜環；R7選自氫、C1-4烷基、C1-4烷基-C(O)-、-C(O)OCH2Ph。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，R1選自H、-CH3、-CH2CH3、-CD3、，R8選自H；或者R1與R8相連，和與其連接的氮原子一起形成
- 如請求項4所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，R1選自-CH3或-CD3；R8選自H。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，R2選自-OH、-OCH3、-C(O)CH3、-SCH3、-S(O)CH3、-S(O)2CH3。
- 如請求項6所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，R2選自-OH、-OCH3。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，R3選自氫、-C(O)-OCH3、-C(O)-NH2、-C(O)-N(CH3)2，或者任選被1-2個Ra取代的如下基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、1,2,4-三氮唑基、四氮唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒
基、吡
基、
，或者相鄰兩個Ra形成四氫呋喃、四氫吡咯。
- 如請求項8所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，R3選自任選被1-2個Ra取代的如下基團：吡唑基、嘧啶基、吡啶基；Ra選自氫、F、-CH3、-OCH3、-O-CH(CH3)2。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，R3選自如下基團：氫、-C(O)-OCH3、-C(O)-NH2、-C(O)-N(CH3)2、
- 如請求項10所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，R3選自如下基團：
- 如請求項11所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，R3選自如下基團：
- 如請求項1所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，當L1選自時，環A選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡
基、嗒
基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、
唑基、噻唑基、
R4選自氫、氟、-CH3、-CF3、
m選自0、1或2。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，當L1選自時，環A選自吡啶基；R4選自-CH3；m選自0或1。
- 如請求項13所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，環A選自
，“a”表示通過此端與X2或NH相連。
- 如請求項15所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，環A選自
- 如請求項1所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，結構單元選自
，“a”表示通過此端與X2或NH相連。
- 如請求項17所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，結構單元選自
，“a”表示通過此端與X2或NH相連。
- 如請求項18所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，結構單元選自
- 如請求項1所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，L2選自任選被1-2個Rc取代的C3-6直鏈亞烷基，所述C3-6直鏈亞烷基中的1-2個CH2任選被-C(O)-、-NR7-、-S-、-S(O)2-和/或-O-取代；Rc選自-CH3、-CH2CH3，或兩個位於同一碳原子上的Rc相互連接，和與其連接的碳原子一起形成環丙基；R7選自氫、-CH3、-CH2CH3、-C(O)CH3、-C(O)OCH2Ph。
- 如請求項20所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，L2選自C3-6直鏈亞烷基，所述C3-6直鏈亞烷基中的1-2個CH2任選被-C(O)-、-NR7-、-S-、-S(O)2-和/或-O-取代；R7選自氫、-CH3、-C(O)OCH2Ph。
- 如請求項21所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，L2選自C3-4直鏈亞烷基，所述C3-4直鏈亞烷基中的1-2個CH2任選被-NR7-、-S-、-S(O)2-和/或-O-取代；R7選自氫、-CH3。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，L2選自
- 如請求項23所述的化合物或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物，其中，L2選自，“b”端表示通過此端與環A相連。
- 如請求項1所述的化合物，具有如下通式所示的結構：
- 如請求項25所述的化合物，具有如下通式所示的結構：
- 如請求項26所述的化合物，具有如下通式的結構：
- 如請求項27所述的化合物，具有如下通式所式的結構：
- 一種如下所述的化合物，或其藥學可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物：
- 一種藥物組合物，含有請求項1-29任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物以及一種或多種藥學上可接受的載體。
- 一種藥物組合物，含有請求項1-29任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物或請求項30所述的藥物組合物以及一種或多種第二治療活性劑。
- 如請求項1-29任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、其同位素標記物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防和/或治療受試者的由TYK2介導的相關疾病。
- 如請求項32所述的用途，所述的TYK2介導的相關疾病選自自身免疫性疾病、與移植相關的病症、炎性或發炎性疾病。
- 如請求項33所述的用途，所述的TYK2介導的相關疾病為自身免疫性疾病。
- 如請求項33所述的用途，所述自身免疫性疾病選自I型糖尿病、格雷氏病、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、多發性硬化症、全身性硬化症、乾燥綜合症、銀屑病、及發炎性腸病。
- 如請求項33所述的用途，所述炎性或發炎性疾病選自類風濕性關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、銀屑病、及發炎性腸病、Cryopyrin相關週期性症候群(CAPS)、腫瘤壞死因子受體相關週期熱綜合症(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人史迪爾氏症、全身型幼年特發性關節炎、痛風、骨關節炎。
- 一種式(II)化合物的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟：
- 如請求項37所述的製備方法，Hal為Cl、Br。
- 如請求項37所述的製備方法，P選自第三丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、2-聯苯基-2-丙氧羰基(BPoc)、鄰苯二甲醯亞胺基(pht)、對甲苯磺醯基(Tosyl)、三苯甲基(Trityl)、甲醯基(formyl)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰基(Teoc)。
- 如請求項39所述的製備方法，P選自Boc、Cbz。
- 如請求項37所述的製備方法，所述步驟1中，所述的極性有機溶劑包括下列一種或多種：四氫呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲醯胺、二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、乙腈中的一種或多種。
- 如請求項37所述的製備方法，所述步驟1中，所述的鹼性催化劑選自有機鹼或無機鹼。
- 如請求項37所述的製備方法，所述步驟3中，所述的鹼性催化劑選自碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、雙(三甲基矽基)胺基鋰、雙(三甲基矽基)胺基鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)中的一種或多種。
- 如請求項37所述的製備方法，所述步驟3中，所述的偶聯催化劑選自鈀催化劑；所述鈀催化劑選自三二亞苄基丙酮二鈀、甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(BrettPhos Pd G3)、醋酸鈀、甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯 苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(XPhos Pd G3)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(RuPhos Pd G3)、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、四(三苯基膦)鈀、雙三苯基磷二氯化鈀、二氯[1,1'-雙(耳第三丁基膦)二茂鐵鈀(II)、二(三第三丁基膦)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化鈀(Pd-PEPPSI)中的一種或多種。
- 如請求項37所述的製備方法，所述步驟3中，所述的金屬螯合配體選自4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(xantphos)、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯(BrettPhos)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(BINAP)、2-(二第三丁基膦)聯苯(JohnPhos)、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯(DavePhos)、2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-(二第三丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-雙苯基(tBuBrettPhos)、2-二-第三丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(tBuXPhos)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(RuPhos)中的一種或多種。
- 一種製備產物式(II-a)的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟：
- 如請求項46所述的製備方法，其中，R7選自氫、C1-4烷基。
- 如請求項46所述的製備方法，其中，q1、q2之和為2-5。
- 如請求項48所述的製備方法，其中，q1、q2之和為3或4。
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