CN107522641B - 联芳基脲类衍生物或其盐及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学医药技术领域，涉及通式I的具有RORγt抑制活性的联芳基脲类衍生物及其制备方法，及其在制备治疗与RORγt有关的疾病的药物中的用途。经试验，结果显示，本发明的联芳基脲类衍生物类化合物能有效抑制RORγt蛋白受体，从而调控Th17细胞的分化，抑制IL‑17的产生，进一步作为治疗RORγt介导的炎症相关类疾病的治疗药物，尤其适用于治疗多发性硬化、类风湿关节炎、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎症性肠病、脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘、癌症等炎症相关类疾病。

Description

联芳基脲类衍生物或其盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，涉及具有通式I的具有RORγt抑制活性的联芳基脲类衍生物及其制备方法，还涉及该联芳基脲类衍生物类化合物在制备治疗与RORγt有关的疾病的药物中的用途。
背景技术
视黄酸受体相关孤儿受体(retinoic acid recetor-related orphanreceptors，RORs)，又称为NF1R，属于配体依赖的转录因子核受体超家族的一员。RORs亚家族主要包括RORα、RORβ和RORγ这三个成员。RORγ存在两种不同的亚型：RORγ1和RORγt(也称作RORγ2)，其中RORγ1分布于骨骼肌、胸腺、睾丸、胰腺、前列腺、心脏和肝脏等处，而RORγt仅表达于某些免疫细胞中。
Littman等最早报道RORγt对于初始CD4+T细胞分化成Th17细胞是必需的。经抗原刺激的Thp细胞向Th17细胞分化过程中，在IL-6、IL-21和TGF-β等细胞因子作用下诱导表达RORγt。从RORγt缺失小鼠中分离出来的Thp细胞，向Th17细胞株分化的能力明显降低。这些都表明RORγt是促进Th17细胞分化的关键调节因子。
Th17细胞是辅助性T细胞的一种，会产生IL-17及其他促炎性细胞因子。Th17细胞在许多小鼠自身免疫性疾病模型中均发挥了关键的作用，如实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)动物模型。此外，在一些人类自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、银屑病(Psoriasis)和炎症性肠病(IBD)中，均能检测到IL-17水平的提高。自身免疫性疾病病人的组织和外周血液样本中所发现的Th17细胞数量均增多。因此，Th17细胞或其产生的细胞因子IL-17与炎症及自身免疫性疾病的发病机制有紧密联系。
2015年1月，由诺华公司开发的通过特异性阻断IL-17治疗银屑病的单克隆抗体Cosentyx(Secukinumab/AIN457)，已获FDA批准上市，这是治疗银屑病类药物市场中首个作用于IL-17的药物。这也强调了IL-17信号通路在炎性疾病中的重要性，并且展示了通过RORγt抑制剂而影响IL-17信号通路而治疗炎性疾病的潜在可能性。
因此，RORγt可作为治疗自身免疫性疾病药物的新靶点，寻找RORγt小分子调节剂并将其用于RORγt介导的炎症和自身免疫性疾病的治疗将具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有通式I的联芳基脲类化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001025215810000021
其中：
A表示苯基或杂芳基；
B表示苯基或杂芳基；
R1任选自氢、甲基、卤素、氰基、羟基、-CF3、-CHF2、-CH2F；
R1'任选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C(O)ORa或环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基、杂环基、杂环氧基、杂芳基、杂芳氧基、C2-C6烯基、卤素取代的芳香酮基、-(CH2)nOH、-C(O)Ra、-(CH2)nNRa1Ra2、-(CH2)nC(O)ORa、-C(O)NRa1Ra2；
R2任选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C(O)ORa或环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基、杂环基、杂环氧基、杂芳基、杂芳氧基、C2-C6烯基、卤素取代的芳香酮基、羧基或氰基取代的杂芳基、-(CH2)nOH、-C(O)Ra、-(CH2)nNRa1Ra2、-(CH2)nC(O)ORa、-C(O)NRa1Ra2中的一个或两个；
R3、R4各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基；
R5、R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、-(CH2)nOH、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素取代的C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基，且R5、R6也可以连接成C3-C6环；
R7任选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C(O)ORa或环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基、杂环基、杂环氧基、杂芳基、杂芳氧基、C2-C6烯基、卤素取代的芳香酮基、羧基或氰基取代的杂芳基、-(CH2)nOH、-C(O)Ra、-(CH2)nNRa1Ra2、-(CH2)nC(O)ORa、-C(O)NRa1Ra2；
Y选自共价键、-NRa-、-O-、-NRaCRa1Ra2-、-OCRa1Ra2-、-CRa1Ra2-、-C(O)NRa-；
R8选自羟基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、C2-C6烯基、-(CH2)n NRa1Ra2、-(CH2)n OH、-NHC(O)CH3；
Z选自O、NRa；
Ra、Ra1、Ra2各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
m、r、t、n、s各自独立地选自0～2中的任一整数值。
优选地，A为苯基，s为1且R6为H，结构如通式II所示：
Figure BDA0001025215810000031
其中：
B表示苯基或杂芳基；
R1任选自氢、甲基、卤素、氰基、羟基、-CF3、-CHF2、-CH2F；
R1'任选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C(O)ORa或环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基、杂环基、杂环氧基、杂芳基、杂芳氧基、C2-C6烯基、卤素取代的芳香酮基、-(CH2)nOH、-C(O)Ra、-(CH2)nNRa1Ra2、-(CH2)nC(O)ORa、-C(O)NRa1Ra2；
R2任选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C(O)ORa或环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基、杂环基、杂环氧基、杂芳基、杂芳氧基、C2-C6烯基、卤素取代的芳香酮基、羧基或氰基取代的杂芳基、-(CH2)nOH、-C(O)Ra、-(CH2)nNRa1Ra2、-(CH2)nC(O)ORa、-C(O)NRa1Ra2中的一个或两个。
R3、R4各自独立地选自氢、C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基；
R5任选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、-(CH2)nOH、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素取代的C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基；
R7任选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C(O)ORa或环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基、杂环基、杂环氧基、杂芳基、杂芳氧基、C2-C6烯基、卤素取代的芳香酮基、羧基或氰基取代的杂芳基、-(CH2)nOH、-C(O)Ra、-(CH2)nNRa1Ra2、-(CH2)nC(O)ORa、-C(O)NRa1Ra2；
Y选自共价键、-NRa-、-O-、-NRaCRa1Ra2-、-OCRa1Ra2-、-CRa1Ra2-、-C(O)NRa-；
R8选自羟基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、C2-C6烯基、-(CH2)n NRa1Ra2、-(CH2)n OH、-NHC(O)CH3；
Z选自O、NRa；
Ra、Ra1、Ra2各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
m、r、t、n各自独立地选自0～2中的任一整数值。
进一步优选地，A为苯基，B为苯基或六元杂芳基，R3、R4、R5均为H，结构如通式III所示：
Figure BDA0001025215810000041
其中：
R1任选自氢、甲基、卤素、氰基、羟基、-CF3、-CHF2、-CH2F；
R1'任选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C(O)ORa或环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基、杂环基、杂环氧基、杂芳基、杂芳氧基、C2-C6烯基、卤素取代的芳香酮基、-(CH2)nOH、-C(O)Ra、-(CH2)nNRa1Ra2、-(CH2)nC(O)ORa、-C(O)NRa1Ra2；
R2任选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C(O)ORa或环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基、杂环基、杂环氧基、杂芳基、杂芳氧基、C2-C6烯基、卤素取代的芳香酮基、羧基或氰基取代的杂芳基、-(CH2)nOH、-C(O)Ra、-(CH2)nNRa1Ra2、-(CH2)nC(O)ORa、-C(O)NRa1Ra2中的一个或两个。
R5任选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、-(CH2)nOH、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素取代的C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基；
R7任选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C(O)ORa或环烷基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧或氮杂环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基、杂环基、杂环氧基、杂芳基、杂芳氧基、C2-C6烯基、卤素取代的芳香酮基、羧基或氰基取代的杂芳基、-(CH2)nOH、-C(O)Ra、-(CH2)nNRa1Ra2、-(CH2)nC(O)ORa、-C(O)NRa1Ra2；
R8选自羟基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基、C2-C6烯基、-(CH2)n NRa1Ra2、-(CH2)n OH、-NHC(O)CH3；
X选自CH、N；
Y选自共价键、-NRa-、-O-、-NRaCRa1Ra2-、-OCRa1Ra2-、-CRa1Ra2-、-C(O)NRa-；
Z选自O、NRa；
Ra、Ra1、Ra2各自独立地选自氢或C1-C3烷基；
m、r、n、t各自独立地选自0～2中的任一整数值。
更进一步优选地：
R1'选自氢、-OCF3、-OCHF2、-CF3。
m为0或1；当m为1时R1选自-Cl、-F、CH3。
r为1或2；当r为1时R2选自-Cl、-F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基；当r为2时R2任选自-Cl、-F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3烷基中的两个。
Z选自O、NH；
R7选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基；
R8选自甲基、乙基、-NHCH3、-NH2、-NHC(O)CH3；
最优选地，本发明提供的联芳基脲类化合物包括但不限于以下具体化合物实例：
Figure BDA0001025215810000061
Figure BDA0001025215810000071
本发明还提供了一种制备本发明联芳基脲类化合物的方法，包括以下合成方案：
合成方案1：
Figure BDA0001025215810000072
1.式1-1所示化合物与1-2所示化合物与Pd2(dba)3，磷酸钾，叔丁基四氟硼酸盐，在微波中110℃反应得1-3所示化合物；
2.式1-3所示化合物在SnCl2，盐酸的乙醇溶液中60℃反应得1-4所示化合物；3.式1-4所示化合物与中间体1和三光气，N,N-二异丙基乙胺在0℃至室温的条件下反应得1-a所示目标化合物；
合成方案2：
Figure BDA0001025215810000073
1.式2-1所示化合物在NaH或K2CO3作用下，与卤代烷在室温作用下得2-2所示化合物；
2.式2-2所示化合物与中间体1跟三光气，N,N-二异丙基乙胺在0℃至室温的条件下反应得2-a所示目标化合物；
合成方案3：
Figure BDA0001025215810000081
1.式3-1所示化合物与3-2所示化合物与三光气，N,N-二异丙基乙胺在0℃至室温的条件下反应得3-3所示化合物；
2.式3-3所示化合物先与三氟乙酰胺，氧化镁，醋酸铑，四乙酸碘苯在二氯甲烷中室温反应过夜，再在碳酸钾，甲醇中室温反应两小时得3-a所示目标化合物。
除非另有说明，上述合成方案中所述基团、术语的含义与通式I、II、III化合物中的含义相同。
上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，按照本领域的公知技术，技术人员在上述合成方案的基础上，采用类似的方法也可合成本发明的化合物。
本发明所述的“化合物”，包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来；光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明所述的“化合物”，还包括互变异构体形式；互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物；同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的，例如，氢的同位素包括氘和氚。
本发明中，除特殊说明外，所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“氰基”，指-CN。
术语“羟基”，指-OH。
术语“羧基”，指-COOH。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-C20烷基，优选为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等；所述烷基可以是非取代的、或是被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。
术语“环烷基”，指全部为碳的单环、稠合、螺环或桥环的环，如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、螺[3.4]辛烷基、二环[3.1.1]己烷基。
术语“杂环烷基”，指含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或稠合的环。典型地为含1个或多个N、O或S的杂原子的5-6元杂环基，例如哌嗪子基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基及其衍生物。
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，其中含有1-4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、四氢吡咯基。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。
术语“脲”，指式-N(RaRb)-C(＝O)-NRcRd的基团，其中Ra、Rb、Rc、Rd独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基等。
术语“共价键”，指原子间通过共用电子对所形成的相互作用。
“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
本发明还提供了一种药物组合物，包含如前所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
本发明还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或在制备RORγt受体抑制剂方面的应用。
本发明同时还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物作为RORγt受体抑制剂在制备用于治疗或预防与RORγt相关的疾病的药物中的用途。
优选的，前述与RORγt受体相关的疾病选自多发性硬化、类风湿关节炎、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎症性肠病、脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘、癌症等炎症相关类疾病。癌症优选前列腺癌。
本发明提供了一类具有通式I结构特征的联芳基脲类化合物，经研究发现，该类化合物可有效抑制RORγt蛋白受体，从而调控Th17细胞的分化，抑制IL-17的产生，可作为治疗RORγt介导的炎症相关类疾病的治疗药物。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
本发明提供的目标化合物制备方法中，柱层析色谱采用乳山太阳干燥剂有限公司生产的硅胶(300-400目)；薄层色谱采用GF254(0.25毫米)；核磁共振色谱(NMR)使用Varian-400核磁共振仪测定；液质连用(LC/MS)使用Agilent TechnologiESI 6120液质联用仪。
此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市售原料、无需进一步纯化可以直接使用。
实施例1：1-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(乙基磺酰基)苄基)脲
(1-(2,6-dichloro-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)urea)
Figure BDA0001025215810000111
合成中间体1：2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-胺
步骤1：2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯
单口瓶中加入2,6-二氯-4-硝基苯胺(5g,24mmol)，溴化铜(16g,72mmol)和乙腈(50mL)，冰浴搅拌下滴加叔丁基亚硝酸酯(7.46g,72mmol)，然后室温搅拌反应6小时，反应毕，加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取(100mLx2)，饱和氯化钠(100mL)，无水硫酸钠干燥，加压浓缩得橙色固体6.3克，产率97％；
步骤2：4-溴-3,5-二氯苯胺
室温下，单口瓶中加入2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯(1g,4mmol)，乙醇(6mL)，四氢呋喃(1mL)，浓盐酸(1mL)，氯化亚锡((3.78g,16mmol)，然后加热到50℃搅拌反应2小时，反应毕，冷却到室温，旋干溶剂，然后加入2N的氢氧化钠水溶液，乙酸乙酯(100mlx3)萃取，合并有机层，干燥，加压浓缩得粗产品0.86克，产率96.7％；
步骤3：2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-胺
微波管中加入4-溴-3,5-二氯苯胺(200mg,0.83mmol)，(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(342mg,1.66mmol)，三叔丁基膦四氟硼酸盐(96mg,0.33mmol)，Pd2dba3(304mg,0.33mmol)，饱和碳酸钠(1.245ml,2.49mmol)，1,4-二氧六环(4mL)，微波120℃反应4小时。反应毕旋干溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝0:100-10:90)得黄色固体产物136mg，产率59.9％。
合成中间体2：(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺的
步骤1：4-(乙基磺酰基)苯甲腈
往100mL单口瓶中加入4-氰基苯-1-磺酰氯(1g,4.97mmol)，水(15mL)，碳酸氢钠(835mg,9.94mmol)，亚硫酸钠(689mg,5.47mmol)，反应液70℃搅拌反应4小时，减压旋掉溶剂。粗产物重新用N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶解，加入碘乙烷(1.2mL)，反应液继续70℃搅拌反应4小时。冷却到室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱(乙酸乙酯：石油醚＝1:4到1:2)得黄色固体产物630mg，产率65.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),3.16(q,J＝7.4Hz,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤2：(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺
往25mL单口瓶中加入4-(乙基磺酰基)苯甲腈(630mg，3.23mmol)，甲醇(10mL)，Pd/C(100mg,10％)。反应液室温搅拌1小时，硅藻土过滤，旋干溶剂白色固体产物500mg，产率77.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),3.99(s,2H),3.10(d,J＝7.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
合成化合物1-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(乙基磺酰基)苄基)脲
25mL单口瓶中加入2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(48mg,0.15mmol)，二氯甲烷(2mL)，DIEA(38.7mg,0.3mmol)冰浴搅拌5分钟，然后加入三光气(13mg,0.05mmol)，继续冰浴反应30分钟，然后加入(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(30mg,0.15mmol)，继续冰浴30分钟，然后室温反应过夜。加入H2O(10mL)，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用制备板(二氯甲烷：甲醇＝50:1)分离得白色固体1-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(乙基磺酰基)苄基)脲26mg，产率31.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(s,2H),7.54(s,1H),7.49–7.43(m,1H),7.39–7.34(m,4H),7.26–7.22(m,1H),6.08-6.05(t,J＝6.0Hz,1H),4.51-4.50(d,J＝6.0Hz,2H),3.18-3.13(q,J＝7.4Hz,2H),1.31-1.27(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:546.7(MH+).。
实施例2：1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(乙基磺酰基)苄基)脲
(1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)urea)
Figure BDA0001025215810000131
25mL单口瓶中加入(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(50mg,0.30mmol)，DCM(2mL)，DIEA(77.4mg,0.6mmol)冰浴搅拌5分钟，然后加入三光气(26mg,0.10mmol,继续冰浴反应30分钟后加入4-联苯胺(60mg,0.30mmol)继续冰浴30分钟，然后室温反应过夜。加入H2O(10mL)，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得粗产物，粗产物用制备板(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离得白色固体1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(乙基磺酰基)苄基)脲16mg，产率22.8％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.64–7.51(m,7H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(t,J＝7.7Hz,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),6.81(s,1H),4.40(s,2H),3.24(d,J＝7.4Hz,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z:394.9(MH+).。
实施例3：1-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(乙基磺酰基)苄基)脲
(1-(2-chloro-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)urea)
Figure BDA0001025215810000141
步骤1：2-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯基]-4-胺
往微波管中加入4-氯-3-溴苯胺(500mg,2.43mmol),2-三氟甲氧基苯硼酸(649mg,3.15mmol),Pd2(dppf)Cl2(69mg,0.12mmol),碳酸钾(1.01g,7.29mmol),乙腈/水(4ml/1ml).氮气鼓泡5分钟，然后微波100℃反应2小时。饱和氯化铵(20ml)洗涤。硅胶柱分离(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1)得黄色油状物2-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯基]-4-胺610mg,产率88.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.35(m,1H),7.36–7.28(m,3H),7.06-7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.81-6.80(d,J＝1.9Hz,1H),6.64-6.62(d,J＝8.2Hz,1H),3.57(s,2H).MS(ESII)m/z:288.0(MH+).
步骤2.1-(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(乙基磺酰基)苄基)脲
往25mL三口瓶中加入2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(50mg,0.17mmol)，二氯乙烷(2mL)，DIEA(45mg,0.35mmol)冰浴搅拌5分钟，然后加入三光气(18.6mg,0.06mmol),继续冰浴反应30分钟，然后加入(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(37.8mg,0.19mmol)继续冰浴30分钟，然后室温反应过夜。加入H2O(10mL)，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用制备板(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离得白色固体2-(2-氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-3-(4-(乙硫砜基)苯基)脲15mg,产率16.8％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90-7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.62-7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.53–7.43(m,1H),7.44–7.36(m,2H),7.37–7.29(m,2H),7.19-7.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.53(s,2H),3.21-3.17(q,J＝7.4Hz,2H),1.23-1.19(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:513.1(MH+).。
实施例4：1-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)脲
(1-(2,6-dichloro-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-(4-(methylsulfonyl)benzyl)urea)
Figure BDA0001025215810000151
25mL单口瓶中加入2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(87mg,0.27mmol)，DCM(3mL),DIEA(104mg,0.81mmol)冰浴搅拌5分钟，然后加入三光气(27mg,0.09mmol),继续冰浴反应30分钟，然后加入(4-(甲基磺酰基)苯基)甲胺(59mg,0.27mmol)，继续冰浴30分钟，然后室温反应过夜。加入H2O(10mL,二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用制备板(二氯甲烷：甲醇＝50:1)分离得白色固体1-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苄基)脲5mg，产率3.47％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(s,2H),7.51–7.42(m,2H),7.41–7.33(m,4H),7.27–7.23(m,2H),6.02-5.99(t,J＝6.1Hz,1H),4.49-4.48(d,J＝5.7Hz,2H),3.09(s,3H).MS(ESI)m/z:531.0(M-1).。
实施例5：4-((3-(2,6-二氯-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺
(4-((3-(2,6-dichloro-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)ureido)methyl)-N-methylbenzen ESIulfonamide)
Figure BDA0001025215810000152
往50mL单口瓶中加入2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(97mg,0.3mmol)，DCM(10mL)，DIEA(77mg,0.6mmol)冰浴搅拌5分钟，然后加入三光气(35mg,0.12mmol)，继续冰浴反应30分钟，然后加入4-(氨基甲基)-N-甲基苯磺酰胺(72mg,0.36mmol)继续冰浴30分钟，然后室温反应过夜。加入H2O(10mL)，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物伴样过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝100:1-20:1)分离得白色固体4-((3-(2,6-二氯-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺130mg，产率79.3％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20(s,1H),7.74-7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(s,2H),7.59-7.55(t,J＝8.2Hz,1H),7.53–7.43(m,4H),7.44–7.32(m,2H),7.07-7.04(t,J＝5.8Hz,1H),4.39-4.38(d,J＝5.7Hz,2H),2.38-2.37(d,J＝4.8Hz,3H).MS(ESI)m/z:547.8(M+1).。
实施例6：4-((3-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)苯磺酰胺
(4-((3-(2,6-dichloro-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)ureido)methyl)benzenESIulfonamide)
Figure BDA0001025215810000161
步骤1：4-氰基苯硫酰胺
往50mL单口瓶中加入氨水(13mL,194mmol,28％)，用四氢呋喃(5mL)溶解4-氰基苯磺酰氯(4g,19.4mmol)，滴加入反应液中，室温反应2小时。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得白色固体产物4-氰基苯硫酰胺3.4g，产率94％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(s,2H).MS(ESI)m/z:180.9(M-1).
步骤2：4-(氨甲基)苯磺酰胺
往20mL单口瓶中加入4-氰基苯硫酰胺(500mg,2.74mmol)，甲醇(3ml)，四氢呋喃(1mL)，氨水(0.5mL)，Raney Ni(100mg)，通氢气球，室温反应三十分钟，过滤，旋干溶剂既得白色固体产物4-(氨甲基)苯磺酰胺420mg，产率82.2％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.29(s,2H),3.77(s,2H).m/s:187.0(M-1).
步骤3：4-((3-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)苯磺酰胺
往25mL单口瓶中加入2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(177mg,0.55mmol)，DCM(4mL)，DIEA(212mg,1.65mmol)冰浴搅拌5分钟，然后加入三光气(58.8mg,0.20mmol)，继续冰浴反应30分钟，然后加入4-(氨甲基)苯磺酰胺(110mg,0.6mmol)继续冰浴30分钟，然后室温反应过夜。加入H2O(10mL)，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用制备板(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离得白色固体产物150mg，产率47.6％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(s,2H),7.53–7.47(m,3H),7.43–7.36(m,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),4.47(s,2H).MS(ESI)m/z:531.7(M-1).。
实施例7：4-((3-(2,6-二氯-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)-N-乙酰基苯磺酰胺
(N-((4-((3-(2,6-dichloro-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)ureido)methyl)phenyl)sulfonyl)acetamide)
Figure BDA0001025215810000171
往25mL单口瓶中加入4-((3-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)苯磺酰胺(77mg,0.14mmol)，二氯甲烷(5mL)，乙酸酐(17.5mg,0.17mmol)，三乙胺(17.3mg,0.17mmol)，室温搅拌反应二小时，加入二氯甲烷(10mL)，用饱和氯化铵(10mL)洗涤，有机层旋干得粗产品，粗产品用制备板(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离得白色固体产物52mg，产率62.6％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(s,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.45–7.41(m,1H),7.40–7.36(m,1H),7.29(d,J＝6.3Hz,1H),4.49(s,2H),1.94(s,3H).MS(ESI)m/z:573.5(M-1).。
实施例8：N-(4-((3-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)苯基)甲磺酰胺
(N-(4-((3-(2,6-dichloro-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)ureido)methyl)phenyl)methanESIulfonamide)
Figure BDA0001025215810000181
步骤1：N-(4-氰基苯基)甲磺酰胺
往25mL单口瓶中加入对氰基苯胺(2g,16.9mmol)，吡啶(2.67g,33.8mmol)，二氯甲烷(10mL),搅拌状态下滴加入甲基磺酰氯(2.12g,18.6mmol)，继续室温搅拌2小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mLx3)萃取，饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干既得白色固体产物2.5g，产率78.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.50(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),3.11(s,3H).
步骤2：N-(4-(氨基甲基)苯基)甲磺酰胺
往25mL单口瓶中加入N-(4-氰基苯基)甲磺酰胺(100mg，0.51mmol),甲醇(10mL)，氨水(0.5mL,28％),Raney Ni(100mg)。室温搅拌反应30分钟，硅藻土过滤，旋干溶剂得白色固体产物95mg，产率93.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.25(s,2H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),3.14(s,2H),2.89(s,3H).MS(ESI)m/z:198.9(M-1).
步骤3：N-(4-((3-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)苯基)甲磺酰胺
往25mL单口瓶中加入2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(100mg,0.31mmol)，DCM(4mL)，DIEA(120mg,0.93mmol)冰浴搅10分钟，然后加入三光气(35mg,0.11mmol),继续冰浴反应30分钟，然后加入N-(4-(氨基甲基)苯基)甲磺酰胺((74mg,0.37mmol)继续冰浴30分钟，然后室温反应过夜。加入H2O(10mL),饱和氯化铵洗涤，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用制备板(二氯甲烷：甲醇＝20:1)分离得白色固体产物120mg，产率70.0％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,2H),7.49(t,J＝28Hz,1H),7.44–7.35(m,2H),7.35–7.25(m,3H),7.25–7.16(m,2H),4.34(s,2H),2.90(s,3H).MS(ESI)m/z:545.7(M-1).。
实施例9：1-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(乙基磺酰亚胺基)苄基)脲
(1-(2,6-dichloro-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-(4-(ethylsulfonimidoyl)benzyl)urea)
Figure BDA0001025215810000191
步骤1：(4-(乙基亚磺酰基)苯基)甲胺
往25mL单口瓶中加入4-(乙基亚磺酰基)苯腈(228mg,1.37mmol)，甲醇(10mL)，氨水(0.5mL,28％)，Raney Ni(100mg)。反应液室温搅拌1小时，硅藻土过滤，旋干溶剂得白色固体产物200mg，产率98.3％。MS(ESI)m/z:184.1(MH+)。
步骤2：1-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(乙基亚磺酰基)苄基)脲
往25mL单口瓶中加入2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(200mg,0.62mmol)，二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺(4ml/2mL)，DIEA(239mg,1.86mmol)冰浴搅10分钟，然后加入三光气(65mg,0.22mmol)，继续冰浴反应30分钟，然后加入(4-(乙基亚磺酰基)苯基)甲胺((136mg,0.74mmol)继续冰浴30分钟，然后室温反应过夜。加入H2O(10mL)，饱和氯化铵洗涤，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用制备板(石油醚：乙酸乙酯＝1:2-1:1)分离得白色固体产物137mg，产率41.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.59(s,2H),7.50–7.43(m,1H),7.44–7.30(m,6H),7.27(s,1H),4.49(s,2H),3.01–2.86(m,2H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:530.7(MH+).
步骤3：1-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(乙基磺酰亚胺基)苄基)脲
往25mL单口瓶中加入1-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(乙基亚磺酰基)苄基)脲(140mg,0.25mmol)，三氟乙酰胺(58mg,0.52mmol)，氧化镁(42mg,1.04mmol)，醋酸铑(2.8mg,2.5mol％)，四乙酸碘苯(128mg,0.4mmol)，二氯甲烷(10mL)。室温反应过夜，旋干溶剂，加入甲醇(1mL)，碳酸钾(179mg,1.3mmol)，室温继续搅拌2小时，旋干溶剂，粗产品过硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得白色固体产物70mg，产率50.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.75(d,J＝6.9Hz,2H),7.55(s,2H),7.45(t,J＝7.1Hz,1H),7.39–7.28(m,4H),7.22(d,J＝6.7Hz,1H),6.68(s,1H),4.44(d,J＝4.4Hz,2H),3.20(s,2H),2.77(s,1H),1.25(d,J＝7.5Hz,3H).MS(ESI)m/z:545.7(MH+).。
实施例10：N-(4-((3-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺
4-((3-(2,6-dichloro-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)ureido)methyl)-N-(methylsulfonyl)benzamide
Figure BDA0001025215810000201
步骤1：4-氰基-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺
往25mL单口瓶中加入对氰基苯甲酸(1g,6.8mmol)，氯化亚砜(0.5mL)，N,N-二甲基甲酰胺(2滴)，70℃加热反应2小时，减压旋干氯化亚砜，粗产物再用二氯甲烷(20mL)溶解，加入三乙胺(2.06g,20mmol)，甲磺酰胺(770mg,8.2mmol)。室温搅拌过夜，加入H2O(20mL)，饱和氯化铵洗涤，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝20:1)分离得黄色固体产物400mg，产率26.3％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),3.10(s,3H).MS(ESI)m/z:222.9(M-1).
步骤2：4-(氨基甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
往25mL单口瓶中加入4-氰基-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺(400mg，1.79mmol)，甲醇(2mL)，氨水(0.5mL,28％)，Raney Ni(100mg)。通氢气球，反应液室温搅拌30分钟，硅藻土过滤，旋干溶剂得白色固体产物360mg，产率78.7％。MS(ESI)m/z:226.9(M-1)。
步骤3：N-(4-((3-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺
(4-((3-(2,6-dichloro-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)ureido)methyl)-N-(methylsulfonyl)benzamide)
往25mL单口瓶中加入2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(100mg,0.31mmol)，DCM(4mL)，DIEA(120mg,0.93mmol)冰浴搅10分钟，然后加入三光气(35mg,0.11mmol)，继续冰浴反应30分钟，然后加入4-(氨基甲基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(74mg,0.37mmol))继续冰浴30分钟，然后室温反应过夜。加入H2O(10mL)，饱和氯化铵洗涤，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用制备板(二氯甲烷：甲醇＝20:1)分离得白色固体70mg，产率39.1％.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(s,2H),7.55–7.49(m,1H),7.49–7.45(m,2H),7.45–7.36(m,2H),7.29(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.48(s,2H),3.34(d,J＝1.7Hz,3H).MS(ESI)m/z:575.6(MH+).。
实施例11：1-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(5-(乙基磺酰基)-2-吡啶基)脲
(1-(2,6-dichloro-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-((5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)urea)
Figure BDA0001025215810000211
步骤1：5-(乙硫基)吡啶甲腈
往50mL单口瓶中加入5-溴-2-吡啶甲腈(940mg,5.14mmol)，乙硫醇(505mg,6.01mmol),碳酸钾(981mg,7.11mmol)，NMP(10mL)。室温搅拌反应过夜。加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，有机层旋干得产物5-(乙硫基)吡啶甲腈900mg,产率100％。MS(ESI)m/z:165.1(MH+)。
步骤2：5-(乙基磺酰基)-2-吡啶甲腈
往25mL单口瓶中加入5-(乙硫基)吡啶甲腈(800mg,4.88mmol)，二氯甲烷(20mL),冰浴拌10分钟，mCPBA(1.84g,10.7mmol)分批加入到反应液中，然后室温反应过夜，用2N的碳酸钠溶液洗涤，有机层旋干过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1)得900mg,产率90.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)ppmδ9.18(d,J＝1.2Hz,1H),8.37(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.21(q,J＝7.4Hz,2H),1.34(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:197.1(MH+).
步骤3：(5-(乙基磺酰基)-吡啶-2-基)甲胺
往25mL单口瓶中加入5-(乙基磺酰基)2-吡啶甲腈(200mg，1mmol)，甲醇(10mL)，Pd/C(100mg,10％)。反应液室温搅拌30分钟，硅藻土过滤，旋干溶剂得白色固体产物110mg，产率53.9％。MS(ESI)m/z:201.1(MH+).
步骤4：1-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(5-(乙基磺酰基)-2-吡啶基)脲
往25mL单口瓶中加入2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(100mg,0.31mmol)，DCM(4mL)，DIEA(120mg,0.93mmol)冰浴搅10分钟，然后加入三光气(35mg,0.11mmol)，继续冰浴反应30分钟，然后加入(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺(74mg,0.37mmol)继续冰浴30分钟，然后室温反应过夜。加入H2O(10mL)，饱和氯化铵洗涤，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用制备板(二氯甲烷：甲醇＝20:1)分离得白色固体70mg，产率39.1％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(s,2H),7.56–7.47(m,1H),7.46–7.36(m,2H),7.29(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.64(s,2H),3.28(dd,J＝14.7,7.3Hz,2H),1.24(dd,J＝10.0,4.8Hz,3H).MS(ESI)m/z:547.7(MH+).。
实施例12：1-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基)脲
(1-(2,6-dichloro-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-((5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)urea)
Figure BDA0001025215810000231
步骤1：5-乙基磺酰基-2-吡啶甲腈
往50mL单口瓶中加入6-氰基吡啶-3-磺酰氯(1g,4.9mmol)，水(15mL)，碳酸氢钠(823mg,9.8mmol)，亚硫酸钠(679mg,5.39mmol)，反应液70℃搅拌反应过夜，减压旋掉溶剂，粗产物重新用N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶解，加入碘甲烷(2.08g,14.7mmol)，反应液继续70℃搅拌反应4小时。冷却到室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机层，有机层用水洗5次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱(乙酸乙酯：石油醚＝1:4-1:2)得白色固体产物450mg,产率50.2％。1H NMR(400MHz,CDCL3)δ9.24(d,J＝1.5Hz,1H),8.41(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1,0.6Hz,1H),3.17(s,3H).MS(ESI)m/z:183.1(MH+).
步骤2：5-(甲基磺酰基)2-吡啶甲胺
往25mL单口瓶中加入5-乙基磺酰基-2-吡啶甲腈(350mg，1.92mmol),甲醇(2mL)，浓盐酸(5drops)，Pd/C(35mg)，通氢气球，反应液室温搅拌30分钟，硅藻土过滤，旋干溶剂得产物266mg，产率74.5％。MS(ESI)m/z:187.1(MH+).
步骤3：1-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基)脲
往25mL单口瓶中加入2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(100mg,0.31mmol)，二氯甲烷(4mL)，N,N-二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol)，氮气保护，冰浴搅5分钟，然后加入三光气(35mg,0.11mmol)，冰浴反应10分钟，然后加入5-(甲基磺酰基)2-吡啶甲胺(63mg,0.34mmol)，继续冰浴30分钟。加入H2O(10mL)，饱和氯化铵洗涤，二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用制备板(二氯甲烷：甲醇＝30:1)分离得白色固体94mg，产率56.3％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(s,2H),7.55–7.47(m,1H),7.45–7.35(m,2H),7.28(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),4.63(s,2H),3.19(s,3H).MS(ESI)m/z:533.8(MH+).。
实施例13:6-((3-(2,6-二氯-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
(6-((3-(2,6-dichloro-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)ureido)methyl)-N-methylpyridine-3-sulfonamide)
Figure BDA0001025215810000241
步骤1：6-氰基吡啶-3-磺酰氯
往500mL单口瓶A中加入水(90mL)，冰浴搅拌10分钟，然后缓慢滴加入氯化亚砜(17mL)，滴加毕，室温反应8小时，加入氯化亚铜(66mg,0.67mmol)，然后冰浴。
另取一500mL单口瓶B，加入5-氨基吡啶甲腈(4.99g,41.9mmol)，浓盐酸(50mL)，冰浴搅拌冷却10分钟，然后滴加入亚硝酸钠(4.11g,59.6mmol)的水溶液(25mL)，滴加毕，再冰浴反应20分钟。
冰浴下，把单口瓶B中的反应液滴加入单口瓶A中，滴加毕，再冰浴反应1小时，有大量棕色固体析出，过滤，水洗(3:x125mL)，真空干燥得棕色固体产物3.7g，产率43.5％。MS(ESI)m/z:202.9(MH+).
步骤2：6-氰基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
往25mL单口瓶中加入6-氰基吡啶-3-磺酰氯(1g,4.9mmol)，四氢呋喃(10mL)，甲胺的乙醇溶液(5.35g,49mmol)，室温反应10分钟，旋干溶剂，硅胶柱分离得产物550mg，产率57.8％。1H NMR(400MHz,CDCL3)δ9.15(s,1H),8.30(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),4.72(s,1H),2.78(d,J＝5.2Hz,3H).MS(ESI)m/z:198.1(MH+).
步骤3：6-(氨基甲基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
往25mL单口瓶中加入6-氰基-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(250mg，1.27mmol),甲醇(4mL)，浓盐酸(5drops)Pd/C(25mg,60％in oil)。反应液室温搅拌30分钟，硅藻土过滤，旋干溶剂，产物直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:202.1(MH+).步骤4：6-((3-(2,6-二氯-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺
往25mL单口瓶中加入2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(100mg,0.31mmol)，二氯甲烷(4mL)，N,N-二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol)，氮气保护，冰浴搅5分钟，然后加入三光气(35mg,0.11mmol)，冰浴反应10分钟，然后加入6-(氨基甲基)-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(74mg,0.37mmol)，继续冰浴30分钟。加入H2O(10mL)，饱和氯化铵洗涤，二氯甲烷(3x10mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)分离得白色固体41mg，产率29.4％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.91(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.61(d,J＝9.9Hz,3H),7.51(td,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.44–7.37(m,2H),7.29(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),4.61(s,2H),2.55(d,J＝4.9Hz,3H).MS(ESI)m/z:548.8(MH+).。
实施例14：体外测定化合物对RORγ受体的亲和力试验
对本发明的化合物采用荧光共振能量转移(FRET)实验来测定化合物对RORγ蛋白受体的亲和能力。该亲和能力采用半数抑制率(IC50)这一指标来表示。
实验方法：
1.RORγ基础缓冲液的配制
准备100mL基础缓冲液，加入10mLDTT，混合均匀备用；
2.化合物溶液的配制
化合物均为7.5mM起3倍稀释10个浓度；
3.蛋白溶液混合物的配制
a.配制40nM的B-RORγLBD和20nM的SA-APC溶液，混合均匀，室温孵育15分钟，然后加入400nM生物素，混合均匀，室温孵育10分钟；
b.配制40nM的Bioin-SRC1和10nM的SA-eu溶液，混合均匀，室温孵育15分钟，然后加入200nM生物素，混合均匀，室温孵育10分钟；
c.将上述两个混合溶液1：1混合，室温孵育5分钟；
d.在384孔板中每孔加入0.1μM替代激动剂N-(2-氯-6-氟苯基)-N-((20-甲氧基-[1,10-联苯基]-4-取代)甲基)苯磺酰胺，25μLB-RORγLBD/SA-APC和Bioin-SRC1/SA-eu混合液及受试化合物，1000rpm离心1分钟，室温下孵育1小时。在Envision微孔板检测仪上读取数据，计算IC50值。测定结果显示，本发明的化合物对RORγ蛋白受体有较好的亲和能力(如表1所示)。
表1实施例化合物的RORγ结合活性测定
Figure BDA0001025215810000261
·IC50值为至少两次独立试验的平均值
·+++表示IC50＜500nM；++表示IC50范围为500-5000nM；+表示IC50范围为5000nM-50μM；-表示未测试。
实施例15：Th17细胞分化抑制实验
实验方法：分离小鼠脾脏CD4+T细胞并将细胞分化至Th17；CD4+T细胞在anti-CD3(0.25μg/mL)，anti-CD28(1μg/mL)，anti-IL4(2μg/mL)，anti-IFN-γ(2μg/mL)，TGF-β(5ng/mL)，IL6(20ng/mL)环境下培养，同时加入化合物，96小时后分析Th17的分化效率；收集细胞前加入PMA 50ng/mL，离子霉素500ng/mL刺激4小时，用细胞内染色和流式细胞仪的方法检测IL-17的比例；同时用Live/Dead Cell Dye(Invitrogen)染色的方法，分析细胞的存活率，判断药物对细胞是否有毒性，测定化合物浓度为0.3μM时对Th17细胞分化IL-17的抑制率，测定结果显示，本发明的化合物具有较好的抑制Th17细胞分化的能力(如表2所示)。
表2 Th17细胞分化抑制实验测定
Figure BDA0001025215810000262
Figure BDA0001025215810000271
·+++表示％inh@0.3μM在70-100之间；++表示％inh@0.3μM在40-70之间；+表示％inh@0.3μM在0-40之间；-表示未测试。

Claims (8)

1.具有通式II的联芳基脲类衍生物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002390278680000011
其中：
B表示苯基或吡啶基；
R1选自氢、-F、-Cl；
R1'选自氢、-OCF3、-OCHF2、-CF3；
R2选自氢、卤素、甲基、-CF3；
R3、R4各自为氢；
R5选自氢；
R7为氢；
Y为共价键；
R8选自C1-C3烷基；
Z选自O、NH；
m、r各自独立地选自0～2中的任一整数值：t选自0。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：m为0；或者m为1且R1选自-Cl、-F。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R2选自-Cl、-F、-CF3、甲基。
4.一种联芳基脲类RORγt抑制剂，选自如下化合物：
Figure FDA0002390278680000012
Figure FDA0002390278680000021
5.一种作为RORγt受体抑制剂的药物组合物，包含如权利要求1-4任一项所述化合物作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
6.如权利要求1-4任一项所述化合物在制备RORγt受体抑制剂中的应用。
7.如权利要求1-4任一项所述化合物在制备用于治疗或预防与RORγt受体相关的疾病的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的疾病选自多发性硬化、类风湿关节炎、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎症性肠病、脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘和癌症。
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