CN1215990A - Il－8受体拮抗剂 - Google Patents

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D·F·维伯
A·J·朱雷维茨
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R·P·赫茨贝格
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Abstract

本发明涉及新的化合物和苯胺类在治疗由趋化因子白细胞介素－8(IL－8)介导的病症中的新用途。

Description

IL-8受体拮抗剂
发明领域
本发明涉及一组新的苯脲化合物，它们的制备方法，它们在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2介导的疾病中的应用和在这种治疗中应用的药物组合物。
发明背景
白细胞介素-8(IL-8)有很多不同的名称，例如嗜中性白细胞吸引剂/活化蛋白质-1(NAP-1)、单核细胞衍生的嗜中性白细胞趋化因子(MDNCF)、嗜中性白细胞活化因子(NAF)和T细胞淋巴细胞趋化因子。白细胞介素-8是嗜中性白细胞、嗜碱性粒细胞及一种T细胞亚型的化学吸引物。它由大多数有核细胞，包括巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞，与TNF、IL-1a、IL-1b或LPS接触产生，也通过嗜中性白细胞本身与LPS或趋化因子如FMLP接触产生。M.Baggiolini等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)84,1045(1989)；J.Schroder等，免疫学杂志(J.Immunol.)139,3474(1987)和144,2223(1990)；Strieter等，科学(Science)243,1467(1989)和生物化学杂志(J.Biol.Chem.)264,10621(1989)；Cassatella等，免疫学杂志(J.Immunol.)148,3216(1992)。
GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也属于趋化因子家族。象IL-8一样，这些趋化因子也有不同的名称。例如GROα、β、γ分别被称为MGSAa、b和g(促黑素瘤生长活性)，见Richmond等，细胞生理学杂志(J.Cell.Physiology)129,375(1986)和Chang等，免疫学杂志(J.Immunol.)148,451(1992)。所有的a-家族趋化因子都具有ELR基元，该基元紧接在与IL-8B受体结合的CXC基元之前。
IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2在活体外激发许多功能。它们都显示作为嗜中性白细胞的化学吸引物的性质，而IL-8和GROα还显示T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞趋化活性。此外，IL-8可以诱发组胺从正常和特应性个体的嗜碱性粒细胞中释放。GOR-α和IL-8还可以诱发自嗜中性白细胞中释放溶酶体酶类和呼吸爆发作用。IL-8还显示出增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白细胞上的表面表达，而不发生从头蛋白质合成。这可能会促进嗜中性白细胞对血管内皮细胞的粘附增强。很多已知疾病均以嗜中性白细胞的大量渗入为特征。因为IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促进嗜中性白细胞的累积与活化，故这些趋化因子与许多种急性和慢性炎症(包括牛皮癣和类风湿性关节炎)有关，Baggiolini等，欧洲生物化学联合会快报(FEBS Lett.)307,97(1992)；Miller等，免疫学鉴定性评论(Crit.Rev.Immunol.)12,17(1992)；Oppenheim等，免疫学年评(Annu.Rev.Immunol.)9,617(1991)；Seitz等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)87,463(1991)；Miller等，美国呼吸疾病评论(Am.Rev.Respir.Dis.)146,427(1992)；Donnely等，柳叶刀(Lancet)341,643(1993)。此外，ELR趋化因子(它们含有紧接在CXC基元之前的ELR基元)还与血管渗血(angiostasis)有关。Strieter等，科学(Science)258,1798(1992)。
在活体外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2通过结合与活化七跨膜受体(G蛋白偶联受体家族)，特别是通过与IL-8受体、尤其是B-受体结合，诱发嗜中性白细胞形状改变、趋化性、颗粒体释放和呼吸爆发。Thomas等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)266.14839(1991)；和Holmes等，科学(Science)253,1278(1991)。对这一受体家族成员的非肽小分子拮抗剂的研制已有先例。有关的评述见R.Freidinger在“药物研究进展”(Progress in Drug Research)第40卷33-98页，Birkhauser Verlag,Basel1993。因此，IL-8受体代表了新消炎药研制的有希望的对象。
已鉴定了两种高亲合性的人类IL-8受体(77％同源性)：IL-8Ra，它只以高亲合性与IL-8结合，和IL-8Rb，它对于IL-8以及GRO-a、GROb、GROg和NAP-2均有高亲合性。见Holmes等，上文；Murphy等，科学(Science)253,1280(1991)；Lee等，生物化学杂志(J.Biol.Chem)267,16283(1992)；LaRosa等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.),267,25402(1992)；和Gayle等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)268,7283(1993)。
在这一领域仍然需要能与IL-8a或b受体结合的用于治疗的化合物。因此，与IL-8的产生增加(这是嗜中性白细胞和T-细胞亚型进入发炎部位的趋化性的原因)有关的病症将会得益于作为IL-8受体结合抑制剂的化合物。
发明概要
本发明提供了一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中该趋化因子是与IL-8a或b结合的趋化因子，所述方法包括服用有效数量的式(1)化合物或其可药用的盐。具体地说该趋化因子是IL-8。
本发明还涉及一种抑制需要治疗的哺乳动物中IL-8与其受体结合的方法，该方法包括使哺乳动物服用有效数量的式(1)化合物。
可用于本发明的式(1)化合物由以下结构式表示或是其可药用的盐：
Figure A9618024500201
其中
X是氧或硫；
R是具有可离解的氢且pKa为10或更低的任何官能基；
R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10链烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C1-4烷氧基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3H,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基部分可以任意被取代；
t是0，或是整数1或2；
s是整数1-3；
R4和R5各自独立地是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有另外一个选自O/N/S的杂原子；
Y是氢，卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者两个Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，且其中的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环烷基可以任意被取代；
q是0或1-10的整数；
m是1-3的整数；
R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有选自氧、氮或硫的另外一个杂原子；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，任意取代的杂环，或任意取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；
R13宜为C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基；
Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-4链烯基，或樟脑基，所有这些基团均可任意被取代。
本发明的另一方面是一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中该趋化因子是与IL-8a或b受体结合的趋化因子，所述方法包括施用有效数量本文定义的式(Ⅱ)化合物或其可药用的盐。
本发明还涉及一种抑制需要治疗的哺乳动物中IL-8与其受体结合的方法，该方法包括使哺乳动物施用有效数量本文定义的式(Ⅱ)化合物。
本发明还涉及本文定义的新的式(Ⅱ)化合物或其可药用的盐。
本发明的另一方面是一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中该趋化因子是与IL-8a或b受体结合的趋化因子，所述方法包括施用有效数量本文定义的式(Ⅲ)化合物或其可药用的盐。
本发明还涉及一种抑制需要治疗的哺乳动物中IL-8与其受体结合的方法，该方法包括使哺乳动物施用有效数量本文定义的式(Ⅲ)化合物。
本发明还涉及本文定义的新的式(Ⅲ)化合物或其可药用的盐。发明详述
式(1)化合物也可以用来与需要抑制IL-8或其它与IL-8a和b受体结合的趋化因子的非人哺乳动物的兽医治疗相结合。供治疗(治疗性或预防性)的动物中由趋化因子介导的疾病包括本文在治疗方法部分中所述的疾病。
在式(1)化合物中，R宜为pKa为10或更低、优选为约3-9、更优选为约3-7的任何提供可离解氢的官能基。这些官能基包括但不限于：羟基，羧酸，硫羟基，-SR2-OR2,-NH-C(O)Ra,-C(O)NR6R7，化学式为-NHS(O)2Rb、-S(O)2NHRc的取代的磺酰胺NHC(X2)NHRb，或是四唑基；其中X2是氧或硫，优选氧。该官能基优选不是磺酸，无论是直接的或是以在芳基、杂芳基或杂环上的取代基形式(如在SR2或OR2中)。更优选R是OH、SH或NHS(O)2Rb。
R2宜为取代的芳基、杂芳基或杂环部分，该环具有能形成可离解的氢且pKa为10或更低的官能基。
R6和R7宜各自独立地为氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意含有选自氧、氮或硫的另外一个杂原子。此杂环可任意地按本文定义被取代。
Ra宜为烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环或杂环C1-4烷基，它们均可任意地按本文下面所述被取代。
Rb宜为NR6R7、烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环C1-4烷基、杂环C2-4链烯基部分，或为樟脑基，所有这些基团均可任意地被以下基团独立取代1-3次：卤素、硝基、卤素取代的C1-4烷基(如CF3)、C1-4烷基(如甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)、芳基(如杂芳基)、杂环基、NR9C(O)Ra、C(O)NR6R7、S(O)3H、S(O)m′Ra(其中m′是0、1或2)或C(O)OC1-4烷基。当Rb是芳基或芳烷基时，优选它是任意取代的苯基、苄基或苯乙烯基。当Rb是杂芳基时，优选为任意取代的噻唑基、任意取代的噻吩基、任意取代的喹啉基或异喹啉基环，或是吡啶基环。
R9是氢或C1-4烷基，优选是氢。当Rb部分上的取代基是NR9C(O)Ra时，则Ra最好是烷基，如甲基。
合适的Rc是氢、烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C1-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C1-4链烯基、杂环或杂环C1-4烷基、或杂环C1-4链烯基，所有这些基团均可任意地被以下基团独立取代1-3次：卤素，硝基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，NR9C(O)Ra,C(O)NR6R7,S(O)3H或C(O)OC1-4烷基，其中R9是氢或C1-4烷基。最好是Rc为任意取代的苯基。
当R是一个OR2或SR2基团时，本领域技术人员会认识到芳基环中必须含有所要求的可离解的氢。该芳基环也可以另外被1-3个基团独立地取代，这些取代基也可以含有另外的可离解的基团，包括但不限于卤素、硝基、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、SH、-C(O)NR6R7、-NH-C(O)Ra、-NHS(O)2Rb、S(O)2NR6R7、C(O)OR8或一个四唑基环。
在式(Ⅰ)化合物中，合适的R1宜为吸电子基团。R1可以独立地选自氢；卤素；硝基；氰基；卤素取代的C1-10烷基，如CF3；C1-10烷基，如甲基、乙基、异丙基或正丙基；C2-10链烯基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；卤素取代的C1-10烷氧基，如三氟甲氧基；叠氮基；S(O)tR4，其中t为0、1或2；(CR8R8)qS(O)tR4；羟基；羟基取代的C1-10烷基，如甲醇或乙醇；芳基，如苯基或萘基；芳基C1-4烷基，如苄基；芳基C2-10链烯基；芳氧基，如苯氧基；芳基C1-4烷氧基，如苄氧基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基C1-4烷氧基；杂芳基C2-10链烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10链烯基-C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11，如三氟甲基酮；C2-10链烯基C(O)R11；C2-10链烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR11,如羧基、羧酸甲酯或苯甲酸苯酯；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qNHS(O)2R13；(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者两个R1一起可以形成O-(CH2)s-O-或一个5-6元不饱和环；s是1-3的整数。烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基部分均可按本文下面的定义任意被取代。最好R1不是叠氮基或S(O)3R8。R8独立地是氢或C1-4烷基，它可以是支链或直链。
当R1形成一个二氧桥基时，s优选是1。当R1形成另一个不饱和环时，它优选是最后产生萘撑环体系的6元环。此萘撑环可以被上面定义的其它R1基独立地1-3次取代。
R4和R5宜独立地为氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有选自O、N或S的另一个杂原子。这些任意取代的基团同本文下面的定义。
R10宜为C1-10烷基C(O)2R8，例如CH2C(O)2H或CH2C(O)2CH3。
R11宜为氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，任意取代的杂环基或任意取代的杂环C1-4烷基。这些任意取代的基团同本文下面的定义。
R12宜为氢，任意取代的C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基。这些任意取代的基团同本文下面的定义。
优选R1是卤素，氰基，硝基，CF3,C(O)NR4R5，链烯基C(O)NR4R5,C(O)R4R10，链烯基C(O)OR12，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基链烯基或S(O)NR4R5，优选R4和R5都是氢或者一个是苯基。R1的优选的环取代是在苯环的4位。
当R是OH、SH或NSO2Rb时，则R1优选取代在3-位、4-位或在3,4-位上双取代。取代基宜为吸引电子基团。优选当R是OH、SH或NSO2Rb时，R1为硝基、卤素、氰基、三氟甲基、C(O)NR4R5。
当R是羧酸时，R1优选为氢，或者R1优选取代在4-位，更优选被三氟甲基或氯取代。
在式(Ⅰ)化合物中，Y宜独立地选自氢；卤素；硝基；氰基；卤素取代的C1-10烷基；C1-10烷基；C2-10链烯基；C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；叠氮基；(CR8R8)qS(O)tR4，其中q是0或1-10的整数；(CR8R8)qOR4；羟基；羟基C1-4烷基；芳基；芳基C1-4烷基；芳氧基；芳基C1-4烷氧基；芳基C2-10链烯基；杂芳基；杂芳基烷基；杂芳基C1-4烷氧基；杂芳基C2-10链烯基；杂环基；杂环C1-4烷基；杂环C2-10链烯基；(CR8R8)qNR4R5；C2-10链烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10链烯基C(O)R11；C2-10链烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qNHS(O)2Rb；(CR8R8)qS(O)2NR4R5；(CR8R8)qC(NR4)NR4R5；(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者两个Y可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环。当Y形成一个二氧桥基时，s优选是1。当Y形成另一个不饱和环时，优选是最后产生萘撑环体系的6元环。此萘撑环可以被例如上面定义的另一种Y取代1-3次。另外，上述所有各种芳基、杂芳基和杂环基，以及R4、R5和R11取代基，均可按照下面说明书中的定义被任意取代。优选Y不是叠氮基或S(O)3R8。R8独立地是氢或C1-4烷基。
Y优选是卤素，C1-4烷氧基，任意取代的芳基，任意取代的芳氧基，任意取代的芳基烷氧基，任意取代的芳基烷基氧基，任意取代的杂芳基烷氧基，亚甲二氧基，NR4R5，硫代C1-4烷基，硫代芳基，卤素取代的烷氧基，任意取代的C1-4烷基，或羟基烷基。Y更优选是单取代的卤素，双取代的卤素，单取代的烷氧基，双取代的烷氧基，亚甲二氧基，芳基或烷基，更优选这些基团是在2′-位或2′、3′-位上单取代或双取代。
虽然Y可以在5个环位的任何一个上取代，但当R是OH、SH或NHSO2Rb时，Y优选是在2′-位或3′-位上单取代，而4′-位优选不被取代。如果环被双取代，当R是OH、SH或NHSO2Rb时，取代基优选在单环的2′或3′位上。虽然R1和Y均可为氢时，但优选至少一个环被取代，最好是两个环均被取代。
在式(Ⅰ)化合物中，X宜为氧或硫，优选为氧。
虽然没有明确地包含在式(Ⅰ)、(Ⅰa-c)、(Ⅱ)、(Ⅱa-c)或(Ⅲ)中，但本发明的另一方面是由于各自结构而被包括在其中的对称的双化合物。
这种双型结构的示例化合物包括：
N-(双(2-羟基-4-硝基苯基-N′-(联二茴香胺)二脲
4-亚甲基双(N-(2-氯苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲)。
式(Ⅰ)的示例化合物包括：
N-[2-羟基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯脲
N-[5-硝基-2-羟苯基]-N′-苯脲
3-羟基-4-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺
N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-苯脲
2-{[(苯基氨基)羰基]氨基}苯硫酚
N-(2-羧基-4-羟苯基)-N′-苯脲
N-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯基硫脲
N-(4-硝基-2-(苯基磺酰氨基)苯基)-N′-苯脲
N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(1-萘基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-硝基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氟苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,6-二氟苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲基苯硫基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯-6-甲基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-硫氧基甲基苯基)脲
N-(4-三氟甲基-2-羟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(4-甲氧羰基-2-羟基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(4-三氟甲基-2-羟基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(4-甲氧羰基-2-羟苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,4-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,4-二溴苯基)脲
N-(2-羟基-1-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-亚甲二氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-氯-2-甲氧苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲基苯基)脲
N-[4-(苄基氨基)羰基-2-羟基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(3,4-二氟-2-羟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-苯基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基氨基苯基)脲
N-(2-羟基-3-羧基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-硫氢基-4-溴苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲
N-[(2-苯基磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-(氨基磺酰氨基苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-(氨基磺酰基苯乙烯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
2-[(3,4-二-甲氧基苯基磺酰基)氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-[(4-乙酰氨基苯基磺酰基)氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-氨基磺酰基(2-噻吩)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-氨基磺酰基(3-甲苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-氨基磺酰基(8-喹啉基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-(氨基磺酰基苄基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-叠氮基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲
N-[2-羟基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-甘氨酸甲酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-甘氨酸羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3,5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-硝基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-甲氧苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲基苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-4-乙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-苯基氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-氰基-4-甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-4-羰苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-羰苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[3-苄氧基-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
(E)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
(E)-N-[3-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲
(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲
(E)-N-[4-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-4-苯甲酰胺苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[4-氨基羰基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-(2-羟基-3,5,6-三氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-氟-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-碘苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-溴苯基)-N′-[2-二甲基氨基磺酰氨基]苯基]脲
N-[2-(苯乙基磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲氧苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-甲氧苯基]脲
N-[2-羟基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[反-3-苯乙烯基-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-甲氧苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[4-甲氧苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-[(2,3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[(3,5-双三氟甲基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[(2-苄基)磺酰氨基]-(5-三氟甲基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[2-(3-硝基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[2-(4-苯氧基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[[2-(1S)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[[2-(1R)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[2-(2-硝基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-叠氮基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲
N-(2-羟基-3-叠氮基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-[2-甲氧基苯基]脲
N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲
N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3-苯基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-甲氧苯基]脲
N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲
N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羟基-5-乙磺酰苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-(2-氨基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-(氨基磺酰苯基)-3-氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2,4-二甲氧基苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-5-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-4-萘磺酰]-N′-[2-溴苯基]脲
1,1′-(4-甲基-2-亚苯基)双[2-硫代-3-甲苯基脲]
N-(2-羧基苯基)-N′-苯脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯脲
1-(2-羧基苯基)-3-(4-氯苯基)脲
2-(3,4-二氯苯基碳酰二亚氨基)-5-三氟甲基苯甲酸
2-(4-氯苯基碳酰二亚氨基)-5-三氟甲基苯甲酸
1-(对甲氧苯基)-3-(2-羧基苯基)脲
1-(2-羧基苯基)-3-(3-氟苯基)脲
1-(2-羧基苯基)-3-(3-氯苯基)脲
1-(间甲氧苯基)-3-(2-羧基苯基)脲
1-(邻甲氧苯基)-3-(2-羧基苯基)脲
1-(2-羧基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)脲
1-(2-羧基苯基)-3-(2,4-二氯苯基)脲
N-(5-氯-2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-硝基苯基)脲
N-[2-[2-(4-氯-3-氨基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-(3-氨基苯基)磺酰氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(4-甲氧苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-脒基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氯苯基)-N′-(苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(苯基)脲
N-(2-羟苯基-3-羧酸)-N′-(苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-苯脲
N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-(苯基)脲
N-(2-羟基-3-氰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-氟苯基)-N′-(苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氟苯基)-N′-(苯基)脲
N-[2-(苄基磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(苯磺酰氨基)-4-三氟甲基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(3-吡啶磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(5-异喹啉磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氯苯基)脲
N-[(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氟苯基)脲
N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-硫甲基苯基)脲
N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲
N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-三氟甲基苯基)脲
N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基苯基)脲
N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲
N-[2-(4-氰基苯基)-N′-(3-氟苯基)脲
N-(2-噻吩磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[(2-吡啶-2-基)噻吩-5-磺酰氨基-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氨基-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-((2-氨基磺酰苯基)-4-氰基苯基)-N′-(2-甲基-3-氯苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-3-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[(苄基磺酰氨基)-5-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-硝基苯基)脲
N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基-3-硝基苯基)脲
N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基-3-氨基苯基)脲
N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氨基苯基)脲
N-(2-(2-吡啶磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(4-苯磺酰噻吩-2-磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-三氟甲基苯磺酰氨基-4-氰苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-亚甲二氧基苯基)脲
N-[2-(2-硝基苯硫基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-(2-羟基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苄基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯硫基甲基)苯基]脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯氧基甲基)苯基]脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯基乙基)苯基]脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(4-三氟苯基)苯基]脲
N-(2-羟基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙酰氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(2-氰基苯硫基)苯基]脲
N-(2-羟基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲
N-(2-羟乙基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-(2-苄氧基苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(2-噻吩基磺酰氨基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-苄基磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-苄基磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(3-吡啶基甲氧基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(甲氧羰基氨基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(甲磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-(丙磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-(丙磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑基)磺酰氨基]-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(3-吡啶磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(3-吡啶磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-(甲磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基乙-1-基氧苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-苄氨基苯基)脲
N′-[2-(2-吡啶甲氧基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(2-甲氧羰基苄氧基苯基]-N-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(2-羧基苄氧基)苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(苯甲酰氨基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
另外的式(Ⅰ)示例性化合物包括：
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-(苄氧基)苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-(2-吡啶甲氧基)苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-(3-吡啶甲氧基)苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-(4-吡啶甲氧基)苯基)脲
N-(2-羟基-4-三氟乙酰苯)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-三氟磺酰苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-溴-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-氯-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-三氟甲基-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基-3-羧酸)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-三氟乙酰苯)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-三氟磺酰苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-3-溴-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-3-氯-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-3-三氟甲基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基-3-羧酸)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
优选的式(Ⅰ)化合物包括：
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲硫基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-亚甲二氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲
N-(2-羟基4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲
N-(3-氯-2-羟苯基)-N′-(溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-甘氨酸甲酯羰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(3-硝基-2-羟基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(3-氰基-2-羟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲基苯基)脲
N-(2-羟基-3-氰基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(4-氰基-2-羟基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲
N-(3-三氟甲基-2-羟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(3-苯基氨基羰基-2-羟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲
N-(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基-N′-(2-溴苯基)脲
(E)-N-[3-[(2-氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氯苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氯苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氯苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
除非专门定义，这里所说的“任意取代的”是指例如以下基团：卤素，如氰基、硝基、氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m′C1-10烷基，其中m′是0、1或2，如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲磺酰基；氨基，一和二取代的氨基，例如NR4R5基团；NHC(O)R4；C(O)NR4R5；C(O)OR11；S(O)2NR4R5；NHS(O)2R13；C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；卤素取代的C1-10烷基，如CF3；任意取代的芳基，如苯基，或任意取代的芳烷基，如苄基或苯乙基，任意取代的杂环基，任意取代的杂环基烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基烷基，其中这些芳基、杂芳基或杂环基部分本身可以被以下一个或两个基团任意取代：卤素，羟基，羟基取代的烷基，C1-10烷氧基，S(O)m′C1-10烷基，氨基，一或二取代的氨基(如NR4R5基团)，C1-10烷基或卤素取代的C1-10烷基(如CF3)。
R13宜为C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基。
本发明的另一方面是如下所述的式(Ⅱ)新化合物或其可药用的盐，它们也可用于抑制需要治疗的哺乳动物中IL-8与其受体的结合。本发明还涉及含有式(Ⅱ)化合物及可药用的稀释剂或载体的药物组合物。式(Ⅱ)化合物也适用于治疗趋化因子介导的疾病，其中趋化因子是与IL-8a或b受体结合的趋化因子，所述方法包括施用有效数量的式(Ⅱ)化合物或其可药用的盐。
式(Ⅱ)化合物由以下结构式表示或是其可药用的盐：
X是氧或硫；
R是具有可离解的氢且pKa为10或更低的任何官能基；
R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10链烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C1-4烷氧基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基部分可以任意被取代；
t是0，或是整数1或2；
s是整数1-3；
R4和R5各自独立地是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有另外一个选自O/N/S的杂原子；
Y是氢，卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者两个Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，且其中的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环烷基可以任意被取代；
q是0或1-10的整数；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有选自氧、氮或硫的另外一个杂原子；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，任意取代的杂环基，或任意取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；
R13宜为C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基；
Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-4链烯基，或樟脑基，所有这些基团均可任意被取代。
E是任意地选自以下结构：
Figure A9618024500421
其中星号*代表环的连接点，有至少一个E存在。
相适应地，式(Ⅱ)的变量如X、R、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Y、Ra、Rb、Rc、n、m和s各项如上面式(Ⅰ)中的定义。由其连接点通过星号(*)表示的E环可任意地存在。如果E不存在，则环如所示出的是一个被R和R1取代的苯基部分。至少必须有一个E环。E环可以在其任何环中(饱和或不饱和的)被R1或Y取代，在本文中只画出了在不饱和环中取代。
本发明的另一方面是式(Ⅱa)、(Ⅱb)和(Ⅱc)新化合物，它们与所述的式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)相似，但是要求两个苯环之一拥有一个E环。
相适应地，对于式(Ⅱa-c)化合物，其变量与对于式(Ⅰ)和(Ⅱ)的定义相同。
(式Ⅱa)化合物是用以下结构式表示或是其可药用的盐：其中X是氧或硫；
R是-NHS(O)2Rb；
Ra是烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，所有这些基团均可任意被取代；
Rb是NR6R7、烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基或杂环C1-4烷基、或杂环C2-4链烯基、樟脑基，所有这些基团均可任意被以下基团独立取代1-3次：卤素，硝基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，NR9C(O)Ra；S(O)m′Ra；C(O)NR6R7；S(O)3H；或C(O)OC1-4烷基；
R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地另含一个选自氧、氮或硫的杂原子并可任意被取代；
R9是氢或C1-4烷基，优选是氢；
R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4，(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10链烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C1-4烷氧基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基部分可以任意被取代；
t是0，或是整数1或2；
s是整数1-3；
R4和R5各自独立地是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有另外一个选自O/N/S的杂原子；
Y是氢，卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者两个Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，且其中的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基可以任意被取代；
q是0或1-10的整数；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，任意取代的杂环基，或任意取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；
R13宜为C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基；
E任意选自：
Figure A9618024500441
星号*代表环的连接点；条件是至少要有一个E环。
式(Ⅱb)化合物含有R官能基X1R2，其中R2是取代的芳基、杂芳基或杂环基环，该环具有pKa为10或更低的提供可离解氢的官能基部分；其余变量同以上对式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的定义。
式(Ⅱc)化合物含有R官能基X1H，其中X1是氧或硫，其余变量同以上对式(Ⅰ)和(Ⅱ)的定义。
式(Ⅱ)的示例化合物包括：
N-[2-羟基-5-二氢茚酮]-N′-[2-溴苯基]脲；
N-[1-羟基芴]-N′-[2-溴苯基]脲；
N-[3-羟基-9,10-蒽醌-2-基]-N′-[2-溴苯基]脲。
本发明的另一方面是下面所述的式(Ⅲ)新化合物或其可药用的盐，它们可用于抑制需处置的哺乳动物中IL-8与其受体的结合。本发明还涉及含有式(Ⅲ)化合物及可药用稀释剂或载体的药物组合物。式(Ⅲ)化合物也可用于治疗由趋化因子介导的疾病，其中该趋化因子是与IL-8a或b受体结合的趋化因子，所述方法包括施用有效数量的式(Ⅲ)化合物或其可药用的盐。
式(Ⅲ)化合物用以下结构式表示或是其可药用的盐：
Figure A9618024500451
X是氧或硫；
R是具有可离解的氢且pKa为10或更低的任何官能基；
R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10链烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C1-4烷氧基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基部分可以任意被取代；
q是0或是1-10的整数；
t是0，或是整数1或2；
s是整数1-3；
R4和R5各自独立地是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有另外一个选自O/N/S的杂原子；
Y是氢，卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者两个Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，且其中的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基可以任意被取代；
n是1-10的整数；
m是1-3的整数；
R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有选自氧、氮或硫的另外一个杂原子；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，任意取代的杂环基，或任意取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；
R13宜为C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基；
Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-4链烯基，或樟脑基，所有这些基团均可任意被取代。
E任意地选自：
Figure A9618024500471
其中星号*代表环的连接点。
相适应地，式(Ⅲ)的变量与上面对式(Ⅰ)定义的相同，例如R、R1和Y变量。E项与先前对式(Ⅱ)定义的相同。
式(Ⅲ)的示例化合物包括：
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲；和
N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲。
本发明的另一方面是式(Ⅰa)新化合物，它是可用于治疗本文定义的由趋化因子介导的疾病的式(Ⅰ)化合物的一种亚型。本发明还涉及含式(Ⅰa)化合物及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
式(Ⅰa)化合物由以下结构式表示或是其可药用的盐：
Figure A9618024500472
其中
X是氧或硫；
Ra是烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基，它们均可任意被取代；
Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基或杂环C1-4烷基，或杂环C2-4链烯基，樟脑基，它们均可任意地被以下基团独立地取代1-3次：卤素，硝基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，NR9C(O)Ra；S(O)m′Ra；C(O)NR6R7；S(O)3H；或C(O)OC1-4烷基；
R6和R7各自独立地为卤素或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意含有选自氧、氮或硫的另外一个杂原子并可任意地被取代；
R9是氢或C1-4烷基，优选是氢；
R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10链烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C1-4烷氧基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基部分可以任意被取代；
t是0，或是整数1或2；
s是整数1-3；
R4和R5各自独立地是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有另外一个选自O/N/S的杂原子；
Y是氢，卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者两个Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，且其中的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基可以任意被取代；
q是0或1-10的整数；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，任意取代的杂环基，或任意取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；
R13宜为C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基。
相应地，式(Ⅰa)的变量与上面对式(Ⅰ)定义的相同，例如R、R1和Y变量。R1变量的优选的环取代是在3位或4位上单取代，或在3,4位上双取代。取代基宜为吸收电子基团。优选R1为硝基、卤素、氰基、三氟甲基或C(O)NR4R5。
虽然Y可以取代在环上5个位置中的任何一个，但优选Y是在环的2位或3位上单取代，而4位最好是未取代。如果环被双取代，则取代基优选是在单环的2′-、3′-位。虽然R1和Y均可为氢，但优选至少有一个环被取代，最好是两个环至少都被单取代，即，n和m各等于或大于1。
Y更优选是单取代的卤素，双取代的卤素，单取代的烷氧基，双取代的烷氧基、亚甲二氧基、芳基或烷基，这些基团最好是取代在2′-位或2′-、3′-位上。
示例的式(Ⅰa)化合物是：
N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯脲
N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-(氨基磺酰氨基苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-氨基磺酰苯乙烯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
2-[(3,4-二甲氧基苯磺酰基)氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-[(4-乙酰氨基苯磺酰基)氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-(氨基磺酰基-(2-噻吩)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-(氨基磺酰基(3-甲苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-(氨基磺酰基(8-喹啉基))苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-(氨基磺酰苄基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-溴苯基)-N′-[2-二甲基氨基磺酰氨基]苯基]脲
N-[2-(苯磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[(2,3-二氯噻吩-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[(3,5-双三氟甲基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[(2-苄基)磺酰氨基]-(5-三氟甲基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[2-(3-硝基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[2-(4-苯氧基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[[2-(1S)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[[2-(1R)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[2-(2-硝基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-(2-氨基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-(氨基磺酰苯基)-3-氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[2-(4-氯-3-氨基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-(3-氨基苯基)磺酰氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(苄磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(苯磺酰氨基)-4-三氟甲基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(3-吡啶磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(5-异喹啉磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氯苯基)脲
N-[(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氟苯基)脲
N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-硫甲基苯基)脲
N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲
N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-三氟甲基苯基)脲
N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基苯基)脲
N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲
N-[2-(4-氰基苯基)]-N′-(3-氟苯基)脲
N-(2-噻吩磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[(2-吡啶-2-基)噻吩-5-磺酰氨基-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氨基-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-((2-氨基磺酰苯基)-4-氰基苯基)-N′-(2-甲基-3-氯苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-3-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[(苄甲基磺酰氨基)-5-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-硝基苯基)脲
N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基-3-硝基苯基)脲
N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基-3-氨基苯基)脲
N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基)-N′-(2-氨基苯基)脲
N-(2-(2-吡啶磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(4-苯磺酰噻吩-2-磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-三氟甲基苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-[2-(2-噻吩磺酰氨基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2苯磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-苄基磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-苄基磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
本发明的另一方面是新的式(Ⅰb)化合物，它是可用于治疗由趋化因子介导的疾病的式(Ⅰ)化合物的一种亚型。本发明还涉及含有式(Ⅰb)化合物和可药用稀释剂或载体的药物组合物。
式(Ⅰb)化合物用以下结构式表示或是其可药用的盐：
Figure A9618024500531
其中
X是氧或硫；
X1是氧或硫；
R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10链烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C1-4烷氧基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基部分可以任意被取代；
t是0，或是整数1或2；
s是整数1-3；
R2是取代的芳基，杂芳基或杂环基环，该环有一个pKa为10或更低的能形成可离解氢的官能基；
R4和R5各自独立地是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有另外一个选自O/N/S的杂原子；
Y是氢，卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者两个Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，且其中的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基可以任意被取代；
q是0或1-10的整数；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有选自氧、氮或硫的另外一个杂原子；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，任意取代的杂环基，或任意取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；
R13宜为C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基；
Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-4链烯基，或樟脑基，所有这些基团均可任意被取代。
相应地，式(Ⅰb)的变量与上面对式(Ⅰ)定义的相同，例如在R2基团上的具有pKa为10或更低的可解离氢的官能基。这类官能基宜包括但不限于：羟基，羧酸，硫羟基，-NH-C(O)Ra,-C(O)NR6R7，化学式为-NHS(O)2Rb,-S(O)2NHRc的取代的磺酰胺，NHC(X2)NHRb或四唑基(同式(Ⅰ)的定义)。
对于式(Ⅰb)化合物，R1的优选的环取代是在3位、4位，或者在3,4-位上双取代。该取代基宜为吸引电子基团。优选R1是硝基、卤素、氰基、三氟甲基或C(O)NR4R5。
虽然Y可以取代在5个环位中的任何一个上，但优选Y是在环的2-位或3-位上单取代，而4-位最好不取代。如果环是被双取代，则取代基优选是在单环的2′或3′位。虽然R1和Y均可为氢，但优选至少一个环被取代，最好是两个环均至少被单取代，即，n和m各等于或大于1。
对于式(Ⅰb)化合物，Y更优选是双取代的卤素，单取代的卤素，双取代的烷氧基，单取代的烷氧基，亚甲二氧基，芳基或烷基，优选在2′-位或2′,3′-位上取代。
本发明的另一方面是新的式(Ⅰc)化合物，它是可用于治疗由趋化因子介导的疾病的式(Ⅰ)化合物的一种亚型。本发明还涉及含有式(Ⅰc)化合物及可药用稀释剂或载体的药物组合物。式(Ⅰc)化合物由以下结构式表示或是其可药用的盐：
Figure A9618024500561
其中
X是氧或硫；
X1是氧或硫；
R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10链烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C1-4烷氧基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基部分可以任意被取代；
t是0，或是整数1或2；
s是整数1-3；
R4和R5各自独立地是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有另外一个选自O/N/S的杂原子；
Y是氢，卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者两个Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，且其中的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基可以任意被取代；
q是0或1-10的整数；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有选自氧、氮或硫的另外一个杂原子。
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，任意取代的杂环基，或任意取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；
R13宜为C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基；
Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-4链烯基，或樟脑基，所有这些基团均可任意被取代；条件是
当n=1时，Y在2-或3-位上取代；
当n=2时，Y在2′-,3′-位、2′-,5′-位、2′-,6′-位、3′-,5′-位或3′-,6′-位上双取代；
当n=3时，Y在2′- 3′-5′-或2′-3′-6′-位上三取代；
其它的条件是，
当X1是O,m=2,R1是2-叔丁基、4-甲基和n=3时，Y不是2′-OH、3′-叔丁基、5′-甲基；
当X1是O,m=1,R1是4-甲基和n=2时，Y不是2′-OH、5′-甲基；
当X1是O,m=1,R1是氢和n=2时，Y不是2′,6′-二乙基；
当X1是O,m=1,R1是6-OH和n=2时，Y不是2′,5′-甲基；
当X1是S,m=1,R1是4-乙基和n=1时，Y不是2-甲氧基。
相适应地，式(Ⅰc)的变量，除非另外说明，均与上面对式(Ⅰ)定义的相同。
对于式(Ⅰc)化合物，R1的优选环取代位是在3-位、4-位或在3,4-位上双取代。最好R1不是氢。取代基宜为吸引电子基团。优选R1是硝基、卤素、氰基、三氟甲基或C(O)NR4R5。
虽然Y可以取代在5个环位的任何一个上，但优选Y是在2-位或3-位上单取代，而4-位上最好不取代。如果环被双取代，则取代基优选在单环的2′或3′位。虽然R1和Y均可以是氢，但优选至少一个环被取代，最好是两个环都至少被单取代，即，n和m均等于或大于1。
对于式(Ⅰc)化合物，Y更优选是单取代的卤素，双取代的卤素，单取代的烷氧基，双取代的烷氧基、亚甲二氧基、芳基或烷基，最好这些基团是在2′位或2,3位。
示例性的式(Ⅰc)化合物是：
N-[2-羟基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯脲
N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-苯脲
N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-苯脲
N-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯脲
N-[2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯基硫脲
N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-硝基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氟苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,6-二氟苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲硫基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯-6-甲基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-硫氧基甲基苯基)脲
N-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-4-甲氧羰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,4-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,4-二溴苯基)脲
N-(2-羟基-1-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-亚甲二氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-氯-2-甲氧苯基)脲
N-(2-羟基-4-(苄氨基)羰基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-苯基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基氨基苯基)脲
N-(2-羟基-3-羧基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-硫氢基-4-溴苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲
N-(2-羟基-4-叠氮基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲
N-[2-羟基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-甘氨酸甲酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-甘氨酸羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3,5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-硝基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-甲氧苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲基苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-4-乙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-苯基氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-氰基-4-甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-4-羰苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-羰苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3-苄氧基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
(E)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
(E)-N-[3-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲
(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲
(E)-N-[4-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-4-苯甲酰胺苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-4-氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-(2-羟基-3,5,6-三氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-氟-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-碘苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲氧苯基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-甲氧苯基]脲
N-[2-羟基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[反-3-苯乙烯基-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-甲氧苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[4-甲氧苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-(2-羟基-4-叠氮基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲
N-(2-羟基-3-叠氮基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-[2-甲氧基苯基]脲
N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲
N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3-苯基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-甲氧苯基]脲
N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲
N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羟基-5-乙磺酰苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2,4-二甲氧基苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3,4二氯苯基]-N′-[苄基]脲
N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3-(苯基氨基羰基)苯基]-N′-[苯甲酰基]脲
N-[2-羟基-3-三氟甲基苯基]-N′-[苯甲酰基]脲
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[苯甲酰基]脲
N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲
N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[苄基]脲
N-[2-羟基-5-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲
N-[2-羟基-4-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲
N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-1-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(1-萘基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(4-甲氧苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-3硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-4-脒基苯基)-N′-(2溴苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氯苯基)-N′-(苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(苯基)脲
N-(2-羟苯基-3-羧酸)-N′-(苯基)脲
N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-苯脲
N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-(苯基)脲
N-(2-羟基-3-氰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-氟苯基)-N′-(苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氟苯基)-N′-(苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-亚甲二氧基苯基)脲
N-[2-(2-硝基苯硫基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-(2-羟基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苄基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯硫基甲基)苯基]脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯氧基甲基)苯基]脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯基乙基)苯基]脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(4-三氟苯基)苯基]脲
N-(2-羟基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙酰氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(2-氰基苯硫基)苯基]脲
N-(2-羟基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲
N-(2-羟乙基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-(2-苄氧基苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-苄氨基苯基)脲
N-[2-(2-吡啶甲氧基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(2-甲氧羰基苄氧基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(2-羧基苄氧基)苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(苯甲酰氨基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(3-吡啶基甲氧基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(4吡啶基甲氧基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(甲氧羰基氨基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-(2-羟乙-1-基氧苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-苄氨基苯基)脲
N′-(2-(2-吡啶甲氧基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(2-甲氧羰基苄氧基苯基]-N-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(2-羧基苄氧基)苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-[2-(苯甲酰氨基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
其它的示例性式(Ⅰc)化合物包括：
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-(苄氧基)苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-(2-吡啶甲氧基)苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-(3-吡啶甲氧基)苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-(4-吡啶甲氧基)苯基)脲
N-(2-羟基-4-三氟乙酰苯)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-三氟磺酰苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-溴-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-氯-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-三氟甲基-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基-3-羧酸)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-三氟乙酰苯)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-三氟磺酰苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-3-溴-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-3-氯-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-3-三氟甲基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基-3-羧酸)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
合适的可药用盐是本领域技术人员所熟知的，包括无机和有机酸的碱式盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸的碱式盐。此外，式(Ⅰ)化合物的可药用盐还可以用可药用的阳离子形成，例如在取代基中含有羧基的情形。合适的可药用阳离子是本领域技术人员所熟知的，包括碱、碱土、铵和季铵阳离子。
本文所用的以下术语是指：
·“卤”-所有的卤素，即氯、氟、溴和碘。
·“C1-10烷基”或“烷基”-除非对链长另加限制，均是指直链和支链的1-10个碳原子的基团，包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
·本文中用的“环烷基”一词是指环形基团，优选有3-8个碳原子，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
·本文中用的“链烯基”一词在所有场合均指2-10个碳原子的直链或支链基团，除非对链长另加限制，它包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·“芳基”-苯基和萘基。
·“杂芳基”(本身或在任何组合中，例如“杂芳氧基”或“杂芳基烷基”)-5-10元的芳香环系，其中一个或多个环含有选自N、O或S的一个或多个杂原子，例如(但不限于)吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
·“杂环”(本身或在任何组合中，例如“杂环基烷基”)-饱和或部分不饱和的4-10元环系，其中一个或多个环中含有选自N、O或S的一个或多个杂原子，例如(但不限于)吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或咪唑烷。
·本文中用的术语“芳烷基”或“杂芳烷基”或“杂环基烷基”，除非另外说明，是指上述定义的C1-10烷基与也是上述定义的芳基、杂芳基或杂环基相连。
·“亚磺酰基”-相应的硫化物的氧化物S(O)，术语“硫”指该硫化物，术语“磺酰基”指完全氧化的S(O)2基团。
·本文中用的术语“其中两个R1(或两个Y)可以一起形成一个5或6元不饱和环”是指形成萘环体系或与一个6元部分不饱和环(如C6环烯基，即己烯，或C5环烯基，即环戊烯)连接的苯基部分。
式(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅱ)、(Ⅱa)、(Ⅱc)和(Ⅲ)化合物可以利用合成步骤得到，其中一些示例说明在下面的示意图中。这些示意图中提供的合成可用于制备具有各种不同的R、R1和Ar基团的式(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅱ)、(Ⅱa)、(Ⅱb)、(Ⅱc)和(Ⅲ)化合物，使用任选的适当保护的取代基使上述基团反应，以实现与本文概述的反应相适应。在这样的情形随后去保护，得到具有所公开特性的化合物。一旦形成了脲核，这些化学式的其它化合物可以利用工艺上公知的用于官能基相互转换的标准方法制备。虽然示意图只列出了式(Ⅰ)化合物，但这只是为了示例说明。示意图1
Figure A9618024500681
示意图1中的2代表的邻位取代的苯脲可以通过标准条件制备，包括将市售的邻位取代的苯胺(Aldrich化学公司，Milwaukee,Wi)与市售的任选取代的异氰酸芳基酯(Aldrich化学公司，Milwaukee,Wi)在非质子传递溶剂(DMF，甲苯)中缩合。若是1-(RSO2NH)2-(NH2)Ph无市售商品，则可通过在碱(如三乙胺或NaH)存在下于非质子传递溶剂(如二氯甲烷或DMF)中用相应的2-苯二胺处理市售的RSO2Cl来制备。
           示意图2
Figure A9618024500682
如果所要的2-取代苯胺(示意图2中5)无市售商品，则可由示意图2中3在标准的硝化条件(用NHO3或BF4NO3)和23℃下制得相应的硝基化合物。随后用SnCl2在乙醇(或者用H2/Pd或LiAlH4)中将该硝基化合物还原成相应的苯胺。
                    示意图3
Figure A9618024500691
如果所要的2-氨基苯硫醇(示意图3中8)无市售商品，则可通过苯基苯胺与硫氰酸盐阴离子在氧化剂(如溴)存在下反应生成2-氨基苯并噻唑(示意图3中7)。此噻唑随后可用强碱(如NaOH)在质子溶剂(即乙醇)中水解，生成所要的2-氨基苯并噻唑(示意图3中8)。
                    示意图4
在硫代异氰酸酯或异氰酸苯酯无市售商品的情形，示意图4中11可以由市售的邻位取代的苯胺制备。此化合物先用工艺上公知的条件(见Green,T“有机合成中的保护基”(Protecting Groups in OrganicSynthesis),Wiley & Sons,New York,1981)用保护基(叔丁基二甲基甲硅烷基或苄基)保护。被保护的苯胺随后在碱(如三乙胺或碳酸氢钠)存在下与硫光气或光气在非质子传递溶剂(即DMF，甲苯)中的溶液反应，再与苯胺反应，分别得到被保护的硫脲或脲。然后将相应的脲或硫脲用工艺上的标准条件去保护，形成所要的硫脲或脲(示意图4中11)。
                   示意图5
Figure A9618024500701
或者，这种脲可以由相应的芳香酸或噻吩羧酸(示意图5-12)利用Curtius重排来形成。使羧酸在标准的Curtius条件下反应((PhO)2PON3，三乙胺或ClCOCOCl，随后用NaN3)，中间体异氰酸酯用适当取代的苯胺捕集。
式(Ⅰ)化合物的可药用盐可以通过已知方式得到，例如用适当数量的酸或碱在合适溶剂中处理。
本发明的另一方面是氰基硝基苯酚中间体的新合成方法。已经发表了芳基卤化物用氰化铜(Ⅰ)转化成芳基氰基衍生物的多种方法。但是，没有带羟基的芳香环的实例。几次试图得到所公布结果的氰基酚的努力均告失败。利用已知的升温至高于170℃，例如180-210℃的条件，未产生卤素被氰基的替代。标准的碱(如DMF和吡啶)也未提供所要的产物。对于中间体如2-氨基-5-氟苯酚、2-硝基-5-氟苯酚、2-硝基-5-甲基-6-溴苯酚尝试了改变卤素，从氟至氯至溴，同时使用氰化铜(Ⅰ)。使用溴衍生物如2-硝基-5-甲基-6-溴苯酚及二甲基甲酰胺，并使用三乙胺和催化数量的二甲基氨基吡啶和氰化铜(Ⅰ)，在降低的温度，即＜100℃，优选60至约80℃，反应比标准步骤减少的时间，即＜18小时，优选约4-6小时，得到了所要的产物。
因此，本发明的一个方面是制备以下化学式的氰基苯酚衍生物的方法：
Figure A9618024500702
其中R1同以上对式(Ⅰ)的定义，该方法包括使下式化合物其中X是卤素，与氰化铜(Ⅰ)、二甲基甲酰胺、三乙胺和催化数量的二甲基氨基吡啶反应。此方法优选在约60-约80℃的降低的温度下进行。X优选为溴。
在实施例中，所有温度均为摄氏度(℃)。除非另外指明，质谱是在一台VG Zab质谱仪上利用快原子轰击法进行的。用Bruker AM250或AM400核磁共振仪分别在250MHz或400MHz下记录1H-NMR(以后称“NMR”)谱。多重峰的表示是：s=单峰，d=双峰，t=三峰，q=四峰，m=多峰，br代表宽的单峰。Sat.表示饱和溶液，equiv.代表试剂相对于主反应物的摩尔当量比例。
快速层析在Merck硅胶60(230-400目)上进行。
合成实施例
现在参考以下实施例来说明本发明，这些实施例只供示例说明用，而不是对本发明范围的限制。除非另外指明，所有列出的温度均为摄氏度，所用的所有溶剂均为可得到的最高纯度，所有反应均在氩气氛和无水条件下进行。通用方法A：N,N′-苯脲的合成
向取代的异氰酸苯酯(1.0当量)的甲苯(5ml)溶液中加入相应的苯胺(1.0当量)。将反应混合物在约80℃下搅拌直至反应完全(24-48小时(以后用“hrs”或“h”表示))，随后冷却至室温。各个化合物的纯化、产率和光谱特点列在下面。通用方法B：N,N′-苯脲的合成
向异氰酸苯酯(1.0当量)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入相应的苯胺(1.0当量)。将反应混合物在约80℃下搅拌直至反应完全(24-48小时)，然后减压除去溶剂。各个化合物的纯化，产率和光谱特点列在下面。通用方法C：磺酰胺的合成
将邻位取代的苯胺(1当量)、三乙胺(1当量)和所要的磺酰氯(1当量)在二氯甲烷中混合并在约23℃下搅拌直至反应完全(12-36小时)。将反应混合物分配在水和二氯甲烷之间。分离出有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。各化合物的纯化列在下面。
实施例1N-[2-羟基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯脲的制备
N-[2-羟基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯脲是由4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(200mg,1.19mmol)和异氰酸苯酯(1.19mmol)按照在上述通用方法A中的步骤制备。产物通过自甲苯中沉淀来纯化，过滤，得到标题化合物(309mg,90％)。mp:188.4-188.8℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3):d8.15(d,1H,J=8.25Hz),7.70(s,1H),7.51(d,1H,J=8.25Hz),7.43(d,2H,J=8.25Hz),7.30(t,2H,J=8.25Hz),7.01(t,1H,J=8.25Hz),3.87(s,3H)；EI-MS m/z286(M+H)+；分析(C15H14N2O4)C,H,N。
实施例2N-[5-硝基-2-羟苯基]-N′-苯脲的制备
N-[5-硝基-2-羟苯基]-N′-苯脲由5-硝基-2-羟基苯胺和异氰酸苯酯按照通用方法A中的步骤制备。产物通过自甲苯中沉淀来纯化，过滤，得到标题化合物(100mg,30％)。1H NMR(CD3OD):d9.48(s,1H,NH),9.07(d,J=1.56Hz,NH),8.55(s,1H),7.80(dd,1H,J=6.25Hz和J=1.56Hz),7.50(d,2H,J=6.25Hz),7.30(t,2H,J=6.25Hz),7.01(m,2H).EI-MS m/z273(M+H)+。
实施例33-羟基-4-{[(苯氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺的制备a)0.67摩尔(以后用“M”表示)氨基化铝试剂储存液的制备
约0℃下向合适的氢氯化物(0.02mol)在无水甲苯(20ml)中的悬浮液缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液(2M,10ml)。加完后令反应混合物温热至室温，搅拌约1-2小时直到停止放出气体。b)3-羟基-4-{[(苯氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺的制备
向N-[2-羟基-4-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯脲(60mg,0.2mol)的甲苯(2ml)溶液中加入氨基化铝试剂(0.9ml,0.67M)。将反应混合物回流搅拌约12小时，冷却至室温，小心地用5％HCl使反应停止。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取液合并，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所形成的固体在硅胶上层析(乙酸乙酯)，得到所要的酰胺(28mg,49％)。mp:106.8-107.1℃；1HNMR(CD3OD/CDCl3):d7.98(d,1H,J=8.25Hz),7.35(d,2H,J=8.25Hz),7.30(d,2H,J=8.25Hz),7.17(t,2H,J=8.25Hz),6.91(t,1H,J=8.25Hz)；EI-MS m/z271(M+H)+；分析(C14H13N3O3)C,H,N。
实施例4N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-苯脲的制备a)2-氨基-5-氟苯酚的制备
5-氟-2-硝基苯酚(500mg,3.18mmol)和氯化锡(Ⅱ)(1.76g,9.2mmol)在乙醇(10ml)中的混合物于氩气下在80℃加热。30分钟后起始物已消失，将溶液冷却，然后倒入冰中。通过加入5％碳酸氢钠水溶液使pH呈微碱性(pH7-8)，随后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，得到标题化合物(335mg,83％)。1H NMR(CD3OD/CDCl3):d6.6(m,1H),6.38(dd,1H,J=8.3Hz和J=2.8Hz),6.29(m,1H)。b)N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-苯脲的制备
N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-苯脲是由2-氨基-5-氟苯酚(200mg,1.57mmol)和异氰酸苯酯按照通用方法A中的步骤制备的。产物自甲苯中沉淀纯化，过滤，得到标题化合物(352mg,91％)。mp:195.5-195.7℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3):d7.70(m,1H),7.3(d,2H,J=8.25Hz),7.15(t,2H,J=8.25Hz),6.89(t,1H,J=8.25Hz),6.50-6.38(m,2H)；EI-MS m/z246(M+H)+；分析(C13H11N2O2F)C,H,N。
实施例52-{[(苯氨基)羰基]氨基}苯硫酚的制备
2-{[(苯氨基)羰基]氨基}苯硫酚由2-氨基苯硫酚(200mg,1.6mmol)和异氰酸苯酯按照通用方法A中的步骤制备。产物通过自甲苯中沉淀来纯化，过滤，得到标题化合物(330mg,85％)。mp:194.5℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3):d7.48-7.26(m,4H),7.25-7.10(m,3H),7.04-6.79(m,2H)；EI-MS m/z244(M+H)+；分析(C13H12N2OS)C,H,N。
实施例6N-(2-羧基-4-羟苯基)-N′-苯脲的制备
N-(2-羧基-4-羟苯基)-N′-苯脲由2-氨基-5-羟基苯甲酸(1g,6.53mmol)按照通用方法B中的步骤制备。将反应混合物分配在乙酸乙酯与水之中。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂，所得固体在硅胶上层析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1至100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.5g,84％)。1H NMR(CD3OD/CDCl3):d8.36(d,1H,J=8.25Hz),7.63(m,4H),7.48(t,2H,J=8.25Hz),7.20(m,1H)；EI-MS m/z272(M+H)+；分析(C14H12N2O4)C,H,N。
实施例7N-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯脲的制备a)2-硝基-5三氟甲基苯酚的制备
2-硝基-5-三氟甲基苯酚通过在室温下向a,a,a-三氟间甲酚(5g,30.8mmol)中逐滴加入浓NHO3(6ml)来制备。加完后用饱和乙酸铵使反应停止，用乙酸乙酯萃取。分离出有机相，用硫酸钠干燥，过滤。溶液减压浓缩得油状物，将其用柱层析法纯化(梯度洗脱，100％己烷至50％乙酸乙酯/己烷)，得到油状标题化合物(1.7g,27％)。1H NMR(CDCl3):10.6(s,1H,OH),8.26(d,1H,J=7.8Hz),7.45(s,1H,芳族)，7.26(s,1H,J=7.8Hz)。b)2-氨基-5-三氟甲基苯酚的制备
2-氨基-5-三氟甲基苯酚通过在23℃下用SnCl2(3.5g,mmol)在乙醇中的溶液处理2-硝基-5-三氟甲基苯酚(500mg,2.41mmol)12小时来制备。将混合物浓缩至50ml并用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH7。将此反应混合物分配在水和乙酸乙酯之中。分离出水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到的无色油状物(370mg,87％)不经进一步纯化直接使用。1H NMR(CDCl3):7.6(s,1H),7.39(d,1H,J=8.5Hz),7.08(d,1H,J=8.5Hz)。c)N -[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯脲的制备
N-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-N′-苯脲由2-氨基-5-三氟甲基苯酚(150mg,1.09mmol)和异氰酸苯酯(1.09mmol)按照通用方法A中的步骤制备。产物自二氯甲烷中沉淀并过滤纯化，得到标题化合物(230mg,87％)。mp:℃；1H NMR(DMSO-d6):d9.45(s,1H,NH),8.50(s,1H,NH),8.31(d,1H,J=10.0Hz),7.45(d,2H,J=10.0Hz),7.29(t,2H,J=6.67Hz),7.10(m,2H),6.99(t,1H,J=6.67Hz).EI-MS m/z296(M+)。分析(C14H11N2O2F3)C,H,N。
实施例8N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲的制备a)2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯胺的制备
向2-氨基-5-硝基苯酚(1g,6.49mmol)和咪唑(0.88g,12.3mmol)在DMF(15ml)中的溶液加入叔丁基二甲基氯硅烷(11.2ml,64.9mmol)。形成的混合物在23℃搅拌48小时。将反应混合物分配在0.1％盐酸和乙酸乙酯之中。合并的有机相用盐水洗，用MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂，形成的油状物在硅胶上层析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)，得到标题化合物(1.7g,98％)。1H NMR(CDCl3):d,7.78(dd,1H,J=6.7Hz和J=2.7Hz),7.61(d,1H,J=2.7Hz),6.7(d,1H,J=8.8Hz),1.0(s,9H),0.28(s,6H)。b)N-[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯基]-N′-[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯基]脲的制备
向2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯胺(200mg,0.75mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入三乙胺(0.13ml,1.64mmol)和三光气(88.4mg,0.3mmol)。反应混合物在70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。随后加入更多的2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯胺(200mg,0.75mmol)。形成的混合物在70℃搅拌48小时，然后冷却到室温。将反应混合物分配在水与乙酸乙酯之中。合并的有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，形成的油状物在硅胶上层析(己烷∶乙酸乙酯，10∶1)，得到标题化合物(130mg,31％)。1H NMR(CDCl3):d8.36(d,2H,J=8.3Hz),7.90(dd,2H,J=8.3Hz和J=2.8Hz),7.71(d,2H,J=2.8Hz),7.22(s,2H),1.02(s,18H),0.35(s,12H)。
c)N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲的制备
在0℃下向N-[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯基]-N′-[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-硝基苯基]脲(50mg,0.089mmol)的THF(2ml)溶液中加入氟化四丁铵(1M,0.09ml,0.089mmol)。反应混合物在23℃搅拌。1小时后起始物消失。反应混合物分配在水和乙酸乙酯之中。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，形成的油状物在硅胶上层析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1至100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(24mg,81％)。1H NMR(CD3OD/CDCl3):d8.32(d,2H,J=8.25Hz),7.80(dd,2H,J=8.25Hz和J=2.06Hz),7.7(d,2H,J=2.06Hz).EI-MS m/z334(M+H)+。分析(C13H10N4O7)C,H,N。
实施例9N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯基硫脲的制备a)N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯基)-N′-苯基硫脲的制备
N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯基)-N′-苯基硫脲通过在0℃下用硫光气处理2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯胺(80mg,0.308mmol)和NaHCO3在CHCl3/H2O(2.5∶1,7ml)中的两相溶液来制备。将溶液温热至23℃，继续反应过夜。分离出CHCl3层，用硫酸钠于燥。将溶液减压浓缩，残余物溶在甲苯中用苯胺(100μl)在23℃下处理12小时。将反应混合物浓缩，残余物用快速层析法纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体标题化合物(120.8mg,98％)。mp:144-145℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3):d8.65(d,1H,J=10.0Hz),7.58(d,1H,J=10.0Hz),7.47(d,1H,J=1.25Hz),7.26(m,4H),7.10(m,1H)。b)N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯基硫脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯基-2-硫脲通过在23℃下用Et3N·HF(100μl,0.62mmol)的乙腈溶液处理N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯基)-N′-苯基硫脲(100mg,0.248mmol)的CH3CN(1ml)溶液10分钟来制备。将溶液浓缩，流过硅胶塞，以乙酸乙酯洗脱，得到所要的化合物，为橙色固体(55mg,77％)。mp:144-145℃；1H NMR(CD30D/CDCl3):d8.65(d,1H,J=10.0Hz),7.58(d,1H,J=10.0Hz),7.47(d,1H,J=1.25Hz),7.26(m,4H),7.10(m,1H)。
实施例10N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯脲的制备a)4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯胺的制备
4-硝基-1,2-苯二胺(1.53g,10.0mmol)的DMF溶液在23℃下用苯磺酰氯(1.76g,10.0mmol)和三乙胺(1.01g)在DMF中处理12小时。反应混合物分配在饱和NH4Cl溶液和二氯甲烷中。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。形成的固体自乙醇中重结晶，得到所要的化合物(0.275g,9％)。1H NMR(DMSO):9.5(s,1H,br),7.83(dd,1H,J=10Hz,2Hz),7.74(d,2H,J=8Hz),7.76(t,1H,J=8Hz),7.56(t,2H,J=8Hz),7.55(d,1H,J=2Hz),6.79(d,1H,J=8Hz),6.5(s,2H,br)。b)N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯脲的制备
N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯脲由4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯胺(82mg)和异氰酸苯酯(33mg)用方法A制备。将反应混合物冷却后分配在饱和氯化铵溶液和9∶1的二氯甲烷/甲醇中。有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残余物用柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到所要的化合物(30.8mg,26％)。EI-MS m/z413(M+H)+。
实施例11N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲的制备a)3-甲氧基-2-噻吩羧酸的制备
在-78℃下向3-甲氧基噻吩(4.81g,42.1mmol)的乙醚溶液中加入丁基锂(17ml,47.6mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后温热至0℃3小时。在重新冷却到-78℃以后将反应混合物倒入装有碎干冰(14.5g)的烧杯中，放置到多余的干冰完全升华。然后将反应混合物倒入冰(10g)和浓盐酸(24ml)混合物中。将产物自乙醚中沉淀纯化，过滤(6.42g,96％)。EI-MS m/z159(M+H)+。b)N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲的制备
向3-甲氧基-2-噻吩羧酸(200mg,1.27mmol)的苯溶液中加入(PhO)2PON3(0.33ml)、2-氨基-4-硝基苯酚(195.7mg,1.27mmol)和三乙胺(1.1当量，0.25ml)。将反应混合物回流搅拌过夜后分配在5％柠檬酸和乙酸乙酯之中。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取液合并，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。形成的固体在硅胶上层析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，得到固体产物(160mg,41％)。mp:172.6-173.0℃；1H NMR(CD3OD/CDCl3):d8.96(d,1H,J=2.5Hz),7.74(dd,1H,J=5.0Hz和J=1.25Hz),6.82(d,1H,J=7.5Hz),6.76(s,2H),3.80(s,3H)；EI-MS m/z309(M+H)+；分析(C12H11N3O5S)C,H,N。
实施例12N-(2羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基-2-噻吩基)脲的制备
向3-甲氧基-2-噻吩羧酸(实施例11a,200mg,1.27mmol)的甲苯溶液中加入(PhO)2PON3(0.33ml)和三乙胺(1.1当量，0.25ml)。反应混合物在70℃下搅拌2小时后冷却至室温，随后加入2-氨基-5-硝基苯酚。反应混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物分配在5％柠檬酸和乙酸乙酯之中。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取液合并，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。形成的固体在硅胶上层析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，得到产物(190mg,48％)。1H NMR(CD3OD/CDCl3):d8.38(d,1H,J=5.0Hz),7.85(dd,1H,J=5.0Hz和J=1.25Hz),7.76(d,1H,J=2.5Hz),6.9(s,2H),3.95(s,3H)；EI-MS m/z309(M+H)+；分析(C12H11N3O5S)C,H,N。
实施例13N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(154mg,1.0mmol)和异氰酸3-甲氧基苯酯(1.0mmol)按照通用方法B中的步骤制备。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀来制备。过滤后得到标题化合物(140mg,46％)。EI-MS m/z302(M-H)-。
实施例14N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(154mg,1.0mmol)和异氰酸2-甲氧基苯酯(1mmol)按照在通用方法B中的步骤制备。将产物用二氯甲烷稀释后用己烷沉淀进行纯化，过滤得到标题化合物(82mg,27％)。EI-MS m/z302(M-H)-。
实施例15N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(1 54mg,1.0mmo1)和异氰酸3-三氟甲基苯酯(1mmol)按照通用方法B中的步骤制备。产物通过用二氯甲烷稀释后经己烷沉淀来纯化，过滤后得到标题化合物(180mg,52％)。EI-MS m/z342(M+H)+。
实施例16N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲由2-羟基-4-硝基苯胺(154mg,1.0mmol)和异氰酸2-三氟甲基苯酯(1.0mmol)按照通用方法B的步骤制备。产物通过用二氯甲烷稀释后用己烷沉淀来纯化。过滤后得到标题化合物(180mg,52％)。EI-MS m/s342(M+H)+。
实施例17N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(154mg,1.0mmol)和异氰酸4-三氟甲基苯酯(1.0mmol)按照通用方法B中的步骤制备。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀来纯化。过滤后得到标题化合物(111mg,32％)。EI-MS m/z340(M-H)-。
实施例18N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和异氰酸2-溴苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步骤制备的。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀来进行纯化。过滤后得到标题化合物(530mg,47％)。EI-MS m/z350(M-H)-。
实施例19N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-溴苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-溴苯基)脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和异氰酸3-溴苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步骤制备的。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.96g,87％)。EI-MS m/z350(M-H)-。
实施例20N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-溴苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-溴苯基)脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和异氰酸4-溴苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步骤制备的。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.41g,37％)。EI-MS m/z352(M+H)+。
实施例21N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和异氰酸2-苯基苯酯(3.24mmol)按照通用方法B的步骤制备的。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.22g,19％)。EI-MS m/z350(M+H)+。
实施例22N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(1-萘基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(1-萘基)脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和异氰酸-1-萘酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步骤制备的。产物自二氯甲烷中沉淀，过滤。所得的固体用1∶3的三乙胺∶二氯甲烷研制。将滤液减压浓缩，形成的残余物溶在二氯甲烷中用1N盐酸水溶液处理。所要的产物自溶液中沉淀，过滤收集(0.11g,10％)。EI-MS m/z324(M+H)+。
实施例23N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-硝基苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-硝基苯基)脲由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和异氰酸2-硝基苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步骤制备。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀来进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.44g,44％)。EI-MS m/z319(M+H)+。
实施例24N-(2-羟基-4硝基苯基)-N′-(2-氟苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氟苯基)脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和异氰酸2-氟苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步骤制备的。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.59g,31％)。EI-MS m/z292(M+H)+。
实施例25N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,6-二氟苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,6-二氟苯基)脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和异氰酸2,6-二氟苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步骤制备的。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.91g,91％)。EI-MS m/z308(M-H)-。
实施例26N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧苯基)脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和异氰酸2-乙氧基苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步骤制备的。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.84g,81％)。EI-MS m/z31 8(M+H)+。
实施例27N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙基苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙基苯基)脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和异氰酸2-乙基苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步骤制备的。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤得到标题化合物(0.44g,43％)。EI-MS m/z302(M+H)+。
实施例28N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲的制备
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和异氰酸2-三氟甲氧基苯酯(3.24mmol)按照通用方法B中的步骤制备的。产物通过用二氯甲烷稀释并用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.69g,60％)。EI-MS m/z358(M+H)+。
实施例29N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲硫基苯基)脲的合成
此脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和异氰酸2-甲硫基苯酯(3.24mmol)按照通用方法B的步骤制备的。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.63g,61％)。EI-MS m/z320(M+H)+。
实施例30N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯-6-甲基苯基)脲的合成
此脲是由2-羟基-4-硝基苯胺(500mg,3.24mmol)和异氰酸2-氯-6-甲基苯酯按照通用方法B制备的。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到所要的化合物(0.31g,29％)。EI-MS m/z322(M+H)+。
实施例31N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲基硫氧基苯基)脲的合成
此脲是用高碘酸钠(100mg)在23℃下于叔丁醇/水中处理N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲基苯硫基)脲(实施例28,100mg)12小时合成的。产物自反应混合物中沉淀(30mg,29％)。EI-MS m/z336(M+H)+。
实施例32N-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-羟基-4-三氟甲基苯胺(实施例7a,0.171g,1mmol)和异氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制备。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀来纯化。过滤后得到所要的化合物(0.25g,54％),EI-MS m/z375(M+H)+。
实施例33N-(2-羟基-4-甲氧羰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-羟基-4-甲氧羰基苯胺(0.167g,1mmol)和异氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到所要的化合物(0.12g,33％)。EI-MS m/z363(M-H)-。
实施例34N-(2-羟基-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲的合成
此脲由2-羟基-4-三氟甲基苯胺(实施例7a,0.171g,1mmol)和异氰酸2-苯基苯酯按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到所要的化合物(0.24g,64％)。EI-MS m/z373(M+H)+。
实施例35N-(2-羟基-4-甲氧羰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲的合成
此脲由2-羟基-4-甲氧羰基苯胺(0.167g,1mmol)和异氰酸2-苯基苯酯(1mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到所要的化合物(0.185g,50％)。EI-MS m/z363(M-H)-。
实施例36N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲的合成
此脲由2-羟基-4-硝基苯胺(308mg,2mmol)和异氰酸2,3-二氯苯酯(2mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.5g,73％)。EI-MS m/z342(M+H)+。
实施例37N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,4-二氯苯基)脲的合成
此脲由2-羟基-4-硝基苯胺(308mg,2mmol)和异氰酸2,4-二氯苯酯(2mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.26g,38％)。EI-MS m/z342(M+H)+。
实施例38N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲的合成
此脲由4-硝基-2-羟基苯胺(308mg,2mmol)和异氰酸2-氯苯酯(2mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.29g,47％)。EI-MS m/z308(M+H)+。
实施例39N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,4-二溴苯基)脲的合成
此脲由4-硝基-2-羟基苯胺(308mg,2mmol)和异氰酸2,4-二溴苯酯(2mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.34g,39％)。EI-MS m/z430(M+H)+。
实施例40N-(2-羟基萘基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由1-氨基-2-羟基萘(195mg,1mmol)和异氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.030g,8％)。EI-MS m/z357(M+H)+。
实施例41N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-亚甲二氧基苯基)脲的合成a)2,3-亚甲二氧基苯基羧酸的制备
1,3-苯并间二氧杂戊二烯(3.09g,32mmol)在无水乙醚(50ml)中的溶液于-10℃下用2.5M的正丁基锂(15ml,35mmol)/己烷溶液逐滴处理。加完后将混合物回流搅拌1小时。冷却至室温后将其加到碎干冰中，24小时后残余物用10％NaHCO3水溶液和乙醚处理。分离出碱层，用乙醚洗，用冷的浓盐酸酸化，用氯仿萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩(1.1g,20％)。EI-MS m/z167(M+H)+。b)N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-亚甲二氧基苯基)脲的制备
向2,3-亚甲二氧基苯基羧酸的甲苯溶液中加入三乙胺(0.27ml,1.95mmol)和二苯基磷酰叠氮(DPPA)(0.32ml,1.5mmol)。反应混合物在60℃下搅拌2小时，随后加入2-氨基-5-硝基苯酚(250mg,1.5mmol)。将反应混合物在100℃搅拌18小时。在反应混合物冷却至室温之后，将其分配在5％柠檬酸和乙酸乙酯之中。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取液合并，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶上层析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)，得到产物(200mg,42％)。EI-MS m/z318(M+H)+。
实施例42N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲的合成
此脲由2-羟基-4-硝基苯胺(308mg,2mmol)和异氰酸2-氯-3-甲氧基苯酯(2mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.48g,63％)。EI-MS m/z338(M+H)+。
实施例43N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲基苯基)脲的合成
此脲由2-羟基-4-硝基苯胺(308mg,2mmol)和异氰酸2-甲基苯酯(2mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.38g,53％)。EI-MS m/z288(M+H)+。
实施例44N-(双(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(联茴香胺)二脲的制备
此脲由2-羟基-4-硝基苯胺(616mg,4mmol)和二异氰酸联茴香胺(2mmol)按照通用方法B制备(但是用2当量而不是1当量的4-硝基-2-羟基苯胺)。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.08g,6％)。EI-MS m/z605(M+H)+。
实施例454-亚甲基双(N-(2-氯苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲)的合成
此脲由2-羟基-4-硝基苯胺(616mg,4mmol)和二异氰酸4-亚甲基双(N-(2-氯苯基))酯(2mmol)按照通用方法B制备(但是用2当量而不是1当量的4-硝基-2-羟基苯胺)。产物通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到标题化合物(0.10g,8％)。EI-MS m/z627(M+H)+。
实施例46N-[2-羟基-4-(苄氨基)羰基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)N-(2-羟基-4羧酸酯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由3-羟基-4-氨基苯甲酸(3.69g,24mmol)和异氰酸2-溴苯酯(24mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释该DMF溶液并用己烷沉淀进行纯化(4.0g,48％)。EI-MS m/z351(M+H)+。b)N-[4-(苄氨基)羰基-2-羟基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备
向N-(2-羟基-4-羧酸酯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲(200mg,0.58mmol)的DMF(15ml)溶液中加入EDC(121.9mg,0.58mmol)、HOBT(156.6mg,11.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，随后加入苯甲胺(123mg,11.6mmol)。在同-温度下搅拌反应混合物24小时，然后将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之中。分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取液合并，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得固体在硅胶上层析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，得到苄氨基产物(500mg,65％)。EI-MS m/z441(M+H)+。
实施例47N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲的合成
此脲的合成方法是，在80℃于DMF中用二苯基磷酰叠氮(0.475ml)和三乙胺(0.14ml)处理2-苯氧苯基羧酸(2mmol)，24小时后加入2-氨基-5-硝基苯酚(1当量)。将反应混合物在80℃加热24小时。反应产物用己烷萃取。残余物溶在甲醇中，用水沉淀出固体(180mg,24％)。EI-MS m/z364(M-H)-。
实施例48N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-羟基-4-氟苯胺的合成
3-氟-6-硝基苯酚(2g,11mmol)在23℃用10％Pd/C(1g)处理，反应混合物用氢气冲洗，搅拌12小时后经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.4g,77％)。EI-MS m/z169(M+H)+。b)N-(2-羟基-4-氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-羟基-4-氟苯胺(254mg,2mmol)和异氰酸2-溴苯酯按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化(173mg,26％)。EI-MS m/z325(M+H)+。
实施例49N-(2-羟基-3,4-二氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-羟基-3,4-二氟苯胺的合成
2,3-二氟-6-硝基苯酚(2g,11mmol)在23℃下用10％Pd/C(1g)处理。向反应混合物中充注氢气，搅拌12小时后经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩得到标题化合物(1.6g,97％)。EI-MS m/z146(M+H)+。b)N(2-羟基-3,4-二氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-羟基-3,4-二氟苯胺(0.290g,2mmol)和异氰酸2-溴苯酯(0.4g)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释并用己烷沉淀进行纯化(0.254g,37％)。EI-MS m/z343(M+H)+。
实施例50N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由3-氨基-2-羟基萘(0.320g,2mmol)和异氰酸2-溴苯酯(0.40g)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化(0.339g,47％)。EI-MS m/z357(M+H)+。
实施例51N-(2-羟基-4-苯基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-硝基-5-苯基苯酚的合成
3-苯基苯酚(2g,11mmol)的乙酸溶液用浓硝酸逐滴处理，直至所有起始物被耗光。将溶液分配在水和二氯甲烷之间。分离出有机相，水相再次用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用硅胶层析纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到所要的化合物(1.2g,50％)。1H NMR(CDCl3):d10.65(s,1H),8.18(d,1H,J=10.0Hz),7.65(d,2H,J=6.0Hz),7.49(m,3H),7.34(s,1H),7.10(d,1H,J=10.0Hz)。b)2-氨基-5-苯基苯酚的合成
2-硝基-5-苯基苯酚(1.2g,5.5mmol)的甲醇溶液用10％Pd/C(1.2g)处理。反应混合物用氢气冲洗并搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到所要的化合物(1.01g,98％)。EI-MS m/z186(M+H)+。c)N-(2-羟基-4-苯基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-羟基-4-苯基苯胺(0.185g,1mmol)和异氰酸2-溴苯酯(0.198g)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释DMF溶液并用己烷沉淀进行纯化(215mg,56％)。EI-MS m/z383(M+H)+。
实施例52N-(2-羟基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-羟基-4-甲基苯胺(0.274g,2mmol)和异氰酸2-溴苯酯(0.40g,2mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释DMF溶液并用己烷沉淀进行纯化(249mg,39％)。EI-MS m/z319(M-H)-。
实施例53N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯氨基苯基)脲的合成
此脲通过用2-苯胺基苯胺(0.184g,1当量)在THF中于40℃下处理异氰酸2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯酯(实施例9a,0.419g,1.5当量)过夜来合成。所要的产物自反应混合物中沉淀(30mg,8％)。EI-MS m/z365(M+H)+。
实施例54N-(2-羟基-3-羧酸酯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-羟基-3-氨基苯甲酸(300mg,2mmol)和异氰酸2-溴苯酯按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释DMF溶液和用己烷沉淀进行纯化(0.287g,41％)。EI-MS m/z351(M+H)+。
实施例55N-(2-硫氢基-4-溴苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-氨基-6-溴噻唑的合成
将4-溴苯胺(4.3g,25mmol,1当量)和硫氰酸铵(5.7g,3当量)溶在乙酸中并于室温下用溴(4g,1当量)处理。在起始物完全消失后将反应混合物倒入水中，收集固体。该固体不经纯化直接用于下一步骤(3.6g,46％)。EI-MS m/z229(M+H)+。b)双(3-溴-6-氨基苯基)二硫化物的合成
将2-氨基-6-溴噻唑氢溴化物(500mg,1.6mmol)在水(5ml)中与KOH(2.5g)一起加热回流8小时。随后用乙酸将反应混合物酸化至pH4，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷混合物减压浓缩。残余物溶在DMSO中用I2处理。在室温下搅拌过夜后将反应混合物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之中。用MgSO4将二氯甲烷层干燥，减压浓缩。形成的固体用快速层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(230mg,34％)。EI-MS m/z405(M+H)+。c)N-(2-硫氢基-4-溴苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
(3-溴-6-氨基苯基)二硫化物(201mg,0.05mmol)的DMF溶液在80℃下用异氰酸2-溴苯酯(1mmol)处理过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用己烷沉淀出固体。将固体溶在甲醇中用NaBH4处理。在停止放气后用1N盐酸小心地将反应混合物酸化，将形成的固体过滤(52mg,13％)。EI-MS m/z399(M-H)-。
实施例56N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲的合成
此脲的合成方法是用二苯基磷酰叠氮(1当量)和三乙胺(1当量)在DMF中于80℃下处理2-碘苯甲酸(5g,20mmol)，在停止放气后加入5-硝基-2-氨基苯酚(3g,1当量)。将反应混合物在80℃下加热过夜。反应混合物经过硅胶塞过滤用二氯甲烷纯化。随后用己烷沉淀出所要的产物。过滤后得到所要的化合物(1.08g,13％)。EI-MS m/z398(M-H)-。
实施例57N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲的合成
此硫脲通过在甲苯中于88℃用2-溴苯胺处理硫代异氰酸2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-硝基苯酯(见实施例9a,3.73mmol)36小时来合成。将溶液浓缩，残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)。rf值比起始物略低的级分含有所要的化合物。将此级分浓缩后在23℃下用三乙胺氢氟化物/乙腈处理15分钟。随后将反应混合物减压浓缩，残余物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲(52mg,4％)。EI-MS m/z369(M+H)+。
实施例58N-(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)3-(苯磺酰氨基)苄腈的合成
3-(苯磺酰氨基)苄腈由3-氰基苯胺(23.9g,0.2mol)按着方法C合成，自乙醇中重结晶纯化(15.8g,31％)。1H NMR(CDCl3):d7.95(s,1H),7.84(d,2H,J=8.0Hz),7.59(t,1H,J=8.0Hz),7.45(m,2H),7.35(m,4H)。b)3-(苯磺酰氨基)-4-硝基苄腈的合成
将3-(苯磺酰氨基)苄腈(10g,39mmol)溶于乙酸酐中，在室温下用浓硝酸逐滴处理，直至所有的起始物均已耗尽。随后将反应混合物小心地倒入碳酸氢钠中使反应停止，放置直到不再放气。将其分配在二氯甲烷和水之中。有机层用硫酸钠干燥并过滤。将反应混合物减压浓缩，吸收在硅胶上，用柱层析法纯化(二氯甲烷/己烷)，得到标题化合物(1.7g,15％)。EI-MS m/z302(M+H)+。c)3-(苯磺酰氨基)-4-氨基苄腈的合成
3-(苯磺酰氨基)-4-硝基苄腈(1.5g,4.9mmol)在乙醇中于80℃下用氯化锡二水合物处理12小时。随后浓缩，用5％甲醇/二氯甲烷冲洗流过硅胶塞。滤液吸收在硅胶上用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.9g,60％)。EI-MS m/z274(M+H)+。d)N-(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-(苯磺酰氨基)-4-氨基苄腈(77mg,0.28mmol)和异氰酸2-溴苯酯按照通用方法C制备。通过柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(30mg,22％)。EI-MS m/z469(M-H)-。
实施例59N-(2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-(苯磺酰氨基)苯胺的合成
此磺酰胺由苯磺酰氯(0.01mmol)和邻苯二胺(1.08g,0.01mmol)按照通用方法C制备。将其自乙醇中重结晶纯化(1.0g,40％)。EI-MS m/z249(M+H)+。b)N-(2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-(苯磺酰氨基)苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯酯按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀进行纯化。过滤后得到所要的化合物(0.234g,52％)。EI-MS m/z446(M+H)+。
实施例60N-(2-(苯乙烯基磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-(苯乙烯基磺酰氨基)苯胺的合成
此磺酰胺由苯乙烯基磺酰氯(0.01mol)和邻苯二胺(0.01mol)按照通用方法C合成。通过自乙醇中重结晶将其纯化(1.2g,60％)。EI-MS m/z199(M+H)+。b)N-(2-(苯乙烯基磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-(苯乙烯基磺酰氨基)苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀将其纯化。过滤得到所要的化合物(0.309g,65％)。EI-MS m/z472(M+H)+。
实施例612-[(3,4-二甲氧苯基)磺酰氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-[(3,4-二甲氧苯基)磺酰氨基]苯基苯胺的合成
此磺酰胺由3,4-二甲氧基苯磺酰氯(0.01mol)和邻苯二胺按照通用方法C制备。通过自乙醇中重结晶将其纯化(0.65g,21％)。EI-MS m/z309(M+H)+。b)2-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰氨基]苯基苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯酯按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀将其纯化。过滤得到所要的化合物(0.062g,12％)。EI-MS m/z504(M-H)-。
实施例62N-(2-[(4-乙酰氨基苯基)磺酰氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
a)2-[(4-乙酰氨基苯基)磺酰氨基]苯基苯胺的合成
此磺酰胺由4-乙酰氨基苯磺酰氯(0.01mol)和邻亚苯二胺(0.01mol)按照通用方法C制备。通过自乙醇中重结晶将其纯化(1.27g,40％)。EI-MS m/z304(M-H)-。
b)N-(2-[(4-乙酰氨基苯磺酰基)氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-[(4-乙酰氨基苯基)磺酰氨基]苯基苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀将其纯化。过滤后得到所要的化合物(0.12g,24％)。EI-MS m/z501(M-H)-。
实施例63N-(2-(2-噻吩磺酰氨基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-(2-噻吩磺酰氨基)苯胺的合成
此磺酰胺由2-噻吩磺酰氯(0.01mol)和邻亚苯二胺(0.01mol)按照通用方法C制备。通过自乙醇中重结晶将其纯化(0.77g,30％)。EI-MS m/z255(M+H)+。b)N-(2-(2-噻吩磺酰氨基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-(2-噻吩磺酰氨基)苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀将其纯化。过滤后得到所要的化合物(0.29g,64％)。EI-MS m/z450(M-H)-。
实施例64N-(2-(3-甲苯磺酰氨基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-(3-甲苯磺酰氨基)苯胺的合成
此磺酰胺由3-甲苯磺酰氯(0.01mol)和邻苯二胺(0.01mol)按照通用方法C制备。通过自乙醇中重结晶将其纯化(0.73g,28％)。EI-MS m/z263(M+H)+。b)N-(2-((3-甲苯磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-(3-甲苯磺酰氨基)苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀将其纯化。用乙醇将其重结晶二次(25mg,5％)。EI-MS m/z458(M-H)-。
实施例65N-(2-(8-喹啉基磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-(8-喹啉基磺酰氨基)苯胺的合成
此磺酰胺由8-喹啉基磺酰氯(0.01mol)和邻苯二胺(0.01mol)按照通用方法C制备。通过自乙醇中重结晶将其纯化(0.82g,27％)。EI-MS m/z300(M+H)+。b)N-(2-((8-喹啉基)磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-((8-喹啉基)磺酰氨基)苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B制备。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀将其纯化。过滤后得到所要的化合物(0.23g,46％)。EI-MS m/z495(M-H)-。
实施例66N-(2-(苄基磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成a)2-(苄基磺酰氨基)苯胺的合成
此磺酰胺由苄基磺酰氯(0.01mol)和邻亚苯二胺(0.01mol)按照通用方法C合成。通过自乙醇中重结晶将其纯化(0.87g,33％)。EI-MS m/z263(M+H)+。b)N-(2-(苄基磺酰氨基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的合成
此脲由2-(苄基磺酰氨基)苯胺(1mmol)和异氰酸2-溴苯酯(1mmol)按照通用方法B合成。通过用二氯甲烷稀释和用己烷沉淀将其纯化。过滤后得到所要的化合物(0.11g,23％)。EI-MS m/z460(M+H)+。
实施例67N-(2-羟基-4-叠氮基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲的合成a)N-(2-羟基-4-氨基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲的合成
向N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲(1.0g，实施例15)的甲醇溶液中加入钯/活性炭(10％，100mg)。反应混合物随后在氢气瓶压力下氢化18小时。用硅藻土滤出固体，用甲醇洗三次。将滤液减压浓缩，得到胺化合物(0.8g,89％)。EI-MSm/z274(M+H)+。b)N-(2-羟基-4-叠氮基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲的合成
将N-(2-羟基-4-氨基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲(300mg,1.17mmol)加到HCl/H2O(1.17ml/2.34ml)中，冷却至0℃。向反应混合物中加入亚硝酸钠(80.7mg,1.17mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入叠氮化钠(76mg,1.17mmol)，将反应混合物温热至室温，在室温下搅拌18小时，随后用乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取液合并，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，形成的固体在硅胶上层析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)，得到产物(125mg,38％)。EI-MSm/z300(M+H)+。
实施例68N-[2-羟基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-氨基-4-氰基苯酚的制备
向2-硝基-4-氰基苯酚(10g,61mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入10％Pd/C(1g)。混合物用氩气吹洗，然后向溶液中鼓入氢气10分钟，在气瓶压力下保持氢气氛过夜。混合物经硅藻土过滤，用甲醇洗该硅藻土。将溶剂蒸发，所得固体在硅胶上层析(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(8.0g,97％)。1H NMR(CD3OD):d6.96(d,1H),6.90(dd,1H),6.77(d,1H)。b)N-[2-羟基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-5-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-4-氰基苯酚(268mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。产物通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀进行纯化，过滤。(540mg,81％)。1H NMR(CD3OD):d8.10(d,1H),7.87(d,1H),7.43(d,1H),7.20(t,1H),7.09(d,1H),6.86(t,1H),6.77(d,1H)。
实施例69N-[2-羟基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-氨基-3-氟苯酚的制备
向2-硝基-3-氟苯酚(1g,6.4mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入10％Pd/C(1g)。混合物用氩气吹洗，然后鼓入氢气10分钟，在气瓶压力下保持氢气氛过夜。混合物经硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(5％甲醇/CH2Cl2)，得到所要的产物(650mg,80.2％)。1H NMR(CD3OD):d6.41-6.17(m,3H)。b)N-[2-羟基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-3-氟苯酚(254mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。产物通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀进行纯化，过滤(500mg,77％)。1H NMR(CD3OD):d8.05(d,1H),7.50(d,1H),7.26(t,1H),7.18(d,1H),6.92(t,1H),6.86-6.68(m,2H)。
实施例70N-2-[1-羟基芴]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-氨基-1-羟基芴的制备
向1-羟基-2-硝基芴(250mg,1.23mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入10％Pd/C(1g)。混合物用氩气吹洗，然后鼓入氢气10分钟，在气瓶压力下保持氢气氛过夜。将混合物经硅藻土过滤，用甲醇洗硅藻土。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(5％MeOH/CH2Cl2),得到所要的产物(171mg,81.2％)。1H NMR(CD3OD):d7.60(d,1H),7.47(d,1H),7.28(t,1H),7.18(m,2H),6.82(d,1H),3.76(s,2H)。b)N-2-[1-羟基芴]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-2-[1-羟基芴]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-1-羟基芴(170mg,0.86mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过将形成的固体在硅胶上层析(30％乙酸乙酯/己烷)来纯化产物，得到所要的产物(300mg,84.5％)。1H NMR(CD3Cl):d8.04(d,1H),7.66(d,1H),7.49(t,2H),7.35-7.20(m,4H),7.09(d,1H),6.90(t,1H)。
实施例71N-3-[2-羟基-9,10-蒽醌基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-3-[2-羟基-9,10-蒽醌基]N′-[2-溴苯基]脲是由2-羟基-3-氨基蒽醌(480mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备的。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀来纯化产物，过滤。(610mg,70％)。1H NMR(CD3OD):d8.93(s,1H),8.12(m,2H),8.02(d,1H),7.77(m,2H),7.61(d,1H),7.52(s,1H),7.38(t,1H),7.05(t,1H)。
实施例72N-[2-羟基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-氨基-6-氟-4-溴苯酚的制备
将在乙醇(50ml)4-溴-2-氟-6-硝基苯酚(1g,4.2mmol)和氯化锡(Ⅱ)(4.78g,21.2mmol)混合物在氩气氛和80℃下加热。2小时后起始物已消失，令溶液冷却，然后倒入冰中。加入固体NaOH使溶液的pH略呈碱性(pH7～8)，随后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸走，形成的固体在硅胶上层析(4％甲醇/CH2Cl2)，得到所要的产物(710mg,82％)。1H NMR(CD3OD):d6.51-6.40(m,2H)。b)N-[2-羟基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-氟-5-溴苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-6-氟-4-溴苯酚(254mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。产物通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀进行纯化，过滤。(500mg,77％)。1H NMR(CD3OD):d7.98(s,1H),7.91(d,1H),7.60(d,1H),7.33(t,1H),7.00(t,1H),6.94(d,1H)。
实施例73N-[2-羟基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-氨基-3-氯苯酚的制备
将3-氯-2-硝基苯酚(250mg,1.4mmol)和氯化锡(Ⅱ)(1.2g,5.3mmol)的混合物在乙醇(50ml)中于80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，将溶液冷却后倒入冰中。通过加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥后过滤。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％甲醇/CH2Cl2)，得到所要的产物(143mg,69％)。1H NMR(CD3OD):d6.75(t,1H),6.70(d,1H),6.65(d,1H)。b)N-[2-羟基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-3-氯苯酚(143mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过将生成的固体在硅胶上层析(30％乙酸乙酯/己烷)将产物纯化，得到所要的产物(195mg,57％)。1H NMR(CD3OD):d7.81(d,1H),7.68(d,1H),7.47(d,1H),7.20(t,1H),6.90(m,2H),6.70(t,1H)。
实施例74N-[2-羟基-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-硝基-6-三氟甲基苯酚的制备
将2-三氟甲基苯酚(3.00g,18.5mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(1.73g,20.4mmol)。随后加入硫酸(23ml/3M)，接着加入催化数量的亚硝酸钠。搅拌该混合物。24小时后将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。蒸走溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％甲醇/CH2Cl2)，得到所要的产物(1.84g,47％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.35(d,1H),7.95(d,1H),7.13(t,1H)。b)2-氨基-6-三氟甲基苯酚的制备
将6-三氟甲基-2-硝基苯酚(1.84g,8.67mmol)和氯化锡(Ⅱ)(6.0g,26.2mmol)的混合物在乙醇(150ml)中于80℃和氩气下加热。2小时后起始物消失，令溶液冷却，然后倒入冰中。加入固体NaOH使pH呈微碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。使溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％甲醇/CH2Cl2)，得到所要的产物(1.35g,88％)。1H NMR(CD3OD):d6.93(d,1H),6.82(t,1H),6.78(d,1H)。c)N-[2-羟基-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-6-三氟甲基苯酚(280mg,1.60mmol)按照通用方法B中的步骤制备。产物通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀进行纯化，过滤。(390mg,65％)。1H NMR(CD3OD):d7.99(d,1H),7.60(d,1H),7.58(d,1H),7.34(t,1H),7.30(d,1H),7.00(t,1H),6.96(d,1H)。
实施例75N-[3,4-二苯基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[3,4-二苯基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-5,6-二苯基苯酚(50mg,0.19mmol)按照通用方法B中的步骤制备。产物通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀进行纯化并过滤(61mg,69％)。1H NMR(CD3OD):d7.97(d,1H),7.66(d,1H),7.58(d,1H),7.31(t,1H),7.25-7.00(m,11H),6.91(d,1H)。
实施例76N-[2-羟基-3-甘氨酸甲酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-甘氨酸甲酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由6-甘氨酸甲酯羰基-2-氨基苯酚(50mg,0.22mmol，购自NewHampshire大学)按照通用方法B中的步骤制备。产物通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀进行纯化，过滤(65mg,69％)。1H NMR(CD3OD):d8.14(d,1H),7.96(d,1H),7.49(d,1H),7.24(t,2H),6.89(dd,1H),6.81(t,1H),4.10(s,2H),3.74(s,3H)。
实施例77N-[2-羟基-3-甘氨酸羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-甘氨酸羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备方法是将N-[2-羟基-3-甘氨酸甲酯羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲(50mg,0.12mmol)在3∶1的甲醇/水(10ml)中搅拌。加入1当量的氢氧化锂，继续搅拌直到起始物消失。(45mg,92％)，形成的固体在硅胶上层析将产物纯化(9/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/AcOH)，得到所要的产物(195mg,57％)。1H NMR(CD3OD):d8.14(d,1H),7.92(d,1H),7.60(d,1H),7.46(d,1H),7.34(t,1H),7.04(t,1H),6.82(t,1H),3.96(2H)。
实施例78N-[2-羟基-3,5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-氨基-4,6-二氯苯酚的制备
将4,6-二氯-2-硝基苯酚(1g,4.8mmol)和氯化锡(Ⅱ)(3.2g,14.4mmol)在乙醇(50ml)中的混合物于80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，令溶液冷却，然后倒入冰中。加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)。得到所要的产物(685mg,80％)。1H NMR(CD3OD):d6.75(s,1H),6.61(s,1H)。b)N-[2-羟基-3,5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3,5-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-4,6-二氯苯酚(143mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(660mg,88％)。1H NMR(CD3OD):d7.96(s,1H),7.89(d,1H),7.60(d,1H),7.35(t,1H),7.00(t,1H),6.95(dd,1H)。
实施例79N-[2-羟基-3-硝基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-硝基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-羟基-3-硝基苯胺(1.25g,8.1mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤。(2.4g,84％)。1HNMR(CD3OD):d8.45(d,1H),7.94(d,1H),7.78(d,1H),7.60(d,1H),7.35(t,1H),7.01(m,2H)。
实施例80N-[2-羟基-4-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲由1-氨基-2-羟基-4-萘磺酸(0.48g,2.0mmol)按照通用方法B中的步骤加入1ml三乙胺制得。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤。(690mg,79％)。1H NMR(CD3OD):d8.14(s,1H),8.04(d,1H),7.98(m,2H),7.61-7.55(m,3H),7.43(t,1H),6.98(t,1H)。
实施例81N-[2-羟基-5-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-3-[2-羟基-5-萘磺酸]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-3-羟基-6-萘磺酸(0.48g,2.0mmol)按照通用方法B中的步骤加入1ml三乙胺制得。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤。(715mg,82％)。1H NMR(CD3OD):d8.09(s,1H),7.96(d,1H),7.65-7.48(m,3H),7.36(t,1H),7.25(s,1H),7.04(m,2H)。
实施例82N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-硝基-5,6-二氯苯酚的制备
将2,3-二氯苯酚(3.26g,20mmol)溶在二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(1.88g,22mmol)。随后加入硫酸(3M,20ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。搅拌该混合物24小时后，用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，所得固体在硅胶上层析(4％甲醇/二氯甲烷)，得到所要的产物(1.8g,44％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.04(d,1H),7.15(d,1H)。b)2-氨基-5,6-二氯苯酚的制备
将5,6-二氯-2-硝基苯酚(1.8g,8.7mmol)和氯化锡(Ⅱ)(5.8g,26.1mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，令溶液冷却，然后倒入冰中。加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％甲醇/二氯甲烷)，得到所要的产物(1.4mg,90％)。1H NMR(CD3OD):d6.71(d,1H),6.45(d,1H)。c)N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-5,6-二氯苯酚(350mg,2.00mmol)按照通用方法B的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物沉淀，过滤。(670mg,89％)。1H NMR(CD3OD):d7.90(d,1H),7.85(d,1H),7.59(d,1H),7.31(t,1H),6.99(t,1H),6.96(d,1H)。
实施例83N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-硝基-6-氰基苯酚的制备
2-氰基苯酚(2.38g,20mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(1.88g,22mmol)。随后加入硫酸(3M,20ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。搅拌该混合物24小时后用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(1.4g,42％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.47(d,1H),8.15(d,1H),7.30(t,1H)。b)2-氨基-6-氰基苯酚的制备
将6-氰基-2-硝基苯酚(600mg,1.0mmol)和氯化锡(Ⅱ)(3.2g,14.4mmol)在乙酸(50ml)中的混合物于80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，令溶液冷却，随后倒入冰中。加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(365mg,75％)。1H NMR(CD3OD):d6.92(d,1H),6.85-6.69(m,2H)。c)N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-6-氰基苯酚(134mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤之。(260mg,78％)。1H NMR(CD3OD):d7.98(d,1H),7.74(d,1H),7.57(d,1H),7.30(t,1H),7.22(d,1H),6.98(t,1H),6.94(t,1H)。
实施例84N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-硝基-5-氰基苯酚的制备
将3-氰基苯酚(2.38g,20mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(1.88g,22mmol)。随后加入硫酸(3M,20ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。搅拌该混合物24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥后过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(910mg,28％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.30(d,1H),7.67(s,1H),7.49(d,1H)。b)2-氨基-5-氰基苯酚的制备
将5-氰基-2-硝基苯酚(250mg,1.5mmol)和氯化锡(Ⅱ)(3.2g,14.4mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，令溶液冷却，然后倒入冰中。加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(175mg,86％)。1H NMR(CD3OD):d7.00(d,1H),6.88(s,1H),6.69(d,1H)。c)N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(170mg,1.27mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤之(310mg,74％)。1H NMR(CD3OD):d82.5(d,1H),7.91(d,1H),7.59(d,1H),7.33(t,1H),7.17(d,1H),7.07(s,1H),7.01(t,1H)。
实施例85N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-甲氧基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-甲氧基苯基]脲是由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmo1)按照通用方法B中的步骤制备的。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤之。(110mg,86％)。1H NMR(CD3OD):d8.23(d,1H),7.61-7.51(m,2H),7.32(d,1H),7.20(d,1H),7.15(d,1H),7.03(s,1H)。
实施例86N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲是由2-氨基-5-氰基苯酚(170mg,1.27mmol)按照通用方法B中的步骤制备的。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤之。(150mg,85％)。1H NMR(CD3OD):d8.20(d,1H),7.73(d,1H),7.51-7.20(m,8H),7.13(d,1H),7.01(s,1H)。
实施例87N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲基苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤。(90mg,75％)。1H NMR(CD3OD):d8.25(d,1H),7.59(d,1H),7.26-7.00(m,5H),2.30(s,3H)。
实施例88N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-三氟甲基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤。(110mg,76％)。1H NMR(CD3OD):d8.25(d,1H),7.81(d,1H),7.68(d,1H),7.61(t,1H),7.32(t,1H),7.15(dd,1H),7.09(s,1H)。
实施例89N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmo1)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤。(114mg,79％)。1H NMR(CD3OD):d8.30(d,1H),7.92(s,1H),7.60(d,1H),7.47(t,1H),7.29(d,1H),7.1 8(dd,1H),7.06(s,1H)。
实施例90N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-三氟甲基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤之。(108mg,75％)。1H NMR(CD3OD):d8.31(d,1H),7.68(d,2H),7.59(d,2H),7.20(dd,1H),7.07(s,1H)。
实施例91N-[2-羟基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-硝基-6-正丙基苯酚的制备
将2-正丙基苯酚(5.00g,36.8mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中后加入硝酸钠(3.43g,40.5mmol)。随后加入硫酸(3M,45ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。将混合物搅拌24小时后，用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，所得固体在硅胶上层析(4％甲醇/二氯甲烷)，得到所要的产物(3.2mg,48％)。1HNMR(CD3COCD3):d7.99(d,1H),7.46(dd,1H),6.90(t,1H),2.70(t,2H),1.70(m,2H),1.00(t,3H)。b)2-氨基-6-正丙基苯酚的制备
向2-硝基-6-正丙基苯酚(2g,11.0mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入10％Pd/C(200mg)。混合物用氩气吹洗，随后鼓入氢气10分钟，在气瓶压力下保持氢气氛过夜。该混合物经硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗。蒸发溶剂，所得固体在硅胶上层析(5％甲醇/二氯甲烷)得到所要的产物(1.50g,80.2％)。1H NMR(CD3OD):d6.65(m,2H),6.55(t,1H),2.58(t,2H),1.61(m,2H),0.96(t,3H)。c)N -[2-羟基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-正丙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-6-正丙基苯酚(302mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤。(640mg,92％)。1H NMR(CD3OD):d8.00(d,1H),7.58(d,1H),7.32(t,1H),7.26(t,1H),6.96(dd,1H),6.89(t,1H),6.78(d,1H)。
实施例92N-[2-羟基-4-乙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-硝基-5-乙基苯酚的制备
将3-乙基苯酚(5.00g,41mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(3.83g,45mmol)。随后加入硫酸(50ml,3M)，再加入催化数量的亚硝酸钠。将混合物搅拌24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(1.7g,25％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.02(d,1H),6.99(s,1H),6.85(d,1H),2.69(q,2H),1.30(t,3H)。b)2-氨基-5-乙基苯酚的制备
向2-硝基-5-乙基苯酚(1g,6.4mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入10％Pd/C(100mg)。混合物用氩气吹洗，随后鼓入H2 10分钟，在气瓶压力下保持氢气氛过夜。混合物经硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(5％MeOH/CH2Cl2),得到所要的产物(750mg,91％)。1H NMR(CD3OD):d6.41-6.17(m,3H)。c)N-[2-羟基-4-乙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-乙基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-5-乙基苯酚(274mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤。(520mg,77％)。1H NMR(CD3OD):d7.96(d,1H),7.62(s,1H),7.56(d,1H),7.30(t,1H),6.96(t,1H),6.82(d,1H),6.76(d,1H)。
实施例93N-[2-羟基-3-苯氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-硝基-6-苯氨基羰基苯酚的制备
将2-苯氨基羰基苯酚(5.00g,23mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(2.20g,25.5mmol)。随后加入硫酸(3M,30ml),再加入催化数量的亚硝酸钠。混合物搅拌24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(2.50g,42％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.15(d,1H),8.09(d,1H),7.51(d,1H),7.30(d,1H),7.10(t,1H),7.01(t,1H)。b)2-氨基-6-苯氨基羰基苯酚的制备
向2-硝基-6-苯氨基羰基苯酚(1g,4.0mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入10％Pd/C(100mg)。混合物用氩气吹洗，然后鼓入氢气10分钟并在气瓶压力下保持氢气氛过夜。混合物经硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(5％MeOH/CH2Cl2),得到所要的产物(800mg,91％)。1H NMR(CD3OD):d7.73-7.57(m,2H),7.43-7.27(m,3H),7.25-7.10(m,1H),6.94(t,1H),6.74(t,1H)。c)N-[2-羟基-3-苯氨基羰基]苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-苯氨基羰基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-6-苯氨基羰基苯酚(456mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤。(800mg,94％)。1H NMR(CD3OD):d25(d,1H),7.94(d,1H),7.75-7.57(m,4H),7.48-7.30(m,3H),7.21(t,1H),7.02(dd,1H),6.92(t,1H)。
实施例94N-[2-羟基-3-氰基-4-甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-硝基-5-甲基-6-溴苯酚的制备
叔丁胺(6.88ml,4.79g,2当量)的二氯甲烷溶液在-20℃下用溴(1.67ml,5.2g,1当量)处理。然后将烧瓶冷却至-78℃，在激烈搅拌下逐滴加入2-硝基-5-甲基-6-溴苯酚(5g,1当量，二氯甲烷溶液)。将反应混合物缓慢温热至-30℃1小时，然后至-10℃2小时。随后将反应混合物分配在二氯甲烷和5％乙酸水溶液之中。有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。反应混合物用快速层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)以除去二溴化的物质。随后将2-硝基-4-溴-5-甲基苯酚自二氯甲烷中选择性结晶。最后的硅胶柱层析(5％乙酸乙酯/己烷)生成纯度90％的所要的异构体(1.05g,14％)。1H NMR(CDCl3):d7.95(d,1H,J=10.0Hz),6.91(d,1H,J=10.0Hz),2.52(s,3H)。b)2-硝基-5-甲基-6-氰基苯酚的制备
将2-硝基-5-甲基-6-溴苯酚(100mg,0.433mmol)溶在二甲基甲酰胺(2ml)中，加入三乙胺(0.175g,1.73mmol)。随后加入催化数量的二甲基氨基吡啶，再加入氰化铜(Ⅰ)(155mg,1.73mmol)。混合物在80℃搅拌4小时。蒸发溶剂，所形成的固体在硅胶上层析(2％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(70mg,91％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.30(d,1H),7.15(d,1H),2.61(s,3H)。c)2-氨基-5-甲基-6-氰基苯酚的制备
将5-氰基-2-硝基苯酚(70mg,0.39mmol)和氯化锡(Ⅱ)(265mg,1.18mmol)在乙醇(20ml)中的混合物在氩气下于80℃加热。2小时后起始物已消失，将溶液冷却，随后倒入冰中。加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)得到所要的产物(175mg,86％)。1H NMR(CD3OD):d6.87(d,1H),6.75(d,1H),6.32(s,3H)。d)N-[2-羟基-3-氰基-4-甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-氰基-4-甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-5-甲基-6-氰基苯酚(50mg,0.34mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤。(70mg,60％)。1H NMR(CD3OD):d7.92(d,1H),7.68(d,1H),7.59(d,1H),7.31(t,1H),7.00(t,1H),6.62(t,1H),2.49(s,3H)。
实施例95N-[2-羟基-4-羧苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)4-硝基-3-羟基二苯酮的制备
将3-羟基二苯酮(3.00g,15.1mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(1.42g,16.7mmol)。然后加入硫酸(3M,25ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。混合物搅拌24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(1.10g,30％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.25(d,1H),7.86(d,1H),7.71(m,1H),7.59(d,1H),7.48(s,1H),7.39(dd,1H)。b)4-氨基-3-羟基二苯酮的制备
将4硝基-3-羟基二苯酮(900mg,3.7mmol)和氯化锡(Ⅱ)(2.5g,11.1mmol)在乙醇(50ml)中的混合物于80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，将溶液冷却后倒入冰中。用固体NaOH将pH调节至微碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(685mg,87％)。1H NMR(CD3OD):d7.65(d,2H),7.55(d,1H),7.49(t,2H),7.26(s,1H),7.16(dd,1H),6.68(d,1H)。c)N-[4-羧基苯基-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[4-羧苯基-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由4-氨基-3-羟基二苯酮(330mg,1.5mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(490mg,79％)。1H NMR(CD3OD):d8.40(d,1H),8.09(d,1H),7 83(d,2H),7 65-7.60(m,4H),7.48(s,1H),7.43(d,1H),7.35(d,1H),7.10(t,1H)。
实施例96N-[2-羟基-3-羧基苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)3-硝基-2-羟基二苯酮的制备
将2-羟基二苯酮(3.00g,15.1mmol)溶在二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(1.42g,16.7mmol)。随后加入硫酸(3M,25ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。将混合物搅拌24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(1.60g,44％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.30(d,1H),7.86(m,3H),7.71(m,1H),7.78(d,1H),7.56(dd,2H),7.24(t,1H)。b)3-氨基-2-羟基二苯酮的制备
将3-硝基-2-羟基二苯酮(600mg,2.5mmol)和氯化锡(Ⅱ)(1.7g,7.5mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，将溶液冷却后倒入冰中。加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7～8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗。用MgSO4干燥，过滤。溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(490mg,92％)。1H NMR(CD3OD):d7.65-7.40(m,5H),6.98(d,1H),6.86(d,1H),6.67(t,1H)。c)N-[2-羟基-3-羧基苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-羧基苯基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由3-氨基-2-羟基二苯酮(250mg,1.20mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(200mg,78％)。1H NMR(CD3OD):d8.35(d,1H),7.96(d,1H),7.72(d,2H),7.65-7.50(m,4H),7.35(d,1H),7.30(d,1H),7.01(dd,1H),6.92(t,1H)。
实施例97N-[2-羟基-3-苄氧基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-硝基-6-苄氧基苯酚的制备
将2-苄氧基苯酚(5.00g,25.0mmol)溶在二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(2.30g,27.5mmol)。随后加入硫酸(3M,31ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。将混合物搅拌24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(2.6g,43％)。1H NMR(CD3COCD3):d7.70(d,1H),7.50-7.28(m,5H),7.14(d,1H),6.92(t,1H),5.21(s,2H)。b)2-氨基-6-苄氧基苯酚的制备
将2-硝基-6-苄氧基苯酚(1.00g,4.10mmol)和氯化锡(Ⅱ)(2.75g,12.2mmol)在乙醇(150ml)中的混合物于80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，将溶液冷却后倒入冰中。加入固体NaOH使pH呈微碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(1.35g,88％)。1HNMR(CD3OD):d7.46(d,2H),7.40-7.35(m,5H),6.55(d,1H),6.40(d,1H),5.10(s,2H)。b)N-[2-羟基-3-苄氧基苯基]-N′-[2溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-苄氧基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-硝基-6-苄氧基苯酚(430mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(630mg,76％)。1H NMR(CD3OD):d7.93(d,1H),7.58(d,1H),7.54-7.42(m,3H),7.40-7.25(m,4H),7.00(t,1H),6.69(d,2H),5.16(s,2H)。
实施例98N-3-[2-羟基-5-二氢茚酮]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-羟基-3-硝基-5-二氢茚酮的制备
将2-羟基-5-二氢茚酮(3.00g,20.0mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(1.95g,21.0mmol)。随后加入硫酸(3M,25ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。将混合物搅拌24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(1.5g,39％)。1H NMR(CD3COCD3):d7.70(d,1H),7.04(d,1H),3.04(d,2H),2.74(d,2H)。b)3-氨基-2-羟基-5-二氢茚酮的制备
将2-羟基-3-硝基-5-二氢茚酮(1.50g,7.80mmol)和氯化亚锡(Ⅱ)(5.25g,23.3mmol)在乙醇(150ml)中的混合物在氩气和80℃下加热。2小时后起始物已消失，将溶液冷却后倒入冰中。加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，随后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(1.00g,79％)。1H NMR(CD3OD):d6.85(d,1H),6.45(d,1H),2.95(d,2H),2.60(d,2H)。c)N-3-[2-羟基-5-二氢茚酮]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-3-[2-羟基-5-二氢茚酮]-N′-[2-溴苯基]脲由3-氨基-2-羟基-5-二氢茚酮(326mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备，通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(610mg,85％)。1H NMR(CD3OD):d7.92(d,1H),7.65(m,2H),7.45(t,1H),7.09(t,1H),7.00(d,1H),2.90(d,2H),2.66(d,2H)。
实施例99(E)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)4-硝基-3-羟基肉桂酸的制备
将3-羟基肉桂酸(3.00g,18.3mmol)溶在二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(1.70g,26.1mmol)。随后加入硫酸(3M,25ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。将混合物搅拌24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(1.0g,26％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.07(d,1H),7.69(d,1H),7.51(s,1H),7.46(d,2H),6.75(d,1H)。b)4-硝基-3-羟基肉桂酸甲酯的制备
4-硝基-3-羟基肉桂酸在过量的甲醇中与催化数量的硫酸一起搅拌。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2),得到所要的产物(1.0g,94％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.17(d,1H),7.69(d,1H),7.52(s,1H),7.45(d,2H),6.75(d,1H),3.80(s,3H)。c)4-氨基-3-羟基肉桂酸甲酯的制备
将4-硝基-3-羟基肉桂酸甲酯(1.0g,4.50mmol)和氯化锡(Ⅱ)(3.0g,13.4mmol)在乙醇(50ml)中的混合物于80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，令溶液冷却，然后倒入冰中。加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，随后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(650mg,75％)。1H NMR(CD3OD):d7.50(d,1H),6.94(s,1H),6.89(d,1H),6.68(d,1H),6.18(d,1H),3.74(s,3H)。d)(E)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
(E)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由4-氨基-3-羟基肉桂酸甲酯(250mg,1.3mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(300mg,59％)。1H NMR(CD3OD):d8.24(d,1H),8.05(d,1H),7.69(d,1H),7.65(d,1H),7.42(t,1H),7.21(s,1H),7.19(d,1H),7.10(t,1H),6.45(d,1H),3.81(s,3H)。
实施例100(E)-N-[3-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)3-硝基-2-羟基肉桂酸的制备
将2-羟基肉桂酸(3.00g,18.3mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(2.21g,26.1mmol)。随后加入硫酸(3M,30ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。将混合物搅拌24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(2.0g,52％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.21(d,1H),8.16(d,1H),8.05(d,1H),7.19(t,1H),6.72(d,1H)。b)3-硝基-2-羟基肉桂酸甲酯的制备
3-硝基-2-羟基肉桂酸在过量的甲醇中与催化数量的硫酸一起搅拌。蒸发溶剂，所得的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(1.0g,94％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.25(d,1H),8.15(d,1H),8.06(s,1H),7.20(t,2H),6.76(d,1H),3.80(s,3H)。c)3-氨基-2-羟基肉桂酸甲酯的制备
将3-硝基-2-羟基肉桂酸甲酯(1.0g,4.5mmol)和氯化锡(Ⅱ)(3.0g,13.4mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，溶液冷却后倒入冰中。用固体NaOH将pH调节至微碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(700mg,81％)。1H NMR(CD3OD):d8.04(d,1H),6.93(d,1H),6.79(d,1H),6.71(t,1H),6.43(d,1H),3.72(s,3H)。d)(E)-N-[3-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
(E)-N-[3-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由3-氨基-2-羟基肉桂酸甲酯(100mg,0.52mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(150mg,74％)。1H NMR(CD3OD):d8.10(d,1H),8.00(d,1H),7.69(d,1H),7.65(d,1H),7.42(t,1H),7.38(t,1H),7.32(d,1H),7.05(t,1H),6.55(d,1H),3.81(s,3H)。
实施例101(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-羟基肉桂酰胺的制备
将2-羟基肉桂酸(2.00g,12.3mmo1)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，加入六氟磷酸化苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷鎓(5.4g,12.3mmol)和三乙胺(1.7ml,12.3mmol)。向反应混合物中鼓入氨气30分钟。将混合物搅拌24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥和过滤。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(1.5g,75％)。b)3-硝基-2-羟基肉桂酰胺的制备
2-羟基肉桂酰胺(750mg,4.6mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(430mg,5.1mmol)。随后加入硫酸(3M,7ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。将混合物搅拌24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(350mg,36％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.19(d,1H),8.02(d,1H),7.88(d,1H),7.15(t,1H),6.84(d,1H)。c)3-氨基-2-羟基肉桂酰胺的制备
3-硝基-2-羟基肉桂酸甲酯(350mg,1.7mmol)和氯化锡(Ⅱ)(3.0g,13.4mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，溶液冷却后倒入冰中。加入固体NaOH将pH调至略呈碱性(pH7～8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(244mg,80％)。d)(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲是由3-氨基-2-羟基肉桂酰胺(100mg,0.56mmol)按照通用方法B中的步骤制备的。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(110mg,52％)。1H NMR(CD3OD):d8.00(d,1H),7.90(d,1H),7.63(d,1H),7.55(d,1H),7.35(m,2H),7.05(t,1H),6.95(t,1H),6.70(d,1H)。
实施例102(E)-N-[4-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)3-羟基肉桂酰胺的制备
将3-羟基肉桂酸(2.00g,12.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，随后加入六氟磷酸化苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓(5.4g,12.3mmol)和三乙胺(1.7ml,12.3mmol)。向反应混合物中鼓入氨气30分钟。将混合物搅拌24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)得到所要的产物(1.3g,65％)。b)4-硝基-3-羟基肉桂酰胺的制备
将3-羟基肉桂酰胺(750mg,4.6mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(430mg,5.1mmol)。随后加入硫酸(3M,7ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。将混合物搅拌24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(240mg,25％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.09(d,1H),7.49(d,1H),7.26(s,1H),7.16(d,1H),6.71(d,1H)。c)4-氨基-2-羟基肉桂酰胺的制备
将4-硝基-3-羟基肉桂酸甲酯(300mg,1.40mmol)和氯化锡(Ⅱ)(980mg,4.30mmol)在乙醇(50ml)中的混合物于80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，溶液冷却后倒入冰中。加入固体NaOH使pH呈微碱性(pH7-8)用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(200mg,74％)。d)(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
(E)-N-[3-[2-(氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由4-氨基-2-羟基肉桂酰胺(100mg,0.56mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(125mg,54％)。1H NMR(CD3OD):d8.05(d,1H),7.92(d,1H),7.60(d,1H),7 45(d,1H),7.35(t,1H),7.05(m,2H),6.50(d,1H)。
实施例103N-[2-羟基-4-(苯氨基羧基)苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-(苯氨基羧基)苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由5-(苯氨基羧基)-2-氨基苯酚(0.50mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化并过滤(150mg,70％)。1H NMR(CD3OD):d8.25(d,1H),8.00(d,1H),7.75(d,2H),7.64(d,1H),7.50(d,2H),7.41(m,3H),7.16(t,1H),7.05(t,1H)。
实施例104N-[4-氨基羰基-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[4-氨基羰基-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由5-氨基羰基-2-氨基苯酚(304mg,0.50mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(440mg,62％)。1H NMR(CD3OD):d8.09(d,1H),7.91(d,1H),7.60(d,1H),7.45(m,3H),7.00(d,1H)。
实施例105N-(2-羟基-3,5,6-三氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的制备
N-(2-羟基-3,5,6-三氟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲由3,5,6-三氟-2-羟基苯胺(83mg,0.51mmol)和异氰酸2-溴苯酯(100mg,0.53mmol)按照通用方法B中的步骤制备。用薄层层析法将产物纯化。EI-MS m/z359(M-H)-。
实施例106N-(2-羟基-3-氟-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的制备
N-(2-羟基-3-氟-4-三氟甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲由4-三氟甲基-3-氟-2-羟基苯胺(239mg,1.2mmol)和异氰酸2-溴苯酯(243mg,1.2mmol)按照通用方法B中的步骤制备。减压除去溶剂，形成的固体在硅胶上层析(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(20mg,4％)。EI-MS m/z391(M-H)-。
实施例107N-(2-羟基-3-碘苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的制备
N-(2-羟基-3-碘苯基)-N′-(2-溴苯基)脲由3-碘-2-羟基苯胺(200mg,0.85mmol)和异氰酸2-溴苯酯(169mg,0.85mmol)按照通用方法B中的步骤制备。减压除去溶剂，形成的固体在硅胶上层析(己烷∶乙醚)，得到标题化合物(40mg,11％)。1H NMR(DMSO):d9.45(s,1H),9.15(s,1H),8.8(s,1H),7.95(d,1H),7.8(d,1H),7.65(d,1H),7.4(d,IH),7.3(t,1H),7.0(t,1H),6.65(t,1H)。
实施例108N-[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备a)2-[2-(三氟甲基)苯基](磺酰氨基)苯胺的制备
此标题化合物按照通用方法C用2-(三氟甲基)苯磺酰氯(1当量)制备。产物在硅胶上层析纯化(二氯甲烷∶甲醇)(1.04g,33％)。EI-MS m/z317(M+H)+。b)N-[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备
此标题化合物用2-[2-[2-(三氟甲基)苯基](磺酰氨基)苯胺(1.04g,3.2mmol)和异氰酸2-溴苯酯(652mg,3.2mmol)按照通用方法B制备。将溶剂蒸发得到所要的脲(1.03g,61％)。EI-MS m/z514(M+H)+。
实施例109N-(2-溴苯基)-N′-[2-二甲基氨基磺酰氨基]苯基]脲的制备a)2-[1,1-(二甲基氨基)]磺酰氨基苯胺的制备
此标题化合物按照通用方法C用二甲基氨磺酰氯(1当量)制备。产物在硅胶上层析纯化(二氯甲烷∶甲醇)。ES-MS m/z216(M+H)+。b)N-(2-溴苯基)-N′-[2-(二甲氨基磺酰氨基]苯基]脲的制备
此标题化合物由2-[1,1-(二甲基氨基)磺酰氨基苯胺(137mg,0.6mmol)和异氰酸2-溴苯酯(126mg,0.6mmol)按照通用方法B制备。蒸发溶剂后在硅胶上层析(乙酸乙酯∶己烷)，得到所要的脲。EI-MS m/z413(M+H)+。
实施例110N-[2-(苯磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备
将2-(苯磺酰氨基)苯胺(实施例60,300mg,1.09mmol)在氩气流下置于含钯(180mg)的Parr摇荡瓶中。加入150ml甲醇，将容器放在Parr摇荡器上(55psi)几小时。反应混合物经硅藻土过滤，将滤液蒸发得到所要的苯胺(269mg,90％)。EI-MS m/z277(M+H)+。b)N-[2-(苯磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备
此标题化合物由2-(苯磺酰氨基)苯胺(269mg,0.97mmol)和异氰酸2-溴苯酯(193mg,0.97mmol)按照通用方法B制备。自甲苯/己烷中沉淀出所要的脲(384mg,78％)。EI-MS m/z472(M-H)-。
实施例111N-[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲a)2-[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑)磺酰氨]苯胺的制备
此标题化合物用2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(1当量)按照通用方法C制备。从反应混合物中沉淀出反应混合物，过滤，得到所要的苯胺(1.68g,52％)。ES-MS m/z327(M+H)+。b)N-[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备
此标题化合物由2-[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑)磺酰氨基]苯胺(1.68g,5.14mmol)和异氰酸2-溴苯酯(1.02g,5.14mmol)按照通用方法B制备。自乙酸乙酯/己烷中沉淀出产物(220mg,8％)。ES-MS m/z524(M+H)+。
实施例112N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[4-苯基苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmol)按照通用方法B中的步骤制备。自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(135mg,75％)。1H NMR(CD3OD):d8.33(d,1H),7.71-7.29(m,9H),7.25(d,1H),7.12(s,1H)。
实施例113N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(125mg,86％)。1H NMR(CD3OD):d8.27(d,1H),8.15(m,1H),7.39-7.20(m,2H),7.16(d,1H),7.06(s,1H)。
实施例114N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(105mg,83％)。1H NMR(CD3OD):d8.26(d,1H),8.02(d,1H),7.14(d,1H),7.05(s,1H),7.00-6.83(m,3H),3.84(s,3H)。
实施例115N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-甲氧基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-氰基苯基]-N′-[3-甲氧基苯基]脲由2-氨基-5-氰基苯酚(60mg,0.45mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(102mg,80％)。1H NMR(CD3OD):d8.25(d,1H),7.25-7.08(m,3H),7.04(s,1H),6.90(t,1H),6.58(d,1H)。
实施例116N-[2-羟基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-氨基-4-氟苯酚的制备
将4-氟-2-硝基苯酚(1g,4.64mmol)和氯化锡(Ⅱ)(5.4g,24.2mmol)在乙醇(50ml)中的混合物于80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，将溶液冷却后倒入冰中。加入固体NaOH使pH呈微碱性(pH7-8)，随后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(622mg,85％)。1H NMR(CD3OD):d6.51(dd,1H),6.32(dd,1H),6.17(ddd,1H)。b)N-[2-羟基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-5-氟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-6-氟苯酚(254mg,2.00mmo1)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20-)中沉淀将产物纯化，过滤。(520mg,80％)。1H NMR(CD3OD):d7.88(d,1H),7.79(dd,1H),7.57(d,1H),7.31(t,1H),7.00(t,1H),6.76(dd,1H),6.57(ddd,1H)。
实施例117N-[2-羟基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)2-氨基-4-三氟甲基苯酚的制备
将4-三氟甲基-2-硝基苯酚(1.0g,4.8mmol)和氯化锡(Ⅱ)(5.4g,24.2mmol)在乙醇(150ml)中的混合物于80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，待溶液冷却后倒入冰中。加入固体NaOH使pH呈微碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(708mg,83％)。1H NMR(CD3OD):d6.87(s,1H),6.80(d,1H),6.69(d,1H)。b)N-[2-羟基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基-5-三氟甲基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由2-氨基-4-三氟甲基苯酚(354mg,2.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(490mg,65％)。1H NMR(CD3OD):d8.40(s,1H),7.94(d,1H),7.60(d,1H),7.35(t,1H),7.18(d,1H),7.03(t,1H),6.95(d,1H)。
实施例118N-[2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲自2-氨基苯酚(141mg,1.30mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(300mg,75％)。1H NMR(CD3OD):d8.05(d,1H),7.49(d,1H),7.25(t,2H),6.96(t,1H),6.90(t,2H),6.68(t,1H)。
实施例119N-[反-3-苯乙烯基-2-羟苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备a)反-6-苯乙烯基-2-硝基苯酚的制备
将反-2-苯乙烯基苯酚(500mg,2.55mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(240mg,2.81mmol)。然后加入硫酸(3M,3ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。将混合物搅拌24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(200mg，36％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.05(d,1H),7.90(d,2H),7.65-7.20(m,7H),7.00(t,1H)。b)反-6-苯乙烯基-2-氨基苯酚的制备
将反-6-苯乙烯基-2-硝基苯酚(200mg,0.83mmol)和氯化锡(Ⅱ)(560mg,2.60mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在80℃和氩气下加热。2小时后起始物已消失，待溶液冷却后倒入冰中。加入固体NaOH使pH略呈碱性(pH7-8)，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤。将溶剂蒸发，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CHCl)，得到所要的产物(50mg,29％)。1H NMR(CD3OD):d7.51(m,3H),7.29(m,3H),7.11(t,1H),7.00(m,2H),6.69(m,2H)。c)N-[反-3-苯乙烯基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲的制备
N-[反-3-苯乙烯基-2-羟基苯基]-N′-[2-溴苯基]脲由反-6-苯乙烯基-2-氨基苯酚(35mg,0.17mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(36mg,53％)。1H NMR(CD3OD):d7.97(d,1H),7.62-7.48(m,4H),7.45-7.26(m,5H),7.25(t,1H),7.15(d,1H),7.01(t,1H),6.88(t,2H)。
实施例120N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲由2-氨基-5,6-二氯苯酚(80mg,0.50mmol，实施例82b)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(125mg,77％)。1H NMR(CD3OD):d8.02(d,1H),7.79(d,1H),7.05-6.86(m,4H),3.92(s,3H)。
实施例121N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[4-甲氧苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[4-甲氧苯基]脲由2-氨基-5,6-二氯苯酚(80mg,0.50mmol，实施例82b)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(120mg,74％)。1H NMR(CD3OD):d7.89(d,1H),7.35(d,2H),6.99(d,1H),6.90(dd,2H),3.80(s,3H)。
实施例122N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-5,6-二氯苯酚(80mg,0.50mmol，实施例82b)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(130mg,71％)。1H NMR(CD3OD):d7.96(d,2H),7.60(d,1H),7.48(t,1H),7.30(d,1H),7.00(d,1H)。
实施例123N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲由2-氨基-5,6-二氯苯酚(80mg,0.50mmol，实施例82b)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(110mg,59％)。1H NMR(CD3OD):d7.77(d,1H),7.73(d,1H),7.53-7.14(m,8H),6.95(d,1H)。
实施例124N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由2-氨基-5,6-二氯苯酚(80mg,0.50mmol，实施例82b)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(130mg,71％)。1H NMR(CD3OD):d8.06(dd,1H),7.91(d,1H),7.25(m,2H),7.00(d,1H)。
实施例125N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲的制备a)2-硝基-5-异丙基苯酚的制备
将3-异丙基苯酚(3.00g,22mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中,加入硝酸钠(2.06g,24mmol)。随后加入硫酸(3M,25ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。将混合物搅拌24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(1.09g,27％)。1H NMR(CD3COCD3):d7.95(d,1H),7.62(d,1H),7.11(d,1H),2.95(m,1H),1.24(d,6H)。b)2-氨基-5-异丙基苯酚的制备
向2-硝基-5-异丙基苯酚(1g,6.4mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％Pd/C(100mg)。混合物用氩气吹洗，然后鼓入氢气10分钟，在气瓶压力下保持氢气氛过夜。混合物经硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗。蒸发溶剂，形成的固体在硅胶上层析(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(775mg,93％)。1H NMR(CD3OD):d6.71-6.44(m,3H),2.73(m,1H),1.20(d,6H)。c)N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-5-异丙基苯酚(75mg,0.50mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(140mg,83％)。1H NMR(CD3OD):d7.91(d,2H),7.62(d,1H),7.47(t,1H),7.39(d,1H),6.75(s,1H),6.72(d,1H),2.80(m,1H),1.21(d,6H)。
实施例126N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由3-氨基-2-萘酚(160mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(285mg,82％)。1HNMR(CD3OD):d8.48(s,1H),8.20(d,1H),7.68(d,1H),7.57(d,1H),7.40-7.23(m,4H),7.18(d,1H)。
实施例127N-[2-[(2,3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备a)2-[(2,3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基苯胺的制备
此标题化合物根据通用方法C用2,3-二氯噻吩-5-磺酰氯(1当量)制备，产物在硅胶上快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，20/80-二氯甲烷/甲醇，90/10)(1.25g,39％)。EI-MS m/z321(M-H)-。b)N-[2-[(2,3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备
此标题化合物由2-[(2,3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基苯胺(1.25g,3.9mmol)和异氰酸2-溴苯酯(768mg,3.9mmol)按照通用方法B制备。产物在硅胶上快速层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，30∶70)。(272mg,13％)。EI-MS m/z520(M-H)-。
实施例128N-[2-[(3,5-双三氟甲基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备a)2-(3,5-双三氟甲基苯基)磺酰氨基苯胺的制备
此标题化合物按照通用方法C用3,5-(双三氟甲基)苯磺酰氯(1.28g,4.1mmol)和邻苯二胺(441mg,4.1mmol)制备。产物在硅胶上快速层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)(611mg,39％)。EI-MS m/z383(M-H)-。b)N-[2-[(3,5-双三氟甲基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备
此标题化合物由2-(3,5-双三氟甲基苯基)磺酰氨基苯胺(591mg,1.5mmol)和异氰酸2-溴苯酯(305mg,1.5mmol)按照通用方法B制备。产物在硅胶上快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，30/70)(10mg,1％)。EI-MS m/z580(M-H)-。
实施例129N-[2-[(2-苄基)磺酰氨基]-(5-三氟甲基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备a)(4-苄基磺酰氨基)-(3-硝基)-三氟甲苯的制备
4-氨基-3-硝基三氟甲苯(1.0g,4.85mmol)与DMF混合，将反应混合物冷却到0℃。向冷的混合物中加入氢化钠(175mg,7.28mmol)，令其混合10分钟(出现深红色)。加入甲苯磺酰氯(925mg,4.85mmol)(反应物颜色变黄)，将反应混合物在室温下混合16小时。在NH4Cl中使反应停止，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)萃取。产物在硅胶上快速层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，30∶70)(878mg,52％)。EI-MS m/z359(M-H)-。b)(4-苄磺酰氨基)-(3-氨基)-三氟甲苯的制备
将(4-苄磺酰氨基)-(3-硝基)三氟甲苯(230mg,0.64mmol)与甲醇混合，倒入Parr瓶中。在氩气下加入Pd/C(15mg)。将反应混合物置于Parr摇荡器(55psi,H2)上几小时。反应混合物经硅藻土过滤，得到标题化合物。(210mg,99％)。EI-MS m/z329(M-H)-。c)N-[2-[(2-苄基)磺酰氨基]-(5-三氟甲基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备
此标题化合物由(4-苄基磺酰氨基)-(3-氨基)三氟甲苯(210mg,0.64mmol)和异氰酸2-溴苯酯(126mg,0.64mmol)按照通用方法B中的步骤制备。产物在硅胶上快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，30/70)(70mg,21％)。EI-MS m/z526(M-H)-。
实施例130N-[2-[2-(3-硝基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备a)2-((3-硝基苯基)磺酰氨基)苯胺的制备
此标题化合物根据通用方法C用3-硝基苯磺酰氯(1当量)制备。产物在硅胶上快速层析纯化(二氯甲烷/甲醇，96/4)。(1.07g,37％)。EI-MS m/z294(M+H)+。b)N-[2-[(3-硝基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备
此标题化合物由2-(3-硝基苯基)磺酰氨基苯胺(590mg,2.0mmol)和异氰酸2-溴苯酯(398mg,2.0mmol)按照通用方法B中的步骤制备。产物在硅胶上快速层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，30∶70)(400mg,40％)。EI-MS m/z489(M-H)-。
实施例131N-[2-[2-(4-苯氧基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备
a)2-((4-苯氧基苯基)磺酰氨基)苯胺的制备
此标题化合物根据通用方法C用4-苯氧基苯磺酰氯(969mg,3.6mmol)和邻苯二胺(300mg,2.77mmol)制备。反应混合物分配在水(200ml)和甲苯/二氯甲烷(1/3)之间。收集有机相，将二氯甲烷蒸发，留下甲苯。加入己烷，产物自溶液中沉淀。(317mg,34％)。EI-MS m/z341(M+H)+。
b)N-[2-[(4-苯氧苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备
此标题化合物由2-(4-苯氧基苯基)磺酰氨基苯胺(276mg,0.8mmol)和异氰酸2-溴苯酯(161mg,0.8mmol)按照通用方法B中的步骤制备。产物在硅胶上快速层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，30∶70)(240mg,55％)。EI-MS m/z536(M-H)-。
实施例132N-[[2-(1S)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备a)2-((1S)-10-樟脑磺酰氨基)苯胺的制备
此标题化合物根据通用方法C用(1S)(+)-10-樟脑磺酰氯(1.16g,4.6mmol)和邻苯二胺(500mg,4.6mmol)制备。反应混合物分配在水(200ml)和甲苯/二氯甲烷(1/3)之中。分离出有机相，蒸除二氯甲烷留下甲苯。加入已烷使溶液沉淀出固体。(130mg,9％)。EI-MS m/z323(M+H)+。b)N-[[2-(1S)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备
此标题化合物由[2-(1S)-10-樟脑磺酰氨基]苯胺(130mg,0.4mmol)和异氰酸2-溴苯酯(80mg,0.4mmol)按照通用方法B中的步骤制备。蒸除溶剂，产物自二氯甲烷/己烷中沉淀。(200mg,95％)。EI-MS m/z518(M-H)-。
实施例133N-[[2-(1R)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备a)2-((1R)-10-樟脑磺酰氨基)苯胺的制备
此标题化合物按照通用方法C用(1R)(-)-10-樟脑磺酰氯(1.16g,4.6mmol)和邻苯二胺(500mg,4.6mmol)制备。反应混合物分配在水(200ml)和甲苯/二氯甲烷(1/3)之中。有机相分离，蒸除二氯甲烷留下甲苯。加入己烷使产物从溶液中沉淀。(563mg,38％)。EI-MS m/z323(M+H)+。b)N-[[2-(1R)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备
此标题化合物由1-(1R)-10-樟脑磺酰氨基苯胺(563mg,1.75mmol)和异氰酸2-溴苯酯(346mg,1.75mmol)按照通用方法B中的步骤制备。产物在硅胶上快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，30/70)(263mg,29％)。EI-MS m/z518(M-H)-。
实施例134N-[2-[2-(2-硝基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备a)2-[(2-硝基)-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯胺的制备
此标题化合物根据通用方法C用2-硝基-4-(三氟甲基)苯磺酰氯(1当量)制备。产物在硅胶上快速层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，96∶4)(875mg,25％)EI-MS m/z362(M+H)+。b)N-[2-[2-(2-硝基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲的制备
此标题化合物由2-[(2-硝基)-(4-三氟甲基)苯基]磺酰氨基]苯胺(740mg,2.1mmol)和异氰酸2-溴苯酯(406mg,2.1mmol)按照通用方法B制备。产物在硅胶上快速层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，30∶70)。产物经在乙酸乙酯/己烷中重结晶进一步纯化。(320mg,28％)EI-MS m/z557(M-H)-。
实施例135N-(2-羟基-4-叠氮基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲的制备a)N-(2-羟基-4-氨基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲的制备
向N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲(220mg,0.55mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入氯化锡(522mg,2.75mmol)。将反应混合物回流搅拌16小时后冷却至室温。用NaHCO3水溶液将反应混合物碱化至pH8，然后用乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取液合并，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到产物(180mg,89％)。EI-MS m/z370(M+H)+。b)N-(2-羟基-4-叠氮基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲的制备
将N-(2-羟基-4-氨基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲(77mg,0.21mmol)加到HCl/H2O(0.21ml/0.42ml)中，冷却到0℃。向反应混合物中加入亚硝酸钠(14.5mg,0.21mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，加入叠氮化钠(14mg,0.21mmol)，温热至室温。在室温下搅拌反应混合物18小时。随后用乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取液合并，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，形成的固体在硅胶上层析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)，得到产物(20mg,24％)。EI-MS 396m/z(M+H)+。
实施例136N-(2-羟基-3-叠氮苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的制备a)N-(2-羟基-3-氨基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的制备
向N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲(300mg,0.85mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入氯化锡(958mg,4.25mmol)。将反应混合物回流搅拌16小时后冷却到室温，用NaHCO3水溶液碱化至pH8，随后用乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取液合并，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到产物(274mg,99％)。EI-MS m/z323(M+H)+。b)N-(2-羟基-3-叠氮苯基)-N′-(2-溴苯基)脲的制备
向HCl/H2O(0.85ml/1.7ml)中加入N-(2-羟基-3-氨基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲(274mg,0.85mmol)，冷却到0℃。向反应混合物中加入硝酸钠(58.6mg,0.85mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，加入叠氮化钠(55mg,0.85mmol)，温热至室温。在室温下搅拌反应混合物18小时，随后用乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取液合并，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，形成的固体在硅胶上层析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)得到产物(210mg,71％)。EI-MS m/z349(M+H)+。
实施例137N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲是由2-氨基-6-氰基苯酚(134mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备的。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(230mg,81％)。1H NMR(CD3OD):d8.06(d,1H),7.79(d,1H),7.49-7.35(m,2H),7.05-6.87(m,3H),3.95(s,3H)。
实施例138N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-6-氰基苯酚(134mg,1.00mmol，实施例83a)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(280mg,87％)。1H NMR(CD3OD):d8.10(d,1H),7.96(s,1H),7.54(d,1H),7.55-7.25(m,3H),7.01(t,1H)。
实施例139N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲由2-氨基-6-氰基苯酚(134mg,1.00mmol，实施例83a)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(270mg,82％)。1H NMR(CD3OD):d7.81(d,1H),7.75(d,1H),7.56-7.15(m,9H),6.91(t,1H)。
实施例140N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-氰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由2-氨基-6-氰基苯酚(134mg,1.00mmol，实施例83a)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(300mg,93％)。1H NMR(CD3OD):d8.11(d,1H),8.01(d,1H),7.33-7.25(m,3H),7.00(t,1H)。
实施例141N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由2-氨基-5-异丙基苯酚(150mg,1.00mmol，实施例128a)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(285mg,84％)。1H NMR(CD3OD):d8.05(d,2H),7.77(s,1H),7.26(m,2H),6.88(m,2H),2.82(m,1H),1.25(d,6H)。
实施例142N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-4-异丙基苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-5-异丙基苯酚(150mg,1.00mmol，实施例128a)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(275mg,82％)。1H NMR(CD3OD):d8.50(s,1H),7.70(s,1H),7.51(d,1H),7.22(d,1H),6.70(m,2H),6.62(dd,1H),2.76(m,1H),1.16(d,6H)。
实施例143N-[2-羟基-3-苯基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制备a)2-硝基-6-苯基苯酚的制备
2-苯基苯酚(3.00g,17.6mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，加入硝酸钠(1.65g,19.4mmol)。随后加入硫酸(3M,25ml)，再加入催化数量的亚硝酸钠。将混合物搅拌24小时后用二氯甲烷稀释，用水萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤。蒸除溶剂，形成的固体在硅胶上层析(4％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(900mg,24％)。1H NMR(CD3COCD3):d8.19(d,1H),7.79(d,1H),7.64(d,2H),7.50(t,2H),7.45(t,1H),7.22(t,1H)。b)2-氨基-6-苯基苯酚的制备
向2-硝基-6-苯基苯酚(900mg,4.2mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％Pd/C(100mg)。混合物用氩气吹洗，随后鼓入氢气10分钟，在气瓶压力下保持氢气氛过夜。混合物经硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗。蒸除溶剂，形成的固体在硅胶上层析(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所要的产物(700mg,90％)。1H NMR(CD3OD):d7.55-7.27(m,5H),6.77-6.61(m,3H)。c)N-[2-羟基-3-苯基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制备
N-[2-羟基-3-苯基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由2-氨基-6-苯基苯酚(92.5mg,0.50mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(150mg,81％)。1H NMR(CD3OD):d8.06(d,1H),7.65(d,1H),7.54(d,2H),7.40(t,2H),7.32(d,1H),7.22(m,2H),7.04-6.88(m,2H)。
实施例144N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-甲氧基苯基]脲由2-氨基-4-硝基苯酚(154mg,1.00mmol)按照通用方法B的步骤制备。由二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(270mg,89％)。1H NMR(CD3OD):d9.10(s,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.08-6.88(m,4H),3.96(s,3H)。
实施例145N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲由2-氨基-4-硝基苯酚(154mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(290mg,85％)。1H NMR(CD3OD):d9.12(s,1H),7.89(d,1H),7.68(d,1H),7.55(m,2H),7.45(d,1H),7.00(d,1H)。
实施例146N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲的制备
N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2-苯基苯基]脲由2-氨基-4-硝基苯酚(154mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(285mg,81％)。1H NMR(CD3OD):d8.09(s,1H),7.86(d,1H),7.58-7.20(m,9H),6.95(d,1H)。
实施例147N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制备
N-[2-羟基-5-硝基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由2-氨基-4-硝基苯酚(154mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤(290mg,85％)。1H NMR(CD3OD):d9.11(s,1H),8.17(d,1H),7.89(d,1H),7.34(m,2H),6.95(d,1H)。
实施例148N-[2-羟基-5-乙磺酰基苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲的制备
N-[2-羟基-5-乙磺酰苯基]-N′-[2,3-二氯苯基]脲由2-氨基-4-(乙磺酰基)苯酚(185mg,1.00mmol)按照通用方法B中的步骤制备。通过自二氯甲烷/己烷(1/20)中沉淀将产物纯化，过滤。(310mg,84％)。1H NMR(CD3OD):δ8.65(s,1H),8.18(d,1H),7.45(d,1H),7.26(m,2H),7.00(d,1H),3.33(q,2H),1.24(t,3H)。
以下的式(Ⅰ)化合物根据上述实施例和示意图制得：
实施例149：N-[2-(2-氨基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲EI-MS m/z527(M-H)-。
实施例150：N-[2-(氨基磺酰苯基)-3-氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲EI-MS m/z426(M+H)+。
实施例151：N-[2-[2-(4-氯-3-氨基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲。
实施例152：N-[2-(3-氨基苯基)磺酰氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲。
实施例153：N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲EI-MS m/z302.3(M-H)-。
实施例154：N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(4-甲氧苯基)脲EI-MS m/z302.3(M-H)-。
实施例155：N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲EI-MS m/z340.3(M-H)-。
实施例156：N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲1H NMR(DMSO):8.83(1H,s),8.63(1H,s),8.41(1H,d),7.79(1H,d),7.56(1H,d),7.51-7.32(6H,m),7.23(1H,ds),7.18(1H,d),6.97(1H,t)。
实施例157：N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z340.3(M-H)-。
实施例158：N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲EI-MS m/z348.3(M-H)-。
实施例159：N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲EI-MS m/z333.4(M+H)+。
实施例160：N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲EI-MS m/z374.2(M-H)-。
实施例161：N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲EI-MS m/z421.3(M-H)-。
实施例162：N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲EI-MS m/z467.3(M-H)-。
实施例163：N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲EI-MS m/z459.3(M-H)-。
实施例164：N-(2-苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z 461.1(M+H)+。
实施例165：N-(2-羟基-4-脒基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ 8.10(1H,δ),7.92(1H,δ),7.58(1H,δ),7.40-7.25(3H,m),7.02(1H,t)；EI-MS m/z 348.0(M-H)-。
实施例166：N-(2-羟基-3,4-二氯苯基)-N′-(苯基)脲EI-MS m/z 297.0(M+H)+。
实施例167：N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(苯基)脲EI-MS m/z 284.0(M+H)+。
实施例168：N-(2-羟基苯基-3-羧酸)-N′-(苯基)脲EI-MS m/z 273.0(M+H)+。
实施例169：N-(2-羟基-3-硝基苯基)-N′-苯脲EI-MSm/z 274.0(M+H)+。
实施例170：N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-苯脲EI-MSm/z 254.0(M+H)+。
实施例171：N-(2-羟基-3-氰基-4-氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲EI-MS m/z 264.2(M-H)-。
实施例172：N-(2-羟基-3-氟苯基)-N′-(苯基)脲EI-MS m/z 247.0(M+H)+。
实施例173：N-(2-羟基-3,4-二氟苯基)-N′-(苯基)脲EI-MS m/z265.0(M+H)+。
实施例174：N-[2-(苄磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z473.0(M-H)-。
实施例175：N-[2-(苯磺酰氨基)-4-三氟甲基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z502.0(M-H)-。
实施例176：N-[2-(3-吡啶磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ8.76(1H,s),8.70(iH,d),8.19(1H,d),8.00(1H,dd),7.92(1H,dd),7.54(1H,dd),7.54(1H,dd),7.45(1H,dd),7.19(1H,d),7.17(1H,s),6.86(1H,d)。
实施例178：N-[2-(5-异喹啉磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ9.37(1H,s),8.51-8.39(3H,m),8.29(1H,d),8.00(1H,dd),7.93(1H,d),7.67(1H,t),7.50(1H,dd),7.25(1H,d),7.24(1H,s),6.91(1H,d)。
实施例179：N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氯苯基)脲EI-MS m/z427.0(M+H)+。
实施例180：N-[(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氟苯基)脲EI-MS m/z411.0(M+H)+。
实施例181：N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-硫甲基苯基)脲EI-MS m/z439.0(M+H)+。
实施例182：N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-三氟甲氧基苯基)脲EI-MS m/z477.0(M+H)+。
实施例183：N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-三氟甲基苯基)脲EI-MS m/z461.0(M+H)+。
实施例184：N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基苯基)脲EI-MS m/z407.0(M+H)+。
实施例185：N-[2-(苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲EI-MS m/z457.0(M+H)+。
实施例186：N-[2-(4-氰基苯基)]-N′-(3-氟苯基)脲EI-MS m/z409.0(M-H)-。
实施例187：N-(2-噻吩磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲，m.p:138.5-139.2。
实施例188：N-[(2-吡啶-2-基)噻吩-5-磺酰氨基-4-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲,m.p:147.5-148.3。
实施例189：N-[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氨基-4-氰苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z540.0(M+H)+。
实施例190：N-((2-氨基磺酰苯基)-4-氰基苯基)-N′-(2-甲基-3-氯苯基)脲EI-MS m/z439.0(M-H)-。
实施例191:N-(2-苯磺酰氨基-3-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲1H NMR(DMSO):δ10.00(1H,s),9.05(1H,s),8.93(1H,s),8.19(1H,dd),8.00(1H,dd),7.72-7.42(7H,m),7.35(1H,d),7.32(1H,s)。
实施例192：N-[(苄基磺酰氨基)-5-氰基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z474.0(M-H)-。
实施例193：N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-硝基苯基)脲EI-MS m/z438.0(M-H)-。
实施例194：N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基-3-硝基苯基)脲EI-MS m/z450.0(M-H)-。
实施例195：N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-甲基-3-氨基苯基)脲EI-MS m/z422.0(M+H)+。
实施例196：N-[(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-氨基苯基)脲EI-MS m/z408.0(M+H)+。
实施例197：N-(2-(2-吡啶磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ8.90(1H,d),8.33(1H,d),8.14(2H,m),7.99(1H,d),7.78(1H,dd),7.67(1H,dd),7.40(1H,d),7.39(1H,s),7.18(1H,s)。
实施例198：N-(2-苯磺酰氨基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ8.08(1H,dd),7.90(1H,dd),7.78(2H,m),7.50(2H,d),7.41(3H,m),7.27(2H,d)。
实施例199：N-(4-苯磺酰噻吩-2-磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z609.0(M+H)+。
实施例200：N-(2-三氟甲基苯磺酰氨基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲EI-MS m/z527.1(M+H)+。
实施例201：N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-亚甲二氧基苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ8.22(1H,d),7.49(1H,d),7.18(1H,d),7.08(1H,s),6.82(1H,t),6.61(1H,d),6.00(2H,s)。
实施例202：N-[2-(2-硝基苯硫基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲，m.p:204.1-205.3。
实施例203：N-(2-羟基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲，m.p:204.3-205.2。
实施例204：N-(2-羟基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲，m.p:136.7-137.3。
实施例205：N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苄基苯基)脲EI-MS m/z364.0(M+H)+。
实施例206：N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯硫基甲基)苯基]脲EI-MS m/z394.0(M-H)-。
实施例207：N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯氧基甲基)苯基]脲EI-MS m/z378.0(M-H)-。
实施例208：N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(苯乙基)苯基]脲EI-MS m/z376.0(M-H)-。
实施例209：N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(4-三氟苯基)苯基]脲EI-MS m/z416.0(M-H)-。
实施例210：N-(2-羟基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲EI-MS m/z327.3(M+H)+。
实施例211：N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙酰氧基苯基)脲EI-MS m/z332.0(M+H)+。
实施例212：N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(2-氰基苯硫基)苯基]脲EI-MS m/z407.0(M+H)+。
实施例213：N-(2-羟基-3-三氟甲基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲，m.p.179.3℃。
实施例214：N-(2-羟乙基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲，m.p.168.2-168.8℃。
实施例215：N-2-(苄氧基苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲m.p.179.0-179.6。
实施例216：N-[2-(2-噻吩磺酰氨基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲m.p.149.0-149.6℃。
实施例217：N-(2-苯磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ9.92(1H,s),9.68(1H,s),9.58(1H,s),8.40(1H,d),8.14(1H,dd),8.00(1H,d),7.76-7.57(6H,m),7.38(1H,d),7.23(1H,d)。
实施例218：N-(2-苯磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ9.89(1H,s),9.51(1H,s),9.35(1H,s),8.41(1H,d),8.13(1H,dd),7.87(1H,d),7.69-7.57(6H,m),7.40(1H,t),7.22(1H,dd),7.10(1H,t)。
实施例219：N-(2-苄磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ9.58(1H,s),9.30(1H,s),9.14(1H,s),8.33(1H,d),8.13-8.05(2H,m),7.88(1H,d),7.69(1H,d),7.50-7.30(6H,m),7.08(1H,t),4.61(2H,s)。
实施例220：N-(2-苄磺酰氨基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲1H NMR(CD3OD):δ9.60(1H,s),9.42(1H,s),9.40(1H,s),8.32(1H,d),8.15(1H,dd),7.45-7.25(7H,m),4.62(2H,s)。
实施例221：N-[2-(3-吡啶甲氧基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲m.p.185.4-1 86.2。
实施例222：N-[2-(4-吡啶甲氧基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲m.p.189.3-189.7。
实施例223：N-[2-(甲氧羰基氨基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲m.p.199.3-199.6。
实施例224：N-[2-(甲磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲。
实施例225：N-[2-(丙磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲。
实施例226：N-[2-(丙磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲。
实施例227：N-[[(2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑基)磺酰氨基]-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲。
实施例228：N-[2-(3-吡啶磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲。
实施例229：N-[2-(3-吡啶磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲。
实施例230：N-[2-(甲磺酰氨基)-4-硝基苯基]-N′-(2,3-二氯苯基)脲。
实施例231：N-(2-羟基乙-1-基氧苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲。
实施例232：N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-苄氨基苯基)脲m.p.108.8-109.4。
实施例233：N′-[2-(2-吡啶甲氧基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲m.p.193.5-194.0。
实施例234：N-[2-(2-甲氧羰基苄氧基苯基]-N-(2-羟基-4-硝基苯基)脲m.p.177.2-178.0。
实施例235：N-[2-(2-羧基苄氧基)苯基)-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲m.p.164.1。
实施例236：N-[2-(苯甲酰氨基)苯基]-N′-(2-羟基-4-硝基苯基)脲m.p.188.7-189.3℃。
以下的式(Ⅰ)化合物可以按照上述实施例和示意图制备：
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-苄氧基)苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-(2-吡啶甲氧基)苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-(3-吡啶甲氧基)苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-(4-吡啶甲氧基)苯基)脲
N-(2-羟基-4-三氟乙酰苯)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-三氟磺酰苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-溴-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-氯-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-三氟甲基-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基-3-羧酸)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-三氟乙酰苯)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-三氟磺酰苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-3-溴-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-3-氯-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-3-三氟甲基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基-3-羧酸)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
以下的式(Ⅰ)化合物可以根据上述的实施例和示意图制备，或者可以从公认的商业来源购买。例如，由Aldrich化学公司：N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯脲
例如，由Aldrich化学公司的Alfred Bader Collection：1-(2-羧基苯基)-3-(3-氟苯基)脲，1-(2-羧基苯基)-3-(3-氯苯基)脲；
由Gallard Schlesinger公司和/或Sigma Aldrich稀有化合物资料库可得到：1-(2-羧基苯基)-3-(4-氯苯基)脲，1-(对茴香基)-3-(2-羧苯基)脲；
由Gallard Schlesinger公司可得到：2-(3,4-二氯苯基羰基二亚氨基)-5-三氟甲基苯甲酸，2-(4-氯苯基羰基二亚氨基)-5-氟甲基苯甲酸，N-苯基-N′-(2-羧苯基)脲；
由Maybridge化学公司(Cambridge Engand)：1,1′-(4-甲基-2-亚苯基)双[3-甲苯基]硫脲，N-(5-氯-2-羟基-4-硝基苯基)-N′-苯脲。
以下式(Ⅰ)化合物可以根据上述的实施例和示意图，或如在化学文摘中的各自引文所示制备：
1-(间茴香基)-3-(2-羧基苯基)脲
1-(邻茴香基)-3-(2-羧基苯基)脲
1-(2-羧基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)脲
1-(2-羧基苯基)-3-(2,4-二氯苯基)脲治疗方法
式(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅱ)、(Ⅱa)、(Ⅱb)、(Ⅱc)、和(Ⅲ)化合物或其可药用盐作为制备，预防或治疗人类或其它哺乳动物中由于该哺乳动物的细胞(例如但不限于单核细胞或巨噬细胞)过量或无控制地产生IL-8细胞因子或与IL-8a或b受体(也称作Ⅰ型或Ⅱ型受体)结合的其它趋化因子所造成或加重的任何疾病药物的应用。
就本文而言，式(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅱ)、(Ⅱa)、(Ⅱb)、(Ⅱc)和(Ⅲ)化合物均有相同的剂量，其制剂量均与式(Ⅰ)的相同且可互换地使用。
因此，本发明提供了一种治疗由趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子是与IL-8a或b受体结合的趋化因子，所述方法包括施用有效数量的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。具体地说，趋化因子是IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2。
式(Ⅰ)化合物以足以抑制细胞因子功能(特别是IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2)的数量给药，以便在生物学上将其调低到生理功能的正常水平，或者在某些情形调节到正常水平之下，以便改善病症。就本发明而言，IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2的反常水平包括：(ⅰ)游离的IL-8含量大于或等于每毫升1皮克；(ⅱ)与IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2结合的任何细胞高于正常生理水平；或(ⅲ)在产生IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2的细胞或组织内分别有高于基态水平的IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2存在。
在很多种疾病中过量的或无控制的IL-8的产生与疾病的发生和/或恶化有关。趋化因子介导的疾病包括牛皮癣，特应性皮炎，关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺部疾病，成人呼吸窘迫综合症，炎性肠部疾病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，中风，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，毒素性休克综合症，心和肾再灌注损伤，肾小球性肾炎，血栓形成，移植物抗宿主反应，老年性痴呆症，同种异体移植排斥，疟疾，视网膜变性，血管生成或不良的造血干细胞释放。
这些疾病的主要特征是大量的嗜中性白细胞渗入、T细胞渗入或新血管生长，并且与IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2的产生增加有关，这是嗜中性白细胞进入发炎部位或内皮细胞定向生长的趋化性的原因。与其它的炎性细胞因子(IL-1、TNF、和IL-6)不同，IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2具有促进嗜中性白细胞趋化性、酶释放(包括但不限于弹性蛋白酶释放)以及超氧化物产生和活化的独特性质。a-趋化因子，特别是GROα、GROβ、GROγ或NAP-2，通过IL-8Ⅰ型或Ⅱ型受体起作用，可以通过促进内皮细胞的定向生长加速肿瘤的新血管形成。因此，对IL-8诱发的趋化性或活化的抑制会导致嗜中性白细胞渗入的直接减少。
式(Ⅰ)化合物的施用量应足以抑制与IL-8α或β受体结合的IL-8与这些受体结合，这可以从例如嗜中性白细胞趋化性和活性的减小看出。关于式(Ⅰ)化合物是IL-8结合的抑制剂的发现是以本文所述的式(Ⅰ)化合物在活体外受体结合试验中的作用为基础的。式(Ⅰ)化合物显示出对重组Ⅰ型和Ⅱ型IL-8受体都是抑制剂。优选化合物只是一种受体(优选Ⅱ型)的抑制剂。
这里所用的术语“IL-8介导的疾病或病症”是指IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2在其中起作用的所有病症，这种作用或者是由于IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2本身的产生，或者是由于IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2引起了另一种单核因子释放，例如但不限于IL-1、IL-6或TNF。因此，一种病症中例如IL-1是主要组分，且其产生或作用随IL-8加重或减弱，则该病症被认为是IL-8介导的病症。
这里所用的术语“趋化因子介导的疾病或病症”是指与IL-8a或b受体结合的趋化因子在其中起作用的任何病症，这些趋化因子包括但不限于IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2。所述病症包括IL-8在其中起作用的病症，这种作用或是由于IL-8本身的产生，或是由于IL-8引起了另一种单核因子的释放，包括但不限于IL-1、IL-6或TNF。因此，一种病症中例如IL-1是主要组分，且其产生或作用随IL-8加重减弱，则该病症被认为是IL-8介导的病症。
这里所用的术语“细胞因子”是指影响细胞功能的任何分泌性多肽，并且是调制在免疫、发炎和造血响应中细胞之间相互作用的一种分子。细胞因子包括但不限于单核因子和淋巴因子，不管它们由何种细胞产生。例如，单核因子一般是指由单核的细胞(例如巨噬细胞和/或单核细胞)产生和分泌的。但很多其它的细胞也产生单核因子，例如天然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性白细胞、内皮细胞、脑星形细胞、骨髓基质细胞、表皮角质形成细胞和B-淋巴细胞。淋巴因子一般是指由淋巴细胞产生。细胞因子的实例包括但不限于：白细胞介素-1(IL-1)，白细胞介素-6(IL-6)，白细胞介素-8(IL-8)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。
这里所用的术语“趋化因子”与上面的“细胞因子”相似，是指影响细胞功能的任何分泌性多肽，并且是调制在免疫、发炎和造血响应中细胞之间相互作用的一种分子。化学因子主要经由细胞跨膜分泌，并造成特殊的白细胞和淋巴细胞、嗜中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的趋化性与活化。趋化因子的实例包括但不限于：IL-8,GROα,GROβ,GROγ,NAP-2,IP-10,MIP-1a,MIP-b,PF4和MCP1、2和3。
为了在治疗中使用式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，通常将其按照标准的药学实践配制成药物组合物。因此，本发明还涉及一种药物组合物，其中含有有效、无毒数量的式(Ⅰ)化合物及可药用的载体或稀释剂。
式(Ⅰ)化合物、它的可药用盐和含有它们的药物组合物可以方便地用便于给药的任何途径给药，例如，口服、局部给药、非肠道给药或吸入。式(Ⅰ)化合物可以通过将其与标准的药用载体按常规步骤组合以常规剂型给药。式(Ⅰ)化合物也可以与已知的第二种治疗活性化合物按常规的剂量结合施用。这些步骤可以包括将各成分混合，成粒和压制或者溶解，形成所要的制剂。应该理解，可药用的载体或稀释剂的形式或特点由要与它结合的活性组分的数量、用药途径和其它的公知变量决定。载体必须在与制剂中其它组分相容方面上是“可接受的”，并且对接受者无不利影响。
使用的药物载体可以是例如固体或液体。固体载体的实例是乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可以包括工艺上公知的延时物质，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯本身或与蜡一起。
可以采用许多种药剂形式。例如，如果使用固体载体，则制剂可以被压片，以粉末或小粒形式装在硬明胶胶囊中，或是糖锭或锭剂形式。固体载体的数量可有很大变化，但优选为约25mg至约1g。在使用液体载体时，制剂将采取糖浆、乳液、软明胶胶囊、灭菌的可注射液体如安瓿剂或非水液体悬浮剂等形式。
式(Ⅰ)化合物可以局部施用，即非全身性给药。这包括将式(Ⅰ)化合物外用在表皮或颊面龋洞上，以及将这类化合物安置在耳、眼和鼻中，因此化合物不大量进入血流中。相反，全身性给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适合局部用药的制剂包括适合经皮透入到发炎部位的液体或半液体制剂，例如擦剂、洗剂、乳油剂、膏剂或糊剂，以及适合眼、耳和鼻用药的滴剂。对于局部用药，活性组分可以构成制剂重量的0.001-10％，例如1-2％。它可以占到多达制剂重量的10％，但优选少于5％w/w，更优选少于0.1-1％w/w。
本发明的洗剂包括适合用于皮肤或眼的洗剂。眼用洗剂可以含有灭菌的水溶液，其中任选地含有杀菌剂，它可以用与制备滴剂相似的方法制备。皮肤用的洗剂或擦剂还可以包含一种加速干燥和冷却皮肤的试剂，例如醇或丙酮，以及/或者一种湿润剂，例如甘油或油，如蓖麻油或花生油。
本发明的乳油剂、膏剂或糊剂是外用的活性组分半固体制剂。其制备方法可以是将细分形式或粉末形式的活性组分单独地或以在水或非水液体中的溶液或悬浮液形式，藉助合适的机械与脂质或非脂质基料混合。基料可以包括烃类，例如硬、软或液体石蜡，甘油，蜂蜡，金属皂；胶浆；天然来源的油，如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物，或脂肪酸，例如硬脂酸或油酸以及醇，如丙二醇或大粒凝胶(macrogel)。制剂中可以掺加任何合适的表面活性剂，例如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，如脱水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以加入悬浮剂(如天然胶)、纤维素衍生物或无机材料(如硅质二氧化硅)及其它成分，如羊毛脂。
本发明的滴剂可以包括灭菌的水基或油基溶液或悬浮液，并可通过将活性组分溶在合适的杀菌剂和/或杀真菌剂及/或其它合适的防腐剂水溶液中制备，最好含表面活性剂。形成的溶液随后可以过滤澄清，转移到合适的容器中，随后密封并通过高温蒸煮或在98-100℃下保持半小时进行灭菌。或者是，可以将该溶液用过滤法灭菌并用无菌技术转移到容器中。适合包含在滴剂中的杀细菌剂和杀真菌剂的实例有硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、氯化苯甲羟铵(0.01％)和洗必太乙酸盐(0.01％)。适合制备油基溶液的溶剂包括甘油，稀醇和丙二醇。
式(Ⅰ)化合物可以非肠道给药，即通过静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。非肠道给药通常优选皮下和肌内形式。这种给药的合适剂型可以用常规方法准备。式(Ⅰ)化合物也可以用吸入方式服用，即通过鼻内和口腔吸入给药。这种给药的合适剂型，例如气溶胶制剂或计量供给药量的吸入器，可以用常规方法制备。
对于这里公开的式(Ⅰ)化合物的所有使用方法，口服日剂量优选为每kg总体重约0.01-80mg。非肠道给药的日剂量优选为每kg总体重约0.001-80mg。局部施用的日剂量优选为0.1-150mg，每日1-4次，优选2或3次。每日吸入剂量优选为每日每kg约0.01-1mg。本领域技术人员还会认识到，式(Ⅰ)化合物或其可药用盐各单次剂量的最佳量与间隔决定于要治疗的病症的本质和程度，用药的形式、途径和部位，以及所治疗的具体患者，这些最佳值可用常规技术确定。本领域技术人员还会理解，最佳疗程，即，式(Ⅰ)化合物或其可药用盐每天的用药的次数及这样用药的一定天数，可以由本领域技术人员利用常规的疗程确定试验来断定。
现在将参考以下生物实施例来说明本发明，这些实施例只供示例说明，而不是对本发明范围的限制。生物实施例
本发明化合物对IL-8和Gro-a趋化因子的抑制作用用以下活体外试验确定：受体结合试验：
由Amersham公司(Arlington Height,IL)得到[125I]IL-8(人重组体)，比活性为2000Ci/mmol。Gro-a得自NEN-New EnglandNuclear。所有其它的化学品均为分析纯。高水平的重组人类IL-8a型和b型受体分别如前所述(Holmes等，Science,1991,253,1278)表达在中国仓鼠卵巢细胞中。中国仓鼠卵巢膜按照前述的方案均化(Haour等，生物化学杂志(J.Biol Chem)249,2195-2205,1974))。但是均化缓冲液改成10mM Tris-HCl,1mM MgSO4,0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸)，1mM PMSF(a-甲苯磺酰氟)，0.5mg/L亮抑蛋白酶肽，pH7.5。膜蛋白浓度用Pierce公司的微量试验盒测定，使用牛血清白蛋白作为标准。所有试验均按96孔微量板的格式进行。各反应混合物在含1.2mM MgSO4、0.1mM EDTA、25mMNaCl和0.03％CHAPS的20mM 1,3-双[三羟甲基甲氨基]丙烷和0.4mM Tris HCl缓冲液(pH8.0)中含有125I IL-8(0.25nM)或125I Gro-a和0.5μg/ml的IL-8Ra或1.0μg/ml的IL-8Rb膜。此外，加入预先溶在DMSO中的要试验的药物或化合物，使最终浓度达到0.01nM至100μM。加入125I-IL-8开始试验。在室温下1小时后用Tomtec96孔收获器将板收取在用1％聚乙烯亚胺/0.5％牛血清白蛋白封阻的玻璃纤维过滤垫上，用25mM NaCl、10mM Tris HCl、1mMMgSO4、0.5mM EDTA、0.03％CHAPS(pH 7.4)洗三次。然后将滤器干燥，在Betaplate液体闪烁计数器上计数。重组体IL-8Ra(或Ⅰ型)受体在本文也称作非允许受体，而重组体IL-8Rb(或Ⅱ型)受体称作允许受体。
在实施例1至222的合成化学部分中提到的所有示例性式(Ⅰ)至式(Ⅲ)化合物及另外购买的化合物均显示出以允许模式对IL-8受体的抑制，IC50为约45至约＜1μg/ml。所有这些化合物还被发现是在大约同一水平上的Gro-a结合抑制剂。化合物1-(2-羧基苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)脲在约75μg/ml下发现具有活性。
以下化合物一般在最高达45μg/ml的浓度下进行试验，发现按照前述标准在试验的剂量水平不显示IL-8受体拮抗作用。这些化合物是：
1-(4-氯-α,α,α-三氟-3-甲苯基)-3-[2-(4-氯苯基)硫代]-5-氯苯基脲
1-(6-氯-α,α,α-三氟-3-甲苯基)-3-[2-(4-氯苯氧基)-5-氯苯基]脲
1-(2-巯基苯基)-3-苯基-2-硫脲
1-(2-羟苯基)-3-苯基-2-硫脲
3,3′-(硫羰基二亚氨基)双[4-羟基苯甲酸]
m,m′-(1,3-亚硫脲基)二(4-羟基苯甲酸)
1-(2-甲苯基)-3-(3-氯-6-羟基苯基)-2-硫脲
1-[(2-羟基-4-氨基苯基)]-(3-苯基)脲
N-(2-羧基-4-三氟甲基苯基)-N′-(3-氯苯基)脲
N-(2-羧基苯基)-N′-(2,5-二氯苯基)脲
1-(2-羧基苯基)-3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲
2-[2-[3-(4-溴苯基)脲基]-4-三氟甲基苯氧基]苯甲酸
2-[2-[3-(4-氯苯基)脲基]苯氧基]苯甲酸
2-[2-[3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基]苯氧基]苯甲酸
N-(2-羟苯基)-N′-苯脲
N-[2-羟基-5-(甲氧羰基)苯基]-N′-苯脲
N-[4-羧基-2-羟苯基]-N′-苯脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-硝基苯基)脲
1-(2-羧基苯基)-3-(2,6-二甲苯基)脲
1-(6-羧基-2,4-二氯苯基)-3-(2,4,6-三氯苯基)脲
1-(2-羧基苯基)-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲
1-(2-羧基苯基)-3-(2-甲基苯基)脲
1-[(2-羟基苯基)-3-(2-甲基)-5-硝基苯基]脲
1-(2,5-二氯苯基)-3-(2-羟基-4-硝基苯基)脲
1-(2-羧基苯基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)脲
N-(2-苯磺酰氨基苯基)-N′-苯脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-乙氧羰基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-乙氧羰基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(3-乙氧羰基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-苯氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(4-丙基苯基)脲
N-(4-三氟甲基-2-(4-硝基苯磺酰基)氨基]-N′-苯脲
N-(3-羧基苯基)-N′-2-羟基-4-硝基苯基)脲
N-(4-三氟甲基)-2-(甲磺酰基)氨基]-N′-苯脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-[2-(异丙基)苯基]脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,6-二甲基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氟-5-硝基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基-4-硝基苯基)脲
N-(2-羟基-1-萘基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-5-乙磺酰苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氯苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(2-甲氧苯基)脲
N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(4-苯基苯基)脲
N-[2-(2-羧基苯磺酰基氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-苯基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-3-苯基苯基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-3-苯基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-3-苯基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-3-苯基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲
N-[2-[(2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氯苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氯苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-3-萘基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-3-苯基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-异丙基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-3-苯基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(4-甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-5-苯基苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-5-乙磺酰苯基)-N′-(4-甲氧苯基)脲
N-(2-羟基-5-乙磺酰苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲
N-(2-羟基-5-乙磺酰苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-5-乙磺酰苯基)-N′-(4-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-5-乙磺酰苯基)-N′-(2,4-二甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-5-乙磺酰苯基)-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2,4-二甲氧基苯基]脲
N-[2-羟基-3,4-二氯苯基]-N′-[2-氯-5-三氟甲基苯基]脲
N-[2-羟基-3-萘基]-N′-[3-三氟甲基苯基]脲趋化性试验
这些化合物的活体外抑制性能按照在免疫学现行规程(CurrentProtocols in Immunology)第一卷补编1，第6.12.3节中所述，用嗜中性白细胞趋化性试验测定，上述内容在本发明中全文引用作为参考。嗜中性白细胞按免疫学现行规程第一卷补编1第7.23.1节中所述由人血中分离，上述内容在本发明中全文引用作为参考。在一只48孔的多孔槽(Neuro Probo,Cabin John,MD)的底槽中放入化学引诱物IL-8、GRO-a、GRO-b、GRO-g和NAP-2，浓度为0.1-100nM。两槽之间用5μm的聚碳酸酯滤膜隔开。在试验本发明化合物时，将它们与细胞混合(0.001-1000nM)，随后立即将细胞加入到上部槽中。在含5％CO2的增湿培养箱中于约37℃下温育约45-90分钟。温育结束时去除聚碳酸酯膜，洗其顶面，随后利用Diff快染色流程(Baxter Products,McGaw Park,IL,USA)将膜染色。用显微镜目测计数已趋化到趋化因子处的细胞。一般，对每个样品计数四个区域，将这些数字平均得到已迁移的细胞平均数。每个样品试验三次，每种化合物重复至少四次。某些细胞(正对照细胞)不加化合物，这些细胞代表了细胞的最大趋化性响应。在希望有负对照(无激发)样的情形，底槽中不加趋化因子。正对照与负对照之间的差值代表了细胞的趋化活性。弹性蛋白酶释放试验
试验了本发明化合物阻止弹性蛋白酶自人类嗜中性白细胞中释放的能力。嗜中性白细胞如免疫学现行规程(Current Protocols inImmunology)第一卷补编1第7.23.1节中所述自人血中分离。在96孔板的每个孔中放入50μl悬浮在Ringer溶液(NaCl 118,KCl 4.56,NaHCO3 25,KH2PO4 1.03，葡萄糖11.1,HEPES 5mM,pH7.4)中的0.88×106个PMN细胞。向此板中加入体积为50μl的试验化合物(0.001-1000nM)，体积50μl的细胞松弛素B(20μg/ml)和体积50μl的Ringer缓冲液。使这些细胞温热5分钟(37℃,5％CO2,95％RH)，然后加入最终浓度为0.0l-1000nM的IL-8、GROa、GROb、GROg或NAP-2。令反应进行45分钟，然后将96孔板离心(800×g,5分钟)，移出100μl上层清液。将此上层清液加到第二个96孔板中，随后加入溶在磷酸盐缓冲盐水中的人工弹性蛋白酶底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC,Nova Biochem,La Jolla,CA)至最终浓度6μg/ml。立即将板放入96孔板荧光读取器(Cytofluor2350,Millipore,Bedford,MA)中。按照Nakajima等在生物化学杂志(J.Biol.Chem)254,4027(1979)中的方法以3分钟的间隔收集数据。通过测定MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC降解的速率计算自PMN中释放出的弹性蛋白酶数量。
上述说明充分公开了本发明，包括其优选的实施方案。这里具体公开的实施方案的修正和改进是在下述权利要求的范围之内。不作进一步的详细说明，相信本领域技术人员可以根据上述说明最大限度地利用本发明。因此，本文的实施例只是示例说明性的，而不以任何方式限制本发明的范围。其中提出专有性或特权要求的本发明实施方案定义如下：

Claims (32)

1．一种治疗由趋化因子介导的病症的方法，其中趋化因子与哺乳动物中的IL-8a或b受体结合，该方法包括使哺乳动物施用有效数量的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐
Figure A9618024500021
其中
X是氧或硫；
R是具有可离解的氢且pKa为10或更低的任何官能基；
R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10链烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C1-4烷氧基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3H,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基部分可以任意被取代；
t是0，或是整数1或2；
s是整数1-3；
R4和R5各自独立地是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有另外一个选自O/N/S的杂原子；
Y是氢，卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者两个Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，且其中的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基可以任意被取代；
q是0或1-10的整数；
m是1-3的整数；
R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有选自氧、氮或硫的另外一个杂原子；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，任意取代的杂环基，或任意取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；
R13宜为C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基；
Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-4链烯基，或樟脑基，所有这些基团均可任意被取代。
2．权利要求1的方法，其中可离解的氢的pKa为3-10。
3．权利要求2的方法，其中R是羟基、羧酸、硫羟基、SR2-OR2、-NH-C(O)Ra、-C(O)NR6N7、-NHS(O)2Rb、-S(O)2NHRc、NHC(X)NHRb或四唑基；
其中R2是取代的芳基、杂芳基或杂环基部分，该环具有能提供pKa为10或更低的可解离氢的官能基；
R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环任意地含有选自氧、氮或硫的另一个杂原子；
Ra是烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，它们均可任意被取代；
Rb是NR6R7、烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环C1-4烷基、杂环C2-4链烯基、樟脑基，它们均可任意地被以下基团独立取代1-3次：卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4氨基，NR9C(O)Ra,C(O)NR6R7,S(O)3H或S(O)mRa(其中m′为0、1或2)或C(O)OC1-4烷基；
R9是氢或C1-4烷基；
Rc是烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环C1-4烷基或杂环C2-4链烯基，它们均可任意地被以下基团独立取代1-3次：卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4氨基，NR9C(O)Ra,C(O)NR6R7,S(O)3H或C(O)OC1-4烷基。
4．权利要求3的方法，其中R2可任意地被以下基团独立取代1-3次：卤素，硝基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，SH,-C(O)NR6R7,-NH-C(O)Ra,-NHS(O)Rb,S(O)NR6R7,C(O)OR8或四唑环。
5．权利要求3的方法，其中R是OH、-NHS(O)2Rb或C(O)OH。
6．权利要求1的方法，其中R1是卤素、氰基、硝基、CF3、C(O)NR4R5、链烯基C(O)NR4R5、C(O)R4R10、链烯基C(O)OR12、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基或S(O)NR4R5。
7．权利要求1的方法，其中Y是是卤素、C1-4烷氧基、任意取代的芳基、任意取代的芳基烷氧基、亚甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫芳基、卤素取代的烷氧基、任意取代的C1-4烷基、羟烷基。
8．权利要求1的方法，其中R是OH、SH或NHS(O)sRb，且R1是用吸引电子基团在3-位、4-位上取代或在3,4-位上取代。
9．权利要求1或8的化合物，其中Y是在2′-位或3′-位上单取代，或在单环的2′-或3′-位上双取代。
10．权利要求1、8或9的化合物，其中n和m各自等于或大于1。
11．权利要求1的方法，其中R是羧酸，R1是氢，或者R1在4-位上取代。
12．权利要求1的方法，其中的哺乳动物患有趋化因子介导的疾病，这些疾病选自：牛皮癣或特应性皮炎，哮喘，慢性阻塞性肺部疾病，成人呼吸窘迫综合症，关节炎，炎性肠部疾病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，毒素性休克综合症，中风，心和肾再灌注损伤，肾小球性肾炎或血栓形成，早老性痴呆症，移植物抗宿主反应或同种异体移植排斥。
13．权利要求1的方法，其中的化合物或其可药用盐是：
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲硫基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2,3-亚甲二氧基苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-甲氧基-3-氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-苯氧基苯基)脲
N-(3-氯-2-羟苯基)-N′-(溴苯基)脲
N-(2-羟基-3-甘氨酸甲酯羰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(3-硝基-2-羟基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氯苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(3-氰基-2-羟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-4-氰基苯基)-N′-(2-甲基苯基)脲
N-(2-羟基-3-氰基-4-甲基苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(4-氰基-2-羟基苯基)-N′-(2-三氟甲基苯基)脲
N-(3-三氟甲基-2-羟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(3-苯基氨基羰基-2-羟苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-碘苯基)脲
N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴苯基)硫脲
N-(2-苯磺酰氨基)-4-氰基苯基-N′-(2-溴苯基)脲
(E)-N-[3-[(2-氨基羰基)乙烯基]-2-羟基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氯苯基)-N′-(2-甲氧苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氯苯基)-N′-(2-苯基苯基)脲
N-(2-羟基-3,4-二氯苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲
N-(2-羟基-5-硝基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲或
N-(2-羟基-3-氰基苯基)-N′-(2,3-二氯苯基)脲。
14．一种式(Ⅱ)化合物或其可药用盐：
Figure A9618024500061
其中
X是氧或硫；
R是具有可离解的氢且pKa为10或更低的任何官能基；
R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10链烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C1-4烷氧基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基部分可以任意被取代；
t是0，或是整数1或2；
s是整数1-3；
R4和R5各自独立地是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有另外一个选自O/N/S的杂原子；
Y是氢，卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者两个Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，且其中的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基可以任意被取代；
q是0或1-10的整数；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有选自氧、氮或硫的另外一个杂原子；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，任意取代的杂环基，或任意取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；
R13宜为C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基；
Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-4链烯基，或樟脑基，所有这些基团均可任意被取代；
E任意地选自：
Figure A9618024500081
其中星号*代表环的连接点，有至少一个E存在。
15．含有权利要求14化合物和可药用载体或稀释剂的一种药物组合物。
16．一种治疗趋化因子介导的病症的方法，其中趋化因子与哺乳动物中的IL-8a或b受体结合，所述方法包括使哺乳动物施用有效数量的权利要求14式化合物。
17．一种式(Ⅲ)化合物或其可药用盐：其中
X是氧或硫；
R是具有可离解的氢且pKa为10或更低的任何官能基；
R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10链烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C1-4烷氧基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基部分可以任意被取代；
q是0或是1-10的整数；
t是0，或是整数1或2；
s是整数1-3；
R4和R5各自独立地是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有另外一个选自O/N/S的杂原子；
Y是氢，卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者两个Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，且其中的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基可以任意被取代；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有选自氧、氮或硫的另外一个杂原子；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，任意取代的杂环基，或任意取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；
R13宜为C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基；
Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-4链烯基，或樟脑基，所有这些基团均可任意被取代。
E任意地选自：
Figure A9618024500111
其中星号*代表环的连接点。
18．一种含有权利要求17化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
19．一种治疗趋化因子介导的病症的方法，其中趋化因子与哺乳动物中的IL-8a或b受体结合，该方法包括使哺乳动物施用有效数量的权利要求17式化合物。
20．一种式(Ⅰa)化合物或其可药用盐：其中
X是氧或硫；
Ra是烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基，它们全可被任意取代；
Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，或杂环C1-4烷基，或杂环C2-4链烯基，樟脑基，所有这些基团均可任意地被以下基团独立取代1-3次：卤素，硝基，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，NR9C(O)Ra,S(O)m′Ra,C(O)NR6R7,S(O)3H或C(O)OC1-4烷基；
R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有选自氧、氮或硫的另外一个杂原子，该环可任意被取代；
R9是氢或C1-4烷基，优选为氢；
R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10链烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C1-4烷氧基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基部分可以任意被取代；
t是0，或是整数1或2；
s是整数1-3；
R4和R5各自独立地是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有另外一个选自O/N/S的杂原子；
Y是氢，卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者两个Y-起可以形成O-(CH2)sO-或-个5-6元不饱和环，且其中的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基可以任意被取代；
q是0或1-10的整数；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，任意取代的杂环基，或任意取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；
R13宜为C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基。
21．权利要求20的化合物，其中R1是由吸引电子基团在3-位、4-位上取代，或在3,4-位上双取代。
22．权利要求20或21的化合物，其中Y是在2′-位或3′-位上单取代，或在单环的2′-或3′-位上双取代。
23．权利要求20或21的化合物，其中n和m均等于或大于1。
24．权利要求20的化合物，该化合物是：
N-(4-硝基-2-(苯磺酰氨基)苯基)-N′-苯脲
N-[(2-苯基磺酰氨基)-4-氰基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-(氨基磺酰氨基苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-氨基磺酰基苯乙烯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
2-[(3,4-二-甲氧基苯基磺酰基)氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-[(4-乙酰氨基苯基磺酰基)氨基]苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-氨基磺酰基(2-噻吩)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-(氨基磺酰基(3-甲苯基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-(氨基磺酰基(8-喹啉基))苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-(氨基磺酰基苄基)苯基)-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-(2-溴苯基)-N′-[2-二甲基氨基磺酰氨基]苯基]脲
N-[2-(苯乙基磺酰氨基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[(2,3-二氯噻吩-5-基)]磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[(3,5-双三氟甲基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[(2-苄基)磺酰氨基]-(5-三氟甲基)苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[2-(3-硝基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[2-(4-苯氧基苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[[2-(1S)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[[2-(1R)-10-樟脑磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-[2-(2-硝基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲
N-[2-(2-氨基-(4-三氟甲基)苯基)磺酰氨基]苯基]-N′-(2-溴苯基)脲，或
N-[2-(氨磺酰苯基)-3-氨基苯基]-N′-(2-溴苯基)脲。
25．-种含有权利要求20-24中任一项的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
26．一种式(Ⅰc)化合物或其可药用盐：其中
X是氧或硫；
X1是氧或硫；
R1独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，S(O)tR4,(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C2-10链烯基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C1-4烷氧基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qC(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11,(CR8R8)qNHS(O)2R13,(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或者两个R1一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基部分可以任意被取代；
t是0，或是整数1或2；
s是整数1-3；
R4和R5各自独立地是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有另外一个选自O/N/S的杂原子；
Y是氢，卤素，硝基，氰基，卤素取代的C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤素取代的C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tR4,(CR8R8)qOR4，羟基，羟基取代的C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5,C2-10链烯基C(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R5,(CR8R8)qC(O)NR4R10,S(O)3R8,(CR8R8)qC(O)R11,C2-10链烯基C(O)R11,(CR8R8)qC(O)OR11,C2-10链烯基C(O)OR11,(CR8R8)qOC(O)R11,(CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rb,(CR8R8)qS(O)2NR4R5,(CR8R8)qC(NR4)NR4R5,(CR8R8)qNR4C(NR5)R11，或者两个Y一起可以形成O-(CH2)sO-或一个5-6元不饱和环，且其中的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基可以任意被取代；
q是0或1-10的整数；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R6和R7各自独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任意地含有选自氧、氮或硫的另外一个杂原子。
R8是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢，任意取代的C1-4烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳基C1-4烷基，任意取代的杂芳基，任意取代的杂芳基C1-4烷基，任意取代的杂环基，或任意取代的杂环C1-4烷基；
R12是氢，C1-10烷基，任意取代的芳基或任意取代的芳烷基；
R13宜为C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基；
Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环C1-4烷基，杂环C2-4链烯基，或樟脑基，所有这些基团均可任意被取代；条件是
当n=1时，Y取代在2-或3-位上；
当n=2时，Y在2′-3′-位、2′-5′-位、2′-6′-位、3′-5′-位或3′-6′-位上双取代；
当n=3时，Y在2′-3′-5′-或2′-3′-6′-位上三取代；
进一步的条件是，
当X1是O,m=2,R1是2-叔丁基、4-甲基，且n=3时，则Y不是2′-OH、3′-叔丁基、5′-甲基；
当X1是O,m=1,R1是4-甲基，且n=2时，则Y不是2′-OH、5′-甲基；
当X1是O,m=1,R1是氢，且n=2时，则Y不是2′-6′-二乙基；
当X1是O,m=1,R1是6-OH，且n=2时，则Y不是2′-5′-甲基；
当X1是S,m=1,R1是4-乙基，且n=1时，则Y不是2-甲氧基。
27．权利要求26的化合物，其中R1是由吸引电子基团取代在3-位、4-位上，或者在3,4-位上双取代。
28．权利要求26或27的化合物，其中Y是在2′-位或3′-位上单取代，或在单环的2′或3′位上双取代。
29．权利要求26或27的化合物，其中n和m各等于或大于1。
30．一种含有权利要求26-29中任一项的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
31．一种制备下式氰基苯酚衍生物的方法：
Figure A9618024500171
其中R1同以上式(Ⅰ)的定义，所述方法包括使下式化合物与氰化铜(Ⅰ)、二甲基甲酰胺、三乙胺和催化数量的二甲基氨基吡啶反应
Figure A9618024500172
其中X为卤素。
32．权利要求31的方法，其中温度为约60-约80℃,X是溴。
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