JP2018516992A - レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
i)R1は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、R9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいは2個の隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15は、これらが付着している原子と一緒になって、F、Cl、またはBrでそれぞれ任意選択で置換されている、C5〜7シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
ii)R2は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
iii)R3は、H、C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基で任意選択で置換することができ、
iv)R4は、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
v)R5は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記C1〜6アルコキシ基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基で任意選択で置換することができ、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−C1〜6−アルコキシからなる群から選択される1〜5個のさらなる置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
vi)R6a、R6b、およびR6cは、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立に選択され、
vii)R7およびR8は、独立に、HまたはC1〜8アルキルであり、
viii)Xは、OまたはSであり、
ix)Qは、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されているC1〜3アルキレンであるか、あるいはQは、結合である。
はその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約5mg、約7mg、約10mg、約14mg、約20mg、約21mg、または約28mgである。一部の実施形態では、治療的有効量のメマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、延長放出、遅延放出またはこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、NMDA受容体アンタゴニストは、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のアマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約0.001mg〜約1,000mg、または約0.001mg〜約500mgである。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約100mg〜約400mgである。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約100mg、200mg、300mgまたは約400mgである。
許容される塩について詳細に記載する。薬学的に許容される「塩」は、任意の酸付加塩、好ましくは、これらに限定されないが、ハロゲン酸塩、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩;無機酸塩、例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩;有機酸塩、例えば、スルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩)、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸、グルコン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、粘液酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、シュウ酸塩およびマレイン酸塩;ならびにアミノ酸塩、例えば、アスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩を含めた薬学的に許容される酸付加塩である。酸付加塩は、一酸または二酸付加塩、例えば、ジヒドロハロゲン酸塩、二硫酸塩、二リン酸塩または二有機酸塩であり得る。全ての場合において、酸付加塩は、アキラル試薬として使用され、これは、本開示の生成物の特定の光学異性体との相互作用、または本開示の生成物の特定の光学異性体の沈殿に対する任意の予想されるもしくは公知の優先度に基づいて選択されない。
i)R1は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から独立に選択される、R9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15で任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいは2個の隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15は、これらが付着している原子と一緒になって、F、Cl、またはBrでそれぞれ任意選択で置換されている、C5〜7シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニルおよびフェニル基のそれぞれは、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基で任意選択で置換することができ、
ii)R2は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルおよびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
iii)R3は、H、C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C3〜7シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基で任意選択で置換することができ、
iv)R4は、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
v)R5は、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記C1〜6アルコキシ基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基で任意選択で置換することができ、前記フェニルは、1〜5個のハロゲン原子で任意選択で置換されており、
vi)R6は、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルウレイル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルカルボキサミド、C2〜8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルキルスルフィニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
vii)R7およびR8は、独立に、HまたはC1〜8アルキルであり、
viii)Xは、OまたはSであり、
ix)Qは、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される1〜4個の置換基で任意選択で置換されているC1〜3アルキレンであるか、あるいはQは、結合である];またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する。
1〜6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、R9、R10、R11、R12、およびR13で任意選択で置換されているフェニルであるか、あるいは2個の隣接するR9、R10、R11、R12、およびR13は、これらが付着している原子と一緒になって、Fでそれぞれ任意選択で置換されている、C5〜7シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルイミノ、および複素環は、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている。
R9〜R13置換基は、H、C1〜6アシル、C1〜6アシルオキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルチオ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、あるいは2個の隣接する置換基は、フェニルと一緒になって、1〜2個の酸素原子を任意選択で含むC5〜7シクロアルキルを形成し、各前記C1〜6アルキルおよびフェニル基は、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基で任意選択で置換することができる。
C(O)CH(CH3)2、−C(O)CH2CH2CH3、−C(O)CH2CH(CH3)2、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCH2CH2CH3、−OCH2CH(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−I、−OCF3、−OCHF2、−OCFH2、−OCF2CF3、−OCH2CF3、−CF3、−CHF2、−CFH2、−CF2CF3、−CH2CF3、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、R9、R10、R11、R12、およびR13で任意選択で置換されているヘテロアリールである。
R1は、C1〜6アシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜6アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、R9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15で任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルであるか、あるいは2個の隣接するR9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15は、これらが付着している原子と一緒になって、Fでそれぞれ任意選択で置換されている、C5〜7シクロアルキル基または複素環式基を形成し、前記C1〜6アルキル、C1〜6アルキルイミノ、および複素環は、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
R2は、C1〜6アルキルであり、
R3は、Hまたはハロゲンであり、
R4は、H、C1〜6アルキルおよびC1〜6ハロアルキルからなる群から選択され、
R5は、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記C1〜6アルコキシ基は、アミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基で任意選択で置換することができ、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−C1〜6−アルコキシからなる群から選択される1〜5個のさらなる置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、
R6a、R6b、およびR6cは、H、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R7およびR8は、両方ともHであり、
Xは、Oであり、
Qは、結合である。
R1は、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH3、−N(CH3)2、(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ、−C(=NOH)CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、R9、R10、R11、R12、R13、R14、およびR15で任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルであり、
R2は、−CH3または−CH(CH3)2であり、
R3は、H、F、Cl、またはBrであり、
R4は、−H、または−CF3であり、
R5は、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCF3、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、4−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2−ジメチルアミノ−エトキシ、3−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
R6a、R6b、およびR6cは、H、−OCH3、−CH3、−N(CH3)2、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R7およびR8は、両方ともHであり、
Xは、Oであり、
Qは、結合である。
R1は、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−CH(OH)CH3、−N(CH3)2、(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ、(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ、−C(=NOH)CH3、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、4−メチル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される、R9、R10、R11、R12、およびR13で任意選択で置換されているフェニルであり、
R2は、−CH3または−CH(CH3)2であり、
R3は、−H、−F、−Cl、または−Brであり、
R4は、−H、または−CF3であり、
R5は、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCF3、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、4−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2−ジメチルアミノ−エトキシ、3−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
R6a、R6b、およびR6cは、−H、−OCH3、−CH3、−N(CH3)2、シアノ、F、Cl、Br、−OCF3、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R7およびR8は、両方ともHであり、
Xは、Oであり、
Qは、結合である。
R1は、−C(O)CH3、−OCH3、−CH3、−CH(CH3)2、−N(CH3)2、シアノ、−F、−Cl、−Br、−OCF3、−CF3、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立に選択される、R9、R10、R11、R12、およびR13で任意選択で置換されているフェニルであり、
R2は、−CH3であり、
R3は、−H、−F、−Cl、または−Brであり、
R4は、−Hであり、
R5は、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCF3、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、4−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、2−ジメチルアミノ−エトキシ、3−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
R6a、R6b、およびR6cは、それぞれ−Hであり、
R7およびR8は、両方とも−Hであり、
Xは、Oであり、
Qは、結合である。
式中、
R1は、H、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルアリールであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、またはニトロであるか、あるいは
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7カルボシクリルを形成し、
R3は、C1〜C6アルコキシで置換されている、H、C1〜C6アルキル、アリール、またはアリールであり、
AおよびXは、C1〜C3アルキルでそれぞれ任意選択で置換されている、それぞれ−CH2CH2−であり、
Jは、C1〜C3アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび=NO−C1〜C3アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個もしくは4個の置換基で任意選択で置換されている、−CH2CH2−であり、
Arは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。
式中、
R1は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは2−メチルフェニルであり、
R2は、H、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−2−イルまたはニトロであるか、あるいは
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C5カルボシクリルを形成し、
R3は、H、メチル、エチル、t−ブチル、フェニルまたは4−メトキシフェニルであり、
AおよびXは、それぞれ独立に、−CH2CH2−または−CH(CH3)CH2−であり、
Jは、−CH2CH2−、−C(=NOMe)CH2−、−C=OCH2−、−CH(CH3)CH2−、−C(CH3)2CH2−、または−CHOHCH2−であり、
Arは、ナフチル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニルおよび6−クロロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンである。
式中、
R1は、H、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルアリールであり、
R2は、H、C1〜C6アルキル、アリール、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、またはニトロであるか、あるいは
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C7カルボシクリルを形成し、
R3は、C1〜C6アルコキシで置換されている、H、C1〜C6アルキル、アリール、またはアリールであり、
AおよびXは、C1〜C3アルキルでそれぞれ任意選択で置換されている、それぞれ−CH2CH2−であり、
Jは、C1〜C3アルキル、ヒドロキシル、オキソおよび=NO−C1〜C3アルキルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個もしくは4個の置換基で任意選択で置換されている、−CH2CH2−であり、
Arは、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲンおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基でそれぞれ任意選択で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。
式中、
R1は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたは2−メチルフェニルであり、
R2は、H、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、フェニル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フラン−2−イルまたはニトロであるか、あるいは
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C5カルボシクリルを形成し、
R3は、H、メチル、エチル、t−ブチル、フェニルまたは4−メトキシフェニルであり、
AおよびXは、それぞれ独立に、−CH2CH2−または−CH(CH3)CH2−であり、
Jは、−CH2CH2−、−C(=NOMe)CH2−、−C=OCH2−、−CH(CH3)CH2−、−C(CH3)2CH2−、または−CHOHCH2−であり、
Arは、ナフチル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニルおよび6−クロロ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンである。
的有効量は、約0.001mg〜約1,000mg、約0.001mg〜約160mgまたは約10〜約160mgである。一部の実施形態では、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約20mg、約40mg、約80mgまたは約160mgである。一部の実施形態では、5−HT2Aインバースアゴニストは、ピマバンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、ピマバンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約0.001mg〜約1,000mg、約17mg〜約34mgである。一部の実施形態では、ピマバンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約17mg、または約34mgである。一部の実施形態では、治療的有効量の5−HT2Aインバースアゴニストは、1日1回、1日2回、または1日3回投与される。一部の実施形態では、5−HT2Aインバースアゴニストは、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、5−HT2Aインバースアゴニストは、医薬組成物中にあり、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。一部の実施形態では、治療的有効量の5−HT2Aインバースアゴニストは、朝に1日1回、1日2回、または対象の就寝時間の約1時間前に1日1回投与される。
形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約1.5mg、約3mg、約4.5mg、約6mg、約9mg、約9.5mg、約12mg、または約13.3mgである。一部の実施形態では、治療的有効量のリバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約0.001mg〜約1,000mg、または約0.001mg〜約30mgである。一部の実施形態では、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約4mg、約8mg、約12mg、約16mg、または約24mgである。一部の実施形態では、NMDA受容体アンタゴニストは、メマンチン、アマンタジン、ケタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される。一部の実施形態では、NMDA受容体アンタゴニストは、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のメマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約0.001mg〜約1,000mg、または約0.001mg〜約30mgである。一部の実施形態では、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約5mg、約7mg、約10mg、約14mg、約20mg、約21mg、または約28mgである。一部の実施形態では、治療的有効量のメマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、延長放出、遅延放出またはこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、NMDA受容体アンタゴニストは、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である。一部の実施形態では、治療的有効量のアマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物は、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約0.001mg〜約1,000mg、または約0.001mg〜約500mgである。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約100mg〜約400mgである。一部の実施形態では、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量は、約100mg、200mg、300mgまたは約400mgである。
は、代替の使用において、未加工または純粋な化学物質として投与し得ることが可能である一方、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として化合物または活性成分を提示することが好ましい。
s in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987において提供されている。
行動に関連する変化の総合印象の改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、臨床医によるRBD行動に関連する変化の総合印象の改善をもたらす。一部の実施形態では、処置は、幻視の減少をもたらす。一部の実施形態では、幻視の減少は、対象および/またはベッドパートナー/介護者によって完成される研究日誌によって測定される。一部の実施形態では、処置は、対象の簡易精神状態検査スコアの改善をもたらす。
UPDRSによって測定するような、ネロタンセリンの安全性および忍容性、ならびに運動症状に対するネロタンセリンの効果をアセスメントする。
間の間、用量を4(4)個の20mgのネロタンセリン錠剤(80mg/日)に滴定する。処置割り当てをマスクするために、プラセボに無作為化された対象は、2(2)個のプラセボ錠剤を5日間、次いで、4(4)個の対応するプラセボ錠剤を二重盲検期間の残りの期間の間に同様に受ける。
てのプロトコルによって必要とされる検査によるアセスメントは、研究手順マニュアルおよびプロトコル時間および事象スケジュールによって行わなければならない(表8)。中央検査室をこの臨床プロトコルのために利用する。臨床的に問題がある異常な検査室試験はまた、スクリーニングの間に留意された場合、CRFまたは病歴上でAEとして記録すべきである。臨床的に問題があるとは、確認された異常な試験結果が、さらなるモニタリング診断試験、または処置における変化を含めて、患者管理に対して影響を有することを意味する。同じ標準を、施設の地域の検査室において行われ、かつ対象管理の変化(すなわち、処置におけるモニタリング、診断試験、または任意の変化)をもたらす、さらなる非プロトコル特異的検査によるアセスメントに適用する。試験する血液学、臨床化学、尿検査、および他のスクリーニング検査室パラメーターを、表9において列挙する。
提示する。UPDRS II、UPDRS III、ならびにUPDRS IIおよびIII複合スコアにおける変化の処置比較のために、ベースラインから処置の終わりの来診の値の変化における処置群差の統計的有意性は、固定効果として処置アーム、ならびに共変数としてUPDRSスコアのベースライン値、およびメラトニン/クロナゼパムのバックグラウンド処置の両方を含む単変量ANCOVAモデルを使用して推定する。ベースラインから処置の終わりの値の変化についての最小二乗平均および標準誤差、最小二乗平均差の規模、ならびに処置アーム間の平均における差についての95%CI、ならびに処置の固定効果の試験についてのp値は、これらの3つの尺度のそれぞれについて、これらのモデルから推定する。各処置群について、ベースラインから処置の終わりまでの、UPDRS IIおよびIII複合スコアにおける平均変化は、5ポイントの最小の臨床的に重要な変化についての確率した閾値と比較する(Cummings 2014)。さらに、少なくとも5ポイントのベースラインから処置の終わりのUPDRS IIおよびIII複合スコアにおける増加を伴う各処置アームにおける対象の割合は、フィッシャー直接検定を使用して計算および比較する。
Claims (63)
- それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および/または処置のための方法であって、前記対象に治療的有効量の5−HT2Aインバースアゴニストを投与することを含む、方法。
- 前記5−HT2Aインバースアゴニストが、ネロタンセリン、ピマバンセリン、プルバンセリン、エプリバンセリン、ボリナンセリン、グレマンセリン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記5−HT2Aインバースアゴニストが、ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項2に記載の方法。
- 前記ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物が、1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素の形態I、1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素の形態IIおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量が、10mg〜約160mgである、請求項3に記載の方法。
- ネロタンセリン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物の治療的有効量が、約10mg、20mg、約40mg、80mg、または約160mgである、請求項3に記載の方法。
- ネロタンセリンの治療的有効量が、約10mg、20mg、約40mg、80mg、または約160mgである、請求項3に記載の方法。
- ネロタンセリンの治療的有効量が、約10mgである、請求項3に記載の方法。
- ネロタンセリンの治療的有効量が、約20mgである、請求項3に記載の方法。
- ネロタンセリンの治療的有効量が、約40mgである、請求項3に記載の方法。
- ネロタンセリンの治療的有効量が、約80mgである、請求項3に記載の方法。
- ネロタンセリンの治療的有効量が、約160mgである、請求項3に記載の方法。
- 治療的有効量の前記5−HT2Aインバースアゴニストが、1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記5−HT2Aインバースアゴニストが、即時放出、延長放出、遅延放出、または任意のこれらの組合せのために構成される、請求項1に記載の方法。
- 前記5−HT2Aインバースアゴニストが、医薬組成物中にあり、前記医薬組成物が、経口投与のために製剤化される、請求項1に記載の方法。
- 治療的有効量の前記5−HT2Aインバースアゴニストが、朝に約1日1回、1日2回、または前記対象の就寝時間の約1時間前に1日1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒトが、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有する成人である、請求項17に記載の方法。
- 前記ヒトが、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する、請求項17に記載の方法。
- 前記ヒトが、約18と等しいかもしくはこれ超の簡易精神状態検査スコアを有する、請求項17に記載の方法。
- 前記ヒトが、レビー小体型の認知症と関連するレム睡眠行動障害の診断を有する成人である、請求項17に記載の方法。
- 前記ヒトが、50〜85歳(両端を含む)の成人である、請求項17に記載の方法。
- 前記ヒトが、レム睡眠行動障害の頻繁なエピソードを経験している、請求項17に記載の方法。
- 前記ヒトが、レム睡眠行動障害のエピソードを経験している、請求項17に記載の方法。
- 前記ヒトが、1週間に少なくとも3〜4日レム睡眠行動障害のエピソードを経験している、請求項17に記載の方法。
- 前記対象が、治療的有効量のメラトニン、クエチアピン、クロナゼパム、レボドパ、カルビドパ、抗パーキンソン病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種のさらなる治療剤を併行的に受けている、請求項1に記載の方法。
- 前記抗パーキンソン病薬が、MAO−B阻害剤、COMT阻害剤、ドパミンアゴニストまたは任意のこれらの組合せから選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項26に記載の方法。
- 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、リバスチグミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項26に記載の方法。
- 前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ガランタミン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項26に記載の方法。
- NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチン、アマンタジン、ケタミン、およびその薬学的に許容される塩、水和物、多形、または溶媒和物からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記NMDA受容体アンタゴニストが、メマンチン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項32に記載の方法。
- 前記NMDA受容体アンタゴニストが、アマンタジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物である、請求項26に記載の方法。
- 治療的有効量の5−HT2Aインバースアゴニストの投与が、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの処置、および/または予防をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 処置または予防が、レム睡眠行動障害エピソードの頻度、重症度、またはこれらの組合せにおける減少をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 処置または予防が、睡眠期間毎の異常な発声および運動行動の頻度の減少をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 処置が、睡眠期間毎の悪夢の内容量の減少をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 処置または予防が、睡眠期間の間の傷害の可能性、または前記対象に対する傷害の減少をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 処置または予防が、パートナーの睡眠の質の増加をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 処置または予防が、主観的な睡眠の質、客観的な睡眠尺度、またはこれらの組合せの改善をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 処置または予防が、臨床医によるレム睡眠行動障害に関する総合変化のアセスメントの改善をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 処置または予防が、レム睡眠行動障害行動の頻度の減少をもたらす、請求項1に記載の方法。
- レム睡眠行動障害行動が、発声、単純および複雑な運動行動、ならびに任意のこれらの組合せからなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 処置または予防が、レム睡眠行動障害行動の重症度の減少をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 処置または予防が、1週当たりの対象またはベッドパートナーに対して傷つける行動を伴う夜の数の減少をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 傷つける行動が、発声、単純および複雑な運動行動、ならびに任意のこれらの組合せからなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 処置または予防が、1週当たりの悪夢の数の減少をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 処置または予防が、前記対象の簡易精神状態検査スコアにおける改善をもたらす、請求項1に記載の方法。
- それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せの予防および/または処置のための方法であって、前記対象に約40mgの1日用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
- 約40mgの前記1日用量のネロタンセリンが、1日1回、1日2回、1日3回または1日4回投与される、請求項50に記載の方法。
- 前記対象が、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する、請求項50に記載の方法。
- それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せを予防および/または処置するための方法であって、前記対象に約40mgの1日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
- 約40mgの前記1日用量のネロタンセリンが、1日1回、1日2回、1日3回または1日4回投与される、請求項53に記載の方法。
- 前記対象が、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する、請求項53に記載の方法。
- それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せを予防および/または処置するための方法であって、前記対象に約80mgの1日用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
- 約80mgの前記1日用量のネロタンセリンが、1日1回、1日2回、1日3回または1日4回投与される、請求項56に記載の方法。
- 前記対象が、レム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せ、ならびに可能性の高いレビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠およびこれらの組合せから選択される状態の同時診断を有する、請求項56に記載の方法。
- それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せを予防および/または処置するための方法であって、前記対象に約80mgの1日経口用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
- 約80mgの前記1日用量のネロタンセリンが、1日1回、1日2回、1日3回または1日4回投与される、請求項59に記載の方法。
- 前記対象が、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有するヒト成人である、請求項59に記載の方法。
- それを必要とする対象においてレム睡眠行動障害、特発性レム睡眠行動障害、またはこれらの組合せを予防および/または処置するための方法であって、前記対象に第1の期間について約40mgの用量のネロタンセリンを投与し、それに続いて、前記対象に第2の期間について約80mgの用量のネロタンセリンを投与することを含む、方法。
- 前記対象が、可能性の高いレビー小体型の認知症、レビー小体型の認知症、パーキンソン病認知症、パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、血管性認知症、認知症、軽度認知機能低下、パーキンソン病精神病、アルツハイマー病精神病、睡眠障害、不眠および任意のこれらの組合せから選択される状態の診断を有するヒト成人である、請求項62に記載の方法。
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