CN1662521A - 可用于治疗肥胖、ii型糖尿病和cns障碍的新化合物 - Google Patents

可用于治疗肥胖、ii型糖尿病和cns障碍的新化合物 Download PDF

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CN1662521A CN038144328A CN03814432A CN1662521A CN 1662521 A CN1662521 A CN 1662521A CN 038144328 A CN038144328 A CN 038144328A CN 03814432 A CN03814432 A CN 03814432A CN 1662521 A CN1662521 A CN 1662521A
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A·詹马尔姆－詹森
K·贝尔雷恩
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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中P是砜或磺酰胺；A、B、W、X、Y和R3是如说明书所定义的；涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物预防和治疗涉及肥胖、II型糖尿病和/或CNS障碍的医学病症的用途，以实现体重与体重增重的减少。

Description

可用于治疗肥胖、II型糖尿病和CNS障碍的新化合物
相关申请
本申请要求下列专利申请的优先权：2002年6月20日提交的瑞典申请No.0201925-5、2002年10月1日提交的瑞典申请No.0202908-0、2002年7月11日提交的瑞典申请No.0202181-4、2003年2月10日提交的瑞典申请No.0300357-1、2002年8月26日提交的美国临时申请60/406,120、2002年12月17日提交的美国临时申请60/434,010和2003年4月23日提交的美国临时申请60/464,701，它们的内容结合在此作为参考。
技术领域
本发明涉及取代的砜和磺酰胺化合物、包含这些化合物的药物组合物和这些化合物预防和治疗涉及肥胖、2型糖尿病和/或中枢神经系统(CNS)障碍的医学病症的用途，以实现体重与体重增重的减少，以及用于美容用途。
背景技术
肥胖是一种以机体脂肪成分增加，导致体重超过公认的标准为特征的病症。肥胖是西方世界最重要的营养障碍，代表所有工业化国家主要的健康问题。这种障碍引起死亡率因疾病发生率的增加而增加，所述疾病例如心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病、癌症和2型糖尿病。数十年来人们一直寻找减少体重的化合物。研究的一个系列是血清素能系统的活化，既有血清素受体亚型的直接活化，也有通过抑制血清素再摄取。不过，所需精确的受体亚型行为尚不得而知。
血清素(5-羟色胺或5-HT)是外周和中枢神经系统的一种关键递质，调控广泛的生理与病理功能，包括焦虑、睡眠调节、攻击、进食和抑郁。已经鉴别和克隆了多种血清素受体亚型。其中之一是5-HT6受体，在1993年被若干小组克隆(Ruat，M.et al.(1993)Biochem.Biophys.Res.Commun.193：268-276；Sebben，M.et.al.(1994)NeuroReport 5：2553-2557)。这种受体积极地与腺苷酰环化酶偶联，对氯氮平等抗抑郁剂显示亲和性。最近，5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸减少大鼠食物摄取的效果已经见诸报道(Bentley，J.C.et al.(1999)Br J Pharmac.Suppl.126，P66；Bentley，J.C.et al.(1997)J.Psychopharmacol.Suppl.A64，255；Woolley M.L.et al.(2001)Neuropharmacology)。
已经鉴别了增强对5-HT6受体亲和性和选择性的化合物，例如WO00/34242和Isaac，M.et al.(2000)6-Bicyclopiperazinyl-1-arylsulfonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-arylsulfonylindoles derivatives as novel，potent and selective5-HT6 receptor antagonists.Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 10：1719-1721(2000)。
公开信息
J.Med.Chem.1970，13(4)，592-598描述了N-(4-{[2-(二乙氨基)乙基]氨基}-1-萘基)酰胺、N-{5，6，7，8-四氢-4-[(3-哌啶子基丙基)氨基]-1-萘基}酰胺和相关的酰胺与脲衍生物是杀血吸虫剂。
WO 99/42465公开了这样的磺酰胺衍生物，它们与5-HT6受体结合，能够用于治疗CNS障碍，例如焦虑、抑郁、癫痫、强迫观念与行为障碍、认知障碍、ADHD、食欲缺乏与食欲过盛性精神分裂症、药物滥用。
WO 01/32646 A1公开了这样的化合物，它们与5-HT6受体结合，用于治疗CNS障碍，尤其可以用于治疗进食障碍。
WO 99/37623 A2公开了这样的化合物，它们与5-HT6受体结合，用于治疗CNS障碍，尤其可以用于治疗进食障碍。
WO 99/42465 A3公开了这样的化合物，它们与5-HT6受体结合，用于治疗CNS障碍，尤其可以用于治疗进食障碍。
EP 0 815 861 A1公开了这样的化合物，它们与5-HT6受体结合，用于治疗CNS障碍。
WO 99/02502 A2公开了这样的化合物，它们与5-HT6受体结合，用于治疗CNS障碍，尤其可以用于治疗进食障碍。
WO 98/27081 A1公开了这样的化合物，它们与5-HT6受体结合，用于治疗CNS障碍，尤其可以用于治疗进食障碍。
EP 0701819公开了这样的化合物，它们与5-HT1D受体结合，用于治疗CNS障碍和肥胖。
US 6,191,141和WO 01/12629公开了这样的化合物，它们与5-HT6受体结合，用于治疗CNS障碍。
发明的公开
已经惊人地发现，式(I)化合物显示对5-HT6受体亲和性，在低纳摩尔范围下作为拮抗剂。根据本发明的化合物和它们药学上可接受的盐具有5-HT6受体拮抗剂、激动剂和部分激动剂活性，据信在肥胖和2型糖尿病的治疗或预防中具有潜在用途，以实现体重与体重增重的减少，以及在中枢神经系统障碍的治疗或预防中具有潜在用途，例如焦虑、抑郁、恐慌发作、记忆障碍、认知障碍、睡眠障碍、偏头痛、食欲缺乏、食欲过盛、binge disorder、强迫观念与行为障碍、精神病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和/或精神分裂症、注意涣散多动症(ADHD)、药物滥用。体重与体重增重的减少(例如治疗体重障碍)尤其是借助食物摄取的减少而实现的。本文所用的术语“体重障碍”表示由能量摄取与能量消耗之间的失衡所致障碍，导致异常的(例如过重的)体重。这类体重障碍包括肥胖。
定义
除非另有规定或表述，术语“C1-6烷基”(或“C2-6烯基”)表示具有1至6个碳原子(或2至6个碳原子)的直链或支链烃链基团。所述低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链与支链戊基与己基。烯基在链中具有一条或多条碳-碳双键。
除非另有规定或表述，术语“C1-6烷氧基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。所述低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直链与支链戊氧基与己氧基。
除非另有规定或表述，术语“C1-6烷氧基烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基烷基。所述低级烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基乙基和直链与支链戊氧基甲基。
本文所用的措辞“C2-6烯基”表示含有2至6个碳原子的直链与支链烯基。典型的实例包括乙烯基、烯丙基、2，3-二甲基烯丙基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。
本文所用的措辞“C2-6炔基”表示含有2至6个碳原子的直链与支链炔基。典型的实例包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
除非另有规定或表述，术语“卤素”应当表示氟、氯、溴或碘。
术语“烷基卤”表示被一个或多个卤素基团(例如F、Cl、Br、I)取代的烷基。
术语“C3-7环烃基”表示具有C3至C7环大小的环状烃基，它可以是饱和的或部分不饱和的。所述环烃基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、甲基环己基、环己烯基、环己二烯基和环庚基。
术语“C5-10环烯基”表示具有C5至C10环大小的环状烯基。所述环烯基的实例包括1-环戊烯基、2-环戊烯基、1-环己烯基、1-环庚烯基、1-环辛烯基、1-环壬烯基和1-环癸烯基。
术语“杂环”表示含有4至8个环成员的烃环系统，它具有至少一个杂原子(例如S、N或O)作为该环的一部分。它包括饱和、不饱和、芳族和非芳族的杂环。适合的杂环基团包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、氮杂基、吗啉基、吡喃基、二噁烷基、哒嗪基、嘧啶基和哌嗪基。
除非另有规定或表述，术语“芳基”表示具有至少一个芳族环的烃环系统。芳基的实例包括苯基、肉桂基、并环戊二烯基、茚基、1-萘基、2-萘基、蒽基和菲基。
术语“杂芳基”表示具有至少一个芳族环的烃环系统，所述芳族环含有至少一个杂原子，例如O、N或S。杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基和吲哚基。
式(I)化合物
本发明的一个客体是具有通式(I)的化合物：
Figure A0381443200341
或其药学上可接受的盐，其中：
环B是
Figure A0381443200342
或
Figure A0381443200343
；其中D是五元杂环或杂芳基环，所述杂芳基环包含一个或两个选自氮、硫和氧的原子其条件是若D含有氧原子，则D是杂芳基；
每个W独立地是-N-、-(CH)-或-C-，其条件是在环A和B中一共不多于三个基团W是-N-；
P是式(a)、(b)或(c)的任意一个：
或
其中x＝0、1或2，y＝0、1或2；
P和R3可以附着于任意允许在A或B环之一中的取代的碳原子上，或者若环A含有至少一个氮原子，P是(c)，则P也可以附着于环B中任意允许取代的氮上；
虚线表示P和R3分别可以附着于A或B环上；但是每个P或R3可以不同时键合在环A和B上；
R1是
(a)C1-6烷基，
(b)C1-6烷氧基烷基，
(c)直链或支链C1-6羟基烷基，
(d)直链或支链C1-6烷基卤，
(e)芳基羰基甲基，
(f)C3-7环烷基，它可选地是部分不饱和的，
(g)C3-7环烷基-C1-6烷基，其中该环状环可选地是部分不饱和的，或
(h)基团Ar；
其中Ar是
(a)苯基，
(b)1-萘基，
(c)2-萘基，
(d)芳基-C1-6烷基，
(e)肉桂基，
(f)5至7元可选为芳族、部分饱和或完全饱和的单环或二环杂环，各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子，
(g)二环环系，包含至少一个根据(f)的杂环和基团Ar，
其中基团Ar在一个或多个位置被
(a)H、X或Y取代，或者被
(b)5至7元可选为芳族、部分饱和或完全饱和的杂环取代，各自含有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子；
R2是
(a)H，
(b)C1-6烷基，
(c)C2-6烷氧基烷基，
(d)直链或支链C1-6羟基烷基，
(e)直链或支链C1-6烷基卤，
(f)基团Ar，
或者R1和R2连接构成基团-CH2CH2OCH2CH2-或
Figure A0381443200361
其中v是0-2，
X和Y独立地是
(a)H，
(b)卤素，
(c)C1-6烷基，
(d)CF3，
(e)羟基，
(f)C1-6烷氧基，
(g)C2-6烯基，
(h)苯基，
(i)苯氧基，
(j)苄氧基，
(k)苯甲酰基，
(l)-OCF3，
(m)-CN，
(n)直链或支链C1-6羟基烷基，
(o)直链或支链C1-6烷基卤，
(p)-NH2，
(q)-NHR4，
(r)-NR4R5，
(s)-NO2，
(t)-CONR4R5，
(u)-NHSO2R4，
(v)-NR4COR5，
(x)-SO2NR4R5，
(z)-C(＝O)R4，
(aa)-CO2R4，
(ab)-S(O)nR4，其中n是0、1、2或3，
(ac)-S-(C1-6)烷基，或
(ad)-SCF3；
R4和R5独立地是
(a)H，
(b)C1-6烷基，
(c)C3-7环烷基，或
(d)Ar，如上R1所定义的；
非此即彼地，R4和R5连接构成基团-CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2CH2-或(CH2)3-5；
R3是选自下列任意一个的基团
Figure A0381443200371
Figure A0381443200381
Figure A0381443200382
和
其中R3可选地在每一允许取代的碳原子上被Rq基团取代，其中Rq独立地是H或C1-6烷基，其中两个Rq基团可以同时存在于同一碳原子上，其中
q＝1、2、3、4、5或6，
m＝1或2，
n＝0，1或2；
R6独立地是
(a)H，
(b)直链或支链C1-6烷基，
(c)苄基，
(d)-CH2-CH2-OH，或
(e)-CH2-CH2-O-C1-6烷基；
P和R3可以附着于环A和B的相同或不同的环，其条件是
若P是
Figure A0381443200384
P和R3都附着于环A间位或
对位，相对于彼此而言，则R3选自下列的任意一种
Figure A0381443200391
若环B是 和 则P和R3同时附着于相同的环A或B；
若环B是 P是 其中y＝0，则P和R3附着于不同的环A和B；
若环系A+B是苯并呋喃或苯并噻吩，P是 附着于A+B环系3位，R3是选自下列任意一种的基团
附着于A+B环系7位，则y＝1或2；
若环系A+B是吲哚，P是 P附着于A+B环系3位，R3是选自下列任意一种的基团
R3附着于A+B环系5、6或7位的任意一个，则y＝1或2；或者
若环B是
Figure A0381443200404
R1＝Ar是部分饱和的含N原子二环杂环，
则该Ar中的N原子不能附着于P中的S原子；
其条件是：
若环A和B都是苯基，P是在萘环上7位被取代的式(a)或(c)的任意一个，则R3不在萘环上1位被取代；
其条件是：
若环D是吡咯环，P是式(c)，则R3不是在吡咯环上3位被取代的下式
或
Figure A0381443200412
萘环具有下列位置编号：
Figure A0381443200413
其中P1-P8表示萘环上的位置。
与A环连接的吡咯环具有下列位置编号：
其中P1-P3表示吡咯环上的位置。
优选地：
R1是
(a)C1-6烷基，或
(e)Ar基团；
Ar是
(a)苯基，
(b)1-萘基，
(c)2-萘基，或
(f)5至7元可选为芳族、部分饱和或完全饱和的杂环，该杂环含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子，其中基团Ar在一个或多个位置被下列基团取代
(a)H，
(b)卤素，
(c)C1-6烷基，
(d)-CF3，
(f)C1-6烷氧基，
(g)C2-6烯基(优选C2-4烯基)，
(l)-OCF3，
(m)直链或支链C1-6羟基烷基，
(n)苯氧基，
(o)苄氧基，
(v)-NR4COR5，
(x)-SO2NR4R5，
(z)-C(＝O)R4，
(ab)-S(O)nR4，其中n是0、1、2或3；
(ac)-S-C1-6烷基，或
(ad)-SCF3；
R2是
(a)H，或
(b)C1-6烷基，
或者R1和R2连接构成基团-CH2CH2OCH2CH2-；
X和Y是H；
R4和R5各自独立地是H或C1-3烷基；
R3是选自下列任意一个
Figure A0381443200421
和
Figure A0381443200422
其中R3可以在每一允许取代的碳原子上被Rq基团取代，其中Rq独立地是H或C1-6烷基，其中两个Rq基团可以同时存在于同一碳原子上，其中
q＝1或2，
m＝1或2，
n＝0；
R6独立地是
(a)H，
(b)C1-6烷基(优选C1-3烷基)，特别是甲基，
(d)-CH2-CH2-OH，或
(e)-CH2-CH2-O-CH3。
尤其优选地，R3选自下列任意一个
和
Figure A0381443200432
其中R3可以在每一允许取代的碳原子上被Rq基团取代，其中Rq独立地是H或C1-2烷基，其中两个Rq基团可以同时存在于同一碳原子上，其中
q＝1或2，
m＝1或2，
R6独立地是
(a)H，
(b)C1-3烷基，
(d)-CH2-CH2-OH，或
(e)-CH2-CH2-OCH3。
也优选地，R3选自下列任意一个
Figure A0381443200441
和
其中R3可以在每一允许取代的碳原子上被Rq基团取代，其中Rq独立地是H或C1-6烷基，其中两个Rq基团可以同时存在于同一碳原子上，其中
q＝1或2，
m＝1或2，
n＝0；
R6独立地是
(a)H，
(b)C1-3烷基，
(d)-CH2-CH2-OH，或
(e)-CH2-CH2-OCH3。
也优选地，R3选自下列任意一个
Figure A0381443200443
R6独立地是
(a)H，
(b)C1-3烷基，
(d)-CH2-CH2-OH，或
(e)-CH2-CH2-OCH3。
优选地，R6是H或甲基。
也优选地，R3是哌嗪；高哌嗪；2，6-二甲基哌嗪；3，5-二甲基哌嗪；2，5-二甲基哌嗪；2-甲基哌嗪；3-甲基哌嗪；2，2-二甲基哌嗪；3，3-二甲基哌嗪；哌啶；1，2，3，6-四氢吡嗪；或4-吡咯烷-3-基氧基。
优选地，基团Y和X附着于任意未取代的碳原子。
优选地，D是吡咯基、噻吩基或呋喃基。
优选地，P是
其中R1、x和y是如权利要求1所定义的。
也优选地，P是
Figure A0381443200452
其中R1和R2是如权利要求1所定义的。
优选地，R2是H。
本发明的另一客体是通式(II)化合物
其中R1、x、y、X和Y是如权利要求1所定义的，R3是如权利要求2所定义的。
优选地，y＝0，x＝2。
本发明的另一客体是通式(III)化合物
其中R1、x、y、X和Y是如权利要求1所定义的，R3是如权利要求2所定义的。
优选地，y＝0，x＝2。
本发明的另一客体是通式(IV)化合物
Figure A0381443200462
其中P是式(c)，R1、x、y、X和Y是如权利要求1所定义的，R3是如权利要求2所定义的，
其中D是五元杂芳基环，所述环包含一个或两个选自氮、硫和氧的原子；若杂芳基环包含一个或两个氮原子，基团R6附着于任意允许取代的氮原子。
优选地，D是噻吩，P附着于D环，得到任意下列骨架：
Figure A0381443200463
也优选地，D是吡咯，P附着于D环中的氮原子，得到任意下列骨架：
Figure A0381443200464
也优选地，D是呋喃，P附着于D环，得到任意下列骨架：
本发明的另一客体是通式(V)化合物
Figure A0381443200472
其中P是如权利要求1所定义的式(c)，R1、x、y、X、Y和R3是如权利要求1所定义的，
其中D是五元杂芳基环，所述杂芳基环包含一个或两个选自氮、硫和氧的原子；若杂芳基环包含一个或两个氮原子，基团R6附着于任意允许取代的氮原子。
本发明的另一客体是通式(V)化合物
其中P是如权利要求1所定义的式(a)或(b)，优选地其中R2是H，X、Y和R3是如权利要求1所定义的，
其中D是五元杂芳基环，所述杂芳基环包含一个或两个选自氮、硫和氧的原子；若杂芳基环包含一个或两个氮原子，基团R6附着于任意允许取代的氮原子。
本发明的另一客体是通式(VI)化合物
其中P是如权利要求1所定义的式(a)或(b)，优选地其中R2是H，X和Y是如权利要求1所定义的，R3是如权利要求2所定义的。
本发明的另一客体是通式(VII)化合物
Figure A0381443200481
其中P是如权利要求1所定义的式(a)或(b)，优选地其中R2是H，X和Y是如权利要求1所定义的，R3是如权利要求4所定义的。
本发明的另一客体是通式(VIII)化合物
Figure A0381443200482
其中P是如权利要求1所定义的式(a)或(b)，优选地其中R2是H，X、Y和R3是如权利要求1所定义的。
本发明的另一客体是通式(IX)化合物
Figure A0381443200483
其中式(IX)中的R7是：
(a)H，
(b)C1-6烷基，
(c)苄基，
(d)-CH2-CH2-OH，或
(e)CH2-CH2-O-CH3，
其中P是如权利要求1所定义的式(a)或(b)，优选地其中R2是H，X、Y和R3是如权利要求1所定义的。
本发明的另一客体是通式(X)化合物
Figure A0381443200491
其中P是如权利要求1所定义的式(a)或(b)，优选地其中R2是H，X、Y和R3是如权利要求1所定义的。
本发明的另一客体是通式(XI)化合物
Figure A0381443200492
其中P是如权利要求1所定义的式(a)或(b)，优选地其中R2是H，X和Y是如权利要求1所定义的，R3是如权利要求4所定义的。
本发明的另一客体是通式(XII)化合物
或其药学上可接受的盐，其中P和R3附着于环A和B中相同或不同的环，其中A、B、Y、P和R3是如权利要求1所定义的。
优选的式(II)化合物是
6-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐；
6-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-(1-萘基磺酰基)-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(3，5-二甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(2-甲基，4-叔丁基-苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(3，4-二甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-基喹啉盐酸盐；
6-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
(4-哌嗪-1-基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}喹啉盐酸盐；
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)喹啉盐酸盐；和
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-[(4-异丙基苯基)磺酰基]喹啉盐酸盐。
优选的式(III)化合物是
7-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐；
7-(2-叔丁基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐；
7-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐；
7-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐；
7-(2，5-二甲基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐；
7-(对-氯-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐；
7-苯磺酰基-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-异喹啉，盐酸盐；
7-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉，盐酸盐；
7-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐；
7-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐；
7-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐；
7-(4-氯-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐；
7-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐；
7-(2-叔丁基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐；
7-苯磺酰基-1-哌嗪-基-异喹啉盐酸盐；和
7-(4-叔丁基-苯磺酰基-1-哌嗪-基-异喹啉盐酸盐。
优选的式(IV)化合物是
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[4-叔丁基苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[4-叔丁基苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[3，4-二甲基苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-2-{[4-三氟甲基)苯基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[[2-叔丁基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
2-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-(1-萘基磺酰基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(3-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
2-(基磺酰基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(2，4-二甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(2，5-二甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(2-乙基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-(哌嗪基)-2-(3-甲氧基苄基-磺酰基)-噻吩并吡啶盐酸盐；
2-(苄基磺酰基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-2-([4-(三氟甲基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(3-溴苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(2，3-二氟苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(4-溴苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-{[2，5-双(三氟甲基)苄基]磺酰基}-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(4-甲基苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-{[5-氯-2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(3，5-二甲氧基苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(2-萘基甲基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-2-{[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-(4-吡咯烷-1-基苯基)-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺酰基]乙酮盐酸盐；和
1-[4-(二乙氨基)苯基]-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺酰基]乙酮盐酸盐。
也优选的式(IV)化合物是
1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-(3，4-二甲氧基苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-(4-哌嗪-1-基-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-磺酰基)-苄腈盐酸盐；
1-(4，5-二氯-噻吩-2-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-苯基甲磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-(4-丁基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并(3，2-c)吡啶盐酸盐；
1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并(3，2-c)吡啶盐酸盐；
1-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；和
4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐。
优选的式(VI)化合物是
N-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
2-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸对-甲苯酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸对-甲苯酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(1-萘基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-己基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(3-氯苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(2，3-二氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1S)-1-(2-萘基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺；
N-(3，4-二氯苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(2，4-二氟苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-N-[-3-(三氟甲基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(3-乙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
2-(4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸苯乙基-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-苯基-丙基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3，3-二苯基-丙基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸[2-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸4-三氟甲基-苄基酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸苄基-乙基-酰胺盐酸盐；
N-(3-乙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
N-(4-异丙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
N-(4-甲基苯基)-4-(吡咯烷-3-基氧基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(4-甲基苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(2，3-二氟苄基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(3-氯苄基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸苯基酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸苯基酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺盐酸盐；
2-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸苯基酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸(4-甲基苯基)-酰胺盐酸盐；和
N-苯基-7-哌嗪-1-基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐。
优选的式(VII)化合物是
N-(4-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-苯基-4-哌嗪-1-基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；和
N-苯基-7-哌嗪-1-基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐。
优选的式(VIII)化合物是
4-哌嗪-1-基-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-磺酸苯基酰胺盐酸盐。
优选的式(IX)化合物是
N-(4-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-苯基-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；和
N-苯基-7-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐。
优选的式(X)化合物是
4-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐；
4-甲氧基-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐；
5-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐；
4-氯-N-[4-(哌啶-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐；
4-甲氧基-N-[4-(哌啶-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐；
5-氟-2-甲基-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐；
5-氯-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-1-萘基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐；
4-氯-N-{4-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-1-萘基}苯磺酰胺盐酸盐；和
4-氯-N-{4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-1-萘基}苯磺酰胺盐酸盐。
本发明的另一客体是上述化合物的制备方法，所述方法包含下列步骤：
(a)4-硝基-1-萘酚与boc-保护的3-羟基吡咯烷或4-羟基哌啶的Mitsunobu反应；
(b)步骤(a)所得硝基萘中硝基的还原，生成氨基萘衍生物；和
(c)磺酰胺的合成，也就是使步骤(b)所得氨基萘与适合的磺酰氯反应。
本发明的另一客体是上述化合物的制备方法，其中
P是
Figure A0381443200581
所述方法包含下列步骤：
杂芳族5-元环稠合的卤素取代的吡啶的制备；芳族硝基的还原；经由重氮中间体与硫醇的芳族亲核取代；硫醇衍生物的氧化，得到砜；卤原子借助亲电芳族取代的引入；卤素与二胺的芳族亲核取代。
本发明的另一客体是上述化合物的制备方法，其中
P是
Figure A0381443200582
所述方法包含下列步骤：
杂芳族5-元环稠合的吡啶的制备；羧酸部分的引入；羧酸部分借助Curtius重排向胺的转化；胺基与磺酰氯的反应。
本发明的另一客体是上述化合物的制备方法，其中
P是 所述方法包含下列步骤：
杂芳族5-元环稠合的吡啶的制备；磺酰氯部分借助亲核加成的引入；磺酰氯部分与苯胺的反应，得到磺酰胺；氯与二胺的芳族亲核取代。
全部可能的非对映形(纯对映体、互变体、外消旋混合物和两种对映体的不平均混合物)都属于本发明的范围。这类化合物还可以存在顺式-或反式-、E-或Z-双键异构体形式。全部异构形都涵盖在内。
式(I)至(XII)化合物可以使用其本身或者酌情使用其药理学上可接受苦的盐(酸或碱加成盐)。上述药理学上可接受的加成盐打算包含这些化合物能够生成的、有治疗活性的无毒性酸与碱加成盐形式。具有碱性的化合物能够转化为它们药学上可接受的酸加成盐，也就是将碱形式用适当的酸处理。示范性酸包括无机酸，例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸；和有机酸，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸、苯甲酸、抗坏血酸等。示范性碱加成盐形式有钠、钾、钙的盐和药学上可接受的胺的盐，胺例如氨、烷基胺、苯乍生(benzathine)和氨基酸，氨基酸例如精氨酸和赖氨酸。本文所用的术语加成盐还包含这些化合物及其盐能够生成的溶剂化物，例如水合物、醇化物等。
就临床应用而言，将本发明化合物配制成药物制剂，用于口服、直肠、肠胃外或其他方式给药。药物制剂通常是这样制备的，将活性物质或其药学上可接受的盐与常规的药物赋形剂混合。制剂可以进一步借助已知方法制备，例如造粒、压片、微囊包封、喷雾包衣等。制剂可以借助常规方法制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂、混悬液、栓剂或注射剂。液体制剂可以这样制备，将活性物质溶解或悬浮在水或其他适合的载体中。片剂和颗粒剂可以按照常规方式包衣。
本发明的另一客体是用于治疗的上述化合物。
本发明的另一客体是这样一种上述化合物，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况而言，用于治疗或预防5-HT6受体相关障碍，例如肥胖、II型糖尿病和/或中枢神经系统障碍，以实现体重与体重增重的减少。
本发明的另一客体是用于治疗或预防中枢神经系统障碍的上述化合物。
本发明的另一客体是这样一种上述化合物，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况和其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言，
Figure A0381443200601
或 用于治疗或预防II型糖尿病。
本发明的另一客体是这样一种上述化合物，就其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言，
Figure A0381443200603
或
Figure A0381443200604
用于治疗或预防肥胖，以实现体重与体重增重的减少。
本发明的另一客体是药物制剂，包含上述化合物作为活性成分与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
本发明的另一客体是药物制剂，包含这样一种上述化合物，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况而言，作为活性成分用于治疗或预防5-HT6受体相关障碍，例如肥胖、II型糖尿病和/或中枢神经系统障碍，以实现体重与体重增重的减少。
本发明的另一客体是作为活性成分用于治疗或预防中枢神经系统障碍的上述化合物。
本发明的另一客体是药物制剂，包含这样一种上述化合物，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况和其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言，
Figure A0381443200611
或 作为活性成分用于治疗或预防II型糖尿病。
本发明的另一客体是药物制剂，包含这样一种上述化合物，就其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言，
Figure A0381443200613
或 作为活性成分用于治疗或预防肥胖，以实现体重与体重增重的减少。
本发明的另一客体是治疗或预防5-HT6受体相关障碍的方法，例如肥胖、II型糖尿病和/或中枢神经系统障碍，以实现体重与体重增重的减少，该方法包含对需要这类治疗的受治疗者(例如哺乳动物、人、马、狗或猫)给以有效量的一种或多种任意上述结构式化合物、它们的盐形式或包括该化合物或其盐形式的组合物，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况而言。
本发明的另一客体是治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，该方法包含对需要这类治疗的受治疗者给以有效量的一种或多种任意上述结构式化合物、它们的盐形式或包括该化合物或其盐形式的组合物。
本发明的另一客体是治疗或预防II型糖尿病的方法，该方法包含对需要这类治疗的受治疗者给以有效量的一种或多种任意上述结构式化合物、它们的盐形式或包括该化合物或其盐形式的组合物，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况和其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言
Figure A0381443200621
或
Figure A0381443200622
本发明的另一客体是治疗或预防肥胖的方法，该方法包含对需要这类治疗的受治疗者给以有效量的一种或多种任意上述结构式化合物、它们的盐形式或包括该化合物或其盐形式的组合物，就其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言
或
Figure A0381443200624
本发明的另一客体是调控5-HT6受体活性的方法，包含对需要的受治疗者给以有效量的一种或多种任意上述结构式化合物、它们的盐形式或包括该化合物或其盐形式的组合物。
本发明的另一客体是一种或多种任意上述结构式化合物、它们的盐形式或包括该化合物或其盐形式的组合物的用途，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况而言，用于制备治疗或预防5-HT6受体相关障碍的药物，例如肥胖、II型糖尿病和/或中枢神经系统障碍，以实现体重与体重增重的减少。
本发明的另一客体是一种或多种任意上述结构式化合物、它们的盐形式或包括该化合物或其盐形式的组合物的用途，用于制备治疗或预防中枢神经系统障碍的药物。
本发明的另一客体是一种或多种任意上述结构式化合物、它们的盐形式或包括该化合物或其盐形式的组合物的用途，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况和其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言，
或
Figure A0381443200632
用于制备治疗或预防II型糖尿病的药物。
本发明的另一客体是一种或多种任意上述结构式化合物、它们的盐形式或包括该化合物或其盐形式的组合物的用途，就其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言，
或
用于制备治疗或预防肥胖的药物，以实现体重与体重增重的减少。
本文所描绘的方法还可以包括鉴别受治疗者需要治疗肥胖、II型糖尿病或中枢神经系统障碍或者需要减少体重与体重增重的受治疗者的步骤。
本发明进一步涉及一种或多种任意上述结构式化合物的美容用途，用于导致体重下降，以及含有所述化合物的美容组合物。
更进一步地，本发明涉及改善哺乳动物、包括人身体外观的非治疗方法，其中该方法包含对所述哺乳动物口服给以一种或多种任意上述结构式化合物。
“有效量”表示化合物为受治疗者带来治疗效果的量。治疗效果可以是客观的(也就是可由一些试验或标记测量的)或主观的(也就是受治疗者给出效果的指征或感觉)。
就临床应用而言，将本发明化合物配制成药物制剂，用于口服、直肠、肠胃外或其他方式给药。通常，活性化合物的含量为0.1-95％，按制备物的重量计，优选0.2-20％，按肠胃外给药用制备物的重量计，和优选1-50％，按口服给药用药物制备物的重量计。
活性物质的典型每日剂量在广泛的范围内变化，将依赖于各种因素，例如每名患者的个别需要和给药的途径。一般而言，口服和肠胃外剂量将在5至1000mg每天的活性物质范围内，优选50至150mg每天。
制备方法
本发明在进一步的方面涉及制备本文中任意结构式化合物的方法，包含使任意一种或多种所描绘的结构式化合物反应，包括任意所描绘的过程。上述结构式化合物可以按照或者类似于常规方法制备，尤其按照或者类似于下列方法制备。
用在上述合成途径中的化学品例如可以包括溶剂、试剂、催化剂、保护基团和去保护基团试剂。上述方法还可以另外在具体描述的步骤之前或之后包括加入或除去适合保护基团的步骤，目的是最终实现任意上述结构式化合物、它们的盐形式或包括该化合物或其盐形式的组合物的合成。另外，各种合成步骤可以按照交互的序列或顺序进行，以得到所需的化合物。可用于合成可用化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的，例如包括下列文献所述那些：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，2nd Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieserand M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagentsfor Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)和L.Paquette，ed.，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其随后的版本。
下列具体实施例被解释为仅供说明，决不是其余公开内容的限制。无庸赘述，据信本领域技术人员能够基于本文的说明利用本发明至其最完全的程度。本文引用的所有出版物全文结合在此作为参考。
方法
1H核磁共振(NMR)和13C NMR是在Bruker Advance DPX 400光谱计上记录的，频率分别为400.1和100.6MHz。全部光谱都是使用残留溶剂或四甲基硅烷(TMS)作为内标记录的。IR光谱是在Perkin-ElmerSpectrum 1000 FT-IR分光光度计上记录的。离子喷射质谱(MS)光谱是在Perkin-Elmer API 150EX质谱计上获得的。精确质量测量是在Micromass LCT双探针上进行的。制备型HPLC/MS是在Waters/Micromass Platform ZQ系统上进行的，配有系统A：ACE 5 C8柱(19×50mm)，洗脱剂：MilliQ水，MeCN和MilliQ/MeCN/0.1％TFA，和系统B：Xterra MS C18，5μm柱(19×50mm)，洗脱剂：MilliQ水，MeCN和NH4HCO3(100mM)。分析型HPLC是在Agilent 1100上进行的，柱子：ACE 3 C8(系统A)或者YMC-Pack(系统B)，洗脱剂：MilliQ/0.1％TFA和MeCN。元素分析是在Vario E1仪器上进行的。制备型闪色色谱是在Merck硅胶60(230-400目)上进行的。
表1
Figure A0381443200651
Figure A0381443200652
Figure A0381443200661
流程1
流程1图例：i)氢气，Pd/C，甲醇；ii)亚硝酸钠，硫酸，不同的硫醇(R1-SH)，3h；iii)间-氯过苯甲酸(m-CPBA)，二氯甲烷(CH2Cl2)，过夜；iv)磷酰氯(POCl3)，乙腈(CH3CN)，80℃，2h；v)脂族环胺(R2)，80℃，CH3CN；vi)HCl的二乙醚溶液。
方法
所指定的结构得到标准光谱方法和元素分析和/或高分辨率MS的确认。
NMR光谱是在Bruker 500MHz或JEOL 270MHz光谱计上得到的，温度25℃，化学漂移值是以兆比率报告的(δ)。Ms光谱是在2690Separation Module(Waters)与Platform LCZ(Micromass)上获得的。快速色谱是在硅胶60(Merck)或LiChroprep RP-18(Merck)上进行的。HPLC分析是在HPSeries1100上完成的，柱子为GROM-SIL 100ODS-0AB柱，4.6×50mm。HPLC纯化是在制备型HPLC/Mass系统上进行的，采用YMC Combi prep ODS-AQ柱，56×20mm、Gilson泵、Dynamax UV-1检测器和Finnigan Mass检测器。所用溶剂为H2O和CH3CN，都含有0.1％TFA。化合物的纯度是用HPLC测定的。元素分析是在StructuralChemistry Department，Biovitrum AB，Stockholm进行的。熔点在给出时是在Büchi或Gallenkamp熔点仪上得到的，并且是未校正的。
中间体1
6-氨基-喹啉的合成
将6-硝基-喹啉(8.7g，5mmol)、披钯碳(10％)(0.1g)的甲醇(0.2L)悬液在室温下氢化24小时，同时搅拌。过滤催化剂，蒸发溶剂，得到黄色固体。从乙酸乙酯中结晶，得到纯的标题化合物，为淡黄色固体(3.3g，46％)。MS m/z：145[M+H+].1H NMR(270MHz，CHCl3-d)δppm3.89(s，2H)6.87(d，J＝2.64Hz，1H)7.14(dd，J＝8.97，2.64Hz，1H)7.25(dd，J＝8.44，4.22Hz，1H)7.88(dd，J＝7.92，1.58Hz，1H)7.90(d，J＝8.97Hz，1H)8.63(dd，J＝4.22，1.58Hz，1H).
中间体2
6-苯硫基-喹啉的合成
将亚硝酸钠(1g，14mmol)的水(6mL)溶液缓慢加入到搅拌着的6-氨基-喹啉(1.44g，10mmol)的硫酸(50％)(8mL)溶液中。在加入期间温度保持在5℃以下。将反应混合物倒入氢氧化钾(9g，16mmol)与苯硫酚(1mL，9mmol)的水(30mL)溶液中。将反应混合物回流3小时，冷却，用二乙醚萃取。过滤除去不溶物。在过滤期间，大多数产物被收集在固相中。蒸发滤液，残余物经过柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶2)，得到无色的油(100mg，4％PS：收率低是由于在过滤操作期间的产物损失)。MS m/z：238[M+H+].1H NMR(270MHz，CD3Cl)δppm 7.34(m，4H)7.42(m，2H)7.57(dd，J＝8.97，2.11Hz，1H)7.67(d，J＝2.11Hz，1H)7.99(m，2H)8.84(dd，J＝4.22，1.58Hz，1H).
中间体3
6-苯磺酰基-喹啉1-氧化物的合成
将间-氯过苯甲酸(1g，5.8mmol)的DCM(10mL)溶液加入到搅拌着的6-苯硫基-喹啉(0.25g，1mmol)与NaHCO3(0.5g)的DCM(10mL)溶液中。将反应搅拌过夜，用水、NaHCO3溶液洗涤，蒸发。在二乙醚中研制残余物，得到纯的标题产物，为微黄色固体(0.14g，30％)。MS m/z：287[M+H+].
中间体4
6-苯磺酰基-4-氯-喹啉的合成
将6-苯磺酰基-喹啉1-氧化物(135mg，0.47mmol)的POCl3(4mL)溶液在90℃下加热2小时，然后将溶液倒在冰上，加入氢氧化铵，用DCM萃取。有机相干燥(Na2SO4)，蒸发挥发物，残余物经过柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶石油醚1∶1)，得到白色固体(39mg，27％)。MS m/z：305[M+H+].
实施例1
6-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐的合成
将6-苯磺酰基-4-氯-喹啉(35mg，0.11mmol)与哌嗪(0.5g，2.5mmol)的乙腈(2mL)溶液在80℃下加热过夜。混合物用甲苯和水萃取。有机相经过硅胶色谱纯化，用NH3(气)饱和的CHCl3洗脱。将纯产物溶于乙酸乙酯，加入HCl(气)的二乙醚溶液。将所得油性残余物溶于甲醇和乙酸乙酯，蒸发得到白色固体(24mg，77％)。MS m/z：354[M+H+].1H NMR(270MHz，CH3OH-D4)δppm 3.52(m，4H)4.13(m，4H)7.36(d，J＝7.18Hz，1H)7.57(m，3H)8.01(m，J＝12.25，8.54Hz，3H)8.28(d，J＝8.91Hz，1H)8.63(d，J＝6.68Hz，1H)8.69(s，1H).
流程2
流程2图例：i)NatBuO，Pd(PPh3)4，n-BuOH，BOC-保护的二胺；ii)叔丁基哌嗪-1-羧酸酯或叔丁基1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯，三乙胺或K2CO3，DMSO，硫醇；iv)TFA，H2O2，NaOH；iv)HCl。
方法A
硫醇衍生物的制备
将4-(6-溴喹啉-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.23mmol)与硫醇(1当量)、NaOtBu(2当量)、Pd(PPh3)4(0.05当量)和n-BuOH(5mL)混合在反应试管中。使N2(g)流经混合物达30分钟。将反应混合物加热至120℃过夜。过滤沉淀，在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。经过快速色谱纯化，使用DCM∶MeOH 98∶2作为洗脱剂，得到标题产物，无需进一步纯化即可用于下一步。
方法B
硫醇衍生物向砜衍生物的氧化
将适当的苯硫酚衍生物溶于TFA(5mL)，在室温下搅拌15分钟。加入H2O2(2mL)，将反应搅拌过夜。蒸发反应混合物，使残余物在二乙醚与水之间分配。分离各层，水层用二乙醚萃取，加入NaOH 1M至碱性。用DCM萃取，用MgSO4干燥，蒸发，得到产物的游离碱，将其溶于MeOH，加入过量HCl/醚(2M)，蒸发溶剂。残余物经过制备型HPLC/MS(XterraMS C18，5μm柱)纯化，用10至40％MeCN-水梯度(含有0.1％HOAc)洗脱10分钟。汇集纯的部分，冷冻干燥。将残余物溶于MeOH，用过量HCl/醚(2M)处理。蒸发溶剂后，得到固体，用二乙醚研制，得到所需产物，为HCl盐。
中间体5
4-(6-溴喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将6-溴-4-氯喹啉(5.0g，20.6mmol)、叔丁基-1-哌嗪(4.1g，22mmol)、三乙胺(3mL，22mmol)和DMSO(20mL)混合，在100℃油浴中加热过夜。将反应冷却，用二乙醚稀释，用水洗涤(5x)，干燥(MgSO4)，蒸发。使残余物通过短柱二氧化硅过滤，用含2.5-5％MeOH的CH2Cl2洗脱，蒸发。收率8.02g(97％)。褐色液体。HPLC 98％，RT＝3.01(系统A1，10-97％MeCN，3min)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δppm 1.52(s，9H)3.12-3.17(m，4H)3.69-3.75(m，4H)6.86(d，J＝5.0Hz，1H)7.72(dd，J＝9.0，2.26Hz，1H)7.92(d，J＝8.8Hz，1H)8.14(d，J＝2.3Hz，1H)8.73(d，J＝5.0Hz，1H).MS(ESI+)C18H22BrN3O2 m/z392.2(M+H+)
实施例2
6-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐
使用总量为2.25mmol的适当苯硫酚，延长反应至8小时。在环境温度下24小时后完成氧化步骤。经过硅胶柱色谱纯化，用含10-20％MeOH的DCM洗脱，得到游离胺，另外经过制备型HPLC纯化。收率15mg(4％)。黄色固体。HPLC 95％，RT＝2.33(系统A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.30-3.42(m，4H)3.51-3.62(m，4H)7.28(d，J＝5.27Hz，1H)7.42(dd，J＝10.29，8.78Hz，1H)7.52(t，J＝7.28Hz，1H)7.77-7.84(m，1H)8.04-8.21(m，3H)8.62(s，1H)8.87(d，J＝5.27Hz，1H)9.82(br s，2H).MS(ESI+)C19H18FN3O2Sm/z 372.0(M+H+).HRMS C19H18FN3O2S：计算值371.1104；实测值371.1102.
实施例3
6-(1-萘基磺酰基)-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐
使用总量为2.25mmol的适当苯硫酚，延长反应至8小时。在环境温度下24小时后完成氧化步骤。经过硅胶柱色谱纯化，用含10-20％MeOH的DCM洗脱，得到游离胺，转化为HCl盐。收率14mg(4％)。灰色固体。HPLC 95％，RT＝2.54(系统A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.33(s，4H)4.06(s，4H)7.38(d，J＝6.78Hz，1H)7.65(d，J＝7.53Hz，1H)7.69-7.75(m，1H)7.82(t，J＝7.78Hz，1H)8.12(d，J＝8.03Hz，1H)8.21-8.30(m，2H)8.38(d，J＝8.03Hz，1H)8.56(t，J＝8.53Hz，2H)8.74-8.79(m，2H)10.05(s，2H).MS(ESI+)C23H21N3O2S m/z 404.4(M+H+)HRMS C23H21N3O2S：计算值403.1354；实测值403.1365.
实施例4
6-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐
使用总量为2.25mmol的适当苯硫酚，延长反应至8小时。在环境温度下24小时后完成氧化步骤。经过硅胶柱色谱纯化，用含10-20％MeOH的DCM洗脱，得到游离胺，转化为HCl盐，得到黄色固体。收率15mg(3％)。黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.35-3.41(m，4H)4.06-4.15(m，4H)7.40(d，J＝6.78Hz，1H)7.93(d，J＝8.53Hz，1H)8.04(dd，J＝8.53，2.01Hz，1H)8.27(d，J＝9.03Hz，1H)8.32(d，J＝2.01Hz，1H)8.36-8.42(m，1H)8.73(d，J＝1.51Hz，1H)8.82(d，J＝6.53Hz，1H)9.86(s，2H).MS(ESI+)C19H17Cl2N3O2S m/z422.2(M+H+).HRMS C19H17Cl2N3O2S：计算值421.0419；实测值421.0422.HPLC 95％，RT＝2.69(系统A1，10-97％MeCN，3min)
实施例5
6-[(3，5-二甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐
在环境温度下2小时后完成氧化步骤。经过硅胶柱色谱纯化，用含10-20％MeOH的DCM洗脱，得到游离胺，转化为HCl盐，得到灰色固体。收率0.007g(2％)。黄色固体。HPLC 90％，RT＝2.57(系统A1，10-97％MeCN，3min).MS(ESI+)C21H23FN3O2S m/z 382.2.HRMS C21H23FN3O2S：计算值381.1511；实测值381.1521.
实施例6
6-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐
使用总量为2.25mmol的适当苯硫酚，延长反应至8小时。加入另外的H2O2(1mL)，将反应混合物在50℃下搅拌另外48小时。经过硅胶柱色谱纯化，用含10-20％MeOH的DCM洗脱，得到游离胺，转化为HCl盐。收率33mg(7.5％)。白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.13(s，3H)2.98(s，4H)3.72(s，4H)7.06(d，J＝6.78Hz，1H)7.14(dd，J＝11.54，8.03Hz，2H)7.23(t，J＝7.78Hz，1H)7.89(d，J＝8.78Hz，1H)7.94-8.00(m，1H)8.24(s，1H)8.45(d，J＝6.78Hz，1H)9.68(s，2H).MS(ESI+)C20H20ClN3O2S m/z 402.2(M+H+).HRMSC20H20ClN3O2S：计算值401.965；实测值401.967.HPLC 95％，RT＝2.55(系统A1，10-97％MeCN，3min).
实施例7
6-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐
使用总量为2.25mmol的适当苯硫酚，延长反应另外8小时。在环境温度下24小时后完成氧化步骤。经过硅胶柱色谱纯化，用含10-20％MeOH的DCM洗脱，得到游离胺，转化为HCl盐。收率14mg(3％)。黄色固体。HPLC 95％，RT＝2.66(系统A1，10-97％MeCN，3min).MS(ESI+)C19H18ClN3O2S m/z 388.2(M+H+).HRMS C19H18ClN3O2S：计算值387.0808；实测值387.0821.
实施例8
6-[(2-甲基，4-叔丁基-苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐
在环境温度下2小时后完成氧化步骤。经过硅胶柱色谱纯化，用含10-20％MeOH的DCM洗脱，得到游离胺，转化为HCl盐，得到灰色固体。收率17mg(4％)。HPLC 95％，RT＝2.81(系统A1，10-97％MeCN，3min).MS(ESI+)C24H29N3O2S m/z 424.2(M+H+).HRMS C24H29N3O2S：计算值423.1980；实测值423.1969.
实施例9
6-[(3，4-二甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐
在环境温度下2小时后完成氧化步骤。经过硅胶柱色谱纯化，用含10-20％MeOH的DCM洗脱，得到游离胺，转化为HCl盐。收率33mg(8％)。黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(d，J＝6.27Hz，6H)3.34(s，4H)4.12(s，4H)7.39(dd，J＝7.40，2.13Hz，2H)7.75(d，J＝7.78Hz，1H)7.81(s，1H)8.32(s，2H)8.61(s，1H)8.78(d，J＝6.78Hz，1H)10.18(s，2H).MS(ESI+)C21H23N3O2S m/z 382.2(M+H+).HRMS C21H23N3O2S：计算值381.1511；实测值381.1519.HPLC95％，RT＝2.54(系统A1，10-97％MeCN，3min).
实施例10
6-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐
使用总量为2.25mmol的适当苯硫酚，延长反应达另外8小时。在环境温度下24小时后完成氧化步骤。经过硅胶柱色谱纯化，用含10-20％MeOH的DCM洗脱，得到游离胺，转化为HCl盐。产率15mg(3％)。黄色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.36(m，4H)4.10(m，4H)7.42(d，J＝6.78Hz，1H)7.75(t，J＝8.03Hz，1H)8.07(d，J＝8.03Hz，1H)8.24(d，J＝9.04Hz，1H)8.33(dd，J＝13.93，8.41Hz，2H)8.70(s，1H)8.82(d，J＝6.78Hz，1H)10.00(s，2H).MS(ESI+)for C19H17Cl2N3O2Sm/z422.2(M+H+).HRMS for C19H17Cl2N3O2S：calcd，421.0419；found，421.0408.HPLC 95％，RT＝2.50(System A1，10-97％MeCN over 3min).
实施例11
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1基喹啉盐酸盐
将4-{6-[(4-叔丁基苯基)硫基]喹啉-4-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.60g，1.3mmol)溶解于TFA(12ml)，搅拌30分钟，加入H2O2(0.65mL，6.3mmol)。将混合物搅拌2小时，加入水(5mL)。将混合物蒸发，残余物溶解于水。
用二乙醚洗涤(2x)。水相用1N NaOH调至pH10，将混合物用CH2Cl2萃取(2x)，干燥(MgSO4)，蒸发。将残余物用CH2Cl2稀释，在剧烈搅拌下加入1.3mL 2N HCl的二乙醚溶液，蒸发混合物，用二乙醚洗涤(2x)，干燥。收率：0.40g(69％)。灰色固体。HPLC 95％，RT＝2.77(系统A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(s，9H)3.38(s，4H)4.08(s，4H)7.39(d，J＝7.03Hz，1H)7.65(d，J＝8.53Hz，2H)7.96(d，J＝8.53Hz，2H)8.25(d，J＝8.78Hz，1H)8.30-8.36(m，1H)8.66(d，J＝1.76Hz，1H)8.81(d，J＝7.03Hz，1H)9.85(br.s，2H)，MS(ESI+)C23H27N3O2S m/z 410.4(M+H+).
实施例12
6-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐
在90℃下，将4-异丙基苯硫酚(0.152g，1.0mmol)滴加到叔丁基4-(6-溴-喹啉-4-基)-哌嗪-1-羧酸酯(0.2g，0.51mmol)、叔丁醇钠(0.192g，2.0mmol)与Pd[P(Ph)3]4(0.030g，0.025mmol)的乙醇(3mL)悬液中，将混合物搅拌18小时。将混合物用THF稀释，通过二氧化硅塞过滤，蒸发。将粗产物溶于TFA(5mL)，搅拌15分钟，然后加入30％H2O2(1mL)。将混合物搅拌2小时，蒸发。将残余物溶于水，用CH2Cl2洗涤(2x)，加入2N NaOH直至pH达到10，将混合物用CH2Cl2萃取(3x)，干燥(MgSO4)，蒸发。粗产物经过制备型HPLC纯化，用5-95水/乙腈洗脱，收集m/z 395.2的部分。蒸发后，将游离胺溶于CH2Cl2，加入过量HCl的二乙醚溶液，蒸发混合物。收率0.015g(7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(d，J＝7.03Hz，6 H)2.90-3.02(m，1H)3.34-3.42(m，4H)4.03-4.12(m，4H)7.39(d，J＝6.78Hz，1H)7.51(d，J＝8.28Hz，2H)7.96(d，J＝8.53Hz，2H)8.26(d，J＝9.03Hz，1H)8.29-8.36(m，1H)8.66(s，1H)8.80(d，J＝6.78Hz，1H)9.85-9.97(m，2H).HPLC 95％，RT＝2.65(系统A1，10-97％MeCN，3min).
实施例13
4-哌嗪-1-基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}喹啉盐酸盐
在90℃下，将4-三氟甲基苯硫酚(0.178g，1.0mmol)滴加到叔丁基4-(6-溴-喹啉-4-基)-哌嗪-1-羧酸酯(0.2g，0.51mmol)、叔丁醇钠(0.192g，2.0mmol)与Pd[P(Ph)3]4(0.030g，0.025mmol)的乙醇(3mL)悬液中，将混合物搅拌18小时。将混合物用THF稀释，通过二氧化硅塞过滤，蒸发。将粗产物溶于TFA(5mL)，搅拌15分钟，然后加入30％H2O2(1mL)。将混合物搅拌2小时，蒸发。将残余物溶于水，用CH2Cl2洗涤(2x)，加入2N NaOH直至pH达到10，将混合物用CH2Cl2萃取(3x)，干燥(MgSO4)，蒸发。粗产物经过制备型HPLC纯化，用5-95水/乙腈洗脱，收集m/z 421.1的部分。蒸发后，将游离胺溶于CH2Cl2，加入过量HCl的二乙醚溶液，蒸发混合物。收率0.024g(10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.33-3.40(m，4H)4.13-4.21(m，4H)7.42(d，J＝7.03Hz，1H)8.02(d，J＝8.53Hz，2H)8.25-8.35(m，3H)8.37-8.53(m，1H)8.76(d，J＝1.76Hz，1H)8.80(d，J＝7.03Hz，1H)9.95-10.05(m，2H)。黄色的油。HPLC 95％，RT＝2.66(系统A1，10-97％MeCN，3min).
中间体6
4-(6-溴喹啉-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
在100℃下，使6-溴-4-氯喹啉(3.5g，14.5mmol)与1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(3.7g，18.8mmol)和K2CO3(4g，29mmol)在DMSO中反应过夜。冷却后，将混合物倒入水中，用DCM萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过快速色谱纯化，用EtOA∶c己烷1∶1至2∶1梯度洗脱，得到2.1g(36％)黄色的油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(d，J＝5.5Hz，9H)2.08-2.16(m，2H)3.35-3.44(m，4H)3.60-3.73(m，4H)6.87(d，J＝5.5Hz，1H)7.69(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)7.88(d，J＝8.5Hz，1H)8.16(s，1H)8.65(d，J＝5.0Hz，1H).MS(ESI+)C19H24BrN3O2 m/z 406.4(M+H)+.HRMS(EI)C19H24BrN3：计算值405.1052，实测值405.1045.
中间体7
叔丁基-4-{3-[(4-叔丁基苯基)硫基]喹啉-5-基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(通用方法A)
从4-(6-溴喹啉-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.23mmol)和对-叔丁基苯硫酚(0.2g，1.23mmol)制备该化合物。收率：0.27g(44％)标题化合物。HPLC 89％，RT：3.76min(5-99％MeCN，含有0.1％TFA，3min).
中间体8
叔丁基-4-{3-[(4-异丙基苯基)硫基]喹啉-5-基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(通用方法A)
从4-(6-溴喹啉-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.23mmol)和4-异丙基苯硫酚(0.19g，1.23mmol)制备该化合物。收率：0.27g(46％)标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。HPLC 89％，RT：3.67min(5-99％MeCN，含有0.1％TFA，3min)；MS(ESI+)C28H35N3O2Sm/z 478.2(M+H)+.
实施例14
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)喹啉盐酸盐(通用方法B)
从叔丁基-4-{3-[(4-叔丁基苯基)硫基]喹啉-5-基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(0.27g，0.55mmol)合成该化合物。收率：20mg(8％)标题化合物。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(s，9H)2.31(br s，2H)3.25(br s，2H)3.49(br s，2H)4.11(br s，2H)4.26(br s，2H)7.16(d，J＝7.1Hz，1H)7.65(d，J＝8.2Hz，2H)7.94(d，J＝8.2Hz，2H)8.19(d，J＝8.7Hz，1H)8.26 d，J＝8.7Hz，1H)  8.62(d，J＝6.3Hz，1H)8.75(s，1H)9.65(br s，2H)；MS(ESI+)C24H29N3O2Sm/z 424.2(M+H)+.HPLC 93％，RT：2.79min(5-99％MeCN，3min).
实施例15
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-[(4-异丙基苯基)磺酰基]喹啉盐酸盐(通用方法B)
从叔丁基-4-{3-[(4-异丙基苯基)硫基]喹啉-5-基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(0.27g，0.57mmol)制备该化合物。收率：15mg(6％)标题化合物。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝6.9Hz，6H)2.31(br s，2H)2.96(m，1H)3.25 br s，2H)3.49(br s，2H)4.11(br s，2H)4.26(br s，2H)7.16(d，J＝6.9Hz，1H)7.51(d，J＝8.2Hz，2H)7.94(d，J＝8.2Hz，2H)8.18(d，J＝8.7Hz，1H)8.30(d，J＝8.4Hz，1H)8.62(d，J＝6.1Hz，1H)8.75(s，1H)9.62(brs，2H)；MS(ESI+)C23H27N3O2S m/z 410.4(M+H)+.HPLC 93％，RT：2.70min(5-99％MeCN，3min).
表2
Figure A0381443200771
流程3
流程3图例：i)POCl3；ii)K2CO3，DMF，BOC-二胺；iii)Nat-BuO，苯硫酚，Pd(PPh3)4；n-BuOH；iv)TFA，H2O2；v)HCl的二乙醚溶液。
中间体9
7-溴-1-氯异喹啉
在室温下，向磷酰氯(46.6mL，0.5mol)分批加入7-溴-1-羟基异喹啉(11.2g，0.05mol)。将混合物加热至100℃达90分钟，同时迅速搅拌。冷却至室温后，将混合物小心地倒在冰/水(200mL)上。滴加氨水升高pH＝8，过滤收集所得沉淀，用冷水洗涤。将固体在45℃减压下干燥12小时。分离到13.86g(115％)米色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.4(s，1H)，8.34-8.38(d，J＝6Hz，1H)，8.03-8.07(m，2H)，7.91-7.96(d，J＝6Hz，1H)；HPLC：96％；LCMS：242，244，246.
氯的亲核置换
中间体10
4-(7-溴-异喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯
在室温下，向7-溴-1-氯异喹啉(3.14g，13mmol)的DMSO(20mL)悬液加入叔丁氧羰基(BOC)-哌嗪(7.23g，38.8mmol)或BOC-高哌嗪(7.77g，38.8mmol)，然后加入碳酸钾(5.36g，39mmol)。将混合物加热至110℃达24小时。冷却后，将混合物倒在冰/水(50mL)上，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机相，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到粗产物。在过滤漏斗中，将粗产物上二氧化硅塞进行纯化，用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到2.73g(54％)黄色的油。1H NMR(CDCl3)δ8.20-8.22(m，1H)，8.13-8.18(d，J＝6Hz，1H)，7.65-7.71(dd，J＝12，3Hz，1H)，7.59-7.65(d，J＝12Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，3.64-3.73(m，4H)，7.27-7.36(m，4H)，1.49(s，9H)；LCMS：392，394，395.
中间体11
4-(7-溴-异喹啉-1-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸，叔丁基酯
分离到2.75g(52％)黄色的油。1H NMR(CDCl3)δ8.19-8.24(m，1H)，8.06-8.12(d，J＝9Hz，1H)，7.54-7.68(m，2H)，7.11(m，1H)，3.47-3.74(m，8H)，1.98-2.16(m，2H)，1.48(s，9H)；LCMS：406，407，408.
钯催化的芳基硫醇偶联
在室温下，向7-溴-1-氯异喹啉(1mmol)的丁-1-醇(20mL)溶液加入叔丁醇钠(481mg，5mmol)、硫醇(1.5mmol)和四-三苯膦钯(60mg，催化性)。将混合物加热至120℃达16小时。冷却至室温后，使混合物通过二氧化硅过滤，用THF洗脱。在减压下除去溶剂，得到粗产物，无需进一步纯化即可用于下一步。
中间体12
4-[7-(2-氯-6-甲基-苯硫基)-异喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将4-(7-溴-异喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯(0.5g，1.3mmol)、2-氯-6-甲基-苯硫酚(0.206g，1.3mmol)、NatBuO(0.44g，4.5mmol)、Pd(PPh3)4(74mg，0.065mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物在110℃下加热3小时。将反应混合物过滤。浓缩滤液，将残余物溶于乙酸乙酯。将有机相用水洗涤(50mL×3)，分离，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发挥发物，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，正庚烷∶乙酸乙酯8∶2)，得到530mg标题化合物，为无色的油(收率86.4％)。1H NMR(CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.65(d，1H)，7.20-7.45(m，5H)，7.15(d，1H)，3.26-3.40(m，4H)，3.10-3.20(m，4H)，2.5(s，3H)，1.38(s，9H).
中间体13
4-[7-(2-叔丁基-苯硫基)-异喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将4-(7-溴-异喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯(0.5g，1.3mmol)、2-叔丁基-苯硫酚(0.216g，1.3mmol)、NatBuO(0.44g，4.5mmol)、Pd(PPh3)4(74mg，0.065mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物在110℃下加热3小时。将反应混合物过滤。浓缩滤液，将残余物溶于乙酸乙酯。将有机相用水洗涤(50mL×3)，分离，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发挥发物，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，正庚烷∶乙酸乙酯8∶2)，得到440mg标题化合物，为无色的油(收率71％)。1H NMR(CDCl3)δ8.00-8.10(m，2H)，7.15-7.65(m，7H)，3.60-3.70(m，1H)，3.30-3.45(m，4H)，3.05-3.20(m，3H)，1.55(s，9H)，1.50(s，9H).
中间体14
4-[7-(3，4-二氯-苯硫基)-异喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将4-(7-溴-异喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯(0.5g，1.3mmol)、3，4-二氯-苯硫酚(165μL，1.3mmol)、NatBuO(0.44g，4.5mmol)、Pd(PPh3)4(74mg，0.065mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物在110℃下加热3小时。将反应混合物过滤。浓缩滤液，将残余物溶于乙酸乙酯。将有机相用水洗涤(50mL×3)，分离，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发挥发物，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，正庚烷∶乙酸乙酯9.5∶0.5→8∶2)，得到230mg标题化合物，为无色的油(收率36％)。1H NMR(CDCl3)δ8.10-8.20(m，2H)，7.90(bs，1H)，7.65-7.75(m，2H)，7.10-7.55(m，3H)，3.50-3.65(m，4H)，3.20-3.30(m，4H)，1.50(s，9H).
中间体15
4-[7-(3，4-二甲基-苯硫基)-异喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将4-(7-溴-异喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯(0.5g，1.3mmol)、3，4-二甲基-苯硫酚(175μL，1.3mmol)、NatBuO(0.44g，4.5mmol)、Pd(PPh3)4(74mg，0.065mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物在110℃下加热3小时。将反应混合物过滤。浓缩滤液，将残余物溶于乙酸乙酯。将有机相用水洗涤(50mL×3)，分离，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发挥发物，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，正庚烷∶乙酸乙酯9.5∶0.5→8∶2)，得到260mg标题化合物，为无色的油(收率44％)。1H NMR(CDCl3)δ8.00-8.10(m，2H)，7.55-7.65(m，3H)，7.40-7.50(m，1H)，7.10-7.30(m，2H)，3.30-3.40(m，4H)，3.10-3.20(m，4H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，1.50(s，9H).
中间体16
4-[7-(3，5-二甲基-苯硫基)-异喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将4-(7-溴-异喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯(0.5g，1.3mmol)、3，5-二甲基-苯硫酚(180mg，1.3mmol)、NatBuO(0.44g，4.5mmol)、Pd(PPh3)4(74mg，0.065mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物在110℃下加热3小时。将反应混合物过滤。浓缩滤液，将残余物溶于乙酸乙酯。将有机相用水洗涤(50mL×3)，分离，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发挥发物，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，正庚烷∶乙酸乙酯9.8∶0.2→8∶2)，得到380mg标题化合物，为无色的油(收率65％)。1H NMR(CDCl3)δ8.05-8.10(m，1H)，7.80-7.85(m，1H)，7.60-7.75(m，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.10(bs，2H)，7.00(bs，1H)，3.40-3.50(m，4H)，3.10-3.20(m，4H)，2.25(bs，6H)，1.50(s，9H).
中间体17
4-[7-(对-氯-苯硫基)-异喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将4-(7-溴-异喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯(0.5g，1.3mmol)、对-氯-苯硫酚(188mg，1.3mmol)、NatBuO(0.44g，4.5mmol)、Pd(PPh3)4(74mg，0.065mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物在110℃下加热3小时。将反应混合物过滤。浓缩滤液，将残余物溶于乙酸乙酯。将有机相用水洗涤(50mL×3)，分离，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发挥发物，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，正庚烷∶乙酸乙酯9.5∶0.5→8∶2)，得到300mg标题化合物，为无色的油(收率50％)。1H NMR(CDCl3)δ8.05-8.15(m，2H)，7.60-7.70(m，2H)，7.40-7.50(m，2H)，7.15-7.30(m，3H)，3.45-3.55(m，4H)，3.10-3.15(m，4H)，1.50(s，9H).
中间体18
4-(7-苯硫基-异喹啉-1-基)-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯
LCMS：422，423.
中间体19
4-[7-(4-叔丁基-苯硫基)-异喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸，叔丁基酯
LCMS：478，479.
中间体20
4-(7-苯硫基-异喹啉-1-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸，叔丁基酯
MS：368，369，370.
中间体21
4-[7-(4-叔丁基-苯硫基)-异喹啉-1-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸，叔丁基酯
MS：424，425，426.
中间体22
4-[7-(2-氯-6-甲基-苯硫基)-异喹啉-1-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸，叔丁基酯
MS：416，417，418.
中间体23
4-[7-(3，4-二甲基-苯硫基)-异喹啉-1-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸，叔丁基酯
MS：396，397，398.
中间体24
4-[7-(3，4-二氯-苯硫基)-异喹啉-1-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸，叔丁基酯
MS：436，437，438.
中间体25
4-[7-(4-氯-苯硫基)-异喹啉-1-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸，叔丁基酯
MS：402，404.
中间体26
4-[7-(3，4-二甲基-苯硫基)-异喹啉-1-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸，叔丁基酯
LCMS：464，465，466.
中间体27
4-[7-(2-叔丁基-苯硫基)-异喹啉-1-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸，叔丁基酯
LCMS：492，493，494.
BOC去保护和硫醇向砜衍生物的氧化
在0℃下，将每种硫醇(0.2-1.14mmol)溶于三氟乙酸(1.5mL)，在该温度下搅拌15分钟。向其中加入33％过氧化氢水溶液(5-100mL)。将所得混合物在室温下搅拌90分钟，然后用氢氧化钠溶液(1M，25mL)处理。将该混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，然后合并有机层，用盐水(50mL)洗涤。有机萃取液经无水硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂。粗产物经过制备型LCMS纯化。纯产物用HCl/醚(1M，1mL)处理，得到最终产物，为白色固体。
实施例16
7-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐
将4-[7-(2-氯-6-甲基-苯硫基)-异喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(160mg，0.340mmol)、H2O2(30％水溶液，200μL)、三氟乙酸(2mL)的混合物在50℃下加热2小时。加入NaOH水溶液(1N)(pH＝14)，加入乙酸乙酯，分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤。浓缩滤液，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇8∶2)，得到77mg产物化合物，为游离碱(收率56％)。用HCl的二乙醚溶液处理，将游离碱转化为盐酸盐。1H NMR(CH3OH-d4)δ8.88(bs，1H)，8.05-8.20(m，3H)，7.65(d，1H)，7.35-7.55(m，3H)，3.85-3.95(m，4H)，3.00-3.15(m，4H)，2.95(s，3H).
实施例17
7-(2-叔丁基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐
将4-[7-(2-叔丁基-苯硫基)-异喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(273mg，0.571mmol)、H2O2(30％水溶液，1mL)、三氟乙酸(3mL)的混合物在50℃下加热2小时。继续在35℃下反应过夜。加入NaOH水溶液(1N)(pH＝14)，加入乙酸乙酯，分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤。浓缩滤液，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇8∶2)，得到50mg产物化合物，为游离碱(收率56％)。用HCl的二乙醚溶液处理，将游离碱转化为盐酸盐。1H NMR(CH3OH-d4)δ8.55(d，1H)，8.25(d，1H)，7.95-8.10(m，3H)，7.55(d，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.4(d，1H)，3.60-3.75(m，4H)，3.40-3.50(m，4H)，1.55(s，9H).
实施例18
7-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐
将4-[7-(3，4-二氯-苯硫基)-异喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(230mg，0.47mmol)、H2O2(30％水溶液，0.5mL)、三氟乙酸(1.5mL)的混合物在50℃下加热2小时。继续在35℃下反应过夜。加入NaOH水溶液(1N)(pH＝14)，加入乙酸乙酯，分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤。浓缩滤液，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇9∶1)。用HCl的二乙醚溶液处理，将游离碱转化为盐酸盐，得到45mg标题化合物。1H NMR(CH3OH-d4)δ8.75-8.85(m，1H)，8.10-8.30(m，4H)，7.90-8.00(m，1H)，7.75-7.85(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，3.85-3.90(m，4H)，3.50-3.70(m，4H).
实施例19
7-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐
将4-[7-(3，4-二甲基-苯硫基)-异喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(260mg，0.58mmol)、H2O2(30％水溶液，0.5mL)、三氟乙酸(1.5mL)的混合物在50℃下加热2小时。继续在35℃下反应过夜。加入NaOH水溶液(1N)(pH＝14)，加入乙酸乙酯，分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤。浓缩滤液，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇9∶1)。用HCl的二乙醚溶液处理，将游离碱转化为盐酸盐，得到20mg标题化合物。1H NMR(CH3OH-d4)δ8.75-8.80(m，1H)，8.10-8.25(m，3H)，7.70-7.85(m，2H)，7.60-7.70(m，1H)，7.35-7.40(m，1H)，3.90-4.00(m，4H)，3.55-3.65(m，4H)，2.35(bs，6H).
实施例20
7-(2，5-二甲基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐
将4-[7-(2，5-二甲基-苯硫基)-异喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(380mg，0.846mmol)、H2O2(30％水溶液，0.5mL)、三氟乙酸(3mL)的混合物在50℃下加热2小时。继续在35℃下反应过夜。加入NaOH水溶液(1N)(pH＝14)，加入乙酸乙酯，分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤。浓缩滤液，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇9.8∶0.2→9.5∶0.5)。用HCl的二乙醚溶液处理，将游离碱转化为盐酸盐，得到120mg标题化合物。1H NMR(CH3OH-d4)δ8.75-8.80(m，1H)，8.25-8.30(m，1H)，8.05-8.20(m，2H)，7.60-7.70(m，3H)，7.30-7.35(m，1H)，4.00-4.10(m，4H)，3.60-3.70(m，4H)，2.30-1.35(bs，6H).
实施例21
7-(对-氯-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐
将4-[7-(对-氯-苯硫基)-异喹啉-1-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(297mg，0.65mmol)、H2O2(30％水溶液，0.5mL)、三氟乙酸(3mL)的混合物在50℃下加热2小时。继续在35℃下反应过夜。加入NaOH水溶液(1N)(pH＝14)，加入乙酸乙酯，分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤。浓缩滤液，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇9.5∶0.5→9.0∶1.0)。用HCl的二乙醚溶液处理，将游离碱转化为盐酸盐，得到70mg标题化合物。1H NMR(CH3OH-d4)δ8.75-8.85(m，2H)，8.10-8.25(m，3H)，8.00-8.08(m，2H)，7.60-7.68(m，3H)，3.85-3.95(m，4H)，3.55-3.65(m，4H).
实施例22
7-苯磺酰基-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-异喹啉盐酸盐
30mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.3(s，1H)，8.58(s，1H)，8.26-8.30(d，J＝9Hz，1H)，8.1-8.13(m，2H)，8.01-8.06(d，J＝6Hz，1H)，7.6-7.76(m，3H)，7.53-7.58(d，J＝6Hz，1H)，3.70-3.90(m，4H)3.58-3.66(m，2H)，3.29-3.40(m，2H)；LCMS：368，369；HPLC：98％.
实施例23
7-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐
分离到6 9mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.2(s，1H)，8.65(s，1H)，8.09-8.15(d，J＝6Hz，1H)，8.03-8.08(d，J＝15Hz，1H)，7.89-7.96(d，J＝9Hz，2H)，7.60-7.67(d，J＝9Hz，2H)，7.33-7.38(d，J＝9Hz，1H)，4.01-4.09(m，2H)，3.83-3.91(m，2H)，3.43-3.52(m，2H)，3.23-3.33(m，2H)，1.25(s，9H)；LCMS：424，425；HPLC：97％.
实施例24
7-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐
分离到27mg.1H NMR(DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.28(m，1H)，8.10-8.18(d，J＝6Hz，1H)，7.94-8.08(m，2H)，7.45-7.62(m，3H)，7.36-7.42(d，J＝6Hz，1H)，3.75-3.86(m，2H)，3.41-3.51(m，2H)，3.18-3.32(m，2H)，2.86(s，3H)，2.14-2.19(m 2H)；LCMS：416，418；HPLC：98％.
实施例25
7-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐
分离到62mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.67(m，1H)，8.00-8.18(m，3H)，7.58-7.69(m，2H)，7.4 5-7.41(d，J＝6Hz，1H)，7.30-7.35(m，1H)，4.06-4.14(m，2H)，3.86-3.97(m，2H)，3.42-3.52(m，2H)，3.23-3.31(m，2H)，2.33(s，6H)2.23-2.25(m2H)；LCMS：436，438；HPLC：95％.
实施例26
7-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉，盐酸盐
分离到11mg.1H NMR(CD3OD)δ8.88(m，1H)，8.23-8.29(d，J＝12Hz，1H)，8.13-8.16(d，J＝3Hz，1H)，8.04-8.10(d，J＝9Hz，1H)，7.88-7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.79-7.84(d，J＝6Hz，1H)，7.67-7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.42-7.46(d，J＝6Hz，1H)，4.28-4.35(m，2H)，4.09-4.16(m，2H)，3.69-3.75(m，2H)，2.33-2.46(m，2H)；LCMS：368，369；HPLC：97％.
实施例27
7-(4-氯-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉，盐酸盐
分离到41mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.68(m，1H)，7.99-8.17(m，5H)，7.66-7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.33-7.39(d，J＝6Hz，1H)，4.03-4.11(m，2H)，3,83-3.93(m，2H)，3.43-3.53(m，2H)，3.23-3.32(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)；LCMS：402，404；HPLC：98％.
实施例28
7-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉，盐酸盐
分离到10mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.67(s，1H)，8.00-8.16(m，3H)，7.76-7.82(m，1H)，7.68-7.77(d，J＝9Hz，1H)，7.32-7.42(d，J＝9Hz，2H)，3.99-4.40(m，4H)，3.49(m，2H)，3.33(m，2H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)；LCMS：396，397；HPLC：92％.
实施例29
7-(2-叔丁基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉，盐酸盐
分离到5mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.52(s，1H)，8.06-8.16(m，2H)，7.97-7.97(m，2H)，7.72-7.78(m，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.40-7.45(d，J＝9Hz，2H)，3.69-3.99(m，4H)，3.43(s，2H)，3.25(s，2H)，2.05-2.26(m，2H)；1.52(s，9H)；LCMS：424，425；HPLC：90％.
实施例30
7-苯磺酰基-1-哌嗪-基-异喹啉，盐酸盐
分离到10mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.65(s，1H)，8.12-8.16(d，J＝6Hz，1H)，7.98-8.05(m，5H)，7.58-7.72(m，2H)，7.32-7.36(d，J＝6Hz，1H)，3.98-4.04(m，4H)，3.80-3.86(m，4H)；LCMS：354，355；HPLC：98％.
实施例31
7-(4-叔丁基-苯磺酰基-1-哌嗪-基-异喹啉，盐酸盐
分离到10mg.1H NMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.57(s，1H)，8.24-8.29(d，J＝9Hz，1H)，8.11(m，2H)，7.91-7.97(d，J＝9Hz，2H)，7.60-7.66(d，J＝12Hz，2H)，7.52-7.57(d，J＝6Hz，1H)，3.59-3.68(m，4H)，3.29-3.40(m，4H)，1.24(s，9H)；LCMS：410，411；HPLC：90％.
表3
Figure A0381443200901
流程4
流程4图例：(i)叔丁基3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯或叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯，PPh3，DEAD，THF；(ii)H2(g)，Pd/C，MeOH；(iii)R1-SO2-Cl，吡啶，CH2Cl2；(iv)HCl的二乙醚溶液。
通用方法C
4-硝基-1-萘酚与boc-保护的3-羟基吡咯烷和4-羟基哌啶的Mitsunobu反应
将4-硝基-1-萘酚(1equiv.)溶于THF(3mL/mmol)，加入叔丁基3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(2equiv.)，继之以PPh3(2equiv.)。将溶液保持在N2气氛下，用冰浴冷却。滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，2equiv.)。10分钟后除去冰浴，将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物重新溶于EtOAc。过滤收集所生成的沉淀。在真空中浓缩溶液，经过快速色谱纯化(SiO2，EtOAc∶异己烷2∶8→EtOAc)。
通用方法D
硝基萘衍生物的还原
向相应的硝基萘(1equiv.)(由通用方法A制备)的MeOH(2mL/mmol)溶液加入Pd/C(10％)，将反应混合物在氢(1atm)下搅拌过夜。将反应混合物过滤，在真空中浓缩滤液，得到对应的氨基萘衍生物。
通用方法E
氨基萘衍生物与磺酰氯的反应
向氨基萘衍生物(1equiv.)的CH2Cl2(8mL/mmol)溶液加入吡啶(3equiv.)，继之以相应的磺酰氯(1.2equiv.)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，用HCl(1M)(2mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在真空下除去挥发物，得到粗产物，经过快速色谱纯化(SiO2，EtOAc∶异己烷1∶4)，得到所需磺酰胺。
通用方法F
boc-基团的去保护
将磺酰胺衍生物(由通用方法C制备)溶于少量MeOH，用过量HCl的二乙醚溶液(1M)处理。在环境温度下搅拌过夜，生成沉淀，过滤收集，得到标题化合物，为它的盐酸盐。
通用方法G
将3-羟基吡咯烷(1equiv.)溶于MeOH(1mL/mmol)，在冰浴上冷却。加入(BOC)2O(1equiv.)，将混合物在环境温度下搅拌2小时。加入吡啶/水(10/10mL)，将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，用甲苯共蒸发，得到所需boc-保护的3-羟基吡咯烷。
中间体28
叔丁基3-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法C)
粗产物经过柱色谱纯化。从4-硝基-1-萘酚(2.85g，15.1mmol)制备该化合物。将所得产物溶于少量EtOAc，加入异己烷。过滤收集所生成的固体，用MeOH研制，得到纯的标题化合物4.6g(85％)。HPLC 99％，RT＝2.70(系统A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝7.03Hz，9H)2.26-2.38(m，2H)3.60-3.81(m，4H)5.20(br s，1H)6.76(d，J＝8.53Hz，1H)7.58(t，J＝7.53Hz，1H)7.73(t，J＝7.53Hz，1H)8.34(dd，J＝20.33，8.78Hz，2H)8.75(d，J＝9.04Hz，1H).MS(ESI+)C19H22N2O5 m/z 376.2(M+NH)+，359.2(M+H)+，303.2(M-tBu)+.HPLC 99％，RT＝2.78min(系统B1，10-90％MeCN，3min).
中间体29
叔丁基3-[(4-氨基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法D)
从中间体1(2.6g，7.2mmol)制备该化合物，收率：2.1g(87％)标题化合物，为紫色固体。HPLC 96％，RT＝1.768min(系统A1，10-97％MeCN，3min).HPLC 95％，RT＝1.604min(系统B1，10-90％MeCN，3min).).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(d，J＝22.59Hz，9H)2.12(s，2H)3.43-3.46(m，4H)4.96(s，1H)5.50(s，2H)6.63(d，J＝8.03Hz，1H)6.81(d，J＝8.03Hz，1H)7.41(dd，J＝6.02，3.01Hz，2H)7.94-8.01(m，2H).MS(ESI+)C19H24N2O3 m/z 329.2(M+H)+，273.2(M-tBu)+，229.2(M-Boc)+.
中间体30
叔丁基3-[(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法E)
从中间体2(0.2g，0.61mmol)制备该化合物。粗产物用CH3CN研制，得到0.14g(46％)标题化合物，为淡粉红色固体。HPLC 97％，RT＝2.703min(系统A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝4.02Hz，9H)2.18-2.30(m，2H)3.54-3.76(m，4H)5.05(brs，1H)6.62-6.65(m，1H)6.74-6.76(m，1H)7.17-7.23(m，1H)7.32(d，J＝9.04Hz，2H)7.39-7.45(m，2H)7.62(d，J＝8.53Hz，2H)7.68-7.72(m，1H)8.16-8.19(m，1H).MS(ESI+)C25H27ClN2O5S m/z520.2(M+NH4，447.0(M-tBu)+.HPLC 98％，RT＝2.738min(系统B1，10-90％MeCN，3min).
中间体31
叔丁基3-[(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法E)
从中间体2(0.2g，0.61mmol)制备该化合物，收率：0.2g(66％)标题化合物，为粉红色油。HPLC 98％，RT＝2.617min(系统A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(d，J＝5.02Hz，9H)2.14-2.31(m，2H)3.54-3.76(m，4H)3.79(s，3H)5.04(br s，1H)6.60-6.65(m，2H)6.81(d，J＝8.53Hz，2H)7.15-7.24(m，1H)7.38-7.44(m，2H)7.60-7.64(m，2H)7.71-7.76(m，1H)8.14-8.18(m，1H).MS(ESI+)C26H30N2O6S m/z 516.4(M+NH4)+，443.0(M-tBu)+，399.2(M-Boc)+.
中间体32
叔丁基3-[(4-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法E)
从中间体2(0.2g，0.61mmol)制备该化合物，收率：0.21g(68％)标题化合物，为黄色固体。HPLC 99％，RT＝2.777min(系统B1，10-90％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝6.02Hz，9H)2.16-2.30(m，2H)3.55-3.74(m，4H)5.07(br s，1H)6.67-6.70(m，1H)6.75(d，J＝4.02Hz，1H)6.77(br s，1H)7.13(br s，1H)7.28-7.35(m，1H)7.46-7.48(m，2H)7.75-7.79(m，1H)8.19-8.22(m，1H).MS(ESI+)C23H25ClN2O5S2 m/z 526.2(M+NH4)+，453.0(M-tBu)+，409.2(M-Boc)+.HPLC 99％，RT＝2.767min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
中间体33
叔丁基4-[(4-硝基-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(通用方法C)
从4-硝基-1-萘酚(2g，10.6mmol)制备该化合物。根据NMR，快速色谱后所得产物不是纯的。从EtOAc/异己烷中重结晶，得到2.3g(62％)标题化合物，为黄色固体。HPLC 98％，RT＝2.842min(系统A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)1.99(m，4H)3.54(m，2H)3.70(m，2H)4.87(m，1H)6.82(d，J＝9.04Hz，1H)7.59(m，1H)7.74(m，1H)8.38(d，J＝8.53Hz，2H)8.77(d，J＝8.53Hz，1H).MS(ESI+)C20H24N2O5 m/z 373.0(M+H)+，390.2(M+NH4)+，317.0(M-tBu)+.HPLC 98％，RT＝2.973min(系统B1，10-90％MeCN，3min).
中间体34
叔丁基4-[(4-氨基-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(通用方法C)
从中间体6(2.3g，7.0mmol)制备该化合物，收率：2g(95％)，为粉红色油。HPLC 94％，RT＝2.885min(系统B1，10-90％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.80-1.98(m，4H)3.35-3.41(m，2H)3.46(s，3H)3.69-3.75(m，2H)3.88(br s，1H)4.50-4.54(m，1H)7.45-7.50(m，2H)7.79-7.81(m，1H)8.22-8.24(m，1H).MS(ESI+)C20H26N2O3 m/z 343.2(M+H)+.HPLC 94％，RT＝2.735min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
中间体35
叔丁基4-[(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(通用方法E)
从中间体7(0.25g，0.73mmol)制备该化合物，收率：0.29g(77％)。HPLC 98％，RT＝2.906min(系统A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.88(m，2H)1.98(m，2H)3.47(m，2H)3.68(m，2H)4.69(m，1H)6.61(s，1H)6.70(d，J＝8.03Hz，1H)7.17(d，J＝8.03Hz，1H)7.32(m，2H)7.43(m，2H)7.62(m，2H)7.70(m，1H).MS(ESI+)C26H29ClN2O5S m/z 534.0(M+NH4)+，461.2(M-tBu)+.HPLC 98％，RT＝2.843min(系统B1，10-90％MeCN，3min).
中间体36
叔丁基4-[(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(通用方法E)
从中间体7(0.25g，0.73mmol)制备该化合物。收率：0.21g(56％)标题化合物，为粉红色固体。HPLC 100％，RT＝2.755min(系统A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.86-2.01(m，4H)3.43-3.49(m，2H)3.65-3.71(m，2H)3.79(s，3H)4.65-4.70(m，1H)6.58(s，1H)6.69(d，J＝8.53Hz，1H)6.83-6.79(m，2H)7.17(d，J＝8.03Hz，1H)7.39-7.44(m，2H)7.61-7.64(m，2H)7.75-7.77(m，1H)8.21-8.24(m，1H).MS(ESI+)C27H32N2O6S m/z 530.2(M+NH4)+，457.2(M-tBu)+，413.4(M-Boc)+.HPLC 99％，RT＝2.668min(系统B1，10-90％MeCN，3min).
中间体37
叔丁基4-[(4-{[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(通用方法E)
从叔丁基4-[(4-氨基-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(0.25g，0.73mmol)制备该化合物。收率：0.24g(64％)标题化合物，为粉红色固体。HPLC 99％，RT＝2.809min(系统B1，10-90％MeCN，3min).1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)1.83-1.98(m，4H)2.54(s，3H)3.42-3.48(m，2H)3.63-3.69(m，2H)4.64-4.68(m，1H)6.64-6.68(m，2H)7.03(d，J＝8.53Hz，1H)7.10(m，1H)7.22(dd，J＝8.53，5.02Hz，1H)7.44-7.48(m，2H)7.55(dd，J＝8.53，2.51Hz，1H)7.83-7.86(m，1H)8.24(m，1H).MS(ESI+)C27H31FN2O5S m/z532.2(M+NH4)+，459.2(M-tBu)+，415.2(M-Boc)+.HPLC 100％，RT＝2.877min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
中间体38
叔丁基4-[(4-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(通用方法E)
从叔丁基4-[(4-氨基-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(0.25g，0.73mmol)制备该化合物。收率：0.25g(65％)标题化合物，为粉红色固体。HPLC 98％，RT＝2.827min(系统B1，10-90％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)1.86-2.03(m，4H)3.45-3.51(m，2H)3.66-3.72(m，2H)4.69-4.74(m，1H)6.66(s，1H)6.74-6.76(m，2H)7.14(d，J＝4.02Hz，1H)7.30(d，J＝8.03Hz，1H)7.45-7.50(m，2H)7.76-7.79(m，1H)8.25-8.28(m，1H)MS(ESI+)C24H27ClN2O5S2m/z 540.4(M+NH4)+，467.2(M-tBu)+.HPLC 99％，RT＝2.910min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
中间体39
叔丁基(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法G)
从(3R)-3-羟基吡咯烷(5g，57.4mmol)制备该化合物。收率：9.6g(90％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.43(s，9H)1.90-1.98(m，2H)3.27-3.47(m，4H)4.40(br s，1H).
中间体40
叔丁基(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法G)
从(3S)-3-羟基吡咯烷(5g，57.4mmol)制备该化合物。收率：8g(86％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.40(s，9H)1.86-1.91(m，2H)3.24-3.42(m，4H)4.36(br s，1H).
中间体41
叔丁基(3S)-3-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法C)
从叔丁基(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(3.56g，19mmol)和4-硝基-1-萘酚(3g，15.9mmol)制备该化合物。收率：5g(88％)标题化合物，为黄色的油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(d，J＝7.03Hz，9H)2.22-2.38(m，2H)3.54-3.83(m，4H)5.18(br s，1H)6.74(d，J＝8.53Hz，1H)7.56(t，J＝7.78Hz，1H)7.71(t，J＝7.78Hz，1H)8.29(d，J＝8.53Hz，1H)8.33(d，J＝8.53Hz，1H)8.72(d，J＝8.53Hz，1H).MS(ESI+)C19H22N2O5 m/z 376.2(M+NH4)+，303.2(M-tBu)+.HPLC 100％，RT＝2.768min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
中间体42
叔丁基(3R)-3-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法C)
从叔丁基(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(3.56g，19mmol)和4-硝基-1-萘酚(3g，15.9mmol)制备该化合物。收率：2.8g(49％)标题化合物，为黄色的油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝7.03Hz，9H)2.26-2.38(m，2H)3.55-3.81(m，4H)5.20(br s，1H)6.77(d，J＝8.53Hz，1H)7.59(t，J＝7.53Hz，1H)7.72-7.76(m，1H)8.32(d，J＝8.03Hz，1H)8.37(d，J＝8.53Hz，1H)8.76(d，J＝8.53Hz，1H).HPLC 95％，RT＝2.775min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
中间体43
叔丁基(3S)-3-[(4-氨基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法D)
从叔丁基(3S)-3-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(5g，14mmol)制备该化合物。收率：3.5g(76％)标题化合物，为暗粉红色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝14.56Hz，9H)2.08-2.13(m，1H)2.27-2.30(m，J＝13.05Hz，1H)3.54-3.77(m，4H)3.88(brs，2H)4.96(br s，1H)6.65-6.70(m，2H)7.45-7.51(m，2H)7.79-7.81(m，1H)8.15-8.19(m，1H).MS(ESI+)C19H24N2O3 m/z 329.2(M+H)+，273.2(M-tBu)+，229.2(M-Boc)+.HPLC 95％，RT＝1.854min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
中间体44
叔丁基(3R)-3-[(4-氨基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法D)
从叔丁基(3R)-3-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(2.8g，7.8mmol)制备该化合物。收率：1.8g(72％)标题化合物，为暗粉红色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝14.56Hz，9H)2.07-2.14(m，1H)2.27-2.30(m，1H)3.54-3.77(m，4H)3.93(br s，2H)4.96(br s，1H)6.65-6.70(m，2H)7.45-7.51(m，2H)7.79-7.81(m，1H)8.16-8.18(m，1H).MS(ESI+)C19H24N2O3 m/z 329.2(M+H)+，273.2(M-tBu)+，229.2(M-Boc)+.HPLC 94％，RT＝1.751min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
中间体45
叔丁基(3S)-3-[(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法E)
从叔丁基(3S)-3-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(0.3g，0.9mmol)和4-氯-苯基磺酰氯(0.23g，1.1mmol)制备该化合物。收率：0.23g(50％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝4.52Hz，9H)2.15-2.34(m，2H)3.54-3.74(m，4H)5.05(br s，1H)6.62-6.71(m，2H)7.17-7.23(m，1H)7.33(d，J＝8.53Hz，1H)7.39-7.43(m，2H)7.62-7.64(m，2H)7.65-7.70(m，J＝6.02Hz，1H)8.18(d，J＝8.53Hz，1H)MS(ESI+)C25H27ClN2O5S m/z 520.2(M+NH4)+，447.0(M-tBu)+.HPLC 100％，RT＝2.772min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
中间体46
叔丁基(3R)-3-[(4-{[(4-氯苯基)磺酰基1氨基}-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(通用方法E)
从叔丁基(3R)-3-[(4-硝基-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(0.3g，0.9mmol)和4-氯-苯基磺酰氯(0.23g，1.1mmol)制备该化合物。收率：0.4g(87％)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(d，J＝4.52Hz，9H)2.15-2.34(m，2H)3.54-3.74(m，4H)5.05(br s，1H)6.60-6.66(m，2H)7.17-7.23(m，1H)7.33(d，J＝8.53Hz，1H)7.39-7.43(m，2H)7.62-7.64(m，2H)7.65-7.70(m，J＝6.02Hz，1H)8.18(d，J＝8.53Hz，1H)MS(ESI+)C25H27ClN2O5S m/z 520.2(M+NH4)+，447.0(M-tBu)+.HPLC 100％，RT＝2.769min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
实施例32
4-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐(通用方法F)
从中间体3(0.13g，0.26mmol)制备该化合物。将固体进一步用二乙醚研制纯化，得到0.11g(95％)标题化合物，为白色固体。HPLC 98％，RT＝1.810min(系统A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.21-2.26(m，2H)3.32-3.37(m，2H)3.48-3.50(m，2H)5.28(br s，1H)6.91-6.98(m，2H)7.44-7.50(m，2H)7.56-7.64(m，4H)7.88-7.90(m，1H)8.20-8.23(m，1H).MS(ESI+)C20H19C1N2O3S m/z401.2(M+H)+.HPLC 98％，RT＝1.651min(系统B1，10-90％MeCN，3min).
实施例33
4-甲氧基-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐(通用方法F)
从中间体4(0.18g，0.36mmol)制备该化合物，收率：0.12g(76％)标题化合物，为白色固体。HPLC 100％，RT＝1.490min(系统B1，10-90％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.20-2.25(m，2H)3.31-3.53(m，4H)3.78(s，3H)5.27(br s，1H)6.90-6.97(m，2H)7.00(d，J＝8.53Hz，2H)7.43-7.48(m，2H)7.57(d，J＝8.53Hz，2H)7.93-7.96(m，1H)8.19-8.22(m，1H)9.63(br s，2H).MS(ESI+)C21H22N2O4S m/z 409.2(M+H)+.HPLC 100％，RT＝1.639min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
实施例34
5-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐(通用方法F)
从中间体5(0.20g，0.39mmol)制备该化合物，收率：0.14g(80％)标题化合物，为淡白色固体。HPLC 99％，RT＝1.651min(系统B1，10-90％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.23-2.26(m，2H)3.28-3.39(m，2H)3.40-3.56(m，2H)5.32(br s，1H)6.99(d，J＝8.53Hz，1H)7.13(d，J＝8.03Hz，1H)7.15(d，J＝4.02Hz，1H)7.26(d，J＝4.02Hz，1H)7.48-7.52(m，2H)7.92(dd，J＝6.53，3.01Hz，1H)8.25(dd，J＝6.53，3.01Hz，1H)9.60(s，1H).MS(ESI+)C18H17ClN2O3S2 m/z 409.2(M+H)+.HPLC 99％，RT＝1.818min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
实施例35
4-氯-N-[4-(哌啶-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐(通用方法F)
从中间体8(0.26g，0.50mmol)制备该化合物，收率：0.12g(53％)标题化合物，为白色固体。HPLC 100％，RT＝1.872min(系统A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.95-1.99(m，2H)2.14-2.19(m，2H)3.11(br s，2H)3.26(br s，2H)4.84(br s，1H)6.92-6.99(m，2H)7.44-7.51(m，2H)7.57-7.65(m，4H)7.91(d，J＝7.53Hz，1H)8.17(d，J＝7.03Hz，1H)8.94(br s，1H)9.05(brs，1H)10.11(s，1H).MS(ESI+)C21H21ClN2O3S m/z 415.2(M+H)+.HPLC99％，RT＝1.657min(系统B1，10-90％MeCN，3min).
实施例36
4-甲氧基-N-[4-(哌啶-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐(通用方法F)
从中间体9(0.19g，0.37mmol)制备该化合物，收率：0.15g(90％)标题化合物，为白色固体。HPLC 97％，RT＝1.508min(系统B1，10-90％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.96(m，2H)2.16(m，2H)3.10(m，2H)3.26(m，J＝6.02Hz，2H)3.78(s，3H)4.82(m，1H)6.95(q，J＝8.20Hz，1H)7.01(d，J＝9.04Hz，2H)7.47(m，2H)7.57(m，2H)7.96(m，1H)8.16(m，1H)8.96(s，1H)9.07(s，1H)9.81(s，1H).MS(ESI+)C22H24N2O4S m/z 413.4(M+H)+.HPLC 97％，RT＝1.713min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
实施例37
5-氟-2-甲基-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐(通用方法F)
从中间体10(0.24g，0.47mmol)制备该化合物。收率：0.21g(99％)标题化合物，为灰白色固体。HPLC 100％，RT＝1.823min(系统A1，10-97％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δppm 2.13(m，4H)2.42(s，3H)3.18(m，2H)3.37(m，2H)4.83(m，1H)6.81(d，J＝8.53Hz，1H)6.97(d，J＝8.03Hz，1H)7.10(m，1H)7.24(m，J＝8.53，5.52Hz，1H)7.35(m，3H)7.83(m，1H).MS(ESI+)C22H23FN2O3S m/z 415.2(M+H)+.HPLC 96％，RT＝1.628min(系统B1，10-90％MeCN，3min).
实施例38
5-氯-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-1-萘基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐(通用方法F)
从叔丁基4-[(4-{[(5-氟-2甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]哌啶-1-羧酸酯(0.24g，0.46mmol)制备该化合物。收率：0.16g(76％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.96-2.03(m，2H)2.16-2.22(m，2H)3.09-3.14(m，2H)3.25-3.31(m，2H)4.86-4.89(m，1H)7.04-7.11(m，2H)7.16(d，J＝4.02Hz，1H)7.26(d，J＝4.02Hz，1H)7.48-7.53(m，2H)7.92-7.94(m，1H)8.19-8.21(m，1H)9.06(br s，1H)10.36(br s，1H).MS(ESI+)C19H19ClN2O3S2m/z 423.0(M+H)+.HPLC 99％，RT＝1.861min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
实施例39
4-氯-N-{4-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-1-萘基}苯磺酰胺盐酸盐(通用方法F)
从叔丁基(3S)-3-[(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(0.22g，0.44mmol)制备该化合物。收率：0.15g(78％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δppm 2.37-2.49(m，2H)3.52-3.56(m，2H)3.61-3.71(m，2H)5.37(br s，1H)6.87(d，J＝8.03Hz，1H)7.14(d，J＝8.03Hz，1H)7.38-7.47(m，4H)7.61(d，J＝8.53Hz，2H)7.83(d，J＝8.03Hz，1H)8.22(d，J＝8.03Hz，1H).MS(ESI+)C20H19ClN2O3S m/z 403.2(M+H)+.HPLC 100％，RT＝1.826min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
实施例40
4-氯-N-{4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-1-萘基}苯磺酰胺盐酸盐(通用方法F)
从叔丁基(3R)-3-[(4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)氧基]吡咯烷-1-羧酸酯(0.37g，0.74mmol)制备该化合物。收率：0.27g(82％)标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δppm 2.37-2.49(m，2H)3.52-3.56(m，2H)3.61-3.71(m，2H)5.37(br s，1H)6.88(d，J＝8.53Hz，1H)7.15(d，J＝8.03Hz，1H)7.39-7.47(m，4H)7.60-7.62(m，2H)7.83(d，J＝7.53Hz，1H)8.22(d，J＝8.03Hz，1H).MS(ESI+)C20H19ClN2O3S m/z 403.2(M+H)+.HPLC 100％，RT＝1.815min(系统A1，10-97％MeCN，3min).
表4
Figure A0381443201051
Figure A0381443201071
流程5
Figure A0381443201081
流程5图例：i)丙二酸，吡啶，哌啶，加热；ii)氯甲酸乙酯，丙酮，NaN3，-10℃；iii)二苯醚，220℃；iv)POCl3，加热；v)气体SO2，n-BuLi，N-氯琥珀酰亚胺，CH2Cl2；vi)R1-NH2，吡啶；vii)HR3，K2CO3，DMSO，加热。
中间体47
(2E)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯酸
将丙二酸(44.40g，426.7mmol)加入到5-溴噻吩-2-甲醛(50g，261.7mmol)、哌啶(2.84mL)与吡啶(150mL)的混合物中。将混合物在80℃下回流1小时，然后在100℃下过夜。蒸发挥发物，将残余物溶于水，用盐酸酸化(pH2)。使粗产物在乙醇中结晶。收率：55.24g(90.5％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 6.14(d，J＝15.83Hz，1H)7.11-7.16(m，2H)7.68(d，J＝16.36Hz，1H)；MS 233.1(M-H)+；纯度(HPLC)94％.
中间体48
(2E)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯酰叠氮化物
将亚硫酰氯(1.04mL)加入到(2E)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯酸(1.04g，4.46mmol)的氯仿(20mL)溶液中，将混合物在75℃下回流2小时，然后用于下一步。在冰浴中，将上述溶液滴加到搅拌着的叠氮化钠(0.58g，8.93mmol)的二噁烷(3mL)与水(3mL)悬液中。10分钟后出现沉淀，滤出，用水洗涤。将残余物溶于二氯甲烷，用MgSO4干燥，过滤，除去溶剂，得到0.96g(83.4％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 6.20(d，J＝15.57Hz，1H)7.15-7.25(m，2H)7.80(d，J＝15.57Hz，1H)；MS 258.1(M-H)+；纯度(HPLC)65％.
中间体49
2-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮
在150℃下，将(2E)-3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯酰叠氮化物(18.00g，69.7mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液滴加到二苯醚(90mL)中。升高温度至220℃达1小时。将混合物冷却至室温，继之以加入醚。沉淀出固体，过滤分离。收率：13.58g(84.6％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 6.82(d，J＝7.13Hz，1H)7.27(d，J＝6.86Hz，1H)7.54(s，1H)11.55(s，1H)；MS 230.1(M-H)+；纯度(HPLC)92％.
中间体50
2-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶
在0℃下，将磷酰氯(4.08g，26.6mmol)滴加到2-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(2.04g，8.87mmol)中。将混合物在135℃下加热2.5小时，然后小心地倒在冰水上。过滤收集沉淀，干燥，得到1.78g(80.7％)白色产物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 7.67(d，1H)7.88(dddd，J＝6.33Hz，2H)8.19(d，J＝5.54Hz，1H)；MS 248.0(M-H)+；纯度(HPLC)100％.
中间体51和中间体52
4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氯和2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰氯
在-78℃氮下，将正丁基锂(1.5mL，2.4mmol)加入到2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(0.5g，2mmol)的无水THF(15mL)溶液中。将混合物搅拌40分钟。在-78℃下将上述溶液加入到用SO2(气体)饱和的无水醚中。将混合物温热至室温，继之以加入醚。过滤分离沉淀。得到两种标题产物，无需进一步纯化即可进行下一步如下：在0℃下，将N-氯琥珀酰亚胺(2.07g，10.3mmol)加入到[(4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺酰基]锂与[(2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)磺酰基]锂的二氯甲烷(150mL)溶液中。将混合物在60℃下加热2小时，用水萃取(3×50mL)。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸馏除去挥发物。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
中间体53和中间体54
4-氯-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸对-甲苯酰胺和2-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸对-甲苯酰胺
将对-甲苯胺(30mg，2.87mmol)加入到4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氯与2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰氯(0.07g，0.26mmol)的二氯甲烷与吡啶(0.19mL)溶液中。将反应在室温下搅拌2小时。除去溶剂，粗混合物无需进一步纯化即可进行下一步。
实施例41和实施例42
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸对-甲苯酰胺盐酸盐和2-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸对-甲苯酰胺盐酸盐
将4-氯-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸对-甲苯酰胺与2-溴-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸对-甲苯酰胺(70mg，0.21mmol)的DMSO(2mL)溶液、1-甲基哌嗪(0.344mL，3.1mmol)与K2CO3(28.5mg，0.21mmol)的混合物加热至100℃过夜。将反应混合物溶于水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。收集有机层，除去溶剂。产物经过HPLC纯化，得到1.9mg 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸对-甲苯酰胺。用HCl的醚溶液处理，将游离碱转化为盐酸盐。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm2.26(s，3H)2.98(s，3H)3.40-3.55(m，8H)7.02-7.10(m，6H)7.55(d，J＝5.81Hz，1H)7.69(s，1H)8.13(d，J＝5.81Hz，1H)；LC-MS403(M+H)+；纯度(LC-MS)92％.
还得到3.8mg 2-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸对-甲苯酰胺。用HCl的醚溶液处理，将游离碱转化为盐酸盐。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.21(s，1H)3.00(d，3H)3.50-3.77(m，8H)7.00-7.10(m，6H)7.63(d，J＝5.81Hz，1H)8.19(d，J＝5.81Hz，1H)；LC-MS 481(M+H)+；纯度(LC-MS)98％.
磺酰氯与胺的反应(方法H)
向胺(1.3equiv.)与吡啶(8equiv.)的DCM溶液加入磺酰氯(1equiv.)，将反应混合物搅拌过夜。加入TrisamineTM(三甲醇氨基甲烷)(约2equiv.)后，将混合物轻轻振荡另外3小时。然后借助DCM和乙酸乙酯使悬液通过短二氧化硅塞过滤。蒸发溶剂，将残余物溶于DCM，用1M HCl水溶液洗涤2次。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂，得到磺酰胺产物。在纯度低的情况下，产物经过硅胶快速色谱纯化。产物用于下一步(程序B)。
与芳族胺偶联(方法I)
向来自方法H的反应混合物的DMSO(2mL)溶液加入胺(15equiv.)和K2CO3(1equiv.)。将反应在100℃下搅拌24小时，然后浓缩。产物经过LC-MS纯化。利用SpeedVac在真空下除去溶剂，经过制备型LC/MS纯化。产物不是足够纯的(纯度≤90％)，经过制备型色谱纯化，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度洗脱。HPLC分析后，收集纯度≥90％的部分，浓缩。哌嗪中胺的去保护是这样进行的，首先将该物质溶于甲醇，分批加入1M HCl/醚。利用TLC分析反应。利用SpeedVac在真空下浓缩溶剂。
BOC-基团的去保护(方法L)
将砜或磺酰胺衍生物(由方法H和I制备)溶于少量MeOH/DCM1∶1，用过量1M HCl的二乙醚溶液处理。在环境温度下搅拌过夜，生成沉淀，过滤收集，得到产物，为它们对应的盐酸盐。
实施例43
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。收率：8.1mg(33.8％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.13(d，J＝5.81Hz，1H)7.67(s，1H)7.54(d，J＝5.81Hz，1H)7.55-7.53(m，5H)2.97(s，3H)(4H，因溶剂信号而模糊)；LC-MS 389(M-H)+；纯度(HPLC)100％.
实施例44
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺盐酸盐
使用4-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基氨磺酰基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.235mmol，1equiv.)作为方法H-L中的噻吩并吡啶。收率：25.7mg.HPLC：tR＝3.395(系统：5％至50％ACN，3min，C8)，纯度：100％，LC/MS：tR＝1.375(系统：30％至60％ACN，1.5min，Hypersil BDS)，纯度：99％.MS：461(M+1).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.47(m，4H)3.53(s，1H)3.87(m，4H)7.21(m，1H)7.29(m，1H)7.33(s，1H)7.66(d，J＝6.33Hz，1H).
实施例45
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺盐酸盐
使用4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.208mmol，1equiv.)作为方法H-L中的噻吩并吡啶。收率：7.2mg.HPLC：tR＝3.039(系统：5％至50％ACN，3min，C8)，纯度：100％，LC/MS：tR＝0.905(系统：30％至60％ACN，1.5min，Hypersil BDS)，纯度：97％.MS：409(M+1).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.50(m，4H)3.91(m，4H)7.25(m，4H)7.71(dd，J＝6.33，0.53Hz，1H)7.96(d，J＝0.79Hz，1H)8.04(d，J＝6.33Hz，1H).
实施例46
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐
使用4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-异丙基-苯基)-酰胺(0.201mmol，1equiv.)作为方法H-L中的噻吩并吡啶。收率：6.9mg.HPLC：tR＝3.255(系统：5％至50％ACN，3min，C8)，纯度：95％，LC/MS：tR＝1.255(系统：30％至60％ACN，1.5min，Hypersil BDS)，纯度：98％.MS：417(M+1).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 1.18(d，J＝6.86Hz，6H)2.83(m，2H)3.52(m，4H)4.00(m，4H)7.14(m，3H)7.75(d，J＝6.60Hz，1H)8.02(m，1H).
实施例47
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸对-甲苯酰胺盐酸盐
向4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氯(0.640g，2.39mmol)的DCM(20mL)溶液加入吡啶(1.9mL，23.9mmol)，继之以对-甲苯胺(0.307g，2.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩，重新溶于DMSO(10mL)，加入哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.34g，7.17mmol)和K2CO3(0.989g，7.17mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时，然后浓缩。将粗反应混合物溶于EtOAc(100mL)，用盐水洗涤(2×50mL)。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩。粗中间体经过二氧化硅柱色谱纯化，使用EtOAc/正戊烷(1∶1)作为洗脱剂。将该中间体溶于EtOAc/MeOH，加入用HCl(g)饱和的二乙醚。将混合物在室温下搅拌16小时。过滤收集沉淀，用二乙醚/正戊烷洗涤，得到0.475g粗产物。经过制备型反相HPLC纯化，得到0.133g纯产物。1H NMR(DMSO-d6，25℃，270.17MHz)δ10.61(br s，1H)，9.23(br s，2H)，8.13(d，J＝5.80Hz，1H)，7.91(s，1H)；7.67(d，J＝5.80Hz，1H)，7.09-7.07(m，4H)，3.68-3.59(m，4H)，3.33-3.22(m，4H)，2.20(s，3H)；m/z(posESI)399(M+H).
实施例48
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。收率：25.6mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.49-10.48(m，1H)8.23-7.95(m，3H)7.72-7.71(m，1H)5.34-5.33(m，1H)4.14-4.11(m，2H)3.53-3.51(m，2H)3.29-3.25(m，2H)2.98-2.97(m，2H)2.85(s，3H)2.04-1.81(m，4H)1.57-1.15(m，8H)；LC-MS 420.17(M-H)+；纯度(LC-MS)97％.
实施例49
2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。收率：15.5mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.49-10.48(m，1H)8.17-8.15(m，1H)7.86-7.85(m，1H)7.70-7.65(m，2H)7.28-7.12(m，3H)3.97-3.94(m，2H)3.87-3.85(m，2H)3.25-3.18(m，2H)2.84(s，3H)1.67-1.65(m，2H)3.51-3.34(6H，因溶剂信号而模糊)；LC-MS 428.13(M-H)+；纯度(LC-MS)99％.
实施例50
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。收率：29.5mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.28-10.27(m，1H)8.34-8.33(m，1H)8.19-8.17(m，1H)8.01-8.00(m，1H)7.71-7.69(m，1H)7.31-7.30(m，1H)6.91-6.87(m，1H)4.13-4.10(m，2H)3.53-3.51(m，2H)3.29-3.25(m，2H)3.17-3.16(m，2H)2.99-2.95(m，4H)2.86(s，3H)；LC-MS422.09(M-H)+；纯度(LC-MS)99％.
实施例51
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(1-萘基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。20.1mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.28-10.27(m，1H)8.85-8.84(m，1H)8.02-8.01(m，1H)7.67-7.60(m，4H)7.53-7.50(m，2H)7.39-7.36(m，2H)4.72-4.70(m，1H)3.87-3.84(m，1H)3.72-3.70(m，1H)3.23-3.13(m，4H)2.84(s，3H)1.42-1.40(m 3H)；LC-MS 466.15(M-H)+；纯度(LC-MS)99％.
实施例52
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-己基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。8.0mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.39-10.38(m，1H)8.16-8.15(m，1H)7.90-7.89(m，1H)7.66-7.65(m，1H)7.09-7.08(m，4H)4.00-3.98(m，2H)3.51-3.48(m，2H)3.26-3.22(m，2H)2.85(s，3H)2.49-2.45(m，2H)1.48-1.46(m，2H)1.24-1.22(m，8H)0.82-0.81(m，3H)；LC-MS 472.20(M-H)+；纯度(LC-MS)98％.
实施例53
N-(3-氯苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。30.7mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.25-10.24(m，1H)8.78-8.77(m，1H)8.18-8.17(m，1H)7.91-7.90(m，1H)7.68-7.67(m，1H)7.26-7.19(m，3H)4.21-4.20(m，2H)4.08-4.05(m，2H)3.54-3.51(m，2H)3.28-3.23(m，2H)2.87(s，3H)2.84-2.60(2H，因溶剂信号而模糊)；LC-MS436.08(M-H)+；纯度(LC-MS)94％.
实施例54
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。32.9mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.16-10.15(m，1H)8.75-8.73(m，1H)7.63-7.62(m，2H)7.25-7.24(m，2H)6.91-6.88(m，2H)4.58-4.55(m，1H)4.02-3.95(m，2H)3.55-3.53(m，2H)3.25-3.21(m，2H)2.68(s，3H)1.31-1.30(m，3H)2.70-2.64(2H，因溶剂信号而模糊)；LC-MS434.12(M-H)+；纯度(LC-MS)92％.
实施例55
N-(2，3-二氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。26.7mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.36-10.35(m，1H)8.82-8.81(m，1H)7.96-7.95(m，1H)7.69-7.68(m，1H)7.27-7.10(m，2H)4.26-4.25(m，2H)4.11-4.08(m，2H)3.54-3.52(m，2H)3.28-3.24(m，2H)2.68(s，3H)2.86-2.60(2H，因溶剂信号而模糊)；LC-MS 438.10(M-H)+；纯度(LC-MS)93％.
实施例56
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。14.6mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.27-10.26(m，1H)10.14-10.13(m，1H)8.18-8.17(m，1H)7.83-7.82(m，1H)7.69-7.68(m，1H)7.09-7.07(m，2H)4.00(s 2H)3.76-3.75(m，2H)3.51-3.48(m，2H)3.24-3.22(m，2H)2.85(s，3H)；LC-MS 482.08(M-H)+；纯度(LC-MS)95％.
实施例57
2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。4.6mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.30-10.29(m，1H)8.31-8.27(m，2H)7.89-7.88(m，1H)5.27-5.26(m，1H)3.68-3.52(m，4H)3.05-3.04(m，2H)2.88-2.87(m，3H)2.04-2.03(m，2H)2.77-1.81(m，2H)1.54-1.15(m，10H)；LC-MS 498.08(M-H)+；纯度(LC-MS)93％.
实施例58
2-[2-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并[b]噻吩-3-磺酰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。收率：3.7mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.30-10.29(m，1H)9.24-9.22(m，1H)8.09-8.08(m，1H)7.67-7.35(m，7H)4.69-4.66(m，1H)2.86-2.85(m，3H)1.50-1.48(m，3H)3.23-2.51(8H，因溶剂信号而模糊)；LC-MS 544.06(M-H)+；纯度(LC-MS)92％.
实施例59
2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)乙-2-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。收率：4.3mg.1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 10.35-10.34(m，1H)9.16-9.14(m，1H)8.23-8.22(m，1H)7.80-7.79(m，1H)7.26-7.25(m，1H)4.55-4.52(m，1H)3.54-3.52(m，2H)2.88-2.87(m，3H)1.38-1.36(m，3H)3.17-2.83(6H，因溶剂信号而模糊)；LC-MS 512.04(M-H)+；纯度(LC-MS)93％.
实施例60
2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氯)-(2，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。收率：0.7mg，LC-MS 561.91(M-H)+；纯度(LC-MS)95％.
实施例61
N-(3，4-二氯苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
将3，4-二氯苯胺(0.49mmol)的乙腈(1mL)与吡啶(0.440mL，4.03mmol)溶液加入到4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氯(0.445mmol)的乙腈(1mL)溶液中。将反应振荡1小时，用HPLC控制，除去溶剂。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。向来自前一步的反应混合物的DMSO(1mL)溶液加入哌嗪(15equiv.)和K2CO3(1equiv.)。将反应在100℃下搅拌24小时，然后浓缩。产物经过LC-MS纯化，得到5.8mg(2.6％)标题产物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.07-8.05(m，2H)7.73(d，J＝6.60Hz，1H)7.46-7.41(m，2H)7.16(dd，J＝8.71，2.38Hz，1H)3.94-3.90(m，4H)3.92(m，4H)3.53-3.50(m，4H)；LC-MS 443(M-H)+；纯度(HPLC)95％.
实施例62
N-(2，4-二氟苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。收率：4.3mg(2.1％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.22(s，1H)8.07-8.01(m，2H)7.79-7.72(m，1H)7.55-7.47(m，1H)7.04-6.94(m，2H)4.00-3.96(m，4H)3.53-3.43(m，4H)2.66(s，1H)；LC-MS 411(M-H)+；纯度(HPLC)98％.
实施例63
4-哌嗪-1-基-N-[-3-(三氟甲基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。收率：2.6mg(1.2％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.05(d，J＝6.60Hz，2H)7.81-7.60(m，3H)7.50-7.47(m，2H)3.94-3.90(m，4H)3.56-3.49(m，4H)；LC-MS44 3(M-H)+；纯度(HPLC)99％.
实施例64
N-(3-乙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。收率：1.4mg(0.7％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.35(s，1H)7.58-6.92(m，7H)3.54-3.44(m，2H)3.01-2.95(m，4H)2.66(s，1H)2.18-2.01(m，3H)；LC-MS403(M-H)+；纯度(HPLC)100％.
实施例65
N-(3，4-二甲氧基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。收率：7.7mg(3.6％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.04(d，J＝6.60Hz，1H)7.77-7.75(m，2H)6.85-6.83(m，2H)6.68-6.83(m，1H)3.87-3.85(m，4H)3.77-3.75(m，6H)3.49-3.45(m，4H)2.65(s，1H)；LC-MS 435(M-H)+；纯度(HPLC)98％.
实施例66
N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成。收率：12.2mg(5.3％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.07(d，J＝6.33Hz，1H)7.86-7.79(m，2H)7.40(d，J＝1.58Hz，1H)7.30-7.29(m，1H)7.08(d，J＝8.71Hz，1H)3.96-3.92(m，4H)3.53-3.51(4H)2.66(s，1H)2.11(s，3H)；LC-MS 467(M-H)+；纯度(HPLC)90％.
实施例67
2-(4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐
本质上如方法H-L所述，从4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.235mmol，1equiv.)进行合成。收率：4.0mg.LC/MS：tR＝0.801(系统：30％至60％ACN，1.5min，Hypersil BDS)，纯度：92％.MS：415(M+1).1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 2.87(t，J＝5.81Hz，2H)3.30(s，4H)4.43(s，2H)7.15(m，4H)7.70(d，J＝5.54Hz，1H)8.12(s，1H)8.18(d，J＝5.54Hz，1H)。6个脂族质子因光谱中的水峰而模糊，因此不能分析。
实施例68
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述，从4-[2-(2-噻吩-2-基-乙基氨磺酰基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.235mmol，1equiv.)进行合成。收率：8.7mg.LC/MS：tR＝0.430(系统：30％至60％ACN，1.5min，Hypersil BDS)，纯度：93％.MS：409(M+1).1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 2.25(s，1H)2.75(s，1H)2.96(t，J＝6.99Hz，1H)3.16(q，J＝6.51Hz，1H)3.31(s，4H)3.70(s，4H)6.90(m，1H)7.32(t，J＝5.54Hz，1H)7.70(d，J＝5.81Hz，1H)8.04(d，J＝1.85Hz，1H)8.18(d，J＝5.54Hz，1H)8.36(m，1H)9.05(s，1H).
实施例69
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成，使用4-[2-(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基氨磺酰基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)作为方法C中的噻吩并吡啶。收率：14.7mg.LC/MS：tR＝0.610(系统：30％至60％ACN，1.5min，YMC)，纯度：92％.MS：469(M+1).1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 3.17(s，1H)3.27(s，4H)3.38(s，3H)3.58(d，J＝4.22Hz，4H)3.77(s，3H)7.08(s，1H)7.69(d，J＝5.81Hz，1H)7.81(s，1H)8.16(d，J＝5.81Hz，1H)9.07(s，1H)10.17(s，1H).
实施例70
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸苯乙基-酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述，从4-(2-苯乙基氨磺酰基-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)进行合成。收率：3.8mg.LC/MS：tR＝0.410(系统：30％至60％ACN，1.5min，YMC)，纯度：91％.MS：403(M+1).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 1.44(d，J＝7.13Hz，2H)3.51(d，J＝4.75Hz，4H)3.54(s，2H)3.94(m，4H)7.05(m，4H)7.16(m，1H)7.62(s，1H)7.72(d，J＝6.60Hz，1H)8.00(d，J＝6.60Hz，1H).
实施例71
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述，从4-[2-(2，6-二乙基-苯基氨磺酰基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)进行合成。收率：9.0mg.LC/MS：tR＝0.830(系统：30％至60％ACN，1.5min，YMC)，纯度：92％.MS：431(M+1).1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，J＝7.52Hz，6H)2.25(m，1H)2.43(s，2H)2.75(t，J＝1.72Hz，1H)3.26(s，4H)3.62(s，4H)7.09(s，1H)7.12(s，1H)7.23(m，1H)7.73(d，J＝5.81Hz，1H)7.77(s，1H)8.19(d，J＝5.81Hz，1H)9.04(s，1H)9.95(s，1H).
实施例72
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-苯基-丙基)-酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述，从4-[2-(3-苯基-丙基氨磺酰基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)进行合成。收率：13.0mg.LC/MS：tR＝0.726(系统：30％至60％ACN，1.5min，YMC)，纯度：91％.MS：417(M+1).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm1.82(m，2H)2.63(m，2H)3.04(t，J＝6.86Hz，2H)3.55(s，4H)4.09(s，4H)7.16(m，4H)7.82(d，J＝6.60Hz，1H)8.05(d，J＝6.33Hz，1H)8.14(s，1H).
实施例73
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3，3-二苯基-丙基)-酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述，从4-[2-(3，3-二苯基-丙基氨磺酰基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)进行合成。收率：14.4mg.LC/MS：tR＝1.109(系统：30％至60％ACN，1.5min，YMC)，纯度：93％.MS：493(M+1).1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(m，2H)2.80(m，2H)3.29(s，4H)3.67(d，J＝5.01Hz，4H)4.01(m，1H)7.14(m，8H)7.71(d，J＝5.81Hz，1H)7.95(s，1H)8.18(d，J＝5.81Hz，1H)8.27(m，2H)9.13(s，2H).
实施例74
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述，从4-{2-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨磺酰基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)进行合成。收率：6.1mg.LC/MS：tR＝0.364(系统：30％至60％ACN，1.5min，YMC)，纯度：91％.MS：472(M+1).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 2.85(t，J＝6.20Hz，2H)3.48(t，J＝6.20Hz，2H)3.55(m，4H)3.80(s，3H)4.02(m，4H) 6.44(dd，J＝8.71，2.37Hz，1H)6.80(m，2H)6.97(s，1H)7.64(s，1H)7.67(s，1H)7.97(d，J＝6.60Hz，1H).
实施例75
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸4-三氟甲基-苄基酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述进行合成，使用4-[2-(4-三氟甲基-苄基氨磺酰基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)作为方法C中的噻吩并吡啶。收率：1.9mg.LC/MS：tR＝0.771(系统：30％至60％ACN，1.5min，YMC)，纯度：91％.MS：457(M+1).1HNMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.54(m，4H)3.98(m，4H)4.36(s，2H)7.49(m，4H)7.74(d，J＝6.86Hz，1H)8.02(s，1H)8.07(d，J＝6.60Hz，1H).
实施例76
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸苄基-乙基-酰胺盐酸盐
本质上如方法H-L所述，从4-[2-(苄基-乙基-氨磺酰基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.112mmol，1equiv.)进行合成。收率：6.4mg.LC/MS：tR＝0.930(系统：30％至60％ACN，1.5min，YMC)，纯度：95％.MS：417(M+I).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm1.03(t，J＝7.13Hz，3H)3.37(m，2H)3.57(s，2H)3.75(m，2H)4.11(s，2H)4.50(s，2H)5.80(s，1H)7.32(m，5H)7.84(d，J＝6.60Hz，1H)8.07(d，J＝6.60Hz，1H)8.14(s，1H).
中间体55
叔丁基-4-(3-{[(3-乙基苯基)氨基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
从叔丁基4-[3-(氯磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(90.0mg，0.215mmol)和3-乙基苯胺(33.9mg，0.28mmol)制备，得到标题化合物，为灰白色固体(82.7mg，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，1.48(s，9H)，2.47(q，J＝7.7Hz，2H)，3.00-3.53(m，6H)，4.02-4.44(m，2H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝5.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.39(d，J＝5.5Hz，1H)，9.80(s，1H).MS(ESI+)m/z 503.2(M+H)+.HPLC 97％，RT：3.93min(5-99％MeCN，3min).
实施例77
N-(3-乙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
从叔丁基4-(3-{[(3-乙基苯基)氨基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(81.1mg，0.161mmol)制备，得到19mg(98％)产物，为白色固体(38.0mg，54％)。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δ1.09(t，J＝7.5Hz，3H)，2.51(q，J＝7.5Hz，2H)，3.59(br.s，8H)，6.89-6.92(m，3H)，7.12-7.14(m，1H)，8.06(d，J＝6.0Hz，1H)，8.36(d，J＝6.0Hz，1H)，8.49(s，1H).MS(ESI+)m/z 403.2(M+H)+.HPLC 95％，RT：3.02min(5-99％MeCN，3min).
中间体56
叔丁基4-(3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
将3-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(729mg，2.93mmol)、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(1.64g，8.80mmol)与K2CO3(811mg，5.87mmol)在DMSO(45mL)中的混合物在100℃下搅拌5天。加入H2O和乙酸乙酯后，分离各层。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤和除去溶剂后，残余物经过硅胶快速色谱纯化(戊烷/乙酸乙酯8∶2)，得到产物，为白色粉末(398mg，34％)。HPLC 99％，RT：3.27min(5-99％MeCN，3min).1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δ1.48(s，9H)，3.21(br.s，4H)，3.71(s br.，4H)，7.61(d，J＝6.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.08(d，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI+)m/z 398.2(M+H)+.
中间体57
{4-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}磺酰基)锂
在-78℃N2气氛下，向叔丁基4-(3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(4.055g，10.18mmol)的二乙醚(30mL)悬液滴加1.6Mn-BuLi的己烷溶液(9.5mL，15.2mmol)。搅拌1小时后，将-78℃的饱和SO2的THF溶液(25mL)经由套管转移至该混合物中。使反应逐渐升至环境温度过夜。蒸发溶剂，将残余物用若干份二乙醚洗涤，然后在真空下干燥，得到4.094g灰白色固体，由66％标题化合物和34％(正丁磺酰基)锂副产物组成。该混合物无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δ1.48(s，9H)，3.22(br.s，4H)，3.72(s br.，4H)，7.60(d，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝5.5Hz，1H)，8.14(s，1H).MS(ESI+)m/z 384.0(M+H)+.HPLC RT：2.62min(5-99％MeCN，3min).
中间体58
叔丁基-4-[3-(氯磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯
在0℃下，向({4-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}磺酰基)锂(2.751g，7.06mmol(3.126g粗产物混合物))的DCM(40mL)悬液加入N-氯琥珀酰亚胺(1.338g，10.0mmol)。20分钟后，升高温度至环境温度，将反应混合物搅拌另外2.5小时。所得产物溶液用水洗涤，水相用DCM萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤和蒸发溶剂后，残余物用若干份戊烷洗涤，得到产物，为灰白色固体(2.024g，69％)。1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)δ1.47(s，9H)，3.11(br.s，4H)，3.2-4.3(s br.，4H)，7.68(d，J＝5.5Hz，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.60(s，1H).MS(ESI+)m/z 418.2(M+H)+.HPLC92％，RT：3.76min(5-99％MeCN，3min).
中间体59
叔丁基-4-(3-{[(4-异丙基苯基)氨基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
从叔丁基4-[3-(氯磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(90.0mg，0.215mmol)和4-异丙基苯胺(37.9mg，0.28mmol)制备，得到标题化合物，为灰白色固体(58.3mg，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(d，J＝7.0Hz，6H)，1.47(s，9H)，2.76(sept.，J＝6.9Hz，2H)，3.01-3.53(m，6H)，4.04-4.41(m，2H)，6.79(d，J＝8.5Hz，2H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(d，J＝5.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，9.90(s，1H).MS(ESI+)m/z 517.2(M+H)+.HPLC 97％，RT：4.01min(5-99％MeCN，3min).
实施例78
N-(4-异丙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
按照方法H-L，从叔丁基4-(3-{[(4-异丙基苯基)氨基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(60.0mg，0.116mmol)制备，得到19mg(98％)产物，为白色固体(25.8mg，49％)。1H NMR(400MHz，1CH3OH-d4)δ1.16(d，J＝7.0Hz，6H)，2.81(sept.，J＝6.8Hz，1H)，3.59(s，br.，8H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，8.07(s，br.，1H)，8.37(s，br.，1H)，8.50(s，1H).MS(ESI+)m/z 417.2(M+H)+.HPLC 94％，RT：3.14min(5-99％MeCN，3min).
实施例79
N-(4-甲基苯基)-4-(吡咯烷-3-基氧基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
在氮下，将4-氯-N-(4-甲基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺(60.0mg，0.17mmol)的无水DMF(1mL)溶液和NaH(5.1mg，0.21mmol)加入到吡咯烷-3-醇(18.5mg，0.21mmol)中。将混合物在200℃微波中加热5分钟。产物经过制备型HPLC纯化。收率：29.9mg(43.4％)。
1HNMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.09(s，1H)7.71(d，J＝6.93Hz，1H)7.46(d，J＝6.93Hz，1H)7.47-7.44(m，4H)4.67(d，J＝3.22Hz，1H)3.97(s，2H)2.26(s，3H).LC-MS 390(M-H)+；Purity(HPLC)99％.
实施例80
N-(4-甲基苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
本质上如化合物N-(4-甲基苯基)-4-(吡咯烷-3-基氧基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐所述进行合成。收率：16.2mg(22.7％)。
1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δ ppm 7.81-7.78(m，2H)7.62(d，J＝6.93Hz，1H)7.13-7.04(m，4H)4.05-3.94(m，1H)3.90-3.88(m，2H)3.63-3.58(m，2H)，2.27(s，3H)2.06-2.03(m，2H)2.01-1.71(m，2H)；LC-MS 404(M-H)+；Purity(HPLC)99％.
实施例81
N-(2，3-二氟苄基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
收率：74.4mg(39.2％)。
1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.10-8.03(m，2H)7.81(d，J＝6.68Hz，1H)7.16-7.05(m，3H)4.37(s，2H)4.11-4.07(m，4H)3.59-3.53(m，4H)；LC-MS 425(M-H)+；Purity(HPLC)90％.
实施例82
N-(3-氯苄基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
收率：74.4mg(44.7％)。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 8.04-8.017.85(d，J＝6.93Hz，1H)7.22-7.15(m，4H)4.30(s，2H)4.14-4.10(m，4H)3.60-3.54(m，4H)；LCMS 423(M-H)+；纯度(HPLC)90％.
表5
Figure A0381443201271
Figure A0381443201281
Figure A0381443201291
流程6
Figure A0381443201302
流程6图例：i)BOC保护的胺(R4)，K2CO3，DMSO；ii)苯硫酚(R1-SH)，Cu2(I)O，DMF；iii)NaOAc，过硫酸氢钾试剂，水；iv)a.TFA，b.HCl，甲醇。
中间体60
叔丁基4-(2-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
将2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(5.0g，20.24mmol)和K2CO3(13.97g，101.2mmol)在DMSO(20mL)中搅拌，继之以加入叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(4.14g，22.26mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌6天。将反应混合物过滤，以除去碳酸酯，然后加入水(50mL)和乙酸乙酯。分离各相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。粗产物经过快速色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(2/8)作为洗脱剂，得到2g所需产物，收率25％，99％纯。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.52-1.63(m，1H)，3.42-3.47(m，4H)，3.61-3.64(m，4H)，7.22(dd，J＝5.4，1Hz，1H)，7.35(d，J＝1Hz，1H)，8.04(d，J＝5.4Hz，1H).m/z＝398.91(M+H)，溴化物方式.
中间体61
叔丁基4-(2-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
利用与上述中间体相同的工艺，从2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(7.5g，30.45mmol)、K2CO3(6.7g，33.5mmol)和叔丁基1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(21.0g，152.2mmol)在DMSO(30mL)中开始。经过快速色谱纯化，得到3.04g标题化合物(收率25％)。HPLC纯度92％；1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.38(s，4.5H)，1.43(s，4.5H)，1.96-2.11(m，2H)，3.36-3.41(m，1H)，3.46-3.51(m，1H)，3.65-3.87(m，6H)，7.02-7.04(m，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.94(d，J＝5.4Hz，1H).m/z＝411.97(M+H).
与苯硫酚偶联(方法M)
中间体62
叔丁基4-(2-苯硫基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
将叔丁基4-(2-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(0.31g，0.752mmol)、粉碎的KOH(0.084g，1.5mmol)和Cu2(I)O(0.1g，0.75mmol)与DMF(1mL)混合，然后加入苯硫酚(0.016g，1.5mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应混合物加热至120℃达15小时。将反应混合物倒入二氧化硅塞中，用氯仿洗脱，得到粗产物。粗产物经过快速色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(2/8)作为洗脱剂，得到0.21g所需产物，收率64％，90％纯。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.37(s，4.5H)，1.43(s，4.5H)，1.97-2.10(m，2H)，3.36-3.43(m，1H)，3.46-3.53(m，1H)，3.64-3.73(m，2H)，3.78-3.96(m，4H)，7.05(d，J＝5.4Hz，1H)，7.22-7.32(m，5H)，7.59-7.63(m，1H)，7.97(d，J＝5.4Hz，1H).m/z＝442.15(M+H).
硫代衍生物的氧化(方法N)
中间体63
叔丁基4-(2-苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
将叔丁基4-(2-苯硫基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(0.21g，0.48mmol)和NaOAc(0.5g)溶于乙醇(10mL)(pH～5)，继之以加入过硫酸氢钾试剂(0.64g，1.04mmol)的水(1mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入另外的过硫酸氢钾(0.32g)的水(1mL)溶液。8小时后获得SM的完全转化。加入水(50mL)和氯仿(30mL)。分离各相，水相用氯仿萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，得到粗产物，经过反相色谱纯化(10→90)，得到0.191g所需产物，为黄色的油(收率86％)，98％纯。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.28(s，4.5H)，1.38(s，4.5H)，1.99-2.03(m，2H)，3.31-3.40(m，1H)，3.42-3.47(m，1H)，3.63-3.69(m，2H)，3.85-3.98(m，4H)，7.02(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48-7.61(m，3H)，7.76-8.01(m，3H)，8.06-8.08(m，1H). m/z＝474.01(M+H).
叔丁基-羧酸酯保护基团的除去(方法O)
实施例83
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
将叔丁基4-(2-苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(0.165g，0.348mmol)溶于DCM(2mL)，加入TFA(1mL)。将反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂。加入甲醇和HCl的醚溶液(x3)，得到0.118g所需HCl盐，收率85％，98％纯。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δ 2.45-2.52(m，2H)，3.45-3.52(m，2H)，3.70-3.79(m，2H)，4.18-4.22(m，2H)，4.30-4.40(m，2H)，7.62-7.76(m，5H)，7.91(d，J＝5.4Hz，1H)，8.11(dd，J＝5.4，1Hz，1H)，8.41(d，J＝1Hz，1H).m/z＝374.09(M+H-HCl).
中间体64
叔丁基4-[2-(4-叔丁基苯基)硫基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
按照方法M制备该产物。经过快速色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(2/8)作为洗脱剂，得到0.035g，99％纯。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.28(s，9H)，1.38(s，4.5H)，1.43(s，4.5H)，1.98-2.03(m，2H)，3.35-3.41(m，1H)，3.46-3.52(m，1H)，3.62-3.72(m，2H)，3.77-3.93(4H)，7.04(d，J＝5.4Hz，1H)，7.27-7.34(m，4H)，7.54-7.56(m，1H)，7.95(d，J＝5.4Hz，1H).m/z＝498.0(M+H).
中间体65
叔丁基4-[2-(4-叔丁基苯基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
从叔丁基4-[2-(4-叔丁基苯基)硫基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(0.035g，0.070mmol)、过硫酸氢钾试剂(0.17g，0.28mmol)、NaOAc(0.5g)在EtOH(2mL)中开始进行工艺B，继之以反相色谱纯化(40→70)，得到6mg产物。收率17％，98％纯。1HNMR(270MHz，CDCl3)δ1.32(s，9H)，1.35(s，9H)，2.05-2.15(m，2H)，3.45-3.62(m，2H)，3.75-4.13(m，6H)，7.20-7.27(m，5H)，7.58(d，J＝10.8Hz，1H)，7.93(d，J＝10.8Hz，1H).m/z＝530.0(M+H).
中间体66
叔丁基4-[2-(3，4-二甲基苯基)硫基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
按照方法M得到标题化合物。经过快速色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(2/8)作为洗脱剂，得到0.022g，95％纯。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.38(s，4.5H)，1.43(s，4.5H)，1.96-2.04(m，2H)，2.21(s，3H)，2.22(s，3H)，3.37-3.45(m，2H)，3.47-3.50(m，2H)，3.77-3.95(m，4H)，7.01-7.12(m，3H)，7.16(s，1H)，7.53(dd，J＝5.4，1Hz，1H)，7.94(d，J＝5.4Hz，1H). m/z＝470.3(M+H).
中间体67
叔丁基4-[2-(3，4-二甲基苯基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
从叔丁基4-[2-(3，4-二甲基苯基)硫基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(0.022g，0.047mmol)、过硫酸氢钾试剂(0.11g，0.19mmol)、NaOAc(0.5g)在EtOH(2mL)中开始进行工艺B，继之以反相色谱纯化(40→70)，得到9mg产物。收率38％，92％纯。1HNMR(270MHz，CDCl3)δ1.35(s，9H)，2.08-2.20(m，2H)，2.33(s，6H)，3.52-3.59(m，2H)，3.83-3.88(m，2H)，4.08-4.18(m，4H)，7.21-7.28(m，2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.73-7.75(m，2H)，8.02(d，J＝5.4Hz，1H).  m/z＝502.21(M+H).
中间体68
叔丁基4-[2-(1-萘基)硫基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
按照方法M得到标题化合物。经过快速色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(2/8)作为洗脱剂，得到0.055g。HPLC纯度99％。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.37(s，4.5H)，1.43(s，4.5H)，1.89-2.20(m，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.43-3.50(m，1H)，3.60.3.90(m，6H)，6.99(d，J＝5.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.1，1Hz，1H)，7.50-7.61(m，5H)，7.79-7.88(m，2H)，7.92(d，J＝5.4Hz，1H)，8.40-8.44(m，1H).m/z＝49 8.26(M+H).
中间体69
叔丁基4-[2-(1-萘基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
从叔丁基4-[2-(1-萘基)硫基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(0.055g，0.112mmol)、过硫酸氢钾试剂(0.27g，0.448mmol)、NaOAc(0.5g)在EtOH(2mL)中开始进行工艺B，继之以反相色谱纯化(40→70)，得到15mg产物。收率26％，93％纯。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.34(s，9H)，2.06-2.10(m，2H)，3.48-3.62(m，2H)，3.78-3.86(m，2H)，3.95-4.16(m，4H)，7.19-7.31(m，2H)，7.60-7.75(m，3H)，7.92-7.99(m，2H)，8.18(m，J＝8.1Hz，1H)，8.50-8.53(m，1H)，8.77-8.80(m，1H).m/z＝524.22(M+H).
实施例84
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
利用上述通用工艺A和B，从3，4-二氯苯硫酚制备叔丁基4-{2-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(60mg，15％)，为米色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.27-8.14(m，1H)，8.11-8.04(m，2H)，7.87-7.80(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，4.18-3.98(m，4H)，3.87-3.74(m，2H)，3.61-3.44(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，1.33(s，9H)；MS m/z 542(M+1)。利用上述通用工艺C得到标题化合物(50mg，95％)，为米色固体。
1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δ8.48(s，1H)，8.30(d，J＝1.85Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.58，1.98Hz，1H)，7.92(d，J＝6.86Hz，1H)，7.83(d，J＝8.44Hz，1H)，7.69(d，J＝6.86Hz，1H)，4.41-4.34(m，2H)，4.24-4.16(m，2H)，3.76-3.69(m，2H)，3.51-3.43(m，2H)，2.52-2.42(m，2H)；MS m/z 442(M+1).
实施例85
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(1-萘基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
按照方法O从叔丁基4-[2-(1-萘基)磺酰基]噻吩并-[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(15mg，0.029mmol)得到标题化合物，得到12mg所需产物，收率90％，95％纯。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δ2.40-2.50(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，4.06-4.26(m，2H)，4.27-4.46(m，2H)，7.58-7.80(m，4H)，7.83-7.86(m，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.53-8.56(m，1H)，8.83-8.86(m，1).m/z＝424.06(M+H-HCl).
实施例86
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[4-叔丁基苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
按照方法O从叔丁基4-[2-(4-叔丁基苯基)-磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(6mg，11.3mmol)得到标题化合物，得到4mg所需产物，收率76％，88％纯。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δ1.33(s，9H)，2.41-2.47(m，2H)，3.41-3.49(m，2H)，3.65-3.78(m，2H)，4.15-4.25(m，2H)，4.29-4.40(m，2H)，7.65-7.70(m，3H)，7.90(d，J＝5.4Hz，1H)，8.00-8.04(m，2H)，8.37(s，1H).m/z＝430.06(M+H-
实施例87
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[3，4-二甲基苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
按照方法O从叔丁基4-[2-(3，4-二甲基苯基)-磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(6mg，0.012mmol)得到标题化合物，得到6mg所需产物，收率88％，89％纯。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δ2.34(s，6H)，2.45-2.55(m，2H)，3.42-3.51(m，2H)，3.67-3.76(m，2H)，4.10-4.20(m，2H)，3.58-3.70(m，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.79-7.84(m，2H)，7.89-7.91(m，1H)，8.36(s，1H).m/z＝402.07(M+H-HCl).
实施例88
2-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
在0℃下，将三氟乙酸(1mL)缓慢加入到叔丁基4-{2-[(4-溴苯基)硫基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(26mg，0.047mmol)的CH2Cl2溶液中。使反应混合物达到室温，搅拌40分钟，然后在真空中浓缩。将残余物重新溶于MeOH两次，在真空中浓缩。将残余物再次溶于MeOH，向该溶液缓慢加入过量1M HCl的二乙醚溶液(4mL)。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(21mg，91％)，为黄色固体。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δ8.41(s，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.92(d，J＝6.86Hz，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.66(d，J＝6.86Hz，1H)，4.38-4.31(m，2H)，4.22-4.14(m，2H)，3.74-3.67(m，2H)，3.50-3.42(m，2H)，2.51-2.39(m，2H)；MS m/z 452(M+1).
实施例89
2-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
向搅拌着的叔丁基4-[2-(苯硫基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(350mg，0.819mmol)的乙醇溶液加入过硫酸氢钾试剂的水溶液。用LCMS监测反应。当全部原料都被消耗后，色谱显示两个主要的峰，产物和N-氧化物。经过制备型HPLC纯化后，将所得Boc-产物用HCl的醚溶液处理。将溶液离心，除去上清液。加入醚，然后离心，滗析(反复三次)，以除去过量HCl。最后在SpeedVac浓缩器中蒸发剩余的醚。收率18％，HPLC纯度＝98％，m/z＝360.0(M+H).1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.56(m，4H)4.08(m，4H)7.68(m，4H)7.77(dd，J＝6.60，0.79Hz，1H)8.04(d，J＝6.33Hz，1H)8.12(m，2H)8.39(d，J＝0.79Hz，1H).
实施例90
2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
利用上述方法M，从3-甲氧基苯硫酚(130μL，1mmol)和叔丁基4-(2-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(215mg，0.52mmol)得到4-[2-(3-甲氧基-苯硫基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(120mg，50％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.42-3.51(m，4H)，3.58-3.67(m，4H)，3.74(s，3H)，6.76(dd，J＝8.18，2.38Hz，1H)，6.84-6.92(m，2H)，7.16-7.23(m，2H)，7.51(s，1H)，8.04(d，J＝5.81Hz，1H)；MS m/z 458(M+1)。利用上述通用工艺B和C，从4-[2-(3-甲氧基-苯硫基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯开始，在用二乙醚研制后得到标题化合物(7mg，7％)，为米色固体。1H NMR(270MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.09(d，J＝6.33Hz，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.59-7.50(m，2H)，7.30-7.23(m，1H)，3.98-3.92(m，4H)，3.87(s，3H)，3.54-3.48(m，4H)；MS m/z  390(M+1).
实施例91
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
利用上述通用方法M，从4-甲氧基苯硫酚(130μL，1mmol)和叔丁基4-(2-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(215mg，0.52mmol)得到4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100mg，42％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.40-3.47(m，4H)，3.58-3.65(m，4H)，3.79(s，3H)，6.83-6.89(m，2H)，7.15(d，J＝5.54Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.99(d，J＝5.81Hz，1H)；MS m/z 458(M+1)。利用上述通用工艺B得到4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(25mg，23％)，为澄清液体。1H NMR(270MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.67-3.91(m，11H)，7.01(d，J＝8.97Hz，2H)，7.27-7.37(m，1H)，7.93(d，J＝8.97Hz，2H)，8.01-8.19(m，2H)；MS m/z 490(M+1)。由此按照工艺C得到标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ8.25(s，1H)，8.09-7.89(m，3H)，7.69(d，J＝6.33Hz，1H)，7.17-7.10(m，2H)，4.00-3.93(m，4H)，3.87(s，3H)，3.55-3.48(m，4H)；MS m/z 390(M+1).
实施例92
4-哌嗪-1-基-2-{[4-三氟甲基)苯基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
在0℃下，将2-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶(0.42mmol)溶于TFA(1.5mL)，搅拌15分钟，加入H2O2(100μL)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入NaOH(2M)，用乙酸乙酯萃取(3X)，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂，产物经过制备型HPLC纯化，得到154.7mg(86.2％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.79(s，1H)8.56(s，1H)8.35(d，J＝8.44Hz，2H)8.12-8.05(m，3H)7.79(d，J＝6.33Hz，1H)3.98-3.96(m，4H)3.32-3.31(m，4H)；LC-MS428(M-H)+；纯度(HPLC)95％
实施例93
2-[(2-叔丁基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
按照方法M-O制备标题化合物。收率：10.6mg(6.3％)2-[(2-叔丁基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.57(s，1H)8.42(s，1H)8.26-8.22(m，1H)8.06-8.04(m，1H)7.68-7.55(m，4H)3.87-3.86(m，4H)3.34-3.33(m，4H)1.51-1.43(m，9H)；LC-MS 400(M-H)+；纯度(HPLC)90％.
实施例94
2-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
按照方法M-O制备标题化合物。收率：47.9mg(22.9％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)8.51(s，1H)8.38(d，J＝2.11Hz，1H)8.06-7.94(m，3H)7.70-7.68(m，1H)3.81-3.77(m，4H)3.31-3.29(m，4H)；LC-MS 427(M-H)+；纯度(HPLC)95％.
实施例95
2-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
将用氧化钠乙酸盐缓冲至pH～6的过硫酸氢钾试剂(0.52g，0.84mmol)的水(4mL)溶液加入到2-[(4-叔丁基苯基)硫基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶(0.42mmol)的乙醇(30mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，加入更多的过硫酸氢钾试剂(0.52g，0.84mmol)。将反应搅拌过夜。向混合物加入水，用二氯甲烷萃取(2×20mL)，除去溶剂。产物经过制备型HPLC纯化。收率：41.9mg(22.0％)。1H NMR(500MHz，CH3OH-d4)δppm 8.38(s，1H)8.05-8.01(m，3H)7.80(d，J＝6.59Hz，1H)7.71-7.69(m，2H)4.15-4.13(m，4H)3.59-3.57(4H)1.37-1.33(m，9H)；LC-MS 416(M-H)+；纯度(HPLC)95％.
实施例96
2-(1-萘基磺酰基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
按照方法M-O制备标题化合物。收率：3.4mg(0.2％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.34(s，1H)8.82(s，1H)8.44(s，1H)8.26-8.06(m，5H)7.79-7.65(m，3H)3.79-3.78(m，4H)3.32-3.30(m，4H)；LC-MS 410(M-H)+；纯度(HPLC)95％.
实施例97
2-[(3-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐
将2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(190mg，0.50mmol)的DMF(1mL)溶液加入到3-氟苯硫酚(95.5mg，1.0mmol)、KOH(56mg，0.2mmol)与Cu2O(71mg，0.5mmol)的DMF(1mL)溶液中。将反应加热至120℃过夜。使混合物通过二氧化硅塞过滤，除去溶剂。在0℃下将产物溶于TFA(1.5mL)，将溶液搅拌15分钟，加入H2O2(100μL)，将混合物在室温下搅拌过夜。加入2M NaOH，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，除去溶剂。产物经过制备型HPLC纯化。收率：30.1mg(16.1％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.34(s，1H)8.45(s，1H)8.16(d，J＝5.69Hz，1H)7.97-7.93(m，2H)7.76-7.62(m，3H)3.30(s，4H)(4H，因溶剂信号而模糊)；LC-MS 378(M-H)+；纯度(HPLC)99％.
实施例98
2-(基磺酰基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
按照方法M-O制备标题化合物。收率：32.0mg(16.1％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.32(s，1H)8.20-8.14(m，2H)7.66(d，J＝5.69Hz，1H)7.14(s，2H)3.29(s，4H)2.65(s，6H)2.28(s，3H)(4H，因溶剂信号而模糊)；LC-MS 402(M-H)+；纯度(HPLC)95％.
实施例99
2-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
按照方法M-O制备标题化合物。收率：14.7mg(7.6％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.33(s，1H)8.24(s，1H)8.15(d，J＝5.94Hz，1H)8.00(dd，J＝7.92，1.48Hz，1H)7.77-7.68(m，2H)7.28-7.18(m，2H)3.30(s，4H)(7H，因溶剂信号而模糊)；LC-MS 390(M-H)+.纯度(HPLC)99％.
实施例100
2-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
按照方法M-O制备标题化合物。收率：42.7mg(2 0.5％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.39(s，1H)8.37(s，1H)8.13(d，J＝5.69Hz，1H)7.68-7.66(m，2H)7.54(d，J＝2.23Hz，1H)7.19(d，J＝8.66Hz，1H)3.29(s，4H)(10H，因溶剂信号而模糊)；LC-MS 420(M-H)+；纯度(HPLC)98％.
实施例101
2-[(2，4-二甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
按照方法M-O制备标题化合物。收率：17.8mg(9.3％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.32(s，1H)8.27(s，1H)8.15(d，J＝5.94Hz，1H)8.00(d，J＝8.17Hz，1H)7.67(d，J＝5.94Hz，1H)7.35-7.26(m，2H)3.29(s，4H)2.34(s，3H)(7H，因溶剂信号而模糊)；LC-MS 388(M-H)+纯度(HPLC)98％.
实施例102
2-[(2，5-二甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
按照方法M-O制备标题化合物。收率：16.9mg(8.8％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.17(s，1H)8.29(s，1H)8.18-18.15(m，1H)7.94(s，1H)7.66(d，J＝5.69Hz，1H)7.47(d，J＝7.67Hz，1H)7.32(d，J＝8.16Hz，1H)3.29(s，2H)2.42(s，3H)(7H，因溶剂信号而模糊)；LC-MS 388(M-H)+；纯度(HPLC)99％.
实施例103
2-[(2-乙基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
按照方法M-O制备标题化合物。收率：22.6mg(11.2％)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(s，1H)8.32(s，1H)8.17(d，J＝5.69Hz，1H)8.08(d，J＝7.92Hz，1H)7.73-7.66(m，2H)7.52(t，J＝7.67Hz，2H)3.29(s，4H)3.00(q，J＝7.34Hz，2H)1.10(m，3H)(4H，因溶剂信号而模糊)；LC-MS 388(M-H)+；纯度(HPLC)100％.
流程7
Figure A0381443201421
流程7图例：i)nBuLi，二乙醚；ii)SO2气体；iii)苄基溴，DMF，加热；iv)二胺，K2CO3，DMF，加热；v)HCl，二乙醚。
中间体70
4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂
将2-溴-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(5.00g，20.1mmol)悬浮在无水醚(100mL)中，将混合物在N2气氛下冷却至-78℃。加入n-BuLi(1.6M己烷溶液，15mL)，将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。然后向反应混合物通入SO2(g)达1小时。通气停止后，将反应混合物在-78℃下搅拌另外一小时，然后温热至室温。过滤已经生成的沉淀，用醚洗涤，得到磺酸锂盐(3.59g，74％)，无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 7.26(s，1H)7.99(d，J＝5.54Hz，1H)8.14(d，J＝5.54Hz，1H).MS(M-Li+1)234.
亚磺酸盐的苄基化(方法P)
向4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(100mg，0.42mmol)的无水DMF(2mL)悬液加入苄基溴(0.83mmol，2equiv.)，将混合物在110℃下加热16小时，同时搅拌。LCMS分析显示有所需产物，没有原料剩余。将混合物用聚苯乙烯-苯硫酚(200mg)处理，滚动16小时。将悬液过滤，用更多的DMF(2mL)洗涤。该产物无需进一步纯化即可反应。
氯的亲核取代(方法Q)
向粗苄基砜的DMF(4mL)溶液加入碳酸钾(172mg，1.25mmol)和叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯(155mg，0.84mmol)。将所得混合物在110℃下加热16小时。LCMS显示有所需化合物，没有原料。将反应混合物过滤，然后在减压下除去溶剂。经过制备型HPLC纯化后分离纯的所需化合物。
BOC-去保护(方法R)
在室温下，将BOC N-保护的哌嗪衍生物溶于HCl/二乙醚(1mL，1.0M)，搅拌16小时。在减压下除去溶剂，得到粗盐酸盐。用乙腈研制，得到所需化合物，为白色固体。
中间体71
叔丁基-4-[2-(苄基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.009g(两步收率7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝5.5Hz 1H)，7.27-7.40(m，5H)，7.15-7.21(m，2H)，4.45(s，2H)，3.50-3.56(m，4H)，3.40-3.45(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C23H27N3O4S2 m/z 474(M+H)+.HPLC 77％，RT 3.93min(ACE3 C8 50×4mm，5-50％乙腈，3min).
中间体72
叔丁基-4-(2-{[4-(三氟甲基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用4-(三氟甲基)苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法QF所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.02g(两步收率16％)。米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝6Hz，1H)，7.53-7.61(d，J＝9Hz 2H)，7.49(s，1H)，7.26-7.36(m，4H)，4.51(s，2H)，3.49-3.60(m，4H)，3.36-3.49(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C24H26F3N3O4S2m/z 542(M+H)+.HPLC 71％，RT 4.07min(ACE3 C8 50×4mm，5-50％乙腈，3min).
中间体73
叔丁基-4-{2-[(3-溴苄基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用3-溴苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.023g(两步收率10％)。米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝6Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.10-7.24(m，3H)，4.44(s，2H)，3.61-3.73(m，8H)，1.50(s，9H)；MS(ESI+) C23H26BrN3O4S2 m/z 554(M+H)+.HPLC 77％，RT 4.07min(ACE3 C8 50×4.6mm，5-50％乙腈，3min).
中间体74
叔丁基-4-(2-{[3-(三氟甲基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用3-(三氟甲基)苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.023g(两步收率10％)。米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝6Hz，1H)，7.85-7.91(m，1H)，7.61-7.72(m，2H)，7.50-7.60(m，1H)，7.12-7.31(m，2H)，4.74(s，2H)，3.52-3.71(m，8H)，1.50(s，9H)；MS(ESI+)C24H26F3N3O4S2 m/z542(M+H)+.HPLC 85％，RT 2.13min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
中间体75
叔丁基-4-(2-{[2，5-双(三氟甲基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用2，5-双(三氟甲基)苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.01g(两步收率4％)。米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝5.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.74-7.85(m，3H)，4.76(s，2H)，3.56-3.64(m，4H)，3.47-3.56(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C25H25F6N3O4S2 m/z 610(M+H)+.HPLC 73％，RT 2.36min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
中间体76
叔丁基4-{2-[(4-甲基苄基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用4-甲基苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.005g(两步收率3％)。米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝6Hz 1H)，7.40(s，1H)，7.00-7.16(m，4H)，4.42(s，2H)，3.46-3.60(m，4H)，3.37-3.46(m，4H)，2.34(s，3H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C24H29N3O4S2 m/z 488(M+H)+.HPLC69％，RT 2.06min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
中间体77
叔丁基4-(2-{[5-氯-2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用5-氯-2-(三氟甲基)苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.019g(两步收率7.5％)。米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12-8.14(m，1H)，7.80-7.88(m，2H)，7.47-7.66(m，2H)，4.71(s，2H)，3.74-3.83(m，4H)，3.63-3.72(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C24H25ClF3N3O4S2 m/z 576(M+H)+.HPLC74％，RT 2.30min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
中间体78
叔丁基4-{2-[(3，4-二氟苄基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用3，4-双(三氟甲基)苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.014g(两步收率6％)。米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17-8.21(m，1H)，7.71(s，1H)，7.07-7.39(m，4H)，4.59(s，2H)，3.55-3.68(m，8H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C23H25F2N3O4S2 m/z 510(M+H)+.HPLC 64％，RT 2.02min(YMC ODSAQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
中间体79
叔丁基4-{2-[(3，5-二甲氧基苄基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用3，5-二甲氧基苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.02g(两步收率10％)。米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14-8.18(m，1H)，7.55(s，1H)，6.40-6.45(m，1H)，6.26-6.34(m，2H)，4.39(s，2H)，3.54-3.72(m，14H)，1.50(s，9H)；MS(ESI+)C25H31N3O6S2 m/z 534(M+H)+.HPLC 69％，RT 1.99min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
实施例104
4-(哌嗪基)-2-(3-甲氧基苄基-磺酰基)-噻吩并吡啶
将4-氯-噻吩并吡啶-2-亚磺酸锂(0.176g，0.734mmol)与2-甲氧基苄基溴(0.295g，1.47mmol)在DMF(5mL)中的1∶1混合物在100℃下加热2小时。向混合物加入Boc-哌嗪(546mg，2.94mmol)，将反应在110℃下加热1.5小时。除去溶剂，粗产物经过制备型HPLC纯化，得到17.4mg4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪基)-2-(3-甲氧基苄基-磺酰基)-噻吩并吡啶。将boc-保护的产物溶于2mL MeOH，加入4mL HCl/醚，得到21.9mg 4-(哌嗪基)-2-(3-甲氧基苄基-磺酰基)-噻吩并吡啶。1H NMR(CD3OD/D2O 1∶1)δ6.42-6.38(m，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，6.48-6.39(m，2H)，3.64-3.58(m，4H)，3.19-3.13(m，4H)，2.96(s，3H)，2.92(s，2H)；MS(ESI)404(M+H)+；纯度(HPLC，YMC柱)94％.
中间体80
叔丁基-4-[2-(苄基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.00g(两步收率7％)。米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝5.5Hz 1H)，7.27-7.40(m，5H)，7.15-7.21(m，2H)，4.45(s，2H)，3.50-3.56(m，4H)，3.40-3.45(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C23H27N3O4S2 m/z 474(M+H)+.HPLC 77％，RT3.93min(ACE3C8 50×4mm，5-50％乙腈，3min).
实施例105
2-(苄基磺酰基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
如方法R所述处理叔丁基4-[2-(苄基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯(0.01g，0.02mmol)，得到所需产物，为白色固体。收率0.009g(100％)。白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.13-8.20(d，J＝8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.64-7.71(m，1H)，7.18-7.35(m，5H)，4.93(s，2H)，3.60-3.70(m，4H)，3.22-3.34(m，4H)；MS(ESI+)C18H19N3O2S2.ClH m/z 374(M+H)+.HPLC 90％，RT 2.91min(ACE3 C8 50×4.6mm，5-50％乙腈，3min).
中间体81
叔丁基-4-(2-{[4-(三氟甲基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用4-(三氟甲基)苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.02g(两步收率16％)。米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝6Hz，1H)，7.53-7.61(d，J＝9Hz 2H)，7.49(s，1H)，7.26-7.36(m，4H)，4.51(s，2H)，3.49-3.60(m，4H)，3.36-3.49(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C24H26F3N3O4S2m/z 542(M+H)+.HPLC 71％，RT 4.07min(ACE3 C8 50×4mm，5-50％乙腈，3min).
实施例106
4-哌嗪-1-基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
如方法R所述处理叔丁基4-(2-{[4-(三氟甲基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.02g，0.03mmol)，得到所需产物，为白色固体。收率0.014g(100％)。白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.12-8.22(m，2H)，7.66-7.77(m，4H)，7.41-7.52(m，2H)，5.12(s，2H)，3.22-3.35(m，4H)；MS(ESI+)C19H18F3N3O2S2.ClHm/z 442(M+H)+.HPLC 90％，RT 3.53min(ACE3 C850×4.6mm，5-50％乙腈，3min).
中间体82
叔丁基-4-{2-[(3-溴苄基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用3-溴苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.023g(两步收率10％)。米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝6Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.10-7.24(m，3H)，4.44(s，2H)，3.61-3.73(m，8H)，1.50(s，9H)；MS(ESI+)C23H26BrN3O4S2 m/z 554(M+H)+.HPLC 77％，RT 4.07min(ACE3 C8 50×4.6mm，5-50％乙腈，3min).
实施例107
2-[3-(溴苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
如方法R所述处理叔丁基4-{2-[(3-溴苄基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯(0.023g，0.04mmol)，得到所需产物，为白色固体。收率0.013g(67％)。白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.18(d，J＝6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.70(d，J＝6Hz，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.43-7.45(m，1H)，7.19-7.32(m，2H)，4.98(s，2H)，3.24-3.35(m，4H)；MS(ESSI+)for C18H18BrN3O2S2.ClH m/z452(M+H)+.HPLC 90％，RT 3.30min(ACE3 C8 50×4.6mm，5-50％acetonitrile in 3min).
中间体83
叔丁基-4-{2-[(3，4-二氟苄基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用3，4-双(三氟甲基)苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.014g(两步收率6％)。米色固体。
                            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17-8.21(m，1H)，7.71(s，1H)，7.07-7.39(m，4H)，4.59(s，2H)，3.55-3.68(m，8H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)for C23H25F2N3O4S2 m/z 510(M+H)+.HPLC 64％，RT2.02min(YMC ODSAQ，33×3mm，10-90％acetonitrile in 3min).
实施例108
2-[(2，3-二氟苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
利用方法R除去叔丁基4-{2-[(3，4-二氟苄基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯中的BOC基团。收率0.068g(100％)。白色固体。                             1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.22(s，1H)，8.18(d，J＝5.5Hz，1H)，7.70(d，J＝5.5Hz，1H)，7.26-7.35(m，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.05-7.14(m，1H)，5.08(s，2H)，3.34-3.42（m，4H)，3.25-3.34(m，4H)，MS(ESI+)for C18H17F2N3O2S2.ClH m/z 410(M+H)+.HPLC 90％，RT1.07min(YMC ODS AQ，33×3mm，20-50％acetonitrile in 1.5 min).
实施例109
2-[(4-溴苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.42mmol)用4-溴苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。利用方法R除去BOC保护基团。收率0.024g(三步收率12％)。白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.18(d，J＝5.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.69(d，J＝5.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，8.5Hz，2H)，4.95(s，2H)，3.62-3.68(m，4H)，3.27-3.32(m，4H)；MS(ESI+)for C18H18BrN3O2S2.ClHm/z 454(M+H)+.HPLC 90％，RT 1.24min(YMC ODS AQ，33×3mm，20-50％acetonitrile in 1.5min).
中间体84
叔丁基-4-(2-{[2，5-双(三氟甲基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用2，5-双(三氟甲基)苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.01g(两步收率4％)。米色固体。                           1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝5.8Hz1 H)，8.00(s，1H)，7.74-7.85(m，3H)，4.76(s，2H)，3.56-3.64(m，4H)，3.47-3.56(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)for C25H25F6N3O4S2 m/z 610(M+H)+.HPLC 73％，RT2.36min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％acetonitrile in 3min).
实施例110
2-{[2，5-双(三氟甲基)苄基]磺酰基}-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
利用方法R除去叔丁基4-(2-{[2，5-(三氟甲基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中的BOC基团。收率0.024g(100％)。白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.25(s，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，8.00-8.07(m，2H)，7.85(s，1H)，7.69(d，J＝5.5Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.24-3.33(m，4H)；MS(ESI+)C20H17F6N3O2S2.ClH m/z 510(M+H)+.HPLC 90％，RT1.08min(YMC ODS AQ，33×3mm，30-60％乙腈，1.5min).
中间体85
叔丁基4-{2-[(4-甲基苄基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用4-甲基苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.005g(两步收率3％)。米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝6Hz1H)，7.40(s，1H)，7.00-7.16(m，4H)，4.42(s，2H)，3.46-3.60(m，4H)，3.37-3.46(m，4H)，2.34(s，3H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C24H29N3O4S2 m/z 488(M+H)+.HPLC69％，RT 2.06min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
实施例111
2-[(4-甲基苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
利用方法R除去叔丁基4-{2-[(4-甲基苄基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯中的BOC基团。收率0.05g(75％)。白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.67(d，J＝5.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.19(s，1H)，7.11(s，1H)，7.00(s，1H)，4.86(s，2H)；MS(ESI+)C19H21N3O2S2.ClH m/z 388(M+H)+.HPLC 90％，RT 1.65min(ACE3 C8 50×3.0mm，10-97％乙腈，3min).
中间体86
叔丁基4-(2-{[5-氯-2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用5-氯-2-(三氟甲基)苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.019g(两步收率7.5％)。米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12-8.14(m，1H)，7.80-7.88(m，2H)，7.47-7.66(m，2H)，4.71(s，2H)，3.74-3.83(m，4H)，3.63-3.72(m，4H)，1.49(s，9H)；MS(ESI+)C24H25ClF3N3O4S2m/z 576(M+H)+.HPLC74％，RT 2.30min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
实施例112
2-{[5-氯-2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
利用方法R除去叔丁基4-(2-{[5-氯-2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中的BOC基团。收率0.012g(92％)。白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.18-8.23(m，2H)，7.78-7.83(m，1H)，7.72-7.76(m，1H)，7.69(d，J＝5.5Hz，1H)，7.62-7.65(m，1H)，5.07(s，2H)，3.65-3.72(m，4H)，7.25-7.34(m，4H)；MS(ESI+)C19H17ClF3N3O2S2.ClH m/z 476(M+H)+.HPLC 90％，RT1.65min(ACE3 C8 50×3.0mm，10-97％乙腈，3min).
中间体87
叔丁基4-{2-[(3，5-二甲氧基苄基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯
如上方法P所述将4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-亚磺酸锂(0.44mmol)用3，5-二甲氧基苄基溴(0.59mmol)处理，然后进一步如方法Q所述与叔丁基-哌嗪-1-羧酸酯反应。收率0.02g(两步收率10％)。米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14-8.18(m，1H)，7.55(s，1H)，6.40-6.45(m，1H)，6.26-6.34(m，2H)，4.39(s，2H)，3.54-3.72(m，14H)，1.50(s，9H)；MS(ESI+)C25H31N3O6S2 m/z 534(M+H)+.HPLC 69％，RT 1.99min(YMC ODS AQ，33×3mm，10-90％乙腈，3min).
实施例113
2-[(3，5-二甲氧基苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
利用方法R除去叔丁基4-{2-[(3，5-二甲氧基苄基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯中的BOC基团。收率0.01g(62％)。白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.18(d，J＝6.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.69(d，J＝6.7Hz，1H)，6.45-6.48(m，1H)，6.35-6.38(m，2H)，4.84(s，2H)，3.61-3.67(m，4H)，3.58(s，6H)，3.24-3.33(m，4H).MS(ESI+)C20H22N3O4S2m/z 434(M+H)+.HPLC90％，RT1.60min(ACE3 C8 50×3.0mm，10-97％乙腈，3min).
实施例114
2-[(2-萘基甲基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
按照方法P-R使用2-(溴甲基)萘，得到12.4mg所需产物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm(因CH3OH而模糊，4H)3.70-3.79(m，4H)4.95(s，2H)7.36-7.58(m，3H)7.70-7.91(m，6H)8.02(d，J＝6.60Hz，1H).MS(M+1)424.
实施例115
4-哌嗪-1-基-2-{[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
按照方法P-R使用4-[4-(溴甲基)苯基]-1，2，3-噻二唑，得到4.8mg所需产物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.41-3.50(m，4H)3.54(s，2H)3.89-3.98(m，4H)7.45(d，J＝8.44Hz，2H)7.75(d，J＝6.33Hz，1H)7.96-8.13(m，4H)9.31(s，1H).MS(M+1)458.
实施例116
1-(4-吡咯烷-1-基苯基)-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺酰基]乙酮盐酸盐
按照方法P-R使用2-溴-1-(4-吡咯烷-1-基苯基)乙酮，得到19.6mg所需产物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 2.02-2.12(m，4H)2.69(s，1H)3.37(t，J＝6.73Hz，4H)3.54(s，1H)3.56-3.64(m，4H)4.12-4.22(m，4H)6.55(d，J＝8.97Hz，2H)7.78-7.90(m，3H)8.03(d，J＝6.86Hz，1H)8.41(s，1H).MS(M+1)471.
实施例117
1-[4-(二乙氨基)苯基]-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺酰基]乙酮盐酸盐
按照方法P-R使用2-溴-1-[4-(二乙氨基)苯基]乙酮，得到9.0mg所需产物。1H NMR(500MHz，CH3OH-d4)δppm 1.16(t，J＝7.06Hz，6H)3.49-3.66(m，10H)4.14-4.27(m，4H)7.13(br.s，2H)7.85(d，J＝6.59Hz，1H)7.98(d，J＝8.48Hz，2H)8.03(d，J＝6.59Hz，1H)8.47(s，1H).MS(M+1)473.
实施例118
1-(4-溴苯基)-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺酰基]乙酮
按照方法A使用2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮，得到3.4mg所需产物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.55(s，2H)3.56-3.67(m，4H)4.08-4.26(m，4H)7.68(d，J＝8.44Hz，2H)7.79-7.98(m，3H)8.06(d，J＝6.60Hz，1H)8.45(s，1H).MS(M+1)481.
实施例119
1-(3-甲氧基苯基)-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺酰基]乙酮
按照方法A使用2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮，得到1.0mg所需产物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.54(s，2H)3.55-6.62(m，J＝10.03Hz，4H)3.82(s，3H)4.06-4.18(m，4H)7.20(dd，J＝8.05，2.24Hz，1H)7.34-7.49(m，2H)7.57(d，J＝7.39Hz，1H)7.84(d，J＝6.60Hz，1H)8.06(d，J＝6.60Hz，1H)8.41(s，1H).MS(M+1)432.
实施例120
1-苯基-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺酰基]乙酮
按照方法A使用2-溴-1-苯基乙酮，得到1.2mg所需产物。1H NMR(270MHz，CH3OH-d4)δppm 3.55(s，2H)3.57-3.66(m，4H)4.10-4.24(m，4H)7.46-4.57(m，2H)7.66(t，J＝7.39Hz，1H)7.86(d，J＝6.60Hz，1H)8.02(dd，J＝14.12，6.99Hz，3H)8.46(s，1H).MS(M+1)402.
表6
Figure A0381443201551
流程8图例：i)氯甲酸乙酯，TEA，丙酮，NaN3；ii)Bu3N，DCM，二苯醚；iii)POCl3，NaOH；iv)BOC保护的胺(R4)，K2CO3，DMSO；v)NH3气，Na，NH4Cl，THF；vi)磺酰氯(R1)，NaH，THF；vii)HCl/二乙醚，甲醇。
中间体88
(2E)-3-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)丙烯酰叠氮化物
向1-苄基-1H-吡咯-2-甲醛(28.4g，0.125mol)与TEA(13.5mL，0.187mol)在丙酮(300mL)中的混合物滴加氯甲酸乙酯(17.9mL，0.87mol)。将反应搅拌1.5小时，然后加入NaN3(13g，0.200mol)的H2O(100mL)溶液。2小时后，将反应用水稀释，放置过夜。除去丙酮，滤出产物，得到21.4g浅褐色固体。该化合物直接进行下一步。
中间体89
1-苄基-1，5-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮是按照下列文献工艺制备的：C.Ducrocq；E.Bisangi；J-M，Lhoste；J.Mispelter；Tetrahedron，Vol 32，pp 773-780，(1976)。
向加热至195℃的搅拌着的三正丁基胺(30mL)的二苯醚(150mL)溶液在30分钟内缓慢加入酰基叠氮化物的DCM(150mL)溶液。将反应混合物在195℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。向反应混合物加入戊烷(1.0L)和醚(1.0L)，过滤收集沉淀。粗固体用醚研制，得到6.89g(81％)纯产物。纯度HPLC＞95％；MS(ESI)m/z 225(m+H)；1H NMR(DMSO-d6，25℃，270.16)δ10.84(br s，1H)，7.43-7.14(m，6H)，7.00(d，J＝7.12Hz，1H)，6.57-6.49(m，2H)，5.83(s，2H).
中间体90
1-苄基-4-氯-1H-吲哚
将POCl3(3.11mL，33.4mmol)加入到1-苄基-1，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(3.75g，16.7mmol)中，将反应在120℃下搅拌2小时。加入NaOH(1M)，混合物用DCM萃取三次。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂。快速色谱纯化(DCM/庚烷/MeOH 4∶15∶1)得到1.17g(29％)产物。产物直接进行下一步。
中间体91
叔丁基4-(1-苄基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
将1-苄基-4-氯-1H-吲哚(1.17g，4.82mmol)、K2CO3(2.0g，mmol)与Boc-哌嗪(1.79g，9.64mmol)在DMSO(75mL)中的混合物在120℃下搅拌48小时。加入另外的Boc-哌嗪(4equiv.)，反应进行另外48小时。反应用乙酸乙酯(200mL)稀释，混合物用若干份水洗涤。快速色谱纯化(DCM/MeOH/庚烷4∶1∶15)得到0.51g原料和0.38g产物。1H NMR(CD3OD)δ7.87-7.85(m，1H)，7.25-7.24(m，3H)，7.04-6.98(m，3H)，6.73-6.71(m，1H)，6.53-6.52(m，1H)，5.19(s，2H)，3.63-3.59(m，8H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)393(M+H)+；纯度(HPLC，ACE柱)95％
中间体92
叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
在30mL小瓶中，将叔丁基4-(1-苄基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(383mg，0.488mmol)溶于THF(6mL)与液氨(10mL)。分批加入Na(67mg，2.93mmol)，反应变为紫色。30分钟后，加入NH4Cl(饱和)，将反应置于室温下。除去THF，残余物用DCM萃取。重结晶(DCM/庚烷)，得到112mg白色固体。1H NMR(CD3OD)δ8.66(s，1H)，7.89(d，1H，J＝5.80Hz)，7.13-7.11(m，1H)，6.89-6.86(m，1H)，6.57-6.56(m，1H)，3.67-3.60(m，8H)，1.48(s，9H)；MS(ESI)303(M+H)+；纯度(HPLC，ACE柱)95％.
磺酰化方法S
将叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(总计1.391mmol，1equiv.)溶于THF(14mL)，分装在带有螺帽的10mL小瓶中。将NaH(0.1488mmol，1.5equiv.)的THF(15mL)悬液均匀分装在含有叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯溶液的小瓶中，搅拌大约15分钟。将不同的磺酰氯溶于THF(2mL)，滴加到该反应混合物中。用MeOH(100μL)猝灭反应，向每瓶加入PS-三甲醇氨基甲烷(3equiv.)，振荡2小时。将混合物过滤，在真空下浓缩滤液。产物不是足够纯的(纯度＜90％)，经过制备型色谱纯化，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度洗脱。HPLC分析后，收集纯度≥90％的部分，浓缩。
BOC去保护方法T
将Boc-保护的化合物溶于MeOH(2mL)，加入HCl/醚(2mL)。45分钟后除去溶剂。
中间体93
叔丁基-4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基]哌嗪-1-羧酸酯
Boc-去保护后经过重结晶纯化，得到16mg(56％)。1H NMR(CDCl3)δ8.03-8.01(m，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.57-7.39(m，5H)，6.67-6.64(m，1H)，3.55-3.52(m，8H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)443(M+H)+；纯度(HPLC，ACE柱)95％.
中间体94
叔丁基-4-{1-[(4-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯
Boc-去保护后经过制备型HPLC纯化，得到4mg(11％)。1H NMR(CDCl3)δ8.03-7.51(m，7H)，6.89-6.87(m，1H)，3.91-3.66(m，8H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)377(M+H)+；纯度(HPLC，ACE柱)95％.
中间体95
叔丁基-4-{1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯
Boc-去保护后经过重结晶纯化(MeOH/醚)，得到21mg(67％)。1H NMR(CDCl3)δ8.02-8.00(m，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.48-7.46(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，6.92-6.86(m，2H)，6.64-6.62(m，1H)，3.79(s，3H)，3.57-3.52(m，8H)，1.48(s，9H)；MS(ESI)473(M+H)+；纯度(HPLC，ACE柱)95％.
中间体96
叔丁基4-(1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
Boc-去保护后经过制备型HPLC纯化，得到8.6mg(25％)。1H NMR(CDCl3)δ8.14-8.11(m，1H)，8.01-7.94(m，2H)，7.89-7.72(m，3H)，7.37-7.34(m，1H)，6.89-6.88(m，1H)，3.93-3.89(m，4H)，3.71-3.67(m，4H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)511(M+H)+；纯度(HPLC，ACE柱)95％.
中间体97
叔丁基4-{1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基}哌嗪-1-羧酸酯
Boc-去保护后经过制备型HPLC纯化，得到10.3mg(32％)。1H NMR(CDCl3)δ7.95-7.92(m，2H)，7.74-7.72(m，1H)，7.44-7.40(m，2H)，6.85-6.77(m，2H)，3.92-3.88(m，4H)，3.70(s，3H)，3.69-3.66(m，4H)，2.39(s，3H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)487(M+H)；纯度(HPLC，ACE柱)95％.
实施例121
4-哌嗪-1-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
将对-甲苯磺酰氯(24.6mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到标题化合物(4.3mg)。LC/MS RT：1.374(系统10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，纯度91％.MS：357(M+1).1HNMR(CD3OD)δppm 2.39(s，3H)3.48(m，4H)4.06(m，4H)7.22(d，J＝3.71Hz，1H)7.43(d，J＝8.16Hz，2H)7.95(m，5H).
实施例122
1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
将3-氯-2-甲基苯磺酰氯(29.0mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到标题化合物(6.3mg)。LC/MSRT：1.563(系统10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，纯度96％.MS：392(M+1).
实施例123
1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
将3，4-二甲氧基苯磺酰氯(30.5mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到标题化合物(8.5mg)。LC/MSRT：1.284(系统10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，纯度92％.MS：404(M+1).1H NMR(CD3OD)δppm 3.50(m，J＝4.21Hz，2H)3.85(d，J＝3.22Hz，4H)4.10(m，J＝3.96Hz，2H)7.11(d，J＝8.66Hz，1H)7.23(d，J＝3.46Hz，1H)7.48(d，J＝1.73Hz，1H)7.74(dd，J＝8.54，1.86Hz，1H)7.92(s，2H)8.07(d，J＝3.46Hz，1H).
实施例124
4-(4-哌嗪-1-基-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-磺酰基)-苄腈盐酸盐
将4-氰基苯磺酰氯(26.0mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到标题化合物(9.1mg)。LC/MS RT：1.150(系统10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，纯度93％.MS：369(M+1).1H NMR(CD3OD)δppm 3.50(m，4H)4.08(m，4H)7.29(d，J＝3.71Hz，2H)7.98(m，4H)8.29(d，J＝8.66Hz，2H).
实施例125
1-(4，5-二氯-噻吩-2-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
将4，5-二氯-噻吩-2-磺酰氯(32.4mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到标题化合物(0.3mg)。LC/MSRT：1.119(系统10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，纯度92％.MS：418(M+1).
实施例126
1-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
将2-氯-4-氟苯磺酰氯(29.5mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到标题化合物(2.4mg)。LC/MSRT：1.361(系统10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，纯度90％.MS：396(M+1).1H NMR(CD3OD)δppm 3.51(m，4H)4.08(m，4H)7.23(dd，J＝3.96，0.49Hz，1H)7.47(m，1H)7.55(dd，J＝8.41，2.47Hz，2H)7.62(d，J＝6.93Hz，1H)7.91(d，J＝7.18Hz，1H)8.06(d，J＝3.96Hz，1H).
实施例127
1-苯基甲磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
将苯基-甲磺酰氯(24.6mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到标题化合物(0.2mg)。LC/MS RT：1.007(系统10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，纯度90％.MS：357(M+1).
实施例128
1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
将5-氯噻吩-2-磺酰氯(28.0mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到标题化合物(7.2mg)。LC/MSRT：1.381(系统10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，纯度97％.MS：483(M+1).
实施例129
1-(4-丁基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并(3，2-c)吡啶盐酸盐
4-N-丁基苯磺酰氯(30.0mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到标题化合物(11.9mg)。LC/MS RT：1.904(系统10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，纯度95％.MS：400(M+1).1HNMR(CD3OD)δppm 0.90(t，J＝7.18Hz，3H)1.31(m，2H)1.55(m，2H)2.67(m，2H)3.50(m，4H)4.09(m，J＝3.96Hz，4H)7.25(d，J＝3.71Hz，2H)7.44(d，J＝8.16Hz，2H)7.91(m，2H)8.02(m，2H).
实施例130
1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并(3，2-c)吡啶盐酸盐
将(4-苯氧基)苯磺酰氯(34.7mg)加入到叔丁基4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酸酯中，得到标题化合物(12.8mg)。LC/MSRT：1.839(系统10至40％MeCN，1.5min，ACE C8)，纯度95％.MS：436(M+1).1H NMR(CD3OD)δppm 3.50(m，J＝3.96Hz，4H)4.09(m，J＝4.45Hz，4H)7.05(dd，J＝8.16，6.43Hz，2H)7.26(m，2H)7.44(t，J＝7.79Hz，2H)7.90(m，3H)8.01(d，J＝3.71Hz，2H)8.07(d，J＝8.91Hz，2H).
实施例131
1-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
Boc-去保护后经过重结晶纯化，得到16mg(56％)。MS(ESI)343.1(M+H)+；纯度(HPLC，ACE柱)94％.
实施例132
1-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
Boc-去保护后经过制备型HPLC纯化，得到4mg(11％)。MS(ESI)377(M+H)+；纯度(HPLC，ACE柱)96％.
实施例133
1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
Boc-去保护后经过重结晶纯化(MeOH/醚)，得到21mg(67％)。MS(ESI)373(M+H)+；纯度(HPLC，ACE柱)92％
实施例134
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
Boc-去保护后经过制备型HPLC纯化，得到10.3mg(32％)。MS(ESI)387(M+H)+；纯度(HPLC，ACE柱)95％.
实施例135
4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐
Boc-去保护后经过制备型HPLC纯化，得到8.6mg(2 5％)。MS(ESI)411(M+H)+；纯度(HPLC，ACE柱)94％.
生物学试验
利用本领域已知的体内与体外测定法可以测定根据本发明的化合物与5-HT6受体结合和用作药用的能力。
(a)5-HT6结合测定法
按照Boess F.G et al.Neuropharmacology vol.36(4/5)713-720，1997所述的一般方法，5-HT6受体的结合亲和性实验是在用5-HT6受体转染的HEK293细胞中进行的，使用(3H)-LSD作为所标记的配体。
材料
细胞培养物
将用5-HT6受体转染的HEK-293细胞系培养在Dulbeccos改性Eagles培养基中，所述培养基含有5％透析胎牛血清(GibcoBRL10106-169)、0.5mM丙酮酸钠和400μg/ml遗传菌素(G-418)(GibcoBRL10131-019)。细胞按1∶10传代，每周两次。
化学品
将从Amersham Pharmacia Biotech(Buckinghamshire，England)获得的放射性配体[3H]-LSD 60-240Ci/mmol置于乙醇中，贮存在-20℃下。代表不同选择性行为的未标记配体列在表1中。将化合物溶于100％DMSO，用结合缓冲液稀释。
一次性用品
将化合物稀释在Costar 96孔V形底聚丙烯平板中(Corning Inc.Costar，NY，USA)。将样本培育在Packard Optiplate中(PackardInstruments B.V.，Groningen，The Netherlands)。在MicroscintTM20闪烁流体(Packard Bioscience，Meriden，CT，USA)的存在下，在Packard 24孔Barex平板(Packard Instruments B.V.，Groningen，TheNetherlands)中测量所加入的放射性配体的总量。
缓冲液
结合缓冲液由20mM HEPES、150mM NaCl、10mM MgCl2和1mM EDTA组成，pH7.4。
方法
膜的制备
在24.5×24.5 NUNC培养平皿上，使细胞生长至大约90％融合。抽吸培养基，用冰冷的PBS冲洗后，使用25mL Tris缓冲液(50mMTris-HCl，1mM EDTA，1mM EGTA，pH7.4)和窗口刮器刮取细胞。然后用Polytron均质器使细胞破裂，在1000xg下低速离心5分钟除去剩余的颗粒状物。最后，借助高速离心(20000xg)收集膜，悬浮在结合缓冲液中，等量冷冻在-70℃下。
放射性配体结合
使冷冻的细胞膜融化，立即用Polytron均质器重新均质化，在试管的连续振荡下与SPA麦胚凝集素珠粒(Amersham Life Sciences，Cardiff，England)偶联30分钟。偶联后，将珠粒在1000g下离心10分钟，随后在每一96孔平板中悬浮在20mL结合缓冲液中。然后向珠粒-膜悬液加入放射性配体和供试化合物，引发结合反应。在室温下培育后，对测定平板进行闪烁计数。进行原始的SPA法，但是膜是从表达人5-HT6受体的HEK293细胞制备的，而不是从HeLa细胞制备的(Dinh DM，Zaworski PG，Gill GS，Schlachter SK，Lawson CF，Smith MW.Validation of human 5-HT6 receptors expressed in HeLa cellmembranes：saturation binding studies，pharmacological profilesof standard CNS agents and SPA development.The Upjohn CompanyTechnical Report 7295-95-064 1995；27 December)。[3H]-LSD的特异性结合是可饱和的，而非特异性结合随着所加入的放射性配体的浓度呈线性增加。[3H]-LSD以高亲和性与5-HT6受体结合。基于四项独立的实验，估计Kd值为2.6±0.2nM。
用在竞争实验中的放射性配体浓度为3nM[3H]-LSD，在所述浓度下的总结合通常为6000dpm，特异性结合超过70％。5-HT导致[3H]-LSD结合的浓度依赖性抑制，在对两种不同的膜制备物进行测试时，总体平均K1值为236nM。三项实验的测定间差异性显示CV为10％，平均Ki值为173nM(SD 30)，Hill系数为0.94(SD 0.09)。测定内差异性为3％(n＝4)。参照化合物在所设置的限度下的Ki值和所报道的对5-HT6受体的结合亲和性列在表7中。所有未标记配体以浓度依赖性方式代替[3H]-LSD的特异性结合，尽管效力不同。化合物的效力等级顺序为methiothepin(2nM)＞米安色林(190nM)≈5-HT(236nM)＞美西麦角(482nM)＞美舒麦角(1970nM)。
蛋白质测定
蛋白质浓度是利用BioRad蛋白质测定法测定的(Bradford MM.Arapid and sensitive method for the quantitation of microgramquantities of protein utilizing the principle of protein-dyebinding.Anal Biochem 1976；72：248-54)。使用牛血清白蛋白作为标准。
闪烁计数
放射性是在Packard TopCountTM闪烁计数器中测定的(PackardInstruments，Meriden，CT，USA)，计数效率为大约20％。计数效率是在单独的实验中测定的。
饱和实验
在饱和实验中使用至少放射性配体的6种浓度(0.1-20nM[3H]-LSD)，一式两份。计算特异性结合，为总结合与非特异性结合之差，在5μM麦角乙脲的存在下测定放射性配体的结合，是为非特异性结合。Bmax和离解常数Kd是利用方程1从非线性回归分析测定的。Lu是未结合的放射性配体浓度，y是所结合的量。
y = B max · Lu Lu + Kd
(方程1)
竞争实验
在各八次平行测定中定义放射性配体的总结合和非特异性结合。在11种浓度下测定含有供试化合物的样本，一式两份。在室温下进行培育3小时。利用非线性回归分析测定IC50值，也就是供试化合物抑制50％放射性配体的特异性结合的浓度，利用方程2、即Cheng Y.C.Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973S的方法计算Ki值。
Ki = I C 50 1 + L K d
(方程2)
L＝放射性配体的浓度
Kd＝放射性配体的亲和性
(b)5-HT6内在活性测定法
通过测量对5-HT诱导的表达人5-HT6受体的HEK293细胞中cAMP增加的抑制作用，鉴别5-HT6受体的拮抗剂(Boess et al.(1997)Neuropharmacology 36：713-720)。简而言之，将HEK293/5-HT6细胞接种在涂有聚赖氨酸的96孔平板中，密度为25,000/孔，在37℃的5％CO2培育器中，在DMEM(Dulbecco′s改性Eagle培养基)(不含酚红)中生长48小时，所述培养基含有5％透析胎牛血清。然后抽吸培养基，用0.1mL测定培养基代替(Hanks平衡盐溶液，含有20mM HEPES、1.5mM异丁基甲基黄嘌呤和1mg/ml牛血清白蛋白)。加入50μL供试物质的测定培养基溶液后，将细胞在37℃的5％CO2培育器中培育10分钟。再次抽吸培养基，利用放射性cAMP试剂盒(Amersham Pharmacia Biotech，BIOTRAKRPA559)测定cAMP含量。通过利用IC50，corr＝IC50/(1+[5-HT]/EC50)测定导致由5-HT([5-HT]＝8倍EC50)引起的cAMP增加被抑制50％的浓度，量化拮抗剂的效力。
根据本发明的化合物对5-HT6受体具有选择性亲和性，Ki和IC50，corr值在0.5nM与5μM之间，或者在50nM下显示对[3H]-LSD的％抑制作用≥20％，是5-HT6的拮抗剂、激动剂或部分激动剂。这些化合物显示良好的优于5-HT1a、5-HT2a、5-HT2a、5-HT2b、5-HT2c的选择性。
(c)食物摄取减少的体内测定法
关于对血清素和食物摄取的评述，参见Blundell，J.E.andHalford，J.C.G.(1998)Serotonin and Appetite Regulation.Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity.CNSDrugs 9：473-495。
选择肥胖(ob/ob)小鼠作为供筛选的主要动物模型，因为这种突变型小鼠消耗大量食物，导致信噪比较高。为了进一步确证和比较功效数据，还在野生型(C57BL/6J)小鼠中研究了化合物对食物消耗的影响。记录在化合物输注15小时期间所消耗的食物量。
在全部研究中使用8-9周龄的雄性小鼠(肥胖的C57BL/6JBom-Lepob和消瘦的野生型C57BL/6JBom；Bomholtsgaard，Denmark)，平均体重50g(肥胖)和25g(消瘦)。将动物单独喂养在23±1℃、40-60％湿度的笼子中，可自由饮水和进食标准实验室饲料。设置12/12小时昼/夜周期，5p.m.熄灯。在研究开始之前使动物适应至少一周。
将供试化合物溶于适合于每种特定化合物的溶剂，例如环糊精、环糊精/甲磺酸、聚乙二醇/甲磺酸、盐水。为每项研究制备新鲜的溶液。使用30、50和100mg kg-1天-1的剂量。供试化合物的纯度是分析级的。
在研究开始时将动物称重，基于体重随机分组。使用Alzet渗透微量泵(2001D型；输注速率8μL/h)，基本上按照Alzet技术信息手册的推荐加载(Alza Scientific Products，1997；Theeuwes，F.and Yam，S.I.Ann.Biomed.Eng.4(4).343-353，1976)。使用持续24小时的连续皮下输注。微量泵填充有不同浓度供试化合物的载体溶液或者仅有载体溶液，载体维持预温热至37℃(大约1小时)。在短效麻醉下(metofane/恩氟烷)将微量泵皮下植入颈部/背部。这种手术操作持续大约5分钟。达到化合物的稳态递送需要大约3小时。
在渗透微量泵植入之前两天(基线)和之后一天的5p.m.和8p.m.测量食物颗粒的重量。称重是利用计算机辅助的Mettler Toledo PR5002天平进行的。校正偶然的泄漏。在研究结束时，借助颈脱臼处死动物，取躯干血样供后面的血浆药物浓度分析。
将血浆样本蛋白质用甲醇沉淀出来，离心，将上清液转移至HPLC小瓶，注射到液相色谱/质谱系统中。将质谱计设置为电子喷射阳离子模式和多反应监测。施加于原点的标准品的线性回归分析用于计算未知样本的浓度。
连续三天测量15小时的食物消耗，从治疗前当天和治疗后当天推导每只动物的基础水平值百分比。数值以每剂量组八只动物的平均数±SD和±SEM表示。利用基础值的百分比，借助Kruskal-Wallis单路径ANOVA进行统计学评价。如果在p＜0.05的水平下达到统计学显著性，那么进行对照组与治疗组之间统计学对比的Mann-Whitney U检验。
根据本发明的化合物在5-200mg/kg的范围内显示有效。
表7：生物学数据
体外对人5-HT6受体的结合
    实施例     K1(nM)人5-HT6
    1     10
    11     6.5
    20     10.5
    40     7.5
    43     4.5
    68     13
    85     32
    131     5
体内功效数据
    实施例     FI减少％*     Css，u(μM)
    1     12     0.44
    11     47.1     0.02
    40     44     0.2
*在稳态下测量的单次50mg/kg/d给药对ob/ob小鼠食物摄取量减少的影响

Claims (61)

1、式(I)化合物：
Figure A038144320002C1
或其药学上可接受的盐，其中：
环B是
Figure A038144320002C2
或
Figure A038144320002C3
其中D是五元杂环或杂芳基环，所述杂芳基环包含一个或两个选自氮、硫和氧的原子，其条件是若D含有氧原子，则D是杂芳基；
每个W独立地是-N-、-(CH)-或-C-，其条件是在环A和B两者中一共不多于三个基团W是-N-；
P是式(a)、(b)或(c)的任意一个：
Figure A038144320002C4
或
Figure A038144320002C5
其中x＝0、1或2，y＝0、1或2；
P和R3可以附着于任意允许在A或B环之一中的取代的碳原子上，或者若环A含有至少一个氮原子，P是(c)，则P也可以附着于环B中任意允许取代的氮上；
虚线表示P和R3分别可以附着于A或B环上；但是每个P或R3不可以同时键合在环A和B两者上；
R1是
(a)C1-6烷基，
(b)C1-6烷氧基烷基，
(c)直链或支链C1-6羟基烷基，
(d)直链或支链C1-6烷基卤，
(e)芳基羰基甲基，
(f)C3-7环烷基，它可选地是部分不饱和的，
(g)C3-7环烷基-C1-6烷基，其中该环状环可选地是部分不饱和的，或
(h)基团Ar；
其中Ar是
(a)苯基，
(b)1-萘基，
(c)2-萘基，
(d)芳基-C1-6烷基，
(e)肉桂基，
(f)5至7元可选为芳族、部分饱和或完全饱和的单环或二环杂环，各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子，
(g)二环环系，包含至少一个根据(f)的杂环和基团Ar，
其中基团Ar在一个或多个位置被
(a)H、X或Y取代，或者被
(b)5至7元可选为芳族、部分饱和或完全饱和的杂环取代，各自含有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子；
R2是
(a)H，
(b)C1-6烷基，
(c)C2-6烷氧基烷基，
(d)直链或支链C1-6羟基烷基，或
(e)直链或支链C1-6烷基卤，
(f)基团Ar，
或者R1和R2连接构成基团-CH2CH2OCH2CH2-或
Figure A038144320004C1
其中v是0-2，
X和Y独立地是
(a)H，
(b)卤素，
(c)C1-6烷基，
(d)CF3，
(e)羟基，
(f)C1-6烷氧基，
(g)C2-6烯基，
(h)苯基，
(i)苯氧基，
(j)苄氧基，
(k)苯甲酰基，
(l)-OCF3，
(m)-CN，
(n)直链或支链C1-6羟基烷基，
(o)直链或支链C1-6烷基卤，
(p)-NH2，
(q)-NHR4，
(r)-NR4R5，
(s)-NO2，
(t)-CONR4R5，
(u)-NHSO2R4，
(v)-NR4COR5，
(x)-SO2NR4R5，
(z)-C(＝O)R4，
(aa)-CO2R4，或
(ab)-S(O)nR4，其中n是0、1、2或3，
(ac)-S-(C1-6)烷基，或
(ad)-SCF3；
R4和R5独立地是
(a)H，
(b)C1-6烷基，
(c)C3-7环烷基，或
(d)Ar，如上R1所定义的；
非此即彼地，R4和R5连接构成基团-CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2CH2-或(CH2)3-5；
R3是选自下列任意一个的基团
Figure A038144320005C1
Figure A038144320005C2
和
Figure A038144320005C3
其中R3可选地在每一允许取代的碳原子上被Rq基团取代，其中Rq独立地是H或C1-6烷基，其中两个Rq基团可以同时存在于同一碳原子上，其中
q＝1、2、3、4、5或6，
m＝1或2，
n＝0，1或2；
R6独立地是
(a)H，
(b)直链或支链C1-6烷基，
(c)苄基，
(d)-CH2-CH2-OH，或
(e)-CH2-CH2-O-C1-6烷基；
P和R3可以附着于环A和B中相同或不同的环，其条件是
若P是 ，P和R3都附着于环A间位或对位，相对于彼此而言，则R3选自下列的任意一种
若环B是
Figure A038144320007C2
P是
Figure A038144320007C3
(a)，则P和R3同时附着于相同的环A或B；
若环B是
Figure A038144320007C4
P是 其中y＝0，则P和R3附着于不同的环A和B；
若环系A+B是苯并呋喃或苯并噻吩，P是 附着于A+B环系3位，R3是选自下列任意一种的基团
附着于A+B环系7位，则y＝1或2；
若环系A+B是吲哚，P是
Figure A038144320007C8
P附着于A+B环系3位，R3是选自下列任意一种的基团
Figure A038144320008C1
R3附着于A+B环系5、6或7位的任意一个，则y＝1或2；或者
若环B是
Figure A038144320008C2
R1＝Ar是部分饱和的含N原子二环杂环，则该Ar中的N原子不能附着于P中的S原子；
其条件是：
若环A和B都是苯基，P是在萘环上7位被取代的式(a)或(c)的任意一个，则R3不在萘环上1位被取代；
其条件是：
若环D是吡咯环，P是式(c)，则R3不是在吡咯环上3位被取代的下式
Figure A038144320008C3
或
2、根据权利要求1的化合物，其中
R1是
(a)C1-6烷基，或
(e)基团Ar；
Ar是
(a)苯基，
(b)1-萘基，
(c)2-萘基，或
(f)5至7元可选为芳族、部分饱和或完全饱和的杂环，各自含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子，
其中基团Ar在一个或多个位置被下列基团取代
(a)H，
(b)卤素，
(c)C1-6烷基，
(d)-CF3，
(f)C1-6烷氧基，
(g)C2-6烯基，
(l)-OCF3，
(m)直链或支链C1-6羟基烷基，
(n)苯氧基，
(o)苄氧基，
(v)-NR4COR5，
(x)-SO2NR4R5，
(z)-C(＝O)R4，
(ab)-S(O)nR4，其中n是0、1、2或3，
(ac)-S-(C1-6)烷基，或
(ad)-SCF3；
R2是
(a)H，或
(b)C1-6烷基；
或者R1和R2连接构成基团-CH2CH2OCH2CH2-；
X和Y是H；
R4和R5各自独立地是H或C1-3烷基；
R3是选自下列任意一个
Figure A038144320009C1
Figure A038144320010C1
和
Figure A038144320010C2
其中R3可以在每一允许取代的碳原子上被Rq基团取代，其中Rq独立地是H或C1-6烷基，其中两个Rq基团可以同时存在于同一碳原子上，其中
q＝1或2，
m＝1或2，
n＝0；
R6独立地是
(a)H，
(b)C1-6烷基，特别是甲基，
(d)-CH2-CH2-OH，或
(e)-CH2-CH2-O-CH3。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中R3选自下列任意一个
和
其中R3可以在每一允许取代的碳原子上被Rq基团取代，其中Rq独立地是H或C1-2烷基，其中两个Rq基团可以同时存在于同一碳原子上，其中
q＝1或2，
m＝1或2；
R6独立地是
(a)H，
(b)C1-3烷基，
(d)-CH2-CH2-OH，或
(e)-CH2-CH2-O-CH3。
4、根据权利要求1或2的化合物，其中R3选自下列任意一个
Figure A038144320011C1
和
Figure A038144320011C2
其中R3可以在每一允许取代的碳原子上被Rq基团取代，其中Rq独立地是H或C1-6烷基，其中两个Rq基团可以同时存在于同一碳原子上，其中
q＝1或2，
m＝1或2，
n＝0，
R6独立地是
(a)H，
(b)C1-3烷基，
(d)-CH2-CH2-OH，或
(e)-CH2-CH2-O-CH3。
5、根据权利要求1或2的化合物，其中R3选自下列任意一个
R6独立地是
(a)H，
(b)C1-3烷基，
(d)-CH2-CH2-OH，或
(e)-CH2-CH2-O-CH3。
6、根据权利要求1至5任意一项的化合物，其中R6是H或甲基。
7、根据权利要求1或2的化合物，其中R3是哌嗪；高哌嗪；2，6-二甲基哌嗪；3，5-二甲基哌嗪；2，5-二甲基哌嗪；2-甲基哌嗪；3-甲基哌嗪；2，2-二甲基哌嗪；3，3-二甲基哌嗪；哌啶；1，2，3，6-四氢吡嗪；或4-吡咯烷-3-基氧基。
8、根据权利要求1至7任意一项的化合物，其中基团Y和X附着于任意未取代的碳原子。
9、根据权利要求1至8任意一项的化合物，其中D是吡咯基、噻吩基或呋喃基。
10、根据权利要求1至9任意一项的化合物，其中P是
其中R1、x和y是如权利要求1所定义的。
11、根据权利要求1至9任意一项的化合物，其中P是
Figure A038144320012C2
其中R1和R2是如权利要求1所定义的。
12、根据权利要求11的化合物，其中R2是H。
13、根据权利要求10的通式(II)化合物
其中R1、x、y、X和Y是如权利要求1所定义的，R3是如权利要求2所定义的。
14、根据权利要求13的化合物，其中y＝0，x＝2。
15、根据权利要求10的通式(III)化合物
Figure A038144320013C1
其中R1、x、y、X和Y是如权利要求1所定义的，R3是如权利要求2所定义的。
16、根据权利要求15的化合物，其中y＝0，x＝2。
17、根据权利要求10的通式(IV)化合物
Figure A038144320013C2
其中P是式(c)，R1、x、y、X和Y是如权利要求1所定义的，R3是如权利要求2所定义的，
其中D是五元杂芳基环，所述环包含一个或两个选自氮、硫和氧的原子；若杂芳基环包含一个或两个氮原子，基团R6附着于任意允许取代的氮原子。
18、根据权利要求17的化合物，其中D是噻吩，P附着于D环。
19、根据权利要求17的化合物，其中D是吡咯，P附着于D环中的氮原子。
20、根据权利要求17的化合物，其中D是呋喃，P附着于D环。
21、根据权利要求10的通式(V)化合物
Figure A038144320013C3
其中P是如权利要求1所定义的式(c)，R1、x、y、X、Y和R3是如权利要求1所定义的，
其中D是五元杂芳基环，所述杂芳基环包含一个或两个选自氮、硫和氧的原子；若杂芳基环包含一个或两个氮原子，基团R6附着于任意允许取代的氮原子。
22、根据权利要求11或12的通式(V)化合物
Figure A038144320014C1
其中P是如权利要求1所定义的式(a)或(b)，优选地其中R2是H，X、Y和R3是如权利要求1所定义的，
其中D是五元杂芳基环，所述杂芳基环包含一个或两个选自氮、硫和氧的原子；若杂芳基环包含一个或两个氮原子，基团R6附着于任意允许取代的氮原子。
23、根据权利要求11和12任意一项的通式(VI)化合物
其中P是如权利要求1所定义的式(a)或(b)，优选地其中R2是H，X和Y是如权利要求1所定义的，R3是如权利要求2所定义的。
24、根据权利要求11和12任意一项的通式(VII)化合物
其中P是如权利要求1所定义的式(a)或(b)，优选地其中R2是H，X和Y是如权利要求1所定义的，R3是如权利要求4所定义的。
25、根据权利要求11和12任意一项的通式(VIII)化合物
其中P是如权利要求1所定义的式(a)或(b)，优选地其中R2是H，X、Y和R3是如权利要求1所定义的。
26、根据权利要求11和12任意一项的通式(IX)化合物
Figure A038144320015C2
其中式(IX)中的R7是：
(a)H，
(b)C1-6烷基，
(c)苄基，
(d)-CH2-CH2-OH，或
(e)CH2-CH2-O-CH3，
其中P是如权利要求1所定义的式(a)或(b)，优选地其中R2是H，X、Y和R3是如权利要求1所定义的。
27、根据权利要求10的通式(X)化合物
Figure A038144320015C3
其中P是如权利要求1所定义的式(a)或(b)，优选地其中R2是H，X、Y和R3是如权利要求1所定义的。
28、根据权利要求12的通式(XI)化合物
Figure A038144320016C1
其中P是如权利要求1所定义的式(a)或(b)，优选地其中R2是H，X和Y是如权利要求1所定义的，R3是如权利要求4所定义的。
29、根据权利要求1至12任意一项的通式(XII)化合物
或其药学上可接受的盐，其中P和R3附着于环A和B中相同或不同的环，其中A、B、Y、P和R3是如权利要求1所定义的。
30、根据权利要求13的化合物，它是
6-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐；
6-[(2-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-(1-萘基磺酰基)-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(3，5-二甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(2-甲基，4-叔丁基-苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(3，4-二甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
6-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基喹啉盐酸盐；
(4-哌嗪-1-基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}喹啉盐酸盐；
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)喹啉盐酸盐；或
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-[(4-异丙基苯基)磺酰基]喹啉盐酸盐。
31、根据权利要求15的化合物，它是
7-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐；
7-(2-叔丁基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐；
7-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐；
7-(2，4-二甲基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐；
7-(2，5-二甲基-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐；
7-(对-氯-苯磺酰基)-1-哌嗪-1-基-异喹啉盐酸盐；
7-苯磺酰基-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-异喹啉，盐酸盐；
7-(4-叔丁基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉，盐酸盐；
7-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐；
7-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐；
7-(3，4-二氯-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐；
7-(4-氯-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐；
7-(3，4-二甲基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐；
7-(2-叔丁基-苯磺酰基)-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-异喹啉盐酸盐；
7-苯磺酰基-1-哌嗪-基-异喹啉盐酸盐；或
7-(4-叔丁基-苯磺酰基-1-哌嗪-基-异喹啉盐酸盐。
32、根据权利要求17的化合物，它是
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[4-叔丁基苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[4-叔丁基苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[3，4-二甲基苯基磺酰基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(4-溴苯基)磺酰基]-4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-2-{[4-三氟甲基)苯基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[[2-叔丁基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(3，4-二氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
2-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-(1-萘基磺酰基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(3-氟苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
2-(基磺酰基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[ 3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(2，4-二甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(2，5-二甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(2-乙基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-(哌嗪基)-2-(3-甲氧基苄基-磺酰基)-噻吩并吡啶盐酸盐；
2-(苄基磺酰基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-2-4[4-(三氟甲基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(3-溴苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(2，3-二氟苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(4-溴苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-{[2，5-双(三氟甲基)苄基]磺酰基}-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(4-甲基苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-{[5-氯-2-(三氟甲基)苄基]磺酰基}-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(3，5-二甲氧基苄基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
2-[(2-萘基甲基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-2-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]磺酰基}噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-(4-吡咯烷-1-基苯基)-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺酰基]乙酮盐酸盐；或
1-[4-(二乙氨基)苯基]-2-[(4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)磺酰基]乙酮盐酸盐。
33、根据权利要求17的化合物，它是
1-(4-甲基苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-(3，4-二甲氧基苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
4-(4-哌嗪-1-基-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-磺酰基)-苄腈盐酸盐；
1-(4，5-二氯-噻吩-2-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-苯基甲磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-(4-丁基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并(3，2-c)吡啶盐酸盐；
1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并(3，2-c)吡啶盐酸盐；
1-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐；或
4-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶盐酸盐。
34、根据权利要求23的化合物，它是
N-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
2-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸对-甲苯酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸对-甲苯酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-噻吩-2-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(1-萘基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-己基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(3-氯苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(2，3-二氟苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1S)-1-(2-萘基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺；
N-(3，4-二氯苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(2，4-二氟苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-N-[-3-(三氟甲基)苯基]噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(3-乙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
2-(4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸苯乙基-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(2，6-二乙基-苯基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-苯基-丙基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3，3-二苯基-丙基)-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸4-三氟甲基-苄基酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸苄基-乙基-酰胺盐酸盐；
N-(3-乙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
N-(4-异丙基苯基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
N-(4-甲基苯基)-4-(吡咯烷-3-基氧基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(4-甲基苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(2，3-二氟苄基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-(3-氯苄基)-4-哌嗪-1-基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸苯基酰胺盐酸盐；
4-哌嗪-1-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸苯基酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺盐酸盐；
2-溴-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸苯基酰胺盐酸盐；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-3-磺酸(4-甲基苯基)-酰胺盐酸盐；或
N-苯基-7-哌嗪-1-基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐。
35、根据权利要求24的化合物，它是
N-(4-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-苯基-4-哌嗪-1-基呋喃并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；或
N-苯基-7-哌嗪-1-基呋喃并[2，3-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐。
36、根据权利要求25的化合物，它是
4-哌嗪-1-基-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-磺酸苯基酰胺盐酸盐。
37、根据权利要求26的化合物，它是
N-(4-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；
N-苯基-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐；或
N-苯基-7-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-磺酰胺盐酸盐。
38、根据权利要求2 7的化合物，它是
4-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐；
4-甲氧基-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐；
5-氯-N-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-1-萘基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐；
4-氯-N-[4-(哌啶-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐；
4-甲氧基-N-[4-(哌啶-3-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐；
5-氟-2-甲基-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐；
5-氯-N-[4-(哌啶-4-基氧基)-1-萘基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐；
4-氯-N-{4-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-1-萘基}苯磺酰胺盐酸盐；或
4-氯-N-{4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-1-萘基}苯磺酰胺盐酸盐。
39、制备根据权利要求1至38任意一项的化合物的方法，所述方法包含下列步骤：
(a)4-硝基-1-萘酚与boc-保护的3-羟基吡咯烷或4-羟基哌啶的Mitsonobu反应；
(b)步骤(a)所得硝基萘中硝基的还原，生成氨基萘衍生物；和
(c)磺酰胺的合成，也就是使步骤(b)所得氨基萘与适合的磺酰氯反应。
40、制备根据权利要求10的化合物的方法，其中
P是 所述方法包含下列步骤：
杂芳族5-元环稠合的卤素取代的吡啶的制备；芳族硝基的还原；经由重氮中间体与硫醇的芳族亲核取代；硫醇衍生物的氧化，得到砜；卤原子借助亲电芳族取代的引入；卤素与二胺的芳族亲核取代。
41、制备根据权利要求11的化合物的方法，其中
P是
Figure A038144320025C2
所述方法包含下列步骤：
杂芳族5-元环稠合的吡啶的制备；羧酸部分的引入；羧酸部分借助Curtius重排向胺的转化；胺基与磺酰氯的反应。
42、制备根据权利要求11的化合物的方法，其中
P是 所述方法包含下列步骤：
杂芳族5-元环稠合的吡啶的制备；磺酰氯部分借助亲核加成的引入；磺酰氯部分与苯胺的反应，得到磺酰胺；氯与二胺的芳族亲核取代。
43、用于治疗的根据权利要求1至38任意一项的化合物。
44、根据权利要求1至38任意一项的化合物，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况而言，用于治疗或预防5-HT6受体相关障碍，例如肥胖、II型糖尿病和/或中枢神经系统障碍，以实现体重与体重增重的减少。
45、用于治疗或预防中枢神经系统障碍的根据权利要求1至38任意一项的化合物。
46、根据权利要求1至38任意一项的化合物，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况和其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言，
Figure A038144320026C1
或
用于治疗或预防II型糖尿病。
47、根据权利要求1至38任意一项的化合物，就其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言，
或
用于治疗或预防肥胖，以实现体重与体重增重的减少。
48、药物制剂，包含根据权利要求1至38任意一项的化合物作为活性成分与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
49、药物制剂，包含这样一种根据权利要求1至38任意一项的化合物，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况而言，作为活性成分用于治疗或预防5-HT6受体相关障碍，例如肥胖、II型糖尿病和/或中枢神经系统障碍，以实现体重与体重增重的减少。
50、作为活性成分用于治疗或预防中枢神经系统障碍的根据权利要求1至38任意一项的化合物的药物制剂。
51、药物制剂，包含这样一种根据权利要求1至38任意一项的化合物，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况和其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言，
或
作为活性成分用于治疗或预防II型糖尿病。
52、药物制剂，包含这样一种根据权利要求1至38任意一项的化合物，就其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言，
或
Figure A038144320027C4
作为活性成分用于治疗或预防肥胖，以实现体重与体重增重的减少。
53、治疗或预防5-HT6受体相关障碍的方法，例如肥胖、II型糖尿病和/或中枢神经系统障碍，以实现体重与体重增重的减少，该方法包含对需要这类治疗的受治疗者给以有效量的根据权利要求1至38任意一项的化合物，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况而言。
54、治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，该方法包含对需要这类治疗的受治疗者给以有效量的根据权利要求1至38任意一项的化合物。
55、治疗或预防II型糖尿病的方法，该方法包含对需要这类治疗的受治疗者给以有效量的根据权利要求1至38任意一项的化合物，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况和其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言
Figure A038144320028C1
或
Figure A038144320028C2
56、治疗或预防肥胖以实现体重与体重的增重的减少的方法，该方法包含对需要这类治疗的受治疗者给以有效量的根据权利要求1至38任意一项的化合物，就其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言
或
Figure A038144320028C4
57、调控5-HT6受体活性的方法，包含对需要的受治疗者给以有效量的根据权利要求1至38任意一项的化合物。
58、根据权利要求1至38任意一项的化合物的用途，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况而言，用于制备治疗或预防5-HT6受体相关障碍的药物，例如肥胖、II型糖尿病和/或中枢神经系统障碍，以实现体重与体重增重的减少。
59、根据权利要求1至38任意一项的化合物的用途，用于制备治疗或预防中枢神经系统障碍的药物。
60、根据权利要求1至38任意一项的化合物的用途，就其中环A和B都是苯基、P是在萘环7位被取代的式(a)或(c)中的任意一个、R3在萘环1位被取代的情况和其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言，
或
Figure A038144320029C2
用于制备治疗或预防II型糖尿病的药物。
61、根据权利要求1至38任意一项的化合物的用途，就其中环D是吡咯环、P是式(c)、R3是在吡咯环3位被取代的下式基团而言，
或
Figure A038144320029C4
用于制备治疗或预防肥胖的药物，以实现体重与体重增重的减少。
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