CN1313450C - 速激肽受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗与速激肽过量有关的疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的选择性NK-1受体拮抗剂。

Description

速激肽受体拮抗剂
本发明提供了式(I)化合物及其组合物，以及一种拮抗速激肽受体的NK-1亚型的方法，它包括向有该需要的患者施用有效量的式(I)化合物。此外，本发明还涉及式I化合物及其中间体的制备方法。
发明背景
速激肽属于广泛分布在中枢和外周神经系统中的肽家族成员。这些肽通过作用于速激肽受体而显示出多种生物学作用。迄今为止，已经描述了三种这样的受体，包括速激肽受体的NK-1、NK-2和NK-3亚型。
本领域已经全面阐述了NK-1受体亚型对于中枢神经系统和外周神经系统许多疾病的作用。例如，NK-1受体被认为在抑郁症、焦虑症和各种自主神经系统的中枢调节以及心血管和呼吸功能方面起作用。脊髓中的NK-1受体被认为在疼痛传送尤其在与偏头痛和关节炎有关的疼痛中起作用。在外周神经系统，NK-1受体的活化作用涉及许多疾病，包括各种炎性疾病、哮喘和胃肠道及泌尿生殖道的疾病。
越来越广泛地认识到，选择性NK-1受体拮抗剂确实可用于治疗多种中枢神经系统和外周神经系统疾病。虽然正在使用各种新的药物来治疗这类疾病，但是仍然存在许多与现有治疗有关的缺陷。例如，新型抗抑郁药、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)作为治疗抑郁症的处方量越来越大；然而，SSRIs具有多种副作用，包括恶心、失眠、焦虑和性功能障碍。这可能严重影响病人的顺应性比例。作为另一实例，当前用于治疗由化学治疗引起的恶心和呕吐的药物，例如5-HT3受体拮抗剂在控制迟发性呕吐方面并不具有疗效。因此，NK-1受体拮抗剂的开发将大大提高更有效治疗这类疾病的能力。所以，本发明提供了一类强效的、非肽类NK-1受体受体拮抗剂，含有这些化合物的组合物，以及这类化合物的使用方法。
发明概述
本发明提供式(I)化合物：
Figure C0380936000111
其中：
D1是C1-C3亚烷基；
D2是CH或N；
D4是氧或硫；
R1是苯基，
其任选被1-3个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；
R4是选自下面的基团：
其中
A1、A2、A3和A4与所连接的原子一起形成不饱和杂环，A1、A2和A3各自独立为CR7、N，其中N任选被R8、O或S取代，并且A4是C或N，其中只有A1、A2和A3中的一个可以是O或S；
A5、A6、A7和A8与所连接的原子一起形成不饱和碳环或杂环，A5、A6、A7和A8各自独立为CR7或N，其中至少A5、A6、A7和A8中的一个必须是CR7；
每个R7独立选自H、卤素、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧羰基、三氟甲基、三氟甲氧基和-NR9R10；
R9和R10各自独立为H、C1-C4烷基或-C(O)-CH3，或者R9和R10与所连接的N一起形成4-7元饱和杂环；
每个R8独立为H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基和C1-C3环烷基；
R6是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基或吡啶基，
其中苯基或吡啶基任选被1-3个独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和NR11R12的取代基取代；
R11和R12各自独立为H或C1-C4烷基，或者R11和R12与所连接的N一起形成4-7元饱和杂环；
R5是H、卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、-NR13R14、吡啶氧基、苯基、苯氧基、苯硫基或苯胺基，
其中在苯基、苯氧基、苯硫基、苯胺基的苯环上可以任选被一个或两个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-S(O))q(C1-C4烷基)的取代基取代，
或者是选自下面的基团
其中
W是直接键、CHR15、O、NR15或S(O)q；
q是0、1或2；
R15选自H、C1-C4烷基、乙酰基、氨基甲酰基、苯基、苄基和-S(O)2CH3；
Z1、Z2和Z3各自独立为CH或N；
R13和R14各自独立为H或C1-C4烷基；
或者其药学上可接受的盐。
式I化合物属于速激肽受体拮抗剂。具体地说，式I化合物是NK-1亚型的速激肽受体拮抗剂。因为这些化合物抑制与速激肽过量有关的生理作用，所以可用于治疗与速激肽受体活化作用有关的多种疾病。这些疾病包括：焦虑症、抑郁症、精神病和精神分裂症，以及其它精神性疾病；神经变性疾病例如痴呆，包括阿尔茨海默氏老年性痴呆症、阿尔茨海默氏病、与爱滋病相关的痴呆和Down’s综合症；癫痫发作疾病，例如癫痫症；脱髓鞘疾病例如多发性脑硬化和肌萎缩性侧索硬化以及其它神经病理性疾病，例如外周神经病、糖尿病和由化疗引起的神经病，和疱疹后和其它神经痛；急性和慢性妨碍性呼吸道疾病如成人呼吸窘迫综合症、支气管肺炎、支气管痉挛、慢性支气管炎、驾驶性咳嗽(drivercough)和哮喘；炎性疾病如炎性肠病、牛皮癣、纤维织炎、骨关节炎和类风湿性关节炎；肌肉—骨骼系统疾病，如骨质疏松症；变态反应如湿疹和鼻炎；过敏性疾病如毒漆；眼病如结膜炎、春季卡他性结膜炎和类似眼病；皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎；癖嗜性疾病如酒精中毒；与应激反应相关的躯体不适；反射交感营养障碍如肩/手综合症；神经抑郁症；不利的免疫反应如移植器官排斥和与免疫增强或抑制相关的疾病如系统性红斑狼疮；胃肠疾病和与内脏神经元控制相关的疾病如溃疡性结肠炎，节段性回肠炎和应激性肠综合症；膀胱功能失调如膀胱逼肌过反射和失禁；动脉粥性硬化；纤维化和胶原性疾病如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；良性前列腺肥大应激性综合症；血管舒张和血管痉挛疾病引起的血流动不正常如咽峡炎、偏头痛、和雷诺尔德疾病；呕吐，包括化疗引起的恶心和呕吐；和疼痛或痛觉，例如归因于上述症状或与任何上述症状相关的疼痛。
在一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，它含有式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，同时结合有一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在再一实施方案中，本发明涉及制备式I化合物及其中间体的方法。
在另一实施方案中，本发明提供了选择性拮抗NK-1受体的方法，它通过使用式I化合物或其药学上可接受的盐接触该受体。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗与速激肽过量有关的症状的方法，它包括：向需要接受该治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。也就是说，本发明提供了式I化合物或其药物组合物用于治疗与速激肽过量有关的疾病的用途。
在另一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备拮抗NK-1受体的药物中的用途。因此，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备通过上述方法治疗与速激肽过量有关的疾病的药物中的用途。
在上面所列的疾病中，抑郁症、焦虑症、精神分裂症和其它精神性疾病，呕吐、疼痛、哮喘、炎性肠病、过敏性肠综合症和皮炎是比较重要的。这些疾病中，抑郁症和焦虑症尤其重要。
因此，在优选实施方案中，本发明提供了治疗成年性抑郁疾病的方法，它包括：向需要接受该治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了治疗一般性焦虑疾病的方法，它包括：向需要接受该治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了治疗恐惧症的方法，它包括：向需要接受该治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了治疗强迫观念及行为病症的方法，它包括：向需要接受该治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了治疗过敏性肠综合症的方法，它包括：向需要接受该治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了治疗炎性肠病的方法，它包括：向需要接受该治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一优选的实施方案中，本发明提供治疗呕吐(由化疗引起的恶心以及急性或迟发性呕吐)的方法，它包括：向需要接受该治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
除非另有指明，制备例和实施例中所用术语和缩略语具有它们通常的含义。如“℃”指的是摄氏度；“N”指的是当量或当量浓度；“mol”指的是摩尔；“h”指的是小时；“eq”指的是等于；“g”指的是克；“L”指的是升；“M”指的是摩尔浓度；“盐水”指的是饱和氯化钠水溶液；“J”指的是赫兹；“ES”指的是电喷射；“MS”指的是质谱；“NMR”指的是核磁共振谱；“TLC”指的是薄层色谱；“ACN”指的是乙腈；“DMF”指的是N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”指的是二甲亚砜；“Et2O”指的是乙醚；“EtOAc”指的是乙酸乙酯；“MeOH”指的是甲醇；“EtOH”指的是乙醇；“iPrOH”指的是异丙醇；“TEA”指的是三乙胺；“TFA”指的是三氟乙酸；“THF”指的是四氢呋喃。
本文所使用的术语“C1-C4烷基”指的是具有1-4碳原子的直链或支链、一价饱和脂肪链，并且包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C1-C3烷基”和“C1-C2烷基”包含在“C1-C4烷基”定义中。
术语“取代的C1-C4烷基”指的是具有1-4碳原子的直链或支链、一价饱和脂肪链(如上述C1-C4烷基定义所包含的那样)，并且其中的任意碳原子被1-3个独立选自羟基、氧基、卤素、C1-C4烷氧基、＝N(OH)和-NRaRb的取代基取代，其中Ra是H或C1-C4烷基，Rb是H、C1-C4烷基或-C(O)-CH3，或者Ra和Rb与它们连所接的N一起形成4-7元饱和杂环。所述4-7元饱和杂环的实例包括但不局限于吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。
“C1-C4亚烷基”指的是具有1-4个碳原子的直链或支链二价饱和脂肪链，包括但不局限于亚甲基、亚乙基、乙烷-1，1-二基、丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丙烷-2，2-二基和丁烷-1，4-二基。术语“C1-C2烷二基”和“C1-C3烷二基”包含在“C1-C4亚烷基”定义中。
“C1-C4烷氧基”表示通过氧原子与母体分子相连的如上面所定义的C1-C4烷基。典型的C1-C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等等。术语“C1-C4烷氧基”在其定义范围内包含术语“C1-C3烷氧基”和“C1-C2烷氧基”。
“C3-C6环烷基”表示含有3-6个碳原子的饱和烃环状结构。典型的C3-C6环烷基团包括环丙基、环戊基、环己基等。
“卤”、“卤素”和“卤化物”表示氯、氟、溴或碘原子。优选的卤素包括氯和氟。
“C1-C4烷氧羰基”表示如上面所定义的直链或支链C1-C4烷氧链，其经烷氧基的氧原子和羰基部分相连。典型的C1-C4烷氧羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
术语“Pg”指的是醇、羧基或氨基保护基。典型的保护基包括四氢吡喃(THP)，硅烷如三甲硅烷(TMS)、叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)和叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)、甲氧基甲基(MOM)、苯甲基(Bn)、对甲氧苯甲基、甲酰基、乙酰基(Ac)和叔丁氧基羰基(t-BOC)。典型的羧基保护基可以包括甲基、乙基和叔丁基。保护基的选择和使用是本领域所公知和知晓的。参见例如，ProtectingGroups in Organic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience)；ProtectingGroups，Philip J.Kocienski，Thieme Medical Publishers，inc：New York 1994，第2、4、6章。
应该理解的是，当R5或R6是吡啶基时，该基团可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。当R5是呋喃基或噻吩基时，该基团可以被连接在2-或3-位。当R5是吡咯基或咪唑基时，该基团可以被连接在吡咯基的1-、2-或3位，或者连接在咪唑基的1、2或4位上。
本领域技术人员应该理解，当R4是式(IA)基团并且A1、A2或A3是N时，该N只有在被取代后得到一个不带电杂环时它才可以任选被R8取代。
本发明的化合物可以以立体异构体形式存在。本文使用相对甘油醛异构体的(R)-和(S)-以及L-和D-立体化学构型的Cahn-Prelog-Ingold命名法对本文的各种特定异构体进行命名。特定的立体异构体可以通过立体选择性合成制备得到或通过本领域公知的技术进行拆分和回收，例如手性固定相色谱法以及通过用于该目的的试剂形成的加成盐的分级重结晶。可用于拆分和回收特定立体异构体的方法是本领域已知的的，其描述在E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry ofOrganic Compounds，(Wiley-Interscience 1994)、以及J.Jacques，A.Collet和S.H.Wilen，Enantiomers，Racemates，and Resolutions，Wiley-Interscience 1981)中。应该理解本发明包括所有的对映体以及对映体的混合物，包括消旋物。
本领域技术人员应该理解本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在。应该理解式(I)化合物的互变异构形式同样包含于本发明中。
本发明包括式I化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物可以具有足够的碱性官能团，其可以与许多无机和有机酸反应生成药学上可接受的盐。
本文所使用的术语“药学上可接受的盐”指的是上述式I化合物的盐。应该理解形成本发明各种盐的具体平衡离子通常不具有临界特性，只要该盐在总体上是药理学上可接受的并且这些平衡离子不会给作为整体的盐带来不希望的性质即可。
本文所描述的式I化合物和中间体与各种有机和无机酸形成药学上可接受的酸式加成盐，并且它们包括药物化学领域常用的生理学上可接受的盐。这些盐也是本发明一部分。药学上可接受的酸式加成盐由本领域众所周知的药学上可接受的酸形成。这些盐包括为本领域所公知的列在Journal of PharmaceuticalScience，66，2-19(1977)中的药学上可接受的盐。还可以参见The Handbook ofPharmaceutical Salts；Properties，Selection，and Use.P.H.Stahl和C.G.Wermuth(著)，Verlag，苏黎世(瑞士)2002。
用于形成这类盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸、偏磷酸、焦磷酸等等。还可以使用由有机酸衍生得到的盐，有机酸例如脂肪族单酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、以及芳香酸、脂肪酸和芳族磺酸。因此这类药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酸基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、酞酸盐、对苯二酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙基磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、甲基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1，5-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。
本文所使用的术语“患者”指的是患有一种或多种与速激肽过量有关的疾病的哺乳动物。落入本术语含义范围内的哺乳动物实例有豚鼠、狗、猫、老鼠、小鼠、马、牛、羊和人。另外还认为本发明具体就是涉及对温血动物NK-1受体的抑制作用。
还应该理解，本领域技术人员通过使用有效量的式(I)化合物对患有这类疾病的患者进行治疗或者预防性治疗可以改善这类疾病。因此，术语“医治”和“治疗”是用来指可以减缓、中断、延迟、控制或阻止本文所描述疾病恶化的任意方法，以及还包括对这些疾病进行预防性治疗，但是并不一定意味着所有的疾病症状完全消除。
本文所使用的涉及式I化合物的术语“有效量”指的是可以有效治疗本文所描述疾病的用量。
作为药学活性化合物上的任一基团，某些基团在其最终应用中是优选的。本发明优选的实施方案如下所述。
当R4是式(IA)基团时，式(IA)的不饱和杂环的优选实施方案包括如下：
当R4为式(IB)时，式(IB)的不饱和碳环和杂环的优选实施方案包括如下：
式(I)化合物特别优选的实施方案如下所述：
(a)D4是O。
(b)D2是N。
(c)D1是亚甲基。
(d)R1是苯基，其被两个选自卤素和三氟甲基的取代基取代。
(e)R1是3，5-双-三氟甲基-苯基。
(f)R5是式(ID)基团。
(g)R5是苯基。
(h)R5是吡啶-4-基。
(i)R5是吡啶-3-基。
(j)R5是嘧啶-5-基。
(k)R5是咪唑基。
(l)R5是式(IC)基团，其中W是O。
(m)R4是式(IA)基团。
(n)A1是CR7，A2是N，A3是O，和A4是C。
(o)A1是CR7，A2是O，A3是N，和A4是C。
(p)A1是O，A2是CR7，A3是N，和A4是C。
(q)A1是NR8，A2是N，A3是CR7，和A4是C。
(r)R4是式(IA-1)基团。
(s)R4是式(IA-2)基团。
(t)R4是式(IA-4)基团。
(u)R4是式(IA-9)基团。
(v)R7是C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基。
(w)R7是C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基被一个羟基取代。
(x)R7是C3-C6环烷基。
(y)R6是苯基，其被一个选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和-NR11R12的取代基取代。
(z)R6是2-氯-苯基。
最优选的式(I)化合物包括：[1-(3，5-双-三氟甲基苄基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基-异唑-4-基]-甲酮(实施例269)，[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-环丙基-唑-5-基]-甲酮(实施例131)，[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基-异唑-4-基]-甲酮(实施例35)，[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基-异唑-4-基]甲酮(实施例39)，[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基-异唑-4-基]甲酮(实施例38)，[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮(实施例28)，[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮(实施例29)，[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-甲基-异唑-4-基]-甲酮(实施例97)，[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-环丙基-唑-5-基]-甲酮(实施例255)，[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-环丙基-唑-5-基]-甲酮(实施例254)，[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-甲酮(实施例246)，[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-1-羟甲基-异唑-4-基]-甲酮(实施例106)，1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-羟甲基-异唑-4-基]-甲酮(实施例64)。
流程图
本文所公开的化合物可以根据下面的流程图制备。这些流程图、制备例和实施例绝不应该理解为以任何方式构成对如何制备本发明化合物的限制。
本领域技术人员应该理解在式(I)化合物中引入某些取代基将产生不对称现象。本发明包括所有的立体异构体、对映异构体以及对映异构体的混合物，其包括外消旋体和非对映异构体。优选的含有手性中心的本发明化合物是单对映异构体。
如下面的流程图、制备例、以及实施例所示，本发明的许多化合物不仅是选择性的NK-1受体拮抗剂，也是制备其它式(I)化合物的有用中间体。本领域技术人员应该理解可以对下面流程图中的某一单独步骤进行改变以制得式(I)化合物。用来制备式(I)化合物所需步骤的特定顺序取决于所合成的特定化合物、起始化合物以及各取代基团的相对不稳定性。为了清楚，在下面的流程图中略去了部分取代基，这并不意味着以任何方式限制这些流程图的教导。
流程图1
路线1
在流程图1、路线1中，式(3a)的三唑化合物由式(2)的β酮酯和式(1)的叠氮化物反应制得，其中RX是C1-C4烷基或苄基。这类成环反应是本领域所公知和理解的。参看Savini等入Farmaco(1994)49(5)：363-370；Martini等人，J.Pharm.Sci.(1988)77(11)：977-980；Sun等人，Magn.Reson.Chem.(1998)36(6)：459-460；Settimo等人,Farmaco Ed.Sci.(1983)38(10)：725-737；Olesen等人，J.Heterocycl.Chem(1984)21：1603-1608；L′abbe等人，Bull.Soc.Chim.Belg.(1987)96(10)：823-824；Julino等人，J.Chem.Soc.perkin Trans.1(1998)10：1677-1684；Mamedov等人，Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)(1993)29(5)：607-611；Wender等人，Tetrahedron.Lett.(1987)28(49)：6125-6128；Freitas等人，J.Heterocycl.Chem.(1995)32(2)：457-462；Cottrell等人，J.Heterocycl.Chem.(1991)28(2)：301-304。通过本领域公知的技术如沉淀、过滤、萃取、蒸发、研磨、色谱或重结晶可以对式(3)的产品进行分离和纯化。
式(1)的叠氮化物可以商购得到，或通过相应的卤化物或磺酸酯与叠氮化物原料如NaN3、LiN3或四丁基铵叠氮化物(Bu4NN3)(优选NaN3)在合适的溶剂如DMSO和水中反应制得。作为替代方式，式(1)的叠氮化物还可以通过相应的醇衍生物与叠氮酸、二苯基磷酰基叠氮化物或者叠氮化锌在在三苯基膦和二叠氮酸二乙酯或二异丙酯存在下、在例如THF或甲苯的溶剂中进行反应制备得到。参见Scriven，E.，Turbull，K.，“Azides：Their Preparation and Synthetic Uses”，Chem Rev.1988，88，351-368。
本领域技术人员还应该理解，在步骤a的反应中可以使用式(2)的丙二酸衍生物(其中R5是连接有氧的取代基如C1-C4烷氧基)替代β酮酯以得到式(3)的三唑化合物。丙二酸衍生物和β酮酯与叠氮化物的反应在本领域是公知和应该理解的。参见Benetti，S.，Romagnoli，R.，De Risi，C.，Zanirato，Z“Mastering β-KetoEsters，”Chem.Rev.1995，95，1065-1114。
如果选择二烷基丙二酸酯作为起始试剂时，那么在最终产品式(3a)中的R5是羟基。羟基可以很容易地转变为对应的卤化物。用于该反应的试剂实例包括PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和亚硫酰氯，优选的试剂是PCl5。这类转化是本领域所公知和理解的。参见Buckle，D.R.；Rockell，C.J.M.J.Chem.Soc.，Perkin I，1982，627-630。
路线2
Figure C0380936000221
在路线2中，式(5)化合物可以通过式(4)化合物的游离碱或盐酸盐暴露在溶于合适溶剂的合适碱和适当烷化剂的混合物中制得，其中R5是-NH2。优选的碱包括但不局限于氢化钠或钾，六甲基二硅叠氮化化钠钾，或者丁基锂。优选的烷化剂包括卤烃或烷基磺酸酯。优选的溶剂包括DMF、DME或THF。这种转化在文献中是公知的(参见例如Kelly，J.L.J.Heterocyclic Chem.，1995，32，1417。)
式(5)化合物通过与甲苯磺酰氯和吡啶处理后干燥得到含有式(6)化合物的腈。这种转化对于本领域技术人员是公知的，并且可以使用其它的脱水剂进行处理。可作为替代的的脱水条件列表参见：Larock Comprehensive OrganicTransformations，第二版，Wiley-VCH，New York，第1983-1985页。
通过本领域公知的反应可以将式(6)化合物(其中R是-NH2)转变为其它具有R5取代基的式(I)。例如，参见Larock，Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley-VCH，New York，第678-679页；Gajewski和Beck，J.HeterocyclicChem.(1987)24：243。
在步骤d中，将式(6)化合物的腈官能化转变为含酯的式(3b)化合物。这种转化是在如甲醇或乙醇的醇溶液中利用如盐酸或硫酸的酸处理腈而完成的。这种转化是本领域所公知的。可作为替代的条件参见：Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，第二版，Wiley-VCH，New York，第1986-1987页。
作为替代方式，式(3b)化合物还可以在碱(优选三乙胺)和适当的溶剂(优选DMF)的存在下，结合式(8)的胺和适当的式(7)溴代异腈乙酸盐反应制备，其中RX是C1-C4烷基或苯甲基。式(7)化合物可以按照现有文献制备，参见：K.Nunami等人，J.Org.Chem.1994，59，7635-7642。
路线3
步骤f描述了将式(3)的羧酸酯(其中RX是C1-C4烷基或苯甲基)还原得到式(9)的取代甲醇。这种还原步骤是本领域所公知的，参见Larock，R.C.，ComprehensiveOrganic Transformations，第二版，copyright 1999，John Wiley&Sons，第1117-1120页。
在步骡f的一替代方式中，式(3)的羧酸酯可以通过合适的还原剂如硼氢化钠、铝氢化锂、硼氢化锂或二异丁基铝氢化物(优选的还原试剂是氢化硼钠)进行还原。这种还原通常在一种溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、THF、甲苯、二氯甲烷或它们混合物中进行。优选的溶剂是无水乙醇。产品可以通过上述技术进行分离和提纯。
将式(9)的烷基羟基氧化为对应的式(10)的醛是本领域所公知的。代表性的实例如步骤g所示，其中式(9)的甲醇可以通过适当的氧化剂如氧化锰反应进行氧化。其他的氧化剂包括吡啶三氧化硫络合物、1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(Dess-Martin试剂)、氯铬酸吡啶、吡啶重铬酸盐，以及具有N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)作为共同氧化剂的催化四丙基过钌酸化胺(TPAP)。式(10)醛可以通过上述技术进行分离。
如步骤h所示，将式(3)的羧酸酯水解得到对应的式(11)羧酸是公知的反应。参见Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第二版，copyright 1999，John Wiley&Sons，第1959-1968页。例如，可以将式(3)的适当的酯溶于一种合适溶剂如甲醇或二烷和水中，然后用适当的碱如NaOH或LiOH处理得到式(11)化合物。
步骤i的反应是本领域技术人员所公知的。在缩氨酸偶合条件下，将如式(11)的羧酸与适当的胺结合得到式(12)的胺。适当的缩氨酸偶合试剂包括N，N′-羰二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺(PEPC)。偶合反应适当的催化剂包括N，N-[二甲基]-4-氨基吡啶(DMAP)。这种偶合反应为本领域所公知和应该理解的。参见Larock，RC.，Comprehensive OrganicTransformations，第二版，copyright 1999，John Wiley&Sons，第1941-1949页。
作为替代方式，还可以将式(11)化合物优选与草酰氯和DMF反应转化为酰氯衍化物，然后用于酰化胺得到式(12)化合物。这种酰化反应为本领域所公知和应该理解的。参见Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第二版，copyright 1999，John Wiley&Sons，第1929-1930页。产物可以通过上述技术进行分离和纯化。如步骤j描述的那样，本领域技术人员也应该理解，通过使用具有适当的胺的三烷基铝试剂或使用胺化镁将式(3)的羧酸酯直接转化成式(12)的酰胺。
式(12)化合物可以通过使用合适的还原剂如二异丁基氢化铝、氢化铝锂或甲硼烷-二甲硫络合物进行处理以进一步还原(如步骤k所示)而获得式(10)的醛。参见Larock，R.，Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley VCH：New York，1999，第1269-1271页。
流程图2
式(14)的炔基酮可以由式(10)的醛或式(12)的N-甲基-N-甲氧酰胺衍生物合成。
步骤1描述了将炔基阴离子加合到式(10)的醛或式(12)的N-甲基-N-甲氧酰胺。通过使用合适的碱如甲基锂、正丁基锂、叔正丁基锂、二异丙胺锂或优选的甲基或乙基镁溴化物处理适宜的炔产生炔基阴离子。如果使用式(10)的醛，也就是羟基中间体式(13)，那么可以氧化得到式(14)的酮。这种反应为本领域所公知的。参见Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第二版.Wiley-VCH：New York，1999，第1234-1246页。作为替代方式，式(12)的N-甲基-N-甲氧酰胺衍生物与合适的炔基阴离子反应也可以直接得到式(14)化合物。
步骤n描述了将乙炔基阴离子试剂如乙炔基溴化镁加入到式(12)的N-甲基-N-甲氧酰胺中得到式(15)的酰胺。
流程图3
在步骤r中，通过式(19)的甲锡烷基三唑和式(20)的酰氯进行交叉偶合可以很容易地制得式(21)化合物。通过将含有大约等摩尔当量的酰氯和锡烷的混合物在PdCl2(PPh3)2存在下、于室温至100℃下的温度下进行加热，从而完成该步骤。其它合适的催化剂包括Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4和Pd2(dba)3·CHCl3。可作为替代的溶剂包括DMF、甲苯和THF。通过本领域已知的以及本文所描述的技术将式(21)化合物进行浓缩和纯化。
通过适当的式(1)叠氮化物与适当的式(17)甲锡烷基乙炔反应可制得式(19)的甲锡烷基三唑。将反应物合并入合适的溶剂如苯、氯仿、THF或优选甲苯中并加热直到反应完全。通过本领域已知的以及本文所描述的技术将式(19)化合物进行浓缩和纯化。
式(17)的甲锡烷基乙炔可以方便地商购得到，或者可以从式(16)化合物或式(18)化合物制备得到。可以将式(16)化合物溶解于合适的溶剂如THF中，然后加入二(三丁基)锡氧化物和合适的去硅基试剂如TBAF(四丁基氟化胺)或三甲基硅化钾。作为替代方式，在-15至-10℃下通过在适当的溶剂如醚或THF中溶解炔也可以制备式(17)化合物。向混合物中依次加入正丁基锂和三丁基锡氯化物。式(17)化合物可以直接使用或利用上述技术分离和纯化。
形成各种式(17)的甲锡烷基乙炔是本领域所公知的。例如参见WO00/51614；WO00/01702；WO98/46228；Lambert等人，Journal of the ChemicalSociety，Perkin Transactions2(2001)6：964-974；Yamamoto等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1991)12：3253-7；Zhou等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1991)11：2827-30；Warner等人，J.Org.Chem.(1994)，59(19)：5822-23；以及Jacobi等人，Journal of the American Chemical Society(2000)，122(18)：4295-4303。
式(16)的甲硅烷基乙炔可以方便地商购得到。作为替代方式，本领域技术人员应该理解，通过将适当的芳基卤化物和三甲基甲硅烷基乙炔发生反应得到甲硅烷基炔从而可以制备得到式(16)化合物。该反应是在碘化亚铜和钯催化剂如二氯双(三苯基膦)钯(II)存在下进行的。其它合适的催化剂包括Pd(Ph3)4、Pd2dba3·CHCl3或Pd(OAc)2。
流程图4
路线1
Figure C0380936000271
本领域技术人员应该理解，利用腈氧化物使式(14)的炔环化可以得到式(I)化合物，如这里的式(22)所示，其中A2和A3中的一个是N，另一个是O。这种环化反应的例子参见Joule，J.A.，Mills，K.，Heterocyclic Chemistry，第四版，Blackwell Science，Inc.：Malden，MA，2000，第442-448页；Hussein，Ahmed Q.；El-Abadelah，Mustafa M.，Sabri，Wail S.Heterocycles from nitrile Oxides 1，J.Heterocycl.Chem.(1983)，20(2)，301-4。
对于其中R5是卤化物如氯化物的式(1)化合物，可以用适当的亲核试剂例如但不仅仅限于伯胺、仲胺、醇或硫醇完成取代反应以进一步得到包含在本发明之内的其它化合物。参见March，J.，Advanced Organic Chemistry，1985，JohnWiley and Sons，Inc.，第255-446页。
作为替代方式，在上述相同的环化条件下利用腈氧化物对式(15)的插烯酰胺进行[3+2]环化得到式(22)化合物，其中A2和A3中的一个是N，另一个是O，并且其中R7是H。
路线2
Figure C0380936000281
如流程图4、路线2所示，式(14)化合物可以处理得到式(23)化合物。除非另有说明，RX代表C1-C4烷二基。本领域技术人员应该理解，如步骤v所示，式(23)化合物(其中Pg是羟基保护基如THP或三甲硅烷)可以被去保护得到式(24)化合物，其包含在式(I)的范围内。例如，将式(23)化合物溶于合适的溶剂如甲醇或乙醇中，并用合适的酸如p-TsOH·H2O(对甲苯磺酸)或CSA(樟脑磺酸)进行处理。作为替代方式，在THF和水的混合物中用乙酸处理也可以释放出这种醇。产物按照前面所述方法进行分离和纯化，或者也可以不纯化直接使用。
按照本领域技术人员公知或本文所描述的其它转化方法进行操作也可以得到包含在本发明式(I)中的式(25-29)化合物。
如步骤w所示，氧化式(24)的含有乙醇的化合物(其中RX是C1-C4烷二基)可以得到式(25)的醛(其中RX是单键或C1-C3烷二基)。例如，通过DMSO、草酰氯和三乙胺化合反应可以氧化乙醇。上述以及其它的条件描述在Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley-VCH：New York，1999，第1234-1246页中。本领域技术人员应该理解，式(25)的醛还可以由相应的乙缩醛使用酸性水溶液条件进行处理而制备得到。
如步骤x所示，式(25)的醛经进一步转化可以得到式(26)化合物，其中RX是单键或C1-C3烷二基。本领域技术人员应该理解，这种转化除了可以得到如步骤q中描述的-NRmRn之外，还可以的得到被吗啉取代的烷基。向溶于如THF或优选1，2-二氯乙烷溶剂中的胺加入甲醛溶液，随后加入合适的还原剂如NaHB(OAc)3或NaBH3CN。使用本领域技术人员公知以及前面所述的条件将该化合物进行分离和纯化。
作为替代方式，式(25)化合物经过步骤v描述的反应后也可以得到式(27)的二-氟取代化合物，其中RX是单键或C1-C3烷二基。在这个反应中，(二乙基氨基)三氟化硫或[二(2-甲氧基乙基)-氨基]三氟化硫可以作为氟化剂。将氟化剂加入到二氯甲烷、THF或醚中，反应在温度从室温至50℃下进行1-6小时。式(27)化合物的分离和纯化如上所述。
如步骤z所示，可以使用(二乙基氨基)三氟化硫或[二(2-甲氧基乙基)-氨基]三氟化硫作为氟化剂将式(24)的乙醇转化为式(28)化合物。如步骤y所示，二氯甲烷、THF或醚可以作为溶剂，反应在温度从-78℃至0℃下进行。反应经短暂搅拌后加热至室温。0.5至24小时后，可以按照前面所述方法分离和纯化产品。
为了合成式(29)的胺，如步骤aa所示进行反应。当RX是-CH2-时，式(24)的甲醇与溶于合适溶剂如二氯甲烷、醚、DMF或优选THF溶剂中的联苯磷酰基叠氮化物和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯进行化合，并且在温度从室温至80℃搅拌过夜。当RX是C2-C4烷基，在标准条件下式(24)的乙醇可以转化为合适的离去基团如氯基、溴基或磺酸酯，其由叠氮化物如NaN3或LiN3来置换。将粗品溶于如THF的溶剂中，然后加入三苯基膦和几滴水。搅拌后反应进行数小时过夜。所得到的式(29)的胺按照本领域技术人员所公知的方法进行纯化。
流程图5
在流程图5中，式(14)化合物可以与适当的式(30)叠氮化物化合得到式(I)酮基三唑化合物，其中-A1-A2-A3-是NR8-N＝N-或-N＝N-NR8。式(30)的叠氮化物可以按如式(1)叠氮化物的类似方式来制备。本反应基本上如上面流程图3、步骤p进行。本领域技术人员应该理解，R8取代基可以通过类似于其它地方所描述的方法转化得到式(I)的可作为替代的其它取代的化合物。
流程图6
Figure C0380936000302
式(I)酮基吡唑化合物的合成如步骤bb所示，将化合物(14)溶于溶剂如甲苯、苯或优选THF/乙醚中。加入合适的重氮烷基试剂，优选是三甲代甲硅烷基重氮甲烷。在温度为室温至80℃进行反应24-72小时得到式(I)吡唑的区域异构混合物，这里-A1-A2-A3-是-NR8-N＝CR7-、-N-NR8-CR7-、-CR7＝N-NR8-或-CR7-NR8-N-，其中R7是氢或C1-C4烷基并且R8是氢。混合物可通过本领域技术人员所公知的方法进行分离。
为了合成得到上述其中R8是C1-C4烷基的式(I)化合物，将所需吡唑溶于溶剂如醚或优选THF中然后在N2保护下冷却。反应温度范围是-20℃至室温，优选0℃。向混合物中加入碱如叔丁基锂、仲丁基锂、NaH或优选正丁基锂并搅拌1小时，随后加入合适的烷化剂如烷基卤或烷基磺酸盐。优选的烷化剂包括硫酸二甲酯或碘代甲烷。本反应搅拌过夜然后加热到室温。加水结束反应并用乙酸乙酯萃取。按照本领域技术人员公知的方法分离和纯化目标产品。
流程图7
方案7示出了如何生成包含在式(I)定义内的式(37)化合物。通过将式(31)化合物的羧酸钠盐加入至式(32)的α-卤代苯乙酮(其中X是卤素如氯基或溴基)溶液中进行步骤cc。反应在合适的溶剂如DMF中进行。反应在温度为室温至50℃下进行得到式(33)化合物。按照本领域技术人员公知的方法将标题化合物进行萃取、浓缩和纯化。
如步骤dd所示，利用乙酰胺环化式(33)化合物可以制备式(34)的唑。反应在酸如BF3-OEt2存在下容易进行。混合物加热至100-130℃几小时，然后冷却至室温。按照本领域技术人员公知的方法将式(34)化合物进行萃取、浓缩和纯化。本反应可以单独进行或在合适的溶剂如甲苯、二苯醚或氯苯中进行。唑的生成为本领域所公知的。例如，参见Pei等人，Synthesis(1998)1298-1304；Joule和Mills，“Heterocylic Chemistry”(第四版，2000)Blackwell Science，Ltd：Malden，MA，第21章。
如步骤ee所示，从式(34)化合物可以制备式(35)化合物，其中RX是卤素如溴基或碘基。如果RX是溴基，向式(34)化合物溶液加入新制重结晶的N-溴丁二酰亚胺(NBS)和(PhCO)2O2。本领域技术人员应该理解，偶氮异丁腈(AIBN)可以用作自由基引发剂。作为提到方式，也可以使用N-碘代-琥珀酰亚胺(NIS)进行唑的碘化而得到式(35)化合物，其中RX是碘基。
在步骤ff中，在-78至-40℃下，将叔丁基锂加入至式(35)的5-溴基唑在合适的溶剂如THF或醚的溶液中。将式(10)醛在THF或醚中的溶液加入至这种溶液中。反应在该温度下搅拌，然后加热至室温24-60小时。按照本领域公知的方法将式(36)的醇进行浓缩和纯化。作为替代方式，在步骤ff中，如果使用式(35)的格氏试剂，也可以向溶于新蒸馏溶剂如THF或醚中的式(35)的5-溴基唑溶液中加入镁切屑和碘的小结晶体。混合物在回流温度下搅拌然后冷却至室温。将格氏溶液加入溶于合适的溶剂如THF或醚的式(10)醛的溶液中，并搅拌溶液1-4小时。按照本领域公知的方法将式(36)的醇进行萃取、浓缩和纯化。
在步骤gg中，式(36)醇可以在合适的氧化剂如MnO2存在下反应得到式(37)酮基唑。本反应在溶剂如CH2Cl2中容易进行。可以使用其它溶剂如二乙醚或甲苯并在室温或加热下进行反应。步骤gg的氧化反应也可以按照本领域技术人员所公知的其它方法进行，如Dess-Martin过碘酸盐、Swern或PDC法。
也可以通过处理式(35)唑与式(12)活化酰胺直接制备式(37)酮。在这一转化中，如上所述(步骤ff)将唑转化为有机锂或有机镁溴化物试剂，然后加入通式(12)的酰胺溶于适宜溶剂例如THF或醚中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌4-60小时。如上所述分离和纯化式(37)产品。
流程图8
Figure C0380936000331
流程图8示出了包含在式(I)定义内的式(40)化合物的合成。式(38)化合物通过类似于方案7所示的反应得到式(39)的醇或式(40)的酮基咪唑。由本领域技术人员所公知的以及上面所描述的方法氧化式(39)醇可以得到式(40)化合物。
流程图9
在流程图9中，通过将式(14)乙炔酮溶解在氯苯中，然后加入α-吡喃酮，可以制备得到包含在本发明式(I)中的式(41)化合物。加入另外的吡喃酮使反应完成。反应在110-160℃，优选130℃下进行24-72小时。也可以使用其它溶剂如甲苯、溴苯、二苯醚或二甲苯进行本反应。
流程图10
在流程图10中，如步骤ii所示，式(42)化合物经过连续氧化反应得到式(43)和(44)的化合物。按照本领域所公知以及另文所描述的方法，由对应卤化物的取代反应合成式(42)硫代吗啉化合物。如步骤jj所示，从式(42)化合物也可以直接合成式(44)化合物。各式(42)、(43)和(44)化合物都包含在式(I)化合物的范围内。
在步骤ii中，向溶于合适的溶剂如EtOH、CH2Cl2或优选甲醇的式(42)硫代吗啉基质溶液中加入过氧化氢水溶液。本反应在0-40℃下边搅拌边进行。按照本领域公知的方法纯化式(43)或(44)的产物。
作为替代方式，如步骤jj所示，通过与溶于二氯甲烷中3-氯过氧苯甲酸反应也可以直接合成式(44)化合物。本反应也可以用甲醇或EtOH作为溶剂进行。本反应在0-40℃下边搅拌边进行。按照本领域公知的方法纯化产物。
流程图11
Figure C0380936000351
如方案11所示，通过在最后步骤形成三唑可以合成式(I)化合物(其中D2是N)。这里所描述的步骤与那些上述相似的反应对应。从现面描述的对应炔合成式(45)化合物，其中RX是H或C1-C4烷氧基。
在式(I)三唑化合物的合成中，将式(49)化合物与其它地方描述的合适叠氮化物进行反应。
如方案2所述，基本上可以合成得到式(49)的炔酮。简要地说，在步骤1中，将炔基阴离子加入到式(45)化合物(其中RX是氢)或式(47)的N-甲T-N-甲氧基酰胺中。通过合适的碱如甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙胺基锂或优选甲基或溴化乙基镁处理合适的炔产生炔基阴离子。如果使用式(45)的醛，可以将羟基中间体也就是式(48)氧化式(49)的酮。这种反应为本领域所公知。参见Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第二版，Wiley-VCH：NewYork，1999，第1234-1246页。作为替代方式，式(47)的N-甲基-N-甲氧基酰胺衍生物与合适的炔基阴离子反应也可以直接得到式(49)化合物。
如本文所述，从式(45)化合物(其中RX是C1-C4烷氧基)合成得到式(47)的N-甲基-N-甲氧基酰胺衍生物。参见Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，第二版，1999，John Wiley&Sons，第1941-1949；1959-1968页。
流程图12
Figure C0380936000361
方案12描述了式(54)化合物的合成，在方案13的反应中使用式(54)化合物。
使用重氮烷基二己酯如(1-重氮基-2-氧-丙基)膦酸二甲酯与式(10)的醛反应可以制备式(50)的炔。反应是在合适的溶剂如甲醇或EtOH和碱如K2CO3中进行的。如步骤nn所示，可以通过式(50)的炔与合适的碱如LDA、NaH或BuLi反应，然后用合适的醛处理制备式(51)化合物(其中X是-CH(OH))。通过本领域公知和上面描述的技术对式(51)的醇进行氧化得到对应甲酮。
在步骤oo中，在合适的碱如三乙胺存在下，式(51)的甲酮用取代硝烷基化合物和异氰酸酯如1，4-苯基-二异氰酸酯处理可以得到式(52)异唑，其中R是C1-C2烷二基。
如步骤pp所示，本领域技术人员应该理解，可以氧化式(52)的羟基得到式(53)化合物，其中RX是单键或亚甲基。醇的氧化可以用很多不同的氧化剂如在Dess-Martin过碘酸盐氧化条件或同时使用DMSO和三乙胺与草酰氯。通过本领域公知的方法可以容易地完成该反应。(Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，第二版，Wiley-VCH：New York，1999，第1234-1246页)。按照本领域公知的方法分离和纯化本反应的产物。
作为替代方式，用合适的乙缩醛脱保护也可以制得式(53)化合物。由本领域公知方法可以容易地完成这种脱保护(Protecting Groups in Organic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。
含有式(53)化合物的合适的醛与在酸性条件(如乙酸)下的乙酸铵或肼反应可以合成式(54)化合物。例如，当式(53)化合物中RX是亚甲基时与乙酸铵反应得到式(54)化合物，其中A7是CR7。当RX是是单键，与肼反应得到式(54)化合物，其中A7是N。
流程图13
方案13示出了通过还原式(54)化合物生成式(I)化合物，其中R4是式(IB)的残基。具体地说，将双环的异唑溶于合适的溶剂如乙腈中。向反应物中加入六羰基钼和水。本领域技术人员应该理解，为了进行反应可以加热溶液。可以任选在压力密封的容器中使用H2/Pt-C进行还原反应。通过本领域公知的技术例如硅胶色谱法或重结晶法纯化式(I)产物。这种反应已经在本领域中描述过。参见Nitta等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1982)877。
制备例
一般制备例A
将合并有合适的烷基卤化物(1eq)和叠氮化钠(3eq)在DMSO/水(10∶1，大约10mL/g NaN3)中的溶液在室温下搅拌2-12小时。非苯甲基卤化烃可以要求加热至50-80℃以加快反应。当反应结束后，加水并用醚萃取。用水(2x)和盐水洗涤有机层。干燥有机层(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。通常，所得到的叠氮化物可以使用而无需进一步纯化。
通过一般制备例A的方法，可以制备和分离以下化合物。
  制备例     产物   物理参数
    1     1-叠氮甲基-3-三氟甲氧基苯   TLC Rf＝0.70(20％EtOAc/己烷)
    2     2-叠氮甲基-1，4-双-三氟甲氧基苯   TLC Rf＝0.90(20％EtOAc/己烷)
    3     1-叠氮甲基-3-氟-5-三氟甲氧基苯   TLC Rf＝0.78(20％EtOAc/己烷)
4 1-叠氮甲基-5-氟-2-三氟甲氧基苯 TLC Rf＝0.76(20％EtOAc/己烷)
    5     1-叠氮甲基-2-氟-5-三氟甲氧基苯   TLC Rf＝0.78(20％EtOAc/己烷)
    6     1-叠氮甲基-3-三氟甲基苯   TLC Rf＝0.70(20％EtOAc/己烷)
    7     4-叠氮甲基-1-氟-2-三氟甲氧基苯   TLC Rf＝0.89(20％EtOAc/己烷)
    8     1-叠氮甲基-3，5-二氯苯   TLC Rf＝0.57(20∶1 EtOAc/己烷)1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.36(m，1H)，7.25(s，2H)，4.36(s，2H).
    9     1-叠氮甲基-3，5-二甲基苯   TLC Rf＝0.68(20∶1 EtOAc/己烷)1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.03(m，1H)，6.96(s，2H)，4.30(s，2H)，2.37(s，6H).
    10     1-叠氮甲基-3，5-双-三氟甲基苯   TLC Rf＝0.42(20∶1 EtOAc/己烷)1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.95(s，1H)，7.82(s，2H)，4.58(s，2H)，IR·2105cm-1.
    11     2-叠氮甲基-[1，3]二氧戊环  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.12(t，J＝3.5Hz，1H)，4.02(m，4H)，3.36(d，J＝3.5Hz，2H).
    12     2-叠氮基-1，1-二甲氧基乙醇  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.57(t，J＝5.8Hz，1H)，3.42(s，6H)，3.39(d，J＝5.5Hz，2H).
    13     (2-叠氮-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.80(t，J＝6.6Hz，2H)，3.31(t，J＝6.6Hz，2H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)；TLC Rf 0.67(30％EtOAc/己烷)
制备例14
(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
在甲醇(100mL)中溶入2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲醛(9.0g，40.9mmol)并用硼氢化钠(1.45g，38.3mmol)处理。在室温下搅动1小时，然后小心地用1NHCl调节pH至3中止反应。浓缩，然后用CH2Cl2(3×100mL)水溶液萃取。合并有机相然后用饱和的NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥有机层，然后过滤和浓缩。使用线性梯度为100％己烷至40％EtOAc/己烷经快速色谱法纯化粗产物得到(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇(6.86g，75％)无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(m，1H)，7.10(dd，1H，J＝2.9，8.8Hz)，6.83(d，1H，J＝8.8Hz)，4.66(d，2H，J＝6.4Hz)，3.85(s，3H)，2.21(t，1H，J＝6.4Hz)。
制备例15
2-叠氮甲基-1-甲氧基-4-三氟甲氧基苯
将(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇(4.49g，20.2mmol)溶解于DMF(40mL)中然后用亚硫酰氯(1.65g，22.6mmol)处理。在室温下搅拌2小时，用碳酸钾(5.57g，40.3mmol)、叠氮化钠(2.35g，36.1mmol)和二甲亚砜(40mL)处理。室温下搅拌反应混合物过夜，然后加入水(100mL)并用醚(3×100mL)萃取。合并有机相并用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥有机层(MgSO4)、过滤和浓缩得到为无色油状物的标题化合物(4.77g，96％)，其直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(m，2H)，6.87(m，1H)，4.34(s，2H)，3.85(s，3H)。
制备例16
3-氧代-3-嘧啶-5-基-丙酸甲酯
在N2保护下将溶于甲醇(4.5mL，19.8mmol)中的25wt％甲醇钠溶液加入到甲苯(40mL)中并加热至85℃。在EtOAc(2.1mL)溶解嘧啶基-5-羧酸乙酯(2.0g，13.2mmol)并滴加至甲苯溶液中。加热反应混合物1小时，然后滴加溶于EtOAc(15mL)的甲醇钠(715mg，13.2mmol)悬浮液。85℃下加热反应混合物过夜，然后冷却至室温并加入冰醋酸溶液(12mL)和水(150mL)。在室温下搅拌1小时后，用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐水(200mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩得到标题化合物为互变异构体的混合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)烯醇式δ12.43(s，1H)，9.26(s，1H)，9.10(s，2H)，5.76(s，1H)，3.86(s，3H)；酮式δ9.42(s，1H)，9.30(s，2H)，4.06(s，3H)，3.74(s，2H)。
制备例17
3-氧代-3-吡嗪-2-基-丙酸甲酯
将NaOMe(1.5eq)溶解在甲苯中并加热至90℃。滴加溶于甲苯的2-吡嗪甲酯(1.0eq)和EtOAc(2.0eq)溶液并加热至90℃。20小时后真空浓缩反应混合物。将该浆状物溶于过量EtOAc中并回流20小时。冷却至室温，然后加水并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物。TLC Rf＝0.58(1∶1 EtOAc/己烷)。
制备例18
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯
用粉状K2CO3(5.72g，41.4mmol)与溶于DMSO(20mL)的异烟酰基乙酸乙酯(2.52g，13.0mmol)和3，5-双-三氟苯基叠氮化物(3.54g，13.1mmol)溶液处理。加热混合物至40℃并搅拌18小时，然后用水稀释并用1N HCl调混合物pH至7。用EtOAc萃取混合物(2×50mL)。合并有机相并用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥、过滤并浓缩有机层。用己烷研磨粗产物，然后用40％EtOAc/己烷重结晶固体得到标题化合物(2.80g，48％)。MS(EI+)445.2(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.74(dd，2H，J＝1.5，4.4Hz)，7.80(s，1H)，7.45(s，2H)，7.13(dd，2H，J＝2.0，4.4Hz)，5.56(s，2H)，4.27(q，2H，J＝7.3Hz)，1.28(t，3H，J＝7.3Hz)。元素分析(C19H14F6N4O2)：计算值C，51.36；H，3.18；N，12.61。实测值C，51.35；H，3.21；N，12.52。
通过类似于制备例18的方法，可以制备和分离以下化合物。
  实施例  产物 物理参数
    19  1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙酯 MS(ES)382.1(M+1)，MS(ES-)380.0(M-1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.64(s，2H)，5.62(s，2H)，4.42(q,2H，J＝7.4Hz)，2.50(s，3H)，1.41(t，3H，J＝7.4Hz)
    20  1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯 MS(ES)431.1(M+H).M 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)8.49(s，1H)，7.79(s，1H)，7.51(m，1H)，7.41(s，2H)，7.40(m，1H)，5.59(s，2H)，3.83(s，3H)
    21  1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯 Rf＝0.42(2∶1 己烷/EtOAC)MS(ES)；444.1(M+1).1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.82(s，1H)，7.4-7.6(m，5H)，7.20(m，2H)，5.58(s，2H)，4.35(q，2H)，1.27(t，3H)
    22  1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯 MS(ES)431.29(M+1)；TLC Rf＝0.29(1∶1 己烷/EtOAc)
    23  1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.34(s，1H)，8.62(s，2H)，7.82(s，1H)，7.48(s，2H)，5.63(s，2H)，3.91(s，3H)
    24  1-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯 MS(ES)377.0，379.0(M+1)；Rf＝0.50(7％MeOH/CH2Cl2)
    25  1-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯 MS(ES)363.0，365.0(M+1)+；Rf＝0.38(6.7％MeOH/CH2Cl2)
    26  5-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯甲基)-H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯 MS(ES)363.2，364.2(M+1)+.
    27  5-吡啶-3-基-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯 MS(ES)363.2，364.2(M+1)+.Rf＝0.28(6.7％MeOH/CH2Cl2)
    28  1-(2，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯 MS(ES)431.2，432.2(M+1)+.
    29  1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯 MS(ES+)431.0(M+1)+，MS(ES-)429.0(M-1)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(dd，1H，J＝1.8，4.9Hz)，8.49(d，1H，J＝2.3Hz)，7.91(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝1.9，7.8Hz)，7.41(s，2H)，7.40(m，1H)，5.59(s，2H)，3.84(s，3H)
    30  1-(3，4-二氟-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯 MS(ES)331.1，332.2(M++1).Rf＝0.19(6.7％MeOH/CH2Cl2)
制备例31
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯
合并溶于乙醇(26毫升)的乙醇钠(5.5mL，21wt％的乙醇溶液)和丙二酸二乙酯(2.50mL，16.5mmol)的溶液与溶于乙醇(6mL)的1-叠氮甲基-3，5-双-三氟甲基苯(4.40g，16.3mmol)的溶液，并加热至80℃。7小时后冷却至室温并真空浓缩混合物。在水(20mL)中溶解粘性油状物并加入1N HCl水溶液调pH至2-3。过滤收集白色沉淀物并减压干燥得到标题化合物。MS(ES)384.0(M＝H)+，MS(ES-)382.1(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.92(s，2H)，5.41(s，2H)，4.15(q，2H，J＝7.3Hz)，1.22(t，3H，J＝7.3Hz)。
制备例32
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯
合并PCl5(5.73g，27.5mmol)和溶于甲苯(150mL)的1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-羟基-1H-[1，2，3-三唑]-4-羧酸乙酯(5.30g，13.8mmol)溶液并加热至50℃。2小时后冷却至室温，浓缩溶液并在醚(100mL)溶解粗产物。用饱和NaHCO3(2×100mL)溶液和盐水(100毫升)洗涤有机溶液，干燥、过滤并浓缩。粗产物通过硅胶短塞并使用线性梯度为50％到80％EtOAc/己烷进行纯化，然后用1∶1的二乙醚∶石油醚(150mL)进行重结晶。MS(ES)402.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.76(s，2H)，5.67(s，2H)，4.43(q，2H，J＝7.0Hz)，1.40(t，3H，J＝7.0Hz)。
制备例33
1-(3，5-二氯-苯甲基)-5-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯
在DMSO(15mL)中合并二乙基丙二酸(1.91g，11.9mmol)、3，5-叠氮二氯苯(2.40mL，11.9mmol)和碳酸钾(4.94g，35.8mmol)并在50℃下加热混合物8小时。用水稀释冷却的混合物，用HCl水溶液调pH至5-6，丙用CH2Cl2萃取。用水洗涤合并的萃取液，用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。用硅胶色谱法CH2Cl2/MeOH梯度纯化所得到的残留物，得到3.28g油状标题化合物。MS(ES)316.0，318.0(M+1)+。
制备例34
5-氯-1-(3，5-二氯-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯
在甲苯中合并1-(3，5-二氯-苯甲基)-5-羟基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯(1eq)和PCl5(2eq)并加热至40-50℃直到完全反应。浓缩混合物，用NaHCO3水溶液处理并用Et2O处理。用Na2SO4干燥合并萃取液，浓缩并用硅胶色谱法纯化。MS(ES)334.0，336.0(M+1)+。
一般制备例B
向合适酯(1eq)的二烷溶液中加入LiOH·H2O水溶液并搅拌过夜。用5NHCl溶液酸化至pH为1-2，过滤收集沉淀物。真空干燥产物得到目标产物。
通过一般制备例B的方法，可以制备和分离以下化合物。
  制备例  产物 物理参数
    35  1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 MS(ES)372(M+-1)；1H NMR(400MHz，DMSO)：5.89(s，2H)；8.03(s，2H)；8.15(s，1H)
    36  1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 MS(ES)415(M+-1)；1H NMR(400MHz，DMSO)：5.76(s，2H)；7.43(d，2H，J＝5.9Hz)；7.70(s，2H)；8.04(s，1H)；8.66(d，2H，J＝5.9Hz)
    37  1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 MS(ES)418.1(M+1)
    38  1-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 MS(ES)349.0，351.0(M+1)
    39  5-氯-1-(3，5-二氯-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 MS(FAB)305.9M+；TLC Rf＝0.05(7％MeOH/CH2Cl2)
    40  1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 MS(ES-)415.1(M-H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.05(br s，1H)，8.66(m，1H)，8.56(d，1H，J＝1.5Hz)，8.05(s，1H)，7.85(dt，1H，J＝2.0，7.8Hz)，7.71(s,2H)，7.48(dd，1H，J＝4.9，7.8Hz)，5.79(s，2H)
    41  1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 MS(ES-)352.1(M-H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.31(s，1H)，7.14(s，2H)，5.00(s，2H)，2.50(s，3H)
    42  1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 Rf＝0.40(2∶1 CHCl3/MeOH)；MS(ES)：416.1(M+1)
    43  1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.27(s，1H)，8.64(s，2H)，7.84(s，1H)，7.50(s，2H)，5.69(s，2H)
    44  1-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 MS(ES)：349.0，351.0(M+1)
    45  5-吡啶-3-基-1(3-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 MS(ES)：349.1，350.2(M+1)
    46  5-吡啶-3-基-1(4-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 MS(ES)：349.2，350.2(M+1)
    47  1-(2，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 MS(ES)：417.2(M+1)
    48  1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 MS(ES+)：395.2(M+1)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.99(br s，1H)，8.66(d，1H，J＝3.9Hz)，8.58(s，1H)，7.88(dt，1H，J＝2.0，7.8HZ), 7.51(dd，1H，J＝4.9，7.8Hz)，7.29(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.01(m，2H)，5.46(s，2H)，3.58(s，3H)
    49  1-(3，4二氟-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸 MS(ES)：317.1，318.2(M++1)
一般制备例C
向溶于CH2Cl2(0.3M)的合适的羧酸溶液中加入N，O-二甲基-羟胺(1.3eq)、EDCI(1.3eq)和DMAP(0.6-1.3eq)。室温搅拌溶液5-24小时，然后用CH2Cl2稀释并用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥、过滤并浓缩有机溶液，用快速色谱法或重结晶法纯化粗产物。
通过一般制备例C的方法，可以制备和分离以下化合物。
 制备例 产物 物理参数
50 1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES)460.1(M-H)，MS(ES-)458，1(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.50(s，1H)，7.80(s，1H)，7.58(d，1H，J＝7.6Hz，7.43(s，2H)，7.36(dd，1H，J＝4.8，7.7Hz)，5.57(s，2H)，3.86(s，3H)，3.33(br s，3H).
  51 1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES)397.1(M+H)，MS(ES-)395.1(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.67(s，2H)，5.60(s，2H)，3.89(s，3H)，3.45(br s，3H)，2.46(s，3H)
  52 1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES)461.2(M+1)；TLC Rf＝0.47(5％MeOH/CHCl3)
  53 1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES)417.0(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.78(s，2H)，5.64(s，2H)，3.86(s，3H)，3.40(brs，3H).
  54 1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.63(s，2H)，7.84(s，1H)，7.47(s，2H)，5.58(s，2H)，3.90(s，3H)，3.38(brs，3H)，
  55 1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝5.7Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.50(s，2H)，7.21(d，J＝5.7Hz，2H)，5.57(s，2H)，3.87(s，3H），3.32(s，3H)；MS(m/e)：460.1(M+H+).
  56 1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.52-7.44(m，5H)，7.24-7.22(m，2H)，5.55(s，2H)，3.83(s，3H)，3.33(s，3H).MS(m/e)：459.1(M+H+).
  57 1-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基N-甲基胺 MS(ES)392.22(M+1)
  58 1-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES)392.1，394.0(M+1)+.Rf＝0.30(6.7％MeOH/CH2Cl2).
  59 5-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES)392.2，393.2(M+1)+.Rf＝0.31(6.7％MeOH/CH2Cl2).
  60 5-吡啶-3-基-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES)392.2，393.3(M+1)+.Rf＝0.19(6.7％MeOH/CH2Cl2).
  61 1-(2，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES)460.2，461.2(M+1)+.Rf＝0.22(6.7％MeOH/CH2Cl2).
  62 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES+)438.2(M+1)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(dd，1H，J＝2.0，4.9Hz)，8.48(d，1H，J＝1.5Hz)，7.66(dt，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.34(dd，1H，J＝4.9，8.3Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，6.82(d，1H，J＝2.4Hz)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，5.45(s，2H)，3.84(s，3H)，3.63(s，3H)，3.34(br s，3H)，
  63 1-(3，4-二氟-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基胺 MS(ES)360.2，361.2(M++1)；Rf＝0.07(50％EtOAc/CH2Cl2)
制备例64
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇
在甲醇(110mL)中溶解[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯(10.0g)。加入NaBH4(2.64g，3eq)并加热回流过夜(70℃)。冷却至室温并慢慢倾入含有相同体积水的分液漏斗中；用CH2Cl2萃取。干燥有机层，浓缩并从EtOAc/己烷重结晶得到7.0g(75％)的标题化合物。MS(ES)403.2(M+1)；1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ：8.65(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)8.53-8.52(m，1H)，7.89(s，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.60(s，2H)，7.56-7.53(m，1H)，5.83(s，2H)，4.59(s，2H)。
制备例65
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛
在0℃下向溶于THF(150mL)的1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-碳酸乙酯(15.0g，37.3mmol)溶液中加入LiBH4(65mL，2M的THF溶液)溶液。加毕，室温下搅拌溶液6小时，然后再一次冷却至0℃。小心地慢速加入5N HCl(50mL)结束反应。在室温搅拌30分钟，然后用5N NaOH中和。用水(100mL)稀释混合物并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机相并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥、过滤并浓缩得到醇，其可以用于下一步反应而无需进一步纯化。
向溶于CH2Cl2(100mL)的上述醇溶液中加入Dess-Martin过碘酸盐(19.0g，44.8mmol)。在0℃下搅拌溶液15分钟，然后在室温下再搅拌2小时。再加入Dess-Martin-periodinane(1.7g，4.0mmol)并在室温下搅拌1小时。将溶液合并入冷的5N NaOH(70mL)中并用醚萃取(3×150mL)。合并有机相并用1N NaOH(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥、过滤并浓缩。用快速色谱法纯化粗产物得到标题化合物。MS(ES)358.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76(s，2H)，5.67(s，2H)。
通过类似于制备例65的方法，可以制备和分离以下化合物。
制备例 产物               物理参数
  66 1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-carbldehyde MS(ES)401.1(M+1).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.14(s，1H)，8.75(d，J＝5.7Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.47(s，2H)，7.13(dd，J＝4.0，1.7Hz，2H)，5.55(s，2H).
制备例67
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛
向溶于EtOH(70mL)的1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-碳酸乙酯(5.0g，0.011mol)溶液中加入硼氢化钠(1.70g，0.045mol)并加热混合物至回流。2小时后，冷却至室温并将反应混合物加入至0.5N HCl(200mL)和二氯甲烷(200mL)中。分离有机层并用二氯甲烷(50mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]甲醇。
将[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]甲醇粗产物(3.90g，0.0097mol)溶于DMSO(30mL)并加入N，N-二异丙基乙基胺(6.77mL，0.039mol)。向该溶液中加入溶于DMSO(30mL)中的三氧化硫吡啶络合物(3.09g，0.019mol)，在室温下搅拌。2小时后，将反应混合物加入至EtOAc(150mL)和0.5N HCl(200mL)并分离有机层。用EtOAc(50mL)萃取水层。合并有机层并用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和1.0N HCl(100mL)依次洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.91(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(s，2H)，7.55-7.49(m，5H)，5.86(s，2H)；MS(m/e)：400(M++1)。
制备例68
1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙-2-炔基-1-醇
将1-氯-2-乙炔基-苯(22.1g，162mmol)溶于THF(300mL)中并慢慢加入溴化甲基镁(50mL，3.0M的乙醚溶液)。室温下搅拌溶液40分钟，然后加入溶于THF(160mL)中的1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛(29.6g，82.8mmol)溶液。在室温下搅拌反应溶液2小时，然后加入冰水(500mL)和1N HCl(150mL)并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并有机相并用饱和NaHCO3(200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过用30％醚/己烷研磨粗产物得到标题化合物。MS(ES)494.0(M+1)，MS(ES-)492.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.79(s，2H)，7.47(dd，1H，J＝1.9，7.3Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.4，7.9Hz)，7.25(dt，1H，J＝2.0，7.3Hz)，7.19(dt，1H，J＝1.5，7.3Hz)，5.92(d，1H，J＝6.7Hz)，5.62(s，2H)，2.79(d，1H，J＝6.4Hz)。
通过类似于制备例68的方法，可以制备和分离以下化合物。
 制备例 产物 物理参数
   69 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙-2-炔基-1-醇 MS(ES)536.0(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(s，1H).7.56-7.12(m，11H)，5.85(s，1H)，5.59(s，2H).
   70 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-苯基-丙-2-炔基-1-醇 MS(ES)502.2(M+1)，TLC Rf 0.29(50％EtOAc/Hexane)
   71 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(4-氟苯基)-丙-2-炔基-1-醇 MS(ES)520.2(M+1)，TLC Rf 0.39(50％EtOAc/Hexane)
72 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基-1-醇 MS(ES)570.1(M+1).TLC Rf 0.36(50％EtOAc/Hexane)
   73 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氟苯基)-丙-2-炔基-1-醇 MS(ES)520.1(M+1)，TLC Rf 0.34(50％EtOAc/Hexane)
74 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔基-1-醇 MS(ES)528.1(M+1)；TLC(50％Et2Oin hexanes)：Rf＝0.2.
75 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氟-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔基-1-醇 MS(ES)570.1(M+1)；TLC(50％Et2Oin hexanes)：Rf＝0.1.
76 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊-2-炔基-1-醇 MS(ES)542.0(M++1)；TLC(50％Et2Oin hexanes)：Rf＝0.2.
77 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔基-1-醇 MS(ES)571.6(M++1)；TLC(50％etherin hexanes)：Rf＝0.3.
一般制备例D
将合适的醇(1.0eq)合并入二氯甲烷中，通过4分子筛组合物(粉末)并搅拌混合物。10分钟后，将N-甲基吗啉N-氧化物(2.0eq)加入上述混合物并搅拌。10分钟后，加入TPAP(0.1eq)至混合物并在室温下搅拌。20分钟后，通过硅胶垫过滤混合物并真空浓缩滤液。残留物用硅胶快速色谱法纯化得到标题化合物。
根据一般的制备例D，使用合适的起始原料制备和分离下列化合物。
 实施例 产物 物理参数
78 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔基-1-酮 MS(ES)526.1(M+1)；TLC(30％Et2Oin hexanes)：Rf＝0.2.
79 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-基-1-酮 MS(ES)568.1(M+1)；TLC(50％Et2Oin hcxanes)：Rf＝0.3.
80 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基硅)-戊-2-炔基-1-酮 MS(ES)539.9(M++1)；TLC(50％ether in hexanes)：Rf＝0.2.
81 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊-2-炔基-1-酮 MS(ES)582.9(M++1)；TLC(50％EtOAc in hexanes)：Rf＝0.4.
82 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔基-1-酮 MS(ES)569.0(M++1)；TLC(50％EtOAc in hexanes)：Rf＝0.1.
制备例83
1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙炔酮
将1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙-2-炔基-1-醇(33.5g，67.8mmol)溶于CH2Cl2(300mL)中并用MnO2(50.0g，556mmol)处理。在室温下搅拌混合物过夜然后用硅胶垫滤过并浓缩滤液。用30％醚/己烷研磨纯化粗产物。MS(ES)492.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.81(s，2H)，7.47(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.46(dd，1H，J＝1.4，7.8Hz)，7.40(dt，1H，J＝1.5，7.4Hz)，7.29(dt，1H，J＝1.5，7.4Hz)，5.68(s，2H)。
一般制备例E
在N2保护下，在烘干烧瓶中装入草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，1.2eq)并在干冰/丙酮冰凌冷冻。用注射器慢慢加入DMSO(3eq)并搅拌45分钟。用注射器慢慢加入溶于无水CH2Cl2的醇(1eq)溶液并搅拌1小时。然后用注射器慢慢加入加入TEA(5eq)并搅拌90分钟。这时用水浴加热至室温。反应用饱和NH4Cl溶液和水中止，用醚萃取，用盐水洗涤合并的有机物，MgSO4干燥、过滤冰真空浓缩。硅胶色谱法纯化。
根据一般制备例E，使用合适的起始原料制备和分离得到下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
84 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-苯基-丙炔酮 MS(ES)500.1(M+1)，TLC Rf＝0.55(50％EtOAc/Hexane)
85 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(4-氟苯基)-丙炔酮 MS(ES)518.2(M+1)，TLC Rf＝0.55(50％EtOAc/Hexane)
86 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙炔酮 MS(ES)568.0(M+1)，TLC Rf＝0.57(50％EtOAc/Hexane)
   87 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氟苯基)-丙炔酮 MS(ES)518.0(M+1)，TLC Rf＝0.48(50％EtOAc/Hexane)
制备例88
1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲基-4-三甲基硅烷氧基-戊-2-炔基-1-酮
将1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲基-4-三甲基硅烷氧基-1-丁炔(1.17g，7.5mmol，3eq)溶于THF(7mL)中并冷却至0℃。滴加乙基溴化镁(2.3mL，3.0M的乙醚溶液，7.5mmol，3eq)并在0℃搅拌30分钟。在THF(7mL)中加入1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛(1.0g，2.5mmol)溶液。在0℃搅拌1小时，然后加热至室温。3小时后，加入饱和NH4Cl(25mL)中止反应。用EtOAc(2×25mL)萃取、用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。
在CH2Cl2(12.5mL)重复溶解粗醇并加入活化的氧化锰(1.09g，12.5mmol，5eq.)。超声处理混合物2分钟，然后在室温下搅拌24小时。用硅藻土塞过滤混合物并浓缩滤液。用色谱法(硅胶，己烷/EtOAc 3∶1至1∶1梯度浓度)纯化残留物得到605mg(44％)的目标产物炔酮。TLC：R＝0.51(1∶2 己烷/EtOAc)；MS(ES)：555.1(M+1)，465.1(M-OSiMe3)。
使用类似于制备例88的方法，用合适的起始原料可以制备和分离出下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
   89 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲氧基-丁-2-炔基-1-酮 TLC：Rf＝0.33(1∶2 hexanes/EtOAc)MS(ES)469.1(M+1)
90 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲基-4-三甲基硅烷氧基-戊-2-炔基-1-酮 m.p.＝105℃TLC：Rf＝0.86(1∶2 hexanes/EtOAc)MS(ES)555.2(M+1)，465.2[(M-OSiMe3)+]
91 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-叔丁氧基-戊-2-炔基-1-酮 m.p.87-90℃TLC：Rf＝0.55(2∶1 hexanes/EtOAc)MS(ES)482.0(M+1)，426.0[(M-C(CH3)3)+]
92 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲氧基-丁-2-炔基-1-酮 m.p.94-96℃TLC：Rf＝0.35(2∶1 hexanes/EtOAc)MS(ES)426.0(M+1)
   93 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲基-4-三甲基硅烷氧基-戊-2-炔基-1-酮 TLC：Rf＝0.58(2∶1 hexanes/EtOAc)MS(ES)511.9(M+1)，422.0[(M-OSiMe3)+]
制备例94
1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙炔酮
在氮气保护下将溶于无水THF(25mL)的1-氯-2-乙炔苯(4.0mL，32.8 mmol)溶液冷却至0℃。用注射器加入乙基溴化镁(3.0M的乙醚溶液(9.7mL，29.3mmol))，同时搅拌。30分钟后，移开冰浴并由注射器加入溶于THF(35mL)的1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-碳酸甲氧基N-甲基酰胺(10.73g，23.4mmol)。2小时后，用饱和NH4Cl溶液中止反应并用EtOAc萃取，用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。色谱法(硅胶，己烷/EtOAc梯度)纯化得到标题化合物MS(ES)534.0(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(s，1H)，7.56-7.12(m，11H)，5.59(s，2H)。
使用类似于制备例94的方法，用合适的起始原料可以制备和分离出下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
95 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮 MS(ES)472.1(M+H)，470.1(M-H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝7.9，1.6Hz)，7.71(s，2H)，7.47(dd，1H，J＝8.2，1.3Hz)，7.41(dt，1H，J＝7.9，1.6Hz)，7.31(dt，1H，J＝8.2，1.3Hz)，5.66(s，2H)，2.61(s，3H)
96 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮 m.p.50-54℃；MS(m/e)：535(M+H+)；TLC：Rf＝0.34(2∶1 EtOAc∶Hexanes)
  97 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮 m.p.100-101℃；MS(m/e)：535(M+H+)；TLC：Rf＝0.12(1∶1EtOAc∶Hexanes).
98 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮 m.p.168-169℃；MS(m/e)：536(M+H+)；TLC：Rf＝0.27(Silica，1∶1 EtOAc∶Hexanes).
  99 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁-2-炔基-1-酮 MS(ES)570.2(M+).TLC Rf＝0.40(40％EtOAc/hexanes)
  100 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-4-甲基-4-三甲基硅烷氧基-戊-2-炔基戊-2-炔基-1-酮 MS(ES)556.1(M+).TLC Rf＝0.31(30％EtOAc/hexanes)
101 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-戊-2-炔基-1-酮 MS(ES)536.0(M+)TLC Rf＝0.62(1∶1 EtOAc/hexanes)
  102 3-(2-氯苯基)-1-[1-(3，5-二氯甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙炔酮 MS(ES)467.1，469.1(M+1)+.Rf＝0.52(6.7％MeOH/CH2Cl2).
  103 3-(2-氯苯基)-1-[1-(3，5-二氯甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H[1，2，3]三唑-4-基]-丙炔酮 MS(ES)466.9，468.9(M+1)+.Rf＝0.51(6.7％MeOH/CH2Cl2).
  104 3-(2-氯苯基)-1-[5-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙炔酮 MS(ES)467.2，469.2(M+1)+.Rf＝0.41(6.7％MeOH/CH2Cl2).
  105 3-(2-氯苯基)-1-[5-吡啶-3-基-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙炔酮 MS(ES)467.2，469.2(M+1)+.Rf＝0.40(6.7％MeOH/CH2Cl2)
  106 1-[1-(2，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-二氯苯基)-丙炔酮 MS(ES)535.1，537.1(M+1)+.Rf＝0.67(6.7％MeOH/CH2Cl2)
107 3-(2-氯苯基)-1-[1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙炔酮 MS(ES+)513.1(M+1)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(dd，1H，J＝1.5，4.9Hz)，8.52(d，1H，J＝1.5Hz)，7.65(dt，1H，J＝2.0，7.8Hz)，7.61(dd，1H，J＝2.0，7.8Hz)，7.42(m，1H)，7.36(m，2H)，7.25(dt，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.12(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，6.88(d，1H，J＝2.9Hz)，6.75(d，1H，J＝9.3Hz)，5.47(s，2H)，3.62 (s，3H).
 108 3-(2-氯苯基)-1-[1-(3，4-二氟-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙炔酮 MS(ES)435.2，437.2(M++1)；Rf＝0.48(50％EtOAc/CH2Cl2)
一般制备例F
在0℃下，用乙基溴化镁(2.0eq)处理溶于THF的合适N-甲氧基-N-甲基胺溶液。搅拌混合物2小时，然后加热至室温。缓慢加入饱和NH4Cl溶液。用醚进行萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。硅胶色谱法纯化。
根据一般的制备例F，使用合适的起始原料制备和分离下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
109 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(甲氧基-甲基-氨基)-2-丙烯酮 MS(ES)486.2(N++1)；TLC(33％acetone in hexanes)：Rf＝0.1.
110 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(甲氧基-甲基-氨基)-2-丙烯酮 MS(ES)486.2(M++1)；TLC(33％acetone in hexanes)：Rf＝0.1.
111 1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(甲氧基-甲基-氨基)-2-丙烯酮 MS(ES)443.1(M++1)；TLC(33％acetone in hexanes)：Rf＝0.1.
制备例112
(1，1-二甲基-2-硝基-乙氧基)-三甲基硅烷
向硝基甲烷(100g，1.64mmol)和丙酮(5mL)的溶液中加入催化剂量的四甲基胍。使用注射器泵在72小时内向该室温下搅拌溶液中加入丙酮(115mL，1.64mmol)。在0℃下，将氯代三甲基硅烷(206mL，1.64mmol)和咪唑(123g，1.8mmol)在分离烧瓶中进行混合。向三甲基甲硅烷基-咪唑混合物中转移入硝基甲烷/丙酮溶液，并在室温下搅拌反应混合物18小时。然后冷却反应至0℃，用冷醚(450mL)稀释并用冷的1N HCl(200mL×2)洗涤。用盐水(300mL)洗涤有机层。真空下小心浓缩粗产物，同时不加热。蒸馏纯化得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.20(s，2H)，1.28(s，6H)，0.01(s，9H)。
制备例113
1-碘代-2-甲氧基-乙烷
向溶于丙酮的1-溴基-2-甲氧基-乙烷(47.0g，0.34mol)溶液加入碘化钠(70.5g，0.47mol)并加热回流。50小时后，将反应混合物倒入冰水并用醚萃取。先用饱和硫代硫酸钠溶液(3x)洗涤有机层，然后用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩得到标题化合物(54.0g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65(t，2H，J＝6.9Hz)，3.40(s，3H)，3.26(t，2H，J＝6.9 Hz)。
一般制备例G
在乙醚中混合感兴趣的烷基卤化物(1eq)和AgNO2(1.1eq)，烧瓶用铝箔封口，加热至回流。如有必要补充加入AgNO2(0.3eq)直到通过TLC测定反应结束。然后冷却至室温并通过硅藻土过滤混合物。用MgSO4干燥滤液、过滤并浓缩。真空蒸馏或硅胶快速色谱法进行纯化。
根据一般的制备例G，使用合适的起始原料制备和分离下列化合物。
制备例 产物 物理参数
114 2-(2-硝基-乙基)-[1，3]二氧戊环 1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.02(t，J＝3.7Hz，1H)，4.50(t，J＝6.7Hz，2H)，4.02-3.94(m，4H)，2.43(m，2H).
115 1-甲氧基-2-硝基-乙烷 GC/MS[EI+]105.0(M)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.51(t，2H，J＝4.8Hz)，3.90(t，2H，J＝4.8Hz)，3.37(s，3H).
116 硝甲基-环丙烷 GC/MS[EI+]101.0(M)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(d.2H，J＝7.3Hz)，1.48(m，1H)，0.76(m，2H)，0.45(m，2H).
制备例117
[1-(3，5-双-三氟甲基苯基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异唑-4-基]-甲酮
向1-[1-(3，5-二三氟甲基苯基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)丙炔酮(60.0g，0.122mol)和1，4-二亚苯基二异氰酸酯(58.6g 0.366mol)在甲苯中的浆液中加入三乙胺(17.9mL，0.128mol)。反应加热至80℃并在超过3小时中加入溶液甲苯(200mL)的2-(2-硝基乙氧基)四氢吡喃(34.0mL，0.241mol)，然后再加热5.5小时。加入更多三乙胺(2.7mL，0.019mo1)、1，4-二亚苯基二异氰酸酯(8.8g，0.055mol)、和2-(2-硝基乙氧基)四氢吡喃(5.1mL，0.036mol)并再加热4小时。室温下搅拌过夜，然后通过Celiez过滤并真空浓缩滤液得到一种油状物。在超过30分钟、强烈搅拌下加入庚烷(1L)，继续搅拌30分钟，过滤并干燥得到目标粗产物。将粗产物加入到二乙醚(700mL)中用酸洗过的碳(4g)处理，然后用硅藻土过滤。浓缩溶液得到108g原料。在超过30分钟加入庚烷(500mL)，搅动1小时，过滤和干燥获得标题化合物：MS(m/e)：649(M+)。对C14H11ClF6N4O2进行分析：计算值C，40.35；H，2.66；N，13.44；实测值C，40.03；H，2.70；N，13.33。
使用类似于制备例117的方法，用合适的起始原料可以制备和分离出下列化合物。
  制备例 产物 物理参数
  118 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(aspci)：m/z＝633.9(M-(OMe)+)；1HNMR(250 MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.59(dd，J＝6.2，2.7Hz，1H)，7.48-7.10(m，10H)，5.37(s，2H)，4.70(t，J＝6.2Hz，1H)，3.41(s，6H)，3.70(q，J＝6.25Hz，2H)，3.21(s，6H)，3.1-3.2(m，2H).
119 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-{5-(2-氯苯基)-3-[2-(四氢吡喃-2-基-氧)-乙基]-异唑-4-基}-甲酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)δl.34-1.70(m，6H)，3.23(dt，2H，J＝6.84，1.70Hz)，3.41-3.51(m，1H)，3.72-3.79(m，2H)，4.07(dt，J＝9.83，6.68Hz，1H)，4.59(t，J＝3.30Hz，1H)，5.47(s，2H)，7.21(dd，J＝7.06，1.17Hz，1H)，7.32-7.36(m， 3H)，7.39-7.44(m，2H)，7.61(dt，J＝7.82，2.12，1H)，7.71(dd，1H，J＝7.64，1.76Hz)，7.83(s，1H)，8.50(d，1H，J＝2.05Hz)，8.78(dd，1H，J＝4.87，1.47Hz)，
120 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-甲酮 Exact Mass 691.14；MS(ESI)714.1m/z(M+Na)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38-1.80(m，6H)，3.48(m，1H)3.78(m，1H)，4.69(m，1H)，4.93(ABq，2H，J＝13.31Hz，Δv＝64.63Hz)5.47(s，2H)，7.16(m，2H)，7.24(m，1H)，7.33-7.43(m，4H)，7.70(dd，1H，J＝7.51，2.04Hz)，7.86(s，1H)，8.78(m，2H).
121 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-甲酮 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.40-1.72(m，6H)，3.45-3.50(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，4.69(t，1H，J＝3.23Hz)，4.94(ABq，2H，J＝13.19，Δv＝66.43Hz)，5.51(s，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.35-7.44(m，5H)，7.57-7.60(m，1H)，7.69-7.71(m，1H)，7.84(s，1H)，8.48(d，1H，J＝2.1Hz)，8.76(dd，1H，J＝4.86，1.67Hz)；TLC Rf＝0.3(10％ether/dichloromethane).
122 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-{5-(2-氯苯基)-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-异唑-4-基}-甲酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32-1.72(m，6H)，3.23(td，2H，J＝6.75，1.39Hz)3.44(m，1H)，3.76(m，2H)，4.07(dt，1H，J＝9.76，6.83Hz)，4.60(bt，1H，J＝3.32Hz)5.43(s，2H)，7.17-7.20(m，3H)，7.32-7.43(m，4H)，7.72(dd，1H，J＝7.71，1.66Hz)，7.86(s，1H)，8.80(m，2H).
 123 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)691.2(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.72-7.18(m，11H)，5.48(s，2H)，4.96(m，2H)，4.73(m，1H)，3.81(m，1H)，3.50(m，1H)，1.80-1.37(m，6H).
 124 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-[1，3]二氧戊环-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)663.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(s，1H)，7.67(dd，J＝7.8Hz，1.7Hz，1H)，7.56-7.16(m，10H)，5.44(s，2H)，5.29(t，J＝4.2Hz，1H)，3.84-3.74(m，4H)，3.33(d，J＝4.4Hz，2H).
125 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-[1，3]二氧戊环-2-基-甲基-异唑-4-基]-甲酮 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.18(d，J＝1.3Hz，1H)，8.68(m，2H)，7.80(s，1H)，7.68(m，1H)，7.59(s，2H)，7.38-7.24(m，2H)，7.19(m，1H)，5.84(s，2H)，5.27(t，J＝4.1Hz，1H)，3.78(m，4H)，3.38(d，J＝4.1Hz，2H)；TLC Rf＝0.13(50％EtOAc/Hexane).
126 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-{5-(2-氯苯基)-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙基]-异唑-4-基}-甲酮 MS(ES)705.5(M+1)；TLC Rf＝0.15(30％EtOAe/Hexane).
 127 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)693.2(M+1)TLC Rf＝0.50(10％CH3CN/CH2Cl2)
 128 [5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-[1-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-甲酮 MS(ES)624.2，626.2(M+1)+
 129 [5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-[1-(3，5-二氯-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮 MS(ES)624.1，626.1(M+1)+
 130 [5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-[5-吡啶基-1-(3-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮 MS(ES)624.2，(M+1)+；Rf＝0.22(6.7％MeOH/CH2Cl2).
131 [5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]- MS(ES)624.2，(M+1)+；Rf＝0.20(6.7％MeOH/CH2Cl2)
[5-吡啶-3-基-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
 132 [1-(2，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)692.2，694.2，(M+1)+.Rf＝0.43(6.7％MeOH/CH2Cl2)
133 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.49(2∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)709.2(M+1)
 134 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.85(1∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)665.1(M+1)
 135 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.31(3∶1 Hex/EtOAc)；MS/ES(M+1)：707.2
 136 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-甲氧基甲基-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)579.2(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.66-7.68(m，3H)，7.31-7.39(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝7.7，1.5Hz)，5.59(s，2H)，4.80(s.2H)，3.36(s，3H).
137 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-环丙基-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)575.0(M+H).1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.67(s，2H)，7.62(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.32(dt，1H，J＝7.8，1.0Hz)，7.26(dt，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，5.55(s，2H)，2.31(m，1H)，1.16(m，2H)，1.06(m，2H).
 138 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-甲基-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES+)549.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.65(s，2H)，7.62(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.32(dt，1H，J＝1.4，7.4Hz)，7.26(dt，1H，J＝1.4，7.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.0，7.8Hz)，5.53(s，2H)，2.52(s，3H).
 139 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-甲酮 Exact Mass 689.1；MS(aspci)：690.0(M+1)，687.9(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.45(m，1H)，7.32(s，1H)，7.32-7.18(m，6H)，7.10(s，2H)，7.02-7.08(m，2H)，5.02(s，2H)，4.81(abq，J＝13.5，22.5Hz，2H)，4.58(m，1H)，3.69(m，1H)，3.37(m，1H)，1.30-1.70(m，6H).
140 [5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]- MS(ES)592.2(M++1)，Rf＝0.42(50％EtOAc/CH2Cl2)
[1-(3，4-二氟-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
制备例141
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
在压力容器中，将1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯-苯基)丙酮(0.506g，1eq)的甲苯(0.1M)溶液和2-叠氮基-甲基-[1，3]二氧戊环(0.241g，2eq)进行混合。在120℃水浴中加热48小时。然后浓缩并用硅胶色谱法纯化得到标题化合物。MS(ES)663.6(M+1)，1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.85(br s，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.41-7.10(m，7H)，5.46(s，2H)，5.32(t，J＝3.0Hz，1H)，4.97(d，J＝3.0Hz，2H)，3.70(m，4H)。
使用类似于制备例141的方法，用合适的起始原料可以制备和分离出下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
142 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-叔丁基-二甲基-硅烷基)-乙基]-5-(2-氯苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮 MS(ES)735.2(M+1)；TLC Rf0.35(2％MeOH/CH2Cl2)
制备例143
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
在密封管内向溶于甲苯(12mL)中的1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H[1，2，3]-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙酮(1.50g，3.04mmol)溶液中加入三甲基硅基叠氮化物(4.0mL，30.1mmol)。在110℃下加热溶液8小时，然后冷却到室温并再加入三甲基硅基叠氮化物(2.0mL，15mmol)。110℃下加热16小时。冷却溶液至室温，真空浓缩，然后加入醚。过滤分离白色沉淀得到475mg标题化合物。浓缩滤液并用快速色谱法、线性梯度为20％到80％EtOAc/己烷对残留物进行提纯，得到另外550mg所需产物。合并固体并在真空下干燥(1.0g，63％)。MS(ES+)535.0(M+1)，MS(ES-)533.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.56(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.81(s，2H)，7.48(m，2H)，7.36(m，2H)，5.74(s，2H)。
制备例144
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮和[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲酮
向溶于1∶1THF和醚混合物的1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-乙炔酮(0.15g，0.32mmol)溶液中加入甲基硅基重氮甲烷(0.40mL，2M的己烷溶液)。室温下搅拌1至3天，然后真空浓缩并用快速色谱法(硅胶，己烷/EtOAc梯度)纯化残留物。异构体1：MS[ES]534.1(M+H)+；1H NMR(400 MHz，CHCl3)δ7.92(s，1H)，7.83(s，2H)，7.73(s，1H)，7.47(m，1H)，7.37(m，1H)，7.26-7.33(m，2H)，5.72(s，2H)。异构体2：MS[ES]534.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ9.01(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81(s，2H)，7.43-7.48(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，5.68(s，2H)。
一般制备例H
向溶于THF的LDA(1.2eq)冷却溶液中加入合适的卤代吡啶基质(1eq)并搅拌1-3小时。然后滴加DMF(1.7eq)并搅拌冷却的混合物1-2小时。加热混合物至室温，用水中止反应并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取液并浓缩。硅胶色谱法纯化。
根据一般的制备例H，使用合适的起始原料制备和分离下列化合物。
制备例  产物 物理参数
 145  3-氯吡啶-4-甲醛 MS(ES)142.1(M+1)
 146  4-氯吡啶-3-甲醛 MS(ES)142.0，144.0(M+1)
 147  2-氯吡啶-3-甲醛 MS(electron impact)141.2，143.3(M+)
一般制备例I
在EtOH、水和冰的混合物中，用盐酸羟胺1.1eq)与合适的醛(1eq)进行混合。慢慢加入1N NaOH(2.5eq)并在室温下搅拌混合物2-4小时。调节pH至7并用Et2O或EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取液、浓缩并干燥所得到的固体。无需进一步纯化就可以使用。
使用上述方法，可以制备下列化合物。
制备例  产物 物理参数
148 3-氯吡啶-4-甲醛肟 MS(ES)157.1，159.1(M+1)+.Rf＝0.21(6.25％MeOH/CH2Cl2).
149 4-氯吡啶-3-甲醛肟 MS(ES)157.1，159.1(M+1)
 150  2-氯吡啶-3-甲醛肟 MS(EI)156.3，158.3(M+)
 151  2，6-二氯苯甲醛肟 Rf＝0.51(20∶1 CHCl3/MeOH)；m.p.＝146.7-148.0℃
 152  2，6-二氟苯甲醛肟 Rf＝0.35(50∶1 CHCl3/MeOH)；m.p.＝109.7-111.1℃
一般制备例J
在DMF中用N-氯代丁二酰亚胺(1-1.2eq)与合适的肟化合并在室温下搅拌直到反应完成。然后将反应混合物倒入冰水并用Et2O或EtOAc萃取。用水洗涤合并的萃取液并用Na2SO4干燥。减压下浓缩和干燥所得到的固体。无需进一步纯化就可以使用。
根据一般的制备例J，使用合适的起始原料制备和分离下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
  153 3-氯吡啶-4-甲醛-氯肟 Rf＝0.71(6.25％MeOH/CH2Cl2).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H，J＝5.1Hz)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)，8.81(s，1H)，12.97(s，1H)，
  154 4-氯吡啶-3-甲醛-氯肟 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，1H，J＝5.5Hz)，8.66(d，1H，J＝5.5Hz)，8.74(s，1H)，12.85(s，1H).
  155 2-氯吡啶-3-甲醛-氯肟 MS(FD)190.0，192.0(M+)
156 2，6-二氯苯甲醛-氯肟 Rf＝0.36(6∶1 Hex/EtOAc)；m.p.＝78.5-79.8℃
  157 2，6-二氟苯甲醛-氯肟 m.p.＝109.8-110.8℃
一般制备例K
在EtOAc或Et2O中合并合适的氯代肟(1.0eq)和感兴趣的炔(1.0eq)。加入三乙胺(2.5eq)并在室温下搅拌混合物4-18小时。(如果需要，混合物可以加热至50℃以加快反应)。反应完成后，用饱和碳酸氢钠溶液处理混合物并用醚(2次)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。硅胶快速色谱法纯化残留物得到标题化合物。根据上述方法，可以制备和分离下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
  158 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)679.1(M+1)；TLC Rf＝0.3(50％Et2O in hexanes).
  159 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)721.2(M+1)；TLC Rf＝0.2(50％Et2O in hexanes).
  160 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)乙基]-3-(2-氯苯基)-唑-4-基]-甲酮 MS(ES)692.9(M++1)；TLC Rf＝0.5(50％Et2O in hexanes).
  161 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)乙基]-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)736.0(M++1)；TLC Rf＝0.3(50％EtOAc in hexanes).
  162 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)723(M++1)；TLC Rf＝0.3(50％EtOAc in hexanes).
163 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)722.0(M++1)；TLC Rf＝0.4(50％EtOAc in hexanes).
  164 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)723.3(M+)；TLC Rf＝0.43(40％ EtOAc/hexanes)
165 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)709.2(M+)；TLC Rf＝0.25(30％EtOAc/hexanes)
  166 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)709.1，711.1(M+1)+.
  167 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-三甲基硅烷氧基甲基)-3-(3-氯-吡啶-4-基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)680.1，683.1(M+1)+；Rf＝0.21(6.25％MeOH/CH2Cl2).
168 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-三甲基硅烷氧基甲基)-3-(4-氯-吡啶-4-基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)680.1，682.1(M+1)
  169 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-三甲基硅烷氧基甲基)-3-(2-氯-吡啶-3-基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)680.3，682.3(M+1)+；Rf＝0.90(6.25％MeOH/CH2Cl2).
  170 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-三甲基硅烷氧基甲基)-3-(2，6-二氟-苯基)-异唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.41(3∶1 Hex/EtOAc)；MS/ES(M+1)＝680.9
  171 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-三甲基硅烷氧基甲基)-3-(2，6-二氯-苯基)-异唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.44(3∶1 Hex/EtOAc)；MS/ES(M+1)＝7l2.9
172 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-三甲基硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 TLC：Rf＝0.57(2∶1 hexanes/EtOAc)；MS(ES)634.9(M+1)，578.8[(M-C(CH3)3)+]
173 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮 TLC：Rf＝0.63(2∶1 hexanes/EtOAc)，MS(ES)664.9(M+1)，574.9[(M-OSiMe3)+]
一般制备例L
在合适的胺(20-120eq.)中溶解合适的氯代三唑(1eq.)，然后在50-110℃下搅拌2-20小时。溶液用EtOAc稀释，然后用1N HCl、水和饱和NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层，然后过滤并用硅胶快速色谱法纯化粗产物。
根据一般制备例L的方法，使用合适的起始原料可以制备和分离得到下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
174 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-(4-甲基-吡嗪基-1-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)757.0(M++1)；TLC(1％MeOH in dichloromethane)：Rf＝0.1.
  175 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-(硫代码啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)760.0(M++1)；TLC(33％EtOAc in hexane)：Rf＝0.1.
176 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-二甲基氨基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)702.1(M++1)；TLC(33％EtOAc in hexane)：Rf＝0.1.
  177 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)744.0(M+1)；741.9(M-1)；TLC(50％Et2O in hexane)：Rf＝0.1.
  178 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(3-氯-吡啶-3-基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)731.0(M+1)+
l79 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(3-氯-吡啶-3-基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)731.1，733.3(M+1).
  180 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2-氯-吡啶-3-基)-异唑-4-基]-甲酮 MS(ES)731.4，733.4(M+1)+；Rf＝0.73(6.25％MeOH/CH2Cl2).
  181 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2，6-二氟苯基)-异唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.23(3∶1 Hex/EtOAc)；MS/ES(M+1)＝732.0
  182 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.24(3∶1 Hex/EtOAc)；MS/ES(M+1)＝764.0
183 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉-4-基-1H-[1，2，3]三 Rf＝0.53(2∶1 Hex/EtOAc)；MS/ES(M+1)：716.3
唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮
184 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(1-叔丁氧基-乙基)-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮 TLC：Rf＝0.35(1∶2 hexanes/EtOAc)MS(ES)686.0(M+1)，629.8[(M-C(CH3)3)+]
185 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮 m.p.142-143℃；TLC：Rf＝0.47(2∶1 hexanes/EtOAc)；MS(ES)715.9(M+1)，625.9[(M-OSiMe3)+]
制备例186
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-4-(三-正丁基锡基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑
将三-正丁基-苯乙炔基-锡烷(11.0g，30.0mmol)和3，5-双-三氟甲基-苄基叠氮化物(9.68g，36.0mmol)的混合物在甲苯(40mL)中加热回流直到反应完成。真空浓缩除去溶剂并用硅胶快速色谱法(用17％醚的己烷溶液洗脱)纯化残留物得到标题化合物(17.5g，26.4mmol，88％)。MS(ES)660.1，662.1(M+1)；TLCRf＝0.1(17％醚的己烷溶液)。
制备例187
叔4-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-3-(2-氯-苯基)-异唑-5-基-丁氧碳酰胺乙酸甲酯
向溶于CH2Cl2的N-Boc甘氨酸(68mg，0.39mmol)和[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-5-羟甲基-异唑-4-基]甲酮(150mg，0.244mmol)溶液中加入TEA(124mg，1.22mmol)、EDCl(75mg，0.39mmol)和DMAP(30mg，0.24mmol)。室温下搅拌混合物直到反应完成。用CH2Cl2稀释反应混合物并用水(3×50mL)洗涤。用MgSO4干燥合并的有机层、过滤并真空浓缩。硅胶色谱法纯化。MS(ES)773.1(M++1)；TLC Rf＝0.2(50％EtOAc的己烷溶液)。
一般制备例M
在70℃下的DMF中加热合适的杂芳基溴化物(1.0eq)、乙炔基-三甲基硅烷(2.0eq)、PdCl2(PPh3)2(0.1eq)、CuI(0.2eq)和二异丙基乙胺(10eq)。18小时后，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。硅胶快速色谱法纯化残留物得到标题化合物。
根据一般制备例L的方法，使用合适的起始原料可以制备和分离得到下列化合物。
制备例  产物 物理参数
188 4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶 MS(ES)176.0(M+1)；TLC Rf＝0.1(20％ether in hexanes).
189 2-三甲基硅烷基乙炔基-吡嗪 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65-8.71(m，1H)，8.52-8.55(m，1H)，8.45-8.48(m，1H)，0.30(s，9H).
制备例190
5-三甲代甲硅基乙炔基-嘧啶
在三乙胺(400mL)中溶解5-溴嘧啶(50.0g，314.4mmol)，加入碘化铜(I)(1.20g，6.2mmol)并在氮气保护下搅拌混合物。15分钟后，加入三甲代甲硅烷基乙炔(53.3mL，377.3mmol)，然后加入二氯代双(三苯基-膦)钯(II)(8.82g，12.5mmol)并在室温下搅拌。3小时后，通过用醚冲洗过的硅藻土过滤溶液。减压下浓缩滤液。硅胶快速色谱法纯化，首先用己烷(100％)，然后用己烷∶EtOAc(3∶1)洗脱得到标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.77(s，2H)，0.27(s，9H)。
制备例191
4-乙炔基-吡啶
向溶于MeOH(40mL)中的4-三甲基甲硅烷基乙炔基-嘧啶溶液加入K2CO3(3.32g，24.0mmol)。10分钟后，加入饱和NH4Cl水溶液(大约10mL)并搅拌。10分钟后，加入MgSO4，过滤并室温下浓缩。用Kugelrohr蒸馏(50-55℃)纯化得到标题化合物(1.31g，64％)。MS(ES)104(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.29(s，1H)；7.34(d，2H，J＝5.9Hz)；8.59(d，2H，J＝5.9Hz)。
制备例192
4-甲基-4-三甲基硅烷氧基-戊-2-炔
将3-甲基-3-三甲基硅烷氧基-1-丁炔(8.35g，53.4mmol)溶于THF(200mL)中并冷却至-40℃。在5分钟内滴加正丁基锂(26.7mL，2.0M的环己烷溶液，53.4mmol，1eq.)。搅拌10分钟，然后一部分加入无水DMF(8.27mL，7.81g，107mmol，2eq.)。30分钟后，加入冷的(0℃)10％KH2PO4(290mL，213mmol)和醚(300mL)的混合物并强烈搅拌。分离两层，用水洗涤有机层(2×200mL)。干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到9.4g(94％粗产物)亮白色油状物。可以直接使用而无需进一步纯化。TLC：Rf＝0.40(20∶1 己烷/EtOAc)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.03(s，1H)，1.35(s，6HH)，0.02(s，9H)。
一般制备例N
在醚(0.25M)中溶解该炔(1.0eq)并加入三乙胺(2.4eq.)。在2小时内通过滴液漏斗滴加2.0M 2-氯-N-羟苯基羧亚氨基氯化物(1.2eq.)的乙醚(1M)溶液。24小时后，用乙醚稀释并用水(2x)和盐水洗涤。干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到黄色油状物。由己烷结晶或色谱法(硅胶、己烷/EtOAc梯度)纯化。
根据一般制备例N的方法，可以制备和分离得到下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
  193 3-(2-氯-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-甲醛 Rf＝0.63(1∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)322.1(M+1).
  194 3-(2-氯苯基)-5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-异唑-4-甲醛 m.p.88-90℃；TLC：Rf＝0.29(10∶1 hexanes/EtOAc)；MS(ES)338.2(M+1)，248.0[(M-OSiMe3)+].
制备例195
5-(2-氯-苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异唑-4-羧酸乙酯
向溶于甲苯(900mL)的(2-氯苯基)-丙炔酸乙酯(28.3g，135mmol)、1，4-苯撑二异氰酸酯(67g，420mmol)和三乙胺(15mL)的溶液中滴加2-(2-硝基乙氧基)四氢吡喃(41mL，270mmol)的甲苯(100mL)溶液。回流搅拌10小时。在温热(～70℃)同时，通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc洗涤固体。用1N HCl(500mL)和盐水(500mL)洗涤滤液。用Na2SO4干燥有机物，过滤并减压浓缩。由快速色谱法(硅胶，85∶15 己烷/EtOAc)纯化得到标题化合物(46.5g，94％)。MS(m/e)：282(M-C5H8O+H+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.55(m，4H)，5.09(d，J＝13Hz，1H)，4.85-4.91(m，2H)，4.15-4.22（m，2H)，3.91-4.01(m，1H)，3.52-3.61(m，1H)，1.49-1.92(m，6H)，1.12(t，J＝7Hz，3H)；TLC Rf＝0.53(7∶3 己烷/EtOAc)。
制备例196
5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)异唑-4-羧酸甲氧基N-甲基-酰胺
向溶于THF(2L)的5-(2-氯-苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基亚甲基)-异唑-4-碳酸乙酯(175g，478mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(56g，574mmol)的-10℃溶液中加入2M异丙基氯化镁(717mL，1.4mol)。搅拌反应45分钟。然后慢慢用1∶1饱和NH4Cl和水(750mL)的混合物中止反应。用(3×500mL)萃取混合物。盐水(1000mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。快速色谱法(硅胶，7∶3 己烷/EtOAc)纯化得到标题化合物(27g，52％)。MS(m/e)：381(M+H)+；m.p.＝51-56℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.60(m，4H)，5.00(d，J＝14Hz，1H)，4.78-4.81(m，1H)，4.73(d，J＝14Hz，1H)，3.85-3.98(m，1H)，3.52-3.61(m，1H)，3.40(s，3H)，3.10-3.29(m，3H)，1.50-1.82(m，6H)；HPLC＞99％；TLC Rf＝0.41(1∶1 己烷/EtOAc)。
制备例197
1-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异唑-4-基]-3-吡啶-4-基-丙炔酮
向溶于THF(100mL)的4-乙炔基吡啶(4.2g，40.7mmol)的-10℃溶液中加入2.5M丁基锂(18.8mL，47mmol)。搅拌溶液15分钟。然后加入5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异唑-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(5.0g，13.1mmol)的THF(100mL)溶液。室温下搅拌反应15小时，然后用水中止反应(100mL)并用EtOAc(2×150mL)萃取。用盐水(150mL)洗涤有机层、干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。快速色谱法(硅胶，7∶3至1∶1 己烷/EtOAc)纯化得到标题化合物(4.5g，81％)。MS(m/e)：423(M+H+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝5.8Hz，2H)，7.41-7.59(m，4H)，6.91(d，J＝5.8Hz，2H)，5.15(d，J＝14Hz，1H)，4.90-4.96(m，2H)，3.94-4.01(m，1H)，3.51-3.62(m，1H)，1.52-1.92(m，6H)；TLCRf＝0.42(9∶1 EtOAc/己烷。
使用类似于制备例197的方法，用合适的起始原料可以制备和分离得到下列化合物。
制备例 产物 物理参数
198 1-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-3-吡啶-3-基-丙炔酮 MS(m/e)：423(M+H+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57-8.59(m，1H)，8.12(s，1H)，7.41-7.62(m，5H)，7.21-7.25(m，1H)，5.15(d，J＝14Hz，1H)，4.91-4.96(m，2H)，3.94-4.01(m，1H)，3.58-3.62(m，1H)，1.54-1.86(m，6H)；TLC Rf＝0.38(7∶3 EtOAc/Hexanes).
  199 1-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-4-甲基-戊-2-炔基-1-酮 MS(m/e)：304(M-C5H8O+H+)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.57 (m，4H)，5.10(d，J＝14Hz，1H)，4.87-4.93(m，2H)，3.93-4.00(m，1 H)，3.57-3.61(m，1H)，2.24-2.31(m，1H)，1.52-1.92(m，6H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)；TLC Rf＝0.34(4∶1Hexanes/EtOAc).
  200 1-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-丁-2-炔基-1-酮 MS(m/e)：360(M+H+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.58(m，4H)，5.10(d，J＝14Hz，1H)，4.88-4.93(m，2H)，3.93-3.99(m，1H)，3.57-3.60(m，1H)，1.53-1.88(m，9H)；HPLC＞99％；TLC Rf＝0.53(3∶7EtOAc/Hexanes).
201 1-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-3-吡啶-2-基-丙炔酮 MS[ES]422.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.55(m，1H)，7.58(m，2H)，7.44(m，1H)，7.37(m，2H)，7.28(m，1H)，7.04(dt，1H，J＝7.8，1.0Hz)，5.16(d，1H，J＝13.8Hz)，4.96(d，1H，J＝13.8Hz)，4.94(m，1H)，3.94-4.00(m，1H)，3.57-3.62(m，1H)，1.53-1.91(m，6H).
制备例202
1-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异唑-4-基]-3-环丙基-丙炔酮
在氮气保护下冷却THF(200mL)至-10℃，然后滴加入2.5M正丁基锂的己烷(56mL，140mmol)溶液，保持温度低于5℃。在5℃下加入5-氯戊炔(6.89g，67.2mmol)并搅拌6小时。向反应混合物中滴加5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异唑-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(8.5g，22.4mmol)的THF(100mL)溶液并搅拌30分钟，不让温度升至10℃以上。用水中止反应(100mL)并用EtOAc(2×200mL)萃取，盐水(200mL)洗涤、硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，用4∶1 己烷∶EtOAc至7∶3 己烷∶EtOAc梯度洗脱，然后用乙腈∶水进行反相制备高压液相色谱法洗脱得到无色油状的标题化合物(3.24g，38％)：MS(m/e)：386(M+H+)；1HNMR(300MHz，CDCl)δ7.38-7.54(m，4H)，4.90-5.13(m，3H)，3.91-4.00(m，1H)，3.55-3.62(m，1H)，1.55-1.95(m，6H)，0.92-1.02(m，1H)，0.71-0.77(m，2H)，0.37-0.46(m，2H)；TLC Rf＝0.43(7∶3 己烷∶EtOAc)。
制备例203
[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异唑-4-基-甲醛
向溶于THF(1L)中的5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基亚甲基)-异唑-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(80g，211mmol)的-78℃溶液中滴加1M二异丁基氢铝(316mL，316mmol)。加热反应至室温并搅拌2小时。用1N HCl中止反应并加入酒石酸钠钾四水合物(30g)。搅拌30分钟并用二氯甲烷(2×600mL)萃取。用盐水洗涤有机相，Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩得到标题化物(61.5g，90％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.90(s，1H)，7.41-7.62(m，4H)，5.12(d，J＝14Hz，1H)，4.88-4.96(m，2H)，3.90-4.01(m，1H)，3.55-3.62(m，1H)，1.54-1.86(m，6H)；TLCRf＝0.59(7∶3 己烷∶EtOAc)。
制备例204
1-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-异唑-4-基]-3-嘧啶-5-基-丙-2-炔基-1-醇
向溶于THF(75mL)的5-乙炔基-嘧啶(8.1g，77mmol)的0℃溶液中加入3M乙基镁溴化物(36mL，109mmol)的二乙醚溶液并在室温下搅拌15小时。用1NHCl中止反应并用二乙醚(2×150mL)萃取。用盐水(150mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。快速色谱法(硅胶，1∶1至3∶7 己烷/EtOAc)纯化得到标题化合物(5.3g，40％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.35(s，2H)，7.44-7.62(m，4H)，5.65(t，J＝14Hz，1H)，5.08-5.28(m，1H)，4.80-4.95(m，2H)，4.42-4.60(m，1H)，3.80-4.0(m，1H)，3.51-3.68(m，1H)，1.54-1.90(m，6H)；TLCRf＝0.20(3∶7 己烷∶EtOAc)。
制备例205
1-[3-氯苯基)-5(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-异唑-4-基]-3-吡啶-3-基-丙-2-炔基-1-醇
将乙炔基吡啶(206mg，2.0mmol，2eq.)溶于THF(3mL)中。冷却至0℃，滴加LDA(1.47mL 1.5M的THF溶液，2.2mmol，2.2eq.)。30分钟后，加入溶于THF(2mL)的3-(2-氯苯基)-5-(1-甲基-1三甲基硅烷氧基-乙基)-异唑-4-甲醛(340mg，1.0mmol)溶液。加热混合物至室温。45分钟后，用10％KH2PO4(10mL)中止反应。用EtOAc(2×15mL)萃取并用盐水(15mL)洗涤合并的有机层。干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。色谱法(硅胶，己烷/EtOAc 2∶1至1∶1梯度)纯化得到370mg(84％)油状醇。TLC：Rf＝0.33(2∶1 己烷/EtOAc)；MS(ES)441.2(M+1)+。
使用类似于制备例205的方法，用合适的起始原料可以制备和分离得到下列化合物。
制备例 产物 物理参数
  206 1-[3-(2-氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-3-基-丙-2-炔基-醇 Rf＝0.09 2∶1 Hex/EtOAcMS(ES)425.1(M+1)
一般制备例O
向感兴趣的醇(1eq)的甲苯溶液中加入MnO2(10eq)。在110℃下加热反应18小时。冷却混合物至室温，加入硅藻土和过滤器。浓缩滤液并用硅胶色谱法(己烷/EtOAc梯度)纯化残留物得到标题化合物。
使用一般制备例O的方法，可以制备和分离得到下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
207 1-[3-(2-氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酮 Rf＝0.19(1∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)423.1(M+1)+
  208 1-[3-(2-氯苯基)-5-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-异唑-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酮 TLC：Rf＝0.44(2∶1 hexanes/EtOAc)；MS(ES)439.1(M+1)+.
  209 1-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-3-嘧啶-5-基-丙酮 MS(m/e)：340(M-C5H8O+H+)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.35(s，2H)，7.44-7.62(m，4H)，5.15(d，J＝14Hz，1H)，4.90-4.95(m，2H)，3.94-4.00(m，1H)，3.58-3.62(m，1H)，1.54-1.85(m，6H)；TLC Rf＝0.53(7∶3EtOAc/Hexanes).
一般制备例P
向溶于THF/H2O(1∶1，0.20M)的THP保护的醇(1eq)溶液中加入等体积量的冰醋酸。在60℃下加热溶液18小时。冷却反应至0℃并用水稀释。加入5NNaOH溶液直到反应液为碱性，CH2Cl2萃取，盐水洗涤有机层，MgSO4干燥并浓缩。己烷/EtOAc(两次)重结晶产物。干燥晶体得到标题化合物。
使用上述方法和合适的起始原料，可以制备得到下列化合物。
制备例 产物 物理参数
  210 1-[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基-异唑-4-基]-4-甲基-戊-2-炔基-1-酮 Rf＝0.25(3∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)304.1(M+1)
  211 1-[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基-异唑-4-基]-丁-2-炔基1-酮 Rf＝0.24(2∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)276.0(M+1)
一般制备例Q
向溶于甲苯(0.25M)的合适的炔(1eq)溶液中加入感兴趣的叠氮化物(2eq)。在密封管内、120℃下加热混合物18小时然后冷却至室温并浓缩。硅胶色谱法纯化残留物得到标题化合物。
使用上述方法和合适的炔和叠氮化物，可以制备得到下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
  212 [3-(2-氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-[(3，5-二氯苯基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.38(1∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)624.0，626.0(M+1)
213 [3-(2-氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-[5-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.55(1∶2 Hex/EtOAc)；MS(ES)640.1(M+1).
  214 [3-(2-氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-[(3，5-二甲基苯基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.54(1∶2 Hex/EtOAc)；MS(ES)584.2(M+1).
  215 [3-(2-氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-[1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.31(1∶2 Hex/EtOAc)MS(ES)642.1(M+1)
216 [3-(2-氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-[1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮 Rf＝0.62(1∶2 Hex/EtOAc)MS(ES)670.1(M+1)
一般制备例R
向溶于DMF(0.8M)的2-溴基-1-(2-氯苯基)-乙酮(1eq.)溶液中加入合适的羧酸钠(2eq.)。室温下搅拌混合物过夜，然后用水和盐水稀释并用乙醚萃取。合并有机层并用盐水洗涤，然后干燥、过滤并浓缩得到粗产物。快速色谱法纯化。
作为替代方式，向适宜羧酸(1.7eq)的DMF(0.5M)溶液中加入氢化钠(1.6eq)。混合物在室温下搅拌1小时，然后加入2-溴-1-(2-氯-苯基)-乙酮(1eq.)。溶液在室温下搅拌过夜。加入水和盐水，然后用乙醚萃取。合并有机层，依次用水和盐水洗涤，然后干燥，过滤，浓缩。粗产物经快速色谱法纯化。
使用上述任一方法以及适宜的起始原料，可以制备得到下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
217 乙酸2-(2-氯苯基)-2-氧-乙酯 MS(ES+)213.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(m，1H)，7.43(m，2H)，7.34(m，1H)，5.18(s，2H)，2.16(s，3H).
218 异丁酸2-(2-氯苯基)-2-氧-乙酯 MS(ES+)241.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(m，1H)，7.41(m，2H)，7.33(m，1H)，5.14(s，2H)，2.64(m，1H)，1.16(d，6H，J＝7.3 Hz).
219 环丙烷羧酸2-(2-氯苯基)-2-氧-乙酯 MS(ES+)239.1(M+H)+；1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.60(m，1H)，7.43(m，2H)，7.34(m，1H)，5.18(s，2H)，1.73(m，1H)，1.05(m，2H)，0.93(m，2H).
一般制备例S
向乙酰胺(5.2eq.)和合适的酯(1eq.)的混合物中加入BF3OEt2(0.5eq.)。130℃下加热混合物4小时，然后冷却至室温。加入饱和NaHCO3或20％Na2CO3溶液并用醚萃取。合并有机层并用盐水洗涤，然后干燥、过滤并浓缩得到粗产物。快速色谱法纯化。
上述方法可以用来制备下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
  220 4-(2-氯苯基)-2-甲基-唑 MS(ES+)194.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.07(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.41(dd，1H，J＝1.0，7.8Hz)，7.32(dt，1H，J＝1.0，7.8Hz)，7.21(dt，1H，J＝1.5，7.8Hz)，2.51(s，3H).
221 4-(2-氯苯基)-2-异丙基-唑 MS(ES+)222.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.11(dd，1H，J＝2.0，7.8Hz)，7.41(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.32(dt，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.20(dt，1H，J＝2.0，7.8Hz)，3.14(septet，1H，J＝7.3Hz)，1.38(d，6H，J＝7.3Hz).
  222 4-(2-氯苯基)-2-环丙基-唑 MS(ES+)220.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，8.09(dd，1H，J＝7.8，1.4)，7.42(dd，1H，J＝7.8，1.41，7.33(dt，1H，J＝7.8，1.4)，7.21(dt，1H，J＝7.8，1.4)，2.13(m，1H)，1.12-1.15(m，2H)，1.03-1.10(m，2H).
一般制备例T
向溶于CCl4(1M)的合适唑(1eq.)溶液中加入新重结晶的NBS(1.1eq.)和(PhCO)2O2(5mg)。室温下搅拌混合物18-24小时，然后用硅藻土垫过滤并浓缩滤液。快速色谱法纯化粗产物。
使用一般制备例T的方法可以制备和分离得到下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
  223 5-溴-4-(2-氯苯基)-2-甲基-唑 MS(ES+)271.9，273.9(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(m，2H)，7.31(m，2H)，2.51(s，3H).
224 5-溴-4-(2-氯苯基)-2-异丙基-唑 MS(ES+)300.0，302.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(m,2H)，7.30(m,2H)，3.12(septet，1H，J＝6.8Hz)，1.38(d，6H，J＝6.8Hz).
225 5-溴-4-(2-氯苯基)-2-环丙基-唑 MS(ES+)298.0，300.0(M+2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(m，2H)，7.32(m，2H)，2.11(m，1H)，1.05-1.17(m，4H).
一般制备例U
向溶于新蒸馏THF(0.2M)的合适5-溴基-唑(1eq.)溶液中加入Mg屑(1.2eq.)和碘的小晶体。搅拌混合物回流1-4小时，然后冷却至室温。通过套管加入适宜的甲醛(0.8eq.)在THF(0.3M)的溶液。室温下搅拌溶液2-18小时。用水稀释溶液并加入饱和NaHCO3或1N HCl，然后用EtOAc萃取。合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥、过滤和浓缩。快速色谱法纯化粗产物。
另外地，向溶于THF(0.9M)的合适5-溴唑(1eq.)的-78℃溶液中加入叔丁基锂(2eq.)。在-78℃下搅拌溶液15分钟，然后通过套管加入适宜的甲醛(0.9eq.)在THF(0.2M)的溶液。在-78℃下搅拌溶液30分钟，然后在室温下搅拌60小时。用EtOAc稀释溶液并用NaHCO3和盐水洗涤，然后干燥、过滤并浓缩有机相。快速色谱法纯化粗产物。
使用上面描述的方法可以制备和分离下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
  226 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-甲基-唑-5-基]-甲酮 MS(ES+)593.9(M+1)，MS(ES-)591.9(M-1).
  227 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-甲基-唑-5-基]-甲酮 MS(ES+)551.1(M+1)，MS(ES-)549.1(M-1).
  228 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-异丙基-唑-5-基]-甲酮 MS(ES+)579.0(M+1)+，MS(ES-)577.0(M-1)-.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.73(s，2H)，7.34(m，2H)，7.20(m，2H)，5.96(d，1H，J＝5.9Hz)，5.52(s，2H)，3.52(d，1H，J＝5.9Hz)，3.07(sept.，1H，J＝7.3Hz)，1.31(d，3H，J＝6.8Hz)，1.30(d，3H，J＝7.3Hz).
  229 [1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-环丙基-唑-5-基]-甲酮 MS(ES+)577.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.77(s，2H)，7.37(m，2H)，7.25(m，2H)，5.95(d，1H，J＝6.6Hz)，5.55(s，2H)，3.13(d，1H，J＝6.6Hz)，2.08(m，1H)，1.15(m，2H)，1.06(m，2H).
制备例230
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-4-乙炔基-5-苯基-1H-[1，2，3]-三唑
在0℃下向溶于14mL的苯和2.5mL的四氢呋喃的氢化钠(188mg 60％的矿物油溶液，113mg纯净物，4.70mmol)中滴加入(2-氧-丙基)膦酸二甲酯(743mg，618μL，4.48mmol)在5mL苯中的溶液。混合物保持白色然后逸出部分气体。在0℃下1小时后，加入溶于2.5mL苯的甲苯磺酰叠氮化物(940mg，4.70mmol)并将混合物温热至室温。2.3小时后，混合物倾入硅藻土垫，用四氢呋喃、苯和乙醚冲洗。浓缩滤液并用色谱法纯化残留物(己烷/EtOAc梯度)得到794mg(1-重氮基-2氧-丙基)-膦酸二甲酯黄色固体。产物可以直接使用。精确质量192.03：质谱(aspci)：m/z＝165.0(M+1(-N2)。
向溶于70mL甲醇的(1-重氮基-2-氧-丙基)-膦酸二甲酯(794mg，4.20mmol)中加入1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛(1.44g，3.60mmol)在5mL甲醇的溶液。向这些混合物加入碳酸钾(995mg，7.20mmol)并搅拌溶液18小时。用醚和饱和NaHCO3稀释并用醚萃取3次，再用饱和NaHCO3洗涤有机物一次，用MgSO4干燥合并的有机层。过滤并浓缩。色谱法(硅胶，己烷/EtOAc梯度)纯化得到764mg标题化合物。精确质量395.09；光谱(aspci)：m/z＝396.1(M+1)，394.0(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.55-7.40(m，4H)，7.42-7.30(m，3H)，5.52(s，2H)，3.21(s，H)。
使用类似于制备例230的方法，用合适的起始原料可以制备和分离出下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
   231 4-[3-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-乙基-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶 Exact Mass 396.08spectrum(aspci)：m/z＝397.1(M+1)，395.1(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.72(d，J＝6.0Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.48(s，2H)，7.22(d，J＝6.0Hz，2H)，5.64(s，2H)，3.22(s，1H).
一般制备例V
在THF(50mL)中溶解合适的炔(9.76mmol)并冷却至-78℃。加入MeMgBr(3eq，3.0M的乙醚溶液)并在-78℃搅拌下1.5小时，然后加入2-氯苯甲醛(3eq)。在-78℃搅拌溶液1小时，然后在室温搅拌2小时。用醚(100mL)稀释溶液并用1N HCl(30mL)、饱和NaHCO3和盐水(50mL)洗涤。干燥、过滤并浓缩有机相，然后用快速色谱法(硅胶，己烷/EtOAc梯度)纯化粗产物得到标题化合物。
使用类似于一般制备例V的方法可以制备和分离得到下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
  232 3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯苯基)-丙-2-炔基-1-醇 MS(ES)536.0(M+1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.56(m，1H)，7.43(s，2H)，7.35-7.48(m，3H)，7.09-7.34(m，5H)，5.90(s，1H)，5.57(s，2H).
233 3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯苯基)-丙-2-炔基-1-醇 MS(ES)537.0(M+1)535.0(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝6.25Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.60(m，1H)，7.48(s，2H)，7.10-7.35(m，5H)，5.92(s，1H)，5.63(s，2H).
一般制备例W
在氮气保护下，向烘干的烧瓶中装入草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，1.2eq)并在干冰/丙酮冰凌中冷冻。用注射器慢慢加入DMSO(3eq)并搅拌45分钟。用注射器慢慢向无水CH2Cl2(0.4M)中加入感兴趣的醇并搅拌1小时。用注射器慢慢加入TEA(5eq)并搅拌90分钟。然后加热至室温。用饱和NH4Cl水溶液和H2O中止反应，用醚萃取，用盐水洗涤合并的有机层，MgSO4于燥、过滤并真空浓缩。快速色谱法(硅胶，EtOAc/己烷梯度)纯化得到标题化合物。
根据一般制备例W的方法，可以制备和分离下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
  234 3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯苯基)-丙炔酮 MS(ES)534.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)：δ8.03(m，1H)，7.86(s，1H)，7.63-7.30(m，10H)，5.70(s，2H)
  235 3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯苯基)-丙炔酮 MS(ES)534.9(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.86(d，J＝6.0Hz，2H)，8.02(ap d，1H)，7.90(s，1H)，7.60(s，2H)，7.56-7.31(m，5H)，5.74(s，2H).
一般制备例X
在苯或甲苯(0.1M)中，将合适的硝基化合物(1.5eq)、1，4-苯撑二异氰酸酯(3eq)和TEA(10滴/mmol A)与感兴趣的炔(1eq)合并。接上回流冷凝器并加热至回流。20小时后，加入另外的硝基化合物(0.5eq)、1，4-苯撑二异氰酸酯(1eq)和TEA，搅拌6小时。移去加热，加入水并搅拌20分钟。用硅藻土过滤除去水，MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。硅胶色谱法纯化得到标题化合物。
根据类似于一般制备例X的方法，可以制备和分离下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
  236 [5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-(2-氯苯基)-甲酮 MS(ES)691.9(M+1)，607.8(M-C5H8O)+H+)；TLC(3％MeOH/CH2Cl2)，Rf＝0.53.
  237 [5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-(2-氯苯基)-甲酮 MS(ES)689.0(M-1)；TLC(30％EtOAc/Hexane x2)，Rf＝0.30.
  238 [5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-异唑-4-基]-(2-氯苯基)-甲酮 MS(ES)665.9(M+1)；TLC(30％EtOAc/Hexane)，Rf＝0.16.
  239 [5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-异唑-4-基]-(2-氯苯基)-甲酮 MS(ES)665.0(M+1)；TLC(30％EtOAc/Hexane)，Rf＝0.42.
一般制备例Y
在乙酸/水/THF(2/1/1)溶液中稀释THP保护的感兴趣的醇(1eq)。接上回流冷凝器，放置于60℃水浴并搅拌24小时。硅胶色谱法纯化得到标题化合物。
根据类似于一般制备例Y的方法，用合适的起始原料可以制备和分离得到标题化合物。
 制备例 产物 物理参数
  240 {5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-羟甲基-异唑-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮 MS(ES)607.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.63-7.46(m，4H)，7.41(s，2H)，7.29-7.08(m，5H)，5.46(s，2H)，4.87(d，J＝7.3Hz，2H)，3.86(t，J＝7.3Hz，1H)
  241 (5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-羟甲基-异唑-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮 MS(ES)607.9(M+1)，1H NMR(CDCl3)：δ8.78(dd，J＝4.3，1.8Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.53(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.43(s，2H)，7.33-7.27(m，2H)，7.12(dd，J＝4.5，1.8Hz，2H)，7.07(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.85(s，2H).
一般制备例Z
在氮气保护下，向烘干的烧瓶中装入草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，1.2eq)并在干冰/丙酮冰凌中冷冻。用注射器慢慢加入DMSO(3eq)并搅拌15分钟。用注射器慢慢向无水CH2Cl2(0.4M)中加入感兴趣的醇并搅拌1小时。用注射器慢慢加入TEA(5eq)并搅拌2小时并可以加热至室温。用水中止反应，用醚萃取，MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。
根据一般制备例Z类似的方法，可以制备和分离下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
  242 5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯唑)-异唑-3-甲醛 1H NMR(CDCl3)：δ10.11(s，1H)，8.78(ap d，2H).7.86(s，1H)，7.75(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.45-6.88(m，7H)，5.54(s，2H).
  243 5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯唑)-异唑-3-甲醛 MS(ES)605.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)：δ10.06(s，1H)，7.75(s，1H)，7.63(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.48-6.97(m，10H)，5.43(s，2H).
制备例244
[5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯甲酰基)-异唑-3-基]-乙醛
在搅拌下将[5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2，2-二甲氧乙基)-异唑-4-基]-(2-氯苯基)-甲酮(1eq)和对甲苯磺酸(1eq在丙酮/水(4∶1)中合并。接上回流冷凝器并在60℃下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液中和、乙酸乙酯萃取、MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。1H NMR(CDCl3)：δ9.84(s，1H)，7.83(s，1H)，7.56-7.09(m，11H)，5.43(s，2H)，4.09(s，2H)。
使用类似于制备例244的方法，用合适的起始原料可以制备和分离得到下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
   245 [5-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯唑)-异唑-3-基]-乙醛 1H NMR(CDCl3)：δ9.84(s，1H)，8.78(app t，2H)，7.87(br s，2H)，7.59-7.06(m，7H)，5，46(s，2H)，4.10(s，2H)
一般制备例AA
在AcOH中加入合适的酮醛(1eq)，然后加入肼(1-3eq)并在25-80℃下搅拌。1-4小时后，浓缩溶液后在EtOAc溶解粗产物，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥、过滤和浓缩有机相，并用快速色谱法(硅胶)纯化粗产物得到标题化合物。
根据一般制备例AA的方法，可以制备和分离得到下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
  246 3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯唑)-异唑[3，4-d]-吡嗪 MS(ES)601.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)：δ9.59(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75-7.15(m，11H)，5.56(s，2H).
  247 3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯唑)-异唑[3，4-d]-吡嗪 MS(ES)601.9(M+1)，TLC Rf0.15(50％EtOAc/Hexane x2).
一般制备例BB
在乙酸(0.15M)溶解合适的酮醛(1eq.)，加入乙酸铵(5eq.)并在65℃下搅拌90分钟。减压下除去乙酸并用饱和NaHCO3水溶液中和残留物。用醚萃取、MgSO4干燥、过滤和真空浓缩。硅胶色谱法(己烷/EtOAc梯度)化得到标题化合物。
根据一般制备例BB的方法，使用合适的起始原料可以制备和分离下列化合物。
 制备例 产物 物理参数
  248 3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯唑)-异唑[4，3-c]-吡嗪 MS(ES)599.9(M+1)，1H NMR(CDCl3)：δ8.35(d，J＝6.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.58-7.13(m，12H)，5.52(s，2H).
  249 3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯唑)-异唑[4，3-c]吡嗪 MS(ES)600.9(M+1)，1H NMR(CDCl3)：δ8.76(br s，2H)，8.38(d，J＝6.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.60-7.36(m，6H)，7.12(m，3H)，5.56(ap d，2H).
制备例250
5-氨基-1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酰胺
用己烷洗涤氢化钠(2.71g 60％的矿物油溶液，67.66mmol)三次，然后用85mL DMF稀释。向该混合物中加入分成四份的5-氨基-1H-咪唑-4-羧酸酰胺(5.0g，30.75mmol)的盐酸盐。混合物产生气体并保留雾状，然后转变成微绿颜色。搅拌40分钟后，加入1-氯甲基-3，5-双-三氟甲基苯(8.88g，33.83mmol)。(混合物再一次产生气体并变暗)。室温下搅拌2天，然后倾入硅藻土塞并用DMF(50mL)和二甲苯(50mL)洗涤。减压下通过与二甲苯(5×50mL)一起共沸蒸馏除去DMF，然后在氮气稳定气流保护下浓缩残留物18小时得到暗紫色固体的标题化合物。MS(ES)351.1，353.1(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.58(s，2H)，7.31(s，2H)，6.96(s，1H)，5.46(s，2H)，5.10(s，2H)。
制备例251
5-氨基-1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-1H-咪唑-4-腈
在吡啶(0.1M)中合并5-氨基-1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-1H-咪唑-4-羧酸酰胺(0.106g，0.30mmol)和对甲苯磺酰氯(0.069g，0.36mmol)，并在室温下搅拌。2小时后，用MeOH中止反应并浓缩。在EtOAc中再溶解，水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。硅胶径向层析纯化得到标题化合物。MS(ES)335.1(M+1)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.96(s，1H)，7.77(s，2H)，7.37(s，1H)，5.31(s，2H)。
制备例252
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-碘代-1H-咪唑-4-腈
在圆底烧瓶中合并5-氨基-1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-1H-咪唑-4-腈(0.066g，0.20mmol)、CH2I2(3mL)和亚硝酸异戊酯(250μL，2mmol)并在100℃下搅拌混合物。30分钟后，移去热源并浓缩。硅胶快速色谱法纯化得到标题化合物。
MS(ES)443.9(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58(s，2H)，5.31(s，2H)。
制备例253
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-腈
在乙腈中溶解1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-碘代-1H-咪唑-4-腈(0.52g，1.2mmol)。加入3-三丁基锡-吡啶(0.64g，1.7mmol)和双(苄腈)二氯化钯(II)(22mg，0.06mmol)并在100℃下搅拌。72小时后，用饱和NaHCO3水溶液中止反应并用醚萃取。用盐水洗涤有机层、MgSO4干燥、过滤和浓缩。硅胶径向层析纯化得到标题化合物：MS(ES)397.2(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝4.6Hz，1H)，8.60(ap d，1H)，7.84(s，1H)，7.75(s，1H)，7.66(m，1H)，7.44(m，1H)，7.36(s，2H)，5.30(s，2H)。
制备例254
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
在高压釜中将1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-腈(0.043g，0.11mmol)溶于甲醇(1mL)，加入水(0.1mL)和浓硫酸(0.3mL)，并在100℃下搅拌。24小时后，用饱和NaHCO3水溶液中和并用EtOAc(3X)萃取。MgSO4干燥、过滤和浓缩。硅胶径向层析纯化得到标题化合物：MS(ES)430.2(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.68(ap d，IH)，8.52(ap d，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.29(s，2H)，5.30(s，2H)，3.81(s，3H)。
制备例255
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基酰胺
在THF(5.5mL)中合并1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.46g，1.1mmol)和N，O-二甲基-羟胺-HCl(0.16g，1.6mmol)。冷却至0℃，然后慢慢加入异丙基氯化镁(2M/THF，1.6mL，3.2mmol)。45分钟后，加热至室温。加入70％饱和NH4Cl水溶液并用EtOAc萃取。MgSO4干燥、过滤和浓缩。硅胶快速色谱法纯化得到标题化合物。MS(ES)459.2(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝4.8Hz，1H)，8.52(app d，1H)，7.79(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(app d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.30(s，2H)，5.21(s，2H)，3.79(s，3H)，3.37(br s，3H)。
制备例256
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙酮
向溶于无水THF(2.5mL)的1-氯-2-乙炔苯溶液中用注射器加入乙基溴化镁(0.26mL 3.0M的醚溶液，0.78mmol)。30分钟后，用注射器加入溶于THF(2.5mL)的1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-羧酸甲氧基-甲基酰胺(0.30g，0.65mmol)溶液。1小时后，用饱和NH4Cl溶液中止反应并用EtOAc萃取。MgSO4干燥、过滤和真空浓缩得到标题化合物。MS(ES)534.1(M+1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.56(s，1H)，7.86-7.21(m，10H)，5.23(s，2H)。
制备例257
1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-甲酮
向溶于苯(6mL)的1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙酮(0.257g，0.48mmol)溶液中搅拌下加入2-(2-硝基乙氧基)四氢吡喃(0.15mL，0.72mmol)、1，4-苯撑二异氰酸酯(0.23g，1.44mmol)和TEA(9滴)。连接一个回流冷凝器并放置在100℃的油浴上。30小时后，移去热源，加入水(5mL)并搅拌20分钟。通过硅藻土过滤混合物，饱和NaHCO3水溶液洗涤、MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。快速色谱法(EtOAc/已烷10％-85％然后7.5％MeOH/EtOA洗脱)纯化残留物得到标题化合物。MS(ES)691.2(M+1)；TLC Rf0.25(85％EtOAC/己烷)。
制备例258
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-[1，3]二氧代-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-甲酮
根据类似于制备例257的方法可以制备和分离标题化合物。MS(ES)663.3(M+1)，TLC Rf＝0.08(85％EtOAC/己烷。
制备例259
[4-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-异唑-3-基]-乙醛
在乙酸(4mL)溶解[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基][5-(2-氯苯基)-3-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-异唑-4-基]-甲酮(0.23g，0.35mmol)并加入水(2mL)。连接个回流冷凝器并加热至100℃。18小时后，减压下浓缩溶液，用饱和NaHCO3水溶液中和并用CH2Cl2和EtOAc(2x)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层、过滤和浓缩得到标题化合物：MS(ES)619.2(M+1)；TLCRf/＝0.35(5％MeOH/EtOAc)。
制备例260
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
向溶于DMF(60mL)的(E/Z)-3-溴基-2-亚甲胺-3-苯基-丙烯酸甲酯(K.Nunami等人，J.Org.Chem.1994，59，7635.)(5.20g，19.4mmol)和三乙胺(2.7mL，19.4mmol)的溶液中加入3，5-双-三氟甲基苄胺(5.66g，23.30mmol)。室温下搅拌反应混合物16小时，然后将饱和NaHCO3水溶液导入混合物并用CH2Cl2(一次)和EtOAc(三次)萃取。用MgSO4干燥合并的有机层、过滤和浓缩。减压下用二甲苯通过共沸蒸馏除去过量DMF。用快速色谱法(己烷/EtOAc梯度)纯化残留物得到3.0g(36％)的标题化合物褐色-橙色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.83(s，2H)，7.79(s，1H)，7.75(s1H)，7.35-7.5(m，3H)，7.25-7.49(m，2H)，5.15(s，2H)，3.77(s，3H)；MS/ES 429.1(M+1)。
制备例261
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸
向溶于EtOH(200mL)的1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯溶液加入5N NaOH(200mL)。加热混合物至70℃并搅拌16小时。然后冷却至室温并减压下浓缩到220mL。冷却溶液至0℃并加入浓HCl至pH1。过滤作为结果的沉淀物并真空下干燥得到3.0g(100％)的亮棕色的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.85(s，1H)，7.19-7.34(m，5H)，7.15-7.02(m，2H)，5.20(s，2H)，3.20(br s，1H)；MS/ES 415.2(M+1)。
制备例262
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基酰胺
向溶于DMF(30mL)的1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸(1.20g，2.90mmol)溶液中加入N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐(424.1mg，4.35mmol)、EDCl(609.6mg，3.19mmol)、TEA(325.1mg，0.448mL，3.19mmol)、DMAP(11mg，0.087mmol)和HOAT(433.6mg，3.19mmol)。在室温下搅拌混合物20小时，然后加入到CH2Cl2(100mL)和盐水(60mL)溶液中。分离有机层并用CH2Cl2(5x)和EtOAc(2x)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到标题化合物，其可以使用而无需更进一步提纯。MS/ES 458.0(M+1)，456.0(M-1)。
制备例263
1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮
向溶于THF(35mL)的2-氯苯基乙炔(562mg，4.12mmol)的冷却(0℃)溶液中加入溴化乙基镁(1.26mL 3M的THF溶液，3.77mmol)，然后加入在THF(10mL)中1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲氧基-甲基酰胺(627g，1.371mmol)作为溶液。1小时后，加热至室温并再搅拌8小时。将混合物导入饱和NH4Cl并用CH2Cl2(2x)和EtOAc(2x)萃取。MgSO4干燥、过滤和浓缩。径向层析(己烷/EtOAc梯度)纯化得到560mg标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.85(s，1H)，7.82(s，1H)，7.45-7.15(m，11H)，5.21(s，2H)。
制备例264
1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-3-三甲基锡-丙-2-炔基-1-醇
在-78下用套管向溶于THF(40mL)的三甲基硅烷基乙炔(444mg，639uL，4.52mmol)溶液中滴加正丁基锂(2.19mL 1.6M的己烷溶液，4.52mmol)。1小时后，加热混合物至室温。2小时后，将混合物倒入饱和的NH4Cl水溶液(15mL)和CH2Cl2(15mL)。分离有机层并用CH2Cl2(3×15mL)和EtOAc(15mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层、过滤和浓缩。用硅胶色谱法(己烷/EtOAc梯度)纯化残留物得到245mg黄色液体的标题化合物。MS 497.14，ES/MS(M+1)498.3，ES/MS(M-1)496.8。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80-70(m，3H)，7.60-7.18(m，5H)，5.51(s，2H)，5.35(m，1H)，0.02(s，9H)。
制备例265
1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-三甲基锡-丙炔酮
向溶于CH2Cl2(2mL)的1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-三甲基锡-丙-2-炔基-1-醇(20mg，0.040mmol)溶液中加入烘干的4A分子筛(40mg)、NaOAc(6.6mg，0.080mmol)和氯铬酸吡啶(13mg，0.060mmol)。混合物从橙色变为棕褐色。2.5小时后，Et2O(6mL)稀释混合物并搅拌5分钟，然后混合物倾入硅藻土(1cm)和硅胶(2cm)的过滤塞。浓缩滤液并用硅胶色谱法(己烷/EtOAc梯度)纯化残留物得到6mg微黄色液状标题化合物。Rf＝0.6(50∶50EtOAc/己烷)。
制备例266
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-三甲基锡-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲酮
在高压釜中向溶于甲苯(1mL)的[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-三甲基锡-丙酮(0.058g，0.12mmol)中加入苯基叠氮化物(0.029g，0.23mmol)。封闭容器并放置到120℃的油浴上。24小时后，移去热源、浓缩和用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷0％-50％)得到标题化合物。MS(ES)615.2(M+1)，TLC Rf＝0.24(30％EtOAc/己烷)。
实施例
一般实施例A
将感兴趣的炔(1eq.)溶解在苯(0.1M)中。加入合适的硝基化合物(1.5eq.)、1，4-苯撑二异氰酸酯(3eq.)和TEA(10滴/mmol炔)。连接一回流冷凝器并放置在110℃的浴器上并搅拌。20小时后，加入另外的硝基化合物(0.5eq.)、1，4-苯撑二异氰酸酯(1eq.)和TEA。另一个6小时后，移去热源，加入水并搅拌20分钟用硅藻土过滤，除去水并用MgSO4干燥。过滤并真空浓缩。硅胶色谱法纯化。
根据一般实施例A的方法可以制备下列化合物。
实施例 R7  Rb 物理参数
1 甲基 2-氯 MS(ES)591.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.74(d，J＝2.5Hz，1H)，7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56-7.19(m，9H)，5.44(s，2H)，2.51(s，3H).
2 乙基 2-氯 MS(ES)605.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.66(s，1H)，7.54(dd，J＝7.8，3.0Hz，1H)，7.45-7.00(m，10H)，5.26(s，2H)，2.77(q，J＝6.5Hz，2H)，1.16(t，J＝6.5Hz，3H).
3 丙基 2-氯 MS(ES)619.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.60(dd，J＝6.5，1.0Hz，1H)，7.48-7.05(m，10H)，5.32(s，2H)， 2.80(appt，J＝7.0Hz，2H)，1.68(app t，J＝7.0Hz，2H)，0.90(t，J＝6.5Hz，3H).
4 甲基 氢 MS(ES)557.3(M+1)，TLC(30％EtOAc/Hexane)，Rf＝0.26
5 甲基 4-氟 MS(ES)575.3(M+1)，TLC(30％EtOAc/Hexane)，Rf＝0.28
6 甲基 3-三氟-甲基 MS(ES)625.0(M+1)，TLC(50％EtOAc/Hexane x2)，Rf＝0.38
7 甲基 2-氟 MS(ES)575.0(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.77-7.11(m，12H)，5.40(s，2H)，2.37(s，3H).
8 甲氧基-羰基 2-氯 Exact Mass 634.1：MS(aspci)：m/z＝635.1(M+1)，633.1(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.56-7.08(m，11H)，5.50(s，2H)，3.85(s，3H).
9 甲氧基-甲基 2-氯 Exact Mass 620.1：MS(aspci)：m/z＝622.9(M+1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(s，2H)，7.60(m，1H)，7.49-7.35(m，3H)，7.34(m，1H)，7.27(s，2H)，7.23-7.10(m，3H)，5.39(s，2H)，4.67(s，2H)，3.26(s，3H).
根据一般实施例A的方法可以制备下列化合物。
 实施例   R5   R7 物理参数
10 吡啶-4-基 甲基 Exact Mass 591.09：MS(ESI)m/z592.2(M+1).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.49(s，3H)，5.43(s，2H)，7.18(m，3H)，7.24-7.48(m，4H)，7.72(dd，1H，J＝7.61，1.56Hz)，7.86(s，1H)，8.80(m，2H).
11 吡啶-3-基 甲基 Exact Mass；591.09；MS(ESD m/z592.2(M+1).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.49(s，3H)，5.47(s，2H)，7.20-7.45(m，6H)，7.61(m，1H)，7.72(dd，1H，J＝7.52，1.77Hz)，7.84(s，1H)，8.51(s，1H)，8.78(m，1H)，
12 嘧啶-5-基 甲基 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.50(s，3H)，5.49(s，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.39(m，3H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.66(s，2H)，9.36(s，1H)；MS(apci)m/z593.1(M+1)
13 甲基 甲基 MS(ES)529.1(M+H)，527.1(M-H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.9，2.0Hz)，7.54(s，2H)，7.37(dt，1H，J＝7.6，1.5Hz)，7.31(dt，1H，J＝7.6，2.0Hz)，7.20(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz)，5.52(s，2H)，2.53(s，3H)，2.52(s，3H).
14 氯 甲基 MS(ES+)549.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.65(s，2H)，7.62(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.32(dt，1H，J＝1.4，7.4Hz)，7.26(dt，1H，J＝1.4，7.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.0，7.8Hz)，5.53(s，2H)，2.52(s，3H).
15 吡啶-3-基 环丙基 MS(ES+)618.2(M+H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(br s，1H)，8.52(br s，1H)，7.82(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.8，1.8)，7.62(m，1H)，7.41(m，2H)，7.33(m，3H)，7.20(dd，1H，J＝7.8，10)，5.47(s，2H)，2.25(m，1H)，1.14(m，2H)，1.03(m，2H).
根据一般实施例A的方法可以制备下列化合物。
 实施例    Ra     R5   物理参数
16 3，5-二氯 吡啶-4-基   MS(ES)524.3，526.3(M++1).
17 2-甲氧基-5-三氟甲氧基 吡啶-3-基   MS(ES+)570.1(M+1)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(m，1H)，8.46(m，1H)，7.68(m，2H)，7.36(m，3H)，7.24(m，1H)，7.12(m，1H)，6.75(m，1H)，6.50(s，1H)，5.34(s，2H)，3.61(s，3H)，2.47(s，3H).
实施例18
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-甲基-异唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936000861
使用一般实施例A的方法和合适的起始原料，可以制备和分离得到标题化合物。精确质量589.1；MS(aspci)m/z＝589.9(M+1)，m/z＝588.0(M-1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)7.79(s，1H)，7.60(m，1H)，7.50-7.35(m，3H)，7.35-7.18(m，6)，7.18(s，2H)，5.05(s，2H)，2.45(s，3H)。
一般实施例B
在甲苯(0.1M)溶解合适的炔(1eq.)并用合适的硝甲氧基-四氢吡喃(5eq.)、1，4-二异腈苯(5eq.)和三乙胺(5eq.)处理此溶液。110℃下加热溶液过夜，然后加水并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc洗涤固体和用盐水洗涤滤液。MgSO4干燥、过滤并浓缩得到粗异唑。
将残留物溶解在甲醇(0.1M)中并用AcOH和对TsOH·H2O(2eq.)处理。在室温下搅拌溶液18小时。浓缩溶液并于EtOAc中再一次溶解粗产物。用饱和NaHCO3洗涤有机溶液，然后干燥、过滤并浓缩。快速色谱法纯化粗产物得到标题化合物。
根据一般实施例B的方法，可以制备和分离下列化合物。
Figure C0380936000862
实施例   R5    R7 物理参数
19 氯 羟基-甲基 MS(ES)565.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.65(s，2H)，7.63(dd，1H，J＝1.8，8.0Hz)，7.36(dt，1H，J＝1.5，7.3Hz)，7.31(dt，1H，J＝1.9，7.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，5.55(s，2H)，4.84(d，2H，J＝7.4Hz，3.74(t，1H，J＝7.4Hz).
20 氯 2-羟基-乙基 MS(ES)579.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.64(s，2H)，7.63(m，1H)，7.33(dt，1H，J＝1.0，7.3Hz)，7.27(dt，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.0，7.8Hz)，5.53(s，2H)，4.05(t，2H，J＝5.9Hz)，3.19(t，2H，J＝5.9Hz)，2.35(br s，1H).
21 甲基 羟基-甲基 MS(ES)545.1(M+H)，543.1(M-H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.69(dd，1H，J＝7.6，2.2Hz)，7.55(s，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，5.53(s，2H)，4.85(d，2H，J＝7.6Hz)，4.08(t，1H，J＝7.6Hz)，2.55(s，3H).
22 甲基 2-羟基-乙基 MS(ES)558.9(M+)，MS(ES-)556.9(M-1)-.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝2.0，7.3Hz)，7.51(s，2H)，7.36(dt，1H，J＝1.5，7.3Hz)，7.30(dt，1H，J＝2.0，7.8Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，5.49(s，2H)，4.05(t，2H，J＝5.4Hz)，3.17(t，2H，J＝5.4Hz)，2.51(s，3H)，1.70(br s，1H).
23 嘧啶-5-基 羟基-甲基 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.59(t，J＝7.2Hz，1H)，4.82(d，J＝6Hz，2H)，5.52(s，2H)，7.26(d，J＝0.8Hz，1H)，7.35-7.40(m，3H)，7.42(t，J＝6Hz，1H)，7.76(d，J＝4Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.66(s，2H)，9.38(s，1H)；MS(apci)m/z609.0(M+1)
24 吡啶-3-基 2-羟基-乙基 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.15(t，J＝5.93Hz，2H)，4.02(t，J＝5.86Hz，2H)，5.47(s，2H)，7.21-7.45(m，6H)，7.61(m，1H)，7.72(dd，J＝7.59，1.87Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.51(d，J＝1.63Hz，1H)，8.78(m，1H)；MS(ESI)m/z604.1(M-OH).
25 嘧啶-5-基 2-羟基-乙基 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(t，J＝6.4Hz，1H)，3.16(t，J＝5.6Hz，2H)，4.03(q，J＝5.6Hz，2H)，5.49(s，2H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.36-7.40(m，3H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.66(s，2H)，9.36(s，1H)；MS(apci)m/z623.0(M+1).
实施例26
[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基-异唑-4-基]-[1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
使用一般实施例B的方法可以制备标题化合物。MS(ES+)586.1(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(m，1H)，8.48(m，1H)，7.68(m，2H)，7.40(m，3H)，7.26(m，1H)，7.15(m，1H)，6.76(d，1H，J＝8.8Hz)，6.55(m，1H)，5.35(s，2H)，4.80(d，2H，J＝6.8Hz)，3.90(t，1H，J＝6.8Hz)，3.63(s，3H)。
实施例27
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮
合并1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-乙炔酮(0.31g，0.58mmol)、1，4-苯撑二异氰酸酯(0.48g，3.0mmol)、(1，1-二甲基-2-硝基乙氧基)-三甲基-硅烷(3.0g，1.5mmol)、三乙胺(8滴)和苯(10mL)，搅拌并回流加热。18小时后，冷却至室温，过滤褐色沉淀物，乙酸乙酯洗涤并浓缩。硅胶色谱法用1∶1 EtOAc/己烷洗脱纯化反应混合物得到[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮(0.20g，0.28mmole)。
在THF(5mL)中溶解残留物并加入TBAF(0.31mL 1M的己烷溶液，0.31mmole)。搅拌30分钟，然后蒸去溶剂并用快速色谱法纯化产物，用2∶1 EtOAc/己烷洗脱得到标题化合物(35mg，23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.55(s，6H)，5.40(s，2H)，7.15(d，J＝7.81Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.31(t，J＝7.81Hz，1H)，7.36(s，2H)，7.41(t，J＝7.66，Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.87(s，1H)，8.82(m，2H)；MS(ESI)m/z636.0(M+1)。
根据类似实施例27的方法，用合适的起始原料制备和分离下列化合物。
Figure C0380936000891
 实施例  R5 物理参数
28 吡啶-3-基 Exact Mass 635：MS(aspci)：m/z＝618.17(M-H2O)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝3.3Hz，1H)，8.51(d，J＝0.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.82(d，J＝2.7Hz，1H)，7.38-7.59(m，7H)，5.82(s，2H)，1.54(s，6H).
29 嘧啶-5-基 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66(s，6H)，4.78(s，1H)，5.46(s，2H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.37-7.42(m，3H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.67(s，2H)，9.39(s，1H)；MS(apci)m/z619.1(M+1-H2O).
一般实施例C
向溶于EtOAc中的2-氯苯基肟酰氯(2.0eq.)和合适的炔(1.0eq.)溶液中加入三乙胺(2.5eq.)。室温下搅拌混合物直到反应完成。用饱和碳酸氢钠溶液处理反应混合物，用醚(3×50mL)萃取。MgSO4干燥合并的有机层、过滤并真空浓缩。硅胶色谱法纯化。
根据一般实施例C的方法，可以制备和分离下列化合物。
 实施例  R5  R7 物理参数
30 吡啶-4-基 H MS(ES)578.1(M++1)；TLC(50％EtOAc in hexanes)：Rf＝0.3.
31 吡啶-3-基 H MS(ES)578.1(M++1)；TLC(50％acetone in hexanes)：Rf＝0.3.
32 吡啶-4-基 甲氧基-甲基 m.p.128℃(decomp.)TLC：Rf＝0.16(1∶1hexanes/EtOAc)MS(ES)621.9(M+)
33 氯 甲氧基-甲基 TLC：Rf＝0.38(2∶1 hexanes/EtOAc)MS(ES)578.9(M+)
一般实施例D
在THF、水和HOAc中溶解合适的四氢吡喃保护的醇(1eq.)并在60℃下加热。搅拌5-24小时，真空浓缩，EtOAc萃取，水、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。色谱法纯化得到标题化合物。
使用一般实施例D的方法，可以制备和分离下列化合物。
 实施例    R5   R7 物理参数
34 吡嗪-2-基 羟甲基 MS(ES)609.1(M+1)；TLC Rf＝0.50(20％CH3CN/CH2Cl2)
35 苯基 羟甲基 MS(ES)607.0(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(s，1H)，7.74(d，J＝7.4Hz，1H)，7.62-7.37(m，5H)，7.35(s，2H)，7.27-7.20(m，3H)，5.45(s，2H)，4.83(d，J＝7.2Hz，2H)，3.85(t，J＝7.2Hz，1H).
36 苯基 2-羟乙基 MS(ES)620.1(M+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.63(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.50-7.09(m，10H)，5.34(s，2H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，3.08(t，J＝6.0Hz，2H).
37 嘧啶-5-基 羟甲基 Exact Mass 608.08；MS(apci)：m/z＝609.0(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.38(s，1H)，8.67(s，2H)，7.89(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.82(d，J＝7.2Hz，2H)，3.58(t，J＝7.2Hz，1H).
38 吡啶-3-基 羟甲基 MS(APCI)m/z608(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.81(d，J＝7.26Hz，2H)，5.48(s，2H)，7.23(d，J＝7.82Hz，1H)，7.34-7.46(m，5H)，7.58-7.61(m，1H)，7.73(dd，J＝7.65，1.72Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.52(d，J＝1.84Hz，1H)，8.80(m，1H).
39 吡啶-4-基 羟甲基  MS(ESI)m/z608.1(M+1)；1H NMR(300MHz， CDCl3)δ3.64(br s，1H)，4.81(s，2H)，5.45(s，2H)，7.14-7.22(m，3H)，7.38-7.47(m，4H)，7.74(dd，J＝7.61，1.76 Hz.1H)，7.87(s，1H)，8.82(br s，2H).
  40   H   羟甲基 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.84(s，2H)，5.61(s，2H)，7.22-7.25(m，1H)，7.33-7.39(m，2H)，7.63(s，2H)，7.93(s，1H)，8.11(s，1H)；MS(APCI)m/z530.9(M+1).
41 吡啶-4-基 2-羟乙基 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(br s，1H)，3.15(t，J＝5.87Hz，2H)，4.02(t，J＝6.05Hz，2H)，5.45(s，2H)，7.16-7.22(m，3H)，7.32-7.38(m，3H)，7.42(td，J＝7.61，1.17Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.71，1.66Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.79(m.2H)；MS(ESI)m/z622.3(M+1).
42 H 2-羟乙基 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(bs，1H)，3.19-3.23(m，2H)，4.05-4.09(m，2H)，5.59(s，2H)，7.21-7.37(m，3H)，7.63-7.65(m，3H)，7.93(s，1H)，8.07(m，1H)；MS(APCI)m/z527.1(M-17).
实施例43
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-3-羟甲基-异唑-5-基]-甲酮
根据一般实施例D的方法，可以制备和分离标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6：δ8.67(dd，1H，J＝1.5，5.0)，8.59(d，1H，J＝2.0)，8.07(s，1H)，7.88(dt，1H，J＝1.9，8.0)，7.72(s，2H)，7.50(m，2H)，7.44(m，1H)，7.36 （m，2H)，5.84(m，2H)，5.50(br t，1H，J＝5.8)，4.49(br s，2H)。
根据一般实施例D的方法，可以制备和分离下列化合物。
 实施例    Ra  R5 物理参数
   44    3，5-二氯  吡啶-4-基 MS(ES)540.2(M++1)
45 3，5-二氯 吡啶-3-基 MS(ES)539.9，541.9(M++1)，Rf＝0.355(6.7％MeOH/CH2Cl2)
46 3-三氟-甲基 吡啶-3-基 MS(ES)540.1，542.1(M++1)，Rf＝0.15(6.7％MeOH/CH2Cl2)
47 3-三氟-甲基 吡啶-3-基 MS(ES)540.1，542.2 M++1)，Rf＝0.11(6.7％MeOH/CH2Cl2)
48 2，5-双-三氟-甲基 吡啶-3-基 MS(ES)608.1，610.2(M++1)，Rf＝0.37(50％EtOAc/CH2Cl2)
根据一般实施例D的方法，可以制备和分离下列化合物。
 实施例      Ra   R5 物理参数
49 3，5-二氯 吡啶-3-基 Rf＝0.15(2∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)540.0(M+1)
50 3-三氟甲氧基 吡啶-3-基 Rf＝0.14(1∶2 Hex/EtOAc)：MS(ES)556.0(M+1)
51 3，5-二甲基 吡啶-3-基 MS(ES)500.1(M+1)
52 2-氟-5-三氟甲基 吡啶-3-基 Rf＝0.22 1∶2 Hex/EtOAc；MS(ES)558.0(M+1)
53 2-甲氧基-5-三氟甲氧基 吡啶-3-基 Rf＝0.13 1∶2 Hex/EtOAc；MS(ES)586.0(M+1)
实施例54
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-咪唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基-异唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936000922
使用一般实施例D的方法，可以制备和分离得到标题化合物。精确质量605.09；质谱(aspci)：m/z＝605.9(M+1)，m/z＝603.9(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(s，2H)，7.52(m，1H)，7.45-7.05(m，10)，4.98(s，2H)，4.67(s，2H)。
实施例55
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基异唑-4-基]-甲酮
在THF(1.5mL)溶解[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-咪唑-4-基][5-(2-氯苯基-3-(四氢吡喃-2-基氧基亚甲基)-异唑-4-基]-甲酮(0.136g，0.20mmol)，加入乙酸(1.5mL)和水(0.5mL)。连接一回流冷凝器并在60℃的油浴上搅拌20小时。真空浓缩，NaHCO3饱和水溶液中和并用EtOAc萃取。MgSO4干燥，滤纸过滤并真空浓缩。在醚/己烷(1∶10)中重结晶得到标题化合物：MS(ES)607.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ8.69(br s，1H)，8.58(br s，1H)，7.82(s，1H)，7.64(m，2H)，7.44-7.28(m，5H)，7.23(s，2H)，5.14(s，2H)，4.76(s，2H)。
一般实施例E
在甲醇中合并合适被保护的醇(1.0eq.)，加入对甲苯磺酸(1.3eq.)并允许在室温下搅拌混合物。18小时后，真空浓缩溶液，在醚中稀释残留物并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。硅胶快速色谱法纯化残留物得到标题化合物。
根据一般实施例E的方法制备和分离下列化合物。
 实施例       R5      R7 物理参数
56 氯 羟甲基 MS(ES)564.9(M+1)；TLC Rf＝0.1(30％hexanes inEt2O).
   57       苯基      羟甲基 MS(ES)607.0(M+1)；TLC Rf＝0.1(20％ether inhexanes).
58 4-甲基-吡嗪基-1-基 2-羟基-乙基 MS(ES)643.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(2.5％MeOH indichloromethane).
59 硫代码啉基 2-羟基-乙基 MS(ES)645.9(M++1)；TLC Rf＝0.1，(50％EtOAc inhexanes).
60 二甲基-氨基 2-羟基-乙基 MS(ES)587.9(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).
61 吗啉 2-羟基-乙基 MS(ES)629.9(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).
   62       吡啶-4-基      2-羟基-乙基 MS(ES)621.9(M++1)；TLC Rf＝0.5(50％EtOAc inhexanes).
63 吡啶-4-基 羟甲基 MS(ES)608.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).
64 吡啶-3-基 羟甲基 MS(ES)607.9(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).
65 氯 1-羟基-1-甲基-乙基 m.p.116℃ TLC：Rf＝0.35(2∶1 hexanes/EtOAc)MS(ES)592.8(M+1)，574.8[(M-OH)+]
根据一般实施例E的方法制备和分离下列化合物。
  实施例   R6 物理参数
66 3-氯-吡啶-4-基 MS(ES)617.0，619.0(M++1).Rf＝0.27(6.25％MeOH/CH2Cl2)
   67   4-氯-吡啶-3-基 Rf＝0.30(6.67％MeOH/CH2Cl2)
   68   2-氯-吡啶-3-基 MS(ES)617.0，619.0(M++1).Rf＝0.29(6.25％MeOH/CH2Cl2)
   69   2，6-二氟-苯基 MS(ES)617.9(M++1)；Rf＝0.40(10∶1 CHCl3/MeOH)
70 2，6-二氯-苯基 MS(ES)649.9(M++1)；Rf＝0.43(10∶1 CHCl3/MeOH)
实施例71
1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-羟甲基-异唑-4-基]-甲酮
在THF中溶解[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮(0.45g，1eq.)并加入四丁基胺基氟溶液0.74mL 1.2eq.，1N的THF溶液)。室温下搅拌1.5小时，然后用EtOAc稀释并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。硅胶色谱法纯化残留物。MS(ES)609.1(M+1)+；TLC Rf＝0.43(10％MeOH/CHCl3)。
根据实施例71的方法，使用合适的硅醚可以制备下列化合物。
Figure C0380936000952
  实施例     R5 物理参数
   72     吡嗪-2-基 MS(ES)637.2(M+1)+；TLC Rf＝0.50(10％MeOH/CHCl3)
73 吗啉基 m.p.188℃；TLC：Rf＝0.38(1∶1 hexanes/EtOAc)；MS(ES)643.9(M+1)，625.9(M-OH)
实施例74
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(3-氯-吡啶-4-基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936000961
使用实施例71的方法，用合适的硅醚可以制备和分离标题化合物。MS(ES)637.0(M++1)；Rf＝0.29(6.67％MeOH/CH2Cl2)。
根据类似实施例71的方法，可以制备和分离下列化合物。
  实施例      R5  物理参数
    75      吡嗪-2-基  Rf＝0.53(1∶2 Hex/EtOAc)；MS(ES)637.3(M+1)
76 吗啉基  Rf＝0.12(2∶1 Hex/EtOAc)；MS(ES)644.1(M+1).
77 苯基  MS(ES)635.1(M+1)；Rf＝0.32(2∶1 Hex/EtOAc)
实施例78
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936000963
在EtOAc(2.5mL)中溶解2-氯-N-羟苯基羧亚氨基氯(380mg，2.0mmol，2eq.)和1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-甲基-4-三甲基硅烷氧基-戊-2-炔基-1-酮(555mg，1.0mmol)。滴加TEA(348L，252mg，2.5eq.)并在室温下搅拌。18小时后，用EtOAc(10mL)稀释。饱和NaHCO3(10mL)和盐水(5mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。
在THF(5mL)中溶解粗残留物并冷却至0℃。加入TBAF(AldricH，1.2mL lM的THF溶液，1.2mmol，1.2eq.)。2小时后，EtOAc稀释(20mL)。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。色谱法(硅胶，己烷/EtOAc 1∶1至1∶2梯度)纯化得到标题化合物为黄色固体。己烷/EtOAc重结晶得到173mg(26％)的标题化合物为白色固体。TLC：Rf＝0.2(1∶2 己烷/EtOAc)；MS(ES)：636.0(M+1)。
实施例79
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮
使用实施例78的方法可以制备和分离标题化合物。m.p.＝105℃；TLC：Rf＝0.86(1∶2 己烷/EtOAc)；MS(ES)618.2[M-OH]+。
实施例80
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936000972
向溶于DMSO(0.5mL)的[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷氧基-乙基)-异唑-4-基]-甲酮(40mg，0.06mmol)溶液中加入咪唑(41mg，0.60mmol)并加热至80℃下12小时。冷却至室温并用EtOAc(3mL)稀释。用1N HCI(3mL)和H2O(3mL)洗涤溶液。让有机层通过Varian Chem Elute干燥剂筒并浓缩。使用梯度(10∶1至1∶5 己烷/EtOAc)色谱分离粗产物得到标题化合物(18.2mg，49％)。Rf＝0.53(1∶5 己烷/EtOAc)；MS/ES 625.1(M+1)。
实施例81
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-(1-羟基乙基)-异唑-4-基]-甲酮
在TFA(1mL)溶解1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(1-叔丁氧基-乙基)-3-(2-氯苯基)-异唑-4]-甲酮(160mg，0.23mmol)并在室温下搅拌过夜。用EtOAc(10mL)稀释并用1N NaOH(3×5mL)、饱和NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤。干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。用色谱法(硅胶，己烷/EtOAc 2∶1至1∶1梯度)纯化残留物得到126mg白色固体。己烷/EtOAc重结晶得到92mg(63％)的标题化合物。m.p.145-146℃；TLC：Razz0.28(1∶1 己烷/EtOAc)；MS(ES)629.9(M+1)。
一般实施例F
在合适的胺(20-120eq.)溶解合适的5-氯三唑(1eq.)并在80-110℃下搅拌。在TFA(1mL)溶解1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(1-叔丁氧基-乙基)-3-(2-氯苯基)-异唑-4]-甲酮(160mg，0.23mmol)并在室温下搅拌过夜。用EtOAc(10mL)稀释并用1N NaOH(3×5mL)、饱和NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤。干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。用色谱法(硅胶，己烷/EtOAc 2∶1至1∶1梯度)纯化残留物得到126mg白色固体。己烷/EtOAc重结晶得到92mg(63％)的标题化合物。m.p.145-146℃；TLC：Rf＝0.28(1∶1 己烷/EtOAc)；MS(ES)629.9(M+1)。
一般实施例F
在合适的胺(20-120eq.)溶解合适的5-氯三唑(1eq.)并在80-110℃下搅拌。在合适的溶剂如甲醇、DMSO或THF中胺可以为溶液。2-20小时后，用EtOAc稀释溶液(25mL)并用1N HCl(20mL)、水(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)洗涤。干燥、过滤并浓缩有机相，然后用硅胶快速色谱法纯化残留物。
使用上述方法，用合适的起始原料可以制备和分离下列化合物。
 实施例    R5    R7 物理参数
82 吗啉 羟甲基 MS(ES)616.1(M+1)，MS(ES-)614.1(M-1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.62(s，2H)，7.37(dt，1H，J＝1.4，7.4Hz)，7.29(dt，1H，J＝1.4，7.8Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.0，7.8Hz)，5.43(s，2H)，4，82(d，2H，J＝6.8Hz)，4.03(t，1H，J＝7.6Hz)，3.74(m，4H)，3.00(m，4H).
83 吗啉 2-羟乙基 MS(ES)630.1(M+1)，MS(ES-)628.0(M-1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝1.4，7.8Hz)，7.62(s，2H)，7.34(dt，1H，J＝1.0，7.4Hz)，7.26(dt，1H，J＝2.0，7.9Hz)，7.12(dd， 1H，J＝1.0，7.9Hz)，5.42(s，2H)，4.07(t，2H，J＝6.0Hz)，3.73(m，4H)，3.18(t，2H，J＝6.0Hz)，3.00(m，4H)，2.24(brs，1H).
84 二甲基-氨基 羟甲基 MS(ES)574.3(M+H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.7，1.9Hz)7.60(s，2H)，7.35(dt，1H，J＝8.0，1.7Hz)，7.29(dt，1H，J＝7.7，2.0Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.0，1.3Hz)，5.42(s，2H)，4.83(br s，2H)，4.22(br s，1H)，2.78(s，6H).
85 二甲基-氨基 2-羟乙基 MS(ES)588.1(M+H)，586.1(M-H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.8，1.8Hz)，7.60(s，2H)，7.33(dt，1H，J＝7.9，1.5Hz)，7.27(dt，1H，J＝8.3，1.8Hz)，7.16(dd，1H，J＝8.3，1.1Hz)，5.41(s，2H)，4.07(dt，2H，J＝6.7，6.1Hz)，3.20(t，2H，J＝6.1Hz)，2.78(t，1H，J＝6.7Hz)，2.76(s，6H).
86 硫代码啉基 2-羟乙基   MS(ES)646.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.68(dd，1H，J＝7.7，1.8Hz)，7.62(s，2H)，7.36dt，1H，J＝8.0，1.5Hz)，7.28(dt，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.0，1.1Hz)，5.40(s，2H)，4.09(m，2H)，3.25(m，4H)，3.19(t，2H，J＝6.3Hz)，2.69(m，4H).
87 码啉基 甲基   MS(ES+)600.1(M+1)，MS(ES-)598.0(M-1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝1.9，7.8Hz)，7.63(s，2H)，7.33(d，1H，J＝1.5，8.0Hz)，7.25(dt，1H，J＝1.8，7.4Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.1，8.0Hz)，5.42(s，2H)，3.73(m，4H)，3.00(m，4H)，2.51(s，3H).
88 码啉基 环丙基   MS(ES)626.0(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.88(s，1H)，7.65(m，3H)，7.33(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.25(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，5.44(s，2H)，3.75(m，4H)，3.04(m，4H)，2.32(m，1H)，1.67(m，2H)，1.06(m，2H).
89 码啉基 甲氧基-甲基   MS(ES)630.1(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.81(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.3，1.9Hz)，7.68(s，2H)，7.31-7.40(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，5.49(s，2H)，4.77(s，2H)，3.74(m， 4H)，3.33(s，3H)，3.01(m，4H).
90 码啉基 2，2-二甲氧基-乙基   MS(ES)674.2(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.88(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.66(s，2H)，7.36(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.29(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz，5.46(s。2H)，4.81(t，1H，J＝5.7Hz)，3.75(m，4H)，3.31(s，6H)，3.30(d，2H，J＝5.7Hz)，3.01(m，4H).
91 二甲基-氨基 甲基   MS(ES)558.1(M+H)，556.1(M-H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.86(s，1H)，7.64(dd，1H，J＝7.8，1.9Hz)，7.61(s，2H)，7.32(dt，1H，J＝7.2，1.6Hz)，7.24(dt，1H，J＝7.2，1.9Hz)，7.14(dd，1H，J＝7.8，1.6Hz)。5.41(s，2H)，2.76(s，6H)，2.52(s，3H).
92 二甲基-氨基 甲氧基-甲基   MS(ES)588.2(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.85(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝7.4，1.5Hz)，7.64(s，2H)，7.28-7.37(m，2H)，7.24(m，1H)，5.46(s，2H)，4.76(s，2H)，3.31(s，3H)，2.74(s，6H).
93 二甲基-氨基 2，2-二甲氧基-乙基   MS(ES)632.1(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.66(s，2H)，7.36(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.29(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，5.46(s，2H)，4.81(t，1H，J＝5.7Hz)，3.31(s，6H)，3.30(d，2H，J＝5.7Hz)，2.76(s，6H).
94 硫代码啉基 羟甲基   MS(ES)632.3(M+H).1H NMR(400MHz， CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.8，1.7Hz)，7.63(s，2H)，7.37(dt，1H，J＝7.8，1.7Hz)，7.29(dt，1H，J＝78，1.7Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，5.42(s，2H)，4.83(br s，2H)，4.10(br s，1H)，3.26(m，4H)，2.69(m，4H).
95 硫代码啉基 甲基   MS(ES)616.1(M+H)，614.1(M-H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.8，1.9)7.63(s，2H)，7.36(dt，1H，J＝7.2，1.6)，7.27(dt，1H，J＝7.2，1.9)，7.13(dd，1H，J＝7.8，1.6)，5.41(s，2H)，3.26(m，4H)，2.69(m，4H)，2.53(s，3H).
96 咪唑-1-基 羟甲基  MS[ES]597.1(M+H)+，595.1(M-H)-.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.6，1.6Hz)7.70(br s，1H)，7.45-7.49(m，3H)，7.41(dt，1H，J＝7.6，2.0Hz)，7.34(br s，1H)，7.21(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz)，6.92(br s，1H)，5.42(s，2H)，4.83(m，2H)，3.00(br s，1H).
97 咪唑-1-基 甲基  MS[ES]581.1(M+H)+，579.1(M-H)-.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝7.7，1.9Hz)7.60(m，1H)，7.41-7.45(m，3H)，7.35(dt，1H，J＝8.3，1.8Hz)，7.32(m，1H)，7.17(dd，1H，J＝8.3，1.4Hz)，6.92(m，1H)，5.38(s，2H)，2.50(s，3H).
98 咪唑-1-基 环丙基  MS(ES)607.1(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)7.62(s，1H)，7.43(s，2H)，7.42(t，1H，J＝7.8，1.0Hz)，7.34(m，2H)，7.17(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，6.94(s，1H)，5.38(s，2H)，2.29(m，1H)，1.14(m，2H)，1.05(m，2H).
99 咪唑-1-基 甲氧基-甲基  MS(ES)611.2(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.72(dd，1H，J＝7.5，2.1Hz)7.63(s，1H)，7.46(s，2H)，7.37-7.45(m，2H)，7.29(s，1H)，7.25(dd，1H，J＝7.5，1.4Hz)，6.91(s，1H)，5.45(s，2H)，4.75(s，2H)，3.33(s，3H).
100 4-甲基-吡嗪基-1-基 羟甲基  MS(ES)629.3(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.7，1.9Hz)，7.65(s，2H)，7.37(dt，1H，J＝7.7，1.3Hz)，7.29(dt，1H，J＝7.7，1.8Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.7，1.3Hz)，5.42(s，2H)，4.82(d，2H，J＝7.4Hz)，4.18(t，1H，J＝7.4Hz)，3.06(br s，4H)，2.48(br s，4H)，2.35(s，3H).
101 4-甲基-吡嗪基-1-基 甲基  MS(ES)613.2(M+H)，611.2(M-H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.63-7.65(m，3H)7.33(dt，1H，J＝7.2，1.6Hz)，7.25(dt，1H，J＝7.2，1.9Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.8，1.6Hz)，5.40(s，2H)，3.04(m，4H)，2.51(s，3H)，2.45(m，4H)，2.32(s，3H).
102 4-异丙基-吡嗪基-1-基 羟甲基  MS(ES)657.2(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.64-7.68(m，3H)，7.37(m，1H)，7.31(dt，1H，J＝7.4，1.6Hz)，7.14(dd，1H，J＝7.7，1.6Hz)，5.42(s，2H)，4.82(m，2H)，4.20(br s，1H)，3.04(m，4H)，2.74(s，1H，J＝6.7Hz)，2.55(m，4H)，1.05(d，6H，J＝6.7Hz).
103 4-异丙基-吡嗪基-1-基 2-羟乙基  MS(ES)671.2(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.65(m，1H)，7.63(s，2H)，7.33(dt，1H，J＝8.1，1.6Hz)，7.27(m，1H)，7.14(dd，1H，J＝7.8，1.6Hz)，5.40(s，2H)，4.06(m，2H)，3.19(t，2H，J＝5.8Hz)，3.04(br s，4H)，2.75(m，1H)，2.55(br s，4H)，1.04(d，6H，J＝7.0Hz).
104 4-氨甲酰基-吡嗪基-1-基 甲基  MS[ES]641.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.86(s，1H)，7.66(m，3H)7.34(dt，1H，J＝7.3，1.5Hz)，7.25(m，1H)，7.12(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，5.37-5.47(m，4H)，3.33(dt，2H，J＝11.7，2.3Hz)，2.81(m，2H)，2.53(s，3H)，2.37-2.44(m，1H)，1.79-1.97(m，4H).
实施例105
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-二甲基氨基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-3-(2-羟基-乙基)-异唑-5-基]-甲酮
Figure C0380936001021
根据类似一般实施例F的方法，可以制备和分离标题化合物。MS[ES]588.1(M+H)+，586.1(M-H)-；1NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.71(s，2H)，7.37(m，1H)，7.26-7.32(m，3H)，5.50(s，2H)，3.93(m，2H)，2.87(m，2H)，2.74(s，6H)。
根据类似一般实施例F的方法，可以制备和分离下列化合物。
 实施例  R5 R7 物理参数
106 吗啉基 羟甲基 MS(ES)616.0(M+1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc in hexanes).
107 4-甲基-吡嗪基-1-基 羟甲基 MS(ES)629.1(M++1)；TLC Rf＝0.3(5％MeOH in dichloromethane).
108 二甲基-氨基 羟甲基 MS(ES)574.0(M++1)；TLC)：Rf＝0.4(50％EtOAc in hexanes).
109 (2-二甲基-氨基-乙基)-甲基-氨基 羟甲基 MS(ES)631.1(M++1)；TLC Rf＝0.2(5％MeOH in dichloromethane).
110 硫代吗啉基 羟甲基 MS(ES)632.0(M++1)；TLC Rf＝0.2(50％EtOAc in hexanes).
111 吗啉基 2-(码啉基)-乙基 MS(ES)698.9(M++1)；TLC Rf＝0.1(5％MeOH in dichloromethane).
112 咪唑-1-基 羟甲基 MS(ES)597.1(M++1)；TLC Rf＝0.1(elutewith20％then 25％acetone in hexanes).
113 吗啉基 H MS(ES)586.2(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％ether in hexanes).
114 咪唑-1-基 H MS(ES)586.2(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％ether in hexanes).
115 吗啉基 甲氧基-甲基 m.p.119℃；TLC：Rf＝0.15(2∶1hexanes/EtOAc)MS(ES)629.9(M+1)
根据一般实施例F的方法，可以制备和分离下列化合物。
Figure C0380936001031
 实施例  R5 物理参数
116 吗啉基 MS(ES+)586.0(M+1)+，MS(ES-)584.0(M-1)-.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.68(br s，1H)，7.87(s，1H)，7.84(s，2H)，7.54(m，1H)，7.46(m，1H)，7.38(m，2H)，5.64(s，2H)，3.74(m，4H)，2.99(m，4H).
117 二甲基-氨基 MS(ES)544.0(M+H)，542.0(M-H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.88(s，1H)，7.82(s，2H)7.56(m，1H)，7.46(m，1H)，7.38(m，2H)，5.62(s，2H)，2.75(s，6H).
118 4-甲基-吡嗪基-1-基 MS[ES]599.1(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.85(s，2H)，7.54(m，1H)，7.44(m，1H)，7.33-7.40(m，2H)，5.61(s，2H)，3.04(br s，4H)，2.48(br s，4H)，2.33(s，3H).
根据一般实施例F的方法，可以制备和分离下列化合物。
 实施例       R5 物理参数
119 吗啉基 MS(ES)585.1(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ13.25(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(s，2H)，7.60(s，1H)，7.46(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30-7.32(m，2H)，5.65(s，2H)，3.75(m，4H)，2.99(m，4H).
120 二甲基-氨基 MS[ES]543.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ13.25(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.83(s，2H)，7.67(s，1H)，7.46(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30-7.32(m，2H)，5.59(s，2H)，2.72(s，6H).
121 4-甲基-吡嗪基-1-基 MS[ES]598.2(M+H)+，596.1(M-H)-.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ13.25(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(s，2H)，7.66(s，1H)，7.43(m，1H)，7.36(m，1H)，7.27-7.30(m，2H)，5.59(s，2H)，3.00(br s，4H)，2.45(br s，4H)，2.31(s，3H).
122 硫代吗啉基 MS[ES]601.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.83(s，2H)，7.68(s，1H)，7.47(m，1H)，7.38(m，1H)，7.31-7.33(m，2H)，5.59(s，2H)，3.23(m，4H)，2.69(m，4H).
根据一般实施例F的方法，可以制备和分离下列化合物。
Figure C0380936001041
 实施例   R5 物理参数
123 吗啉基 MS[ES]585.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.84(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(s，2H)，7.48(m，1H)，7.43(m，1H)，7.33-7.40(m，2H)，5.58(s，2H)，3.73(m，4H)，2.97(m，4H).
124 二甲基-氨基 MS[ES]542.9(M)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ11.67(br s，1H)，8.77(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(s，2H)，7.47(m，1H)，7.42(m，1H)，7.32-7.36(m，2H)，5.54(s，2H)，2.68(s，6H).
125 硫代吗啉基 MS[ES]601.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.70(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(s，2H)，7.48(m，1H)，7.43(m，1H)，7.33-7.37(m，2H)，5.53(s，2H)，3.20(m，4H)，2.65(m，4H).
根据一般实施例F的方法，可以制备和分离下列化合物。
Figure C0380936001042
 实施例  R5   R7 物理参数
126 吗啉基 甲基 MS(ES)600.2(M+1)，(ES)598.2(M-1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.72(s，2H)，7.55(dd，1H，J＝1.5，7.4Hz)，7.30(dt，1H，J＝1.3，7.3Hz)，7.23(dt，1H，J＝1.9，7.4Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.1，7.8Hz)，5.47(s，2H)，3.71(m，4H)，2.98(m，4H)，2.64(s，3H).
127 吗啉基 异丙基 MS(ES)628.2(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.88(s，1H)，7.72(s，2H)，7.60(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.31(dt，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.22(dt，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.14(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，5.48(s，2H)，3.73(m，4H)，3.26(s，1H，J＝6.7Hz)，3.01(m，4H)，1.46(d，6H，J＝6.7Hz).
128 吗啉基 环丙基 MS[ES]626.1(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.88(s，1H)，7.72(s，2H)，7.55(dd，1H，J＝7.3，1.4Hz)，7.31(dt，1H，J＝7.3，1.4Hz)，7.22(dt，1H，J＝7.3，1.4Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，5.48(s，2H)，3.73(m，4H)，3.00(m，4H)，2.24(m，1H)，1.17-1.34(m，4H).
129 咪唑基-1-基 甲基 MS(Es)581.1(M+H)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.72(s，1H)7.56(m，3H)，7.28-7.37(m，4H)，6.94(s，1H)，5.50(s，2H)，2.65(s，3H).
130 咪唑基-1-基 异丙基 MS(ES)609.1(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.68(s，1H)7.58(dd，1H，J＝7.5，1.7Hz)，7.52(s，2H)，7.22-7.36(m，4H)，6.94(s，1H)，5.46(s，2H)，3.25(s，1H，J＝6.9 Hz)，1.45(d，6H，J＝6.9Hz).
实施例131
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-环丙基-唑-5-基]-甲酮
Figure C0380936001051
向溶于DMSO(1.0mL)的[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2-环丙基-唑-5-基]-甲酮(0.16g，0.28mmol)中加入咪唑(0.37g，5.44mmol)。80℃下加热18小时。用EtOAc稀释反应混合物并用水和盐水洗涤，然后干燥、过滤并浓缩。使用线性梯度为30％至70％EtOAc(在己烷中)快速色谱法纯化得到标题化合物(0.15g，76％)。(光谱数据见P113)
实施例132
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-(1，1-二氧代-1λ-硫代码啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基-异唑-4-基]-甲酮
在二氯甲烷(3.0mL)合并[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-(硫代码啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基-异唑-4-基]-甲酮(0.17g，0.26mmol)，加入3-氯过氧苯甲酸(0.12g，0.50mmol)并在室温下搅拌。2小时后，用EtOAc稀释，用1N NaOH、水和盐水洗涤、干燥、过滤，并浓缩。使用线性梯度为50％至80％EtOAc(己烷溶液)快速色谱法纯化得到标题化合物。MS(ES)678.0(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ8.09(s，1H)，7.99(s，2H)，7.65(m，1H)，7.42(m，2H)，7.35(m，1H)，5.86(s，2H)，3.89(m，3H)，3.62(m，4H)，3.26(m，4H)，3.14(m，2H)。
根据类似实施例132的方法，可以制备和分离下列化合物。
 实施例  R7 物理参数
  133  羟甲基 MS(ES)664.0(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.92(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.8，1.6Hz)7.61(s，2H)，7.44(dt，1H，J＝7.8，1.6Hz)，7.36(dt，1H，J＝7.8，1.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，5.48(s，2H)，4.85(d，2H，J＝6.6Hz)，3.75(t，1H)，3.55(m，4H)，3.15(m，4H).
  134  甲基 MS[ES]648.1(M+H)+，646.0(M-H)-.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝7.7，1.9Hz)7.62(s，2H)，7.41(m，1H)，7.31(dt，1H，J＝7.9，2.2Hz)，7.15(m，1H)，5.47(s，2H)，3.56(m，4H)，3.15(m.4H)，2.53(s，3H).
根据类似实施例132的方法，可以制备和分离下列化合物。
 实施例  n  R7 物理参数
135 1 羟甲基 MS(ES)648.0(M++1)；TLC Rf＝0.2(acetone).
136 2 羟甲基 MS(ES)664.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(60％EtOAcin hexanes).
  137  3  2-羟-乙基 MS(ES)645.9(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAcin hexanes).
实施例138
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-(1，1-二氧代-1λ-硫代码啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯-环己基-2，4-二烯基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮
Figure C0380936001072
使用实施例132的方法，用合适的起始原料可以制备和分离标题化合物。MS[ES]633.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ13.4(bt s，1H)，8.10(s，2H)，8.04(s，1H)，7.64(br s，1H)，7.38(m，2H)，7.28(m，2H)，5.93(s，2H)，3.55(m，4H)，3.20(m，4H)。
实施例139
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-(1-氧代-1λ-硫代码啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-甲基异唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936001081
向溶于甲醇(4.0mL)的[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-硫代码啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-甲基异唑-4-基]-甲酮(0.9g，0.15mmol)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(2.0mL，过量)并在室温下搅拌24小时。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取，然后干燥、过滤并浓缩。使用线性梯度为2％至4％EtOAc(在己烷中)快速色谱法纯化得到标题化合物(15mg，16％)。MS[ES]632.1(M+H)+，630.1(M-H)-。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.90(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝7.8，1.9Hz)7.62(s，2H)，7.38(dt，1H，J＝7.9，1.6Hz)，7.31(dt，1H，J＝7.9，1.9Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.8，1.6Hz)，5.45(s，2H)，3.83(m，2H)，3.10(m，2H)，2.87-2.96(m，4H)，2.52(s，3H)。
一般实施例G
高压釜内在甲苯(0.1M)中溶解感兴趣的炔(1eq.)，加入感兴趣的叠氮化物(2eq.)，并放置在120℃的浴器上。48小时后，浓缩并用硅胶色谱法纯化。可以用三甲代甲硅烷基叠氮化物来制备未被取代的三唑。
根据一般实施例G的方法可以制备和分离下列化合物。
 实施例   R7    Rb 物理参数
140 H 2-氯 MS(ES)577.2(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.62-7.25(m，12H)，5.68(s，2H).
141 H H MS(ES)543.3(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.99(ap q，1H)，7.89(s，1H)，7.66-7.23(m，11H)，5.67(s，2H).
142 H 4-氟 MS(ES)561.3(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(m，1H)，7.88(s，1H)，7.68-7.09(m，11H)，5.67(s，2H).
143 H 3-三氟甲基 MS(ES)611.3(M+1)，δ8.19(m，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.60-7.13(m，9H)，5.56(s，2H).
144 H 2-氟 MS(ES)561.3(M+1)，δ7.75(s，1H)，7.61-6.96(m，11H)，5.54(s，2H).
145 2-吡咯烷-1-基-乙基 2-氯 MS(ES)674.2(M+1)，TLC(50％EtOAc/Hexane)，Rf＝0.59
146 ([1，3]-二烷-2-基)-甲基 2-氯 MS(ES)663.6(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(s，1H)，7.51-7.37(m，9H)，7.22(m，2H)，5.58(s，2H)，5.28(ab q，1H)，4.54(dd，J＝14.5，3.2Hz，1H)，4.18(dd，J＝14.5，5.0Hz，1H)，3.83-3.63(m，4H).
根据一般实施例G的方法可以制备和分离下列化合物。
 实施例   R7 物理参数
  147   2-吡咯烷-1-基-乙基 MS(ES)674.2(M+1)；TLC Rf＝0.59(50％EtOAc/Hexane).
  148   ([1,3]-二烷-2-基)-甲基 MS(ES)663.6(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(br s，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.41-7.10(m，7H)，5.46(s，2H)，5.32(t，J＝3.0Hz，1H)，4.97(d，J＝3.0Hz，2H)，3.70(m，4H).
根据一般实施例G的方法可以制备和分离下列化合物。
Figure C0380936001101
 实施例  R5 物理参数
149 吡啶-3-基 Exact Mass 577.09；MS(ESI)m/z576.3(M-1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.66(s，2H)，7.30-7.56(m，8H)，7.84(s，1H)，8.54(d，1H，J＝1.87Hz)，8.76(m，1H)
150 吡啶-4-基 Exact Mass 577.09，MS(ESI)m/z576.3(M-1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ5.61(s，2H)，7.16(d，J＝5.85Hz，2H)，7.34(m，2H)，7.42(m，1H)，7.50(m，3H)，7.87(s，1H)，8.77(d，2H，J＝5.66Hz).
151 甲基 MS[ES]515.1(M+H)+，513.1(M-H)-；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ15.25(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(s，2H)，7.48-7.57(m，2H)，7.35-7.44(m，2H)，5.74(s，2H)，2.61(s，3H).
实施例152
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936001102
在THF(5mL，0.2M)溶解[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-5-(2-氯苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮(0.43g，0.58mmol)，加入叔丁基铵氟(0.88mL 1M的THF溶液，1.5eq.)，并在室温下搅拌。反应完成后，浓缩并用硅胶色谱法纯化。MS(ES)621.0(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(s，1H)，7.53-7.19(m，11H)，5.59(s，2H)，4.40-3.98(s，4H)，2.06(br s，1H)。
实施例153
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(2-羟基乙基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936001111
使用类似实施例152的方法可以制备和分离标题化合物。MS(ES)621.0(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86-7.09(m，12H)，5.44(s，2H)，4.80(t，J＝5.0Hz，2H)，4.16(m，2H)，2.56(t，J＝6.0Hz，1H)。
一般实施例H
向溶于二氯甲烷(0.05M-0.5M)中的合适的醇(1eq.)溶液中加入Dess-Martin过碘酸盐(1.5eq.)。0℃下搅拌30分钟，然后在室温搅拌1-5小时。用醚稀释并用冷0.1N NaOH、水和盐水洗涤。干燥、过滤并浓缩有机相，用快速色谱法纯化粗产物得到标题化合物。
作为替代方式，在N2保护下，向烘干烧瓶装入草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，1.2eq.)并用干冰/丙酮冰凌冷冻。用注射器慢慢加入DMSO(3eq.)并搅拌15分钟。向无水CH2Cl2中用注射器慢慢加入感兴趣的醇(1eq.)并搅拌1小时。用注射器慢慢加入TEA(5eq.)并搅拌2小时。这时浴器允许不通N2。用水中止反应，用醚萃取，MgSO4干燥、过滤并真空浓缩得到标题化合物。
使用一般实施例H的方法制备和分离下列化合物。
 实施例   R5   R7 物理参数
154 吗啉基 -CHO MS(ES)614.0(M+1)，MS(ES-)612.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.15(s，1H)，7.87(s，1H)，7.69(s，2H)，7.67(m，1H)，7.41(m，3H)，5.54(s，2H)，3.72(m，4H)，3.01(m，4H).
155 吗啉基 CH2-CHO MS(ES)628.1(M+1)，MS(ES-)626.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(t，1H，J＝1.0Hz)，7.86(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝1.9，7.8Hz)，7.63(s，2H)，7.38(dt，1H，J＝1.3，7.8Hz)，7.31(dt，1H，J＝1.9，7.8Hz)，7.16(dd，1H，J＝1.0，7.8Hz)，5.43(s，2H)，4.10(d，2H，J＝1.0Hz)，3.72(m，4H)，2.97(m，4H).
156 二甲基-氨基 -CHO MS(ES)572.1(M+H)，570.1(M-H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，7.89(s，1H)，7.68(m，1H)，7.60(s，2H)，7.38-7.46(m，3H)，5.52(s，2H)，3.44(s，6H).
157 硫代吗啉基-1，1-二氧代基 CH2-CHO MS(ES)572.1(M+H)，570.1(M-H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(s，1H)，7.92(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.60(s，2H)，7.45(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.38(dt，1H，7.8，1.5Hz)，7.21(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，5.48(s，2H)，4.18(s，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H).
158 甲基 -CHO MS(ES)543.0(M+H)，541.0(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，7.89(s，1H)，7.68(m，1H)，7.60(s，2H)，7.38-7.46(m，3H)，5.60(s，2H)，2.58(s，3H).
159 甲基 CH2-CHO MS(ES)556.9(M+1)，MS(ES-)554.9(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(s，1H)，7.87(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝2.0，7.8)，7.52(s，2H)，7.36(m，2H)，7.22(m，1H)，5.50(s，2H)，4.08(s，2H)，2.49(s，3H).
160 吡啶-4-基 -CHO MS(ES)606.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.74(m，2H)，7.84(s，1H)，7.65(m，1H)，7.44(s，2H)，7.42(m，1H)，7.38(m，2H)，7.21(m，2H)，5.56(s.2H).
161 苯基 -CHO MS(ES)605.0(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.11(s，1H)，7.74(s，1H)，7.62-7.10(m，11H)，5.48(s，2H).
162 吡嗪-2-基 -CHO TLC Rf 0.54(EtOAc)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ10.20(s，1H)，9.07(s，1H)，8.67(m，2H)，7.81(s，1H，7.67(m，3H)，7.43(m，3H)，5.93(s，2H).
一般实施例I
在丙酮/水(4∶1)溶解感兴趣的乙缩醛(1eq.)并加入对二苯基磺酸(1eq)。连接回流冷凝器并在60℃下加热混合物过夜。用饱和水溶液NaHCO3中和，EtOAc萃取，MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。
另外地，在高压釜内，用乙酸/水(2∶1，0.1M)稀释感兴趣的乙缩醛(1eq)并在125℃下加热48小时。浓缩混合物并将残留物溶解在EtOAc。饱和水溶液NaHCO3和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。
使用上述其中一种方法和合适的起始原料，可以制备分离下列化合物。
 实施例    R5 物理参数
163 苯基 MS(ES)619.0(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ9.82(s，1H)，7.84(s，1H)，7.76(m，1H)，7.59-7.19(m，10H)，5.45(s，2H)，4.10(d，J＝1.3Hz，2H).
  164    吡嗪-2-基 MS(ES)621.1(M+1)，TLC(50％EtOAc/Hexane x3)，Rf＝0.30.
根据一般实施例I的方法可以制备和分离下列化合物。
 实施例    R5 物理参数
165 苯基 MS(ES)619.0(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.70(s，1H)，7.87-7.07(m，12H)，5.49(s，2H)，5.43(s，2H).
166 吡啶-3-基 TLC Rf 0.04(75％EtOAc/Hexane)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.60(s，1H)indicates aldehyde
167 吡啶-4-基 TLC Rf 0.07(75％EtOAc/Hexane)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.61(s，1H)indicates aldehyde
168 吡嗪-2-基 TLC Rf 0.07(50％EtOAc/Hexane)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.75(s，1H) indicates aldehyde
一般实施例J
在二氯甲烷中合并合适的醇(1.0eq.)，加入Dess-Martin过碘酸盐(2.0 eq.)并允许室温下搅拌混合物1小时，真空浓缩并用醚稀释残留物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱法纯化得到标题化合物。
根据一般实施例J的方法可以制备和分离下列化合物。
 实施例   R5 物理参数
  169   吗啉基 MS(ES)614.1(M+1)；TLC(50％ether in hexanes)：Rf＝0.1.
170 苯基 MS(ES)605.0(M+1)；TLC(33％EtOAc in hexanes)：Rf＝0.1.
实施例171
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(1-羟基乙基)-异唑-4-基]-甲酮
在N2保护下、于-78℃向溶于THF(0.6mL)的4-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-异唑-3-甲醛(75mg，0.12mmol)中加入甲基溴化镁(120L，3.0M的Et2O溶液)。允许反应加热至0℃并搅拌二小时，然后用饱和NH4Cl溶液(1mL)中止反应。用CH2Cl2(1mL)稀释混合物，用水(1mL)和盐水(1mL)洗涤。让有机层通过Varian ChemElute干燥剂筒并浓缩。使用梯度(10∶1至2∶1 己烷/EtOAc)色谱纯化残留物得到标题化合物(4.3mg，6％)。MS/ES(M+1)＝620.9。
实施例172
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异唑-4-基]-甲酮
在PdCl2(PPh3)2(32mg)在除气的1，4-二烷(3.0mL)存在下，80℃下加热3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异唑-4-碳酰氯(187mg，0.681mmol)和1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-4-(三-正丁基锡烷基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑(300mg，0.454mmol)混合物。18小时后，真空浓缩并用硅胶色谱法纯化残留物得到标题化合物(50％产率)为淡黄色泡沫。MS(ES)609.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(6％丙酮的己烷溶液)。
根据类似实施例172的方法可以制备和分离下列化合物。
 实施例  Rb  物理参数
  173  2-氯  MS(ES)591.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(10％acetone in hexanes).
174 2，6-二氯  MS(ES)625.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(6％acetone in hexanes).
实施例175
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-氯甲基-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936001161
向溶于二氯甲烷(5.0mL)和THF(5.0mL)的[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-羟甲基异唑-4-基]-甲酮(1.0g，1.62mmol)冰冷溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(119mg，0.974mmol)、对甲苯磺酰氯(465mg，2.44mmol)和三乙胺。加热混合物至室温。1小时后，真空浓缩。二氯甲烷(50mL)稀释并用水(3×40mL)洗涤。干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。用硅胶快速色谱法纯化残留物得到标题化合物(59％产率)为褐色油状物。MS(ES)634.1(M++1)；TLC Rf＝0.5(50％EtOAc的己烷溶液)。
实施例176
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-吗啉基-4-基甲基-异唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936001162
在50下加热[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-氯甲基-3-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-甲酮(100mg，0.158mmol)、三乙胺(80mg，0.790mL)和吗啉(0.79mL)混合物18小时。冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)稀释混合物并用水(4×40mL)洗涤。用无水MgSO4干燥本有机层、过滤并真空浓缩。硅胶快速色谱法纯化残留物得到标题化合物(93％产率)为褐色油状物。MS(ES)685.2(M++1)；TLC Rf＝0.1(75％EtOAc的己烷溶液。
实施例177
[1(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-二甲基氨基甲基-异唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936001171
使用类似实施例176的方法可以制备和分离标题化合物。MS(ES)643.2(M++1)；TLC Rf＝0.1(75％EtOAc的己烷溶液。
实施例178
1-[4-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉基-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-3-(2-氯苯基)-异唑-5-基]-乙酮
向[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉基-4-基1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-(1-羟基乙基)-异唑-4-基]-甲酮(20.0mg，0.032mmol)中加入Dess-Martin过碘酸盐(27.0mg，0.064mmol)。在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩并用醚稀释残留物，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水MgSO4干燥有机层、过滤并真空浓缩。硅胶快速色谱法纯化残留物得到标题化合物(99％产率)为褐色油状物。MS(ES)628.1(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc的己烷溶液。
实施例179
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-{3-(2-氯苯基)-5-[(2-吗啉-4-基-乙胺基)-甲基]-异唑-4-基)-甲酮
Figure C0380936001181
向溶于1，2-二氯乙烷(2.5mL)的4-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-3-(2-氯苯基)-异唑-5-甲醛(150mg，0.248mmol)溶液中加入4-(2-氨乙基)-吗啉(129mg，0.992mmol)。然后加入NaBH(OAc)3(157mg，0.744mmol)并允许在室温下搅拌混合物。3小时后，用水中止反应并用EtOAc(2×50mL)萃取。MgSO4干燥有机层、过滤并真空浓缩。硅胶快速色谱法纯化残留物得到标题化合物(61％产率)为褐色油状物。MS(ES)720.1(M++1)；TLC Rf＝0.1(EtOAc)。
根据类似实施例179的方法可以制备和分离以下化合物。
Figure C0380936001182
 实施例  R5  R7 物理参数
180 苯基 异丙基-氨基-甲基 MS(ES)648.0(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.63-7.10(m，11H)，5.36(s，2H)，3.98(s，2H)，2.73(m，1H)，0.93(d，J＝6.3Hz，6H).
181 苯基 吗啉-甲基 MS(ES)676.0(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.72-7.22(m，11H)，5.53(s，2H)，3.88(s，2H)，3.48(m，4H)，2.43(m，4H).
182 苯基 二甲基-氨基-甲基 MS(ES)634.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.63-7.05(m，11H)，5.44(s，2H)，3.69(s，2H)，2.06(s，6H).
183 苯基 二乙基-氨基-甲基 MS(ES)662.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.72-7.22(m，11H)，5.54(s，2H)，3.88(s，2H)，2.40(q，J＝7.2Hz，4H)，0.78(t，J＝7.2Hz，6H).
184 苯基 吡咯烷-1-基-甲基 MS(ES)660.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.62-7.11(m，11H)，5.45(s，2H)，3.88(s，2H)，2.36(br s，4H)，1.53(br s，4H).
185 苯基 2-(二乙基-氨基)-乙基 MS(ES)676.2(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.47(s，2H)，7.74-6.96(m，9H)，5.43(s，2H)，3.93(t，J＝8.1Hz，2H)，3.47(t，J＝7.1Hz，2H)，3.23(qd，J＝7.2，2.0Hz，4H)，1.19(t，J＝7.2Hz，6H).
186 苯基 2-(异丙基-氨基)-乙基 MS(ES)662.2(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.72(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.60-7.14(m，10H)，5.45(s，2H)，3.17(app t，2H)，3.00(m，1H)，2.79(m，2H)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H).
187 苯基 2-(吗啉基)-乙基 MS(ES)690.2(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.73(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.60-7.16(m，10H)，5.44(s，2H).3.62(t，J＝4.5Hz，4H)，3.13(t，J＝7.6Hz，2H)，2.79(t，J＝7.6Hz，2H)，2.50(ap t，J＝4.5Hz，4H).
188 苯基 2-(二甲基-氨基)-乙基 MS(ES)648.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(s，1H)，7.45-6.85(m，11H)，5.39(s，2H)，4.01(t，J＝7.7Hz，2H)，3.62(t，J＝7.7Hz，2H)，3.14(s，6H).
189 苯基 2-(吡咯烷-1-基)-乙基 MS(ES)674.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.70(s，1H)，7.40-6.85(m，11H)，5.34(s，2H)，3.82(t，J＝7.6Hz，2H)，3.55(t，J＝7.6Hz，2H)，3.30(m，4H)，1.85(m，4H).
190 苯基 甲基氨基-甲基 MS/ES(M+1)：620.0；Rf＝0.38(10∶1 CHCl3/MeOH)
191 苯基 乙基氨基-甲基 MS/ES(M+1)：634.1；Rf＝0.39(10∶1 CHCl3/MeOH)
192 甲基 吡咯烷-1-基-甲基 LC/MS(ES)598.0(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.68(m，1H)，7.61(s，2H)，7.35(m，2H)，7.28(m，1H)，5.57(s，2H)，3.96(s，2H)，2.51(s，3H)，2.43(m，4H)，1.58(m，4H).
193 甲基 吗啉基-甲基 LC/MS(ES)614.0(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.68(m，1H)，7.61(s，2H)，7.35(m，2H)，7.28(m，1H)，5.57(s，2H)，3.84(s，2H)，3.38(s，4H)，2.55(s，3H)，2.36(m，4H).
194 吗啉基 吗啉基-甲基 MS(ES+)685.1(M+1)，MS(ES-)683.1(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.69(s，2H)，7.68(m，1H)，7.34(m，2H)，7.24(m，1H)，5.50(s，2H)，3.85(s，2H)，3.74(m，4H)，3.39(m，4H)，3.00(m，4H)，2.38(m，4H).
195 吗啉基 吡咯烷-1-基-甲基 MS(ES+)669.1(M+1)，MS(ES-)667.1(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.72(s，2H)，7.65(m，1H)，7.33(m，2H)，7.27(m，1H)，5.49(s，2H)，3.96(s，2H)，3.72(m，4H)，2.98(m，4H)，2.44(m，4H)，1.65(m，4H).
196 吗啉基 二甲基-氨基-甲基 MS(ES+)643.0(M+1)，MS(ES-)641.1(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.72(s，2H)，7.67(m，1H)，7.34(m，2H)，7.27(m，1H)，5.49(s，2H)，3.72(m，6H)，2.98(m，4H)，2.06(s，6H).
197 吡啶-3-基 吗啉基-甲基 Exact Mass676.5；MS(ESI)m/z677.5(M+1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.41-2.43(t，4H，J＝4.62Hz)，3.44-3.46(t，4H，J＝4.44Hz)，3.86(s，2H)，5.54(s，2H)，7.26-7.44(m，6H)，7.58(dt，1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.84(s，1H)，8.53(d，1H)，8.77-8.78(dd，1H).
198 吡啶-4-基 吗啉基-甲基 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.41(br s，4H)，3.49(br s，4H)，3.91(br s，2H)，5.48(s，2H)，7.17(d，J＝5.12Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.34-7.41(m，4H)，7.69(d，J＝7.78Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.77(m，2H)；MS(ESI)m/z677.3(M+1).
实施例199
[3-氨甲基-5-(2-氯苯基)-异唑-4-基]-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936001201
在THF(2mL)中合并[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基-异唑-4-基]-甲酮(0.30g 0.49mmol)、联苯磷酰基叠氮化物(0.13mL，0.59mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]未析出的-7烯(0.09mL，0.59mmole)并在室温下搅拌过夜。滤出固体并浓缩滤液。在THF(2mL)中溶解粗产物，加入三苯基膦(0.16g，0.59mmole)和几滴水。搅拌混合物过夜。纯化继续通过短硅胶吸附柱(用EtOAc、在EtOAc的2％甲醇、在EtOAc的5％甲醇/2％NH4OH(aq)梯度洗脱)、一种SCX塔(用1∶1 MeOH/CH2Cl2然后在甲醇中3.5M NH3)并再次用短硅胶吸附柱(用EtOAc、在EtOAc的5％甲醇/2％NH4OH(aq)梯度洗脱)纯化得到黄色油状物。(0.14g，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl)4.07(s，2H)，5.45(s，2H)，7.18-7.25(m，3H)，7.30-7.40(m，3H)，7.44(t，J＝7.42Hz，1H)，7.74(d，J＝7.62Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.81(m，2H)；MS(ESI)m/z 607.1(M+1)。
一般实施例K
向溶于甲苯(0.25M)中的适当的炔溶液中加入感兴趣的叠氮化物(2eq.)。在密封管中120℃下加热反应18小时。浓缩溶液并用硅胶色谱法纯化残留物得到标题化合物。
根据一般实施例K的方法，可以制备和分离以下化合物。
 实施例     Ra  R5 物理参数
  200     3，5-二氯  异丙基 Rf＝0.12(2∶1 Hex/EtOAc).MS(ES)505.0(M+1)
  201     3，5-二甲基  异丙基 Rf＝0.19(2∶1 Hex/EtOAc).MS(ES)465.1(M+1)
  202     3，5-二氯  甲基 Rf＝0.11(2∶1 Hex/EtOAc).MS(ES)477.0(M+1)
  203     3，5-二甲基  甲基 Rf＝0.14(2∶1 Hex/EtOAc).MS(ES)437.1(M+1)
204 3-氟-5-三氟甲基 甲基 Rf＝0.11(2∶1 Hex/EtOAc).MS(ES)495.0(M+1)
  205     3，5-双-三氟甲基  异丙基 Rf＝0.53(2∶1 Hex/EtOAc).MS(ES)573.0(M+1)
206 3-氟-5-三氟甲基 异丙基 Rf＝0.11 2∶1 Hex/EtOAc.MS(ES)523.0(M+1)
  207     2-氟5-三氟甲基  异丙基 Rf＝0.18 2∶1 Hex/EtOAc.MS(ES)523.0(M+1)
208 4-氟-3-三氟甲基 异丙基 Rf＝0.08 2∶1 Hex/EtOAc.MS(ES)523.0(M+1)
  209     3，5-二甲基   甲基 Rf＝0.14 2∶1 Hex/EtOAc.MS(ES)437.1(M+1)
实施例210
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基异唑-4-基]-甲酮
在甲苯(10.0mL)中溶解1-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢化吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-3-吡啶-2-基-丙酮(0.27g，0.64mmol)，加入1-叠氮甲基-3，5-双-三氟甲基苯(0.26g，0.95mmol)并加热至100℃。18小时后，浓缩反应混合物并用线性梯度为15％至40％EtOAc的己烷溶液的快速色谱法纯化粗产物得到[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-环己烷氧甲基-异唑-4-基]-甲酮。将原料溶解在甲醇(15.0mL)中，加入对甲苯磺酸一水化物(0.09g，0.48mmol)并在室温下搅拌3小时。
用1N NaOH稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，然后干燥、过滤并浓缩。用在己烷中为50％至70％EtOAc线性梯度的快速色谱法纯化残留物得到那标题化合物(0.11g，46％)。MS[ES]607.1(M)+。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.79(d，1H，J＝4.1Hz)，7.88(m，2H)，7.81(s，1H)，7.67(dd,1H，J＝7.9，1.6Hz)，7.62(s，2H)，7.47(m，1H)，7.39(t，1H，J＝7.4Hz)，7.30(dt，1H，J＝7.4，1.8Hz)，7.17(d，1H，J＝7.9Hz)，5.87(s，2H)，4.87(s，2H)，3.92(br s，1H)。
实施例211
[3-(2-氯苯基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-异唑-4-基]-[1-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
在10mL螺旋帽试管中，在甲苯(1mL)中溶解1-[3-(2-氯苯基)-5-(1-甲基1-三甲基硅烷氧基-乙基)-异唑-4-基]-3-吡啶-3-基-丙酮(60mg，0.137mmol)并加入1-叠氮甲基-3-氟-5-三氟甲基-苯(60mg，0.273mmol，2eq.)。封闭试管并在密封加热器中温热至120℃。24小时后，冷却至室温，并且加入TBAF(0.25mL1M的THF溶液，0.25mmol，1.8eq.)。1小时后，浓缩混合物并用色谱法(硅胶，己烷/EtOAc 3∶1至1∶2梯度)纯化残留物得到26mg(33％)的固体标题化合物。m.p.180℃；TLC：Rf＝0.38(1∶2 己烷/EtOAc)；MS(ES)586.1(M+1)，568.1[(M-OH)+]。
实施例212
[3-(2-氯苯基)-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-异唑-4-基]-{5-吡啶-3-基-1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-甲酮
根据类似实施例211的方法，用适当的起始原料可以制备和分离标题化合物。TLC：Rf＝0.27(1∶2 己烷/EtOAc)；MS(ES)582.1(M+1)，564.1[(M-OH)+]。
用类似实施例211的方法可以制备和分离以下化合物。
Figure C0380936001232
 实施例      Ra 物理参数
213 3，5-二氯 m.p.187℃；TLC：Rf＝0.35(1∶2 hexanes/EtOAc)；MS(ES)568.1(M+1)，550.0[(M-OH)+]
214 3，5-二甲基 TLC：Rf＝0.52(1∶2 hexanes/EtOAc)；MS(SS)528.2(M+1)，510.2[(M-OH)+]
215 2-甲氧基-5-三氟-甲氧基 TLC：Rf＝0.23(1∶2 hexanes/EtOAc)；MS(ES)614.1(M+1)，596.1[(M-OH)+]
216 3-三氟-甲基 m.p.161℃；TLC：Rf＝0.24(1∶2 hexanes/EtOAc)；MS(ES)568.1(M+1)，550.1[(M-OH)+]
217 3，5-二氟 m.p.136℃；TLC：Rf＝0.40(1∶2 hexanes/EtOAc)；MS(ES)536.1(M+1)，518.1[(M-OH)+]
218 3-氟-5-甲氧基 m.p.133℃；TLC：Rf＝0.37(1∶2 hexanes/EtOAc)；MS(ES)584.1(M+1)，566.1[(M-OH)+]
219 2-氟-5-三氟甲基 TLC：Rf＝0.44(1∶2 hexanes/EtOAc)；MS(ES)586.1(M+1)，568.1[(M-OH)+]
用类似实施例211的方法可以制备和分离以下化合物。
Figure C0380936001241
 实施例   Ra   物理参数
220 2-氟-5-三氟甲基   MS(ES)557.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).
221 2-氟-5-三氟甲基   MS(ES)557.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).
222 4-氟-3-甲氧基   MS(ES)557.0(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).
223 3-三氟-甲氧基   MS(ES)555.8(M++1)；TLC Rf＝0.1(50％EtOAc inhexanes).
224 3，4-二氟   MS(ES)508.1,510.1(M++1)；TLC Rf＝0.11(50％EtOAc/CH2Cl2)
一般实施例L
在-78℃下向感兴趣的醇(1eq.)的二氯甲烷(0.05M)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(1eq.)。在-78℃下搅拌10分钟，加热至室温30分钟至3小时。反应混合物用水处理，再用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机相，然后用MgSO4干燥、过滤并浓缩。用在己烷中为50％至70％EtOAc线性梯度的快速色谱法纯化残留物得到标题化合物。
根据一般实施例L的方法，可以制备和分离以下化合物。
Figure C0380936001251
 实施例    R5 物理参数
   225    4-异丙基-吡嗪基-1-基 MS(ES)659.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.69(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，7.65(s，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.21(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，5.71(d，2H，J＝46.5Hz)，5.45(s，2H)，3.04(m，4H)，2.73(s，1H，J＝6.5Hz)，2.54(m，4H)，1.03(d，6H，J＝6.5Hz).
   226    吡啶-3-基 MS(ES)610.1(M+H).
   227    吡啶-4-基 MS(ES)610.1(M+H).
一般实施例M
向溶于二氯甲烷(0.1M)的合适的甲醛(1eq.)溶液加入[双(2-甲氧乙基)氨基]三氟化硫(2.5eq.)并在室温下搅拌4小时。合并EtOAc萃取液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥、过滤、并浓缩。用在己烷中为60％至90％EtOAc线性梯度的快速色谱法纯化残留物得到产品。
根据一般实施例M的方法可以制备和分离以下化合物。
 实施例   R5 物理参数
228 吡啶-4-基 MS(ES+)628.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.80(br s，2H)，7.87(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.5，2.0Hz，7.44(m，2H)，7.39(s，2H)，7.27(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.19(m，2H)，7.08(t，1H，J＝53.3Hz)，5.49(s，2H).
229 吡啶-3-基 MS[ES]628.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.78(d，1H，J＝3.4Hz，8.50(s，1H)，7.84(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝6.9，2.4Hz)，7.73(dd，1H，J＝6.9，2.4Hz)，7.60(dt，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.39-7.47(m，3H)，7.35(s，2H)，7.29(dd，1H，J＝7.5，2.4Hz)，7.08(t，1H，J＝53.3Hz)，5.51(s，2H)-
实施例230
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮
Figure C0380936001261
在THF/醚(1.0mL的50/50混合)溶解1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙酮(48mg，0.090mmol)并加入三甲代甲硅烷基重氮甲烷(50.0μL 2M的己烷溶液，0.099mmol)。在密封管内、室温下搅拌混合物。48小时后，浓缩和色谱法(硅胶，己烷/EtOAc梯度)纯化得到25.0mg无色液体。精确质量：575.1：MS(aspci)：m/z＝576.0(M+1)，574.0(M-1)；1H NMR(250MHz，吡啶掺杂的CDCl3)δ8.97(s，0.5H)，7.69(s，1H)，7.40-7.00(m，12.5H)，5.46(s，2H)。
根据类似实施例230的方法可以制备和分离以下化合物。
Figure C0380936001262
 实施例   R5 物理参数
231 吡啶-3-基 Exact Mass 576.09；MS(ESI)m/z575.2(M-1).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.62(s，2H)，7.21-7.27(m，2H)，7.30-7.33(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.47(s，2H)，7.52-7.54(m，1H)，7.69(s，1H)，7.84(s，1H)，8.5(d，1H，J＝1.36Hz)，8.72(dd，1H，J＝4.80，1.67Hz).
  232   吡啶-4-基 MS(ES)577.1，579.1(M++1).Rf＝0.13(66.6％EtOAc/Hex)
233 甲基 MS[ES]514.1(M+H)+，512.1(M-H)-.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ13.35(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(br s，3H)，7.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30-7.33(m，2H)，5.69(s，2H)，2.58(s，3H).
根据类似实施例230的方法可以制备和分离以下化合物。
 实施例  R5    R7 物理参数
234 吡啶-3-基 H Exact Mass 575.1：MS(aspci)：m/z＝576.1(M+1)，574.1(M-1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.54(s，1H)，8.89(d，J＝1.7Hz，1H)，8.68(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.91(s，2H)，7.84(m，1H)，7.70(dd，J＝8.3，3.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，6.02(s，2H).
235 苯基 乙氧基-羰基 Exact Mass 648.1：MS(aspci)：m/z＝648.1(M+1)，646.0(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.55-7.38(m，5H)，7.35-7.15(m，6H)，5.58(s，2H)，4.25(q，J＝6.2Hz，2H)，1.13(t，J＝6.3Hz，3H).
236 吡啶-4-基 H MS(ES)577.1，579.1(M++1).Rf＝0.23(66.6％EtOAc/Hex)
  237  甲基    H MS[ES]514.1(M+H)+，512.1(M-H)-.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ11.86(br s，1H)，8.98(s，1H)，7.88(s，1H)，7.68(s，2H)，7.44-7.48(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，5.62(s，2H)，2.52(s，3H).
一般实施例N
在N2保护下将感兴趣的吡唑溶解在THF(10mL)中并在冰浴上冷却。加入丁基锂(1.6M的己烷溶液，0.50mL)并搅拌1小时，然后加入碘代甲烷并允许搅拌混合物过夜。用水中止反应并用EtOAc萃取。Na2SO4干燥合并的萃取液、过滤并真空浓缩。硅胶根色谱法(己烷/EtOAc梯度)纯化残留物。
根据一般实施例N的方法可以制备和分离下列化合物。
 实施例   R5 物理参数
238 吡啶-4-基 MS(ES)591.1，593.1(M++1).Rf＝0.06(66.6％EtOAc/Hex)
  239   吡啶-3-基 MS(ES)591.1，593.2(M++1).Rf＝0.06(66.6％EtOAc/Hex)
240 甲基 LC/MS[ES]528.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.88(s，1H)，7.70(s，2H)，7.53(s，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.21-7.25(m，2H)，5.60(s，2H)，4.10(s，3H)，2.50(s，3H).
241 二甲基-氨基 MS[ES]556.9(M+1)+；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.86(s，1H)，7.81(s，2H)，7.52(s，1H)，7.33-7.36(m，2H)，7.16-7.24(m，2H)，5.50(s，2H)，4.01(s，3H)，2.71(s，6H).
242 吗啉基 MS[ES]599.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.83(s，2H)，7.52(s，1H)，7.33-7.36(m，2H)，7.18-7.25(m，2H)，5.53(s，2H)，4.01(s，3H)，3.72(m，4H)，2.99(m，4H).
  243   硫代吗啉基-1，1-二氧代基 MS[ES]647.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.63(s，2H)，7.55(s，1H)，7.40(m，1H)，7.20(m，1H)，7.04(m，2H)，5.42(s，2H)，4.16(s，3H)，3.57(m，4H)，3.17(m，4H).
根据一般实施例N的方法可以制备和分离下列化合物。
 实施例 R5 物理参数
244 甲基 MS[ES]528.0，(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.90(s，1H)，7.58(s，1H)，7.56(s，2H)，7.35(dd，1H，J＝7.6，1.5Hz)，7.15(dt，1H，J＝6.9，2.0Hz)，7.00-7.09(m，2H)，5.46(s，2H)，4.15(s，3H)，2.52(s，3H).
245 二甲基-氨基 MS[ES]556.9(M)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.87(s，1H)，7.63(s，2H)，7.55(s，1H)，7.29(dd，1H，J＝7.2，1.5Hz)，7.10(dd，1H，J＝7.2，1.5Hz)，7.05(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz)，6.95(dt，1H，J＝7.9，1.5Hz)，5.37(s，2H)，4.15(s，3H)，2.78(s，6H).
246 吗啉基 MS[ES]599.1(M+H).1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.89(s，1H)，7.60(s，2H)，7.55(s，1H)，7.30(dd，1H，J＝7.8，1.8Hz)，7.10(dt，1H，J＝7.4，1.4Hz)，7.02(dd，1H，J＝7.8，1.4Hz)，6.96(dt，1H，J＝7.4，1.4Hz)，5.39(s，2H)，4.16(s，3H)，3.76(m，4H)，3.04(m，4H).
 247   硫代吗啉基-1，1-二氧代基 MS[ES]647.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.63(s，2H)，7.55(8，1H)，7.40(m，1H)，7.20(m，1H)，7.04(m，2H)，5.42(s，2H)，4.16(s，3H)，3.57(m，4H)，3.17(m，4H).
实施例248
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲酮
使用一般实施例N的方法可以制备和分离标题化合物。MS(ES)591.1，593.1(M++1).Rf＝0.30(66.6％EtOAc/己烷)。
实施例249
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936001292
使用一般实施例N的方法可以制备和分离标题化合物。MS[ES]528.1(M+H)+，526.1(M-H)-。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.98(s，1H)，7.87(s，1H)，7.68(s，2H)，7.45(m，2H)，7.40(m ,2H)，5.61(s，2H)，4.04(s，3H)，2.49(s，3H)。
实施例250
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936001301
使用一般实施例N的方法可以制备和分离标题化合物。MS[ES]528.1(M+H)+，526.1(M-H)-；1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.91(s，1H)，7.87(s，1H)，7.67(s，2H)，7.53(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz)，7.32-7.55(m，3H)，5.62(s，2H)，3.69(s，3H)，2.49(s，3H)。
实施例251
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-甲酮
向溶于THF(3mL)的-78℃的1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑(200mg，1.12mmol)溶液中加入丁基锂(0.80mL，1.28mmol)。-78℃下搅拌20分钟，然后用套管加入溶于THF(2mL)的1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲氧基甲基酰胺(261mg，0.57mmol)的溶液。-78℃下搅拌所得溶液10分钟，然后允许加热至室温并搅拌2小时。加入1N HCl(1.3mL)并搅拌30分钟。用EtOAc(50mL)稀释并用水(20mL)、饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)冼涤。干燥、过滤并浓缩有机溶液，用硅胶色谱法(20％至80％EtOAc/己烷纯化粗产物得到褐色固体。用醚研磨得到标题化合物为细白粉末。MS[ES]577.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ8.68(dd，1H，J＝1.4，4.8Hz)，8.48(d，1H,J＝1.8Hz)，7.81(s，1H)，7.48(m，3H)，7.46(m，1H)，7.44(m，1H)，7.34(m，4H)，7.17(m，1H)，5.60(s，2H)。
一般实施例O
向溶于新蒸THF(0.2M)的5-溴基-唑(1eq.)溶液中加入Mg切屑(1.2eq.)和碘小球。回流下搅拌混合物1.5小时，然后冷却至室温。用套管加入溶于THF(0.2M)的合适甲氧基甲基酰胺(0.8eq.)溶液。回流搅拌溶液30分钟，然后冷却至室温并搅拌1小时。用水稀释溶液，1N HCl中和，并用EtOAc萃取。合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥、过滤并浓缩。快速色谱法纯化粗产物。
根根据一般实施例O的方法可以制备和分离下列化合物。
 实施例   R5   R7 物理参数
252 吡啶-3-基 甲基 MS(ES+)592.0(M+1)，MS(ES-)590.1(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(dd，1H，J＝1.5，4.9Hz)，8.50(d，1H，J＝2.1Hz)，7.82(s，1H)，7.58(dt，1H，J＝1.7，7.8Hz)，7.53(dd，1H，J＝2，0，6.8Hz)，7.41(s，2H)，7.37(dd，1H，J＝5.0，7.9Hz)，7.31(dt，1H，J＝2.4，6.8Hz)，7.26(m，2H)，5.52(s，2H)，2.63(s，3H).
253 吡啶-3-基 异丙基 MS(ES+)620.11(M+1)，MS(ES-)618.2(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(m，1H)，8.51(m，1H)，7.82(s，1H)，7.60(m，1H)，7.57(m，1H)，7.40(s，2H)，7.37(dd，1H，J＝4.9，7.8Hz)，7.32(dt，1H，J＝2.0，7.3Hz)，7.24(m，2H)，3.23(septet，1H，J＝6.8Hz)，1.44(d，6H，J＝6.8Hz).
254 吡啶-3-基 环丙基 MS(ES+)618.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(dd，1H，J＝4.9，1.5Hz)，8.50(d，1H，J＝2.1Hz)，7.82(s，1H)，7.60(dt，1H，J＝1.7，7.8Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.8，2.0Hz)，7.41(s，2H)，7.37(dd，1H，J＝7.9，5.0Hz)，7.22-7.33(m，3H)，5.52，2H)，2.22(m，1H)，1.18-1.32(m，4H).
255 吡啶-4-基  环丙基 MS(ES+)618.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(d，2H，J＝6.0Hz)，7.83(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝7.8，1.9Hz)，7.43(s，2H)，7.18-7.30(m，3H)，7.16(m，2H)，5.48(s，2H)，2.20(m，1H)，1.17-1.31(m，4H).
一般实施例P
向溶于CH2Cl2或甲苯(～0.1M)合适的醇(1eq.)中加入MnO2(5-10eq.)并在室温下搅拌混合物(如有必要可以加热反应)。当反应完成时，通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液。用硅胶快速色谱法纯化粗产物。
使用一般实施例P的方法可以制备分离下列化合物。
Figure C0380936001321
 实施例 R5   R7 物理参数
  256 吡啶-4-基  甲基 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，2H)，7.84(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝1.9，7.8Hz)，7.44(s，2H)，7.37(dd，1H，J＝5.0，7.9Hz)，7.30(dt，1H，J＝2.0，6.9Hz)， 7.27(dd，1H，J＝1.5，7.4Hz)，7.23(m，2H)，5.49(s，2H)，2.62(s，3H).
257 氯 异丙基 MS(ES+)577.0(M+1)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.76(s，2H，7.54(d，1H，J＝7.3Hz)，7.27(m，3H)，5.60(s，2H)，3.28(septet，1H，J＝6.8Hz)，1.47(d，6H.J＝6.8Hz).
  258 氯  环丙基 MS(ES+)575.1(M+H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.76(s，2H)，7.50(m，1H)，7.24-7.31(m，3H)，5.61(s，2H)，2.60(m，1H)，1.33(m，2H)，1.23(m，2H).
259 氯 环丙基 MS(ES+)549.0(M+1)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.77(s，2H)，7.52(dd，1H，J＝1.9，5.8Hz)，7.28(m，3H)，5.62(s，2H)，2.68(s，3H).
实施例260
[5-氨基-3-(2-氯苯基)-哒嗪-4-基]-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936001331
将3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯基)-异唑[3，4-d]哒嗪(100mg，0.166mmol)，加入8.0mL乙腈和170L水，然后加入六羰基钼(22mg，0.083mmol)。80℃下加热混合物4小时，然后冷却至室温。混合物倾入硅藻土(1cm)和硅胶(2cm)的过滤塞。浓缩并用色谱法(硅胶，己烷/EtOAc梯度)纯化残留物得到42mg黄色固体。精确质量603.1：MS(aspci)：m/z＝603.9(M+1)，m/z＝601.9(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.65-8.80(m，3H)，7.79(s，1H)， 7.65(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.31(s，2H)，7.15-7.00(m，2H)，6.96(d，J＝7.4Hz，1H)，6.87(br t，J＝7.4Hz，1H)，6.12(br s，2H)，5.21(ABq，J＝22.5，7.5Hz，2H)。
实施例261
[5-氨基-3-(2-氯苯基)-哒嗪-4-基]-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
Figure C0380936001332
根据实施例260的方法，使用合适的起始原料可以制备和分离标题化合物。精确质量602.9：MS(aspci)：m/z＝602.9(M+1)，m/z＝601.0(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.68(s，1H)，7.62(s，1H)，7.61(m，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz,1H)，7.19-7.40(m，3H)，7.09(s，2H)，6.88-6.97(m，2H)，6.83(m，1H)，6.71(m，1H)，6.11(brs，-1H)，5.02-5.19(m，2H)。
使用类似实施例260的方法可以制备和分离下列化合物。
Figure C0380936001341
 实施例  R5 物理参数
262 吡啶-4-基 Exact Mass 602.9；MS(aspci)：m/z＝602.9(M+1)，m/z＝600.1(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(br s，2H)，8.22(d，J＝7.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.38(dd，J＝7.2，0.6Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.04(dJ＝6.0Hz，2H)，6.91-7.00(m，2H)，6.78(m，1H)，6.54(d，J＝6.0，Hz，2H)，5.67(s，2H)，5.24(ABq，J＝21.6，10.5Hz，2H).
263 苯基 Exact Mass 601.1；MS(aspci)：m/z＝601.9(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝3.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.51-7.34(m，4H)，7.27(s，2H)，7.10-6.90(m，4H)，6.76(dt，J＝0.5，7.5Hz，1H)，6.55(d，J＝2.8Hz，1H)，5.61(s，2H)，5.23(app d，J＝7.8Hz，2H).
实施例264
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-(2′-氯联苯-2-基)-甲酮
Figure C0380936001342
在氯苯(1mL)中溶解1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮(100mg，0.188mmol)，加入吡喃酮(19.8mg，16.6μL，0.206mmol)并在130℃下加热混合物。24小时后，加入更多吡喃酮(19.8mg，16.6μL，0.206mmol)。另一个24小时后，冷却至室温并浓缩。硅胶色谱法(己烷/EtOAc梯度)纯化88mg的澄清无色液体。精确质量585.9：MS(aspci)：m/z＝586.1(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.77-7.66(m，3H)，7.25-7.6(m，6H)，7.30(s，2H)，7.05-7.20(m，2H)，7.05-6.90(m，3H)，5.31(s，2H)。
实施例265
1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙烯酮
向1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮(50mg，0.0094mmol)加入15mL的吡啶，然后加入含有5％钯的硫酸钡(6.2mg)；在60psi的氢气保护、室温下搅拌3小时。混合物倾入硅藻土(1cm)和硅胶(2cm)的过滤塞。用庚烷共沸除去吡啶，浓缩该澄清无色液体至1.0mL。径向层析(己烷/EtOAc梯度)纯化得到为澄清无色液体的所需产物(25mg)。精确质量535.9：MS(aspci)：m/z＝536.0(M+1)，534.0(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.64-7.40(m，2H)，7.51(s，2H)，7.38(m，1H)，7.28(s，3H)，7.24-7.10(m，2H)，5.62s，1H)，5.55(d，J＝3.0Hz，1H)。
实施例266
1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氟苯基)-丙烯酮
Figure C0380936001352
使用类似实施例265的方法，用合适的起始原料可以制备和分离标题化合物。精确质量519.45：MS(aspci)：m/z＝520.1(M+1)，518.1(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.74(s，1H)，7.58(m，1H)，7.55-7.35(m，2H)，7.40(s，2H)，7.19(s，2H)，7.15(m，1H)，7.03(appt，J＝12.0Hz，2H)，5.51(s，2H)。
实施例267
1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙烷1酮
Figure C0380936001361
在THF(36mL)中溶解1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮(1.04g，1.949mmol)，加入铂(IV)氧化物(260mg，1.15mmol)并在室温、60psi氢气保护下搅拌48小时。硅藻土(1cm)和硅胶(2cm)塞过滤。浓缩滤液并用色谱法(硅胶，EtOAc/己烷梯度)纯化残留物得到目标产物为澄清无色液体(550mg)。精确质量537.10：MS(aspci)：m/z＝540.0(M+1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.60-7.44(m，2H)，7.47(s，2H)，7.22-7.40(m，3H)，7.33-7.10(m，4H)，5.57(s，2H)，3.52(t，J＝8.1Hz，6H)，3.14(t，J＝8.1Hz，2H)。
实施例268
3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-(2-氯苯甲酰基)-3-氧-丙腈
Figure C0380936001362
向溶于二氯甲烷(10.0mL)的[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基异唑-4-基]-甲酮(0.7g，1.17mmol)溶液中加入Dess-Martin碘酸盐(1.5g，3.54mmol)。在室温下搅拌4小时，用EtOAc稀释并用2N NaOH、水和盐水洗涤，然后干燥、过滤并浓缩。用二氯甲烷重结晶粗产物得到标题化合物(0.10g，15％)。MS[ES]567.0(M+H)+，565.0(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.70(s，2H)，7.69(s，1H)，7.25(brs，2H)，7.19(m，2H)，7.03(s，1H)，6.98(m，1H)，5.68(s，2H）。
实施例269
[1-(3，5-二三氟甲基苄基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羟甲基异唑-4-基]-甲酮
在90℃下加热溶于DMSO(180mL)的[1-(3，5-双三氟甲基苯基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-异唑-4-基]-甲酮(25.0g，0.039mol)和咪唑(10.5g，0.154mol)溶液24小时。冷却溶液至室温，加入冰水(700mL)，搅拌15分钟丙过滤。将二氯甲烷(400mL)加到湿滤饼并放置分液漏斗。分离有机层并用二氯甲烷(200mL)萃取水溶液。用水(2×200mL)反萃取有机层，干燥(硫酸镁)、过滤、并浓缩至泡沫体。加入甲醇(250mL)和对甲苯磺酸一水合物(7.3g，0.039mol)并在室温下搅拌2小时。真空除去甲醇并加入二氯甲烷(250mL)、水(200mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)。分离有机层并用二氯甲烷(100mL)萃取水层。合并有机层，用水(200mL)反萃取，干燥(硫酸镁)，用酸-洗涤碳处理，通过硅藻土过滤，并且真空浓缩至一种油状物。加入乙醚(100mL)，搅拌1小时，加入庚烷(100mL)，时间超过20分钟，搅拌1小时，过滤并干燥得到粗标题化合物。重结晶如下：加入乙醚(500mL)、二氯甲烷(100mL)和甲醇(100mL)，浓缩溶液，加入庚烷(350mL)时间超过30分钟，搅拌2小时，过滤并干燥得到标题化合物。mp.148.8℃；MS[ES]597.1(M+H)+，595.1(M-H)-。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.91(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.6，1.6Hz)，7.70(br s，1H)，7.45-7.49(m，3H)，7.41(dt，1H，J＝7.6，2.0Hz)，7.34(br s，1H)，7.21(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz)，6.92(br s，1H)，5.4(s，2H)，4.83(m，2H)，3.00(bt s，1H)。
实施例270
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H[1，2，3]三唑-4-基]-(3-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲酮
向溶于THF(2mL)的[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-(3-苯基5-三甲基甲硅烷基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲酮(0.050g，0.08mmol)溶液中加入叔丁基铵氟化物(1M的THF溶液，1.2mL，1.2mmol)和乙酸(120L，2.0mmol)并在65℃下加热。72小时后，移去热源，并用饱和NH4Cl水溶液中止反应。EtOAc萃取，MgSO4干燥、过滤、并用快速色谱法(EtOAc/己烷0％-50％)纯化得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，7.75(s，1H)，7.57-7.29(m，10H)，7.09(m，2H)，5.50(s，2H)。
实施例271
4-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-异唑-3-甲醛肟
Figure C0380936001382
向溶于CH2Cl2(2mL)和甲醇(2mL)的4-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-异唑-3-甲醛(0.076g，0.13mmol)溶液中加入三水乙酸钠(0.034g，0.25mmol)和羟胺·HCl(0.018g，0.25mmol)并在室温下搅拌。1小时后，用75％饱和NH4Cl水溶液(4mL)中止反应，用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。快速色谱法(EtOAc/己烷10％-50％)纯化得到那标题化合物。MS(ES)620.1(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.83(br s，2H)，7.74-7.16(m，9H)，5.50(s，2H)。
本发明的化合物可以单独给药或者是以药物组合物的形式给药，也就是结合药学上可接受的载体或赋形剂进行给药，这些载体或赋性剂的比例和性质取决于所选择化合物的溶解性和化学特性、所选择的给药途径以及常规用药经验。尽管本发明的化合物本身就是有效的，但是为了达到稳定性的要求、结晶的方便性、增加可溶性等，可以将它们以其可药用盐的形式制成制剂然后服用。
因此，本发明提供了含有式I化合物和药学上可接受的稀释剂的药物组合物。
式I化合物可以根据各种途径给药。在有效治疗患有本文所述各种疾病的患者的治疗方案中，式I化合物可以以能够使得该化合物生物利用度为有效用量的任意形式和方式进行给药，包括口服和非肠道给药方式。例如，式I化合物可以是口服给药、吸入给药、皮下给药、肌肉给药、静脉内给药、透皮给药、鼻内给药、直肠给药、眼部给药、脸部给药、舌下给药、面颊给药、或者以其它方式给药。为了治疗本文所描述的神经性疾病和精神病性疾病，通常优选口服给药。
根据所选择化合物的特性、需要治疗的疾病或症状、疾病或症状所处阶段、以及其它相关环境，制剂领域的技术人员可以很容易地选择合适的给药形式和路线。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。
药物组合物的制备方法是药物领域所公知的。载体或赋形剂可以是为活性成分充当载体或媒介物的固体、半固体或液体材料。合适的载体或赋形剂为本领域所公知。药物组合物可以适合于口服、吸入、非肠道或局部给药，因而可以以片剂、胶囊剂、烟雾剂、吸入剂、栓剂、溶液剂、混悬剂等形式向患者给药。
本发明的化合物可以口服给药，例如使用惰性稀释剂或胶囊剂或压制成片剂。为了口服治疗给药，化合物可以与赋形剂混合然后用于片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖剂等剂型中。这些制剂含有至少4％的本发明化合物，但活性成分可以随特定剂型改变而改变，方便地为单元重量的4％至大约70％。存在于组合物中的化合物含量为希望获得的适宜剂量。根据本发明，优选的组合物和制剂形式可以由本领域技术人员决定。
片剂、丸剂、胶囊剂、酏剂等还可以含有一种或多种下面的辅剂：粘合剂如聚乙烯基吡咯烷酮、羟基丙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍树胶或凝胶；赋形剂如磷酸二钙、淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如滑石、硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如二氧化硅胶体；和脱硫剂如蔗糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯或糖精，或增香剂如薄荷、水杨酸甲酯或者橙色调味剂。当剂量单元形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，它还可以含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单元形式可以含有其它可以改善剂量单元物理形式的各种材料，例如包衣层。因此，片剂或药丸可以使用糖、虫胶或其它包衣剂进行包衣。除了本发明化合物之外，糖浆剂还可以含有用作甜味剂的蔗糖以及某些防腐剂、染料、着色剂和芳香剂。用于制备上述各种组合物的材料应该是药学纯的并且在所用含量范围内无毒。
为了满足非肠道治疗给药，可以将本发明的化合物合并入溶液剂或混悬剂中。典型的制剂包含至少0.001％的本发明化合物，但也可以在制剂重量的0.001至大约90％之间变化。存在于这种组合物中的式I化合物的含量为希望获得的适宜剂量。溶液剂或混悬剂也可以含有一种或多种下面的辅剂：无菌稀释剂，如注射用水、生理盐水、不挥发油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲液，如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用来调整等渗张力的药剂，如氯化钠或右旋糖。非肠道给药制剂可以封装在安瓿、可任意处理的注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。优选的组合物和制剂形式可以由本领域技术人员决定。
本发明的化合物也可以局部给药，如果确实需要局部给药时，载体可以适宜地含有溶液、油膏或凝胶基质。这种基质例如可以包含一种或多种下面的物质：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、黄蜡、矿物油，稀释剂如水和醇，以及乳化剂和稳定剂。局部用制剂所含有式I化合物或其可药用盐的含量可以为大约0.1到大约10％w/v(重量每单元体积)。
式I化合物是NK-1受体的拮抗剂。此外，相对于其它速激肽受体，式I化合物还可以选择性地拮抗NK-1受体。根据以下方法可以测定这种NK-1受体拮抗剂的拮抗活性。
NK-1受体结合测定
IM-9细胞系是一种容易得到的特征明确的人类细胞系。参见例如，Annalsof the New York Academy of Science，190：221-234(1972)；Nature London，251：443-444(1974)；Proceedings of the National Academy of Sciences(USA)，71：84-88(1974)。在补充有50μg/ml的硫酸庆大霉素和10％胎牛血清的RPMI 1640中培养这些细胞。
将IM-9细胞由细胞小球均化为粗制薄膜。通过30mL含有50mMw/v三羟甲基氨基甲烷的缓冲液(pH7.4)中使组织样品均化而分离出这种薄膜。经过900xg的首次旋转之后，上清液被转入干净的离心管中并在转速为38,000xg的离心作用下分离薄膜。
在受体结合试验中，用0.2nM[125I]-物质P(NEN,波士顿，MA)培养大约25μg的薄膜。试验缓冲液含有50mM三羟甲基氨基甲烷、3mM MnCl2、0.02％牛血清清蛋白、40μg/ml杆菌肽、2μg/ml抑凝乳蛋白酶素、4μg/ml亮肽素和40μg/ml thiorphan(pH7.4)。在含有不同浓度的测试化合物的200μl最终容积中进行结合研究。通过在1μM物质P(Peninsula，贝尔蒙，CA)存在下培养部分试管来测定非特异性结合。
中断结合1小时之后，通过在0.3％聚乙烯亚胺(Sigma，St Louis)中已经预浸泡1小时的GF/A过滤器使用TOMTEC 96-孔细胞收集器(TOMTEC，Orange，CT)进行快速过滤。滤液用5mL冰冷的50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH7.4)洗涤，然后放置于60℃下的干燥箱中。用在闪烁剂片材(Wallac，Gaithersburg，MD)上溶解的MeltiLex A处理干燥过滤器，使用Wallac 1205 Betaplate闪烁计数器计算过滤器上保持的放射活性。在微软电子表格工作簿上使用Log-Logit绘图并根据Cheng-Prusoff方程式转变为Ki值来分析结果。使用具有标定BSA(Bradford，1976)的Coomassie蛋白质测试试剂(Pierce，罗克福德，IL)测量蛋白质的浓度。
进行结合研究来评估本发明化合物抑制NK-1受体活性的能力。这种研究提供了有关本发明化合物活性的体外数据。将式(I)化合物的代表性实施例在本文所描述的受体结合试验中进行测试，显示出其具有≤100nM的结合亲合力(Ki值)。
先前曾经描述过多种临床前实验动物模型适用于各种与速激肽过量有关的疾病。如下所述，可以使用这样一种体内试验来测定NK-1受体拮抗体是否是CNS-渗透剂。
沙鼠足部-轻叩法
沙鼠足部-轻叩法试验为本领域所公知。例如，参见Rupniak等人，Eur.J.Pharmacol.(1997)326：201-209。
试验使用重量在20-40gm(Harlan Labs，印第安纳波利斯，印地安那州)之间的雄性沙鼠(蒙古种)。在所有测试之前首先驯化动物。
将NK-1受体激动剂如GR 73632(δ氨基戊酰基[Pro9，N-Me-Leu10]-物质P(7-11))(Peninsula Labs)溶于酸性盐水(1ml乙酸溶于1升0.09％盐水中)中，得到1mg/ml溶液(校正为肽含量)。储液进一步在盐水(0.9％生理盐水)中稀释为10μg/ml，等分后冷藏至使用。储备溶液进一步在盐水中稀释至3pmol/5μl)供i.c.v.注射。
将测试化合物在合适的溶剂中配制成浓度为1ml/100gm体重。在激动剂激发脑颅内(i.c.v.)之前的预决定时间里，将化合物通过口饲(p.o.)或皮下(s.c)或腹膜内(i.p.)给药。对于i.c.v.给药，将测试化合物与激动剂联合注射给药。
通过直接竖直插入带有Hamilton 50μl注射器的封口(cuffed)27-规格针头而徒手i.c.v.注射至前囟点下深度为4.5mm处。在注射前可能需要用异氟烷进行光麻醉，但是一般并不使用。
i.c.v.注射激动剂后，动物被放置在有机玻璃观测箱内，记录后足轻叩行为持续5分钟。收集数据使用计算机处理。
数据用ANOVA分析，然后使用JMP统计程序(IBM平台)进行Dunnett测试。数据用每5分钟发生的事件次数表示。
NK-1受体结合研究结果显示了本发明化合物作为NK-1受体拮抗剂的能力。据认为，本发明的化合物被期待用于抑制NK-1受体活化作用的效果。因此，预期本发明化合物可用于治疗与速激肽过量有关的如本文所述的各种疾病，以及其它由本领域技术人员根据这种拮抗作用预料得到可以治疗的疾病。
在一实施方案中，本发明提供治疗选自下述疾病的方法：焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症以及其它精神病性疾病，神经变性疾病(包括阿尔茨海默氏老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、爱滋病相关痴呆和唐氏先天愚症)，癫痫发作疾病(包括全身和局部癫痫发作)，脱髓鞘疾病(包括多发性脑硬化和肌萎缩性侧索硬化)，神经病理性疾病(包括外周神经病、糖尿病和化疗引起的神经病和后疱疹性的及其它神经痛)，急性和慢性障碍性气道疾病(包括成人呼吸窘迫综合症、毛细支气管炎、支气管痉挛、慢性支气管炎、驾驶性咳嗽和哮喘)，炎性疾病(包括炎症性肠病、牛皮癣、纤维组织炎、骨关节炎和类风湿性关节炎)，肌-骨骼系统疾病(如骨质疏松症)，过敏(包括湿疹和鼻炎)，过敏性疾病(如毒漆)，眼部疾病(如结膜炎、春季结膜炎等等)，皮肤疾病(包括接触性皮炎)，特应性皮炎、荨麻疹及其它的湿疹样皮炎，成瘾性疾病(包括酒精中毒)，与压力有关的疾病，反射交感神经营养不良(如肩/手综合症)，精神抑郁疾病，不利的免疫反应(如移植组织的排斥反应)，与免疫增强或抑制有关的疾病(如红斑狼疮)，与内脏神经元控制有关的疾病(如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(局限性回肠炎)和过敏性肠综合症)；膀胱功能性疾病(如膀胱逼肌反射亢进和尿失禁)，动脉粥样硬化症，纤维组织和胶原疾病(如硬皮病和嗜酸细胞片吸虫病)，良性前列腺肥大的刺激症状，与血压有关的疾病(如高血压)，血管舒张或血管痉挛疾病导致的血流紊乱(如心绞痛、偏头痛和Reynaud氏疾病)，呕吐(化学疗法引起的恶心和急性或迟发呕吐)和疼痛或痛觉(包括由于前述疾病引起的疾病或与其它的疾病)，该方法包括：向需要接受该治疗的患者施用有效量的式I化合物或其药物组合物。也就是说，本发明提供治疗与速激肽过量有关的疾病的方法，它包括：向需要接受该治疗的患者施用有效量的式I化合物或其药物组合物。
本发明包括本文所描述的可以治疗的各种疾病，以及由本领域技术人员根据这种拮抗作用预料得到可以治疗的其它疾病。
通过服用有效量的式I化合物或其药物组合物可以治疗与速激肽过量有关的疾病。通过利用传统方法和在相似的环境下得到的观察结果，作为本领域技术人员的主治医生可以很容易地确定该有效量。在确定有效量、式I化合物的剂量时，主治医生需要考虑很多因素，包括但不限于：所施用的式I化合物；哺乳动物的种类——其大小、年龄和一般健康状况；所涉及的具体疾病；涉及的程度或疾病的严重程度；个体患者的灵敏度；给药的方式；所服用制剂的生物利用度特征；所选择的给药方案；其它配伍药物的使用；以及其它相关条件。
预期式I化合物的有效量为大约0.001毫克每公斤体重每天(mg/kg/天)至大约100mg/kg/天。本领域技术人员可以很容易地确定优选用量。
在本发明所要治疗的与速激肽过量有关的疾病中，特别优选治疗抑郁症、焦虑、炎症性肠病、过敏性肠综合症和呕吐(化疗引起的恶心和急性或迟发性呕吐)。
因此，在一优选实施方案中，本发明提供了治疗抑郁症包括成年性抑郁症的方法，它包括：向需要接受该治疗的患者施用有效量的式I化合物或其药物组合物。
在另一优选实施方案中，本发明提供治疗焦虑症包括全身性焦虑症、恐惧症和强迫观念及行为病症的方法，它包括：向需要接受该治疗的患者施用有效量的式I化合物或其药物组合物。
包括抑郁症和焦虑症在内的中枢神经系统疾病已经在精神病的诊断和统计手册(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(DSM-IVTM)(1994，美国精神病学会，华盛顿，D.C.)中描述过。DSM-IVTM清楚描述了不同的疾病种类。本领域技术人员应该理解，对于这些疾病存在各种不同的命名法、疾病分类标准和分类体系，并且它们随着医学科学的发展而发展。例如，ICHPPC-2(International Classification Of Health Problems in Primary Care)(第三版，1983，牛津大学出版社，牛津)提供了一种可供选择的分类体系。因此，术语“抑郁”、“抑郁症”、“焦虑”、“焦虑症”用来包括在其它诊断病因中描述的类似疾病。
根据第四版DSM-IVTM，成年性抑郁症的特征在于出现一种或多种成年性抑郁症状，它包括除了其它症状之外，还包括至少每两周出现心情沮丧或抑郁不乐。因此，本领域技术人员应该理解，本发明可用于治疗出现单一症状或者重复表现出症状的成年性抑郁症。
本领域技术人员应该理解，通过施用有效量的式(I)化合物还可以治疗其它的抑郁症。这些其它的抑郁症包括精神性抑郁症以及在此不作其它详细说明的抑郁症(例如经前的烦躁不安症、轻微抑郁症、复发短期抑郁症或者精神分裂症的精神病后抑郁症)。此外，通过式(I)化合物治疗的抑郁症还可以包括由于一般医学症状引起的情绪失调以及由物质引起的情绪失调的治疗。
DSM-TIVTM还提供了用于焦虑症和相关疾病的诊断工具。这些疾病包括：表现或不表现有广场恐怖症的恐惧症、没有恐惧症史的广场恐怖症、特殊的恐惧症、社交恐惧症或者社交焦虑症、强迫观念及行为病症、创伤后应激障碍症、急性应激障碍症、一般焦虑症、由于一般医学症状引起的焦虑症、由物质引起的焦虑症以及在此不作其它详细说明的焦虑症。本文所使用的术语“焦虑症”包括在DSM-IV描述的那些焦虑症和相关疾病。

Claims (18)

1.式(I)化合物：
Figure C038093600002C1
其中：
D1是C1-C3亚烷基；
D2是CH或N；
D4是氧或硫；
R1是苯基，
其任选被1-3个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；
R4是选自下面的基团：
Figure C038093600002C2
其中
A1、A2、A3和A4与所连接的原子一起形成不饱和杂环，A1、A2和A3各自独立为CR7、N，其中N任选被R8、O或S取代，并且A4是C或N，其中只有A1、A2和A3中的一个可以是O或S；
A5、A6、A7和A8与所连接的原子一起形成不饱和碳环或杂环，A5、A6、A7和A8各自独立为CR7或N，其中至少A5、A6、A7和A8中的一个必须是CR7；
每个R7独立选自H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧羰基、三氟甲基、三氟甲氧基和-NR9R10，其中C1-C4烷基是未取代的或者被1至3个独立选自羟基、氧基、卤素、C1-C4烷氧基、＝N(OH)和-NRaRb的取代基取代，其中Ra是H或C1-C4烷基，Rb是H、C1-C4烷基或-C(O)-CH3，或者Ra和Rb与它们连所接的N一起形成4-7元饱和杂环；
R9和R10各自独立为H、C1-C4烷基或-C(O)-CH3，或者R9和R10与所连接的N一起形成4-7元饱和杂环；
每个R8独立选自H、C1-C4烷基和C1-C3环烷基，其中C1-C4烷基是未取代的或者被1至3个独立选自羟基、氧基、卤素、C1-C4烷氧基、＝N(OH)和-NRaRb的取代基取代，其中Ra是H或C1-C4烷基，Rb是H、C1-C4烷基或-C(O)-CH3，或者Ra和Rb与它们连所接的N一起形成4-7元饱和杂环；
R6是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基或吡啶基，
其中苯基或吡啶基任选被1-3个独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和NR11R12的取代基取代；
R11和R12各自独立为H或C1-C4烷基，或者R11和R12与所连接的N一起形成4-7元饱和杂环；
R5是H、卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、-NR13R14、吡啶氧基、苯基、苯氧基、苯硫基或苯胺基，
其中在苯基、苯氧基、苯硫基、苯胺基的苯环上可以任选被一个或两个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-S(O)q(C1-C4烷基)的取代基取代，
或者是选自下面的基团
其中
W是直接键、CHR15、O、NR15或S(O)q；
q是0、1或2；
R15选自H、C1-C4烷基、乙酰基、氨基甲酰基、苯基、苄基和-S(O)2CH3；
Z1、Z2和Z3各自独立为CH或N；
R13和R14各自独立为H或C1-C4烷基；
或者其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
D1是亚甲基或乙烷-1，1-二基；
D2是CH或N；
D4是氧；
R1是苯基，
其任选被1-2个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；
R4是选自下面的基团：
Figure C038093600004C1
其中
A1是CR7，A2是N，A3是O，和A4是C；
A1是CR7，A2是O，A3是N，和A4是C；
A1是O，A2是N，A3是CR7，和A4是C；
A1是O，A2是CR7，A3是N，和A4是C；
A1是N，A2是N，A3是NR8，和A4是C；
A1是NR8，A2是N，A3是N，和A4是C；
A1是CR7，A2是N，A3是N，和A4是N；
A1是N，A2是CR7，A3是CR7，和A4是N；
A1是NR8，A2是N，A3是CR7，和A4是C；
A1是N，A2是NR8，A3是CR7，和A4是C；
A1是CR7，A2是NR8，A3是N，和A4是C；
A1是CR7，A2是N，A3是NR8，和A4是C；
A5是CR7，A6是CR7，A7是N，和A8是N；
A5是CR7，A6是CR7，A7是CR7，和A8是N；或
A5是CR7，A6是CR7，A7是CR7，和A8是CR7；
每个R7独立选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧羰基和-NR9R10，其中C1-C4烷基是未取代的或者被1至3个独立选自羟基、氧基、卤素、C1-C4烷氧基、＝N(OH)和-NRaRb的取代基取代，其中Ra是H或C1-C4烷基，Rb是H、C1-C4烷基或-C(O)-CH3，或者Ra和Rb与它们连所接的N一起形成4-7元饱和杂环；
R9和R10各自独立为H、或C1-C4烷基，或R9和R10与所连接的N一起形成4-7元饱和杂环；
每个R8独立地选自H和C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是未取代的或者被1至3个独立选自羟基、氧基、卤素、C1-C4烷氧基、＝N(OH)和-NRaRb的取代基取代，其中Ra是H或C1-C4烷基，Rb是H、C1-C4烷基或-C(O)-CH3，或者Ra和Rb与它们连所接的N一起形成4-7元饱和杂环；
R6是苯基或吡啶基，
该苯基或吡啶基任选被1-2个独立选自卤素和三氟甲基的取代基取代；
R5是H、卤素、C1-C4烷基、咪唑基、-NR13R14、苯基或者选自下面的基团：
Figure C038093600005C1
其中
W是-CHR15-、-O-、-NR15-或-S(O)q-；
q是0、1或2；
R15选自C1-C4烷基和氨基甲酰基；
Z1、Z2和Z3各自独立为CH或N；
R13和R14各自独立为C1-C4烷基；
或者其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中
D1是亚甲基或乙烷-1，1-二基；
D2是CH或N；
D4是氧；
R1是苯基，
其任选被1个或2个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；
R4是选自下面的基团：
Figure C038093600006C1
每个R7独立选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧羰基和-NR9R10，其中C1-C4烷基是未取代的或者被1至3个独立选自羟基、氧基、卤素、C1-C4烷氧基、＝N(OH)和-NRaRb的取代基取代，其中Ra是H或C1-C4烷基，Rb是H或C1-C4烷基，或者Ra和Rb与它们连所接的N一起形成吗啉基或吡咯烷基；
R9和R10各自独立为H、或C1-C4烷基，或R9和R10与连接的N一起形成4-7元饱和杂环；
每个R8独立选自H和C1-C4烷基，其中C1-C4烷基是未取代的或者被1至3个独立选自羟基和-NRaRb的取代基取代，其中Ra和Rb与它们连所接的N一起形成吡咯烷基；
R6是苯基或吡啶基，
该苯基或吡啶基任选被1-2个独立选自卤素和三氟甲基的取代基取代；
R5是H、卤素、C1-C4烷基、咪唑基、-NR13R14、苯基或者选自下面的基团：
Figure C038093600007C1
其中
W是-CHR15-、-O-、-NR15-或-S(O)q-；
q是0、1或2；
R15选自C1-C4烷基和氨基甲酰基；
Z1、Z2和Z3各自独立为CH或N；
R13和R14各自独立为H或C1-C4烷基；
或者其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-3任意一项的化合物，其中D2是N。
5.权利要求4的化合物，其中D1是亚甲基。
6.权利要求5的化合物，其中R1是3，5-双-三氟甲基-苯基。
7.权利要求6的化合物，其中R6是苯基，其被一个卤素或三氟甲基取代。
8.权利要求7的化合物，其中R6是2-氯-苯基。
9.权利要求8的化合物，其中R5是咪唑基或式(ID)的基团。
10.权利要求9的化合物，其中R5是咪唑基。
11.权利要求9的化合物，其中R5是式(ID)的基团，其中Z2是N。
12.权利要求1-3任意一项的化合物，其中R4是式(IA)的基团。
13.权利要求12的化合物，其中R4选自下面的基团：
14、权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
[1-(3，5-双-三氟甲基苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-羟甲基-异唑-4-基]-甲酮，
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑4-基]-[4-(2-氯-苯基)-2-环丙基-唑-5-基]-甲酮，
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-异唑-4-基]甲酮，
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-异唑-4-基]甲酮，
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-甲基-异唑-4-基]甲酮，
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯-苯基)-2-环丙基-唑-5-基]甲酮，
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯-苯基)-2-环丙基-唑-5-基]甲酮，
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吗啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[4-(2-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲酮，和
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯-苯基)-5-羟甲基-异唑-4-基]甲酮。
15、选自下面的化合物：
{1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-[3-(2-氯-苯基)-5-羟甲基-异唑-4-基]-甲酮，
[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-{3-(2-氯-苯基)-5-[(2-吗啉-4-基-乙氨基)-甲基]-异唑-4-基}-甲酮，
1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙烯酮，
1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氟-苯基)-丙烯酮，
1-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙-1-酮，和
3-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-(2-氯-苯甲酰基)-3-氧代-丙腈。
16、权利要求14的化合物，其中该化合物是[1-(3，5-双-三氟甲基苯甲基)-5-咪唑-1-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-羟甲基-异唑-4-基]-甲酮。
17、药物组合物，它含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂、或稀释剂。
18、权利要求1-16任意一项的化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗选自抑郁症、焦虑症、过敏性肠综合症以及呕吐的症状的药物的用途。
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