-
STAND DER TECHNIK
-
Oraler
Transport von schlecht löslichen
Wirkstoffen ist in den letzten Jahren zu einem der anspruchsvollsten
Probleme der fortgeschrittenen Pharmaforschung geworden. Gewöhnlich zeigen
Wirkstoffe mit geringer Wasserlöslichkeit
eine geringe Bioverfügbarkeit
und eine hohe Schwankung der Plasmaspiegel unter den Patienten.
Dies führt
wiederum zu Formulierungen mit hohem Wirkstoffgehalt, die oftmals
wiederholt transportiert werden müssen, um therapeutische Plasmaspiegel
zu erhalten und aufrechtzuerhalten.
-
Es
wurden mehrere Untersuchungen mit dem Zweck durchgeführt, die
Löslichkeit
dieser Wirkstoffe durch physikalische Mittel zu verbessern, ohne
z. B. auf eine chemische Derivatisierung oder auf die Verwendung
von zusätzlichen
Chemikalien zurückzugreifen.
-
Das
ungünstige
biopharmazeutische Verhalten der kaum löslichen Wirkstoffe ist streng
mit wohldefinierten physiko-chemischen Eigenschaften korreliert.
Wirkstoffaufnahme kann auf verschiedene Wege auftreten, aber bei
kleinen synthetischen Molekülen
spielt Absorption über
einen nicht sättigbaren
passiven Prozess (Diffusion durch die GI-Barriere) eine Hauptrolle.
Die Fähigkeit
von schlecht wasserlöslichen
Wirkstoffen, passiv absorbiert zu werden, hängt streng von ihren physikalischen
Eigenschaften ab, wie z. B. sterischer Hinderung, Kristallform,
Löslichkeit,
Lipophilie, Benetzbarkeit und Oberfläche.
-
Aufgrund
ihrer organisierten, gitterähnlichen
Strukturen benötigen
Wirkstoffkristalle eine große
Menge Energie, um vollständig
in Lösung
zu gehen. Die für
das Auflösen
eines festen Wirkstoffs erforderliche Gesamtenergie ist die Summe
vieler Beiträge,
nämlich
der Oberflächenwechselwirkung
(Erzeugung einer neuen Fest-Flüssig-Grenzfläche), Schmelzen
(Aufbrechen des Kristallgitters), Solvatisierung von jedem einzelnen gelösten Molekül und Massentransfer
oder Diffusion in das Lösungsmittel
(D. C. Hsia et al., J. Pharm. Sci. 66, 961, 1977).
-
Die
ersten beiden Energiestufen (Oberflächenwechselwirkung und Schmelzen),
die für
das Erreichen der Wirkstoffauflösung
notwendig sind, können
durch die Bildung einer amorphen Phase des Wirkstoffs (Zustand mit
erhöhter
thermodynamischer Aktivierung) beseitigt oder durch die Anwesenheit
von Wirkstoffnanokristallen (Kristallen mit Abmessungen im Nanometerbereich)
stark vermindert werden. Das Amorphmachen und in geringerem Maße die Bildung
von Nanokristallen führt
zu einer Wirkstofflösungskinetik
mit Auflösungsgeschwindigkeiten
und Übersättigungskonzentrationen,
die sehr viel höher
sind als solche, die mit den unterschiedlich formulierten Wirkstoffen
in ihrem kristallinen Zustand erreichbar sind. Dies ermöglicht eine
starke Erhöhung
der Wirkstoffwirkungen „in
vivo" durch erhöhte Bioverfügbarkeit,
Verminderung des Beginns der Wirkung (tmax)
und Abnahme der Schwankungen zwischen Patienten.
-
Aus
diesen Überlegungen
kann die folgende Reihenfolge von thermodynamischer Festkörperaktivierung
beschrieben werden: amorph > Nanokristalle > Kristalle, was sich
auch durch die Verstärkung
der biopharmazeutischen Eigenschaften wie z. B. Auflösungsgeschwindigkeit, Übersättigung
und Bioverfügbarkeit zeigt.
-
Die
Anwesenheit einer amorphen, nanokristallinen oder kristallinen Phase
kann mittels Dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC) bestimmt werden.
Verglichen mit dem scharfen Schmelzpeak des Wirkstoffkristalls zeigen
Nanokristalle einen breiteren Peak mit einem deutlich geringeren
Temperaturmaximum. Darüber hinaus
wird eine Abnahme des Temperaturmaximums bezogen auf den Schmelzpeak
des Nanokristalls beobachtet, wenn die Größe der Nanokristalle abnimmt
(I. Colombo et al. 4
th Int. Conf. Pharm.
Technol., 1986; F. Carli et al. Acta Pharm. Jugosl. 38, 361, 1988).
Die amorphe Phase zeigt keinerlei thermisches Ereignis. Die Fraktion
von Nanokristallen oder Kristallen wird durch die Schmelzenthalpie
bezogen auf den Schmelzpeak in Bezug auf jede Form bestimmt. Eine
Technik zur Verstärkung
der Löslichkeit
von schlecht löslichen
und unlöslichen
Wirkstoffen mit verminderter Partikelgröße besteht darin, sie in ein
wasserquellbares, aber unlösliches Polymer
mittels Polymerquellung mit einer Lösung des Wirkstoffs in einem
Lösungsmittel
einzubauen; das Lösungsmittel
wird so entfernt und der Wirkstoff fällt in kleinen Partikeln innerhalb
des Polymernetzwerks aus; ein Beispiel für derartige Verfahren wird
in
DE 2 634 004 und
DE 3 320 583 beschrieben,
die zu einer gleichmäßigen Verteilung
des Wirkstoffs, im Wesentlichen in der kristallinen oder nanokristallinen
Form führen.
-
Es
wurde eine Anzahl an Untersuchungen zur Aktivierung der Wirkstoffe
durch Hochenergie-Co-Mahlverfahren durchgeführt, d. h. durch gemeinsames
Mahlen, in der gleichen Mahlkammer, von sowohl dem Wirkstoff als
auch dem Trägerpolymer;
das Mahlen wird unter Hochenergiebedingungen ausgeführt. Zum
Beispiel beschreibt
US 4,639,670 die
Umwandlung von kristallinen Wirkstoffen in eine aktiviertere Form,
die durch Co-Mahlen eines kristallinen Wirkstoffs mit einem quellbaren
Polymer wie vernetztem Polyvinylpyrrolidon erhalten wurde: Dieses
Verfahren wird unter trockenen Bedingungen ausgeführt. In
einer Modifizierung dieses Verfahrens lehrt
US 5,449,521 , dass wenn Co-Mahlen
des Wirkstoffs und des Polymers in einer mit Lösungsmittel angereicherten
Umgebung ausgeführt
wird, z. B. in der Gegenwart von Lösungsmitteldämpfen, die
den wirksamen Bestandteil lösen
können,
eine höhere
Aktivierung des wirksamen Bestandteils erhalten wird. In
US Patent 5,225,192 (M.
L. Lovrecich) wird ein Verfahren beansprucht, in dem ein Polymer
zuerst mit einem Wirkstoff mittels Co-Mahlen unter trockenen Bedingungen
beladen wird; das Produkt wird dann mit einem nicht wässrigen
organischen Lösungsmittel
in gasförmiger
oder flüssiger
Form behandelt: Dieses Verfahren ergibt ein Komposit, bei dem der
Wirkstoff im Wesentlichen auf der äußeren Oberfläche der
Partikel des Polymerträgers
konzentriert ist; bezogen auf seine Ausgangszusammensetzung ist
der so behandelte Wirkstoff mit einer erhöhten Nanokristallfraktion vorhanden
und einer verminderten amorphen Fraktion: als Folge ist der Wirkstoff stärker stabilisiert,
aber sein Aktivierungsniveau wird vermindert.
-
Obwohl
von einigen Verbesserungen bei der Fähigkeit der Aktivierung von
schlecht löslichen
Wirkstoffen berichtet wurde, besteht noch immer ein ständiger Bedarf
an pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verbesserten Auflösungszeiten
und verbesserter Bioverfügbarkeit.
Insbesondere besteht ein deutlicher Bedarf an Zusammensetzungen
mit einem höheren
Niveau an amorph gemachtem Wirkstoff, und so mit erhöhter Löslichkeit
und Bioverfügbarkeit.
-
Darstellung der Erfindung
-
Die
vorliegenden Erfinder haben Komposite von wasserunlöslichen
Wirkstoffen mit einem sehr hohen Aktivierungsniveau durch ein Verfahren
erhalten, welches das Co-Mahlen einer Mischung von genanntem Wirkstoff
mit einem vernetzten Polymerträger
in trockenen Bedingungen, gefolgt von einem In-Kontakt-Bringen des
resultierenden co-gemahlenen Materials mit Wasser oder wässrigen
Dämpfen
umfasst. Bezogen auf den Wirkstoff in seinem ursprünglichen
Zustand verursacht dieses Verfahren das beträchtliche Verschwinden der unlöslichen
kristallinen Fraktion, erhöht
die amorphe Fraktion und vermindert sowohl die nanokristalline Form als
auch die Größe der Nanokristalle.
Die Komposite, die durch dieses Verfahren erhalten werden können, zeigen
verstärkte
Auflösungseigenschaften
und eine hohe Bioverfügbarkeit.
Die Komposite zeigen des Weiteren eine ausgezeichnete Rieselfähigkeit,
was es ermöglicht,
diese ohne Weiteres in pharmazeutischen Formulierungen zu verarbeiten.
-
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
-
Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines
hoch aktivierten Komposits aus einem oder mehreren wasserunlöslichen
Wirkstoffen, wobei genanntes Verfahren die Schritte: (a) den genannten
wasserunlöslichen
Wirkstoff und ein vernetztes Polymer einem Co-Mahlen unter trockenen
Bedingungen zu unterziehen und (b) das gemahlene Produkt von Schritt
a dem Kontakt mit Wasser oder Wasserdampf auszusetzen, umfasst.
Das resultierende Komposit enthält
große
Mengen an Wirkstoff in einer einfach löslichen, amorphen Form, verminderte
Mengen an Wirkstoff in nanokristalliner Form und ist im Wesentlichen
frei von praktisch unlöslichen
Wirkstoffkristallen. Für
die vorliegende Erfindung nützliche,
wasserunlösliche
Wirkstoffe sind solche Wirkstoffe die zu den „Klasse II-" oder „Klasse
IV-"Molekülen gehören, wie
definiert in FDA/CDER Guidance for Industry. Waiver of in-vivo bioavailability
and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage
forms based an a Biopharmaceutical Classification Sysytem. August
2000. Beispiele für
wasserunlösliche,
zu dieser Klasse gehörende
Wirkstoffe sind Cox-2-Inhibitoren, entzündungshemmende Wirkstoffe wie
z. B. Nimesulid, Piroxicam, Naproxen, Ketoprofen, Ibuprofen und
Diacerhein, Wirkstoffe gegen Pilze wie z. B. Griseofulvin, Itraconazol,
Fluconazol, Miconazol und Ketonazol, Bronchodilatoren/Antiasthmamittel
wie z. B. Zafirlukast, Salbutamol, Beclomethason, Flunisolid, Clenbuterol,
Salmeterol und Budesonid, Steroide wie z. B. Östradiol, Östriol, Progesteron, Megestrolacetat,
Medroxyprogesteronacetat, antihypertensive /antithrombotische/gefäßerweiternde
Mittel wie z. B. Nefedipin, Nicergolin, Nicardipin, Lisinopril, Enalapril,
Nicorandil, Celiprolol und Verapamil, Benzodiazepine wie z. B. Temazepam,
Diazepam, Lorazepam, Fluidiazepam, Medazepam und Oxazolam, Anti-Migränemittel
wie z. B. Zolmitriptan und Sumatriptan, antilipoproteinische Wirkstoffe
wie z. B. Fenofibrat, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin und
Simvastatin, antivirale/antibakterielle Wirkstoffe wie z. B. Tosufloxacin, Ciprofloxacin,
Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Aciclovir und Indinavir, immunsuppressive
Wirkstoffe wie z. B. Tacrolimus, Rapamycin und Didanisin, Anti-Histamin-Wirkstoffe wie
z. B. Loratadin, Antitumor-Wirkstoffe wie z. B. Etoposid, Bicalutamid,
Tamoxifen, Doclitaxel und Paclitaxel, antipsychotische Wirkstoffe
wie z. B. Risperidon, antiosteoporotische Wirkstoffe wie z. B. Raloxifen,
krampflösende
Wirkstoffe wie z. B. Carbamazepin und Phenytoin, analgetische/narkotische
Wirkstoffe wie z. B. Oxycodon, Hydrocodon, Morphin und Butorpanol,
muskelerschlaffende Wirkstoffe wie z. B. Tinazadin, Wirkstoffe gegen
Geschwüre
wie z. B. Famotidin.
-
Typisch
für diese
Wirkstoffe ist ihre wesentliche Unlöslichkeit in Wasser: Wenn oral
verabreicht, weisen sie deutliche Probleme bei der Auflösung auf
und können
so keinerlei merkliche systemische pharmakologische Wirkung ausüben.
-
Das
Aktivierungsprofil, das durch das vorliegende Verfahren erhalten
wird, ist beschränkt
auf und eigentümlich
für wasserunlösliche Wirkstoffe.
Dennoch können
im erfindungsgemäßen Verfahren
gegebenenfalls Wirkstoffe mit einer höheren Löslichkeit in Wasser in einer
Beimengung mit dem/den wasserunlöslichen Wirkstoff(en)
verwendet werden.
-
Das
im erfindungsgemäßen Verfahren
verwendete, vernetzte Polymer wird aus solchen vernetzten Polymeren
ausgewählt,
die üblicherweise
als pharmazeutische Träger
verwendet werden; diese Polymere sind in Wasser quellbar, aber wasserunlöslich:
Beispiele
sind vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Carboxymethylcellulose-Natrium,
Stärke
(wie bekannt, ist Stärke
ein natürlich
vernetztes Produkt) Natrium-Stärkeglykolat,
vorgelatinisierte Stärke,
Polacrilin-Kalium; ein bevorzugtes Polymer ist vernetztes Polyvinylpyrrolidon;
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren
(Schritt a) werden der Wirkstoff und das vernetzte PVP (gegebenenfalls
vorher vermischt) in eine geeignete Mahlapparatur geladen und einem
Co-Mahlen unterzogen; vorzugsweise werden die beiden Pulver getrennt
in die Mühle
gegeben. Das vernetzte PVP und der wasserunlösliche Wirkstoff werden in
einem Verhältnis
verwendet, das vorzugsweise in einem Bereich zwischen 12:1 und 0,.5:1,
mehr bevorzugt zwischen 5:1 und 1:1 liegt.
-
Die
Mahlapparatur wird aus den herkömmlicherweise
erhältlichen
ausgewählt,
z. B. einer Kugelmühle, einer
Strahlmühle,
einer Rotationsmühle,
einer Vibrationsmühle
einer Walzenmühle,
einer Mörsermühle, einer Planetenmühle usw.
Das Co-Mahlen wird jedoch am meisten bevorzugt unter Hochenergiebedingungen
ausgeführt,
z. B. unter Verwendung einer Hochenergiemühle, zum Beispiel einer Sweco
DM 3 Mühle.
Das Co-Mahlen wird auf geeignete Weise unter normalen Bedingungen
ausgeführt
(d. h. bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck). Genanntes Co-Mahlen
wird unter trockenen Bedingungen durchgeführt: Unter „trockenen Bedingungen" versteht man, dass
keinerlei Zugabe von irgendwelchen Lösungsmitteln oder Lösungsmitteldämpfen in
die Mahlkammer vor und während
des Mahlverfahrens erfolgt und dass der Prozess nicht in einer mit
Lösungsmittel
angereicherten Umgebung stattfindet; Mahlen unter normalen Bedingungen
mit Umgebungsfeuchtigkeit (gewöhnlich
weniger als 75% relative Feuchtigkeit) wird als eine trockene Bedingung
für den Zweck
der vorliegenden Erfindung betrachtet.
-
Vorzugsweise
wird das Co-Mahlen (Schritt a) fortgesetzt, bis Partikel mit einer
mittleren Korngröße in einem
Bereich von 0,1 und 500 μm
erhalten werden. Als ein Beispiel sind, wenn vernetztes PVP verwendet wird,
Mahldauern zwischen 1 und 6 Stunden, z. B. 3 Stunden im Allgemeinen
ausreichend.
-
Sobald
der Mahlschritt beendet ist, wird das gemahlene Material mit Wasser
oder Wasserdampf in Kontakt gebracht (Schritt b). Dieser Schritt
kann in der gleichen Mahlkammer ausgeführt werden (wenn auch in Abwesenheit
der Mahlwirkung), oder in einem beliebigen anderen geeigneten Reaktor;
die Kammer oder der Reaktor kann mit Systemen zur Zuführung von
Wasser/Wasserdampf wie z. B. mit einem Wasservorrat verbundene Öffnungen
oder Düsen
ausgestattet sein; gegebenenfalls gibt es eine Kompressionsvorrichtung, um
den Lösungsmitteleinlass
zu unterstützen;
wenn Wasserdampf zugeführt
wird, ist vorzugsweise ein getrennter Wassererhitzer oder eine Zufuhr
für heißes Wasser/Wasserdampf
(Temperatur > 40°C) mit genannten Öffnungen/Düsen verbunden;
in einer Alternative wird das Wasser direkt bei der Zufuhr mittels
geeigneter Erhitzungsmittel erhitzt, z. B. wenn es durch die Öffnung/Düse tritt.
Alternativ kann das gemahlene Pulver in eine Kammer überführt werden,
die bereits mit Wasserdampf gesättigt
ist oder die erforderliche Menge an Wasser enthält. Während des Schritts b wird das
Pulver vorzugsweise in einem gerührten
Zustand gehalten, z. B. durch Rühren,
Vibration, Rotation oder Suspension in einem Wirbelbett. Der Schritt
b kann in einem einzigen Verfahrensschritt oder in zwei oder mehr
unabhängigen
Benetzungsschritten, unter Verwendung von identischen oder unterschiedlichen
Benetzungstechniken durchgeführt
werden. Das Wasser/der Wasserdampf wird zumindest solange zu dem
gemahlenen Pulver gegeben, bis eine benetzte Masse erhalten wird;
vorzugsweise werden jedoch größere Mengen
an Wasser zugegeben, da die Aktivierung und Rieselfähigkeit
je nach Menge an zugegebenem Wasser steigt; als ein Beispiel kann
ein Pulver:Wasser-Gewichtsverhältnis
in einem Bereich zwischen 1:0,05 und 1:5, vorzugsweise zwischen
1:0,1 und 1:3 verwendet werden; höhere Mengen an Wasser werden
ebenfalls durch die vorliegende Erfindung in Betracht gezogen.
-
Die
Kontaktzeit zwischen dem Wirkstoff und dem Wasser/Wasserdampf kann
in weiten Bereichen variiert werden; vorzugsweise wird der Kontakt
solange fortgesetzt, bis eine homogen benetzte Masse erhalten wird;
eine Kontaktzeit von 5–120
min, vorzugsweise 10–40
min ist normalerweise ausreichend, um diese Bedingungen zu erreichen.
-
Wie
oben erwähnt
verursacht das obige Verfahren eine beträchtliche Zunahme der amorphen
Fraktion an wasserlöslichem
Wirkstoff und vermindert jegliche restliche ursprünglich kristalline
Form beträchtlich
oder entfernt diese (es vermindert auch die nanokristalline Fraktion
und die Größe der Nanokristalle).
Insgesamt gewährleisten
diese Merkmale eine vollständige
und rasche Auflösung
in vivo und so eine verstärkte
Bioverfügbarkeit
des wirksamen Bestandteils. Die resultierenden aktivierten Komposite
zeigen eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit
des wasserunlöslichen
Mittels, eine rasche Verteilung des Wirkstoffs durch die verschiedenen Körperkompartimente,
einen schnellen Zugang zu den Zielrezeptoren, einen raschen Wirkungsbeginn
und eine starke Wirkung.
-
Die
erhöhte
Amorphisierung des Produkts des vorliegenden Verfahrens kann experimentell
durch die Verminderung der Schmelzwärme bezogen auf die Nanokristalle
und durch das Verschwinden des Schmelzpeaks bezogen auf den ursprünglichen
Kristall (DSC-Analyse) nachgewiesen werden. Einen Hinweis auf die Verminderung
der Größe der Nanokristalle
wird durch die Verminderung ihrer Schmelztemperatur gegeben.
-
Unter „amorphem
Wirkstoff" wird
ein Zustand an molekularer Verteilung in den Polymervernetzungen verstanden
(Es wird mittels Dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC) kein Schmelzpeak
nachgewiesen).
-
Unter „Nanokristallen" werden Wirkstoffpartikel
mit einer mittleren Partikelgröße verstanden,
die eine Absenkung des Schmelzpeakmaximums des Wirkstoffs um mindestens
0,5°C, gemessen
mittels DSC, ermöglicht,
gemäß den folgenden
Arbeiten: J. R. Blachere et al J. Am. Cer. Soc. 55, 306, 1972; M.
Brun et al. J. Chim. Phys. 70, 973, 1973; M. Brun et al. J. Chim.
Phys. 70, 979, 1973.
-
Das
aus Schritt b resultierende Produkt (vorzugsweise getrocknet, um
das absorbierte Wasser zu entfernen) kann ohne Weiteres mittels
auf dem Fachgebiet bekannter Techniken weiter zu pharmazeutischen
Formulierungen verarbeitet werden. Der optionale Trocknungsschritt
kann mittels auf dem Fachgebiet bekannten Techniken durchgeführt werden,
z. B. durch Trocknen unter Vakuum, Erhitzen unter Vakuum, Gefriertrocknen usw.
-
Das
Produkt aus Schritt b zeigt, sobald es getrocknet ist, eine sehr
hohe Rieselfähigkeit,
d. h. einen Rieselfähigkeitsindex < 26 mm, vorzugsweise < 20 mm, gemessen
mit einem Flotest-Tester (Tecnogalenica, 1-Cemusco sul Naviglio):
Dies ermöglicht
eine leichtere Verarbeitung in die fertige pharmazeutische Form.
(z. B. durch Ermöglichen
einer genaueren Dosierung, einer höheren Rückgewinnung des Produkts von
den Reaktorwänden,
einen schnelleren Produktionszyklus, usw.) Die Verarbeitung in die
fertige pharmazeutische Form kann die Zugabe von herkömmlichen
Zusatzstoffen für
pharmazeutische Verwendungen wie z. B. Verdünnungsmittel, Zerfallshilfsmittel,
Brausemittel, Suspensionsmittel, Schmierstoffe, Geschmacksstoffe,
Antioxidantien, usw. zu dem Produkt aus Schritt b umfassen. Beispiele
für solche
fertigen pharmazeutischen Formen sind Tabletten, Minitabletten,
Kapseln, Mikrokapseln, Granulate, Wirkstoffpartikel, lösliche oder
dispergierbare Pulver, Sachetdosierungsformen, Suspensionen, Lösungen,
Cremes, Salben, implantierbare Gegenstände, Vorrichtungen mit programmierter
Freisetzung, usw.; wo angebracht, können genannte Formulierungen
mit einer Polymerbeschichtung versehen werden, um eine Geschmacksmaskierung
des Wirkstoffs und/oder das Aufrechterhalten der Integrität des Wirkstoffs
nach der Verabreichung bis zum Erreichen des Zielorts innerhalb
des Organismus für
die Lieferung zu ermöglichen.
-
Die
vorliegende Erfindung wird nun mit Bezug auf die folgenden, nicht
einschränkenden
Beispiele, beschrieben.
-
EXPERIMENTELLER TEIL
-
Materialien und Verfahren
-
Dynamische
Differenzkalorimetrie wird bei einer Temperatur im Bereich von 20
bis 230°C
und einer Scangeschwindigkeit von 10°C/min in einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt. Es
werden 3–6
mg große
Proben verwendet. Es wurden die folgenden experimentellen Daten
bestimmt.
-
Temperaturmaximum
des Schmelzpeaks bezogen auf die nanokristallinen (T1) und ursprünglichen kristallinen
(T2) Formen.
-
Schmelzenthalpie
bezogen auf die nanokristallinen (AH1) und ursprünglichen kristallinen (AH2)
Formen.
-
Temperatur
(T150%) bezogen auf 50% des Schmelzübergangs
bezogen auf die nanokristalline Form.
-
Menge
der nanokristallinen (% Krist. 1) und ursprünglichen kristallinen (% Krist.
2) Fraktionen, ausgedrückt
als ein Anteil an Wirkstoff am gesamten trockenen Produkt. Diese
Fraktionen werden aus einer Kalibrierungskurve bestimmt, die den
Wassergehalt berücksichtigt.
-
Die
% an amorpher Phase können
berechnet werden mit der Formel 100 – [% Krist
1 + (% Krist 2(*))]
- (*):
- wenn vorhanden
-
Die
Bestimmung der Rieselfähigkeit
beruht auf der Fähigkeit
des Pulvers, aus einem Zylinder durch ein Loch in einer Platte frei
zu fallen. Der Rieselfähigkeitsindex
wird angegeben in Millimeter Durchmesser des kleinsten Lochs, durch
welches das Pulver frei fällt.
Der Rieselfähigkeitsindex
wird unter Verwendung eines Flotest-Testers (Tecnogalenica, 1-Cemusco
sul Naviglio) bestimmt.
-
BEISPIEL 1
-
1.A (Referenz)
-
3,75
g Megestrolacetat (Klasse II-Wirkstoff) und 11,25 g vernetztes Polyvinylpyrrolidon
(PVP-CL) werden zusammen mit den Mahlkugeln in die Mahlkammer einer
Mühle Fritsch
Pulverisette 5 gegossen. Die Prozessdauer beträgt 15 Minuten.
-
1.B
-
5
g des Präparats
1.A werden in einem Mörser
mit 4,95 g Wasser verknetet und getrocknet. Das Pulver/Wasser-Gewichtsverhältnis beträgt 1:0,9.
-
Die
Produkte aus den Beispielen 1.A–B
wurden einer DSC-Analyse unterzogen. Die Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle dargestellt. TABELLE 1
| Präp. | T1
(°C) | T150% (°C) |
| 1.A | 208,0 | 201,9 |
| 1.B | 208,0 | 200,0 |
-
Verglichen
mit der Referenz 1.A zeigt das Präparat 1B eine deutliche Verminderung
der Größe der Nanokristalle
(T150%, höhere Aktivierung). Der Schmelzpeak
des kristallinen Wirkstoffs (T2) beträgt 217°C.
-
BEISPIEL 2
-
2.A (Referenz)
-
3,75
g Griseofulvin (Klasse II-Wirkstoff) und 11,25 g vernetztes Polyvinylpyrrolidon
(PVP-CL) werden zusammen mit den Mahlkugeln in die Mahlkammer einer
Mühle Fritsch
Pulverisette 5 gegossen. Die Prozessdauer beträgt 15 Minuten. (Referenz)
-
2.B
-
5
g des Präparats
2.A werden in einem Mörser
mit 4,95 g Wasser verknetet und getrocknet. Das Pulver/Wasser-Gewichtsverhältnis beträgt 1:0,9.
-
Die
Produkte aus den Beispielen 2.A–B
wurden einer DSC-Analyse unterzogen. Die Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle dargestellt. TABELLE 2
| Präp. | T1
(°C) | Krist.
1 (%) |
| 2.A | 184,5 | 64,2 |
| 2.B | 182,6 | 60,9 |
-
Verglichen
mit der Referenz zeigt das Präparat
2.B eine deutliche Verminderung der nanokristallinen Fraktion und
eine Abnahme der Größe der Nanokristalle
(höhere
Aktivierung). Der Schmelzpeak des kristallinen Wirkstoffs (T2) beträgt 218°C.
-
BEISPIEL 3 (Referenzbeispiel, kein Klasse
II-Wirkstoff)
-
3.A
-
2,5
g Theophyllin (kein Klasse II-Wirkstoff) und 12,5 g vernetztes Polyvinylpyrrolidon
(PVP-CL) werden zusammen mit den Mahlkugeln in die Mahlkammer einer
Mühle Fritsch
Pulverisette 5 gegossen. Die Prozessdauer beträgt 15 Minuten.
-
3.B
-
5
g des Präparats
3.A werden in einem Mörser
mit 4,95 g Wasser verknetet und getrocknet. Das Pulver/Wasser-Gewichtsverhältnis beträgt 1:0,9.
-
3.C
-
5
g des Präparats
3.A werden 24 Stunden lang in eine mit Methylenchloriddämpfen (organisches
Lösungsmittel)
gesättigte
Kammer gegossen und getrocknet.
-
3.D
-
5
g des Präparats
3.A werden 24 Stunden lang in eine mit Acetondämpfen (organisches Lösungsmittel)
gesättigte
Kammer gegossen und getrocknet.
-
Die
Produkte aus den Beispielen 3.A–D
wurden einer DSC-Analyse unterzogen. Die Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle dargestellt. TABELLE 3
| Präp. | T1
(°C) | Krist.
1 (%) |
| 3.A | 168,3 | 61,3 |
| 3.B | 168,3 | 70,0 |
| 3.C | 168,0 | 67,7 |
| 3.D | 167,0 | 66,8 |
-
Verglichen
mit der Referenz 3.A zeigen die Präparate 3.B, 3.C und 3.D eine
Erhöhung
der nanokristallinen Fraktion (geringere Aktivierung). Der Schmelzpeak
des kristallinen Wirkstoffs (T2) beträgt 272°C.
-
BEISPIEL 4 (Referenzbeispiel: Klasse II-Wirkstoff/Nachbehandlung
mit organischem Lösungsmittel)
-
4.A
-
3,75
g Griseofulvin (Klasse II-Wirkstoff) und 11,25 g vernetztes Polyvinylpyrrolidon
(PVP-CL) werden zusammen mit den Mahlkugeln in die Mahlkammer einer
Mühle Fritsch
Pulverisette 5 gegossen. Die Prozessdauer beträgt 15 Minuten.
-
4.B
-
5
g des Präparats
4.A werden 24 Stunden lang in eine mit Methylenchloriddämpfen (organisches
Lösungsmittel)
gesättigte
Kammer gegossen und getrocknet.
-
Die
Produkte aus den Beispielen 4.A–B
wurden einer DSC-Analyse unterzogen. Die Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle dargestellt. TABELLE 4
| Präp. | T1
(°C) | Krist.
1 (%) |
| 4.A | 184,5 | 64,2 |
| 4.B | 187,7 | 71,2 |
-
Verglichen
mit der Referenz 4.A zeigt das Präparat 4.B eine Erhöhung der
nanokristallinen Fraktion und der Größe der Nanokristalle (geringere
Aktivierung). Der Schmelzpeak des kristallinen Wirkstoffs (T2) beträgt 218°C.
-
Die
Beispiele 3C, 3D und 4B zeigen, dass die resultierende Wirkung,
wenn die Benetzungsbehandlung mit organischen Lösungsmitteln ausgeführt wird,
eine allgemeine Erhöhung
der nanokristallinen Fraktion und der Größe der Nanokristalle ist, d.
h. eine Absenkung des Aktivierungszustands, unabhängig sowohl
für Klasse
II-Wirkstoffe (Griseofulvin) als auch Nicht-Klasse-II-Wirkstoffe
(Theophyllin).
-
Das
Beispiel 4B zeigt, dass, wenn die Benetzungsbehandlung von Klasse
II-Wirkstoffen mit einem organischen Lösungsmittel anstelle von Wasser
durchgeführt
wird, kein Anstieg der Aktivierung vorliegt, sondern dass im Gegenteil
das Aktivierungsniveau abgesenkt wird.
-
Insgesamt
heben diese Daten die Kritikalität
und Selektivität
des beanspruchten Verfahrens bezogen auf die Aktivierung von wasserunlöslichen
Wirkstoffen hervor.