DE60201839T2

DE60201839T2 - Verfahren zur arzneimittelaktivierung in einer schwingmühle

Info

Publication number: DE60201839T2
Application number: DE60201839T
Authority: DE
Inventors: Luca Dobetti; Massimo Bresciani
Original assignee: Eurand Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Allergan Pharmaceuticals Holdings Ireland ULC
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-06-27
Publication date: 2005-10-27
Anticipated expiration: 2022-06-28
Also published as: CA2450907A1; EP1406728A1; CA2450907C; JP4191597B2; NZ530827A; WO2003002259A1; DE60201839D1; ATE281241T1; US20040170682A1; JP2004530558A; EP1406728B1; US7951399B2; AU2002321130B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet von Verfahren zum Mahlen von Pulvern, im Besonderen zur pharmazeutischen Verwendung. Es wird ein Verfahren beschrieben, durchgeführt in einer Schwingmühle, um hohe und reproduzierbare Wirkstoffmengen in einer hochlöslichen und bioverfügbaren Form zu erhalten.
STAND DER TECHNIK
Die Formulierung und Verabreichung von kaum löslichen oder unlöslichen Wirkstoffen ist eines der Hauptprobleme der pharmazeutischen Forschung. Häufig zeigen solche Wirkstoffe eine unzureichende Absorption im Gastrointestinaltrakt und folglich eine schwache Bioverfügbarkeit. Dies führt zur Herstellung von Formulierungen mit hoher Dosierung des aktiven Bestandteils, der häufig mehrmals im Tag verabreicht werden muss um eine Blutplasmakonzentration, die eine therapeutische Wirksamkeit aufweist, aufrecht zu erhalten.
Die Faktoren, die die Löslichkeit und die Auflösungsrate der Moleküle in Wasser beeinflussen sind mit den chemisch physikalischen Eigenschaften wie z. B. der Kristallform, der Korngröße, dem Flächeninhalt und der Benetzbarkeit, verbunden. Durch angemessene Modifizierung dieser Parameter ist es möglich die chemisch physikalischen Eigenschaften, die vorgesehen sind, die Löslichkeit der Moleküle in Wasser zu begünstigen, zu verbessern.
Hochenergetisches gemeinsames Vermahlen (oder mechanisch chemische Aktivierung) von kristallinen Wirkstoffen mit inerten Substanzen (Träger), wie z. B. Polymere oder anorganische Verbindungen, ist eine Technik, die die Modifikation von chemisch-physikalischen Eigenschaften der Wirkstoffe ermöglicht und folglich deren Löslichkeit in Wasser verbessert. Hochenergetisches gemeinsames Vermahlen ermöglicht im Besonderen:

– thermodynamische Aktivierung des Wirkstoffs mittels Destrukturierung des Kristalls und Bildung einer amorphen Phase und/oder nanokristalliner Strukturen innerhalb des Trägers (Nakai et al., Chem. Pharm. Bull. 25, 3340, 1977; Kawano et al. J. Pharm. Dyn. 5, S4, 1982)
– Verminderung der Ausmaße der Trägerpartikel enthaltend den aktiven Bestandteil, mit dem sich daraus ergebenen Beitrag die Auflösungsrate des Wirkstoffs an sich zu erhöhen.

Die Schwingmühle ist eine Apparatur, die zum hochenergetischen gemeinsamen Vermahlen verwendet wird. Im Allgemeinen besteht die Mühle innen aus einer zylindrischen Kammer, oder einem Reaktor ausgekleidet mit inertem Material, durch welche die hochdichten Mahlmittel festlegt werden. Die Mahlmittel sind Körper mit definierter Form, Gewicht, Volumen und Flächeninhalt, welche in verschiedener Anzahl innerhalb des Reaktors festgelegt und nicht daran gebunden sind; sie können sich deshalb in Erwiderung auf die ausgeübten mechanischen Beanspruchungen außerhalb des Reaktors durch einen Schwingungsmechanismus frei bewegen.
Zur Durchführung des Mahlens (und Aktivierung des Wirkstoffs im Träger) wird die Mühle mit einer vorbestimmten Menge an Mahlmittel und zu vermahlendem Pulver beladen, und dann in Schwingung versetzt. Das Vermahlen (und die Aktivierung) wird mittels Verdichtung des Pulvers zwischen den Oberflächen der verschiedenen Mahlmittel in freier Rotations-Schwingungsbewegung durchgeführt.
Der Schwingungsmechanismus wird durch einen Elektromotor, angehängt an einen Reaktor, zur Verfügung gestellt, in Bezug auf welchen zwei exzentrische Gegengewichte in einer verstellbaren Art und Weise positioniert sind. Die auf den Reaktor ausgeübten Beanspruchungen, verursachen eine Rotationsschwingungsbewegung der Mahlmittel. Der Energietransfer vom Motor zur Mahlkammer hängt folglich von der Leistung des Motors, des Gewichts und der Position der zwei Gegengewichte im Hinblick aufeinander ab, welche die Schwingungsamplitude der Kammer in den drei kartesischen Achsen bestimmt. Die Mühlen sind derartig gebaut, dass sie Anpassungen des Gewichts und der Position der Gegengewichte im Hinblick aufeinander erlauben (Bezug genommen als Führwinkel), wodurch die Schwingungsamplitude und die übertragene Energie modifiziert werden. Die Leistung des Motors ist stattdessen festgelegt und konstant. (DM28L Lebensmittelunbedenkliche Schwingmühle. Sweco Bedienungsanleitung).
Im Allgemeinen sind die in der Mühle enthaltenen Mahlmittel zylindrische Körper mit flachen oder gekrümmten (kalottenförmigen) Grundflächen, bestehend aus hochdichtem Material, typischerweise Metall oder Metalloxid, beispielsweise Aluminiumoxid, Zirkoniumoxid oder Stahl. Das Material, das das Mahlmittel bildet, ist darüber hinaus durch eine hohe Be ständigkeit und Widerstandskraft gegenüber Einwirkungen charakterisiert, mit dem offenkundigen Zweck, keine Bruchstücke in das Pulver abzugeben, das gerade vermahlen wird.
WO-A-9632931 offenbart ein gemeinsames Vermahlungsverfahren, auf welchem der Oberbegriff der Ansprüche 1 und 9 beruht. Die Kapazität, den Wirkstoff thermodynamisch im Träger zu aktivieren und die Ausmaße der Trägerpartikel zu vermindern, die den aktiven Bestandteil enthalten (d. h. in der letzten Analyse die Auflösungsrate des Wirkstoffs und deren Löslichkeit zu erhöhen) hängt von einem weiten Bereich an Faktoren ab. Eine Schwierigkeit die mit der Verwendung von Schwingmühlen verbunden ist, liegt in der Tatsache, dass die Mahleffektivität in unerwarteter Art und Weise in Relation mit der Pulverzusammensetzung und der, die in die Mühle eingebrachten Stoffmenge, variiert. Deshalb ist es nicht möglich, um ein optimales Vermahlen zu erreichen, eine Standardfüllmenge der Mühle vorherzubestimmen, denn die Menge variiert unvorhersehbarerweise von einem Pulver zum anderen; beispielsweise werden Ergebnisse erzielt, die unter Verwendung verschiedener Wirkstoff-Träger-Mischungen qualitativ sehr unterschiedlich sind, wenn dasselbe Pulver/Mahlmittelgewichtsverhältnis und dieselben Mahlbedingungen gegeben sind. Deshalb ist der Betreiber gezwungen für jede unterschiedliche Mischung die der Vermahlung unterzogen wird, zahlreiche Kalibrierungstests durchzuführen, Parameter wie beispielsweise das Pulver/Vermahlungsmittelverhältnis zu variieren, bis die optimale Aktivierungsbedingung gefunden ist. Diese Tests sind insbesondere nicht nur insofern beschwerlich, dass sie langatmig und aufwändig sind, sondern auch da das Betreiben außerhalb der optimalen Bedingungen leicht eine Überhitzung der Mühle, mit anschließendem Abbau des aktiven Bestandteils, Schaden an den Mahlmitteln, und manchmal Schaden an der Mühle selbst, verursacht. All dies macht die Anwendung von hochenergetischem gemeinsamem Vermahlen besonders beschwerlich und alles andere als vielseitig.
Es besteht deshalb offensichtlich Bedarf an einem gemeinsamen Vermahlungsverfahren, um beispielsweise mit größerer Leichtigkeit eine konstante und hohe Aktivierung des zu vermahlenden Pulvers zu erhalten. Es ist deshalb insbesondere wünschenswert ein Verfahren zu haben, das einfach zu den obigen Ergebnissen führt, ungeachtet der chemisch physikalischen Eigenschaften der Pulver an sich.
ZUSAMMENFASSUNG
Es wird ein Verfahren zur Aktivierung (erhöhte Löslichkeit und Bioverfügbarkeit) von Wirkstoffen beschrieben. Das Verfahren, das in einer Schwingmühle durchgeführt wird, ist durch die Verwendung von festgesetzen Anteilen zwischen der physikalischen Mischung, bestehend aus Wirkstoff und pharmazeutischem Träger, und des zwischen den Mahlmitteln vorhandenen Leervolumens im Inneren der Mühle, gekennzeichnet. Das Verfahren führt zum Erhalt von Pulvern zur pharmazeutischen Verwendung, in welchen der Wirkstoff einen hohen und konstanten Aktivierungsgrad aufweist. Dieses Ergebnis ist ungeachtet der Natur des Wirkstoffs, des verwendeten Trägers und deren Gewichtsverhältnis erreichbar.
FIGURENBESCHREIBUNG
1 Schnittdarstellung der Mahlmittel
2 Beispiel des Instruments zur Messung von Auflösungskinetiken.
2a Sechsblättriger Mischer (Frontansicht)
2b Sechsblättriger Mischer (Draufsicht)
2c Gefäß + Wasserbrecher
Ausmaße der Figuren

2a: I = 2 cm; II = 6 cm;
2b: III = 2 mm; IV = 60°; V = 6 cm
2c: VI = 16 cm; VII = 1,3 cm; VIII = 0,3 cm

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Wirkstoff-Träger-Zusammensetzungen, durchgeführt durch gemeinsames Vermahlen einer Wirkstoff-Träger-Mischung in einer Schwingmühle, dadurch gekennzeichnet, dass die Schwingmühle Mahlmittel zylindrischer Form mit flachem oder konvexen Grundflächen enthält, Durchmesser und Höhe, unabhängig voneinander zwischen 0,4 cm und 3 cm, ein Dimensionsverhältnis (rd) zwischen 0,5 und 2, und ein Krümmungsverhältnis (rc) zwischen 0 und 0,5 aufweisen,

– ein Volumen der Wirkstoff-Träger-Mischung zwischen 35% und 100% des zwischen den Mahlmitteln vorhandenen Leervolumens (interstitielles Volumen V_i) verwendet wird.

Die Schwingmühle ist ein bekanntes Instrument, dessen Betriebsgrundsätze oben in der Diskussion des Standes der Technik geschrieben wurden.
Das Dimensionsverhältnis der Mahlmittel (rd) wird als rb = d/h ausgedrückt, wobei d der Durchmesser und h die Höhe der Mahlmittel ist (siehe 1). Das Krümmungsverhältnis (rc) wird ausgedrückt als rc = r/d, wobei r die Höhe des sphärischen Deckels und d der Durchmesser der Mahlmittel ist (siehe 1). Bevorzugte Mahlmittel sind solche, in denen das Dimensionsverhältnis (rd) zwischen 0,65 und 1,5, das Krümmungsverhältnis (rc) zwischen 0 und 0,4 liegt, und in welchen der Durchmesser und die Höhe unabhängig voneinander zwischen 0,6 cm und 1,3 cm liegen.
Die Mahlmittel sind aus stoßresistenten und hochdichten Materialien aufgebaut (vorzugsweise mit einer Dichte größer als 3 g/cm³); Beispiele für solche Materialien sind Aluminiumoxid, Zirkoniumoxid oder Stahl.
Die Mahlmittel werden in einer Menge in die Mühle eingeführt, wie sie gewöhnlich für diesen Apparatetyp verwendet werden. Als Referenz nehmen die Mahlmittel 20 bis 90%, vorzugsweise 40% bis 85% des inneren Gesamtvolumens der Mahlkammer ein.
Mit interstitiellem Volumen (V_i) ist das in der Mühle vorliegende zwischen den Mahlmitteln vorhandene Leervolumen gemeint. Die Messung von (V_i) wird durchgeführt durch Einleiten einer Flüssigkeit, beispielsweise Wasser, in die Mühle und Unterbrechen der Flüssigkeitszugabe, wenn kein Teil der vorliegenden Mittel über den Flüssigkeitsspiegel in der Höhe hinausragt, d. h., vollständiges Bedecken der Mahlmittel: das vorhandene interstitielle Volumen ist folglich durch die Flüssigkeit eingenommen. Das interstitielle Volumen (V_i) wird einfach berechnet durch Messen des Volumens der verwendeten Flüssigkeit oder andernfalls durch Messen des Gewichtsunterschiedes der Mühle vor und nach der Flüssigkeitszugabe und Berechnen von (V_i) über die Dichte der verwendeten Flüssigkeit. Sobald sie gemessen wurde, wird die Flüssigkeit abgelassen, beispielsweise durch eine in der Grundfläche der Mühle eingebaute Öffnung, und der Flüssigkeitsrest wird entfernt, beispielsweise mittels Einblasen von Luft. Weiter wird die Mühle mit einem Pulvervolumen (Mischung aus Wirkstoff und Träger) zwischen 35% und 100% des vorher berechneten (V_i) beladen. Mit "Mischung" ist einfach das physikalische Ganze der zwei Pulver gemeint. Das wirksame Vormischen von Wirkstoff und Träger vor Einfüllen in die Mühle ist alles in allem optional. Vorzugsweise werden der Wirkstoff und Träger als zwei verschiedene Pulver in die Mühle eingebracht, und um sicher zu gehen Sorge getragen, dass die Summe ihrer Volumen in den oben genannten Bereich zwischen 35–100% von (V_i) fällt.
Das Gewicht des Pulver, das dem benötigten Volumen entspricht, kann einfach berechnet werden, wenn einmal die Dichte des Pulvers (innere Dichte (tapped density)) bekannt ist: dieser Wert kann in Übereinstimmung mit Standardverfahren berechnet werden (siehe beispielsweise den im Europäischen Arzneibuch beschriebenen Test, European Pharmacopoeia, 3. Auflage, 1997, Seite 141).
Die Mühle wird dann gemäß Standardmahlbedingungen betrieben (wie im technischen Handbuch der verwendeten Ausrüstung angezeigt). Ist das Mahlen einmal beendet, wird das aktivierte Pulver aus der Mühle entladen und zurückgewonnen. Folglich wird das Verfahren in einer betrieblichen Ausführungsform wie folgt durchgeführt:

– die Mühle wird mit einer vorher bestimmten Anzahl von oben genannten Mahlmitteln gefüllt;
– das zwischen den Mahlmitteln in der Mühle vorhandene interstitielle Volumen (V_i) wird bestimmt;
– die Mühle wird mit einem Volumen des Gemisches an Wirkstoff und Träger zwischen 35 und 100% von V_i gefüllt;
– die Mühle wird betrieben, indem gleichzeitiges Vermahlen durchgeführt wird.
– die aktivierte Wirkstoff-Träger-Mischung wird aus der Mühle zurückgewonnen.

Die durch das vorliegende Verfahren erhaltenen Wirkstoff-Träger-Verbände zeigen eine hohe Wirkstoffauflösungsrate. Insbesondere wurde herausgefunden, dass durch das Betreiben in dem oben angegebenen volumetrischen Verhältnis der Wirkstoff-Träger-Mischung/(V_i), ein stabiler und konstanter Aktivierungsgrad erhalten wird, ungeachtet der verwendeten Wirkstoff-Träger-Mischung. Das Verfahren, das den Gegenstand der Erfindung bildet, erlaubt es somit durch einfache Betriebsverfahren Wirkstoff-Träger-Verbände mit hohen und reproduzierbaren Aktivierungsgraden zu erhalten.
In einer vorteilhaften Variante des Verfahrens das den Gegenstand der Erfindung bildet, ist es möglich n weitere Zyklen des gemeinsamen Vermahlens in derselben Mühle mit denselben Mahlmitteln mit n weiteren Pulver-Batches zu wiederholen (welche aus denselben oder verschiedenen Bestandteilen zusammengesetzt sein können), wurde einmal das (V_i) der beladenen Mühle mit den Mahlmitteln bestimmt und dafür gesorgt, dass diese weiteren Batches in einer volumetrischen Menge zwischen 35% und 100% des (V_i), wie eingangs berechnet, verwendet werden. Diese Variante, welche besonders nützlich ist, wenn die Mühle zyklisch in einem industriellen Maßstab verwendet wird, erlaubt es, Pulvermengen zu erhalten (sogar unterschiedlich voneinander), welche hoch aktiviert sind und einen konstanten Aktivierungsgrad aufweisen.
Der so erhaltene Verband kann als solcher als verabreichbares Pulver zu pharmazeutischen Verwendungen verwendet werden oder kann weiter mittels bekannter Technologien und unter möglicher Zugabe von pharmazeutischen Korrigentien in pharmazeutische Formulierungen, die zur Verabreichung geeignet sind, umgewandelt werden, wie beispielsweise Tabletten, Minitabletten, Kapseln, Mikrokapseln, Granulaten, Pellets, Suspensionen, Lösungen, Salben, Cremes, Implantaten oder Mittel für programmierte Freisetzungen, etc..
Soweit es die Natur des gemeinsam vermahlenen Trägers mit dem Wirkstoff betrifft, sind im Wesentlichen jegliche pharmazeutische Korrigentien als Träger im vorliegenden Verfahren verwendbar, die bei normalen Bedingungen (beispielsweise mit einem Schmelzpunkt oder einer Zersetzungstemperatur höher als 90°C) fest sind. Nichtbeschränkende Beispiele der Träger sind quervernetzte oder lineare Polymere, wie beispielsweise quer vernetzte Polyvinylpyrrolidone (PVP-CL), quervernetzte Carboxymethylcellulose (Croscarmellose), Kaliumpolacrilin, Stärke und dessen Derivate wie beispielsweise Natriumstärkeglykolat (SSG), Cyclodextrine, Cellulose und deren Derivate; nichtpolymere Träger wie beispielsweise Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid sind gleichermaßen verwendbar. Vorzugsweise wird zum Zweck einer höheren Aktivierung α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrin verwendet.
Das vorliegende Verfahren kann mit jeglichem aktiven Bestandteil fester Konsistenz unter normalen Bedingungen (beispielsweise mit einem Schmelzpunkt höher als 45°C) durchgeführt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere vorteilhaft für Wirkstoffe mit geringer oder keiner Löslichkeit in Wasser, da bei diesen Produkten das Aktivierungsphänomen am offensichtlichsten ist. Insbesondere geringlösliche Wirkstoffe sind diejenigen, die als "Klasse II" und "Klasse IV" Wirkstoffe gemäß der FDA/CDER Richtlinien der Industrie definiert werden. Die Befreiung von in vivo Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien zur direkten Freisetzung fester oraler Dosierungsformen basiert auf einem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem. August 2000. Nichtbeschränkende Beispiele dieser Produkte sind Cox-2-Inhibitoren, entzündungshemmende Wirkstoffe wie beispielsweise Nimesulid, Piroxicam, Naproxen, Ketoprofen, Ibuprofen und Diacerhein, antifungale Wirkstoffe wie Griseofulvin, Itraconazol, Fluconazol, Miconazol und Ketonazol, Bronchiodilatoren/antiasthmatische Wirkstoffe wie beispielsweise Zafrilukast, Salbutamol, Beclomethason, Flunisolid, Clenbuterol, Salmeterol und Budesonid, Steroide wie beispielsweise Estradiol, Estriol, Progesteron, Megestrolacetat, Medroxyprogesteronacetat, antihypertensive/antithrombotische/vasodilatorische Wirkstoffe wie beispielsweise Nefedipin, Nicergolin, Nicardipin, Lisinopril, Enalapril, Nicorandil, Celiprolol und Verapamil, Benzodiazepine wie beispielsweise Temazepam, Diazepam, Lorazepam, Fluidiazepam, Medazepam und Oxazolam, antimigränische Wirkstoffe wie beispielsweise Zolmitriptan und Sumatriptan, antilipoproteinische Wirkstoffe wie beispielsweise Fenofibrat, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin und Simvastatin, antivirale/antibakterielle Wirkstoffe wie beispielsweise Tosufloxacin, Ciprofloxacin, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Acyclovir und Indinavir, immundepressive Wirkstoffe wie Tacrolimus, Rapamycin und Didanisin, antihistaminische Wirkstoffe wie beispielsweise Loratadin, Antitumorwirkstoffe wie beispielsweise Etoposid, Bicalutamid, Tamoxifen, Doclitaxel und Paclitaxel, antipsychotische Wirkstoffe wie beispielsweise Risperidon, antiosteoporotische Wirkstoffe wie beispielsweise Raloxifen, antikonvulsive Wirkstoffe wie beispielweise Carbamazepin und Phenytoin, analgetische/narkotische Wirkstoffe wie beispielsweise Oxycodon, Hydrocodon, Morphin und Butorpanol, Muskelrelaxanzien wie beispielsweise Tinazadin, antiulcerative Wirkstoffe wie beispielsweise Famotidin. Zu diesem Zweck des vorliegenden Verfahrens umfasst der Begriff "Wirkstoff' ebenso die Mischung von zwei oder mehreren Wirkstoffen.
Als Angabe werden der Träger und der Wirkstoff in einem Gewichtsverhältnis zwischen 12 : 1 und 0,5 : 1, vorzugsweise zwischen 5 : 1 und 1 : 1 verwendet.
Die Erfindung wird nun durch Bezugnahme auf die folgenden nicht beschränkenden Beispiele beschrieben.
EXPERIMENTALTEIL
Materialien und Methoden
Die Dichte der Pulvermischungen (Wirkstoff und Träger) wurde in Übereinstimmung mit dem im Europäischen Arzneibuch beschriebenen Test beschrieben, European Pharmacopoeia, 3. Auflage (innere Dichte (tapped density)). Die Dichte wurde nach Durchführung von 2000 Schlägen mit dem vorgeschriebenen Instrument gemessen.

Der Test der Auflösungskinetiken wurde unter Vollsättigungsbedingungen (mindestens 10-mal höher als der Löslichkeitswert des Wirkstoffs) in Übereinstimmung mit Nogami et al. (Chem. Pharm. Bull. 14, 329, 1966) durchgeführt. Der Test wurde unter Verwendung einer sechsblättrigen Turbine in einem 1 Liter Gefäß, in welchem drei Wasserbrecher eingefügt waren, durchgeführt. Die Form und Ausmaße der Turbine und der Wasserbrecher sind in 2 angegeben. Die folgenden Betriebsbedingungen wurden verwendet:

Lösungsmittel:	gepufferte wässrige Lösung, pH = 1,2
Volumen:	500 ml
Temperatur:	37°C
Turbinenfrequenz:	250 rpm
Positionierung der Turbine:	2,5 cm vom Boden
Menge der Einzelprobe:	gleich bis 10-mal der Wirkstofflöslichkeit im Medium

Die Proben wurden nach Zeitintervallen genommen und filtriert. Die Konzentration des aktiven Bestandteils wurde mittels spektrophotometrischer Messung (UV-sichtbar) oder HPLC bestimmt.
BEISPIEL 1
Bestimmung des interstitiellen Volumens (V_i)
Eine bestimmte Menge der Mahlmittel wurde in eine Schwingmühle geschüttet. Das interstitielle Volumen (V_i) wurde bestimmt durch Eingießen einer Wassermenge, bis das Oberflächenniveau des Mahlmittelbettes erreicht wurde. Die experimentellen Werte für die verschiedenen verwendeten Mühlen sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1
BEISPIEL 2
In eine Sweco DM28 Mühle, gefüllt mit Mahlmitteln wurden gemäß den Bedingungen von Beispiel 1B, verschiedene Mengen an Nimesulid und β-Cyclodextrin (β-CDX) in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 3, gemäß dem was in Tabelle 2 erscheint, eingegossen.
Die Dichte der physikalischen Mischung Nimesulid/β-CDX 1 : 3 w/w betrug 0,5 g/ml.
Die Löslichkeit des Nimesulid-Rohmaterials betrug 10 μg/ml.
Tabelle 2
Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, war die Auflösungsrate von Beispiel 2B mit 2D vergleichbar, wobei sie in Beispiel 2E (Vri = 105%) beachtlich absank, und nicht einmal messbar war wegen des Fehlens des nicht erhältlichen Produktes im Falle von 2A (Vri = 33%).
BEISPIEL 3
In einer William-Boulton 3DM Mühle, gefüllt mit Mahlmitteln gemäß den Bedingungen von Beispiel 1C, wurden verschiedene Mengen an Ibuprofen und Natriumstärkeglykolat (SSG) in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1, gemäß dem was in Tabelle 3 erscheint, eingegossen.
Die Dichte der physikalischen Mischung Ibuprofen/PVP-CL 1 : 1 w/w betrug 0,64 g/ml.
Die Löslichkeit des Ibuprofen-Rohmaterials betrug 73 μg/ml.
Tabelle 3
Die Auflösungsrat war für Beispiel 3B vergleichbar mit 3D, während sie in Beispiel 3E beachtlich absank.
Vom Satz der Beispiele 2–3 (siehe Tabelle 2–3), hergestellt mit verschiedenen Mischungen der Bezeichnungen Wirkstoff, Träger und deren beidseitigen Anteilen, wurde herausgefunden, dass die Auflösungsrate (Aktivierungsgrad) der erhaltenen Produkte innerhalb der beanspruchten Werte von Vri hoch und konstant geblieben ist. Dies zeigt, dass die Anwendung des Verfahrens, das den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung bildet, es ermöglicht Pulver mit einem hohen und konstant erhalte nen Aktivierungsgrad zu erhalten, ungeachtet der Natur des Wirkstoffs, des Trägers und deren Gewichtsverhältnisse.
Falls anstelle des Pulver/Mahlmittelgewichtsverhältnisses (w/w) als Bezugsgröße (das Pulver/(V_i) volumetrische Verhältnis, das den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet) verwendet worden wäre, dann hätte das Intervall innerhalb dem die Aktivierung konstant ist von einem Pulver zum anderen wie folgt variiert:
Deshalb wäre die Verwendung dieses Parameters für jedes Pulver erforderlich gewesen, eine Serie von Kalibrationstests um die nützlichen Intervalle zu bestimmen, eine Vorgehensweise die durch die vorliegende Erfindung überflüssig geworden ist.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Wirkstoff-Träger-Zusammensetzungen, durchgeführt durch gemeinsames Vermahlen einer Wirkstoff-Träger-Mischung in einer Schwingmühle, dadurch gekennzeichnet, dass – das gemeinsame Vermahlen in einer Schwingmühle durchgeführt wird, enthaltend Mahlmittel zylindrischer Form mit flachen oder konvexen Grundflächen, wobei diese Mahlmittel aufweisen: Durchmesser und Höhe, unabhängig voneinander, zwischen 0,4 cm und 3 cm, ein Dimensionsverhältnis (rd) zwischen 0,5 und 2 und ein Krümmungsverhältnis (rc) zwischen 0 und 0,5; wobei – ein Volumen der Wirkstoff-Träger-Mischung zwischen 35% und 100% des zwischen den Mahlmitteln vorhandenen Leervolumens (interstitielles Volumen V_i) verwendet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Mahlmittel unabhängig voneinander einen Durchmesser und eine Höhe zwischen 0,6 cm und 1,3 cm, ein Dimensionsverhältnis (rd) zwischen 0,65 und 1,5 und ein Krümmungsverhältnis (rc) zwischen 0 und 0,4 aufweisen.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1–2, wobei die Mahlmittel 20% bis 90% des inneren Gesamtvolumens der Mahlkammer einnehmen.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1–3, wobei die Mahlmittel aus Aluminiumoxid, Zirkoniumoxid oder Stahl hergestellt sind.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1–4, wobei der Träger eine Festsubstanz zur pharmazeutischen Verwendung ist, ausgewählt aus vernetzten Polymeren, linearen Polymeren und nicht-polymeren Trägern.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1–5, wobei der Träger und der Wirkstoff in einem Gewichtsverhältnis zwischen 12 : 1 und 0,5 : 1 verwendet werden.
Verfahren gemäß der Ansprüche 1–6, wobei die durch gemeinsames Vermahlen erhaltene Zusammensetzung weiter in pharmazeutische Formulierungen, die zur Verabreichung an Mensch und Tier geeignet sind gegebenenfalls unter Zugabe von Korrigentien für pharmazeutische Verwendungen umgewandelt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die pharmazeutischen Formulierungen ausgewählt sind aus Tabletten, Minitabletten, Kapseln, Mikrokapseln, Granulaten, Pellets, Suspensionen, Lösungen, Salben, Cremes, Implantaten oder Mittel für programmierte Freisetzung.
Verfahren zur Herstellung einer vorgegebenen Anzahl (n) von Wirkstoff-Träger-Chargen mit konstantem Aktivierungsgrad, durchgeführt mittels n Zyklen des gemeinsamen Vermahlens der entsprechenden Wirkstoff-Träger-Mischungen in einer Schwingmühle, dadurch gekennzeichnet, dass – das gemeinsame Vermahlen in einer Schwingmühle durchgeführt wird, enthaltend Mahlmittel zylindrischer Form mit flachen oder konvexen Grundflächen mit einem: Durchmesser und einer Höhe, unabhängig voneinander, zwischen 0,4 cm und 3 cm, einem Di mensionsverhältnis (rd) zwischen 0,5 und 2 und einem Krümmungsverhältnis (rc) zwischen 0 und 0,5, wobei – ein Volumen der Wirkstoff-Träger-Mischung zwischen 35% und 100% des zwischen den Mahlmitteln vorhandenen Leervolumens (interstitielles Volumen V_i) verwendet wird, und in welchem das interstitielle Volumen V_i nur einmal bestimmt wird und als Referenz für alle n Mahlzyklen verwendet wird.