DE3503681C2 - - Google Patents
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- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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Description
Diese Erfindung bezieht sich auf in Wasser quellbares, wasserunlösliches
Polymer, welches mit einer biologisch aktiven
Substanz oder einer Substanz, die in vivo in eine solche
umgewandelt wird, beladen ist.
Die Netzbarkeits- und Lösungseigenschaften einer biologisch
aktiven Substanz oder einer Substanz, die in vivo in eine
solche überführt wird, wie ein Arzneimittel oder ein Vorarzneimittel,
beeinflussen stark deren Bioverfügbarkeit.
In vielen Fällen zeigen sehr aktive Arzneimittel oder
Vorarzneimittel, z. B. ein schlechtes Absorptionsprofil zufolge
ihrer ungünstigen Lösungscharakteristika. Verminderung
ihrer Teilchengröße und Zugabe von Netzmitteln, die weitverbreitet
angewendet werden, um diese Probleme zu überwinden,
erweisen sich häufig als nicht wirksam genug. Daher
wurden viele Anstrengungen unternommen, neue Formulierungen
oder neue Technologien zu entwickeln, um bessere Ergebnisse
zu erzielen. Erhebliche Aufmerksamkeit haben vor kurzem
zwei neue Forschungsreihen basierend auf der Herstellung
von "festen Dispersionen" und von "Inklusionsverbindungen"
erlangt. Beim ersteren Versuch wird das Arzneimittel
oder Vorarzneimittel im Träger, gewöhnlich einem wasserlöslichen
Polymer molekular dispergiert (S. Riegelman, W. L.
Chiou 987, 588 4/1976, Canada), während in letzterem das
Arzneimittel oder Vorarzneimittel molekulare Komplexe
mit wasserlöslichen Cyclodextrinen bildet (J. Szejtli
"Cyclodextrins and their inclusion compounds", Akademia
Viado, Budapest 1982).
Eine bemerkenswerte Erhöhung der Lösung und Bioverfügbarkeit
von schlecht wasserlöslichen Substanzen kann auch mit dem Gegenstand
der vorliegenden Erfindung erzielt werden, wobei
eine biologisch aktive Substanz oder eine Substanz, die in
vivo in eine solche überführt wird, in/auf quellbare, wasserunlösliche
Polymere geladen wird, indem die Substanz und das
Polymer miteinander gemahlen werden. Insbesondere dann, wenn
ein Arzneimittel oder Vorarzneimittel physiko-chemische
Eigenschaften besitzt, die für seine in vivo-Absorption nicht
günstig sind (schlechte Netzbarkeit, schlechte Lösungseigenschaften
in wäßrigen Medien), verbessert das Mahlen mit
quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren diese Eigenschaften
und demgemäß dessen Bioverfügbarkeit.
Dies ist einem oder beiden der folgenden Effekte zuzuschreiben,
die durch gemeinsames Mahlen erzielt werden:
- 1. Erhöhung der Netzbarkeit des Arzneimittels oder Vorarzneimittels als Folge der sehr großen Dispergierung desselben in/auf dem Gerüst des stark hydrophilen und quellbaren Polymeren,
- 2. Zunahme der Löslichkeit, bewirkt durch einen vollständigen oder teilweisen Übergang des ursprünglichen kristallinen Gerüstes des Arzneimittels oder Vorarzneimittels in eine höhere Energiestruktur (niedrigerer Schmelzpunkt) und/oder eine vollständige oder teilweise amorphe Form.
Außer den oben angeführten Vorteilen kann das auf die obenerwähnten
Polymeren geladene Arzneimittel oder Vorarzneimittel
auch andere verbesserte chemisch-physikalische oder technologische
Eigenschaften bieten.
Die vorliegende Erfindung sieht ein in Wasser quellbares,
wasserunlösliches Polymer vor, welches mit einer biologisch
aktiven Substanz oder einer Substanz, die in vivo in eine
solche umgewandelt wird, beladen ist, erhältlich durch Herstellen
und Mahlen einer Mischung dieser Substanz mit einem
in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen Polymer in einem
Gewichtsverhältnis der genannten Substanz : Polymer von 1 : 0,1
bis 1 : 100.
Die biologisch aktive Substanz oder die Substanz, die in vivo
in eine solche überführt wird, ist vorzugsweise ein Arzneimittel
oder ein Vorarzneimittel. Der Zweckmäßigkeit halber
werden im folgenden Arzneimittel und Vorarzneimittel kollektiv
als "Arzneimittel" bezeichnet, mit bezug auf welche die vorliegende
Erfindung mittels der folgenden Beispiele beschrieben
wird.
Die grundsätzlichen Vorteile der Systeme Arzneimittel/Polymer,
die gemäß vorliegender Erfindung erhalten werden, sind:
- 1. Eine bemerkenswerte Zunahme der Arzneimittelnetzbarkeit zufolge der hohen Hydrophilität und Quellfähigkeit in Wasser der hydrophilen, quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren.
- 2. Ein rasches Quellen und Zersetzen des Systems in Wasser und eine sofortige Dispersion der Arzneimittel. Einige der hydrophilen, quellbaren, wasserunlöslichen Polymere, die verwendet werden können, werden tatsächlich als Desintegriermittel für orale feste Dosierungsformen bereits verwendet und auf den Markt gebracht.
- 3. Das Vermeiden der viskosen Schicht rund um das Arzneimittel, was mit der Verwendung von wasserlöslichen Polymeren in Verbindung gebracht werden kann und die Arzneimitteldiffundierung hindern und den Lösungsprozeß verlangsamen kann.
Außerdem bietet das Laden von Arzneimitteln in/auf quellbare
wasserunlösliche Polymere durch die Methode des gemeinsamen
Mahlens Vorteile gegenüber der Beladungsmethode auf
Basis des Quellens des Polymeren in einem das Arzneimittel
enthaltenden organischen Lösungsmittel (B. C. Lippold et al.,
DE-OS 26 34 004).
Die grundsätzlichen Vorteile der Methode des gemeinsamen
Mahlens gegenüber der Quellmethode sind:
- 1. Das Vermeiden aller Probleme mit Toxizität und Entzündbarkeit, die mit der Verwendung von Lösungsmitteln verbunden sind.
- 2. Die Möglichkeit des Ladens größerer Quantitäten an Arzneimittel in/auf das quellbare Polymer; tatsächlich ist der maximale Anteil an Arzneimittel, der durch die Lösungsmittelquellmethode geladen werden kann, sowohl durch das Quellvolumen oder auch die Löslichkeit des Arzneimittels in diesem Lösungsmittel begrenzt.
- 3. Beim gleichen Verhältnis Arzneimittel/quellbares Polymer können eine bessere Lösungsrate und auch eine bessere Bioverfügbarkeit durch die gemahlene Mischung im Vergleich mit der lösungsmittelbeladenen Mischung erzielt werden, da die Mahlmethode auch die Oberfläche des resultierenden Produktes vergrößert.
- 4. Bei einem niedrigen Verhältnis Arzneimittel/quellbares Polymer können eine bessere Lösung und demgemäß auch eine bessere Bioverfügbarkeit durch die gemahlene Mischung im Vergleich mit der lösungsmittelbeladenen Mischung erzielt werden; da die Mahlmethode einen höheren Amorphisierungsgrad erzielen kann.
Zur Herstellung des beladenen Polymers wird eine Mischung
eines aktiven Arzneimittels und irgendeines wasserunlöslichen
hydrophilen quellbaren Polymeren (oder Kombinationen
von zwei oder mehr hiervon) gemahlen. Nichtbeschränkende
Beispiele derartiger Polymere sind: a) vernetzendes Polyvinylpyrrolidon
(National Formulary XV, Ergänzung 3, S. 368), im
folgenden kurz als vernetztes PVP bezeichnet; b) vernetzte
Natriumcarboxymethylcellulose (National Formulary XV, Ergänzung
3, S. 367); c) vernetztes Dextran etc. Die allgemeinen
Charakteristika dieser Polymeren sind:
- 1. Hohe Quellbarkeit in Wasser (von 0,1 bis 100 ml Wasservolumenaufnahme pro g trockenem Polymer). Diese Eigenschaft ruft ein starkes Quellen und eine effektive Desintegrierung (in Wasser oder in biologischen Flüssigkeiten) des Systems mit einer kräftigen Dispergierung seiner Bestandteile und einer sofortigen Freisetzung der Arzneimittelmoleküle hervor.
- 2. Rasche Quellgeschwindigkeit in Wasser (z. B. erfährt vernetztes PVP maximale Quellung in weniger als 5 min). Diese Eigenschaft ermöglicht es, daß die obengenannten Effekte des Quellens; Desintegrierens; Dispergierens und Lösens der Arzneimittel-Moleküle innerhalb eines sehr kurzen Zeitraumes erzielt werden.
- 3. Wasserunlöslichkeit. Diese Eigenschaft läßt keine möglichen Nebenwirkungen zu; die den Arzneimittel Lösungsprozeß verlangsamen können, z. B. Aufbauen einer viskosen Schicht rund um das Arzneimittel, und bewirkt die Bildung einer fein dispergierten Suspension, welche eine rasche Magenentleerung an die Absorptionsstelle gewährleistet.
Das Grundverfahren der Mahlmethode einer Mischung eines
aktiven Arzneimittels und irgendeines (oder von Kombinationen
hiervon) quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren, kann
im Detail wie folgt erläutert werden:
Eine einfache trockene physikalische Mischung des Arzneimittels
und eines der obenerwähnten quellbaren unlöslichen Polymeren
wird in eine Rotationskugelmühle, in eine Vibrationskugelmühle,
in eine automatische Mörsermühle oder eine andere geeignete
Zerkleinerungsvorrichtung gegeben und so lange gemahlen, bis
vollständige Amorphisierung des kristallinen Arzneimittels
erzielt ist.
Die Vollständigkeit des Amorphisierungsprozesses kann durch
das Fehlen des Übergangspeaks in bezug auf den Feststoff/
Flüssigkeits-endothermen Übergang des kristallinen Arzneimittels
im "Differential Scanning Calorimetry Thermogram"
des resultierenden Systems Arzneimittel/Polymer überprüft
werden (d. h. Fehlen des Übergangspeak bedeutet, daß Schmelzenthalpie
praktisch Null ist).
Das Mahlen der Mischung Arzneimittel/quellbares Polymer kann
auch zu jedem Zeitpunkt abgebrochen werden, wo ein Grad an
Amorphisierung (0 bis 100%) (gemessen durch die Reduktion
der Schmelzenthalpie des kristallinen Arzneimittels) erzielt
ist, der ausreicht die Lösungsgeschwindigkeit empfindlich zu
erhöhen. Andererseits kann das Mahlen der Mischung Arzneimittel-
quellbares Polymer zu jedem Zeitpunkt abgebrochen werden,
wo die ursprüngliche kristalline Form des Arzneimittels
in eine andere energetischere Form überführt ist (diese Überführung
wird durch das Verschieben des ursprünglichen endothermen
Peaks auf niedrigere Temperaturen angezeigt), die zu
höherer Lösungsrate und Bioverfügbarkeit führt.
Gewichtsverhältnisse zwischen dem Arzneimittel und dem quellbaren
unlöslichen Polymer in der zu mahlenden Mischung variiert
von 1 : 0,1 bis 1 : 100 Gew.- Arzneimittel : Polymer, vorzugsweise
1 : 1 bis 1 : 100 Gew.-/Gew.-Arzneimittel : Polymer.
Für jedes Gewichtsverhältnis Arzneimittel : Polymer der Zusammensetzung
und für jeden Gesamtanteil Mischung muß die richtige
Mahlzeit, die für den gewünschten Amorphisierungsgrad oder
die Bildung einer höheren Energieform des Arzneimittels erforderlich
ist, geprüft werden; daher kann für jedes System Arzneimittel-
Polymer die zweckmäßigste Kombination von Gewichtsverhältnis
und Mahlzeit identifiziert werden. Beispiele von Gewichtsverhältnissen
Arzneimittel : quellbarem unlöslichen Polymer
und von Mahlzeiten werden später noch angegeben.
Die resultierende gemahlene Mischung des aktiven Arzneimittels
und des quellbaren Polymeren kann dann durch ein Sieb gepreßt
werden, um mögliche Aggregate zu eliminieren, und anschließend
in jeder beliebigen Mischvorrichtung gemischt werden,
um weitere Homogenität zu garantieren. Das resultierende pulverförmige
gemahlene System des Arzneimittels und des quellbaren
Polymeren kann anschließend dazu verwendet werden, jede
gewünschte feste Dosierungsform (z. B. Kapseln, Tabletten etc.)
mit oder ohne Zugabe eines der in pharmazeutischen Formulierungen
verwendeten üblichen Exzipienten herzustellen.
Jedes aktive Arzneimittel mit schlechten Lösungscharakteristika
kann durch gemeinsames Mahlen mit dem quellbaren Polymer behandelt
werden. Nichtbeschränkende Beispiele von Arzneimitteln
sind: schwach lösliche steroide Hormone, wie Progesteron, Hydrocortison,
Prednisolon etc.; nicht-steroidale Hormone, wie
Dienestyrol, Diethylstilbensteroldipropionat etc.; Antibiotika,
wie Chloramphenicol, Chloramphenicolpalmitat, Erythromycin,
Griseofulvin, Nystatin etc.; entzündungshemmende Arzneimittel,
wie Indomethacin, Indoprofen, Ketoprofen, Flufenaminsäure etc.;
sedative Arzneimittel, wie Assphenobarbital, Diazepam etc.;
Arzneimittel einer anderen Klasse pharmokologischer Aktivität,
die schlechte Lösungseigenschaften aufweisen. Der Anteil des
Systems Polymer/Arzneimittel, der einem Patienten verabreicht
wird; hängt von einer Reihe von Faktoren einschließlich dem
verwendeten Arzneimittel, dem zu behandelnden Zustand und dem
Alter und Zustand des Patienten ab.
Die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele erläutern einige
Verfahren zum Herstellen der Präparate der vorliegenden
Erfindung.
2 g kristallines Medroxyprogesteronacetat (ein synthetisches
Steroid mit antiöstrogener Wirksamkeit in niedrigen Dosen
und mit Antikrebswirksamkeit in hohen Dosen) und 6 g vernetztes
PVP wurden mit einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend
in eine automatische Mörsermühle gegeben und 3 h gemahlen.
Das resultierende pulverförmige System Medroxyprogesteronacetat/
vernetztes PVP wurde dann auf 260 µm gesiebt und anschließend
mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses
pulverförmige System Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP
konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt
werden.
Das in Beispiel 1 beschriebene System Medroxyprogesteronacetat/
vernetztes PVP (1 : 3 Gew./Gew.) wurde zum Herstellen von
Tabletten mit folgender Einheitszusammensetzung verwendet:
System Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP (1 : 3 Gew./Gew.)|200 mg | |
vernetztes PVP | 40 mg |
in welche reines vernetztes PVP nur als Desintegriermittel
zugegeben wurde. Die obigen Bestandteile wurden gründlich
mit einem geeigneten Mischer gemischt und mit einer 13 mm-
Flachstempel-Tablettenpresse komprimiert.
2 g kristallines Medroxyprogesteronacetat und 6 g vernetztes PVP
wurden in einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in
eine automatische Mörsermühle gegeben und 8 h lang gemahlen.
Das resultierende System Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP
wurde dann auf einen Bereich von 260 µm gesiebt und anschließend
mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige
System Medroxyprogesteron/vernetztes PVP konnte dann jeder
gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.
1 g Indoprofen und 3 g vernetztes PVP wurden in einem geeigneten
Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle
gegeben und 3 h gemahlen. Das resultierende System Indoprofen/
vernetztes PVP wurde dann auf 260 µm gesiebt und anschließend
mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige
System Indoprofen/vernetztes PVP konnte dann jeder
gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.
1 g Griseofulvin und 3 g vernetztes PVP wurden in einem geeigneten
Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle
gegeben und 3 h gemahlen. Das resultierende System
Griseofulvin/vernetztes PVP wurde dann auf 260 µm gesiebt und
anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses
pulverförmige System Griseofulvin/vernetztes PVP konnte dann
jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.
1 g Griseofulvin und 3 g vernetztes PVP wurden in einem geeigneten
Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle
gegeben und 6 h gemahlen. Das resultierende System
Griseofulvin/vernetztes PVP wurde dann auf 260 µm gesiebt und
anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses
pulverfömige System Griseofulvin/vernetztes PVP konnte dann
jeder gewünschten Dosierungsform einverleibt werden.
1 g Griseofulvin und 10 g vernetztes PVP wurden in einem geeigneten
Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle
gegeben und 6 h gemahlen. Das resultierende System
Griseofulvin/vernetztes PVP wurde dann auf 260 µm gesiebt und
anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses
pulverförmige System Griseofulvin/vernetztes PVP konnte dann
jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.
1,25 g Indomethacin und 3,75 g vernetzte Natriumcarboxyzellulose
wurden in einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend
in eine automatische Mörsermühle gegeben und 5 h gemahlen. Das
resultierende System Indomethacin/vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose
wurde dann auf 260 µm gesiebt und anschließend
mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige
System Indomethacin/vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose
konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt
werden.
Die D.S.C. (TA 3000, Mettler)-Daten betreffend Präparate,
hergestellt durch Mahlen, mit einem Gehalt an Medroxyprogesteronacetat,
in den Beispielen 1 und 3 beschrieben, sind in
Tabelle I angegeben. Im Falle der gemahlenen Mischung (1 : 3 Gew./
Gew.) von MAP und vernetztem PVP gibt es bei 3 h Mahlen eine
etwa 60%ige Verminderung der Schmelzwärme und Umwandlung des
ursprünglichen kristallinen Zustands (205,6° Fp.) in eine höhere
Energieform (196° Fp.); nach 8 h Mahlen wird die
Schmelzwärmeverminderung auf bis zu mehr als 90% erhöht
und die Restkristallinität ist einer sogar noch höheren Energieform
zuzuschreiben (FP. 162°C). Die D.S.C.-Daten, die
sich auf das Indoprofen enthaltende Präparat beziehen, in
Beispiel 4 beschrieben, sind in Tabelle II gezeigt. Nach
3 h gemeinsamem Mahlen ist praktisch eine vollständige
Amorphisierung des ursprünglichen kristallinen Indoprofens
erzielt.
In Tabelle III sind die D.S.C.-Daten, die sich auf die gemahlenen
Griseofulvinsysteme beziehen, gezeigt. Im Falle der
Mischung mit dem vernetzten PVP gibt es für das Gewichtsverhältnis
1 : 3 nach 3 h Mahlen eine 60%ige Verminderung
der Schmelzwärme, während es nach 6 h eine 90%ige Verminderung
gibt. Wenn das Gewichtsverhältnis nach 6 h Mahlzeit 1 : 10
beträgt, gibt es eine vollständige Amorphisierung.
In Tabelle IV sind die D.S.C.-Daten, die sich auf die gemahlene
Indomethacinmischung beziehen angegeben. Nach 5 h Mahlen
zeigte die 1 : 3 Gew./Gew. Mischung von Indomethacin und vernetzter
Natriumcarboxymethylzellulose eine 85%ige Verminderung
der ursprünglichen Schmelzwärme und die Verschiebung
des Schmelzpunktes auf einen niedrigeren Wert.
Die Löslichkeit der gemahlenen Mischung MAP/quellbares Polymer,
in Beispiel 1 beschrieben, wurde gemessen, indem ein Pulverüberschuß
entsprechend 50 mg MAP in Kolben mit 50 ml pH
5,5-Pufferlösung bei 37°C gegeben wurde; die Kolben wurden
in eine thermostatgeregelte Schüttelvorrichtung gegeben und
aliquote Teile von Probenlösungen wurden durch Filtrieren
durch eine Millipore-Membran genommen; die Konzentration
von MAP im filtrierten aliquoten Anteil wurde sowohl durch
Spektrophotometrie (SP8-100, Pye Unicam) nach Verdünnen mit
Methanol, γ = 247 nm, als auch durch HPLC (Säule: Spherisorb
S30D52, Phasentrennung; mobile Phase: Acetonitril/Wasser
70/30 V/V; Strömungsrate; 1 ml/min; UV-Bestimmung, γ = 242 nm)
nach Verdünnen mit Acetonitril bestimmt.
Die Löslichkeitsdaten der in Beispiel 1 beschriebenen gemahlenen
Mischung MAP/vernetztes PVP (1 : 3 Gew./Gew.) sind in
Tabelle V angegeben. Um die einmaligen Eigenschaften der
Methode des gemeinsamen Mahlens zu zeigen, sind in Tabelle
V auch die Löslichkeitsdaten von reinem kristallinen MAP,
der physikalischen Mischung von MAP und vernetztem PVP und
des durch Lösungsmittelquellen hergestellten Systems MAP/vernetztes
PVP (4 ml einer 50 mg/ml Methylenchloridlösung von
MAP auf 1 g vernetztes PVP) angegeben. Man kann feststellen,
daß im Falle der nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten
gemahlenen Mischung das zu verschiedenen Zeiten gelöste MAP
mehr beträgt als im Falle des reinen MAP oder der physikalischen
Mischung von MAP und quellbarem Polymer. Es ist auch
interessant festzustellen, daß das gemeinsame Mahlen MAP-Konzentrationen
hervorruft, die ebenfalls höher sind als die Konzentrationen,
die von dem System MAP/quellbares Polymer erbracht
werden, das nach der Lösungsmittelquellmethode hergestellt
wurde (4 ml einer 50 mg/ml Methylenchloridlösung von MAP
auf 1 g vernetztes PVP).
Die Löslichkeit der in Beispiel 4 beschriebenen gemahlenen
Mischung Indoprofen/vernetztes PVP wurde nach dem Verfahren gemessen,
das für MAP-Systeme und eine pH 2,0 Pufferlösung angewandt
wird; die Indoprofenkonzentrationen wurden durch
Spektrophotometrie (γ = 280 nm) bestimmt. Wie in Tabelle
VI gezeigt, liefert die nach dem vorliegenden Verfahren
hergestellte gemahlene Mischung Indoprofenkonzentrationen,
die viel höher sind als von reinem Indoprofen oder der physikalischen
Mischung von Indoprofen und quellbarem Polymer. Weiterhin
bewirkt das gemahlene System Indoprofenkonzentrationen,
die mindestens so hoch sind, wie sie von dem System hervorgerufen
werden, das durch die Lösungsmittelquellmethode hergestellt
wurde (2,5 ml einer 100 mg/ml Dimethylformamidlösung von Indoprofen
auf 1 g vernetztes PVP), aber mit dem Vorteil, daß ein
niedrigeres Verhältnis Polymer : Arzneimittel notwendig ist
(3 : 1 gegenüber 4 : 1).
Die Löslichkeit der in den Beispielen 5, 6 und 7 beschriebenen
Mischungen Griseofulvin/vernetztes PVP wurde nach dem oben
beschriebenen Verfahren und mit einer pH 7,4 Pufferlösung
gemessen; die Griseofulvin-Konzentrationen wurden durch
Spektrophotometrie (γ = 294 nm) bestimmt.
Wie in Tabelle VII gezeigt, rufen die nach dem vorliegenden
Verfahren hergestellten gemahlenen Mischungen Griseofulvinkonzentrationen
hervor, die wesentlich höher sind als
bei reinem Griseofulvin oder der physikalischen Mischung von
Griseofulvin und vernetztem PVP. Weiterhin sind auch die Löslichkeitsdaten
der gemahlenen Mischung höher als die Griseofulvinkonzentrationen,
die von dem System bewirkt werden,
welches nach der Lösungsmittelquellmethode hergestellt wurde
(4 ml einer 83,3 mg/ml Dimethylformamidlösung von Griseofulvin
auf 1 g vernetztes PVP).
Die Löslichkeit der gemahlenen Mischung Indomethacin/vernetzte
Natriumcarboxymethylzellulose, beschrieben in Beispiel
8, wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren und mit einer
pH 6,8 Pufferlösung gemessen; die Indomethacinkonzentrationen
wurden durch Spektrophotometrie bestimmt (γ = 317 nm).
Wie in Tabelle VIII gezeigt, ruft die nach dem vorliegenden
Verfahren hergestellte gemahlene Mischung Indomethacinkonzentrationen
hervor, die nicht nur höher sind als bei reinem
Indomethacin oder der physikalischen Mischung des Arzneimittels
und von vernetzter Natriumcarboxymethylzellulose, sondern auch
als das 1 : 10 Gew./Gew. System, hergestellt nach der Lösungsmittelquellmethode
(1 ml einer 100 mg/ml Acetonlösung von
Indomethacin auf 1 g vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose).
Um die Fähigkeit des gemeinsamen
Mahlens zu beweisen, die "in vivo"-Absorption von schwach löslichen
Arzneimitteln zu verbessern, wurde die in den Beispielen
2 bis 6 beschriebene gemahlene Mischung Medroxyprogesteronacetat/
vernetztes PVP (1 : 3 Gew./Gew.) (auf orale Weise, Austauschanordnung)
hungernden Beagle-Hunden (männlich und weiblich,
9 bis 13 kg Gewicht) verabreicht. Die Tiere wurden 17 h vor
der Verabreichung und 4 h nach der Behandlung nicht gefüttert.
Zu vorherbestimmten Zeiten wurden 4 ml-Blutproben genommen
und in heparinisierte Röhrchen gegeben und bei 3000 UpM 10 min
lang zentrifugiert; das abgetrennte Plasma wurde bis zur Analyse
gefroren (-20°C) gelagert. Die MAP-Plasmaspiegel wurden durch
eine spezifische, genaue und präzise Methode bestimmt, die
aus Extrahieren des MAP mit n-Hexan, Reinigen des Extraktes
(Teilen mit Acetonitril), hochleistungs-flüssigkeitschromatographische
Trennung (Säule: Lichrosorb RP 18 Merck; mobile
Phase: Methanol : Wasser 75 : 25 V/V; Strömungsrate: 1 ml/min;
UV-Bestimmung bei γ = 242 nm) besteht.
In Tabelle IX sind die MAP-Plasmakonzentrationen betreffend Tabletten
der gemahlenen Mischung aus Medroxyprogesteronacetat/vernetztes
PVP (1 : 3 Gew./Gew.), in Beispiel 2 beschrieben, angegeben.
Es wurden auch Kontrolltabletten verabreicht, die
eine physikalische Mischung (1 : 3 Gew./Gew.) von Medroxyprogesteronacetat
und vernetztem PVP, beide 3 h separat gemahlen,
enthielten. Es fand eine enorme Erhöhung der Medroxyprogesteronacetatplasmakonzentrationen
nach Verabreichung der gemeinsam
gemahlenen Mischung statt: es wurden Plasmaspiegel erhalten,
die wesentlich höher waren als mit Kontrolltabletten; auch die
AUC-Werte (Fläche unter der Kurve Plasmaarzneimittelkonzentration-
Zeit) waren merklich höher als im Falle des gemeinsam
gemahlenen Systems Medroxyprogesteronacetat/quellbares Polymer.
Derartige "in vivo"-Daten zeigen die einmalige Eigenschaft des
gemeinsamen Mahlens von Arzneimittel/quellbarem Polymer im
Vergleich mit dem einfachen Mischen von separat gemahlenem
Arzneimittel und quellbarem Polymer.
Bei einer anderen Bioverfügbarkeitsuntersuchung wurden
sowohl die gemeinsam gemahlene Mischung Medroxyprogesteronacetat/
vernetztes PVP von Beispiel 2 als auch ein System
Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP, hergestellt
nach der Lösungsmittelquellmethode, an 6 hungernde Beagle-
Hunde verabreicht. In diesem Fall waren die Kontrolltabletten
kommerzielle Tabletten mit einem Gehalt an 250 mg kristallinem
Medroxyprogesteronacetat. Die erhaltenen Arzneimittelplasmakonzentrationen
sind in Tabelle X angegeben: es ist ersichtlich,
daß beide Systeme, hergestellt nach der Methode des gemeinsamen
Mahlens sowie der Lösungsmittelmethode, obwohl in fünfmal
niedrigerer Dosis verabreicht, Arzneimittelplasmakonzentrationen
hervorrufen, die vergleichbar mit jenen der kommerziellen
Tabletten oder sogar noch höher sind. Es ist auch wichtig
festzustellen, daß die nach dem gemeinsamen Mahlen hergestellte
Mischung Arzneimittel/quellbares Polymer Arzneimittelplasmakonzentrationen
sowie auch AUC-Werte hervorruft, die
merklich höher sind als beim nach der Lösungsmittelmethode
hergestellten System Arzneimittel/quellbares Polymer.
Auf Basis sowohl der "in vitro"- als auch der "in vivo"-Daten
ist es möglich zu folgern, daß das gemeinsame Mahlen die Lösung
und die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln mit niedriger
Löslichkeit erhöht.
Claims (4)
1. In Wasser quellbares, wasserunlösliches Polymer, welches
mit einer biologisch aktiven Substanz oder einer Substanz,
die in vivo in eine solche umgewandelt wird, beladen
ist, erhältlich durch Herstellen und Mahlen einer
Mischung dieser Substanz mit einem in Wasser quellbaren,
wasserunlöslichen Polymer in einem Gewichtsverhältnis der
genannten Substanz: Polymer von 1 : 0,1 bis 1 : 100.
2. In Wasser quellbares, wasserunlösliches Polymer nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer vernetztes
Polyvinylpyrrolidon oder vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose
ist.
3. In Wasser quellbares, wasserunlösliches Polymer nach
einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß zwei oder mehrere in Wasser quellbare, wasserunlösliche
Polymere verwendet worden sind.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein in Wasser quellbares,
wasserunlösliches Polymer nach einem der Ansprüche
1 bis 3 aufweist, das mit einer biologisch aktiven Substanz
oder einer Substanz, die in vivo in eine solche
überführt wird, beladen ist.
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