DE3503681C2 - - Google Patents

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DE3503681C2
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    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

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Description

Diese Erfindung bezieht sich auf in Wasser quellbares, wasserunlösliches Polymer, welches mit einer biologisch aktiven Substanz oder einer Substanz, die in vivo in eine solche umgewandelt wird, beladen ist.
Die Netzbarkeits- und Lösungseigenschaften einer biologisch aktiven Substanz oder einer Substanz, die in vivo in eine solche überführt wird, wie ein Arzneimittel oder ein Vorarzneimittel, beeinflussen stark deren Bioverfügbarkeit. In vielen Fällen zeigen sehr aktive Arzneimittel oder Vorarzneimittel, z. B. ein schlechtes Absorptionsprofil zufolge ihrer ungünstigen Lösungscharakteristika. Verminderung ihrer Teilchengröße und Zugabe von Netzmitteln, die weitverbreitet angewendet werden, um diese Probleme zu überwinden, erweisen sich häufig als nicht wirksam genug. Daher wurden viele Anstrengungen unternommen, neue Formulierungen oder neue Technologien zu entwickeln, um bessere Ergebnisse zu erzielen. Erhebliche Aufmerksamkeit haben vor kurzem zwei neue Forschungsreihen basierend auf der Herstellung von "festen Dispersionen" und von "Inklusionsverbindungen" erlangt. Beim ersteren Versuch wird das Arzneimittel oder Vorarzneimittel im Träger, gewöhnlich einem wasserlöslichen Polymer molekular dispergiert (S. Riegelman, W. L. Chiou 987, 588 4/1976, Canada), während in letzterem das Arzneimittel oder Vorarzneimittel molekulare Komplexe mit wasserlöslichen Cyclodextrinen bildet (J. Szejtli "Cyclodextrins and their inclusion compounds", Akademia Viado, Budapest 1982).
Eine bemerkenswerte Erhöhung der Lösung und Bioverfügbarkeit von schlecht wasserlöslichen Substanzen kann auch mit dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung erzielt werden, wobei eine biologisch aktive Substanz oder eine Substanz, die in vivo in eine solche überführt wird, in/auf quellbare, wasserunlösliche Polymere geladen wird, indem die Substanz und das Polymer miteinander gemahlen werden. Insbesondere dann, wenn ein Arzneimittel oder Vorarzneimittel physiko-chemische Eigenschaften besitzt, die für seine in vivo-Absorption nicht günstig sind (schlechte Netzbarkeit, schlechte Lösungseigenschaften in wäßrigen Medien), verbessert das Mahlen mit quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren diese Eigenschaften und demgemäß dessen Bioverfügbarkeit.
Dies ist einem oder beiden der folgenden Effekte zuzuschreiben, die durch gemeinsames Mahlen erzielt werden:
  • 1. Erhöhung der Netzbarkeit des Arzneimittels oder Vorarzneimittels als Folge der sehr großen Dispergierung desselben in/auf dem Gerüst des stark hydrophilen und quellbaren Polymeren,
  • 2. Zunahme der Löslichkeit, bewirkt durch einen vollständigen oder teilweisen Übergang des ursprünglichen kristallinen Gerüstes des Arzneimittels oder Vorarzneimittels in eine höhere Energiestruktur (niedrigerer Schmelzpunkt) und/oder eine vollständige oder teilweise amorphe Form.
Außer den oben angeführten Vorteilen kann das auf die obenerwähnten Polymeren geladene Arzneimittel oder Vorarzneimittel auch andere verbesserte chemisch-physikalische oder technologische Eigenschaften bieten.
Die vorliegende Erfindung sieht ein in Wasser quellbares, wasserunlösliches Polymer vor, welches mit einer biologisch aktiven Substanz oder einer Substanz, die in vivo in eine solche umgewandelt wird, beladen ist, erhältlich durch Herstellen und Mahlen einer Mischung dieser Substanz mit einem in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen Polymer in einem Gewichtsverhältnis der genannten Substanz : Polymer von 1 : 0,1 bis 1 : 100.
Die biologisch aktive Substanz oder die Substanz, die in vivo in eine solche überführt wird, ist vorzugsweise ein Arzneimittel oder ein Vorarzneimittel. Der Zweckmäßigkeit halber werden im folgenden Arzneimittel und Vorarzneimittel kollektiv als "Arzneimittel" bezeichnet, mit bezug auf welche die vorliegende Erfindung mittels der folgenden Beispiele beschrieben wird.
Die grundsätzlichen Vorteile der Systeme Arzneimittel/Polymer, die gemäß vorliegender Erfindung erhalten werden, sind:
  • 1. Eine bemerkenswerte Zunahme der Arzneimittelnetzbarkeit zufolge der hohen Hydrophilität und Quellfähigkeit in Wasser der hydrophilen, quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren.
  • 2. Ein rasches Quellen und Zersetzen des Systems in Wasser und eine sofortige Dispersion der Arzneimittel. Einige der hydrophilen, quellbaren, wasserunlöslichen Polymere, die verwendet werden können, werden tatsächlich als Desintegriermittel für orale feste Dosierungsformen bereits verwendet und auf den Markt gebracht.
  • 3. Das Vermeiden der viskosen Schicht rund um das Arzneimittel, was mit der Verwendung von wasserlöslichen Polymeren in Verbindung gebracht werden kann und die Arzneimitteldiffundierung hindern und den Lösungsprozeß verlangsamen kann.
Außerdem bietet das Laden von Arzneimitteln in/auf quellbare wasserunlösliche Polymere durch die Methode des gemeinsamen Mahlens Vorteile gegenüber der Beladungsmethode auf Basis des Quellens des Polymeren in einem das Arzneimittel enthaltenden organischen Lösungsmittel (B. C. Lippold et al., DE-OS 26 34 004).
Die grundsätzlichen Vorteile der Methode des gemeinsamen Mahlens gegenüber der Quellmethode sind:
  • 1. Das Vermeiden aller Probleme mit Toxizität und Entzündbarkeit, die mit der Verwendung von Lösungsmitteln verbunden sind.
  • 2. Die Möglichkeit des Ladens größerer Quantitäten an Arzneimittel in/auf das quellbare Polymer; tatsächlich ist der maximale Anteil an Arzneimittel, der durch die Lösungsmittelquellmethode geladen werden kann, sowohl durch das Quellvolumen oder auch die Löslichkeit des Arzneimittels in diesem Lösungsmittel begrenzt.
  • 3. Beim gleichen Verhältnis Arzneimittel/quellbares Polymer können eine bessere Lösungsrate und auch eine bessere Bioverfügbarkeit durch die gemahlene Mischung im Vergleich mit der lösungsmittelbeladenen Mischung erzielt werden, da die Mahlmethode auch die Oberfläche des resultierenden Produktes vergrößert.
  • 4. Bei einem niedrigen Verhältnis Arzneimittel/quellbares Polymer können eine bessere Lösung und demgemäß auch eine bessere Bioverfügbarkeit durch die gemahlene Mischung im Vergleich mit der lösungsmittelbeladenen Mischung erzielt werden; da die Mahlmethode einen höheren Amorphisierungsgrad erzielen kann.
Zur Herstellung des beladenen Polymers wird eine Mischung eines aktiven Arzneimittels und irgendeines wasserunlöslichen hydrophilen quellbaren Polymeren (oder Kombinationen von zwei oder mehr hiervon) gemahlen. Nichtbeschränkende Beispiele derartiger Polymere sind: a) vernetzendes Polyvinylpyrrolidon (National Formulary XV, Ergänzung 3, S. 368), im folgenden kurz als vernetztes PVP bezeichnet; b) vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (National Formulary XV, Ergänzung 3, S. 367); c) vernetztes Dextran etc. Die allgemeinen Charakteristika dieser Polymeren sind:
  • 1. Hohe Quellbarkeit in Wasser (von 0,1 bis 100 ml Wasservolumenaufnahme pro g trockenem Polymer). Diese Eigenschaft ruft ein starkes Quellen und eine effektive Desintegrierung (in Wasser oder in biologischen Flüssigkeiten) des Systems mit einer kräftigen Dispergierung seiner Bestandteile und einer sofortigen Freisetzung der Arzneimittelmoleküle hervor.
  • 2. Rasche Quellgeschwindigkeit in Wasser (z. B. erfährt vernetztes PVP maximale Quellung in weniger als 5 min). Diese Eigenschaft ermöglicht es, daß die obengenannten Effekte des Quellens; Desintegrierens; Dispergierens und Lösens der Arzneimittel-Moleküle innerhalb eines sehr kurzen Zeitraumes erzielt werden.
  • 3. Wasserunlöslichkeit. Diese Eigenschaft läßt keine möglichen Nebenwirkungen zu; die den Arzneimittel Lösungsprozeß verlangsamen können, z. B. Aufbauen einer viskosen Schicht rund um das Arzneimittel, und bewirkt die Bildung einer fein dispergierten Suspension, welche eine rasche Magenentleerung an die Absorptionsstelle gewährleistet.
Das Grundverfahren der Mahlmethode einer Mischung eines aktiven Arzneimittels und irgendeines (oder von Kombinationen hiervon) quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren, kann im Detail wie folgt erläutert werden:
Eine einfache trockene physikalische Mischung des Arzneimittels und eines der obenerwähnten quellbaren unlöslichen Polymeren wird in eine Rotationskugelmühle, in eine Vibrationskugelmühle, in eine automatische Mörsermühle oder eine andere geeignete Zerkleinerungsvorrichtung gegeben und so lange gemahlen, bis vollständige Amorphisierung des kristallinen Arzneimittels erzielt ist.
Die Vollständigkeit des Amorphisierungsprozesses kann durch das Fehlen des Übergangspeaks in bezug auf den Feststoff/ Flüssigkeits-endothermen Übergang des kristallinen Arzneimittels im "Differential Scanning Calorimetry Thermogram" des resultierenden Systems Arzneimittel/Polymer überprüft werden (d. h. Fehlen des Übergangspeak bedeutet, daß Schmelzenthalpie praktisch Null ist).
Das Mahlen der Mischung Arzneimittel/quellbares Polymer kann auch zu jedem Zeitpunkt abgebrochen werden, wo ein Grad an Amorphisierung (0 bis 100%) (gemessen durch die Reduktion der Schmelzenthalpie des kristallinen Arzneimittels) erzielt ist, der ausreicht die Lösungsgeschwindigkeit empfindlich zu erhöhen. Andererseits kann das Mahlen der Mischung Arzneimittel- quellbares Polymer zu jedem Zeitpunkt abgebrochen werden, wo die ursprüngliche kristalline Form des Arzneimittels in eine andere energetischere Form überführt ist (diese Überführung wird durch das Verschieben des ursprünglichen endothermen Peaks auf niedrigere Temperaturen angezeigt), die zu höherer Lösungsrate und Bioverfügbarkeit führt.
Gewichtsverhältnisse zwischen dem Arzneimittel und dem quellbaren unlöslichen Polymer in der zu mahlenden Mischung variiert von 1 : 0,1 bis 1 : 100 Gew.- Arzneimittel : Polymer, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 100 Gew.-/Gew.-Arzneimittel : Polymer. Für jedes Gewichtsverhältnis Arzneimittel : Polymer der Zusammensetzung und für jeden Gesamtanteil Mischung muß die richtige Mahlzeit, die für den gewünschten Amorphisierungsgrad oder die Bildung einer höheren Energieform des Arzneimittels erforderlich ist, geprüft werden; daher kann für jedes System Arzneimittel- Polymer die zweckmäßigste Kombination von Gewichtsverhältnis und Mahlzeit identifiziert werden. Beispiele von Gewichtsverhältnissen Arzneimittel : quellbarem unlöslichen Polymer und von Mahlzeiten werden später noch angegeben.
Die resultierende gemahlene Mischung des aktiven Arzneimittels und des quellbaren Polymeren kann dann durch ein Sieb gepreßt werden, um mögliche Aggregate zu eliminieren, und anschließend in jeder beliebigen Mischvorrichtung gemischt werden, um weitere Homogenität zu garantieren. Das resultierende pulverförmige gemahlene System des Arzneimittels und des quellbaren Polymeren kann anschließend dazu verwendet werden, jede gewünschte feste Dosierungsform (z. B. Kapseln, Tabletten etc.) mit oder ohne Zugabe eines der in pharmazeutischen Formulierungen verwendeten üblichen Exzipienten herzustellen.
Jedes aktive Arzneimittel mit schlechten Lösungscharakteristika kann durch gemeinsames Mahlen mit dem quellbaren Polymer behandelt werden. Nichtbeschränkende Beispiele von Arzneimitteln sind: schwach lösliche steroide Hormone, wie Progesteron, Hydrocortison, Prednisolon etc.; nicht-steroidale Hormone, wie Dienestyrol, Diethylstilbensteroldipropionat etc.; Antibiotika, wie Chloramphenicol, Chloramphenicolpalmitat, Erythromycin, Griseofulvin, Nystatin etc.; entzündungshemmende Arzneimittel, wie Indomethacin, Indoprofen, Ketoprofen, Flufenaminsäure etc.; sedative Arzneimittel, wie Assphenobarbital, Diazepam etc.; Arzneimittel einer anderen Klasse pharmokologischer Aktivität, die schlechte Lösungseigenschaften aufweisen. Der Anteil des Systems Polymer/Arzneimittel, der einem Patienten verabreicht wird; hängt von einer Reihe von Faktoren einschließlich dem verwendeten Arzneimittel, dem zu behandelnden Zustand und dem Alter und Zustand des Patienten ab.
Die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele erläutern einige Verfahren zum Herstellen der Präparate der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
2 g kristallines Medroxyprogesteronacetat (ein synthetisches Steroid mit antiöstrogener Wirksamkeit in niedrigen Dosen und mit Antikrebswirksamkeit in hohen Dosen) und 6 g vernetztes PVP wurden mit einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 3 h gemahlen. Das resultierende pulverförmige System Medroxyprogesteronacetat/ vernetztes PVP wurde dann auf 260 µm gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene System Medroxyprogesteronacetat/ vernetztes PVP (1 : 3 Gew./Gew.) wurde zum Herstellen von Tabletten mit folgender Einheitszusammensetzung verwendet:
System Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP (1 : 3 Gew./Gew.)|200 mg
vernetztes PVP 40 mg
in welche reines vernetztes PVP nur als Desintegriermittel zugegeben wurde. Die obigen Bestandteile wurden gründlich mit einem geeigneten Mischer gemischt und mit einer 13 mm- Flachstempel-Tablettenpresse komprimiert.
Beispiel 3
2 g kristallines Medroxyprogesteronacetat und 6 g vernetztes PVP wurden in einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 8 h lang gemahlen. Das resultierende System Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP wurde dann auf einen Bereich von 260 µm gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System Medroxyprogesteron/vernetztes PVP konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.
Beispiel 4
1 g Indoprofen und 3 g vernetztes PVP wurden in einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 3 h gemahlen. Das resultierende System Indoprofen/ vernetztes PVP wurde dann auf 260 µm gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System Indoprofen/vernetztes PVP konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.
Beispiel 5
1 g Griseofulvin und 3 g vernetztes PVP wurden in einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 3 h gemahlen. Das resultierende System Griseofulvin/vernetztes PVP wurde dann auf 260 µm gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System Griseofulvin/vernetztes PVP konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.
Beispiel 6
1 g Griseofulvin und 3 g vernetztes PVP wurden in einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 6 h gemahlen. Das resultierende System Griseofulvin/vernetztes PVP wurde dann auf 260 µm gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverfömige System Griseofulvin/vernetztes PVP konnte dann jeder gewünschten Dosierungsform einverleibt werden.
Beispiel 7
1 g Griseofulvin und 10 g vernetztes PVP wurden in einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 6 h gemahlen. Das resultierende System Griseofulvin/vernetztes PVP wurde dann auf 260 µm gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System Griseofulvin/vernetztes PVP konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.
Beispiel 8
1,25 g Indomethacin und 3,75 g vernetzte Natriumcarboxyzellulose wurden in einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 5 h gemahlen. Das resultierende System Indomethacin/vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose wurde dann auf 260 µm gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System Indomethacin/vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.
Differential Scanning Calorimetry-Daten
Die D.S.C. (TA 3000, Mettler)-Daten betreffend Präparate, hergestellt durch Mahlen, mit einem Gehalt an Medroxyprogesteronacetat, in den Beispielen 1 und 3 beschrieben, sind in Tabelle I angegeben. Im Falle der gemahlenen Mischung (1 : 3 Gew./ Gew.) von MAP und vernetztem PVP gibt es bei 3 h Mahlen eine etwa 60%ige Verminderung der Schmelzwärme und Umwandlung des ursprünglichen kristallinen Zustands (205,6° Fp.) in eine höhere Energieform (196° Fp.); nach 8 h Mahlen wird die Schmelzwärmeverminderung auf bis zu mehr als 90% erhöht und die Restkristallinität ist einer sogar noch höheren Energieform zuzuschreiben (FP. 162°C). Die D.S.C.-Daten, die sich auf das Indoprofen enthaltende Präparat beziehen, in Beispiel 4 beschrieben, sind in Tabelle II gezeigt. Nach 3 h gemeinsamem Mahlen ist praktisch eine vollständige Amorphisierung des ursprünglichen kristallinen Indoprofens erzielt.
In Tabelle III sind die D.S.C.-Daten, die sich auf die gemahlenen Griseofulvinsysteme beziehen, gezeigt. Im Falle der Mischung mit dem vernetzten PVP gibt es für das Gewichtsverhältnis 1 : 3 nach 3 h Mahlen eine 60%ige Verminderung der Schmelzwärme, während es nach 6 h eine 90%ige Verminderung gibt. Wenn das Gewichtsverhältnis nach 6 h Mahlzeit 1 : 10 beträgt, gibt es eine vollständige Amorphisierung.
In Tabelle IV sind die D.S.C.-Daten, die sich auf die gemahlene Indomethacinmischung beziehen angegeben. Nach 5 h Mahlen zeigte die 1 : 3 Gew./Gew. Mischung von Indomethacin und vernetzter Natriumcarboxymethylzellulose eine 85%ige Verminderung der ursprünglichen Schmelzwärme und die Verschiebung des Schmelzpunktes auf einen niedrigeren Wert.
Löslichkeitsdaten A. Gemahlene Mischung Medroxyprogesteronacetat/quellbares Polymer
Die Löslichkeit der gemahlenen Mischung MAP/quellbares Polymer, in Beispiel 1 beschrieben, wurde gemessen, indem ein Pulverüberschuß entsprechend 50 mg MAP in Kolben mit 50 ml pH 5,5-Pufferlösung bei 37°C gegeben wurde; die Kolben wurden in eine thermostatgeregelte Schüttelvorrichtung gegeben und aliquote Teile von Probenlösungen wurden durch Filtrieren durch eine Millipore-Membran genommen; die Konzentration von MAP im filtrierten aliquoten Anteil wurde sowohl durch Spektrophotometrie (SP8-100, Pye Unicam) nach Verdünnen mit Methanol, γ = 247 nm, als auch durch HPLC (Säule: Spherisorb S30D52, Phasentrennung; mobile Phase: Acetonitril/Wasser 70/30 V/V; Strömungsrate; 1 ml/min; UV-Bestimmung, γ = 242 nm) nach Verdünnen mit Acetonitril bestimmt.
Die Löslichkeitsdaten der in Beispiel 1 beschriebenen gemahlenen Mischung MAP/vernetztes PVP (1 : 3 Gew./Gew.) sind in Tabelle V angegeben. Um die einmaligen Eigenschaften der Methode des gemeinsamen Mahlens zu zeigen, sind in Tabelle V auch die Löslichkeitsdaten von reinem kristallinen MAP, der physikalischen Mischung von MAP und vernetztem PVP und des durch Lösungsmittelquellen hergestellten Systems MAP/vernetztes PVP (4 ml einer 50 mg/ml Methylenchloridlösung von MAP auf 1 g vernetztes PVP) angegeben. Man kann feststellen, daß im Falle der nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten gemahlenen Mischung das zu verschiedenen Zeiten gelöste MAP mehr beträgt als im Falle des reinen MAP oder der physikalischen Mischung von MAP und quellbarem Polymer. Es ist auch interessant festzustellen, daß das gemeinsame Mahlen MAP-Konzentrationen hervorruft, die ebenfalls höher sind als die Konzentrationen, die von dem System MAP/quellbares Polymer erbracht werden, das nach der Lösungsmittelquellmethode hergestellt wurde (4 ml einer 50 mg/ml Methylenchloridlösung von MAP auf 1 g vernetztes PVP).
B. Gemahlene Mischung Indoprofen/quellbares Polymer
Die Löslichkeit der in Beispiel 4 beschriebenen gemahlenen Mischung Indoprofen/vernetztes PVP wurde nach dem Verfahren gemessen, das für MAP-Systeme und eine pH 2,0 Pufferlösung angewandt wird; die Indoprofenkonzentrationen wurden durch Spektrophotometrie (γ = 280 nm) bestimmt. Wie in Tabelle VI gezeigt, liefert die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellte gemahlene Mischung Indoprofenkonzentrationen, die viel höher sind als von reinem Indoprofen oder der physikalischen Mischung von Indoprofen und quellbarem Polymer. Weiterhin bewirkt das gemahlene System Indoprofenkonzentrationen, die mindestens so hoch sind, wie sie von dem System hervorgerufen werden, das durch die Lösungsmittelquellmethode hergestellt wurde (2,5 ml einer 100 mg/ml Dimethylformamidlösung von Indoprofen auf 1 g vernetztes PVP), aber mit dem Vorteil, daß ein niedrigeres Verhältnis Polymer : Arzneimittel notwendig ist (3 : 1 gegenüber 4 : 1).
C. Gemahlene Mischung Griseofulvin/quellbares Polymer
Die Löslichkeit der in den Beispielen 5, 6 und 7 beschriebenen Mischungen Griseofulvin/vernetztes PVP wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren und mit einer pH 7,4 Pufferlösung gemessen; die Griseofulvin-Konzentrationen wurden durch Spektrophotometrie (γ = 294 nm) bestimmt.
Wie in Tabelle VII gezeigt, rufen die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten gemahlenen Mischungen Griseofulvinkonzentrationen hervor, die wesentlich höher sind als bei reinem Griseofulvin oder der physikalischen Mischung von Griseofulvin und vernetztem PVP. Weiterhin sind auch die Löslichkeitsdaten der gemahlenen Mischung höher als die Griseofulvinkonzentrationen, die von dem System bewirkt werden, welches nach der Lösungsmittelquellmethode hergestellt wurde (4 ml einer 83,3 mg/ml Dimethylformamidlösung von Griseofulvin auf 1 g vernetztes PVP).
D. Gemahlene Mischung Indomethacin/quellbares Polymer
Die Löslichkeit der gemahlenen Mischung Indomethacin/vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose, beschrieben in Beispiel 8, wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren und mit einer pH 6,8 Pufferlösung gemessen; die Indomethacinkonzentrationen wurden durch Spektrophotometrie bestimmt (γ = 317 nm).
Wie in Tabelle VIII gezeigt, ruft die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellte gemahlene Mischung Indomethacinkonzentrationen hervor, die nicht nur höher sind als bei reinem Indomethacin oder der physikalischen Mischung des Arzneimittels und von vernetzter Natriumcarboxymethylzellulose, sondern auch als das 1 : 10 Gew./Gew. System, hergestellt nach der Lösungsmittelquellmethode (1 ml einer 100 mg/ml Acetonlösung von Indomethacin auf 1 g vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose).
Bioverfügbarkeit von gemahlenen Mischungen Arzneimittel/quellbares Polymer
Um die Fähigkeit des gemeinsamen Mahlens zu beweisen, die "in vivo"-Absorption von schwach löslichen Arzneimitteln zu verbessern, wurde die in den Beispielen 2 bis 6 beschriebene gemahlene Mischung Medroxyprogesteronacetat/ vernetztes PVP (1 : 3 Gew./Gew.) (auf orale Weise, Austauschanordnung) hungernden Beagle-Hunden (männlich und weiblich, 9 bis 13 kg Gewicht) verabreicht. Die Tiere wurden 17 h vor der Verabreichung und 4 h nach der Behandlung nicht gefüttert. Zu vorherbestimmten Zeiten wurden 4 ml-Blutproben genommen und in heparinisierte Röhrchen gegeben und bei 3000 UpM 10 min lang zentrifugiert; das abgetrennte Plasma wurde bis zur Analyse gefroren (-20°C) gelagert. Die MAP-Plasmaspiegel wurden durch eine spezifische, genaue und präzise Methode bestimmt, die aus Extrahieren des MAP mit n-Hexan, Reinigen des Extraktes (Teilen mit Acetonitril), hochleistungs-flüssigkeitschromatographische Trennung (Säule: Lichrosorb RP 18 Merck; mobile Phase: Methanol : Wasser 75 : 25 V/V; Strömungsrate: 1 ml/min; UV-Bestimmung bei γ = 242 nm) besteht.
In Tabelle IX sind die MAP-Plasmakonzentrationen betreffend Tabletten der gemahlenen Mischung aus Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP (1 : 3 Gew./Gew.), in Beispiel 2 beschrieben, angegeben. Es wurden auch Kontrolltabletten verabreicht, die eine physikalische Mischung (1 : 3 Gew./Gew.) von Medroxyprogesteronacetat und vernetztem PVP, beide 3 h separat gemahlen, enthielten. Es fand eine enorme Erhöhung der Medroxyprogesteronacetatplasmakonzentrationen nach Verabreichung der gemeinsam gemahlenen Mischung statt: es wurden Plasmaspiegel erhalten, die wesentlich höher waren als mit Kontrolltabletten; auch die AUC-Werte (Fläche unter der Kurve Plasmaarzneimittelkonzentration- Zeit) waren merklich höher als im Falle des gemeinsam gemahlenen Systems Medroxyprogesteronacetat/quellbares Polymer. Derartige "in vivo"-Daten zeigen die einmalige Eigenschaft des gemeinsamen Mahlens von Arzneimittel/quellbarem Polymer im Vergleich mit dem einfachen Mischen von separat gemahlenem Arzneimittel und quellbarem Polymer.
Bei einer anderen Bioverfügbarkeitsuntersuchung wurden sowohl die gemeinsam gemahlene Mischung Medroxyprogesteronacetat/ vernetztes PVP von Beispiel 2 als auch ein System Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP, hergestellt nach der Lösungsmittelquellmethode, an 6 hungernde Beagle- Hunde verabreicht. In diesem Fall waren die Kontrolltabletten kommerzielle Tabletten mit einem Gehalt an 250 mg kristallinem Medroxyprogesteronacetat. Die erhaltenen Arzneimittelplasmakonzentrationen sind in Tabelle X angegeben: es ist ersichtlich, daß beide Systeme, hergestellt nach der Methode des gemeinsamen Mahlens sowie der Lösungsmittelmethode, obwohl in fünfmal niedrigerer Dosis verabreicht, Arzneimittelplasmakonzentrationen hervorrufen, die vergleichbar mit jenen der kommerziellen Tabletten oder sogar noch höher sind. Es ist auch wichtig festzustellen, daß die nach dem gemeinsamen Mahlen hergestellte Mischung Arzneimittel/quellbares Polymer Arzneimittelplasmakonzentrationen sowie auch AUC-Werte hervorruft, die merklich höher sind als beim nach der Lösungsmittelmethode hergestellten System Arzneimittel/quellbares Polymer.
Auf Basis sowohl der "in vitro"- als auch der "in vivo"-Daten ist es möglich zu folgern, daß das gemeinsame Mahlen die Lösung und die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln mit niedriger Löslichkeit erhöht.
Tabelle I
Differential Scanning Calorimetry-Daten von verschiedenen gemahlenen Mischungen Medroxyprogesteronacetat (MAP)/quellbares Polymer
Tabelle II
Differential Scanning Calorimetry-Daten von gemahlenen Mischungen Indoprofen/ quellbares Polymer
Tabelle III
Differential Scanning Calorimetry-Daten von verschiedenen gemahlenen Mischungen Griseofulvin/quellbares Polymer
Tabelle IV
Differential Scanning Calorimetry-Daten von gemahlenen Mischungen Indomethacin/ quellbares Polymer
Tabelle V
Löslichkeitsdaten (mcg/ml) von gemahlenen Mischungen Medroxyprogesteronacetat (MAP)/ quellbares Polymer (pH 5,5 Phosphatpufferlösung, 37°C)
Tabelle VI
Löslichkeitsdaten (mcg/ml) von gemahlenen Mischungen Indoprofen/quellbares Polymer (pH 2,0 Pufferlösung, 37°C)
Tabelle VII
Löslichkeitsdaten (mcg/ml) von gemahlenen Mischungen Griseofulvin/quellbares Polymer (pH 7,4, Pufferlösung, 37°C)
Tabelle VIII
Löslichkeitsdaten (mcg/ml) von gemahlenen Mischungen Indomethacin/quellbares Polymer (pH 6,8 Pufferlösung, 37°C)
Tabelle IX
Plasma-MAP-Konzentrationen (ng/ml), bestimmt durch die HPLC- Methode aus Bioverfügbarkeitsuntersuchungen an hungernden Beagle-Hunden (Durchschnittswerte und Standardfehler)
Tabelle X
Plasma-MAP-Konzentrationen (ng/ml), bestimmt durch die HPLC-Methode aus Bioverfügbarkeitsuntersuchungen an hungernden Beagle-Hunden (Durchschnittswerte und Standardfehler bezogen auf 6 Hunde)

Claims (4)

1. In Wasser quellbares, wasserunlösliches Polymer, welches mit einer biologisch aktiven Substanz oder einer Substanz, die in vivo in eine solche umgewandelt wird, beladen ist, erhältlich durch Herstellen und Mahlen einer Mischung dieser Substanz mit einem in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen Polymer in einem Gewichtsverhältnis der genannten Substanz: Polymer von 1 : 0,1 bis 1 : 100.
2. In Wasser quellbares, wasserunlösliches Polymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose ist.
3. In Wasser quellbares, wasserunlösliches Polymer nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zwei oder mehrere in Wasser quellbare, wasserunlösliche Polymere verwendet worden sind.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein in Wasser quellbares, wasserunlösliches Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 3 aufweist, das mit einer biologisch aktiven Substanz oder einer Substanz, die in vivo in eine solche überführt wird, beladen ist.
DE19853503681 1984-02-08 1985-02-04 Pharmazeutische zusammensetzungen Granted DE3503681A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848403359A GB8403359D0 (en) 1984-02-08 1984-02-08 Pharmaceutical compositions

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Publication Number Publication Date
DE3503681A1 DE3503681A1 (de) 1985-08-08
DE3503681C2 true DE3503681C2 (de) 1991-09-19

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