FR2559064A1 - Composition pharmaceutique a biodisponibilite elevee et procede pour la preparer - Google Patents

Abstract

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE A BIODISPONIBILITE ELEVEE ET PROCEDE POUR LA PREPARER. UN POLYMERE GONFLABLE A L'EAU INSOLUBLE DANS L'EAU EST CHARGE D'UNE SUBSTANCE BIOLOGIQUEMENT ACTIVE OU D'UNE SUBSTANCE QUI EST CONVERTIE IN VIVO EN SUBSTANCE BIOLOGIQUEMENT ACTIVE, PAR EXEMPLE UN MEDICAMENT OU UN PRECURSEUR DE MEDICAMENT, PAR PREPARATION ET BROYAGE D'UN MELANGE DE LADITE SUBSTANCE AVEC UN POLYMERE GONFLABLE A L'EAU INSOLUBLE DANS L'EAU DANS UN RAPPORT DES POIDS SUBSTANCE: POLYMERE DE 1:0,1 A 1:100; LE POLYMERE AINSI CHARGE EST UTILISABLE COMME COMPOSITION PHARMACEUTIQUE.

Description

L'invention est relative à la préparation de formulations comprenant une

substance biologiquement active

ou une substance qui est convertie in vivo en substance bio-

logiquement active.

Les propriétés de mouillabilité et de dissolution d'une substance active biologiquement ou d'une substance qui est convertie in vivo en substance active biologiquement, comme un médicament ou un précurseur de médicament que l'on appellera plus loin pro-médicament, influencent grandement sa

biodisponibilité. Par exemple, dans de nombreuses circonstan-

ces des médicaments ou pro-médicaments très actifs présentent

un médiocre profil d'absorption en raison de leurs caracté-

ristiques défavorables de dissolution. La diminution de la taille des particules et l'adjonction d'agents mouillants, qui sont des mesures largement utilisées pour surmonter ces

difficultés, se révèlent très fréquemment ne pas être suffi-

samment efficaces. Par conséquent, beaucoup d'efforts ont été consacrés à la mise au point de nouvelles formulations ou de

nouvelles techniques en vue d'obtenir de meilleurs résultats.

Une grande attention a été portée récemment à deux nouvelles lignes de recherche basées sur la préparation de "dispersions solides" et de "composés d'inclusion". Selon la première approche le médicament ou promédicament est dispersé au niveau moléculaire dans le véhicule qui est couramment -un polymère soluble dans l'eau (S. Riegelman, W.L. Chiou 987, 588 4/1976 Canada) cependant que selon la seconde approche le médicament ou pro-médicament forme des complexes moléculaires avec des cyclodextrines solubles dans l'eau (J. Szejtli "Cyclodextrins and their inclusions compounds", Akademia

Viado, Budapest 1982).

Un accroissement remarquable de la dissolution et de la biodisponibilité des substances médiocrement solubles

dans l'eau peut être obtenu aussi par le procédé de la pré-

sente invention selon lequel une substance biologiquement active ou une substance qui est convertie in vivo en substance biologiquement active est chargée dans ou sur des polymères gonflables, insolubles dans l'eau, par cobroyage de ladite substance et du polymère. En particulier, quand un médicament ou un pro-médicament a des caractéristiques physico- chimiques qui sont défavorables (mauvaises caractéristiques de mouil- labilité et de dissolution dans. un milieu aqueux) à son absorption in vivo, le broyage avec des polymères gonflables insolubles dans l'eau améliore ces caractéristiques et, par

conséquent, sa biodisponibilité.

Ceci est dû à l'un ou aux deux des effets sui-

vants procurés par le co-broyage: 1. Accroissement de la mouillabilité du médicament ou du pro-médicament comme conséquence de sa très large dispersion dans ou sur le réseau du polymère gonflable et hautement

hydrophile.

2. Accroissement de la solubilité provoqué par une transi-

tion complète ou partielle du réseau cristallin initial du médicament ou du pro-médicament à une structure à énergie supérieure (point de fusion inférieur) et/ou à une forme

amorphe complète ou partielle.

En plus des avantages spécifiés ci-dessus, le

médicament ou pro-médicament chargé sur les polymères mention-

nés plus haut peut présenter aussi d'autres propriétés physico-

-chimiques ou technologiques améliorées.

En conséquence, la présente invention concerne un procédé pour charger un polymère gonflable à l'eau insoluble

à l'eau avec une substance biologiquement active ou une subs-

tance qui est convertie in vivo en substance biologiquement active, procédé consistant en ce qu'on prépare et on broie un mélange de cette substance avec un polymère gonflable à l'eau insoluble à l'eau dans un rapport des poids substance:polymère

allant de 1: 0,1 à i: 100.

L'invention concerne aussi un polymère gonflable

à l'eau insoluble à l'eau qui a été chargé avec une subs-

tance biologiquement active ou une substance qui est convertie in vivo en substance biologiquement active dans un rapport des poids substance:polymère allant de 1: 0,1 à 1: 100 par

mise en oeuvre du procédé de L'invention.

La substance biologiquement active ou la substan-

ce convertie ainsi in vivo est de préférence un médicament ou

un pro-médicament. Par commodité, dans ce qui suit les médi-

caments et les pro-médicaments seront désignés collectivement par l'expression "médicaments", avec référence à ceux pour

lesquels l'invention est décrite ci-dessous à titre d'exemple.

Les avantages de base des systèmes médicament/

/polymère obtenus conformément à l'invention sont les sui-

vants:

1. Un accroissement remarquable de la mouillabilité du médi-

cament en raison du haut caractère hydrophile et de la capacité de gonflement dans l'eau des polymères hydrophiles,

gonflables, insolubles dans l'eau.

2. Un gonflement et une désintégration rapides dans l'eau du système et une dispersion immédiate des médicaments. Certains des polymères hydrophiles, gonflables, insolubles dans l'eau qui peuvent être utilisés pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont en fait déjà utilisés et commercialisés comme des agents de désintégration pour des formes de dosage

solide à prise orale.

3. La suppression de la couche visqueuse autour du médica-

ment qui peut être en relation avec l'emploi des polymères

solubles dans l'eau et qui peut gêner la diffusion du médica-

ment et ralentir le processus de dissolution.

N 'En plus, le chargement de médicaments sur ou dans

des polymères gonflables insolubles.dans l'eau par la techni-

que du co-broyage présente des avantages sur -le procédé de chargement basé sur le gonflement du polymère dans un solvant organique contenant le médicament (B.C. Lippold et al., D.O.S.,

2 634 004).

Les avantages de base de la technique de cobroyage sur la méthode de gonflement sont les suivants: 1. La suppression de tous les problèmes de toxicité et

d'inflammabilité en relation avec l'emploi de solvants.

2. La possibilité de charger des quantités plus grandes de médicaments sur ou dans le polymère gonflable; en fait, la quantité maximum de médicament qui peut être chargée par la méthode du gonflement au solvant est limitée à la fois par le volume de gonflement et par la solubilité du médicament dans

le solvant.

3. Avec le même rapport médicament/polymère gonflable, un

meilleur taux de dissolution et aussi une meilleure biodispo-

nibilité peuvent être procurés par le mélange broyé en compa-

raison du mélange chargé au solvant, étant donné que la technique de broyage accroit aussi la dimension superficielle

du produit résultant.

4. A un faible rapport médicament/polymère gonflable, une

meilleure dissolution et en conséquence une meilleure biodis-

ponibilité peuvent aussi être obtenues par le mélange broyé en comparaison du mélange chargé au solvant, étant donné que la technique de broyage peut conduire à un plus haut degré de

l'état amorphe.

L'invention se rapporte au broyage d'un mélange d'un médicament actif et d'un polymère quelconque hydrophile gonflable insoluble dans l'eau (ou des combinaisons de deux ou de plusieurs d'entre eux). Des exemples nonlimitatifs de tels polymères sont les suivants: a) polyvinylpyrrolidone réticulée (National Formulary. XV, Supplement 3, page 368), ci-après abrégée en PVP réticulée; b) carboxyméthylcellulose de sodium réticulée (National Formulary XV, Supplement 3, page 367); c) dextrane réticulé, etc.. Les caractéristiques communes de ces polymères sont: 1. Une capacité élevée de gonflement à l'eau (de -0,1 ml à

ml de volume d'eau absorbée par gramme de polymère sec).

Cette caractéristique provoque un gonflement important et une désintégration effective (dans l'eau ou dans les fluides biologiques) du système avec une dispersion puissante de ses constituants et une libération immédiate des molécules du médicament. 2. Une vitesse élevée de gonflement à l'eau (par exemple la PVP réticulée atteint son gonflement maximum en moins de cinq minutes). Cette propriété permet que les effets mentionnés ci-dessus de gonflement, de désintégration, de dispersion et de dissolution des molécules du médicament s'accomplissent en

une très courte période de temps.

3. L'insolubilité à l'eau; cette propriété supprime les

effets négatifs possibles susceptibles de ralentir le proces-

sus de dissolution du médicament, par exemple en édifiant une

couche visqueuse autour du médicament, et provoque la forma-

tion d'une suspension finement dispersée qui assure une

évacuation gastrique rapide vers le site d'absorption.

Le procédé de base de la technique de broyage d'un mélange d'un médicament actif et d'un polymère quelconque (ou de combinaisons de polymères) gonflable insoluble dans l'eau, auquel cette invention se rapporte, peut être détaillé comme suit: un simple mélange physique sec du médicament et

de l'un quelconque des polymères insolubles gonflables men-

tionnés plus haut est placé dans un broyeur tournant à billes, dans un broyeur vibrant à billes, dans un mortier automatique de broyage ou dans un autre appareil quelconque convenable de broyage et broyé aussi longtemps que nécessaire pour arriver

à un état amorphe complet du médicament cristallin.

L'accomplissement total du processus de transfor-

mation amorphe peut être vérifié par l'absence dans un thermogramme d'un calorimètre différentiel à balayage du système résultant médicamentpolymère du pic de transition

relatif à la transition endothermique solide/liquide du médi-

cament cristallin (l'absence du pic de transition signifie

que l'enthalpie de la fusion est pratiquement nulle).

Le broyage du mélange médicament-polymère gonfla-

ble peut aussi être arrêté chaque fois qu'un degré (0 à 100%) de l'état amorphe (mesuré par la réduction de l'enthalpie de

fusion du médicament cristallin) suffisant à accroître sensi-

blement la vitesse de dissolution est atteint. En variante, le broyage du mélange médicament-polymère gonflable peut être interrompu chaque fois que la forme cristalline initiale du

médicament a été transformée en une autre forme plus énergé-

tique (cette transformation est indiquée par le glissement du pic endothermique initial vers des températures plus faibles) conduisant à une vitesse de dissolution plus grande et à une

plus grande biodisponibilité.

Les rapports entre les poids du médicament et du polymère gonflable insoluble dans le mélange à broyer peuvent varier de 1: 0,1 à 1: 100 p/p de médicament:polymère, de préférence de 1 1 à 1: 100 p/p médicament:polymère. Pour

chaque rapport des poids médicament:polymère de la composi-

tion et pour chaque quantité totale du mélange, la durée convenable de broyage nécessaire à l'obtention du degré désiré de l'état amorphe ou de formation d'une forme à énergie plus élevée du médicament doit être vérifiée; par conséquent, pour chaque système médicament:polymère la combinaison la plus pratique du rapport des poids et de la durée de broyage peut

être identifiée. Des exemples de rapports des poids médica-

ment:polymère gonflable insoluble et de durées de broyage

seront donnés plus loin.

Le mélange broyé résultant du médicament actif et du polymère insoluble gonflable peut être forcé ensuite à travers un tamis pour l'élimination des aggrégats possibles

et brassé ultérieurement dans un dispositif mélangeur quel-

conque afin de garantir une meilleure homogénéité. Le système

broyé poudreux résultant du médicament et du polymère gonfla-

ble peut être ultérieurement utilisé pour préparer une forme désirée quelconque de dosage (par exemple, des capsules, des tablettes, etc.) avec ou sans l'addition de l'un quelconque

des excipients habituels utilisés dans les formules pharma-

ceutiques.

Tout médicament actif ayant de médiocres caracté-

ristiques de dissolution dans l'eau peut être traité par la technique de cobroyage avec un polymère gonflable décrite conformément à l'invention. Des exemples non limitatifs de tels médicaments sont les suivants: hormones stéroïdes faiblement solubles comme la progestérone, l'hydrocortisone, la prednisolone, etc.; des hormones non stéroides comme: diénestrol, dipropionate de diéthylstylbestrol, etc.; des

antibiotiques comme: chloramphénicol, palmitate de chLoram-

phénicol, érythromycine, griséofulvine, nystatine, etc.; des

médicaments anti-inflammatoires comme: indométacine, indo-

profène, kétoprofène, acide flufénamique, etc.; des médica-

ments sédatifs comme: phénobarbital, diazépam, etc.; des

médicaments d'une autre classe quelconque d'activité pharma-

cologique présentant de médiocres propriétés de dissolution.

La quantité du système polymère/médicament selon l'invention

que l'on administre à un sujet dépend d'une variété de fac-

teurs comprenant le médicament employé, l'affection à

traiter, l'âge et la condition du patient.

Les exemples qui suivent, donnés à titre non limi-

tatif, illustrent certains modes de mise en oeuvre du procédé

de l'invention.

EXEMPLE 1

2 grammes d'acétate de médroxyprogestérone cris-

tallin (stéroide synthétique à activité antioestrogène à faibles doses et à activité anti-cancéreuse à doses élevées) et 6 grammes de PVP réticulée ont été mélangés à l'aide d'un

mélangeur convenable, placés ensuite dans un mortier automa-

tique de broyage et moulus pendant trois heures. Le système

poudreux résultant acétate de médroxyprogestérone/PVP réticu-

lée a été tamisé jusqu'à une grosseur de 260 Vm et brassé

ensuite à l'aide d'un mélangeur convenable. Ce système pou-

dreux acétate de médroxyprogestérone/PVP réticulée peut être incorporé ultérieurement à une forme quelconque désirée de dosage.

EXEMPLE 2

Le système acetate'de médroxyprogestérone/PVP (1:3 p/p) décrit à l'exemple 1 a été employé pour préparer des tablettes ayant la composition unitaire suivante: - système acétate de médroxyprogestérone/PVP réticulée (1:3 p/p) 200 mg - PVP réticulée 40 mg dans laquelle la PVP réticulée pure a été ajoutée seulement comme agent de désintégration. Les ingrédients mentionnés

ci-dessus ont été mélangés totalement à l'aide d'un mélan-

geur convenable et comprimés ensuite en tablettes à l'aide

d'une machine de compression à poinçon plat de 13 mm.

EXEMPLE 3

2 g d'acétate de médroxyprogestérone cristallin et 6 g de PVP réticulée ont été mélangés dans un mélangeur convenable, placés ensuite dans un mortier automatique de broyage et moulus pendant huit heures. Le système résultant acétate de médroxyprogestérone/PVP réticulée a été tamisé

jusqu'à la grosseur 260 pm et brassé ensuite dans un mélan-

geur convenable. Ce système poudreux acétate de médroxy-

progestérone/PVP réticulée peut être incorporé ultérieure-

ment à toute forme désirée de dosage.

EXEMPLE 4

1 g de indoprofêne et 3 g de PVP réticulée ont été mélangés dans un mélangeur convenable, placés ensuite dans un mortier automatique de broyage et moulus pendant -trois heures. Le système résultant indoprofène/PVP réticulée a été tamisé jusqu'à la grosseur 260 pm et brassé ensuite

dans un mélangeur convenable. Ce système poudreux indo-

profène/PVP réticulée peut être incorporé ultérieurement à

toute forme désirée de dosage.

EXEMPLE 5

1 g de griséofulvine et 3 g de PVP réticulée ont été mélangés dans un mélangeur convenable, placés ensuite dans un mortier automatique de broyage et moulus pendant

trois heures. Le système résultant griséofulvine/PVP réticu-

lée a été tamisé ensuite jusqu'à la grosseur 260 pm puis brassé dans un mélangeur convenable. Ce système poudreux

griséofulvine/PVP réticulée peut être incorporé ultérieure-

ment à toute forme désirée de dosage.

EXEMPLE 6

1 g de griséofulvine et 3 g de PVP réticulée ont été mélangés dans un mélangeur convenable, placés ensuite dans un mortier automatique de broyage et moulus pendant six heures. Le système résultant griséofulvine/PVP réticulée a

été tamisé jusqu'à La grosseur 260 pm et brassé ultérieure-

ment dans un mélangeur convenable. Ce système poudreux

griséofulvine/PVP réticulée peut être incorporé ultérieure-

ment à toute forme désirée de dosage.

EXEMPLE 7

1 g de griséofulvine et 10 g de PVP réticulée ont été mélangés dans un mélangeur convenable, placés ensuite dans un mortier automatique de broyage et moulus pendant six heures. Le système résultant griséofulvine/PVP réticulée a été tamisé jusqu'à la grosseur 260 pm et brassé ensuite à

l'aide d'un mélangeur convenable. Ce système poudreux griséo-

fulvine/PVP réticulée peut être incorporé ultérieurement à

toute forme désirée de dosage.

EXEMPLE 8

1,25 g de indométacine et 3,75 g de carboxyméthyl-

cellulose de sodium réticulée ont été mélangés dans un mélan-

geur convenable, placés ensuite dans un mortier automatique de broyage et moulus pendant cinq heures. Le système résultant indométacine/carboxyméthylcellulose de sodium réticulée a été tamisé jusqu'à la grosseur 260 pm et brassé ensuite à l'aide d'un mélangeur convenable. Ce système poudreux indométacine/

/carboxyméthylcellulose de sodium réticulée peut être incor-

poré ultérieurement à'toute forme désirée de dosage.

DONNEES FOURNIES PAR CALORIMETRIE DIFFERENTIELLE A BALAYAGE

Les données de cette calorimétrie (TA 3000 Mettler) relatives aux préparations obtenues par broyage contenant de l'ac.étate de médroxyprogestérone, décrites aux exemples 1 et 3, sont portées sur le tableau 1 qui suit. Dans le cas du mélange broyé (1:3 p/p) de MAP et de PVP réticulée, après trois heures de broyage il y a une réduction de 60 % environ

de la chaleur de fusion et la transformation de l'état cris-

tallin initial (point de fusion 205,6 C) en une forme à énergie plus élevée (point de fusion 196 C); après huit heures de broyage la réduction de la chaleur de fusion est accrue jusqu'à plus de 90 % et l'état cristallin résiduel est dû à

une forme à énergie encore plus élevée (point de fusion 162 C).

Les données obtenues par la même calorimétrie relatives à la préparation contenant de l'indoprofène, décrites à l'exemple 4, sont portées sur le tableau 2 qui suit. Après trois heures

de cobroyage un état amorphe pratiquement complet d el'indopro-

fène cristallin initial est obtenu.

Sur le tableau 3 qui suit sont portées les don-

nées de calorimétrie relatives aux systèmes broyés de griséo-

fulvine. Dans le cas du mélange avec PVP réticulée, pour le rapport des poids 1:3, après trois heures de broyage il y a une réduction de 60 % de la chaleur de fusion cependant qu'après six heures il y a une réduction de 90 %. Lorsque le rapport des poids est de 1: 10 après six heures de durée de

broyage, il existe un état amorphe total.

Sur le tableau 4 qui suit sont portées les don-

nées de calorimétrie relatives au mélange broyé d'indométa-

cine. Apres cinq heures de broyage le mélange 1: 3 p/p

d'indométacine et de carboxyméthylcellulose de sodium réticu-

lée présentait une réduction de 85 % de la chaleur de fusion initiale et le glissement du point de fusion à une valeur

- inférieure.

DONNEES RELATIVES A LA SOLUBILITE

A) Mélange broyé d'acétate de médroxyprogestérone/

/polymère gonflable.

La solubilité du mélange broyé MAP/polymère

gonflable décrit à l'exemple 1 a été mesurée par l'introduc-

tion d'une quantité en excès de la poudre, équivalente à 50 mg

de MAP, dans des flacons contenant 50 ml d'une solution tam-

pon pH 5,5, à 37 .C; les flacons ont été placés dans un appa-

reil à secousses thermostatés et des parties aliquotes d'échantillons de la solution ont été prélevées par filtration à travers une membrane Millipore; la concentration de MAP dans la partie aliquote filtrée a été déterminée à la fois par spectrophotométrie (SP 8-100, Pye Unicam), après dilution à l'aide de méthanol, A = 247 nm, et par chromatographie liquide à haute performance (colonne: Spherisorb S30 D52, Phase Sep.; phase mobile acétonitrile/eau 70/30 v/v; débit 1 ml/mn; détection U.V., = 242 nm), après dilution avec de

l'acétonitrile. -

Les données relatives à la solubilité du mélange broyé MAP/PVP réticulée (1:3 p/p) décrit à l'exemple 1 sont

.étes sur le tableau 5 qui suit. Pour démontrer les proprié-

-s uniques de la technique de cobroyage, le tableau 5 montre aussi les données relatives à la solubilité de MAP cristallin pur, du mélange physique de MAP et de PVP réticulée et du système MAP/PVP réticulée préparé par gonflement dans un solvant (4 ml d'une solution dans du chlorure de méthylène de 50 'mg/ml de MAP en plus de 1 g de PVP réticulée) . Il est possible: d'observer que dans le cas du mélange broyé préparé par le procédé décrit conformément à l'invention le produit MAP dissous aux différents moments est plus élevé que dans le cas de MAP pur ou du mélange physique de MAP et du polymère

gonflable. Il est intéressant aussi d'observer que la techni-

que de cobroyage conforme à l'invention engendre des concen-

trations de MAP qui sont aussi supérieures aux concentrations engendrées par le système MAP/polymère gonflable préparé par la méthode de gonflement dans un.solvant (4 ml d'une solution dans du chlorure de méthylène de 50 mg/ml de MAP en plus de

1 g de PVP réticulée).

B) Mélange broyé indoprofène/polymère gonflable.

La solubilité du mélange broyé indoprofène/PVP réticulée décrit à l'exemple 4 a été mesurée conformément à

La procédure utilisée pour les systèmes MAP et avec une solu-

tion tampon pH 2; les concentrations en indoprofène ont

été déterminées par spectrophotométrie ( A = 280 nm).

Comme le montre le tableau 6 qui suit, Le mélange broyé préparé par le procédé de l'invention engendre des concentrations en indoprofène beaucoup plus élevées que l'indoprofène pur ou que le mélange physique indoprofène et polymère gonflable. En outre, le système broyé engendre des concentrations en indoprofène au moins aussi élevées que celles engendrées par le système préparé par la méthode de gonflement dans un solvant (2,5 ml d'une solution dans le diméthylformamide de 100 mg/ml de indoprofène en plus de 1 g de PVP réticulée), mais avec l'avantage qu'un rapport polymère:médicament inférieur est nécessaire (3:1 au lieu de

4:1).

C) Mélange broyé griséofulvine/polymère gonflable.

La solubilité des mélanges broyés griséofulvine/ /PVP réticulée décrits aux exemples 5, 6 et 7 a été mesurée

conformément à la procédure précédemment décrite et avec une.

solution tampon pH 7,4; les concentrations en griséofulvine

ont été déterminées par spectrophotométrie ( V =294 nm).

Comme on peut le voir sur le tableau 7 qui suit, les mélanges broyés préparés par le procédé de l'invention engendrent des concentrations en griséofulvine qui sont beaucoup plus élevées que la gr.iséofulvine pure ou que le mélange physique de griséofulvine et de PVP réticulée. En outre, les données relatives à la solubilité du mélange broyé

sont aussi plus élevées que les concentrations en griséoful-

vine engendrées par le système préparé par le procédé de gonflement dans un solvant (4 ml d'une solution dans du diméthylformamide de 83,3 mg/ml de griséofuLvine en plus de

1 g de PVP réticulée).

D) Mélange broyé indométacine/polymère gonflable.

La solubilité du mélange broyé indométacine/ /carboxyméthylcellulose de sodium réticulée décrit à l'exemple 8 a été mesurée selon le processus précédemment décrit et avec une solution tampon pH 6,8; les concentrations en indométacine ont été déterminées par spectrophotométrie

( ?> = 317 nm).

Comme le montre le tableau 8 qui suit, le mélange broyé préparé par le procédé de l'invention engendre des

concentrations en indométacine qui sont non seulement supé-

rieures à celle obtenue avec indométacine pure ou avec le

mélange physique du médicament et de la carboxyméthyl-

cellulose de sodium réticulée mais aussi à celle du système 1:10 p/p préparé par le procédé de gonflement dans un solvant

(1 ml d'une solution dans de l'acétone de 100 mg/ml d'indomé-

tacine en plus de 1 g de carboxyméthylcellulose de sodium réticulée).

BIODISPONIBILITE DE MELANGES BROYES

MEDICAMENT/POLYMERE GONFLABLE

Pour prouver la capacité de la technique de

cobroyage décriteconforme à l'invention,d'améliorer l'absorp-

tion in vivo des médicaments faiblement solubles, on a admi-

nistré (par voie orale, méthode d'entrecroisement) le mélange broyé acétate de médroxyprogestérone/PVP réticulée (1:3 p/p) décrit à l'exemple 2 à six chiens beagle.à jeun (mâle et

femelle, 9-13 kg de poids). Les animaux n'ont pas été alimen-

tés pendant 17 heures avant l'administration et pendant 4 heures après le traitement. A des moments prédéterminés des échantillons de sang de 4 ml ont été prélevés et transférés dans des tubes héparinisés, centrifugés à 3000 t/mn pendant minutes; le plasma séparé a été conservé à l'état congelé

(-20 C) jusqu'à analyse.

Les quantités de MAP dans le plasma ont été dé-

terminées par une méthode spécifique exacte et précise qui consiste en ce qui suit: extraction de MAP à l'aide de

n-hexane, nettoyage de l'extrait (séparation avec acétonitri-

* le), séparation par chromatographie liquide à haute perfor-

mance (colonne: Lichrosorb RP 18 Merck; phase-mobile méthanol:

:eau 75:25 v/v; débit 1 ml/mn; détection UV à A = 242 nm).

Le tableau 9 qui suit montre les concentrations

de MAP dans le plasma relativement à des tablettes du mélan-

ge broyé acétate de médroxyprogestérone/PVP réticulée (1:3 p/p) décrit à l'exemple 2. Des tablettes de contrôle ont été administrées aussi contenant un mélange physique (1:3 p/p) d'acétate de médroxyprogestérone et de PVP réticulée, les deux broyées séparément pendant 3 heures. Il se produit une augmentation frappante des concentrations dans le plasma

d'acétate de médroxyprogestérone à la suite de l'administra-

tion du mélange cobroyé préparé par le procédé de l'inven-

tion: on obtient des niveaux du médicament dans le plasma beaucoup plus élevés que ceux des tablettes de contrôle; les valeurs AUC (surface en dessous de la courbe concentration du médicament dans le plasma en fonction du temps) sont aussi remarquablement plus élevées dans le cas du système

cobroyé acétate. de médroxyprogestérone/polymère gonflable. Une telle donnée in vivo démontre la propriété unique de la technique de

cobroyage médicament/polymère gonflable décrite conforme à l'invention, en comparaison du simple

mélange du médicament et du polymère gonflable broyés sépa-

rément. Au cours d'une autre étude de la biodisponibilité,

le mélange cobroyé acétate de médroxyprogestérone/PVP réti-

culée de l'exemple 2- et un système acétate de médroxypro-

gestérone/PVP réticulée préparé par la méthode de gonflement dans le solvant ont été administrés tous deux à six chiens beagle à jeun. Dans ce cas les tablettes de contrôle étaient des tablettes commerciales contenant 250 mg d'acétate de

médroxyprogestérone cristallin. Les concentrations résultan-

tes du médicament dans le plasma sont portées sur le tableau qui suit: il est évident que les deux systèmes préparés par la technique de cobroyage et la technique du solvant,

bien qu'administrés à une dose cinq fois inférieure, engen-

drent des concentrations du médicament dans le plasma compa-

rables ou même supérieures à celles des tablettes commercia-

les. Mais il est important aussi d'observer que le mélange médicament/polymère gonflable préparé par la technique du

cobroyage conformément à l'invention engendre des concentra-

tions du médicament dans le plasma et aussi des valeurs AUC remarquablement supérieures à celle du système médicament/ /polymère gonflable préparé par La méthode du gonflement dans

un solvant.

En se basant à la fois sur les données in vitro et in vivo présentées cidessus, il est possible de conclure

que la capacité unique de la technique de cobroyage d'ampli-

fier la dissolution et la biodisponibilité des médicaments à

faible solubilité a été démontrée.

TABLEAU 1

Données fournies par la calorimétrie différentieLle à balayage de divers mélanges broyés acétate de

médroxyprogestérone (MAP)/polymère gonflable.

Point de Chaleur % résiduel Système fusion de de la chaleur oc fusion initiale de J/g fusion MAP cristallin pur 205-206 88,0 100,0 MAP/PVP réticulée 1:3 p/p 195,9 33,1 37,7 (procédé par broyage, 3 heures)

Exemple 1

MAP/PVP réticulée 1:3 p/p 162,3 8,0 9,0 (procédé par broyage, 8 heures)

Exemple 3

TABLEAU 2

Données fournies par La calorimétrie différentielle à

baLayage du mélange broyé indoprofène/polymère gonflable.

Point de Chaleur % résiduel Système fusion de de la chaleur o c fusion initiale de C J/g fusion Indoprofène cristallin 212215 134,6 100,0 pur 212-215 134.6 100.0 pur Indoprofène/PVP réticulée 1:3 p/p 215,6 2,7 2,0 (procédé par broyage, 3 heures)

Exemple 4

TABLEAU 3

Données fournies par la calorimétrie différentielle à balayage de différents méLanges broyés griséofuL'vine/

/polymère gonflable.

Chaleur % résiduel SystèmefusPoint de de de la chaleur Sy st ème fusion oC fusion initiale de J/g fusion Griséofulvine cristalline pure 218,8 119, 22 100 Griséofulvine/PVP réticulée 1:3 p/p

183,4 47,37 39,7

(procédé par broyage, 3 heures)

Exemple 5

Griséofulvine/PVP réticulée 1:3 p/p 178,7 12,3.10,2 (procédé par broyage, 6 heures)

Exemple 6

Griséofulvine/PVP réticulée 1:10 p/p 0 0 (procédé par broyage, 6 heures)

Exemple 7

- - - - - - - - - - - - - - - - L - - - - -J -., - - - - - - -

TABLEAU 4

Données fournies par la calorimétrie différentielle à

balayage du mélange broyé indométacine/polymère gonflable.

Chaleur % résiduel Point de de de la chaleur Système fusion fusion initiale de C J/g fusion Indométacine cristalline pure 160,2 110,8 _

Indométacine/carboxyméthyl-

cellulose de sodium réticulée 1:3 p/p 150,5 16,1 14,4 (procédé par broyage, heures) -

Exemple 8

TABLEAU 5

Données relatives à la solubilité (pg/ml) du mélange broyé acétate de médroxyprogestérone (MAP)/polymère gonflable

(solution tampon phosphate pH 5,5, 37 C).

_________________-_____-___________________________________

- D u r é e Durée

Système MAP - - - - - - - - - - -

mn 15 mn 1 h 6 h MAP cristallin pur <0,04 0,32 0,68 1,00

Mélange physique.

1:3 p/p.0,85 1,18 1,34 1,21 MAP/PVP réticulée MAP/PVP réticulée 1:5 p/p 1, 00 1,61 1,69 2,04 (gonflement par CH2Cl2) MAP/PVP réticulée 1:3 p/p 2,26 3,08 2,90 5,28 (procédé par broyage, 3 heur-es)

Exemple 1

TABLEAU 6

Données reLatives à la solubilité (pg/ml) du méLange broyé

indoprofène/polymère gonflable (solution tampon pH 2, 37 C).

SystèmeD u r é e mn 15 mn 1 h 3 h 24 h Indoprofène cristallin pur 1,6 3,0 4,8 10,3 Mélange physique 1:3 p/p indoprofène: 8,3 8,2 9,6 10,2 11,3 PVP réticulée

Indoprofène/PVP réticu-

lée 1:3 p/p 18,0 19,3 18,8 18,6 17,4 (procédé par broyage, 3 heures)

Exemple 4

Indoprofène/PVP réticu-

lée 1:4 p/p 19,3 16,8 15,7 14,6 14,8 (procédé gonflement par solvant)

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --_ - - - - - --__ _. _ _ _ _ _ _ _

TABLEAU 7

Données relatives à la solubilité (pg/ml) du méLange broyé griséofuLvine/polymére gonflable (solution tampon pH 7,4,

37 C).

D u r é e Durée Système mn.15 mn 1 h 3 h 24 h GriséofuLvine cristal- 9, 110,9 11,0 109 113 14,9 line pure Mélange physique 1:3 p/p 18,9 19,3 21,2 23,9 Griséofulvine/PVP réticulée Griséofulvine/PVP

réticulée 27,7 29,3 30,4 31,3 27,7.

1:3 p/p (procédé par broyage, 3 heures)

Exemple 5

Griséofulvine/PVP réticulée 29,8 39,7 33,8 34,2 1:3 p/p (procédé par broyage, 6 heures)

Exemple 6

Griséofulvine/PVP réticulée 33,7 33,5 37,4 31,.3 28,6 1:10 p/p (procédé par broyage, 6 heures)

Exemple 7

Griséofulvine/PVP réticulée 24,7 24,2 24,0 19,9 19,1 1:3 p/p (gonflement par solvant) Griséofulvine/PVP réticulée 11,2 11,8 15,5 14,4 1:10 p/p (mélange physique)

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ -_ _ _ _ _ _ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ---- - - - - --- - - - - - - - - - - ---- - - - - -

TABLEAU 8

Données relatives à la solubilité (pg/ml) du mélange broyé indométacine/polymère gonflable (solution tampon pH 6,8, 37 C) D u r é e Système ___ mn 15 mn 1 h 3 h 24 h

Indométacine cris-

talline pure 230,2 358,2 482,1 502,8 502,0 Mélange physique 1:10 p/p 255, 9 347,4 463,4 520,5 536,1

Indométacine/carboxy-

méthylcelluLose de sodium réticulée

Indométacine/carboxy-

méthylcellulose de sodium réticulée 817,8 867,7 773,9 757,0 744,0 1:3 p/p (procédé par broyage, heures)

Exemple 8

Indométacine/carboxy-

méthylcellulose de sodium réticulée 284,9 337,1 401,1 419,2 408,6 1:10 p/p - (procédé gonflement par solvant)

à--- -- ---- ------ ---- - --1

TABLEAU 9

Concentrations de MAP dans le plasma (ng/ml) déterminées par chromatographie liquide à haute performance à partir d'études de biodisponibilité sur des chiens Beagle à jeun (valeurs

moyennes et écarts types).. -

Préparation Durée Tablettes de contrôlea MAP/PVP réticuléeb (heures) (Mélange physique 1:3 1:3 p/p p/p MAP broyé- (par cobroyage) -PVP réticulée broyée) Moyenne de 5 chiens Moyenne de 6 chiens 2 x 50 mg 2 x 50 mg

1 9,71 (3,91) 86,67 (41,81)

2 13,24 (6,62) 95,99 (29,41)

4 31,19 '(14,30) 79,58 (44,58)

* 7 11,01 (2,80) 25,41 (9,10)

AUC (0-7 h) 123,57 (35,45) 467,7 (150,11) pg x h/ml a La composition unitaire des tablettes de.contrôle était la suivante: 200 mg du mélange physique 1:3 p/p de MAP et de PVP réticulée broyés séparément pendant 3 h,

mg de PVP réticulée seule comme désintégrant.

Chaque chien a reç deux tablettes contenant chacune

mg de MAP.

b Les tablettes du système MAP/PVP réticulée ont été préparées comme indiqué à l'exemple 2. Chaque chien

a reçu deux tablettes contenant chacune 50 mg de MAP.

c Surface en dessous de la courbe concentration de MAP

dans le plasma en fonction du temps.

TABLEAU 10

Concentrations de MAP dans le plasma (ng/ml) déterminées par chromatographie liquide à haute performance à partir d'études de biodisponibilité sur des chiens Beagle à jeun

(valeurs moyennes et écarts types relatifs à six chiens).

P r é p a r a t i o. n Durée Tablettes Système MAP/PVP réticuléeb Système MAP/PVP réticulée c (heures) commerciales, 1:5 p/p 1':3 p/p (procédé de gonflement (procédé par cobroyage) 1 x 250 mg par solvant) 1 x 50 mg 1 x 50 mg

1 12,94 (2,80) 23,48 (5,50) 94,65 (39,56)

2 20,33 (7,49) 41,38 (13,62) 69,21 (19,93)

4 26,73 (18,48) 16,06 (4,87) 34,96 (15,45)

7 9,51 (2,94) 8,52 (2,51) 11,63 (2,73)

AUC (0-7h) 124,5 (48,1) 138,50 (32,30) 303,31 (83,52) ug -x h/ml a La composition unitaire des tablettes commerciales était la suivante: 250 mg de MAP

cristallin; 121,25 mg de lactose; 60 mg d'amidon de mais; 22,5 mg de polyvinylpyrroli-

done linéaire; 31,25 mg d'amidon de carboxyméthyle de sodium; 5 mg de stéarate de magnésium.

bLa composition des tablettes était la suivante: 300 mg du système MAP/PVP réticulée L

(1:5 p/p) préparé par le procédé du gonflement dans un solvant.

CLes tablettes ont été préparées comme indiqué à l'exemple 2.,

dsurface sous la courbe concentration de MAP dans le plasma en fonction du temps.

Claims (7)

REVENDICATIONS

1. Procédé pour charger un polymère insoluble

dans l'eau gonflable dans l'eau d'une substance biologique-

ment active ou d'une substance qui est convertie in vivo en substance biologiquement active, caractérisé en ce qu'on pré-

pare et on broie un mélange de ladite substance avec un poly-

mère gonflable dans l'eau insoluble dans l'eau avec un rapport

des poids substance:polymère allant de 1: 0,1 à 1:100.

2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la substance est un médicament ou un précurseur de médicament.

3. Procédé selon l'une quelconque des revendica-

tions 1, 2 caractérisé en ce que le polymère est la polyvinyl-

pyrrolidone réticulée ou la carboxyméthylcellulose de sodium

réticulée.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendica-

tions 1 à 3 caractérisé en ce qu'on utilise deux ou plusieurs

polymères gonflables à l'eau insolubles dans. eau.

5. Polymère gonflable à l'eau insoluble dans l'eau qui a été chargé d'une substance biologiquement active -ou d'une substance qui est convertie in vivo en substance biologiquement active avec un rapport des poids substance: :polymère allant de 1: 0,1 à 1: 100 obtenu par le procédé

de l'une quelconque des revendications 1 à 4.

6. Composition pharmaceutique comprenant un poly-

mère gonflable à l'eau insoluble dans l'eau chargé d'une substance active biologiquement ou d'une substance qui est

convertie in vivo en substance biologiquement active préparée.

selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 4

ou dans laquelle le polymère est conforme à la revendication 5.

7. Composition selon la revendication 6 compre-

nant en outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.