JPH021403A

JPH021403A - 医薬組成物

Info

Publication number: JPH021403A
Application number: JP18425388A
Authority: JP
Inventors: Nobuo Kondo; 近藤　伸夫; Masahiro Kikuchi; 雅裕菊地; Tsunetaka Nakajima; 中島　常隆; Koichi Yamauchi; 山内　紘一; Masahiro Watanabe; 正弘渡辺
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1988-03-28
Filing date: 1988-07-22
Publication date: 1990-01-05
Anticipated expiration: 2013-06-11
Also published as: JP2764274B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、難溶性薬物（特に、水難溶性薬物）を含有す
る消化器官系投与用医薬組成物に関する。

特に、本発明は液状または乾燥製剤の態様である消化器
官系投与用医薬組成物に関するものである。

〔従来技術〕

難溶性薬物（特に、水難溶性薬物）の経消化器官系投与
製剤を製造するための製剤化技術としては、従来非晶化
、シクロデキストリン包接化、有機溶剤への溶解または
懸濁、乾式粉砕による微粉化等が知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、難溶性薬物は上記の製剤技術により必ずしも良
好な消化管吸収性が得られるわけではなく、むしろそう
でない場合が多い。それらの薬物は経口的に投与しても
消化管等からの吸収効率が悪い。従って、経口投与によ
って十分なる薬理作用を発揮させるためには、その投与
量を多くする必要があり、大量投与による副作用等が危
惧されている。

本発明の目的は、難溶性薬物の消化管からの吸収性に優
れた医薬組成物を提供することである。

〔課題を解決するための手段］本発明者らは、難溶性薬物の消化管からの吸収性を高め
ることを目的として種々の検討を重ねた結果、難溶性薬
物に特定の物質、即ち特定の分散剤を添加した組成物と
し、かつ液体中での平均粒子径を１ｔＩＩ１１以下に調
製した液状医薬組成物、さらには当該組成物に、さらに
特定の崩壊剤を用いて調製された医薬組成物においては
、当該兼溶性薬物の消化管からの吸収性が改善されるこ
とを見出し本発明を完成した。

即ち、本発明は常温で固形状態であり、溶媒に対する溶
解度が０．１ｍｇ／ｄ以下の難溶性薬物および非イオン
系界面活性剤を含有する組成物であって、懸濁状態とし
た場合の平均粒子径が１μｍ以下に調製されてなること
を特徴とする消化器官系投与用医薬組成物（特に、液状
医薬組成物、就中水ｌ８液状医薬組成物）であり、さら
には上記組成に加えて、所望により崩壊剤として非イオ
ン系界面活性剤を含むことを特徴とする医薬組成物（特
に、乾燥態様の医薬組成物）を提供するものである。

本発明の主成分である難溶性薬物は常温で固形状態であ
り、溶媒（特に水）に対する溶解度が０、１　ｍｇ　／
　ｒｒｄｌ以下の化合物をいい、好適にはクロラムフェ
ニコール、グリセオフルビン、フェノチアジン、ニトロ
フラントイン、トルブタミド、ジゴキシン等の既知薬物
が例示される。しかし、本発明で使用される難溶性薬物
はこれらに限られるものではなく、上記程度の溶媒難溶
性を示す薬物が広く使用される。

本発明の医薬組成物を調製する際、難溶性薬物は可及的
に微細なものとすることが好ましく、本発明で使用され
る分散剤は難溶性薬物を液中で微細化するに際しての分
散剤として機能するものである。

本発明で使用される分散剤としての非イオン系界面活性
剤は、本発明の目的を達成しうる限り特に限定されるも
のではなく、医薬用の添加剤として使用可能なものであ
ればよい。特にそのＨＬＢ値（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ　
Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ　Ｂａ１ａｎｃｅ）が３以上のもの
が好ましい、かかるものの具体例としては、たとえばポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル
、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセ
リン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル
、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンヒマシ油等が例示される。かかる非イオン系界
面活性剤中、特に好ましくは、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレング
リコール、ポリグリセリン脂肪酸エステルが用いられる
。。

本発明で使用される崩壊剤は、主として難溶性薬物の乾
燥製剤（特に、凍結乾燥製剤）の製粒性および製剤の崩
壊性を高めるために配合される。

この崩壊剤としては、非イオン系界面活性剤が使用され
る。

崩壊剤としての非イオン系界面活性剤としては、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、グ
リセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、
プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポ
リエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンヒマシ油等が例示される。

特に好ましくはショ糖脂肪酸エステルまたはポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレングリコールが用いられる
。

なお、分散剤としての非イオン系界面活性剤と崩壊剤と
しての非イオン系界面活性剤とは同一のものを兼用して
もよいが別個のものを使用することが好ましい。たとえ
ば、分散剤としてポリグリセリン脂肪酸エステル（たと
えばデカグリセリンモノラウレート）、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油（たとえば、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油６０）を使用した場合には、崩壊剤としてショ
糖脂肪酸エステルを使用することが好ましい。

本発明の液状医薬組成物は、通常次のようにして製造さ
れる。即ち、まず難溶性薬物を分散剤を添加した水中で
粉砕する。粉砕は湿式粉砕によって実施することが好ま
しい。

湿式粉砕′とは、被粉砕物を分散剤を含む液中でビーズ
（特に、ガラスピーズ）と共に回転または振りすること
により粉砕する方法であり、ダイノミル（Ｗｉｌｌｙ　
Ａ、Ｂｏｃｈｏｆｅｎ社、ＫＤＬ型）等の機械が用いら
れる。

粉砕時の液中における難溶性薬物の濃度は１０〜６０ｗ
／ｖ％であり、より好ましくは２５〜４５Ｗ／Ｖ％であ
る。分散剤としての非イオン系界面活性剤の濃度は、１
〜３０ｗ／ｖ％、より好ましくは２〜２０　ｗ　／　ｖ
％、さらに好ましくは３〜１０Ｗ　／　Ｖ％である。用
いるガラスピーズのビーズ径は通常０．１〜１．５　ａ
＋ＩＩｌφであり、好ましくは０．２５〜０．５　ｍｍ
−である。粉砕時間は、通常５〜６０分間程度である。

上記条件により湿式粉砕された組成物は、平均粒子径と
して１μｍ以下、好ましくは０．２〜１．０μｍ　（光
散乱法）を有する。

湿式粉砕後、ガラスピーズが除去される。その際、好ま
しくは篩が使用される。

本発明で使用される液のうち、水性液としては、たとえ
ば注射用蒸留水、生理的食塩水、その他消化器官系投与
に適した水性液が用いられる。水以外にメタノール、エ
タノール、イソプロパツール、アセトン、酢酸エチル等
が使用される。当該水以外の液としての条件は、薬物に
対する溶解度が１０ｍｇ　／　ｍ１以下で、沸点（１気
圧）が１００°Ｃ以下であれば特に限定されない。

得られた液状の医薬組成物は、そのまま、または付加的
な製剤化技術によって医薬として使用することができる
。

また、本発明の組成物はさらに乾燥状態としてもよい。

即ち、難溶性薬物を分散剤を添加した液中で平均粒子径
１μｍ以下、好ましくは０．２〜１．０μｍ（光散乱法
）に粉砕した後に崩壊剤を添加して、その後乾燥処理す
ることにより乾燥状態の製剤が調製される。乾燥処理は
３８°Ｃ以下で行うことが好ましく、好適には凍結また
は真空状態で行われる。

崩壊剤の濃度は１〜９０ｗ／ｖ％、好ましくは１０〜７
０ｗ／ｖ％である。

本発明の医薬組成物、就中液状製剤（乾燥製剤）は、例
えば難溶性薬物：分散剤（：崩壊剤）＝１〜７０：１〜
３０　（：ｌ〜９０）（重量比）、好ましくは、２０〜
５０；２〜２０に１０〜７０）（重量比）の組成比を有
する。

本発明の医薬組成物は、常套手段によって液状製剤、乾
燥製剤をさらに処理して、他の製剤として製剤化するこ
とができる。このような製剤とし剤、錠剤等が挙げられ
る。

本発明の医薬組成物は、哺乳動物（たとえば、ヒト、ウ
マ、ウシ、イヌ、マウス、ラット等）に対して、通常経
口的に消化器系に投与される。投与量は薬剤、症状、性
別、体重、剤形、投与方法等によって変わりうる。

〔作用・効果〕

本発明の医薬組成物は難溶性薬物の消化管からの吸収性
を顕著に改善するものである。特に乾燥製剤等の固形製
剤にあっては、その製粒性、崩壊性、安定性ともに良好
である。

従って、本発明によって難溶性薬物の投与量の軽減が可
能となり、薬物服用時における患者の苦痛を軽減し、副
作用の軽減がはかられる。

（実験例・実施例）実験例１（血中濃度）後記実施例１〜３によって製造された本発明の製剤およ
びクロラムフェニコールの水性懸温液を、それぞれ１８
時時間量したウィスター系雄性ラッでは、たとえば散剤
、細粒剤、顆粒剤、カプセルト（体重２００ｇ）、１群
２匹に、経口ゾンデにより強制経口投与した（投与量：
薬物として５０ｍｇ／　５　Ｉｎ１／ｋｇ）。その後、
経時的に頚静脈よりヘパリン採血（０，３滅）した。

得られた血液は、プラズマを分離し、アセトニトリルに
よる除蛋白後、逆相系カラム（Ｎａｖａ　ＰａｋＣ＋ａ
、５μ、３．９φＸ１５０ａｉ、日本ウォーターズ）を
用いた高速液体クロマトグラフ法により各々の薬物を定
量し、血中濃度曲線を作製した。

血中濃度曲線より台形公式を用いて曲線上面積を求め、
Ａ　Ｕ　Ｃ（Ａｒｅａ　Ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　Ｃｕｒｖ
ｅ）　　とした。

それぞれの値は各ラット毎に求め、その平均値および幅
を第１表に示した。

第１表実施例１クロラムフェニコール（２０ｇ）を５ｗ／ｖ％ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレングリコール（ブルロニ
ンクＦ６８）水ン容ン＆５０ｄに懸濁し、ガラスピーズ
（０，２５〜０．５　ｍ＋ｎφ）５０ｇを使用し、ダイ
ノミルによる湿式粉砕（３０００ｒｐｍ、４５分間）を
行った。粉砕終了後、篩にてガラスピーズを除去し、ク
ロラムフェニコールの湿式粉砕製剤（平均粒子径０．４
μｍ）を得た。

この液状製剤５０ｄにショ糖脂肪酸エステル（Ｐ１６７
０、三菱化成食品社製）２０ｇを加え、ドライアイス・
メタノールで凍結後、２４時間真空乾燥し、水を除去し
て凍結乾燥製剤を製造した。

実施例２フェノチアジン（１５ｇ）を５　ｗ　／　ｖ％ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレングリコール（プルロニ
ックＦ６８）水？ｇ故５０　ｍｌに懸濁し、ガラスピー
ズ（０，２５〜０．５　＋ｎｌｌ１φ）５０ｇを使用し
、ダイノミルによる湿式粉砕（３０００ｒｐｍ、４５分
間〕を行った。粉砕終了後、篩にてガラスピーズを除去
し、フェノチアジンの湿式粉砕製剤（平均粒子径０．６
μ伺）を得た。

実施例３実施例１の湿式粉砕製剤５０ｄにショ糖脂肪酸エステル
（Ｐ　１６７０、三菱化成食品社製）３０ｇを加え、ド
ライアイス・メタノールで凍結後、２４時間真空乾燥し
、水を除去して凍結乾燥製剤を製造した。

実施例４ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの
代わりに、デカグリセリンモノラウレート（デカグリン
ＩＬ、日光ケミカル社製）を使用し、ニトロフラントイ
ンを実施例１に準じて処理し、乾燥製剤を得た。

実施例５トルブタミドを実施例１に準じて処理し、トルブタミド
乾燥製剤を得た。

実施例６．７ジゴキシンを実施例３または４に準じて処理し、ジゴキ
シン乾燥製剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）常温で固形状態であり、溶媒に対する溶解度が０
．１ｍｇ／ｍｌ以下の難溶性薬物および非イオン系界面
活性剤を含有する組成物であって、懸濁状態とした場合
の平均粒子径が１μｍ以下に調製されてなることを特徴
とする消化器官系投与用医薬組成物。
（２）常温で固形状態であり、溶媒に対する溶解度が０
．１ｍｇ／ｍｌ以下の難溶性薬物を、分散剤として非イ
オン系界面活性剤を添加した液中で粉砕し、その平均粒
子径を１μｍ以下に調製してなることを特徴とする請求
項（１）記載の液状医薬組成物。
（３）常温で固形状態であり、溶媒に対する溶解度が０
．１ｍｇ／ｍｌ以下の難溶性薬物を、分散剤として非イ
オン系界面活性剤を添加した液中で粉砕した後に、さら
に崩壊剤として非イオン系界面活性剤を添加し、乾燥し
てなることを特徴とする請求項（１）記載の医薬組成物
。