DE2200778B2 - Verwendung von hochmolekularem, unlöslichem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel in festen Arzneiformen - Google Patents
Verwendung von hochmolekularem, unlöslichem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel in festen ArzneiformenInfo
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Description
Tablette oder Drageekern, können dabei Härten von 7 bis 13 kg erhalten werden.
Bei der Tablettenherstellung mit Hufe von Feuchtgrunulation
kann z. B. wie folgt verfahren werden:
Ein oder mehrere Wirkstoffe, ein oder mehrere Trägerstoffe wie beispielsweise Laktose, das Sprengmktel
und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe werden durch ein Sieb, beispielsweise ein Sieb Nr. 20, USP
XVIII aus rostfreiem Stahl geschlagen und in einem Mischer, beispielsweise einem Hobart-Mischer, während
10 bis 20 Minuten gemischt. Anschließend wird das Gemisch mit einer geeigneten Granulierflüssigkeit,
z. B. einer wässerigen oder wässerig-alkoholischen Lösung eines Bindemittels bis zu einer geeigneten
Feuchtigkeit granuliert. Das feuchte Granulat wird dann durch ein Sieb, z. B. ein Sieb Nr. 14, USP XVIII
aus rostfreiem Stahl geschlagen und anschließend bei 45 0C getrocknet bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von
1 bis 3 %. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb, beispielsweise ein Sieb Nr. 18, USPXVIlI aus
rostfreiem Stahl geschlagen und das Gleitmittel, z. B. fein gesiebtes, beispielsweise durch ein Tuch Nr. 60,
USP XVJII gesiebtes Magnesiumstearat oder Stearinsäure, zugefügt und die Mischung 5 bis 10 Minuten
in einem Doppelschaienmischer gemischt. Das erhaltene Gemisch wird in einer Tablettenpresse wie
z. B. einer Colton-ModeIl-204-Presse zu Tabletten
mit einer Härte von je nach Wunsch 7 bis 13 kg gepreßt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, sie jedoch in keiner Weise einschränken.
Beispiel 1 bis 13
Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Tablettenformulierungen
Beispiel 1 bis 13 worden nach ίο folgendem Verfahren (Trockentablettierung) hergestellt:
1. Der Wirkstoff, sprühgetrocknete Laktose und ein Sprengmittel werden einzeln durch ein Sieb
i„ Nr. 20, USPXVIII aus rostfreiem Stahl geschlagen
und in einem Doppelschalenmischer 15 Minuten lang gemischt.
2. Magnesiumstearat wird durch ein Tuch Nr. 60, USPXVIII gesiebt, zu der Mischung gegeben
und das Mischen für weitere 5 Minuten fortgesetzt.
3. Aus der Mischung werden Tabletten mit einem Gewicht von 220 mg und einer Härte von 10 bis
12 kg gepreßt unter Verwendung einer Colton-Modell-204-TabIettenpresse,
die mit einem Stempel mit flacher Oberfläche von 9 mm Durchmesser und abgeschrägtem Rand versehen sind.
Bestandteile in mg
Beispiel Nr. 2 13 14
11
Reccpturen für Tabletten
Vergleichsbeispiel Nr. (kein PVPP*) enthaltend)
10
12
Natriumisobutylallylbarbiturat
l-lsopropyl-7-methyl-4-phenylquinazo!in-2(lH)-on
Quervernetztes Polyvinylpolypyrrolidon
(PVPP)*)
(PVPP)*)
Mikrokristalline Zellulose
Maisstärke USP
Polyvinylpyrrolidon0)
Sprühgetrocknete
Laktose USP
Magnesiumstearat
Tablettengesamtgewicht ..
6,6
185,4 3
220
25
96
96
220
25
192
3 220
50
242
300
25
22
170
3
3
220
25
44
148
3
3
220
25
96
96
220
192
3
220
220
6,6
185,4
3
3
220
25
192
3
3
220
50
242
300
*) Polyclar® AT der GAF-Corporation.
"') Mittleres Molekulargewicht etwa 40 000 Plasdone® K-29-32 der OAF-Corporation.
2 13 14
11
8 19
10
12
Zcrfallzeit in Minuten . ..
Gewichtsprozent Sprengmittel
Gewichtsprozent Sprengmittel
3,5
43
0,25 87
0,25 87
20,6
10
10
20
4,5
43
43
22,8
21,3
*) Polyclar® AT der GAF-Corooration.
30
2
2
Die Zerfallszeit der nach Beispiel I bis 10 hergestellten
Tabletten werden in Tabelle 11 gezeigt. Die Zerfallszeiten werden nach der Testmethode für nicht
überzogene Tabletten aus der United States Pharmacopeia
XVlIl (S. 932 und 933) bestimmt. Jedes Ergebnis ist ein Durchschnittswert von 3 Testen.
Die in Tabelle II wiedergegebenen Zerfallszeiten zeigen, wie hohe Zerfallsgeschwindigkeiten von den
nach Beispiel 1 bis 4 unter Verwendung von PVPP als Sprengmiuel hergestellte Tabletten erreicht werden
im Gegensatz zu den nach Beispiel 5 bis 8 hergestellten Tabletten, worin mikrokristalline Zellulose als Sprengmittel
verwendet wird. Die Zerfallszeit von Tabletten, welche 10 % mikrokristalline Zellulose als Sprengmittel
enthalten (Beispiel 5), ist mit 20,6 Minuten vergleichbar mit der Zerfallszeit des Kontrollbeispiels ohne
Sprengmittel mit 21,3 Minuten. Sogar bei einem Gehalt von 20% mikrokristalliner Zellulose ist die Zerfallszeit
der Tabletten immer noch langer als diejenige von Tabletten, welche 3% PVPP enthalten.
Die Formulierung aus Beispiel 9, welche 3 % nicht quervernetztes Polyvinylpyrrolidon enthält, zeigt eine
mit der Zerfallszeit des KnntrolIbeispi(Js 10 vergleichbare
Zerfallszeit, woraus hervorgeht, daß nicht quervernetztes PVP keine ausgeprägten Sprengmitteleigenschaften
besitzt.
Beispiel 4 zeigt, daß mit Kombination von PVPP mit herkömmlichen Sprengmitteln zufriedenstellende
Zerfallszeiten erreicht werden. Ein Vergleich von Beispiel 4 mit Beispiel 3 bis 7 zeigt, daß ein Zusatz von
PVPP die Tablettenzerfallszeit gegenüber einer Tablette, welche nur mikrokristalline Zellulose als Sprengmittel
enthält, verringert.
Ein Vergleich der Zerfallszeiten der nach Beispiel 11
hergestellten Tabletten mit den Zerfallszeiten der nach Beispiel 12 und 13 hergestellten Tabletten zeigt, daß
das PVPP bei einem Gehalt von 2%5- bis 6mal wirksamer
ist als die vorbekannte Maisstärke sowohl bei einem Gehalt von 2% als auch von 10%.
40 wird zur Berechnung der Wirkstoffkonzentration benutzt.
Ein Korrekturfaktor wird eingeführt, da mit jeder Proöe ein Anteil des gelösten Wirkstoffes entfernt
wird.
Die Versuche werden fürjede Tablettenformulierung 3ma! wiederholt. Die folgende Tabelle III gibt die
Durchschnittswerte in Prozent gelöstem Wirkstoff wieder.
Beispiel 2
Beispiel 7
Beispiel 3
Beispiel 8
Beispiel 7
Beispiel 3
Beispiel 8
Zeit in Minuten
5 I 10 I 20 I
gelöster Wirkstoff in %
30
81,11
10,11
89,37
4,77
95,16
31..53
96,00
15,41
31..53
96,00
15,41
98,87
52,96
95,87
41,32
52,96
95,87
41,32
96,23
76,08
92,98
67,51
76,08
92,98
67,51
100,82
84,20
96,32
79,08
84,20
96,32
79,08
Beispiel 14
Nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden Tabletten von 120 mg Gewicht hergestellt,
welche 1 % Wirkstoff, 98% PVPP und 1 % Magnesiumstearat enthalten. Zerfallszeit: 0,1 Minuten.
An den nach Beispiel 2, 3, 7 und 8 hergestellten Tabletten werden folgende Versuche über die Lösungsgeschwindigkeit, welche einen Hinweis auf die Wirkstofffreigabe
geben, durchgeführt:
Es wird ein mit Fiaschen besetzter rotierender Apparat in einom Bad mit konstanter Temperatur von
37 ± 0,50C benutzt, welcher mit einer Geschwindigkeit
von 10 Umdrehungen pro Minute rotiert. Jede Tablette wird in eine 100-ml-Glasflasche gegeben,
welche 50 ml einer wässerigen Lösung, die vorher mit Salzsäure auf einen pH von 1,2 gebracht wird, enthält.
Die Lösung ist vor Zugabe der Tablette auf 37° C vorgewärmt. Die Zeit der Tablettenzugabe wird als
1 = 0 registriert. Der Behälter wird mit einem mit Polyäthylen ausgekleideten Bakelitdeckel verschlossen.
In geeigneten Zeitintervallen wird eine 1-ml-Probe mit
einer Filterspitze versehenen Pipette entnommen und sofort nach der Entnahme durch 1 ml einer wässerigen
Lösung von cH 1,2 ersetzt. Die Probe wird mit einer wässerigen Flüssigkeit von pH 1,2 auf 50 ml verdünnt.
Die Absorption der verdünnten Lösung wird in einem
Carey Recording Spectrophotometer im UV-Bereich gemessen, und da=>
Absorptionsmaximum bei 232 ηημ Wie aus den in Tabelle III angegebenen Daten ersichtlich
ist, zeigen sich signifikante Unterschiede in den Lösungsgeschwindigkeiten der verschiedenen Formulierungen.
Eine Vergleichsgröße für die Lösungsgeschwindigkeiten ist die Zeit, in welcher 50% des
Wirkstoffes in Lösung gehen (Z50 %)· Die PVPP enthaltenden
Formulierungen der Beispiele 2 und 3 zeigen /50%-Werte, welche weit unterhalb von 2 Minuten
liegen, während Beispiel 7 einen r.50%-Wert zwischen
5 und 10 Minuten und Beispiels einen r50%-Wert
zwischen 10 und 20 Minuten aufweist.
Beispiel 15 und 16
Die in der nachfolgenden Tabelle IV angegebenen Tablettenformulierungen Beispiel 15 und 16 werden
nach dem folgenden Verfahren mittels Feuchtgranulation hergestellt:
1. Der Wirkstoff, Laktose und ein Sprengmittel werden einzeln durch ein Sieb Nr. 20, USP XVIIi
aus rostfreiem Stahl geschlagen und in pinem
Hobart-Mischer ] 5 Minuten lang gemischt.
2. Polyvinylpyrrolidon wird in 80%igem S.D. Nr. 30-Alkohol (= denaturierter Alkohol, hergestellt
durch Zufügen von 10 Volurnteilen reinem Methanol zu je 100 Volumteilen Äthanol) gelöst
und die erhaltene Lösung zu tier Mischung gegeben und diese granuliert.
3. Das Feuchtgranulat wird dann durch ein Sieb Nr. 14, USP XVIII aus rostfreiem Stahl, geschlagen
und bei 45°C ofengetrocknet bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 1 bis 3% (bestimmt als
Trockenverlust bei 100 bis 1050C). Das getrocknete
Granulat wird anschließend durch ein Sieb Nr. 14, USP XVIII aus rostfreiem Stahl geschlagen.
4. Das Magneiiumstearat wird durch ein Sieb Nr. 6C, USP XVIII aus rostfreiem Stahl gesiebt
und zu dem getrockneten, gesiebten Granulat gegeben. Die Mischung wird dann etwa 5 Minuten
lang in einem Doppelschslenmischer gemischt.
5. Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 180 mg und einer Härte von 10 bis 12 kg werden aus der
Mischung unter Verwendung einer Colton-ModelI-204-TabIettenpresse,
die mit stark konkaven Stempeln von 9 mm Durchmesser ausgestattet ist. gepreßt.
Bestandteile in mg
6-(6,10-Dihydroxyundecyl)-/?-resorcinsäure-,u-laktose
.. .
Quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (PVPP)*)
Maisstärke USP
Polyvinylpyrrolidon0)
Laktose USP
Magnesiumstearat USP
Tablettengesamtgewicht
Recepturen für Tabletten
Beispiel Nr. 15 I
100 3,6
10 65,4
100
20
10
49
180
*) Polyclar* AT der GAF-Corporation. = ) Mittleres Molekulargewicht etwa 40000 Plasdoneiü K-29-32
der GAF-Corporation.
Unter den Handelsnamen Polyclar und Plasdone ist ein am Anmeldetag bekanntes quervernetztes
Polyvinylpyrrolidon bzw. ein Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 40 000 zu verstehen.
Zerfallszeit in Minuten
Gewichtsprozent Sprengmittel
Recepturen
für Tabletten
für Tabletten
Beispiel Nr.
15 I 16
15 I 16
3,5
2
2
Tabelle V zeigt die Zerfallszeiten der nach Beispiel 15 und 16 hergestellten Tabletten. Die Zerfallszeiten werden nach der United States Pharmacopeia
XVIII (S. 932 und 933) bestimmt.
Die Zerfallszeiten in Tabelle V zeigen die Uberlegenheit
von PVPP als Tablettensprengmittel im Vergleich mit der bekannten Maisstärke. Bei einer Konzentration
von 2% ist PVPP 4mal wirksamer als Maisstärke bei einer Konzentration von 11",,.
Claims (1)
1 2
unerwartet überlegen, sowohl in der Erhöhung der
Patentanspruch· Zerfallsgeschwindigkeit von festen Arzneiformen als
auch in der Beschleunigung ihrer Wirkstofffreigabe.
Die ausgezeichnete Eignung von PVPP als Spreng-
Verwendung von hochmolekularem, unlöslichem, 5 mittel ist um so überraschender, als das seit langem in
quervernetztemPolyvinylpolypyrrolidonalsSpreng- der Pharmazie bekannte und in der Tablettenherstel-
mittel in festen Arzneiformen. lung als Bindemittel verwendete lineare Polyvinylpyrrolidon
keine derartige Sprengmitteleigenschaften besitzt.
ίο Die erfindungsgemäßen, PVPP enthaltenden festen
Arzneiformen zeigen eine zufriedenstellende Zerfallgeschwindigkeit
über einen weiten Konzentrationsbereich von PVPP, wobei sie gleichzeitig eine gute
mechanische Stabilität (Härte und Abriebfestigkeit)
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines neu- 15 aufweisen. Geeignete Konzentrationen an PVPP
artigen Tablettensprengmittels zur Herstellung von liegen zwischen 1 und 99 Gewichtsprozent der Zufesten
Arzneiformen, insbesondere Arzneiformen mit bereitung. Vorzugsweise soll jedoch das PVPP in einer
hoher Zerfallsgeschwindigkeit. Unter festen Arznei- Konzentration zwischen 1 und 25 Gewichtsprozent,
formen werden im folgenden sowohl einzeldosierte, insbesondere zwischen 1 und 5 Gewichtsprozent der
geformte Arzneikörper, wie Tabletten, Dragees usw. 20 Zubereitung liegen.
als auch tablettierbare Arzneimischungen, beispiels- Falls die Konzentration an PVPP z. B. 25 Gewichtsweis:
Granulate, verstanden. prozent einer Tablette oder mehr ausmacht, kann das Feste Arzneiformen wie z. B. Tabletten müssen, um PVPP gleichzeitig als Bindemittel und/oder als Fülleine
gleichbleibende Dosierung sicherzustellen, aus- stoff dienen und besitzt zusätzlich zu seiner guten
reichende mechanische Festigkeit gegen Stoß, Fall und 25 Sprengwirkung für die Tablettenherstellung günstige
Abrieb aufweisen. Andererseits sollen sie in wäßrigem physikalische Eigenschaften. So zeigen das PVPP und
Medium rasch zerfallen, um so ihre Wirkstoffe frei- damit hergestellte galenische Mischungen ein gutes
zugeben und deren schnelle Resorption, z. B. nach Fließvermögen, gute Kompressibilität, eine gute intjroraler
Verabreichung, im Magen-Darm-Trakt zu er- partikul. ie Kohäsion sowie gute farbstoffverteilende
möglichen. Um die Zerfallszeit zu verringern, werden 30 Eigenschaften.
den festen Arzneiformen meist in Wasser quellbare Das PVPP zeigt eine gute Verträglichkeit mit vielen
Substanzen als Sprengmittel zugesetzt. Es ist bekannt, der üblicherweise verwendeten pharmazeutischen HilfsStärken
wie Kartoffel- oder Getreidestärken sowie stoffe. So kann es z. B. in beliebigem Verhältnis ver-Alginsäure
und deren Derivate, Carboxymethylzellu- mischt werden mit beispielsweise Füllstoffen wie z. B.
lose oder mikrokristalline Zellulose als Sprengmittel 35 Laktose, Mannit, Stärke oder physiologisch neutralen
zu verwenden. Die Zerfallsgeschwindigkeit von mit organischen oder anorganischen Kalziumsalzen, Gleitderartigen
Sprengmitteln hergestellten Arzneiformen mitteln wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder
ist von der darin enthaltenen Konzentration an Talk, Bindemitteln wie z. B. Traganth oder Gelatine
Sprengmittel ,abhängig. Einige dieser Sprengmittel, und weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen wie beiinsbesondere
d,j üblicherweise verwendeten Stärken, 40 spielsweise Lecithin, Färb- und Geschmacksstoffen,
haben jedoch physikalische Nachteile. So zeigen z. B. PVPP enthaltende feste Arzneiformen können desTabletten, die einen höheren Gehalt an diesen Spreng- halb nach den in der Tablettenherstellung üblichen mitteln besitzen, eine ungenügende Härte und Abrieb- Verfahren, z. B. mittels Trocken- oder Naßgranufestigkeit und neigen zum Deckeln. lation, hergestellt werden. Vorzugsweise stellt man Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Verwen- 45 zunächst aus einem oder mehreren Wirkstoffen, dung von hochmolekularem, unlöslichem, querver- PVPP und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen, ein netztem Polyvinylpolypyrrolidon als Sprengmittel in Granulat her, das anschließend weiterverarbeitet, z. B. festen Arzneiformen. Das erfindungsgemäß verwendete tablettiert, werden kann.
haben jedoch physikalische Nachteile. So zeigen z. B. PVPP enthaltende feste Arzneiformen können desTabletten, die einen höheren Gehalt an diesen Spreng- halb nach den in der Tablettenherstellung üblichen mitteln besitzen, eine ungenügende Härte und Abrieb- Verfahren, z. B. mittels Trocken- oder Naßgranufestigkeit und neigen zum Deckeln. lation, hergestellt werden. Vorzugsweise stellt man Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Verwen- 45 zunächst aus einem oder mehreren Wirkstoffen, dung von hochmolekularem, unlöslichem, querver- PVPP und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen, ein netztem Polyvinylpolypyrrolidon als Sprengmittel in Granulat her, das anschließend weiterverarbeitet, z. B. festen Arzneiformen. Das erfindungsgemäß verwendete tablettiert, werden kann.
quervernetzte Polyvinylpyrrolidon (hinfort kurz PVPP So kann man beispielsweise bei der Tablettengenannt) ist vernetzt und weder in wäßrigen sauren 50 herstel'ung mittels Trockengranulierung folgender-
oder alkalischen Lösungen noch in den gebräuchlichen maßen verfahren:
organischen Lösungsmitteln löslich. Dieses PVPP Ein oder mehrere Wirkstoffe, gegebenenfalls ein
kann z. B. durch katalytische Polymerisation unter oder mehrere Trägerstoffe wie beispielsweise Laktose,
gleichzeitiger Vernetzung von Vinylpyrrolidon nach Sprengmittel und gegebenenfalls weitere pharmazeudem
in der USA.-Patentschrift 2 938 017 beschriebenen 55 tische Hilfsstoffe werden gesiebt, z. B. durch ein Sieb
Verfahren hergestellt werden. Nr. 20, USP XVIII aus rostfreiem Stahl geschlagen Die Verwendung von PVPP als Antidiarrhoikum und in einem Doppelschalenmischer (Pattersonwird
in der deutschen Auslegeschrift 1767 831 be- Kelly-V-Mischer) während 10 bis 20 Minuten geschrieben.
Diese Verwendung legt jedoch die Brauch- mischt. Anschließend wird ein Gleitmittel, beispielsbarkeit
von PVPP als Sprengmittel im erfindungs- 60 weise fein gesiebtes, z. B. durch ein Tuch Nr. 60,
gemäßen Sinne nicht nahe. USP XVIII gesiebtes Magnesiumstearat oder Stearin-Es wurde gefunden, daß unter Verwendung von säure, in den Mischer gegeben und das Mischen da-PVPP
als Sprengmittel feste Arzneiformen her- nach noch während weiteren 5 bis 15 Minuten fortgestellt
werden können, die eine erheblich geringere gesetzt. Nach dem Mischen wird das erhaltene Granu-Zerfallszeit
aufweisen als vergleichbare feste Arznei- 65 lat in Tabletten gepreßt, wobei eine Presse wie die
formen, die die gleiche Menge eines herkömmlichen Stokes-Modell-E-Presse oder die Colton-Modell-204-Sprengmittels
enthalten. Presse verwendet wird. Je nach der letztlich beab-PVPP zeigt sich den herkömmlichen Sprengmitteln sichtigten Verwendung des Tablettenkernes, z. B. als
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- 1972-01-13 FR FR7201038A patent/FR2121805B1/fr not_active Expired
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