DE1492253A1

DE1492253A1 - Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit protrahierter Wirkung

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Publication number: DE1492253A1
Application number: DE19651492253
Authority: DE
Inventors: Riva Dr Aldo
Original assignee: Wander AG
Current assignee: Wander AG
Priority date: 1964-09-04
Filing date: 1965-09-04
Publication date: 1969-12-18
Also published as: GB1112332A; CH415963A; US3459850A; FR4892M; BR6572781D0; AT264715B

Description

if 'f- et rV <r j?.

Dr. A. Wander AO Bern (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit protrahlerter Wirkung.

Ein bekanntes Problem bei der oralen medikamentösen Behandlung stellt die Aufrechterhaltung eines therapeutischen Wirkstoffspiegels Über eine gewisse Zeitspanne dar. Im allgemeinen kann man eich naturlich so behelfen, dass man einzelne, kleinere Dosen in gewissen Zeitabständen so verabfolgt, dass die durch die neue Dosis bewirkte Steigerung des Wirkstoffspiegels die Abnahme des Wirkstoffspiegeis der vorangehenden Dosen ausgleicht. Diese Behandlungsmethode hat jedoch den Nachteil, dass z.B. auch während der Nachtstunden Tabletten verabreicht werden müssen, wodurch der Batlent in seiner Ruhe gestört werden kann. Diese 8tO88wei8e Verabfolgung von Arzneimitteln kann aber auch zu einer erheblichen Schwankung des Wirkstoff Spiegels führen, die ebenfalls zu unerwünschten Nebenerscheinungen Anlass geben kann.

Um die schubweise Verabfolgung zumindest herabzumindern und die Zelträume zwischen der Verabfolgung einzelner Wirkstoffmengen SU verlängern greift aan zu sog. Retard-Tabletten, d.h. zu Tabletten mit protrahlerter Wirkung. Bs besteht hier grundsätzlich die Möglichkeit von drei Methoden:

Fall 203 A

Hw* Unterlagen (An ί imh. 2 >*. ism »aw

1. Man umhüllt die als weitere oder im allgemeinen als zweite Dosis freizugebenen Wirkstoffmengen mit einem Ueberzug, welcher die Freigabe der umhüllten Wirkstoffe im Kagen-Darmtrakt verzögert, während die nicht umhüllte Wirkstoffmenge sofort verfügbar ist. Diese Tablettenart hat den Is'achteil, dass mit den heutigen Dragiermethoden die Ueberzlige nicht genügend regelmässig hergestellt werden kennen um innerhalb wirtschaftlicher Grenzen Tabletten mit einer einigermaßen regelmnssigen Freigabezeit zu erhalten. Des weiteren sind die Aufenthaltsseiten der Tabletten im Magen bei manchen Patienten erheblich kUrzer oder länger als der Durchschnitt von etwa 2 bis 3 Stunden, was wiederum eine Beschleunigung oder Verzögerung der Sekundärdosen und somit eir.e Verschiebung des Spiegels aus dem angestrebten Bereich bewirkt.

2. Der Wirkstoff wird mit verschiedenen Stoffen, 8.B. Kunststoffen, Fetten, Wachsen usw. vermischt, welche seine Abgabe behindern. Hier bestand bis anhin der Nachteil, dass die Wahl der jeweilig die Abgabe behindernden Stoffe alt Rücksicht auf den Wirkstoff sich recht kompliziert gestalten konnte.

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2. Der Wirkstoff wird chemisch so abgewandelt, deC seine Freigabe und Resorption dadurch reguliert wird. Hier wiederum liegt der Kauptnachtoil darin, daß sich nicht alle Wirkstoffe auf einfache V/eise chemisch cfcl-ndern lassen und dcß ran prcktisch für Jeden Wirkstoff nr.ch neuen Ab'.;sndlungsi7;ethoden suchen muß. -

Gemeinsam ist eilen diesen Kathoden das Bedürfnis nach der Anpassungsfähigkeit der Retardlcrunssrcethode an den jeweiligen Wirkstoff.

Um ein Arzneimittel in protrahiorter Form herstellen zu können, muß man im wesentlichen die folgenden zwei Grossen kennen:

1. Die Anfcngsdosis des Wirkstoffes, welche erforderlich ist um einen therapeutischen Spiegel zu erreichen.

2. Die sogenannte biologische Halbwertszei^es V.'irkstoffes, d. h. Jene Zeit, innerhalb reicher sieh der Organismus vom physiologischen Effekt der halben enwesenöen Wir!:stoffsr.enge durch Ausscheiduns aus dem biologischen System in unveränderter Form oder durch Inaktivierung des Wirkstoffes befreit.

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Aus diesen Daten kann sowohl die Ausscheidun^skcnstante (welche auch Inaktivierungskonstante genannt wird* als auch jene Gesaratwirkstoffmenge, die zur Erhaltuno; eines gewünschten therapeutischen Spiegels während einer gewünschten Zeit erforderlich ist, berechnet werden, was nach den folgenden Formeln erfolgen kann:

·, ν O

t 1/2

In diesen Formeln bedeuten:

t 1/2 = biologische Halbwertszeit des Wirkstoffes

K = Ausscheidungskonstante ·

W = Anfangsdosis zur Erreichung eines therapeutischen

Spiegele
h = Dauer des gewünschten therapeutischen Spiegels in Stunden

Wx = Totaldosis zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Spiegele während der Zeit t.

Zur Erzielung der protrahierten Wirkung hat man, wie bereits gezeigt, verschiedene Methoden zur Verfugung, um sich den

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verschlcdenen Gegebenheiten besser anpassen zu können. So kann .z.B. die biologische Halbwertszeit von Wirkstoff zu l/Irkstoff atarlc variieren, viie z.B. 23 Sekunden bei Adrenalin und 2,5 Jahro für gewisse organische ,Iodverbindungen, weshalb die Jeweilige Protrahlerungsrcethode dem Wirkstoff entsprechend angepasst werden muß.

PUr die PrUfung der Wirksamkeit der protrahiei'ten stehen grundsätzlich zv:ei Methoden zur Verfügung, niiralich die künstliche, d.h. in vitro, und die natürliche, d.h. in vivo. Dabei rcuß auch auf die zur Verfugung stehenden EestinJTiUr.ssiDÖglichlceiten Rücksicht genorr-rcan werden, z.B. Bestimmung des Wlrkstoffgehaltes ict Blut, Pias»» oder Harn, Auswertung von ermittelten klinischen Resultaten usw.

Die Erfindung betrifft nun Tabletten mit protrshierter Wirkung, ein Verfahren zu deren Herstellung und eine Masse zur Herstellung solcher Tabletten, wobei die erflnäungsgemäßen Tabletten zwar in vitro erwartunasgemäß gleiche Ergebnisse zeigen wie die nach bekannten Methoden hergestellten Tabletten, welche entsprechende Retardierungsiaittel enthalten, Überraschenderweise aber in vivo einen bedeutend besseren ur.d leiohter steuerbaren Protrahieruns? effekt ergöfe«n.

BAD

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Ss wurde durch in vivo Versuche as Menschen bestätigt, dass ■an zu einer protrahierten Wirkung gelangen kann, wenn man den Wirkstofftabletten eine Kombination eines verdaulichen Fettes, eineβ unverdaulichen Wachses und eines in den Verdauungssäften atark quellenden, höchstens wenig wasserlöslichen, hochmolekularen Polymermaterials beigibt, bzw. den Wirkstoff mit solchen Mitteln behandelt.

Danach besteht das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung .von Tabletten mit protrahierter Wirkung darin, dass diese unter Vervendung einer Kombinatlon aus einem verdaulichen Fett, einem unverdaulichen Wachs und einem hochmolekularen, quellbaren, höchstens venig wasserlöslichen Polymer hergestellt werden.

Bei dem erfindungegeaässen Verfahren können als verdauliches Fett hydriertes Ricinusöl und ale Wachs veisses Wachs oder Carnaubawachs verwendet werden.

Brfindungsgemäss können als hochmolekulare, quellbare Polymere Vinyl- oder Acrylsäure-Polymere oder deren Mischpolymerisate, ggf. alt anderen Zusätzen, verwendet werden.

Bin· weitere vorteilhafte Ausführungeart des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass da« zu verwendende hochmolekulare,

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quellbare Polymer ein saures Carbovinylpoly.r.er, hier und später als CV? bezeichnet, ist, das durch Mischpolymerisation von Acrylsäure mit einem Polyalkenylpolyäther, besonders einer PoIyallylsucrose, vorzugsweise in Mengen von 0,75 bis 2,0 Gewichts-^,

hergestellt ist.

Noch eine weitere vorteilhafte Ausführungsart des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß als unverdauliches Wachs Carnaubawachs und als V/irkstoff Ephedrinhycrochlorid vorwendet werden, und deß sich die Surme der Gewichte- der zu verwendenden Fett- und Wachsanteile zum Ephedrinhydrochlorid wie 2 : 3 und das Gewicht des CVP zum Epheörinhydrochlorid v.'ie 0,4 : 1 und das Verhältnis Pett/Wacho : CVP : Ephedrinliydrochlorld wie 10 : 6 : 15 verhKlt, wobei zwecknüßig im protrahierenden Teil der Tablette 9,6 % CVP enthalten sind.

Schließlich besteht eine weitere vorteilhafte AusfUhrungsart des erfIndungsgewäßen Verfahrens auch darin, daß man das Fett und Wachs mit dem Wirkstoff und anfälligen Nebenstoffen Innig vermischt, granuliert und das Grenulat mit dem Polyrcor und Üblichen Tablettierungsrnitteln mischt und verpreßt.

Es wurde festgestellt, daß fcel den erfindungsgemäßen Tabletten die Wirkstoffreigebe von folgenden Zusaaarensetzungsbsdingungon der In der Tablette anwesenden Wirkstoffe und RetardierungsmitteJ abhängig ist:

909851/1595 bad OWG«NAt

1. Verhältnis der gesamten Wachs/Fettmenge zum Wirkstoff.

2. Verhältnis der gesamten Wachs/Fettmenge : Polymer : Wirkstoff. 3i Verhältnis von unverdaulichem Wachs zu verdaulichem Fett.

4. Gesamter prozentualer Anteil des Polymere.

5. Kombination der oben angegebenen Faktoren.

Durch Variierung der obgenannten Faktoren und ihrer Kombination kann man den Eigenschaften des Wirkstoffes gut Rechnung tragen, so dass man in vivo eine gut steuerbare protrahierte Wirkung erhält. Dabei kann man den therapeutischen Spiegel, beispielsweise Über eine Zeitspanne von 8 bis 12 Std._f weitgehend konstant halten, weil man die Freigabegeschwindigkeit der Auescheidungsgeschwindigkeit anpassen kann.

Man kann zwar bei der Herstellung der erfindungsgemässen Tabletten die gesamte Mischung einschliesslich der Fett/Wachsmischung und des Polymers granulieren und dann zu Tabletten verpressen, doch hat sich gezeigt, dass die Wirkung des Polymers dann zumeist .teilweise verloren geht. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren vermengt nan daher vorzugsweise die geschmolzene Fett/Wachsaiechung mit dem Wirkstoff und gegebenenfalls mit Excipientia, kühlt, mahlt mit indifferenten Stoffen in herkömmlicher Welse und granuliert, vorzugsweise unter Zusetzen eines in Alkohol gelösten Bindemittels (z.B. Methylcellulose in Aethylalkohol

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gelöst). Nun 'wird das Granulat rait Tablettierungsstoffen, z.B. Talcum, Kaisstürke, Stearinsäure, Kagnesiun;stearat usv;. und dem Polymer innig vermischt und zu Tabletten gepresst.

Als Fett bzw. Wachs können dabei alle Jene Materialien Verwendung finden» welche mit dem Wirkstoff bzw. unter sich mischbar sind und mischbare Schmelzen ergeben. Als verdauliches Fett wird z.B. mit Vorteil hydrierte» lUcinusöl (sogenanntes Castor-lJechs) verwendet. Als unverdauliche Wachse wiederum werden Carnaub&waehs und weißes V/achs bevorzugt. Selbstverständlich kann wan auch mehrere Wachse oder Fette in Kombination verwenden. Als hochmolekulares Polymer verwendet man beispielsweise hochmolekulare Polyacrylsäure und deren Darivate, z.B. das von der Firma . Goodrich unter der Marke " Carbopol ", Insbesondere ■ Carbopol 9J54 ⁿ = CVP, vertriebene Produkt, oder auch z.B. MethylvinylaXheroaleinsHureanhydrid-Miechpolyinerisate.

Selbstverständlich können die erfindungsgeraSflen Tabletten in jeder beliebigen bekannten Form vorliegen« es werden dabei jedoch die sogenannten KanteItabistten bevorzugt, welche Im Mantel in einer nicht retardierten Fora Wirkstoff als Initialdosis zur Erreichung des Spiegels enthalten, während sie im Kern Wirkstoff und die erfindungsceraäßo protrahierende Mischung eiifweisen, um dadurch den Spiegel aufrechtzuerhalten.

BAD ORtG'NAL 909851/1595

- ίο -

Beispiel

FUr die Ausführung der in diesem Beispiel angestellten Versuche wurde eine Manteltablette der folgenden Zusammensetzung ▼erwendet:

Mantel: Theophyllin 150 mg Ephedrinhydrochlorid 5 mg

Coffein . 50 mg Allobarbital 30 mg

Emetinhydrochlorid 0,4 mg Kern; Ephedrinhydrochlorid 30 mg

Der Kern der Manteltablette enthält das Ephendrinhydrochlorid in protrahierter Form, der Mantel die anderen Wirkstoffe. Die in vivo Versuche am Menschen mit dieser Manteltablette erfolgten nach der Harnvergleichsmethode von K.R. Heimlich, D.R.MacDonnell, T.I. Flanagan und P.D. O'Brien, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.30, Hr. 3, März 1961, Seiten 232 bis 237. Die protrahierenden Eigenschaften der Manteltabletten wurden nach diesen Methoden abgeschätzt durch Vergleich der im Harn ausgeschiedenen Sphedrinmengen, einerseits nach einmaliger Einnahme einer Manteltablette mit protrahierter Wirkung und andererseits nach Sinnahmen der gleichen Totalwirkstoffmenge in drei Teilen in normalen Tabletten nach 4- und 8-stUndigen Zeit Intervallen.

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BAD ORiGlNAL

Der Versuchsperson i-urde also entweder um 8.00 Uhr morgens eir.G Manteltcbiette odsr ura 8.00 Uhr, 12.C0 uhr und 16.00 Uhr Je eine Normal tablette mit 1/3 dsr Dosis aar I'antcltablette verabreicht. Der Harn wird 2, 5, 8, 14, 23 und 33 Stunden nach Einnchn.s der ersten Tablett» untersucht. Dos ausgeschiedene Ephsdrin v.-urcio ira Kcvrn en&lytißch bestimmt. FUr die praktische Ausführung der Untersuchun^sn «urdcn folgende Tabletten hergestellt:

A.) Tablette N/0 (Korinalforin, ohne pi-otrahierte l/iriauns* 1/3 Dosis der I'anteltablette):

Theophyllin 50 β

Ephedrinhydrochlorid 11#7 6

Coffein l6,7 g

Allobarbitel 10 g

Eirietinhydrcchlorid 0,1333

Sacharose 6,7 β

Milchzucker 8,3 S

MaisstUrke 3·5 S

GunimiarabikuR) 0,8 g

werden gut zusammengemischt und mit 10 ml einer Lösung bestehend aus 2 Teilen Wasser, 1 Teil Zuckersirup 83⁰R und 1 Teil Gummilösung 33 $ durch Sieb Nr. 20 granuliert. Das Granulat wird bei 40⁰C getrocknet und mit

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Stearinsäure	2.8 g
Magnesiumstearat	1 β
Maisstärke	6 g
Talcum	4.1 g

su Tabletten von 0,125 g gepresst.

B.) Kanteltablette mit protrahierter Wirkung:.

1. Die Zusammensetzung des Mantels dieser Retard-Tablette ist für alle untersuchten Formen gleich. Die Herstellung wird folgendermassen ausgeführt: *

Bphedrinhydrochlorid	50 g
Allobarbital	300 g
• Theophyllin	1500 g
Coffein	500 g
Emetinhydrochlorid	4 g
Milchzucker	361 g
Maisstärke	95 g
Polyvinylpyrrolid on	100 g
Stearinsäure	80 g

werden gut gemischt, durch Sieb Nr. 50 gegeben und mit 420 ml einer Lösung bestehend aus 1 Teil Lösung von kationischem

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Polyacrylat in Isopropanol und Azeton (ⁿ Eudragit E ⁿ, ein3etragsne Marke der Firma Reim & Haas) und 2 Teilen Aethylalkchol durch Sieb Nr· Ik granuliert« Nach Trocknung bei 40°C wird das erhaltene Granulat mit

Stearinsäure	118 β
Maisstürke	179 ß
Talcum	95 S

vermischt und auf die Kerne gepresst.

2. PUr die Herstellung der Kerre rait protrchierter Wirlcung wurde als Polymsr das CVP verwendet. Es wurden die folgenden Möglichkeiten untersucht:

a) Einfluss der Zus&rcsensetzuns der Fett/Wachorcischung

b) Einfluss des CVP-Anteiles

e) Einfluss das Fett/l'aciisentej les

Es vmrden deshalb folgende Kerr.granulate für die Hanteltabletten hergestellt:

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ltenteltcbletto FC/l, FC/2,. FC/';)

Verhältnis Vctt/i/achs j Sphac^i Verhältnis Pctt/Vaoha : CY? : E Verhältnis CVP : SpteCvltilwuz-otl Prosent OVP pro ϊΓο:λι 9,6 f5.

diOci-loi-iö » IO : 6 : 15 0.4 : 1

Diese VcrhUitnlssa bleiben fl'i* c-lle ürai Tablc'cfc&n^ypcä äloi ist üio Zuccr»jr.Qn£stxui:ii der Fett/'.'ciGhsDif.chung die

folgende:

Tablette FC/l: hyüriertcs liicinusöl : weii3o3 V/acho =» j> ; 1 Tablette PC/2: hydriertes Kicinueöl : Carnaucavrachs = 1 ! 3 Tablette FC/jJ: hyöriortes P.icinuGöl : Carreuba';;cchs »1:1

Die Zusammensetzung der Kerna ist in der fol^onäen Tabelle

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Bestandteile der Kerne In mg

PC/1 PC/2

Ephedrinhydrochlorid

hydriertes Rlcinusöl weißes Wachs

Carnaubawachs Calciunsulfat Magnesiunstearat

kolloidale Kieselsäure

Aethylcellulose

CVP

Magnesiumstearat

Talcum

Total

30	-	30	-	30
15		5	15	10
5	15 10	25	-
5	15 10	10
12	5	25
4	12	15 10
4	4	5
4	12
4
4

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Die Technik der Herstellung des Granulates 1st die folgende:

Die Fett/Wachsmlsehung wird auf dein Dampfbad geschmol zen· In die Schicelze wird das felngemahleno und durch Sieb Nr. 70 gesiebte Ephedrinhydrochlorid hinzugegeben und homogen gerührt· Nach den Erkalten wird die Mischung durch Sieb Nr. 60 fein gemahlen. Die

cn gemahlene Mischung wird mit Calciumsulfat kolloidaler Kie3el- ^ säure und Kagnesluiaste&rat gemischt und alt einer alkoholischen cd- Lösung der Aethyl-cellulose durch Sieb Nr. l6 granuliert. Das

Granulat wird mit CVP, Kagnesiun3tearat und Talcum gemischt und gepresst. . *

Die Herstellung der Manteltablette erfolgt auf einer herkömmlichen Maschine:

Kerngewicht 125 mg, Mantelgewicht 340 mg, Manteltablettengewicht 465 mg, Druckfestigkeit der Manteltablette ca. 9.5 kg.

Manteltablette FC/4

Verhältnis Fett/Wachs : Ephedrinhydrochlorid =2:1 Verhältnis Fett/Wachs : CVP : Ephedrinhydrochlorid « 10 : 2 ι Verhältnis CVP : Ephedrinhydrochlorid = 0,4 : Prozent CVP pro Kern = ca. 9»6 % .

Zusammensetzung der Fett/Wachsmischung = hydriertes Ricinusöl : Carnaubawachs =1:1.

Die Zusammensetzung der Kerne ist folgende:

Ephedrinhydrochlorid	3Q mg
hydriertes Ricinusöl	30 mg
Carnaubawachs	30 mg
Calciumsulfat	15 mg
Magnesiumstearat	9 ag
kolloidale Kieselsäure	'6 mg
Aethylcellulose	5 mg
CVP	14 mg
Magnesiumstearat	3 mg
Talcum 909851	3 mg /1595

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tfesamtgewlcht der Kerne 1^5 rag, Gesamtgewicht der I'anteltablette 485 ag.

Mnntelteblette FC/5

Verhältnis Fett/Wachs : Ephedi-inhydrochlorid »2:3 Verhältnis Fett/Wachs j CVP : Ephcdrinliydrochlorid « 10 : 12 t Verhältnis CVP : Ephedrinhydrochlorid = 0,8 : Prozent CVP pro Kern « 19*2 %.

Zusarar-ensetzung der Pett/Wach.-sraiechung » hydriertes Riclnusöl t Carnaubawaohs ■ 1 χ 1.

Die Zusammensetzung der Kerne ist dio folgendet Ephedrinhydrochlorid JO ng

hydriertes Ricinusöl 10 rag

Carnaubawachs 10 Dg Calciumsulfat 20 mg Magnesiuastenrat 10 mg

kolloidale Kieselsäure 9 Kg

Aethyl-cellulose 5 ag

CVP 24

MagnesiuEsstearat 3

Talcue 3

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Gewicht der Kerne 125 35, Gewicht der Kante!tablette 465 «C Die Resultate Vielehe tei der in vivo FrUfun-; em Kenschcn erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle al3 totale Ephodrinfrei- gabe in Jo zusammengefasst und in der anliegenden Zeichnung graphisch dargestellt;

Ausscheidung nach Stunden	V./Q	Tablettentyp	**BS. ti***	PC/3	FC/4 '	0,52
2	2,7	i VC/1	0,63	3,93	1,0	8,51
5	11,95	2,4	9,0	14,O3	7,3	24,26
8	27,9	14,5	22,5	27,73	20,0	45,67
14	54,4	37,0	39,3	53,33	35,48	6'/, 04
23	78,1	62,5	54,6	76,23	50, C6	75,1
33	92,8	84,8	61,6	94,48	57,32
	97,0

Aue diesen Resultaten geht folgendes hervor:

Die Kanteltablette FC/3, hat die beste protrchierte Wirlcung gesselgt. Sie 1st eic sshr gut zu bezeichnen, da ihre Si^iddrinaussohsiaunsslairve eilt der^onlssn, die bei der Ver-8ueh8anordnung a»it droi Honraltcbletten ermittelt tvurde, pro!:tisch gleich 1st. FQr des Ephedrinhydrochlorid sind deshalb die in

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BAD ORIGINAL

dieser Formulierung FC/5 gewühlten Bsdin^-ungsn zur Erzielung der protr&hier'ccn Wirlcuns als die geeignetsten zu bezeichnen. Die Ephedrinfreisabe ist von den folgenden Faktoren abhängig:

- Verhältnis der Fett/Uachsiai£ehun3 : Epheüriniiyärochlorid

- Prozent CT/P im Kern

- Zusammensetzung der* Fett/t.'ßchEniiGciiuiJi;* und Et.'ar

a) mit vfachsendera Fctt/^iacliGniischunsssohalt nim.it die Ephedrinabgeba ab,

b) mit wachsenden» CVP-Gehalt ninunt die Ephsdrinfreigabe ebenfalls eb,

c) durch Änderung der ZusaDirsnsetzung des VerhU.ltnisse3 von F<?t« (verdaulich) su Viechs (unverdaulich) im Sinne eines

steigenden ifecfcsanteiles niromt die Ephedrinfreigabe wiederum ab.

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Claims

Patentansprüche

JL. Pharmazeutikum mit protrahierter Wirkung zum Einnehmen in Form von Tabletten oder dergleichen, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein Teil des oder der Wirkstoffe in einer Masse eingebettet ist, die im wesentlichen aus einem verdaulichen Fett, einem unverdaulichen Wachs und einem hochmolekularen, quellbaren in Wasser wenig oder nicht löslichen Polymerisat besteht.

2. Pharmazeutikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Masse als Fettkomponente hydriertes Rizinusöl und als Wachs weisses Wachs oder Carnaubawachs enthält.

3. Pharmazeutikum nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Masse als. Polymerisat hochmolekulare Vinyl- oder Acrylsäure-Polymerisate bzw, - Mischpolymerisate enthält.

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Neue

4. Pharmazeutikum nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass die Masse als Polymerisat ein Carbovinylpolymerieat enthält, das durch Mischpolymerisation von Acrylsäure mit einem Polyalkenylpolyether, insbesondere einer Polyallylsucrose, vorzugsweise in Mengen von 0,75 bis 2,0 Gewichts-^ hergestellt ist.

5. Pharmazeutikum nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, .dass Ephedrinhydrochlorid als Wirkstoff enthalten ist und die Masse als unverdauliches Wachs Carnaubawachs und als Polymerisat ein Carbovinylpolymerisat enthält, wobei sich die Summe der Gewichte der zu verwendenden Fett- und Wachsanteile zum in der Masse enthaltenen Ephedrinhydrochlorid wie 2:3 und das Gewicht des Carbovinylpolymerisats zum Ephedrinhydrochlorid wie 0,4:1 und das Verhältnis Fett/Wachs : Carbovinylpolymerisat : Bphedrinhydrochlorid wie 10:6:15 verhält, und im protrahierenden Teil der Tablette vorzugsweise etwa 9,6 i» Carbovinyl polymerisat enthalten sind.

6« Verfahren zur Herstellung der Pharaazeutika nach Anspruch 1 bis 5t dadurch gekennzeichnet, dass man das Fett und

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Wachs mit dem Wirkstoff und allfälligen Nebenstoffen innig vermischt, granuliert und das Granulat mit dem Polymer und Üblichen Tablettierungsmitteln mischt und verpresst, worauf man die so entstandene Tablette ggf. noch mit einer Mantelschicht versieht.

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