DE3150557A1

DE3150557A1 - "direkt verpressbares p-acetamidophenol-granulat"

Info

Publication number: DE3150557A1
Application number: DE19813150557
Authority: DE
Inventors: Stephen Harold 62234 Collinsville Ill. Vogel
Original assignee: Monsanto Co
Current assignee: Monsanto Co
Priority date: 1980-12-22
Filing date: 1981-12-21
Publication date: 1982-09-02
Also published as: AU7872081A; AU545475B2; JPH044297B2; PH18488A; DE3150557C2; GB2090739B; BE891557A; AR226763A1; GB2090739A; CA1157776A; FR2496461A1; FR2496461B1; MY8600144A; JPS57130913A

Description

BERG"_: STAPF-';■ SANDMAIR

MAUE nKIRCHERSl RASSE- 4!i 8000 MÜNCHEN 80

Anwaltsakte 31 December 21, 1981

MONSANTO COMPANY 800 North Lindbergh Boulevard St. Louis, Missouri 63166,

U.S.A.

DIREKT VERPREßBARES p-ACETAMIDOPHENOL-GRANULAT

Priorität:

Land:

Akten ze ichen:

Anmeldetag:

U.S.A.

219,290

22. Dezember 1980

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«<089i9882 72-74 -Teiegramnie (cable). BFRGSTAPFPATENT Munch-π

lelex: 0i)24 5i6C bt-G ύ Telekopieiei (Cf& 553049

Ka e i''Jlec 6000 Bankkonten: Bayer Vereinsbank München 453100 (BLZ 700202 70) Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 70020011) Swilt Code: HYPO DE MM Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)

BERG*'-_: STAPF·*; -S^HWÄBE': SANDMAIR

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Anwaltsakte: 31 93 2

138?

Monsanto Company

St. Louis, Missouri 63166, USA

Direkt verpreßbares p-Äcetamidophenol-Granulat

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Tabletten, die p-Acotamidophcno.l (U55A: Ac(¹I ami nophen; WHO: Puracel arriol ) enthalten. Im al]gemeinen werden in den Vereinigten Staaten für die Tablottenherstellung vier grundlegende Verfahren allgemein angewandt. Die vier Verfahren sind:

- Direktpressen: Bei diesem Verfahren sind alle erforderlichen Tablettierungshilfsmittel in einem freifließenden Granulat enthalten, wie es vom Hersteller der Analgetikumsmasse geliefert wird. Das Granulat erfordert keine Vorbehandlung oder Vermischung mit zusätzlichen Hilfsmitteln und wird direkt in eine Tabletten-Presse eingegeben, Dieses Verfahren wird in weitem Umfange bei der Herstellung von Tabletten auf Aspirin-Grundlage verwendet.

- Trockenpulvermischung: Bei diesem Verfahren werden alle erforderlichen Tablettierhilfsmittel mit kristallinem p-Acetamidophenol oder Aspirin vermischt. Die Mischung wird dann direkt in eine Tabletten-Presse eingegeben. Anstelle von kristallinem p-Acetamidophenol wird dabei manchmal mit Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon überzogenes p-Acetami dophonol-Pu"! vor verwendet.

t? i069i 9882 72-74 Telex 05 24 660 BERG d Bankkonten' Hayi-t Verwristiiink München 4!)3100 (BLZ 700202 ?ü)

BFBGSTAPFPATENT München KaIIe Inlotec 6000 Postscheck München 6i>343 808 (BLZ 70010080)

- Mischung von vorgepreßtem Trockenpulver: Bei diesem Verfahren wird die Trockenpulvermischung, die alle erforderlichen Tablettierhilfsmittel enthält, entweder in einer Walzenpresse oder einer BrikettprosKo vorgepreßt. Die h Verdichtung nut Walzen ist das bekannteste Verfahren zur Herstellung von granuliertem Aspirin. Eine homogene Mischung von Aspirin und Stärke wird mit Walzen verdichtet, gemahlen, gesiebt and "getrommelt". Das erhaltene Produkt wird direkt in die Tablettierpresse eingegeben.

- Naßgranulierung: Dieses Verfahren ist das populärste Verfahren zum Granulieren von p-Acetamidophenol. Bei diesem Verfahren werden p-Acetamidophenol—Kristalle oder -pulver mit intragranulären Ililfsrstoffon gemischt, und danach mit einer wäßrigen Bindemittellösung bis zur Konsistenz eines feuchten Pulvers angefeuchtet. In manchen Fällen wird das Pulver bis zu einer Teig-Konsistenz angefeuchtet und durch ein Sieb mit 10 bis 14 Maschen/2,54 cm (lichte Weite 2,0 bis 1,4 mm) gepreßt. Die angefeuchtete Masse wird danach auf übliche Weise getrocknet, gemahlen und dann mit den äußerlichenHilfsstoffen für. das Granulat und dem Gleitmittel vermischt. Diese -Mischung wird dann in eine Tabletten-Presse eingefüllt.

p-Acetamidophenol kann nicht einfach nach demselben Verfahren wie Aspirin tablettiert werden. I'ie boiden Materialien zeigen nämlich deutlich unterschiedliche Eigenschaften. So kann kristallines Aspirin leicht tablettiert werden, da die Kristalle recht weich sind und eine gute Plastizität/

Elastizität zeigen, wenn sie zu Tabletten verdichtet werden.

Außerdem ist die kohäsive/adhäsive Bindung innerhalb einer Aspirintablette stark, und das Aspirin selbst verleiht der Zusammensetzung gute Gleiteigenschaften. Demzufolge ist in den Zubereitungen für die Tablettierung von Aspirin kein Gleitmittel erforderlich. Im Gegensatz dazu sind die p-Acetamidophenol-Kristalle sehr hart und r.prödc* und brechen sehr

leicht. Die Kristalle zeigen so gut wie keine Plastizität/ Elastizität und können nach den üblichen Verfahren zur Tablett 'ierung von Aspirin nur unter Verwendung von hohen .Anteilen von Hilfsstoffen und von p-Acetamidophenol eines groben Kristallinitätsgrades verarbeitet werden. Außerdem werden mindestens 25% oder mehr an Hilf sstof fen zusätzlich zu hohen Anteilen an Gleitmitteln benötigt. Die großen Kristalle des p-Acetamidophenols weisen den Nachteil auf, im Körper nur langsam aufgelöst zu werden und erfordern zusätzliehe Tablettier-Hilfsmittel, um die Auflösungsgeschwindigkeit zu erhöhen.

Demzufolge wurde p-Acetamidophenol vorzugsweise unter Verwendung des nassen Granulierverfahrens tablettiert, da sich die Verfahren mit Direktpressung, Trockenpulvermischung und Vorpressung aus den oben angegebenen Gründen als für die Tablettierung von p-Acetamidophenol ungeeignet erwiesen haben.

Das Direktpreßverfahren zur Herstellung von Tabletten wäre aber auch für p-Acetamidophenol-Tabletten das Herstellungsverfahren der Wahl, wenn es möglich wäre, eine Zubereitung herzustellen, die p-Acetamidophenol enthält und die das Direktpressen möglich macht. Demzufolge besteht ein Bedarf für eine p-Acetamidophenol-Zubereitung, die alle erforderlichen Tablettier-Hilfsmittel enthält,und die bei der Direktpreß-Tablettierung verwendet werden kann.

Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zubereitung anzugeben, die p-Acetamidophenol enthält und direkt zu Tabletten vorproßi worden kann. Ferner soll auch eine neue p-Acetamidophenol-Tablette geschaffen werden, die nach dem Direktpreß-Verfahren hergestellt ist.
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Die angegebenen Aufgaben werden durch das Verfahren und die

Zubereitung der vorliegenden Erfindung gelöst, durch die eine p-Acetamidophenol-Zubereitung mit einem niedrigen Anteil an Hilfsstoffen geschaffen wird, die dadurch die Herstellung wirtschaftlicher macht, und zwar infolge der hohen Kosten für die Hilf sstoffe und infolge der Möglichkeit, eine kleinere Tablette herzustellen, die dieselbe Menge p-Acetamidophenol enthält wie die nach anderen Verfahren hergestellten größeren Tabletten. Außerdem kann der kostenauf-^ wendige und umständliche Prozeß des Naßgranulierens vermieden werden.

Obwohl Direktprcß-Aspirinqranulat in weitem Umfange zur Herstellung von Aspirintabletten verwendet wird, können eine ähnliche Zubereitung und ein ähnliches Granulierverfahren nicht direkt auf das Granulieren von p-Acetamidophenol übertragen werden, und zwar wegen der bereits oben angegebenen Unterschiede der Eigenschaften von Aspirin und p-Acetamidophenol. Die vorliegende Erfindung beschreibt eine Zubereitung und ein Verfahren, mit dem die Herstellung eines Direktpreß-p-Acetamidophenolgranulats möglich wird, das einen ähnlichen Anteil an Hilfsstoffen und ähnliche Tablettier-Eigenschaften aufweist wie das Direktpreß-Aspiringranulat. Nach dem Direktpreßverfahren können gemäß der vorliegenden Erfindung p-Acetamidophenol-Tabletten mit einer hohen Wirkstoffkonzentration und von ausgezeichneter Qualität erhalten werden. Außerdem sind das gemäß der vorliegenden Erfindung geschaffene Granulat und die erfindungsgemäßen Tabletten stabil und verfärben sich nicht nach rosa. Das Granulat kann in einem weiten Bereich von Drücken tablettiert werden, wo-

bei Tabletten erhalten werden, die bemerkenswert schnell zerfallen und sich auflösen.

Die Einzigartigkeit des p-Acetamidophenol-Granulats gemäß der vorliegenden Erfindung ist Folge der folgenden Eigenschäften: 1. Alle Hilfsstoffe sind in das Granulat eingearbeitet und für das Tablettieren ist keine weitere Zugabe

-r-4.

von Hilfsstoffeiierforderlich. 2. Das Granulat enthält eine hohe Konzentration des aktiven analgetischen Mittels, d.h. 80-90 Gewichtsprozent p-Acetamidophenol. 3. Das Granulat erfordert keine Vorbehandlung vor dem Tablettieren. 5

Allgemein gesprochen umfaßt das Verfahren zur Herstellung des p-Acetamidophenol-Granulats der vorliegenden Erfindung die Einführung von p-Acetamidophenol-Pulver und anderen in der Tablette zu verwendenden Zutaten in einen Fluidisierer, fluidisieren der Mischung mit warmer Luft, während die Mischung mit einer wäßrigen Stärkeaufschlämmung besprüht wird, Trocknen der Mischung, Zusetzen des Gleitmittels und Mischen der Zutaten bis zur Homogeniät.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß eine p-Acetamidophenol-Zubereitung, die gemahlene vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose ■ (NaCMC)-Faser enthält, das Tablettieren der p-Acetamidophenol-Zubereitung nach dem Direktpreßverfahren ermöglicht, einem Verfahren, das bisher für die Tablottierurig von p-Acotamidophonol-Zubereitungen nicht zur Verfügung stand. Die p-Acetamidophenol und gemahlene Natriumcarboxymethylcellulose-Faser enthaltende Zubereitung ermöglicht die Schaffung von Tabletten, die hinsichtlich ihrer Brüchigkeit, Auflösbarkeit, der Zerfallseigenschaften und der ästhetischen Eigenschaften von überlegener Qualität sind.

Typischerweise enthielten die bisherigen p-Acetamidophenol-Granulate, die für die- Herstellung von Tabletten nach dem Naßgranulierverfahren verwendet wurden, etwa 25-40% Hilfsstoffe. Übliche verwendete Hilfsstoffe umfassen Bindemittel wie Gelatine, Polyvinylpyrrolidon und gelatinisierte Stärke, Zerfallhilfsmittel wie Maisstärke und mikrokristalline Cellulose, Fließreguliermittel wie Siliciumoxid, Talk

und Maisstärke sowie Schmiermittel wie Stearinsäure und Stearatsalze , z.B. Magnesiumstearat.

Im Gegensatz zu den bisher bekannten Verfahren der Tablettierung von p-Acetamidophenol-Granuluten gestatten das erfindungsgemäße Verfahren und das erfindungsgemäße Granulat die Herstellung von p-Acetamidophenol-Tabletten, die 80-90% p-Acetamidophenol enthalten.

Die einzigartigen Qualitäten des erfindungsgemäßen Granulats sind auf die Verwendung von gemahlener Natriumcarboxymethylcellulose-Faser während des Granulierens im Fließbett zurückzuführen, wodurch das Granulat einen höheren Prozentsatz von p-Acetamidophenol enthalten kann und trotzdem Tabletten höchster Qualität erzeugt werden können.

Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemäßen Granulate von etwa 80 bis etwa 90 Gewichtsprozent p-Acetamidophenol, von etwa 0,1 bis etwa 5,0 Gewichtsprozent gemahlene Natriumcarboxymethyicellulose-Faser, von etwa 1,0 bis etwa 15,0 Gewichtsprozent vorgelatisierte.Stärke, von etwa 0,1 bis etwa 2,0 Gewichtsprozent Gleitmittel, z.B. Stearinsäure oder Magnesiumstearat. Alternativ dazu oder zusätzlich dazu verwendbare Exzipienten können ein Bindemittel umfassen, z.B. gereinigte Holzfaser, ein Zerfallhilfsmittel, z.B. Natriumstärkeglycolat, ein Antioxidans, z.B. Natriummetabisulfit,, ein Konservierungsmittel, z.B. Propylparaben, ein oberflächenaktives Mittel, z.B. Alkalimetallsalze von Alkylsulfaten oder Sulfonaten von hohem Molekulargewicht und ähnliche Materialien ähnlicher Natur.

Eine typische bevorzugte Zubereitung, die für das Granulat

gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich ist, das Verfahren zu ihrer Herstellung und die Eigenschaften der dadurch erhaltenen Tabletten werden, im Vergleich zu handelsüblichen Tabletten im nachfolgenden Beispiel und in Tabelle 1 be-

• schrieben.
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Beispiel

In diesem Beispiel wird eine Zubereitung der folgenden Zusammensetzung verwendet:

Tabelle I	Ingredienz	Gewichtsprozent
Gemahlenes p-Acetamidophenol	90,0
Gemahlene NaCMC-Faser	3,50
vorgelatinisierte Stärke	6,00
Stearinsäure	0,50

Die oben angegebene Zubereitung wird in einem Fließbettgranulator granuliert. Die für die Zubereitung verwendeten Granulierbedingungen sind die folgenden:

6300 g von gemahlenem p-Acetamidophenol und 245 g genahlene Natriumcarboxymethylcellulose-Faser werden in den Granulator eingegeben und etwa 2 bis 5 Minuten fluidisiert, um die Bestandteile der Mischung zu homogenisieren. Es wird dann eine Dispersion unter Verwendung von 420 y vorgolatinisierter Stärke in 5580 g Wasser unter heftigem Rühren hergestellt. Während der Vermischung wird die Suspension auf etwa 85 C erwärmt, um ein Gelieren zu bewirken. Die Mischung wird abgekühlt und bei 60 bis 70°C gehalten. Das Rühren wird dabei aufrechterhalten, um eine Filmbildung auf der Oberfläche zu vermeiden. Direkt vor der Verwendung werden in 50 ml Wasser gelöste 1,6 g Natriummetabisulfit zugegeben _Und der Stärkesuspension zugemischt. Die Dispersion wird auf das Fließbett von p-Acetamidophenol/gemahlener NaCMC-Faser in einem Zeitraum von 30-90 Minuten unter typischen Granulierbedingungen hinsichtlich der Geschwindigkeit des Luftstroms, der Temperatur und der Spraydüsen-Parameter atomisiert. Wenn die Bindend ti ölzugabe abgeschlossen ist, wird das Bad unter anhaltendem Fluidisieren mit warmer Luft auf einen Feuchtigkeitsgrad von 0,7 bis 1,5% getrocknet. Dann wird Magnesiiimstearat oder Stearinsäure zugesetzt und

dem Produkt durch Fluidisieren für 1 bis 5 Minuten mit Luft von Umgebungstemperatur zugemischt.

Obwohl in dem Beispiel ein lOprozentiger Anteil an Hilfsstoffen gezeigt ist, können Hilfsstoffanteile bis zu 20% und selbst höher, z.B. 25-40%, verwendet werden, solange gemahlene Natriumcarboxymethylcellulose-Faser in einem Anteilsbereich von etwa 0,1 bis etwa 5,0 Gewichtsprozent anwesend ist. Es können auch andere Tablettier-Hilfsmittel und Konzentrationen davon als im Beispiel angegeben gewählt werden. Andere verwendbare Bindemittellösungen sind Lösungen von Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol oder Mischungen davon allein oder mit gelatinisierter Stärke oder anderen Bindemitteln vermischt.

Claims

Anwaltsakte 31 931 Monsanto Company, St. Iouis Patentansprüche

1. Direkt verpreßbares analgetisches Granulat, dadurch gekennzeichnet , daß es von etwa 80 Gewichtsprozent bis etwa 90 Gewichtsprozent p-Acetamido-

¹^ phenol, von etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 5,0 Gewichtsprozent gemahlene Natriumcarboxymethylcellulose-Faser, von etwa 1,0 Gewichtsprozent bis etwa 15,0 Gewichtsprozent Bindemittel und von etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 2,0 Gewichtsprozent Schmiermittel enthält.

2. Granulat nach Anspruch' 1, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 80 Gewichtsprozent p-Acetamidophenol enthält.

3". Granulat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 85 Gewichtsprozent p-Acetamidophenol enthält.

4. Granulat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 90 Gewichtsprozent p-Acetamidophenol enthält.

5. Granulat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

es etwa 3,5 Gewichtsprozent Natriumcarboxymethylcellulose-Faser enthält.

6. Granulat nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel vorgelatinierte Stärke ist.

7. Granulat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Stärke in einer Menge von etwa 6 Gewichtsprozent vorliegt.

8. Granulat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Schmiermittel aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Stearinsäure und Magnesiumstearat besteht.

9. Granulat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Schmiermittel in einer Menge von etwa 0,5 Gewichtsprozent vorliegt.

10. Direkt verpreßbares analgetisches Granulat, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 90 Gewichtsprozent p-Acetamido-5 phenol, etwa 3,5 Gewichtsprozent gemahlene Natriumcarboxymethylcellulose-Faser, etwa 6 Gewichtsprozent vorgelatinisierte Stärke und etwa 0,5 Gewichtsprozent Stearinsäure enthält.

. Analgetische Tablette, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Granulat nach Anspruch 1 enthält.

12. Analgetische Tablette, dadurch gekcsnnzeichnet, daß sie ein Granulat nach Anspruch 10 enthält.

13. Verfahren zur Herstellung eines analgetischen Granulats, dadurch gekennzeichnet, daß es das Vermischen von p-Acetamidophenol mit Natriumcarboxymethylcellulose-Faser in einem Granulator und deren Fluidisieren, Erzeugen einer

Dispersion eines Bindemittels in Wasser und Atomisieren dieser Dispersion auf dip genannte fluidisierte Mischung, Trocknung derselben unter anhaltendem Fluidisieren in Gegenwart von erhitzter Luft und Zugabe eines Schmiermittels

umfaßt.
35

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1

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel vorgelatinisierte Stärke ist.

15. Verfahren nacli Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß 5 das Schmiermittel Stearinsäure ist.