DE10038110B4 - Pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

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Abstract

Pharmazeutische Zusammensetzung, die (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff und ein dreibasiges Phosphatsalz umfasst, worin das Kation mehrwertig ist.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält (nachfolgend als "das Mittel" bezeichnet), insbesondere die Natrium- und Calciumsalze, und speziell das Calciumsalz Bis[(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure]-Calciumsalz (nachfolgend als Formel (I) gezeigt).
  • Das Mittel wird als ein Inhibitor für 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase (HMG CoA-Reduktase) in EP-A-0 521 471 und in Bioorganic and Medicinal Chemistry (1997), 5(2), 437-444, offenbart und ist nützlich in der Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipidproteinämie und Atherosklerose.
  • Ein mit dem Mittel verbundenes Problem besteht darin, dass es unter bestimmten Bedingungen einen Abbau erfährt. Dies macht es schwierig, das Produkt zu formulieren und eine pharmazeutische Zusammensetzung mit angemessener Lagerfähigkeit bereitzustellen. Die gebildeten Hauptabbauprodukte sind das entsprechende (3R,5S)-Lacton (nachfolgend als "das Lacton" bezeichnet) und ein Oxidationsprodukt (nachfolgend als "B2" bezeichnet), in dem die der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung benachbarte Hydroxygruppe zu einer Ketonfunktion oxidiert ist.
    •
  • Es ist daher wichtig, eine pharmazeutische Zusammensetzung des Mittels zu finden, die über einen längeren Zeitraum stabil bleibt. Es ist ebenfalls bevorzugt, dass eine solche Zusammensetzung eine gute Fliessgeschwindigkeit zur Unterstützung der Verarbeitung zu Einheitsarzneiformen zur oralen Verabreichung, z.B. zu Tabletten, und gute Zerfalls- und Auflösungseigenschaften besitzt, wenn sie zu Tabletten zur oralen Verabreichung verarbeitet wird, wobei die Tabletten in unterschiedlichen Dosierungsstärken sein können. Es ist ebenfalls wünschenswert, dass solche Tabletten zur leichten Verabreichung eine zweckmässige Grösse besitzen.
  • Pharmazeutische Formulierungen bestimmter 7-substituierter 3,5-Dihydroxy-6-heptensäuresalze, die HMG CoA-Reduktaseinhibitoren sind, sind in GB-B-2 262 229 offenbart. Diese Formulierungen erfordern die Gegenwart eines alkalischen Mediums (wie eines Carbonats oder Bicarbonats), das in der Lage ist, einer wässrigen Lösung oder Dispersion der Zusammensetzung einen pH von wenigstens 8 zu verleihen.
  • Wir haben nun eine neue pharmazeutische Zusammensetzung des Mittels gefunden, die vorteilhafte Eigenschaften besitzt und eines oder mehrere der mit der Formulierung des Mittels verbundenen Probleme löst.
  • Entsprechend umfasst ein erster Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Mittel und ein dreibasiges Phosphatsalz umfasst, in dem das Kation mehrwertig ist.
  • Ein zweiter Aspekt der Erfindung umfasst die Verwendung eines dreibasigen Phosphatsalzes, in dem das Kation mehrwertig ist, zur Stabilisierung des Mittels.
  • Ein dreibasiges Phosphatsalz, in dem das Kation mehrwertig ist, schliesst z.B. dreibasiges Calciumphosphat, dreibasiges Magnesiumphosphat und dreibasiges Aluminiumphosphat ein. Dreibasiges Calciumphosphat ist besonders bevorzugt.
  • Das Gewichtsverhältnis von dreibasigem Phosphatsalz zu Mittel in der pharmazeutischen Zusammensetzung ist z.B. im Bereich von 1:80 bis 50:1, z.B. 1:50 bis 50:1, wie 1:10 bis 10:1 und insbesondere 1:5 bis 10:1.
  • Bevorzugt wird die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung zu einer oralen Arzneiform formuliert, wie einer Tablette. Entsprechend umfasst ein weiterer Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Mittel, ein dreibasiges Phosphatsalz, in dem das Kation mehrwertig ist, und einen oder mehrere Füllstoffe, Bindemittel, Tablettensprengmittel oder Gleitmittel umfasst. Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die das Mittel, einen oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel, ein oder mehrere Tablettensprengmittel, ein oder mehrere Gleitmittel und ein dreibasiges Phosphatsalz umfasst, in dem das Kation mehrwertig ist.
  • Geeignete Füllstoffe schliessen z.B. ein: Lactose, Zucker, Stärken, modifizierten Stärken, Mannit, Sorbit, anorganische Salze, Cellulosederivate (z.B. mikrokristalline Cellulose, Cellulose), Calciumsulfat, Xylit und Lactitol.
  • Geeignete Bindemittel schliessen z.B. ein: Polyvinylpyrrolidon, Lactose, Stärken, modifizierte Stärken, Zucker, Gummi arabicum, Traganthgummi, Guargummi, Pectin, Wachsbindemittel, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Copolyvidon, Gelatine und Natriumalginat.
  • Geeignete Tablettensprengmittel schliessen z.B. ein: Crosscarmellosenatrium, Crospovidon, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose.
  • Geeignete Gleitmittel schliessen z.B. ein: Magnesiumstearat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Calciumstearat, Talkum, Carnaubawachs, hydrierte pflanzliche Öle, Mineralöl, Polyethylenglykole und Natriumstearylfumarat.
  • Zusätzliche herkömmliche Arzneimittelzusatzstoffe, die hinzugegeben werden können, schliessen Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Antioxidationsmittel, Silica-Fliessverbesserer, Antihaftmittel oder Schmiermittel ein.
  • Andere geeignete Füllstoffe, Bindemittel, Tablettensprengmittel, Gleitmittel und zusätzliche Arzneimittelzusatzstoffe, die verwendet werden können, werden beschrieben in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Auflage, American Pharmaceutical Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. Auflage, Lachmann, Leon, 1976; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Band 1, 2. Auflage, Lieberman, A. Hebert et al., 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert und Rhodes, T. Christopher, 1979; und Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage, 1975.
  • Typischerweise wird das Mittel in einer Menge im Bereich von 1 bis 50 Gew.% und bevorzugt 1 bis 20 (speziell 2 bis 15) Gew.% der Zusammensetzung vorliegen.
  • Typischerweise wird das dreibasige Phosphatsalz, wie dreibasiges Calciumphosphat, in einer Menge im Bereich von 1 bis 50 Gew.%, z.B. 1 bis 25 Gew.%, wie 1 bis 20 und insbesondere 5 bis 18 Gew.% vorliegen.
  • Typischerweise werden ein oder mehrere Füllstoffe in einer Menge von 30 bis 90 Gew.% vorliegen.
  • Typischerweise werden ein oder mehrere Bindemittel in einer Menge von 2 bis 90 Gew.% vorliegen.
  • Typischerweise werden ein oder mehrere Tablettensprengmittel in einer Menge von 2 bis 10 Gew.% und speziell 4 bis 6 Gew.% vorliegen.
  • Es ist ersichtlich, dass ein besonderer Arzneimittelzusatzstoff sowohl als Bindemittel als auch als Füllstoff oder als Bindemittel, Füllstoff und Tablettensprengmittel wirken kann. Typischerweise umfasst die kombinierte Menge von Füllstoff, Bindemittel und Tablettensprengmittel z.B. 70 bis 90 Gew.% der Zusammensetzung.
  • Typischerweise werden ein oder mehrere Gleitmittel in einer Menge von 0,5 bis 3 und speziell 1 bis 2 Gew.% vorliegen.
  • Bevorzugte Zusammensetzungen der Erfindung schliessen z.B. diejenigen ein, die das Mittel, dreibasiges Calciumphosphat und Arzneimittelzusatzstoffe umfassen, ausgewählt aus Lactose, Mannit, mikrokristalliner Cellulose, Povidon, Crospovidon, Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat. Bevorzugte unabhängige Zusammensetzungen der Erfindung schliessen z.B. Zusammensetzungen ein, die das Mittel, dreibasiges Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumstärkeglykolat, butyliertes Hydroxytoluol und Magnesiumstearat umfassen; Zusammensetzungen, die das Mittel, Povidon, dreibasiges Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Mannit, Natriumstärkeglykolat, butyliertes Hydroxytoluol und Magnesiumstearat umfassen; Zusammensetzungen, die das Mittel, dreibasiges Calciumphosphat, Crospovidon, mikrokristalline Cellulose, Lactose und Magnesiumstearat umfassen, und Zusammensetzungen, die das Mittel, Povidon, dreibasiges Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat und butyliertes Hydroxytoluol umfassen. Wenn Lactose und mikrokristalline Cellulose verwendet werden, liegen diese bevorzugt im Gewichtsverhältnis von ca. 1:1 bis 3:1 vor.
  • Zusammensetzungen der Erfindung, die von besonderem Interesse sind, schliessen z.B., die nachfolgend in den begleitenden Beispielen aufgeführten speziellen Ausführungsformen ein.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann unter Verwendung von Standardtechniken und Herstellungsverfahren hergestellt werden, die auf diesem Gebiet allgemein bekannt sind, z.B. durch Trockenmischen der Komponenten. Zum Beispiel werden das Mittel, das dreibasige Phosphatsalz (z.B. dreibasiges Calciumphosphat), ein oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel und ein oder mehrere Tablettensprengmittel sowie andere zusätzliche Arzneimittelzusatzstoffe, falls gewünscht, miteinander vermischt. Die Komponenten der Mischung vor dem Vermischen oder die Mischung selbst können durch ein Gittersieb geführt werden, z.B. ein 400 bis 700 μm-Gittersieb. Ein Gleitmittel, das ebenfalls gesiebt werden kann, wird dann zur Mischung gegeben und das Vermischen fortgesetzt, bis eine homogene Mischung erhalten wird. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpresst. Alternativ kann eine Nassgranulierungstechnik eingesetzt werden. Zum Beispiel werden das Mittel, das dreibasige Phosphatsalz, ein oder mehrerer Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel und ein Teil des Tablettensprengmittels sowie andere zusätzliche Arzneimittelzusatzstoffe, falls gewünscht, miteinander vermischt, z.B. unter Verwendung eines Granulators, und die Pulvermischung wird mit einem geringen Volumen von gereinigtem Wasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet und durch eine Mühle geführt. Der Rest des Tablettensprengmittels und ein Gleitmittel werden zur gemahlenen Granulierung hinzugegeben, und nach Vermischen wird die resultierende homogene Mischung zu Tabletten verpresst. Es ist ersichtlich, dass Modifikationen der Trockenmisch- und der Nassgranulierungstechniken, einschliesslich der Reihenfolge der Zugabe der Komponenten und ihr Sieben und Mischen vor dem Verpressen zu Tabletten, gemäss auf diesem Gebiet wohlbekannten Prinzipien durchgeführt werden können.
  • Ein Tablettenüberzug kann dann z.B. durch Sprühüberzug mit einer Filmüberzugsformulierung auf Wasserbasis aufgetragen werden. Der Überzug kann z.B. Lactose, Hydroxypropylmethylcellulose, Triacetin, Titandioxid und Eisenoxide umfassen. Kombinationen von Überzugsbestandteilen sind kommerziell erhältlich, wie die in den Beispielen nachfolgend beschriebenen. Der Überzug kann z.B. 0,5 bis 10 Gew.% der Tablettenzusammensetzung umfassen, insbesondere 1 bis 6 % und bevorzugt 2 bis 3 %. Überzüge, die Eisenoxide enthalten, sind besonders bevorzugt, da sie die Geschwindigkeit der Bildung von Fotoabbauprodukten des Mittels reduzieren.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Vermischen des Mittels mit einem dreibasigen Phosphatsalz umfasst, in dem das Kation mehrwertig ist. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Zugeben eines dreibasigen Phosphatsalzes, in dem das Kation mehrwertig ist, zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst, die das Mittel enthält.
  • Die folgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, worin das Mittel das Calciumsalz der Formel (I) ist, sind zur Veranschaulichung der Erfindung beabsichtigt, ohne sie in irgendeiner Weise zu beschränken.
    •
  • BEISPIEL 1
    Figure 00090001
  • Das Mittel, mikrokristalline Cellulose, Lactosemonohydrat, Natriumstärkeglykolat, dreibasiges Calciumphosphat und butyliertes Hydroxytoluol wurden miteinander für 10 Minuten vermischt. Magnesiumstearat wurde durch ein #40 mesh (425 μm)-Sieb gesiebt und zur Mischung hinzugegeben, und das Mischen wurde für weitere 3 Minuten fortgesetzt. Die resultierende homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst.
  • Die Tabletten wurden bei 70°C/80 % relativer Feuchtigkeit für eine Woche gelagert. Nach einer Woche wurde gefunden, dass nur 0,11 % G/G des Oxidationsprodukts B2 und nur 0,50 % G/G des Lactons gebildet waren. Im Vergleich einer ähnlichen Formulierung, in der 20,0 mg dreibasiges Calciumphosphat durch 20,0 mg zweibasiges Calciumphosphat ersetzt waren, wurden 0,23 % G/G von B2 und 15,61 % G/G des Lactons gebildet.
  • BEISPIEL 2
    Figure 00090002
  • Figure 00100001
  • Das Mittel, Povidon, Mannit, mikrokristalline Cellulose, butyliertes Hydroxytoluol, dreibasiges Calciumphosphat und Natriumstärkeglykolat (in den oben angegebenen Mengen) wurden für 5 bis 60 Minuten vermischt. Magnesiumstearat wurde durch ein #40 mesh (425 μm)-Sieb gesiebt und zur Mischung hinzugegeben, und das Mischen wurde für weitere 3 Minuten fortgesetzt. Die resultierende homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die verpressten Tabletten wurden durch Besprühen mit einer Mischung aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 400, Titandioxid und Eisenoxid (verkauft als SpectrablendTM von Warner-Jenkinson) und Wasser in einem Dragierkessel überzogen. Der durch den Überzug erhaltene Gewichtsgewinn betrug 1 bis 6 % G/G und bevorzugt 2 bis 3 % G/G.
  • Die Tabletten wurden bei 70°C/80 % relativer Feuchtigkeit für eine Woche gelagert. Nach einer Woche wurde gefunden, dass nur 0,06 % G/G des Oxidationsprodukts B2 und nur 2,22 % G/G des Lactons gebildeten waren.
  • BEISPIEL 3
    Figure 00100002
  • Das Mittel und Crospovidon wurden zusammen für 5 Minuten vermischt, und die Mischung wurde durch ein 400 bis 700 μm-Sieb geleitet. Ein kleiner Teil der mikrokristallinen Cellulose wurde danach durch das Sieb geführt. Das gesiebte Material wurde mit den anderen Bestandteilen, ausgenommen das Gleitmittel, für 10 Minuten vermischt. Magnesiumstearat wurde durch ein #40 mesh (425 μm)-Sieb geführt und zur Mischung hinzugegeben, und die Mischung wurde für weitere 3 Minuten vermischt. Die resultierende homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die verpressten Tabletten wurden durch Besprühen mit einer Mischung aus Lactosemonohydrat, Hydroxypropylmethylcellulose, Triacetin und Eisenoxid (verkauft als Opadry IITM von Colorcon) und Wasser in einem Dragierkessel überzogen. Die durch den Überzug erzielte Gewichtszunahme beträgt 1 bis 6 % G/G und bevorzugt 2 bis 3 % G/G.
  • Die Tabletten wurden bei 70°C/80 % relativer Feuchtigkeit für eine Woche gelagert. Nach dieser Zeit hatten sich nur 0,19 % G/G des Oxidationsprodukts B2 und nur 2,71 % G/G des Lactons gebildet.
  • BEISPIEL 4
    Figure 00110001
  • Ein Teil des dreibasigen Calciumphosphats und butyliertes Hydroxytoluol wurden für 30 Sekunden in einem Beutel vermischt. Das Mittel, Povidon, der Rest des dreibasigen Calciumphosphats, mikrokristalline Cellulose, Lactosemonohydrat, die Mischung aus dreibasigem Calciumphosphat/butyliertem Hydroxytoluol und ein Teil des Natriumstärkeglykolats wurden in einem Granulator für 30 Sekunden vermischt. Die Pulvermischung wurde mit gereinigtem Wasser für 1 Minute bei einer Zugaberate von 70 mg/Tablette/Minute granuliert. Die Granulierung wurde in einem Fliessbetttrockner bei 50°C getrocknet, bis der Trocknungsverlust weniger als 2 % G/G betrug. Die getrocknete Granulierung wird durch eine Mühle (z.B. ComilTM) geleitet. Die gemahlene Granulierung und der Rest des Natriumstärkeglykolats wurden für ca. 5 Minuten vermischt. Magnesiumstearat wurde durch ein #40 mesh (425 μm)-Sieb gesiebt und zur Mischung hinzugegeben, und das Mischen wurde für weitere 3 Minuten fortgesetzt. Die resultierende homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst.
  • Die Tabletten wurden bei 70°C/80 % relativer Feuchtigkeit für eine Woche gelagert. Nach dieser Zeit hatten sich nur 0,23 % G/G des Oxidationsprodukts B2 und nur 0,28 % G/G des Lactons gebildet. Im Vergleich einer ähnlichen Formulierung, in der 20,0 mg dreibasiges Calciumphosphat durch 20,0 mg zweibasiges Calciumphosphat ersetzt waren, waren 0,19 % G/G B2 und 28,15 % G/G des Lactons gebildet.
  • Figure 00130001
    Formel (I)

Claims (21)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff und ein dreibasiges Phosphatsalz umfasst, worin das Kation mehrwertig ist.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das dreibasige Phosphatsalz, in dem das Kation mehrwertig ist, ausgewählt ist aus dreibasigem Calciumphosphat, dreibasigem Magnesiumphosphat und dreibasigem Aluminiumphosphat.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin das dreibasige Phosphatsalz, in dem das Kation mehrwertig ist, dreibasiges Calciumphosphat ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Gewichtsverhältnis des dreibasigen Phosphatsalzes zum Wirkstoff im Bereich von 1:80 bis 50:1 ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, die zusätzlich einen oder mehrere Füllstoffe, Bindemittel, Tablettensprengmittel oder Gleitmittel umfasst.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff, einen oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel, ein oder mehrere Tablettensprengmittel, ein oder mehrere Gleitmittel und ein dreibasiges Phosphatsalz, in dem das Kation mehrwertig ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, worin der Wirkstoff in einer Menge von 1 bis 80 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6 oder 7, worin das dreibasige Phosphatsalz in einer Menge von 1 bis 50 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, 7 oder 8, worin der Füllstoff in einer Menge von 30 bis 90 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 6 bis 9, worin das Bindemittel in einer Menge von 2 bis 90 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 6 bis 10, worin. das Tablettensprengmittel in einer Menge von 2 bis 10 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 6 bis 11, worin das Gleitmittel in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.% der Zusammensetzung vorliegt.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, die (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff, dreibasiges Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumstärkeglykolat, butyliertes Hydroxytoluol und Magnesiumstearat umfasst.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, die (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff, dreibasiges Calciumphosphat, Povidon, mikrokristalline Cellulose, Mannit, Natriumstärkeglykolat, butyliertes Hydroxytoluol und Magnesiumstearat umfasst.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, die (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff, dreibasiges Calciumphosphat, Crospovidon, mikrokristalline Cellulose, Lactose und Magnesiumstearat umfasst.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, die (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff, dreibasiges Calciumphosphat, Povidon, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumstärkeglykolat, butyliertes Hydroxytoluol und Magnesiumstearat umfasst.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Wirkstoff das Calciumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure ist.
  18. Verwendung eines dreibasigen Phosphatsalzes, in dem das Kation mehrwertig ist, zur Stabilisierung der Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
  19. Verwendung gemäss Anspruch 18, worin das dreibasige Phosphatsalz, in dem das Kation mehrwertig ist, ausgewählt ist aus dreibasigem Calciumphosphat, dreibasigem Magnesiumphosphat und dreibasigem Aluminiumphosphat.
  20. Verwendung gemäss Anspruch 18 oder 19, worin das dreibasige Phosphatsalz, in dem das Kation mehrwertig ist, dreibasiges Calciumphosphat ist.
  21. Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Zugeben eines dreibasigen Phosphatsalzes, in dem das Kation mehrwertig ist, zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst, die die Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält.
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