JP2011525901A

JP2011525901A - ロスバスタチンカルシウム含有医薬組成物

Info

Publication number: JP2011525901A
Application number: JP2011515641A
Authority: JP
Inventors: ファルハドサヤドファルシ; レセップアブシ; セルダルアパリ
Original assignee: Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret AS
Current assignee: Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret AS
Priority date: 2008-06-27
Filing date: 2008-06-27
Publication date: 2011-09-29
Also published as: CA2728539A1; MA32498B1; MX2010013834A; US20110098315A1; TR201101807T2; EP2306982B1; EP2306982A1; WO2009156796A1; BRPI0822782A2; DK2306982T3; ES2535106T3; KR101283147B1; KR20110027711A; TN2010000585A1; PT2306982E; ZA201009057B; AU2008358622A1; IL210102A0; EA201170101A1; GEP20135735B

Abstract

本発明は、ロスバスタチン含有医薬組成物またはその薬学的に許容可能な塩、特に、無水炭酸ナトリウムを含むカルシウム塩に関し、約０．５〜約２重量％で存在するように使用することで、０．１ＮＨＣｌ溶媒での溶出挙動に対して効果を発揮する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ロスバスタチン含有医薬組成物またはその薬学的に許容可能な塩、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を含むカルシウム塩に関し、無水炭酸ナトリウムが、医薬組成物中に約０．５〜約２重量％で存在し、モル比が１：０．４３〜１．７５（ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩：アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物）となるように使用すれば、０．１ＮＨＣｌ溶媒での溶出挙動に対して効果を発揮することに関する。好ましくは、医薬組成物は経口製剤であり、経口製剤は錠剤であり、カプセル剤、粒剤、ミニ錠剤などの経口製剤であってよい。

特許文献１では、ロスバスタチンの基礎特許であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としてロスバスタチンを開示している。

特許文献２では、炭酸ナトリウムおよび／または炭酸カルシウムなどのアルカリ性物質を０．１〜６０％含むＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤製剤に関して開示している。
しかし、特許文献２は、０．１ＮＨＣｌ環境での溶出挙動に対する効果を示すロスバスタチン製剤中のアルカリ性物質の割合およびモル比を示していない。特許文献２は、安定性および腸管吸収に対して効果があることのみ指摘している。

特許文献３では、ロスバスタチン含有医薬組成物で多価カチオンを含有する三塩基性リン酸塩を使用することによって保護作用が明らかである。
実のところ、０．１ＮＨＣｌ環境での多価カチオンの溶出挙動がほかのアルカリ化剤と異なることが、三塩基性リン酸塩を使用する根拠である。このため、生物学的同等性を得るために、同種医薬品に三塩基性リン酸塩のほかに多価カチオンを含有するアルカリ化剤を使用しても、０．１ＮＨＣｌ環境での好ましい溶出挙動に達することができず、生物学的同等性を得ることができていない。ＤａｉｌｙＭｅｄのウェブサイトの情報によれば、５、１０、２０および４０ｍｇでのクレストール（登録商標）の錠剤製剤では、多価カチオンを含有する三塩基性リン酸塩として、第三リン酸カルシウムが使用される。

特許文献４では、炭酸ナトリウムを含有するアルカリ化剤の割合が、組成物の約１〜約５０重量％でありうることを開示している。
しかし、溶出挙動に対するアルカリ化剤の効果を開示していず、０．１ＮＨＣｌ環境で臨界溶出を達成する割合やモル比を指摘していない。特許文献４に示されるように、炭酸ナトリウムそれ自体は安定化のために使用できるが、本発明による０．１ＮＨＣｌ環境での溶出挙動に対して重大な影響を及ぼす。

特許文献５では、炭酸ナトリウムは、一価カチオンの無機塩としてロスバスタチン製剤に使用される。
しかし、０．１ＮＨＣｌ環境での溶出挙動に対する炭酸ナトリウムの使用効果に関して開示していない。この発明の請求項７は、一価カチオンの無機塩を組成物の０．０１〜１０重量％で使用することを開示しているが、溶出挙動に対する炭酸ナトリウムの効果を示していない。

欧州特許第５２１４７１号欧州特許第０５４７０００号欧州特許第１２２３９１８号欧州特許第１９０５４２４号国際公開第２００８／０６２４７６号

一般に、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）が、ロスバスタチンカルシウムの溶出環境がインビトロでｐＨ６．６である（医薬品製剤の溶出法）との見解を示しているため、同種医薬品による溶出環境をｐＨ６．６のクエン酸塩溶液で維持して、生物学的同等性を得ている。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物をロスバスタチン含有医薬組成物中のあらゆる割合や、ロスバスタチンとのあらゆるモル比で使用しても、ｐＨ６．６環境では、標準錠剤と試験錠剤の溶出挙動が同じかほぼ同じとなる。換言すれば、ｐＨ６．６環境では、ロスバスタチン含有医薬組成物中のあらゆる割合や、ロスバスタチンとのあらゆるモル比でアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を使用しても、溶出挙動に対して何ら影響を及ぼさず、溶出挙動は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩の量に左右されない。ロスバスタチンの錠剤製剤では、標準錠剤が胃に取り込んでから溶解されるため、この結果を保持するのみでは、生物学的等価試験を実施して生物学的同等性を得るのには十分でない。換言すれば、経口投与後、固形製剤は吸収前に胃環境と接触すると放出される。このため、０．１ＮＨＣｌ環境での溶出を考慮することが重要である。胃液は０．１ＮＨＣｌであり、同種医薬品の溶出挙動は０．１ＮＨＣｌ環境での標準製剤の溶出挙動とほぼ同じとする必要がある。このため、ｐＨ６．６環境のみでの溶出挙動をほぼ同じにすることは十分でない。
本発明によれば、試験製剤は、標準製剤としたクレストール（登録商標）との生物学的同等性がほぼ確実に得られる。

本発明者らは、ロスバスタチンとアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物との特殊なモル比によって、０．１ＮＨＣｌ溶出溶媒では、クレストール（登録商標）に比して類似性因子が５０超の溶出挙動を示すことを思いのほか予想外に発見した。モル比は、１：０．４３〜１．７５（ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩：アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物）である。アルカリ金属はＮａまたはＫから選択され、アルカリ土類金属はＭｇまたはＣａから選択されるが、これに限定されない。好ましくは無水炭酸ナトリウムである。

本発明の別の態様は、特定の範囲内で使用されたアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物の、０．１ＮＨＣｌ溶媒でのロスバスタチンカルシウムの溶出挙動に対する効果に関する。本発明によれば、０．１ＮＨＣｌ溶媒では、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を含有するロスバスタチンカルシウム錠剤の溶出挙動は、医薬組成物中の特定の範囲の含有量で使用され、クレストール（登録商標）によって市販されている標準錠剤と同じである。０．１ＮＨＣｌ溶媒の標準錠剤と試験錠剤の溶出挙動をほぼ同じにするために、アルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物が錠剤の約０．５〜２重量％、好ましくは約０．６〜１．４重量％で使用される。

本発明の別の態様は、少なくとも１つの薬学的に適切な賦形剤を含む医薬組成物である。賦形剤は、充填剤、崩壊剤、潤滑剤もしくは別の適切な賦形剤、またはこれらの混合物でありうる。

本発明のさらに別の態様は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を含有するロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であり、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物が医薬組成物の０．５〜２重量％で使用され、活性成分は、０．１ＮＨＣｌ環境では、標準製剤に比して類似性因子（ｆ２）が少なくとも５０〜１００のインビトロ溶出挙動を示す。
類似性因子ｆ２は、下式１に示すような、逐一比較による類似性を示す測定値である。

ここで、ｎは、標本抽出時点の数である。

Ｒｔは、時間ｔで標準製剤のバッチから放出された薬剤の量である。

Ｔｔは、時間ｔで試験製剤のバッチから放出された薬剤の量である。

一般に、ｆ２値が５０超であれば、標準製剤および試験製剤の特性が確実に同じとなる。

好ましくは、医薬組成物は錠剤、カプセル剤、粒剤、ミニ錠剤などの経口製剤である。特に好ましい経口製剤は錠剤である。

また、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を組成物の約０．５〜約２重量％または約０．１：０．４３〜１．７５のモル比（ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩：アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物）で使用しても、ラクトンなどの不純物を生成しない。

アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を錠剤の約０．５〜約２重量％、好ましくは約０．６〜約１．４重量％および／またはモル比が１：０．４３〜１．７５（ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩：アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物）を含むロスバスタチンカルシウム含有錠剤製剤を使用すれば、０．１ＮＨＣｌ環境での溶出挙動は、クレストール（登録商標）として知られる標準錠剤とほぼ同じとなることを思いのほか予想外に発見した。ロスバスタチンカルシウム製剤では、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物を上記の特定の範囲で使用すると効果を発揮し、０．１ＮＨＣｌ環境での溶出挙動に対するこの効果は予想外の結果である。というのも、従来技術においては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物をロスバスタチンカルシウム製剤に含めて使用すると、ラクトンなどの不純物が生成されなくなる、ということが知られているのみであるからである。

溶出挙動を得るために、あらゆる好適な溶解法が使用されうる。本発明ではＵＳＰ法Ｉ（バスケット）が好ましく、使用される。しかし、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）は完全なものではなく、限定しないがＵＳＰ法ＩＩ（パドル）など、他の適格な方法も想定されうる。

好ましくは、この医薬組成物は、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）を用いて錠剤と溶出溶媒９００ｍｌを３７±０．５℃で混合し、バスケット速度が１００ｒｐｍになってから３０分後にロスバスタチンカルシウムの総量が８５％以上で放出される溶出挙動を示す錠剤として調製される。

この医薬組成物は、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）を用いて溶出溶媒９００ｍｌを３７±０．５℃で混合し、バスケット速度が１００ｒｐｍになってから５分後に１５〜２５％、１０分後に４０〜５０％、１５分後に６０〜７０％、２０分後に７０〜８０％、３０分後に８０〜９０％、４５分後に８５〜９５％、６０分後に９０〜１００％のロスバスタチンカルシウムが放出される溶出挙動を示す。

好ましくは、アルカリ金属炭酸塩はＮａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３であるが、これらに限定されない。本発明では、無水炭酸ナトリウムが好ましく、使用される。好ましくは、アルカリ土類金属炭酸塩はＣａＣＯ_３またはＭｇＣＯ_３であるが、これらに限定されない。

ロスバスタチンカルシウム試験錠剤は、モル比が１：１．１７（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウム）の無水炭酸ナトリウムを含有し、３７±０．５℃の溶出溶媒９００ｍｌ、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）、バスケット速度１００ｒｐｍの条件下で０．１ＮＨＣｌ環境で放出される溶出挙動を示す（図１および表１）。上記の条件下では、ｆ２値は５７．９である。同時に、無水炭酸ナトリウムは錠剤の１．３４重量％である。

試験錠剤と標準錠剤との比較（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウムのモル比は１：１．１７）

ロスバスタチンカルシウム試験錠剤は、モル比が１：１．７５（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウム）の無水炭酸ナトリウムを含有し、３７±０．５℃の溶出溶媒９００ｍｌ、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）、バスケット速度１００ｒｐｍの条件下で０．１ＮＨＣｌ環境で放出される溶出挙動を示す（図２および表２）。同時に、無水炭酸ナトリウムは錠剤の２重量％である。上記の条件下では、ｆ２値は５９．１である。

試験錠剤と標準錠剤との比較（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウムのモル比は１：１．７５）

ロスバスタチンカルシウム試験錠剤は、モル比が１：２．３５（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウム）の無水炭酸ナトリウムを含有し、３７±０．５℃の溶出溶媒９００ｍｌ、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）、バスケット速度１００ｒｐｍの条件下で０．１ＮＨＣｌ環境で放出される溶出挙動を示す（図３および表３）。同時に、無水炭酸ナトリウムは錠剤の２．６５重量％である。上記の条件下では、ｆ２値は４５．７である。

試験錠剤と標準錠剤との比較（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウムのモル比は１：２．３５）

ロスバスタチンカルシウム試験錠剤は、モル比が１：４．７１（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウム）の無水炭酸ナトリウムを含有し、これは３７±０．５℃の溶出溶媒９００ｍｌ、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）、バスケット速度１００ｒｐｍの条件下で０．１ＮＨＣｌ環境で放出される溶出挙動を示す（図４および表４）。同時に、無水炭酸ナトリウムは錠剤の５．１６重量％である。上記の条件下では、ｆ２値は２２．１である。

試験錠剤と標準錠剤との比較（ロスバスタチンカルシウム：無水炭酸ナトリウムのモル比は１：４．７１）

Claims

ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物とを含む医薬組成物であって、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物とロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩のモル比が１：０．４３〜１．７５（ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩：アルカリ金属もしくアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物）であり、
０．１ＮＨＣｌ溶出環境では、標準製剤（クレストール（登録商標））の溶出挙動に比して、類似性因子（ｆ２）が少なくとも５０〜１００の溶出挙動を示す
ことを特徴とする医薬組成物。
炭酸塩または重炭酸塩のアルカリ金属が、ＮａまたはＫから選択される
請求項１に記載の医薬組成物。
炭酸塩または重炭酸塩のアルカリ土類金属が、ＭｇまたはＣａから選択される
請求項１に記載の医薬組成物。
アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩が、無水Ｎａ_２ＣＯ_３または無水Ｋ_２ＣＯ_３またはこれらの混合物である
請求項２に記載の医薬組成物。
アルカリ土類金属の炭酸塩が、ＣａＣＯ_３またはＭｇＣＯ_３またはこれらの混合物である
請求項３に記載の医薬組成物。
医薬組成物が経口製剤である
請求項１に記載の医薬組成物。
経口製剤が錠剤である
請求項６に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）を用いて錠剤と溶出溶媒９００ｍｌを３７±０．５℃で混合し、バスケット速度が１００ｒｐｍになってから３０分後にロスバスタチンカルシウムの総量が８５％以上で放出される溶出挙動を示す
請求項１に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）を用いて溶出溶媒９００ｍｌを３７±０．５℃で混合し、バスケット速度が１００ｒｐｍになってから５分後に１５〜２５％、１０分後に４０〜５０％、１５分後に６０〜７０％、２０分後に７０〜８０％、３０分後に８０〜９０％、４５分後に８５〜９５％、６０分後に９０〜１００％のロスバスタチンカルシウムが放出される溶出挙動を示す
請求項１に記載の医薬組成物。
ロスバスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物とを含む医薬組成物であって、
アルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩またはその混合物が、医薬組成物の０．５〜２重量％で使用され、
０．１ＮＨＣｌ溶出環境では、標準製剤（クレストール（登録商標））の溶出挙動に比して、類似性因子（ｆ２）が少なくとも５０〜１００の溶出挙動を示す
ことを特徴とする医薬組成物。
医薬組成物が経口製剤である
請求項１０に記載の医薬組成物。
経口製剤が錠剤である
請求項１１に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）を用いて錠剤と溶出溶媒９００ｍｌを３７±０．５℃で混合し、バスケット速度が１００ｒｐｍになってから３０分後にロスバスタチンカルシウムの総量が８５％以上で放出される溶出挙動を示す
請求項１０に記載の医薬組成物。
医薬組成物が、ＵＳＰ法Ｉ（バスケット）を用いて溶出溶媒９００ｍｌを３７±０．５℃で混合し、バスケット速度が１００ｒｐｍになってから５分後に１５〜２５％、１０分後に４０〜５０％、１５分後に６０〜７０％、２０分後に７０〜８０％、３０分後に８０〜９０％、４５分後に８５〜９５％、６０分後に９０〜１００％のロスバスタチンが放出される溶出挙動を示す
請求項１０に記載の医薬組成物。