JPH04230216A - ジェムフィブロジル組成物 - Google Patents
ジェムフィブロジル組成物Info
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- JPH04230216A JPH04230216A JP3143182A JP14318291A JPH04230216A JP H04230216 A JPH04230216 A JP H04230216A JP 3143182 A JP3143182 A JP 3143182A JP 14318291 A JP14318291 A JP 14318291A JP H04230216 A JPH04230216 A JP H04230216A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、改良されたジェムフィ
ブロジル(gemfibrozil)組成物に関する。
ブロジル(gemfibrozil)組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】ジェムフィブロジル、または5−(2,
5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルペンタン
酸は広く用いられている抗高リポタンパク血症剤である
。物理的には、この化学物質は61°〜63℃の範囲で
融解し(ヘキサン)また158〜159°0.02Cの
沸点を示す結晶物質である。この物質は非吸湿性であり
また一般に通常の薬学的賦形剤と相溶性であるが水には
極めて難溶である。このことは、その見かけのpKaが
4.7であることから(例えば胃内において遭遇するよ
うな)強酸性媒質においては特にこのことがいえる。
5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルペンタン
酸は広く用いられている抗高リポタンパク血症剤である
。物理的には、この化学物質は61°〜63℃の範囲で
融解し(ヘキサン)また158〜159°0.02Cの
沸点を示す結晶物質である。この物質は非吸湿性であり
また一般に通常の薬学的賦形剤と相溶性であるが水には
極めて難溶である。このことは、その見かけのpKaが
4.7であることから(例えば胃内において遭遇するよ
うな)強酸性媒質においては特にこのことがいえる。
【0003】典型的日用量は高く、一般に約1200m
gであるが、これは多分水に対して難溶のためである。 この用量は一般に、例えば300mgのカプセル2個ま
たは600mgの圧縮錠1個を用いて投与される(投与
は各々1日2回となる)。
gであるが、これは多分水に対して難溶のためである。 この用量は一般に、例えば300mgのカプセル2個ま
たは600mgの圧縮錠1個を用いて投与される(投与
は各々1日2回となる)。
【0004】本発明は化合物の溶解プロフィールを改善
し、それによって経口投与時の本薬物の血中レベルを高
めるジェムフィブロジル組成物の改良に関する。
し、それによって経口投与時の本薬物の血中レベルを高
めるジェムフィブロジル組成物の改良に関する。
【0005】米国特許No. 4,716,033は、
就中ジェムフィブロジルを含む医薬および界面活性剤を
上に吸着させたマグネシウムアルミニウムシリケートな
どの医薬吸着剤を開示している。
就中ジェムフィブロジルを含む医薬および界面活性剤を
上に吸着させたマグネシウムアルミニウムシリケートな
どの医薬吸着剤を開示している。
【0006】米国特許No. 4,753,800は、
就中ジェムフィブロジルを含む医薬をその上に吸着させ
た可食性ワックス中に分散させた医薬吸着剤を開示して
いる。
就中ジェムフィブロジルを含む医薬をその上に吸着させ
た可食性ワックス中に分散させた医薬吸着剤を開示して
いる。
【0007】米国特許No. 4,814,354は、
陰イオン交換樹脂、脂質調節剤例えばコレスチラミンお
よびコレスチポル、およびジェムフィブロジルより成る
薬学的組成物を開示している。
陰イオン交換樹脂、脂質調節剤例えばコレスチラミンお
よびコレスチポル、およびジェムフィブロジルより成る
薬学的組成物を開示している。
【0008】米国特許No. 4,778,676は、
被覆されたコレスチラミンおよび糖菓マトリックスより
成る可咀嚼性糖菓デリバリーシステムを開示している。
被覆されたコレスチラミンおよび糖菓マトリックスより
成る可咀嚼性糖菓デリバリーシステムを開示している。
【0009】米国特許No. 4,816,264は、
コア部分としての薬物およびコアの囲りのセルロース性
ゲル化(gelling)ポリマーおよび半透膜を有す
る経口デリバリーシステムを開示している。
コア部分としての薬物およびコアの囲りのセルロース性
ゲル化(gelling)ポリマーおよび半透膜を有す
る経口デリバリーシステムを開示している。
【0010】米国特許No. 4,865,850は、
表面に就中ジェムフィブロジルを含む脂肪レセプターを
有する非生物分解性コラーゲン粒子を投与することによ
り胃腸管から脂肪を排出させる方法を開示している。
表面に就中ジェムフィブロジルを含む脂肪レセプターを
有する非生物分解性コラーゲン粒子を投与することによ
り胃腸管から脂肪を排出させる方法を開示している。
【0011】EP−A 295,637 A2は、就中
ジェムフィブロジルを含む脂質調節成分をアシルCoA
:コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤と
組み合わせた薬学的組成物を開示している。
ジェムフィブロジルを含む脂質調節成分をアシルCoA
:コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤と
組み合わせた薬学的組成物を開示している。
【0012】EP−A 261,693 A1は、就中
ジェムフィブロジルを含む脂質調節成分をそれをそれが
腸に近い領域に接近するような時点まで安定化させるべ
く前処理したものを開示している。
ジェムフィブロジルを含む脂質調節成分をそれをそれが
腸に近い領域に接近するような時点まで安定化させるべ
く前処理したものを開示している。
【0013】PCT WO 88/05296は、就中
ジェムフィブロジルを含む脂質調節成分を3−ヒドロキ
シ−3−メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼの阻害
剤と組み合わせた薬学的組成物を開示している。
ジェムフィブロジルを含む脂質調節成分を3−ヒドロキ
シ−3−メチルグルタリル補酵素Aレダクターゼの阻害
剤と組み合わせた薬学的組成物を開示している。
【0014】商業的に入手し得るジェムフィブロジルカ
プセルは少量の(典型的には0.2%を下回る)ラウリ
ル硫酸ナトリウムを含んでいる。商業的に入手し得るジ
ェムフィブロジルの圧縮錠剤はそれよりも幾分多く含む
が、やはり1%を下回り、例えば0.7%である。
プセルは少量の(典型的には0.2%を下回る)ラウリ
ル硫酸ナトリウムを含んでいる。商業的に入手し得るジ
ェムフィブロジルの圧縮錠剤はそれよりも幾分多く含む
が、やはり1%を下回り、例えば0.7%である。
【0015】
本発明は、ジェムフィブロジルをジェムフィブロジルの
重量を基準として1〜4%の、約10〜約50の親水性
−疎水性バランス(“HLB”)を有する薬学的に許容
し得る界面活性剤と混合すると酸性およびアルカリ性媒
質のいずれにあっても溶解速度に顕著な改善が認められ
るという発見に基づく。
重量を基準として1〜4%の、約10〜約50の親水性
−疎水性バランス(“HLB”)を有する薬学的に許容
し得る界面活性剤と混合すると酸性およびアルカリ性媒
質のいずれにあっても溶解速度に顕著な改善が認められ
るという発見に基づく。
【0016】約10〜約50のHLB値を有する適当な
薬学的に許容し得る界面活性剤には、ポリソルベート、
プルロニック(pluronics)、脂肪アルコール
サルフェートのアルカリ金属塩例えばラウリル硫酸ナト
リウム、脂肪酸の塩例えばオレイン酸ナトリウムおよび
オレイン酸トリエタノールアミンなどが包含される。以
下のリストは典型的な界面活性剤とそれらのHLB値の
例示である:
薬学的に許容し得る界面活性剤には、ポリソルベート、
プルロニック(pluronics)、脂肪アルコール
サルフェートのアルカリ金属塩例えばラウリル硫酸ナト
リウム、脂肪酸の塩例えばオレイン酸ナトリウムおよび
オレイン酸トリエタノールアミンなどが包含される。以
下のリストは典型的な界面活性剤とそれらのHLB値の
例示である:
【0017】
【0018】好ましい割合は1%〜約2%の界面活性剤
を用いる。さらに薬学的に許容し得る界面活性剤は好ま
しくは約15〜約40のHLB値を有する。
を用いる。さらに薬学的に許容し得る界面活性剤は好ま
しくは約15〜約40のHLB値を有する。
【0019】一般的には、示された量の界面活性剤をジ
ェムフィブロジルの顆粒化に究極的に必要となる量の水
を用いて溶解する。次にジェムフィブロジルを顆粒化さ
れるべき他の賦形剤例えば二酸化ケイ素、ヒドロキシプ
ロピルセルローススターチなどをこの水性溶液中で顆粒
化する。顆粒化および乾燥後、他の乾燥成分例えば微結
晶性スターチ、潤滑剤例えばステアリン酸カルシウム、
付加的二酸化ケイ素などを添加、ブレンドし次いでその
混合物を錠剤に圧縮する。
ェムフィブロジルの顆粒化に究極的に必要となる量の水
を用いて溶解する。次にジェムフィブロジルを顆粒化さ
れるべき他の賦形剤例えば二酸化ケイ素、ヒドロキシプ
ロピルセルローススターチなどをこの水性溶液中で顆粒
化する。顆粒化および乾燥後、他の乾燥成分例えば微結
晶性スターチ、潤滑剤例えばステアリン酸カルシウム、
付加的二酸化ケイ素などを添加、ブレンドし次いでその
混合物を錠剤に圧縮する。
【0020】
以下に典型的組成の一例を示す:
ジェムフィブロジル
600.00 二酸化ケイ素
12.00 ヒドロキシプロピルセルロース
16.00 予めゼラチ
ン化された(Pregelatinized)
スターチ 1551
141.00
600.00 二酸化ケイ素
12.00 ヒドロキシプロピルセルロース
16.00 予めゼラチ
ン化された(Pregelatinized)
スターチ 1551
141.00
【0021】活性成分および顆粒
化添加剤を含む以上の成分を0番スクリーンを通して粉
砕しそして141.00gの予めゼラチン化されたスタ
ーチ1551とブレンドする。次にこの混合物を所定の
界面活性剤(後述)の米国局方(USP)級精製水10
0ml中の溶液を用いて顆粒化する。この顆粒化物を乾
燥し、付加的な10.00gの二酸化ケイ素と混合し、
FitzmillNo. 2A RHスクリーンを通し
て再粉砕し、次いで64.80gの顆粒状微結晶性セル
ロースおよび10.00gのステアリン酸カルシウムと
ブレンドする。
化添加剤を含む以上の成分を0番スクリーンを通して粉
砕しそして141.00gの予めゼラチン化されたスタ
ーチ1551とブレンドする。次にこの混合物を所定の
界面活性剤(後述)の米国局方(USP)級精製水10
0ml中の溶液を用いて顆粒化する。この顆粒化物を乾
燥し、付加的な10.00gの二酸化ケイ素と混合し、
FitzmillNo. 2A RHスクリーンを通し
て再粉砕し、次いで64.80gの顆粒状微結晶性セル
ロースおよび10.00gのステアリン酸カルシウムと
ブレンドする。
【0022】860mgアリコートを0.745″×0
.360″楕円形パンチ上、約0.300ゲージおよび
12〜16kpの硬さで打ち込む。
.360″楕円形パンチ上、約0.300ゲージおよび
12〜16kpの硬さで打ち込む。
【0023】前述の方法により調製された錠剤を各種媒
質中での溶解速度を評価するために試験した:0.1N
塩酸、0.05Mホスフェート緩衝液(二つのpH値、
すなわち5.5および7.4)、および0.2Mホスフ
ェート緩衝液(pH7.4)。結果は次のとおりである
:
質中での溶解速度を評価するために試験した:0.1N
塩酸、0.05Mホスフェート緩衝液(二つのpH値、
すなわち5.5および7.4)、および0.2Mホスフ
ェート緩衝液(pH7.4)。結果は次のとおりである
:
【0024】(1) 0.1塩酸
【表1】
【0025】(2) 0.05Mホスフェート緩衝液
(pH 5.5)
(pH 5.5)
【表2】
【0026】(3) 0.05Mホスフェート緩衝液
(pH 7.4)
(pH 7.4)
【表3】
【0027】(4) 0.2Mホスフェート緩衝液(p
H 7.4)
H 7.4)
【表4】
【0028】以上からわかるように界面活性剤を配合す
ると他の点では同じ組成物の溶解速度を広いpH値範囲
にわたって顕著に高める。
ると他の点では同じ組成物の溶解速度を広いpH値範囲
にわたって顕著に高める。
Claims (12)
- 【請求項1】 ジェムフィブロジルをジェムフィブロ
ジルに対し1〜4重量%の約10〜約50のHLB値を
有する薬学的に許容し得る界面活性剤と混合して成るジ
ェムフィブロジルの改良された経口投与用組成物。 - 【請求項2】 界面活性剤の量が1%〜約2%である
請求項1記載のジェムフィブロジルの改良された経口投
与用組成物。 - 【請求項3】 薬学的に許容し得る界面活性剤が約1
5〜約40のHLB値を有する請求項1記載のジェムフ
ィブロジルの改良された経口投与用組成物。 - 【請求項4】 薬学的に許容し得る界面活性剤がポリ
ソルベートである請求項1記載のジェムフィブロジルの
改良された経口投与用組成物。 - 【請求項5】 薬学的に許容し得る界面活性剤が脂肪
アルコールサルフェートのアルカリ金属塩である請求項
1記載のジェムフィブロジルの改良された経口投与用組
成物。 - 【請求項6】 薬学的に許容し得る界面活性剤がラウ
リル硫酸ナトリウムである請求項5記載のジェムフィブ
ロジルの改良された経口投与用組成物。 - 【請求項7】 ジェムフィブロジルをジェムフィブロ
ジルに対し1〜4重量%の約10〜約50のHLB値を
有する薬学的に許容し得る界面活性剤と混合して成るジ
ェムフィブロジル錠剤。 - 【請求項8】 界面活性剤の量が1%〜約2%である
請求項7記載のジェムフィブロジル錠剤。 - 【請求項9】 薬学的に許容し得る界面活性剤が約1
5〜約40のHLB値を有する請求項7記載のジェムフ
ィブロジル錠剤。 - 【請求項10】 薬学的に許容し得る界面活性剤がポ
リソルベートである請求項7記載のジェムフィブロジル
錠剤。 - 【請求項11】 薬学的に許容し得る界面活性剤が脂
肪アルコールサルフェートのアルカリ金属塩である請求
項7記載のジェムフィブロジル錠剤。 - 【請求項12】 薬学的に許容し得る界面活性剤がラ
ウリル硫酸ナトリウムである請求項11記載のジェムフ
ィブロジル錠剤。
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-
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- 1991-06-14 JP JP3143182A patent/JPH04230216A/ja active Pending
- 1991-06-14 IE IE204191A patent/IE912041A1/en unknown
- 1991-06-14 ZA ZA914577A patent/ZA914577B/xx unknown
- 1991-06-14 PT PT97970A patent/PT97970A/pt not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-04-16 US US07/873,511 patent/US5281421A/en not_active Expired - Fee Related
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