KR0171413B1 - 젬피브로질 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 젬피브로질, 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염과 효과적인 양인 최소한 하나의 흡습제의 혼합물을 최소량의 물로 과립화하고, 결과하는 미립자를 건조시켜 제조한 개선된 경구용 제제에 관한 것이다.

Description

젬피브로질 제제
본 발명은 젬피브로질( gemfibrozil)의 개선된 제제에 관한 것이다.
젬피브로질, 또는 5 - (2.5 - 디메틸페녹시) - 2.2 - 디메틸펜탄산은 광범위하게 사용된 과지단백혈증 치료제이다. 특히 이 화학물질은 결정성 물질인데 61。-63℃(헥산)에서 용융하며 비등점은 158-159。 159。0.02C이다. 이 물질은 흡습성이 없으며 일반적으로 제약학적 부형제와의 상용성(compatibility)이 있지만 물에는 잘 녹지 않는다. 이러한 것은 특히 산도가 높은 매체(예를들어 위에서 만나게되는 것)내에서 그러한데 왜냐하면 이것의 pKa 가 4.7이기 때문이다.
저조한 수용성 때문에 일일 투여량이 높게 되는데 일반적으로 약 1200mg이다. 이러한 투여량은 일반적으로 예를 들어 300mg으로 된 캡슐 또는 600mg으로 된 하나의 압축 정제를 사용해 투여되며 각 경우에 1일 2회 투여된다.
본 발명은 용해성을 향상시켜 경구 투여시 약제의 혈중 농도를 증가시키게하는, 젬피브로질 제제를 개선하는 것을 포함한다.
미합중국 특허 제 4,716,033호에 의약(특히 젬피브로질) 및 이것이 흡착된 계면활성제를 갖는 마그네슘 알루미늄 실리케이트같은 의약흡착물이 기재되어 있다.
미합중국 특허 제 4,753,800 호에 의약(특히 젬피브로질)이 이것에 흡착된 식용 왁스에 분산되어 있는 의약 흡착물이 기재되어 있다.
미합중국 특허 제 4,814,354호에 젬피브로질 및 콜레스티라민이나 콜레스티폴같은 음이온 교환 수지 지질 조절제로된 제약학적 조성물이 기재되어 있다.
미합중국 특허 제 4,778,676호에 피복된 콜레스티라민과 당과 메트릭스로 구성된 저작가능학 당과 딜리버리 시스템(delivery system)이 기재되어있다.
미합중국 특허 제 4,816,264호에 약제의 중심부분 및 셀룰로스젤화 중합체 및 상기 중심부분을 둘러싸는 반투막을 갖는 경구용 딜리버리 시스템이 기재되어 있다.
미합중국 특허 제 4,865,850호에 지방 수용체(특히 젬피브로질)를 표면에 갖고 있는 생물학적으로 분해가능하지 않은 콜라겐 입자를 투여하여 위장으로 부터 지방을 제거하는 방법이 기재되어있다.
EP-A 295,637A2 에 지질 조절 성분(특히 젬피브로질)이 아실 CoA : 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제의 억제제와 결합되어있는 제약학적 조성물이 기재되어있다.
EP-A 261,693 A1 에 장의 기부에 도달할 때까지 안정하도록 미리 처리된 지질 조절 성분, 특히 젬피브로질이 기재되어 있다.
PCT WO 88/05296 에 지질 조절 성분 (특히 젬피브로질) 이 3 - 하이드록시 - 3 - 메틸글루타릴 코엔자임 A 환원효소의 억제제와 결합되어 있는 제약학적 조성물이 기재되어 있다.
본 발명은 젬피브로질이 강염기와 약산의 제약학적으로 허용가능한 완충염 및 임의적으로 효과적인 양의 최소한 하나의 흡습제와 함께 과립화 될 때, 결과하는 경구용 제제의 용해율이 증가한다는 발견에 기초하였다.
특히, 본 발명은 젬피브로질, 및 탄산염, 중탄산염, 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염 등과같은 약산의 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염, 및 임의적으로 효과적인 양의 흡습제를 수성 과립화하여 만든 건조된 완충 미립자를 포함하는 젬피브로질의 개선된 경구용 제제에 관한 것이다.
바람직하게, 알카리 금속 도는 알카리 토금속 탄산염, 중탄산염 또는 인산염은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨 시트르산나트륨, 또는 인산나트륨과 같은 나트륨염이다. 탄산나트륨이 특히 바람직하다.
부가된 완충제 양은 그의 상대적인 염기도에 의존할 것이다. 일반적으로 완충제의 양은 최소한 PKa (물내 과립의 용해성)를 5.0 또는 그 이상으로 하기에 충분한 양이다. 화학양론적인 양까지의 부가적인 양을 사용할수 있고 어떤 경우에는 완전한 화학양론적인 양을 사용하는 것이 바람직하다. 화학양론적인 양보다 많은 양을 사용해도 유리한 점은 거의 없다.
본 발명에 따라, 젬피브로질, 및 완충염과 임의적으로 흡습제의 혼합물을 최소량의 물, 및 임의적으로 완충용액 또는 계면활성제와 함께 과립으로 만들었다.
흡습제는 예를들어 하이드록시프로필 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈 같은 수화가능한 다당류, 락토스같은 가용성 이당류등 또는 실리카 겔 같은 실리카 일수 있다. 제약학적으로 허용가능한 적당한 계면활성제로는 폴리소베이트, 플루로닉스, 소듐, 라우릴 설페이트같은 지방 알콜 설페이트의 알칼리 금속염, 소듐 올레이트와 트리에탄올아민 올레이트 같은 지방산 염등이 포함된다.
과립화한 후, 결과하는 미립자를 완전히 건조시키고 예를들어 활석, 락토스, 전분, 스테아린산 마그네슘 또는 칼슘같은 윤활유, 부가적인 이산화규소등과 같은, 정제 및 캡슐 제제에 사용된 통상적인 약제용 부형제와 결합시킨다.
대표적인 제제는 다음과 같다.
젬피브로질, 탄산나트륨 및 실리카겔을 Hobart 용기내에서 혼합하였다. 이 혼합물에 약 54g 의 물내 소듐 라우릴 설페이트 용액 도는 이염기 인산나트륨같은 pH가 약 6.5보다 큰 완충액을 혼합하면서 천천히 부가한 뒤 남아있는 물내 하이드록시프로필 셀룰로즈 용액을 부가하였다. 약 30분 혼합한후, 과립이 종말점에 다다랐을 때 과립을 40℃에서 24시간동안 건조시킨다. 미립자를 캡슐에 바로 넣을수 있다. 또한, 미립자를 분쇄시키고 압축 정제 또는 펠렛의 제제에 대한 부형제와 결합시킬 수 있다. 예를들어, 건조된 미립자를 중간 속도로 #2AA 스크린( screen )을 통해 분쇄하고, 120g의 락토스, 10g의 활석 및 12g의 스테아린산 마그네슘과 혼합한후 압축시켜 정제 코어로 만든다.
본 발명의 미립자로 제조된 캡슐을 pH 7.5인 인산염 완충액내에서의 방출 용해율을 알아보기위해 테스트하였다. 결과는 다음과 같다:
상기 결과로서 알수 있듯이, 본 발명의 제제는 30분내에 99% 이상이 방출되므로 용해율이 상당히 증가하였다.
펠렛 및 정제에 수용성 중합체, 장에서 용해되는 중합체 또는 수불용성 중합체를 피복하여 각각 즉시 방출되는 생성물, 장에서 방출되는 생성물 또는 서서히 방출되는 생성물을 만들었다.

Claims (20)

  1. pH를 최소한 5로 하기에 충분한 약산의 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염 및 젬피브로질을 수성 과립화하여 제조한 건조된 미립자를 포함하는 젬피브로질의 개선된 경구용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 최소한 하나의 흡습제를 효과량 포함하는 젬피브로질의 개선된 경구용 제제.
  3. 제1항에 있어서, 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염이 탄산염, 중탄산염, 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염인 젬피브로질의 개선된 경구용 제제.
  4. 제1항에 있어서, 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염이 중탄산나트륨인 젬피브로질의 개선된 경구용 제제.
  5. 제1항에 있어서, 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염이 탄산나트륨인 젬피브로질의 개선된 경구용 제제.
  6. 제1항에 있어서, 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염이 인산나트륨인 젬피브로질의 개선된 경구용 제제.
  7. 제2항에 있어서, 흡습제에 다당류가 포함되는 젬피브로질의 개선된 경구용 제제.
  8. 제7항에 있어서, 다당류가 미정질 셀룰로즈인 젬피브로질의 개선된 경구용 제제.
  9. 제7항에 있어서, 다당류가 하이드록시프로필 셀룰로즈인 젬피브로질의 개선된 경구용 제제.
  10. 제2항에 있어서, 흡습제에 실리카가 포함되는 젬피브로질의 개선된 경구용 제제.
  11. 젬피브로질과 약산의 알카리금속염 또는 알카리 토금속염의 혼합물을 최소량의 물과 함께 과립화하고 결과하는 과립화된 미립자를 건조시키는 단계로 이루어지는, 젬피브로질의 경구용 제제를 제조하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 혼합물이 최소한 하나의 흡습제를 효과량 포함하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염이 탄산염, 중탄산염, 아세트산염, 시트르산염 도는 인산염인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염이 중탄산나트륨인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염이 인산나트륨인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염이 탄산나트륨인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 흡습제에 다당류가 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 다당류가 미정질 셀룰로즈인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 다당류가 하이드록시프로필 셀룰로즈인 방법.
  20. 제12항에 있어서, 흡습제에 실리카가 포함되는 방법.
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