JPH04210919A

JPH04210919A - ピモベンダン経口投与製剤

Info

Publication number: JPH04210919A
Application number: JP3004069A
Authority: JP
Inventors: Peter Gruber; ペーター　グルーベル; Willy Roth; ヴィリー　ロート; Gottfried Schepky; ゴットフリート　シェプキ
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1990-01-20
Filing date: 1991-01-18
Publication date: 1992-08-03
Anticipated expiration: 2012-05-07
Also published as: AU630536B2; FI910263A; HU910177D0; EP0439030A2; FI910263A0; CA2034569A1; KR910014120A; IE64659B1; HU207948B; EP0439030B1; ATE87481T1; ES2054379T3; PT96506A; CA2034569C; IL96995A0; NZ236834A; ZA91372B; AU6945491A; NO176305B; HUT56494A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明は、経口投与のためのピモ
ベンダンの医薬製剤に関する。［０００２］

【従来の技術】ピモベンダンは、ヨーロッパ特許箱８，
３９１号に開示された４、５−ジヒドロ−６−［２−（
４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
５−イル］　−５−メチル−３（２Ｈ）　　−ピリダジ
ノンである。ピモベンダンは、強心作用、降圧作用及び
抗層血栓作用を有する物質である。［０００３］

【発明が解決すべき課題】この特許明細書に挙げられた
別の構造を有する物質とは異なり、ピモベンダンを経口
投与した場合、たとえ経口投与に適した公知若しくは慣
用の製剤を適用したとしても、その吸収は、投与された
個体間または個体内で変動する傾向にある。その理由は
、ピモベンダンが水系媒質に対して低い溶解性しか有さ
す、且つ、それが非常に高いｐＨ依存性であるというこ
とにある。［０００４］緩衝系を用いた場合、ｐＨ１〜３で約１０
０〜３００ｍｇ／Ｌ（０，０１〜０．０３％溶液に相当
）溶解するが、ｐＨ５では、水に約１ｍｇ／Ｌ　（０゜
０００１％溶液即ちｌｐｐｍに相当）しか溶解しないで
あろう。硬いゼラチンカプセルに包んだピモベンダンを
人に投与した臨床試験において、−人目の被検者では血
中にピモベンダンが検出されず、二人口の被検者で血中
に極めて低濃度のピモベンダンが検出され、三人口の被
検者では二人口の被検者よりも高い濃度のピモベンダン
が検出されたが、全体を通してのピモベンダンの血中濃
度は、−人目の被検者から他の被検者に至るまで、極め
て激しく変動し、且つ、あまりに低過ぎた。このような
不十分な吸収特性は、主に、水系媒質中におけるピモベ
ンダンの溶解性が、高いｐＨ依存性を有していることと
被検者の消化管におけるｐＨが変動することによって説
明することができる。特に絶食中の患者においては、胃
液のｐＨは１〜６の間で変動し、絶食中ではない患者に
おいては、１〜２よりも３〜５の間でより頻繁に変動す
るということが知られている。（０００５］それ故、ピモベンダンの投与と同時に酸を
投与することによって、ピモベンダンの溶解性が向上す
ることは自明であった。しかしながら、体外試験におい
て、ピモベンダンは０．ＩＮ塩酸（ｐＨ１，１）中で１
００ｍｇ／Ｌ　（０，０１％溶液に相当）しか溶解しな
いことが明らかになった。フマル酸溶液（ｐＨ２，２７
）では５０ｍｇ／Ｌ　（０，００５％溶液に相当）だけ
溶解し、２０重量％酒石酸溶液（ｐＨ１，２）では９６
０ｍｇ／Ｌ　（０，０９６％溶液に相当）溶解し、そし
て、４０重量％酒石酸溶液（ｐＨ０，７）で３．　９ｇ
／Ｌ（０，３９％溶液に相当）だけ溶解する。これらの
濃度はいずれも十分ではないか、または、たとえ活性物
質と同時にこれらの酸が必要量だけ経口投与され得たと
しても、必要とされる酸を付加することは、十分な量の
活性物質を溶解し、それによって十分な吸収を確保する
には、もはや現実的ではない。［０００６］

【課題を解決するための手段】驚いたことに、本出願人
は、ピモベンダン１重量部とクエン酸５軍事部以上とを
十分に混合し、次いで、それを通常の賦形剤を使用して
経口投与に適した散剤、ペレットまたは顆粒剤にするこ
とによって、消化管中でｐＨがかなり変動した場合でも
、ピモベンダンの溶解性の低さとその非常に高いｐＨ依
存性を克服することに成功し、且つ、非常に満足でき、
しかも安定した吸収を確保することに成功した。該顆粒
剤、散剤またはペレットは、更に適当な賦形剤と共に圧
縮して錠剤にしてもよく、もし所望ならば、更に着香料
でマスクコーティングしてもよい。［０００７］クエン酸は人工の胃液（ｐＨ１，２）に比
較して、ピモベンダンの溶解性を１００倍向上させる、
安全で且つ耐容性のある賦形剤である。例えば、クエン
酸を２０重量％含むｐＨ１，４の水溶液で、ピモベンダ
ン７．６ｇ／Ｌが溶解し、クエン酸を４０重量％含むｐ
Ｈ１，０の水溶液では、１２．１ｇのピモベンダンがＩ
Ｌ中に溶解するであろう。とはいえ、これら溶解したピ
モベンダンの景は、通常のピモベンダン製剤を経口で投
与しても血中に検出されないかまたは極めて低濃度で且
つその値が鋭敏に変動する患者においてさえも、活性物
質の適度な吸収を維持するのに十分な量である。［０００８］クエン酸を固体製剤に適用するのは難しい
。製剤の吸湿性を高めるかも知れないピモベンダンとク
エン酸との塩形成を避けるため、活性物質とクエン酸を
混合しないで２つに分かれた顆粒剤として製剤すること
は、−見容易である。しかしながら、この方法でクエン
酸を分けた場合、その可溶化作用が十分に発揮されない
ことが明らかとなった（実施例１ｂから１ｄ及び２ａ参
照）。一方、ピモベンダンとクエン酸を十分混合して、
顆粒剤、ペレット剤または錠剤に製剤するための粉末混
合物を調製することによって、適度な溶解性と十分に高
い血中濃度を確保するのに必要な少量のクエン酸を含む
製剤を得ることが可能であることが分かった。技術的に
は、このような製剤は、例えば、非水系での顆粒化によ
って、例えばアルコールでの顆粒化によってまたは正確
に計量された顆粒化液の添加が可能である同時乾燥でき
る適当な顆粒化法によって行うことができる。もう一つ
の可能性としては、顆粒化液を使用しないで顆粒化する
方法（ｄｒｙｇｌ　ａｎｕｌａｔ　ｔｏｎ）であり、こ
れらの方法による顆粒剤は、十分に混合された活性物質
とクエン酸とを含んでいる。クエン酸は吸湿性であるの
で、放出媒体（ｒｅｌｅａｓｅ　ｍｅｄｉｕｍ）内にお
いて、製剤の剤型の急速な崩壊が確保できるよう注意を
払わなければならない。これは、錠剤の場合には、例え
ば、アンバーライトＩＲＰ８８（メタクリル系水素イオ
ン交換樹脂）、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏ
ｎｅ）　（架橋型ポリビニルピロリドン）及び微品質セ
ルロースのような崩壊剤を添加することによって行われ
る。これら崩壊剤は、同時にクエン酸の乏しい圧縮性を
改善するであろう。［０００９］　ピモベンダン１重量部に対するクエン酸
の量は、１０〜２０重量部が好ましい。その上限は服用
される製剤の能力によって決定される。クエン酸を添加
することによって血中濃度の鋭敏な変動（個体間及び個
体内の両方）が阻止できる理由は、以下のように説明す
ることができる。即ち、十分に混合された活性物質とク
エン酸の混合物が、胃液と接触したとき、クエン酸の急
速な溶解により、その粒子の周囲で酸性の微小球が形成
される。この微小球は、消化液のｐＨとは無関係に常に
酸性であり、従って、極めて細かく粉砕された活性物質
が確実に溶解し、その結果、何の障害もなく、吸収され
るのである。

【００１０】溶解性試験により、１〜６の間のｐＨ値で
は、活性物質が、事実上、該ｐＨに影響されない十分に
混合されたこの混合物の中から外へ溶解してゆくことが
明らかになった。更に、活性物質は、また、数時間安定
なりエン酸との過飽和溶液を形成する。これにより、消
化液中において異常な高ｐＨ値を示す患者においてさえ
も、とにかく高濃度の吸収が確保される。この目的のた
めに試験した多くの酸のうち、予想に反して、クエン酸
が、酸としての通常の作用に加えて、溶解剤として及び
得られた活性物質溶液の安定剤としても作用するという
ことが明確に証明された。局所の生理上のｐＨ値に依存
しないで活性物質が溶解するための重要な必須条件は、
ピモベンダンをクエン酸と十分に混合することである。このためには、両物質が粉末状か、または、非常に小さ
な結晶として存在することが必要であり、そうすること
によって、これら両物質は大きな表面積で互いに接触す
ることになる。［００１１］５ｍｇのピモベンダンを含有しクエン酸を
含有しない実施例１ａの製剤と５ｍｇのピモベンダン及
び５０ｍｇのクエン酸とを含有する実施例１ｂの製剤と
をそれぞれ経口投与した、犬を使用した試験により、ク
エン酸を含んだ製剤を投与した場合はクエン酸を含まな
い製剤を投与した場合に比較して、ピモベンダンの血漿
濃度が約３倍になることが明らかになった。この試験は
、それぞれ５頭の実験動物について行った。得られた平
均値を第１図及び第２図に示した。血漿濃度は時間の関
数として、ＮＧ／ＭＬ　（ナノグラム／ミリリットル）
の単位でプロットした。［００１２］実施例３ｂ及び実施例３ｃのピモベンダン
経口投与剤（カプセル剤）を１１の被検者に使用した臨
床試験により得られた血漿濃度の平均値を第３図に示し
た。血漿濃度は投与後１〜１．５時間経過後に最大とな
る。実施例３ｂ及び実施例３ｃの製剤に加えて、実施例
２ｂの錠剤及び実施例４のカプセル剤を使用してそれぞ
れ１１の被検体について試験をし、血漿濃度曲線を得た
。これにより、実施例２ｂのクエン酸を５０ｍｇだけ含
有する錠剤は、実施例４のクエン酸を２０９ｍｇ含有す
るカプセル剤と生物学的に等価であるということがわか
った。血漿濃度は、高圧液体クロマトグラフィー法で測
定し、その結果得られた血漿濃度の平均値を第４図（平
均値士標準偏差二Ｍ■±Ｓ、　Ｄ、　）に示した。［００１３］比較のため、実施例３ａの錠剤、即ち、ク
エン酸を含有しない製剤を経口投与した。その結果得ら
れた３被検体各々についての血漿濃度曲線を第５図に示
した。第５図の各グラフを第４図と比較すると、血漿濃
度の変動が軽減されていることによって明らかであるよ
うに、クエン酸を含まない製剤に対するクエン酸製剤の
優秀性が非常に明確になる。［００１４］　ピモベンダンを使用する代わりにその存
在し得るエナンチオマーのいずれを使用しても同様の結
果が得られることは言うまでもない。本発明の目的を例
を示してより詳しく説明するに際し、経口投与剤につい
ての以下の実施例に関し、次の注釈を付した。以下の実
施例において、次の左の名称は右の意味を有する。［００１５］アンバーライトＩＲＰ８８＝水素イオン交
換能を有するメタクリル系樹脂コリトン２５−ポリビニルピロリドン、平均分子量２９
．０００アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）＝微晶質セルロースポリプラ
ストンＸＬ−架橋型ポリビニルピロリドン−ポリビニル
ポリピロリドンコンブリトール８８８＝グリセリンモノベヘン酸エステ
ルツイーン（Ｔｗｅｅｎ）　８０＝ポリオキシエチレン−
（２０）−ソルビタンモノオレイン酸エステルエクスプロッタ（Ｅｘｐ　ｌｏ　ｔａｂ）−力ルボキシ
メチル化澱粉ナトリウム塩アエロジル１３０Ｖ＝高度に分散されたＸ−線非晶質二
酸化ケイ素［００１６］

【実施例】

実施例１：ピモベンダン５ｍｇを含有する錠剤ａ）クエ
ン酸未含有錠剤組成：１錠中の含有量（ｍ　ｇ　）（１）ピモベンダン　　　　　　　　　　　　　　　　
５．０（２）微品質セルロース　　　　　　　　　　　
　　５８．０（３）第ニリン酸カルシウム　　　　　　
　　　　　　７２．０（４）コーンスターチ　　　　　
　　　　　　　　　　５４．０（５）アンバーライトＩ
ＲＰ８８　　　　　　　　　　１０．０（６）ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　１．０２００、
　０調剤：コーンスターチの一部を加熱しながら水に溶解し、これ
を用いて成分（１）〜（４）の混合物を顆粒化した。こ
れを乾燥し、成分（５）及び（６）を該顆粒に加えた。この混合物を圧縮して直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠
剤を得た。［００１７］溶解速度の測定：ＵＳＰ　　ＸＸＩＩＩの撹拌法に従い、ｐＨ５，５のマ
ツキルベン緩衝液中、１５０ｒｐｍで測定した。３回個
別に測定し、平均値を出した。結果：経過時間（分）　　　ピモベンダン溶解量（％）５　　
　　　　　　　　　　　８．５１０　　　　　　　　　　　　１０．２１５　　　　　
　　　　１０．７２０　　　　　　　　　　　　１０．８３０　　　　　
　　　　　　　１０．８ｂ）クエン酸５０ｍｇを含有す
る錠剤組成：１錠中の含有量（ｍｇ）（１）ピモベンダン　　　　　　　　　　　　　　　　
　５．０（２）クエン酸　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５０．０（３）微品質セルロース　　　　　　
　　　　　　　４２．０（４）コリトン２５　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．５（５）第ニリン酸カル
シウム　　　　　　　　　　　　５２．０（６）コーン
スターチ　　　　　　　　　　　　　　　３９．５（７
）アンバーライトＩＲＰ８８　　　　　　　　　　１０
．０（８）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　
　　１．０２００、　０調剤：コーンスターチの一部を加熱しながら水に溶解し、これ
を用いて成分（１）、成分（３）の一部、成分（５）及
び成分（６）の一部と共に顆粒化した。成分（２）及び
成分（３）と（６）の残りを成分（４）の水溶液で顆粒
化した。［００１８］得られた２種類の顆粒を乾燥し、共に混合
した。乾燥状態の該顆粒混合物に成分（７）及び（８）
を加えて最終混合物を調製した。次いで、これを圧縮し
て直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤にした。活性物質
及びクエン酸は、製剤を容易にするため、２種の分離し
た顆粒として存在しているが、それら顆粒は共に混合さ
れている。［００１９］溶解速度の測定：ａと同様に測定した。結果：経過時間（分）　　　ピモベンダン溶解量（％）５　　
　　　　　　　　　　　　７、７１０　　　　　　　　
　１９．２１５　　　　　　　　３４２０　　　　　　　　　４０、　６３０　　　　　　　　４３Ｃ）クエン酸１０３ｍｇを含有する錠剤組成：１錠中の含有量（ｍｇ）（１）ピモベンダン　　　　　　　　　　　　　　　　
　５．０（２）クエン酸　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０３．０（３）微品質セルロース　　　　　　
　　　　　　　３５．０（４）コリトン　２５　　　　
　　　　　　　　　　　　１．０（５）第ニリン酸カル
シウム　　　　　　　　　　　　３１．５（６）コーン
スターチ　　　　　　　　　　　　　　　８１．５（７
）アンバーライトＩＲＰ８８　　　　　　　　　　１０
．０（８）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　
　　３．０２７０、　０調剤：ｂと同様に行った。［００２０］錠剤：直径９ｍｍ、重量２７０ｍｇ活性物質及びクエン酸は、製剤を容易にするため、２種の分離した顆粒として存在しているが、それら顆粒は共
に混合されている。ｄ）クエン酸２０６ｍｇを含有する
錠剤組成：１錠中の含有量（ｍｇ）（１）ピモベンダン　　　　　　　　　　　　　　　　
　５．０（２）クエン酸　　　　　　　　　　　　　　
　　　２０６．　０（３）アビセル　　　　　　　　　
　　　　　　　　５０．０（４）コリトン２５　　　　
　　　　　　　　　　　　　２．０（５）第ニリン酸カ
ルシウム　　　　　　　　　　　　６３．０（６）コー
ンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　４６．０（
７）アンバーライトＩＲＰ８８　　　　　　　　　　２
０．０（８）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　　３．０３９５．０調剤：ｂと同様に行った。［００２１］錠剤：直径１１ｍｍ、重量３９５ｍｇ活性物質及びクエン酸は、製剤を容易にするため、２種の分離した顆粒として存在しているが、に混合されてい
る。溶解速度の測定：ａと同様に測定した。［００２２］結果：それら顆粒は共経過時間（分）　　　ピモベンダン溶解量（％）５　　
　　　　　　　　　　　２３．８１０　　　　　　　　
　　　５９１５　　　　　　　　６７３０　　　　　　　　　　　６９実施例２：ピモベンダン２．５ｍｇを含有する錠剤ａ）
クエン酸１０３ｍｇを含有する錠剤１錠中の含有量（ｍ
ｇ）組成：（１）ピモベンダン　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．５（２）コーンスターチ　　　　　　　　　　　
　　　　２３．０（３）微品質セルロース　　　　　　
　　　　　　　２６．０（４）無水リン酸カルシウム　
　　　　　　　　　　　３１．５（５）ポリプラストン
ＸＬ　　　　　　　　　　　　　　５９．０（６）微粉
末クエン酸（無水）　　　　　　　　　　　１０３．０
（７）コンプリトール８８８　　　　　　　　　　　　
５．０２５０．０調剤：成分（１）及び（４）をコーンスターチ水溶液で混合し
て顆粒化した。これを乾燥し、他の錠剤成分を加えて最
終混合物にした。これを圧縮して直径９ｍｍ、重量２５
０ｍｇの錠剤にした。［００２３］活性物質及びクエン酸は、製剤を容易にす
るため、分離して存在させているが、最終的に共に混合
されている。溶解速度の測定：実施例１ａと同様に測定した。結果：経過時間（分）　　　ピモベンダン溶解量（％）５　　
　　　　　　　　１８．７１０　　　　　　　　　２０．５２０　　　　　　　　　２１、　８３０　　　　　　　　　２２．２６０　　　　　　　　　２２．７ｂ）クエン酸５０ｍｇを含有する錠剤組成：１錠中の含有量（ｍｇ）（１）ピモベンダン　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．５（２）無水微粉末クエン酸　　　　　　　　　
　　　５０．０（３）アビセルＰＨＩＯＬ　　　　　　
　　　　　　　１３．０（４）無水リン酸水素カルシウ
ム　　　　　　　　　１５．０（５）未乾燥コーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　　　６．０（６）コリトン
２５　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５（７）
不溶性ポリビニルピロリドン　　　　　　　　５９．０
（８）コンプリトール８８８　　　　　　　　　　　　
３．０（９）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　　１．０１５０．０調剤：成分（６）をエタノールに溶解し、成分（１）〜（５）
の混合物をそれと共に顆粒化した。これを乾燥し、成分
（７）〜（９）を該顆粒に加え、錠剤調剤用混合物を調
製した。該混合物を圧縮し、直径８ｍｍの錠剤にした。［００２４］活性物質及びクエン酸は、共存している。溶解速度の測定：実施例１ａと同様に測定した。結果：同一の顆粒中に経過時間（分）　　　ピモベンダン溶解量（％）１５　
　　　　　　　　７１．１３０　　　　　　　　８５実施例３：ピモベンダン５ｍｇを含有するカプセル剤ａ
）クエン酸未含有カプセル剤組成：１カプセル中の含有量（ｍｇ）（１）ピモベンダン　　　　　　　　　　　　　　　　
５．０（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　　　
　　　９０．　２５（３）コーンスターチ　　　　　　
　　　　　　　　　３６．０（４）ツイーン８０　　　
　　　　　　　　　　　　　０．５（５）エクスプロッ
タ　　　　　　　　　　　　　　　　８．０（６）ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　０．２５１
４０゜００調剤：個々の粉末を十分に混合し、サイズ４の硬いゼラチンカ
プセルに充填した（１カプセル当たり１４０ｍｇ）。ｂ）クエン酸を２３０ｍｇ含有するカプセル剤組成：１カプセル中の含有量（ｍｇ）（１）ピモベンダン　　　　　　　　　　　　　　　　
　５．０（２）クエン酸　　　　　　　　　　　　　　
　　　２３０．４５（３）コリトン２５　　　　　　　
　　　　　　　　　　３．７８（４）ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　０．７７２４０．００調剤：（１）及び（２）を十分に混合し、　（３）のアルコー
ル溶液で顆粒化した。［００２５］乾燥後、これに（４）を加えた。このよう
にして得られた最終混合物をサイズ１の硬いゼラチンカ
プセルに充填した（１カプセル当たり２４０ｍｇ）。活
性物質及びクエン酸は、一つのカプセル中に共存し、且
つ、同一の顆粒中に共在している。溶解速度の測定：実施例１ａと同様に測定した。［００２６］結果：経過時間５分で１００％のピモベンダンが溶解した。Ｃ）クエン酸を２０７ｍｇ含有するカプセル剤組成：１カプセル中の含有量（ｍｇ）（１）微細に粉砕したピモベンダン　　　　　　　　　
５．０（２）クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　
　　２０６．　５（３）微品質セルロース　　　　　　
　　　　　　　４０．０（４）アエロジル１３０Ｖ　　
　　　　　　　　　　　　１１．０（５）コリトン２５
　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０（６）ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　１．５２６
８、　０調剤：（１）を（２）及び（３）と共に粉砕し、　（４）を該
粉砕物に加えた。この混合物を（５）のアルコール溶液
で顆粒化した。乾燥後、これに（６）を混合した。得ら
れた最終混合物をサイズ１のカプセルに充填した（１カ
プセル当たり２６８ｍｇ）。［００２７］活性物質及びクエン酸は、一つのカプセル
中に共存し、且つ、同一の顆粒中に共在している。溶解速度の測定：実施例１ａと同様に測定した。結果：経過時間（分）　　　ピモベンダン溶解量（％）５　　
　　　　　　　　８４、　１１０　　　　　　　　　９０．２１５　　　　　　　　　９１．７３０　　　　　　　　　９２．５実施例４：ピモベンダン２゜５　ｍ　ｇ　１クエン酸を２０９ｍｇ金含有るカプセル剤組成：１カプセル中の含有量（ｍｇ）（１）ピモベンダン　　　　　　　　　　　　　　　　
２．５（２）粉末クエン酸　　　　　　　　　　　　　
　２０９．　０（３）微品質セルロース　　　　　　　
　　　　　　４０．０（４）二酸化ケイ素　　　　　　
　　　　　　　　　１１．０（５）ポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　　　　　　４．０（６）ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　　１．５２６８、　
０調剤：実施例３ｃと同様に行った。［００２８］活性物質及びクエン酸は、一つのカプセル中に共存し、且つ、同一の顆粒中に共在している。溶解速度の測定：実施例１ａと同様に測定した。結果：経過時間（分）　　　ピモベンダン溶解量（％）１５　
　　　　　　　　　　　９６．５３０　　　　　　　　
　　　　９９、　１実施例５：ピモベンダン２．　５ｍ
ｇ、ｇ含有するコーティングされた錠剤クエン酸を５０ｍ組成：１錠剤中の含有量（ｍｇ）（１）ピモベンダン　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．５（２）粉末無水クエン酸　　　　　　　　　　
　　　５０．０（３）アビセルＰＨ１０１１３，０（４）無水リン酸水素カルシウム　　　　　　　　　１
５．０（５）未乾燥コーンスターチ　　　　　　　　　
　　　　６．０（６）コリトン２５　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．５（７）不溶性ポリビニルピロリ
ドン　　　　　　　　５９．０（８）コンプリトール８
８８　　　　　　　　　　　　３．０（９）ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　　１．０１５０．０調剤：調剤は、最終混合物を両面凸型錠剤に圧縮成形したこと
を除いては、実施例２ｂに示したのと同様の方法で行っ
た。得られた錠剤を１個当たり５ｍｇのヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースでコーティングした。［００２９］活性物質及びクエン酸は、共在している。溶解速度の測定：実施例１ａと同様に測定した。結果：同一の顆粒中に経過時間（分）　　　ピモベンダン溶解量（％）１０　
　　　　　　　　　　　７６．８３０　　　　　　　　
　８６、　１

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１ａの製剤を犬５頭に経口投与した場合
のピモベンダンの血漿濃度と経過時間との関係を示す。横軸は経過時間（Ｈ）を表し、縦軸は血漿濃度（ＮＧ／
ＭＬ）の平均値（ＭＹ±Ｓ、　Ｄ、　）を表す。

【図２】実施例１ｂの製剤を犬５頭に経口投与した場合
のピモベンダンの血漿濃度と経過時間との関係を示す。横軸は経過時間を表し、縦軸は血漿濃度の平均値（ＭＶ
±Ｓ、　Ｄ、　）を表す。

【図３】実施例３ｂ及び実施例３ｃの製剤を１１の被検
者に経口投与した場合のピモベンダンのＵＤ−ＣＧＩＩ
５ＢＳ血漿濃度と経過時間との関係を示す。横軸は経過
時間を表し、縦軸は血漿濃度の平均値（ＭＹ±Ｓ、　Ｄ
、　’）を表す。

【図４】実施例２ｂ及び実施例４ｃ製剤を４被検体に経
口投与した場合のピモベンダンの平均血漿濃度と経過時
間との関係を示す。横軸は経過時間を表し、縦軸は血漿
濃度の平均値（ＭＹ±Ｓ、Ｄ、）を表す。

【図５】実施例３ａの製剤を被検体ａ、　ｂ及びＣに経
口投与した場合の各々のピモベンダンの血漿濃度と経過
時間との関係を示す。横軸は経過時間を表し、縦軸は血
漿濃度を表す。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　ピモベンダン１重量部とクエン酸５重量
部以上とを十分に混合した混合物を、賦形剤と共に含有
するピモベンダン経口投与製剤。
【請求項２】　顆粒剤、散剤若しくはペレット剤、また
はこれらを充填したカプセル剤である、請求項１記載の
製剤。
【請求項３】　顆粒剤、散剤またはペレット剤を賦形剤
と共に圧縮して、着香料でマスクコーティングされても
よい錠剤を特徴する請求項２記載の製剤。
【請求項４】　ピモベンダンとクエン酸との割合がピモ
ベンダン１重量部に対し、クエン酸１０〜２０重量部で
あることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記
載の製剤。
【請求項５】　賦形剤として崩壊剤を特徴する請求項１
〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】　ピモベンダン１重量部とクエン酸５重量
部以上とを十分に混合し、次いで、非水系顆粒化液で湿
潤させて顆粒化するか、正確に計量された顆粒化液の添
加が可能である同時乾燥できる適当な顆粒化法により水
を使用して顆粒化するか、または、顆粒化液を使用しな
いで顆粒化するかのいずれかの方法によることを特徴と
する、ピモベンダン経口投与製剤の調製方法。
【請求項７】　顆粒剤をペレット剤に調剤することを特
徴とする請求項６記載の調製方法。
【請求項８】　更に、請求項６に記載の顆粒剤または請
求項７に記載のペレット剤を賦形剤と共に圧縮して、着
香料でマスクコーティングされてもよい錠剤を調剤する
ことを特徴とする、ピモベンダン経口投与製剤の調製方
法。
【請求項９】　請求項６に記載の顆粒剤または請求項７
に記載のペレット剤をカプセルに充填することを特徴と
する、ピモベンダン経口投与製剤の調製方法。