JPH01258621A

JPH01258621A - 吸収が調節されたジラゼプ錠

Info

Publication number: JPH01258621A
Application number: JP8573788A
Authority: JP
Inventors: Sadao Nishigaki; 西垣　貞男; Masafumi Hase; 雅史長谷; Eisaku Kitano; 栄作北野
Original assignee: Fujimoto Pharmaceutical Corp
Current assignee: Fujimoto Pharmaceutical Corp
Priority date: 1988-04-06
Filing date: 1988-04-06
Publication date: 1989-10-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産栗上０挟拵分野ジラゼプは狭心症・無痛性虚血性心疾患、脳梗塞後遺症
、脳出血・後遺症、脳動脈硬化症などの治療薬として有
用である１本発明はジラゼプを含有する経口投与用錠剤
であって、ジラゼプまたは薬剤として許容されるジラゼ
プの塩、有機酸及びヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを含有することを特徴とする吸収が調節されたジラゼ
プ錠に関する。更に詳しくは、製造方法が簡便で、製剤
が小さくて服用し易く、製剤からのジラゼプの放出速度
が消化管の運動やｐＨに影響されに＜＜、かつ、製剤間
における放出速度の偏差が少ない吸収が調節されたジラ
ゼプ錠に関する。

従】０グ技催患者のノンコンプライアンスの実態調査結果（病院薬局
協議会第７小委員会、昭和５７年施行）によると、−日
の服用回数が３回以上になると、ノンコンプライアンス
の率が急に増大する。また、服薬を忘れる時期は昼食時
に最も多く、朝食時も高率であった（堀岡正義ほか：病
院薬学、８．４３．１９８２）。

従って、１日の投与回数を２回以下とし、また、−日１
回夕食時投与とすることにより、コンプライアンスは」
−Ｈすることになる。それ故、狭心症など、ノンコンプ
ライアンスにより重大な結果を招く恐れのある医薬品に
ついては、近年、−日２回或いは１回投与型の持効性製
剤の開発が要望されている。

ところで、ジラゼプは通常塩酸塩として、１回５０〜１
００ｍｇを−［］３回投ダ、するため、−日の投与量は
１５０〜３００ｍｇにも達し、従来公知の持効性製剤技
術（崩壊し遣い物質を多量配合した製剤、薬物の顆粒に
胃溶性及び腸溶性成■・λを施したものを混合した製剤
、半透膜で薬剤を被覆した製剤、水溶性あるいは難溶性
高分子化合物を薬物と混合、吸着または結合させて薬物
を徐々じ放出させるようにした製剤）によるときは、そ
の製剤は、服用が困難なほど大型にならざるを得ない。

その上、製造方法は煩雑であるばかりでなく、製剤から
のジラゼプの放出の制御も田辺であった。

更に、近年、消化管内のｌ）Ｈや運動に関して多くのこ
とが理解されるに従い、精度の高い徐放性製剤が望まれ
るようになった。最近、厚生省薬務７−１審査第−課よ
り徐放性製剤が具備すべき条件について「徐放性製剤の
承認申請のための指針（案）」が示された。この中で、
特に。

胃内ｐｌ＋は個人間で１−７の範囲で変動するので、り
！１依存性の少ない放出速度を示す製剤がより望まし、
いことが強調されている。このような種々の問題点があ
るために、ジラゼープは持効性製剤の対象となる医薬品
でありながら、開発されないまま現在にいたっている。

発射−ゆＲ赳従って、従来の持効性製剤技術の欠点製克服し、製造方
法が簡便で、錠剤が小さくて服用し易く、錠剤がらのジ
ラゼプの放出速度が消化管の運動やｐｌ＋に影響されに
くく、かつ、錠剤間における放出速度の偏差が少ない吸
収が調節されたジラゼプ錠を提供し、従来通常−日３回
投与されていたものを一日２回あるいは１回とすること
により、Ｒ’７７のコンプライアンスを向上させ、医療
に貢献することを目的とする。

課剋登解迭９ム勿９手は本発明において用いる塩酸ジラゼプの配合量は適宜Ｎ７
８ｄできるが、通常錠剤の全重量に対して３０〜８５％
、好ましくは５０〜８０％である。また、ヒドロキシプ
ロピ規詠ルメチルセルロースは日本薬局方の侮蒋に適合するもの
ならばいずれでも良いが、好ましくは表示粘度４００ｃ
ｓ以上のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６
及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０であ
る。また、その配合量は適宜増減できるが錠剤の全重量
の１７２以下である。更に、有機酸はコハク酸、クエン
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸及びそれらの酸の混
合物からなる群より選ばれ、ジラゼプと有機酸の重量比
がｌ：２〜１：０．２である。更に１錠剤を製するに際
しては、通常使用される賦形剤、結合剤、？ｆ！沢剤を
添加することが出来る。

光灰例効米本発明によるジラゼプ錠は、特殊な製造方法を用いなく
てよいため、製造方法が簡単であり１錠剤が小さいため
、服用し易く、かつ、錠剤からのジラゼプ放出速度が消
化管の運動やｐｌ＋に影響されにくく、また、錠剤間に
おける放出速度の偏差が少ない。本発明の錠剤を人に投
与すると、２４時間以上血中濃度を維持できる。

次に実施例を挙げて本発明の効果を具体的に説明する。

実施例１゜［処方］塩酸ジラゼプ　　　　　　　　　　　　　　２００ｇコ
″り酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　５ｇ
［製造方法］塩酸ジラゼプにヒドロキシプロピルメチルセルロース２
９０６　（粘度表示４０００ｃｓ）及びコハク酸を加え
て混合し、これに適当量のエタノールを添加して棟台し
た。４０”Ｃで乾燥後、ステアリン酸マグネシウを滑沢
剤として加えてから整粒し、−錠重量３６５ｍｇ、直径
９■で打錠した。

対照例１゜塩酸ジラゼプ　　　　　　　　　　　　　　２００ｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　５ｇ［製
造方法コ塩酸ジラゼプにヒドロキシプロピルメチルセルロース２
９０Ｇ　（粘度表示４０００ｃｓ）加えて混合し、これ
に適当量のエタノールを添加して棟台した。４０℃で乾
燥後、ステアリン酸マグネシウを滑沢剤として加えてか
ら整粒し、−錠重Ｊｉｔ２８５ｍｇ、直径９ｆｆｌ１１
で打錠した。

−溶出試験− 実施例１．及び対照例１．の錠剤それぞれ：３個宛につ
き、日本薬局方・一般試験法・溶出試験法第２法を準用
して試験した。

錠剤１個をとり、試料とした。試験液（日帰崩壊試験法
の第１液［ρ１１１．２］　、　０．Ｉ　Ｍ市Ｇ２緩衝
液［ｐＨ４，０コ、自局崩壊試験法の第２液［ｐｌ（６
，８１）　９００ｍｌを用い、１００ｒρｍで試験した
。試験開始後冬時間に溶出液２ｍｌをとり、直ちに予め
３７±０．５℃とした試験液２ｍｌを補充した。溶出液
は３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、上澄液Ｑ、
５ｍｌを採り、第１液４．５ｍｌを加えて希釈し、試料
溶液とした。

別に塩酸ジラゼプ約２２ｍｇを精密に量り、１００ｍ１
のメスフラスコに入れ、水を加えて溶解し、正確にＬＯ
Ｏｍｌとした。この液５ｍｌを正確に呈り、第１液を加
えて正確に５０ｍ１とし、標準溶液とした。

試料？８液及び標準溶液につき、日本薬局方・一般試験
法・吸光度測定法を準用して、第１液を対照として波長
２６７ｎｍにおける吸光度を測定し、各時間の溶出率を
計算した。

♀田全　（１）１実施例１は対照例１に比べて各種ｐＨ試験液での溶出試
験において溶出プロフィールに差がなく、ｐｌ＋範囲が
１−７とされる胃内において一定の放出が予想される。

次に１．実施例１．の錠剤について、試験液として自局
崩壊試験法の第２液［ｐＨ６，８］　９００ｍｌを用い
、５０ｒｐｍで同様に試験した。

令■専　（−／、）　　　　　　　−。

溶出試験の回転数に殆ど影響されず、生体の消化管の運
動状態にあまり影響を受けないことが推定される。

実施例２゜［処方］塩酸ジラゼプ　　　　　　　　　　　　　１００ｇコハ
ク酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　２．５ｇ［製造
方法］塩酸ジラゼプにヒドロキシプロピルメチルセルロース２
９１０（粘度表示４０００ｃｓ）及びコハク酸を加えて
混合し、これに適当量のエタノールを添加して練合した
。４０℃で乾燥後、ステアリン酸マグネシウを滑沢剤と
して加えてから整粒し、−錠重り１１６２．５ｍｇ、直
径７．５■で打錠した。

対照例２゜［処方］塩酸ジラゼプ　　　　　　　　　　　１００ｇ乳＄１１
　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｇ結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　　　２０ｇトウモロコシデンプ
ン　　　　　　　　　２０ｇメチルセルロース　　　　
　　　　　　　　２．５ｇステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　２．５ｇ［製造方法］塩酸ジラゼプに乳糖、結晶セルロース及びトウモロコシ
デンプンを加えて混合し、これにメチルセルロースを適
当量の水に溶解して加えて練合した。４０℃で乾燥後、
ステアリン酸マグネシウを滑沢剤として加えてから整粒
し、−錠重量２０５ｍｇ、直径８■で打錠した。

−溶出試験− 実施例２゜及び対照例２．の錠剤それぞれ６個宛につき
。

日本薬局方・一般試験法・溶出試験法第２法を準用して
試験した。

錠剤１個をとり、試料とした。試験液（日動崩壊試験法
の第１液［ｐＨ１，２］　）　９００１ｍ１を用い、１
００　ｒｐｍで試験した。試験開始後冬時間に溶出液２
耐をとり、直ちに予め３７±０．５℃とした試験液２社
を補充した。溶出液は３０００ｒｐ■で１０分間遠心分
離して、上澄液１．ｍｌを採り、第１液３ｍｌを加えて
希釈し、試料溶液とした。

別に塩酸ジラゼプ約２８ｍｇを精密に承り、１００ｎ＋
１のメスフラスコに入れ、水を加えて溶解し、正確に１
００ＩＩ！１とした。この液５ｍｌを正確に量り、第１
液を加えて正確に５０耐とし、襟章溶液とした。

試料溶液及び標１！！溶液につき、日本薬局方・一般試
験法・吸光度副室法を準用して、第１液を対照として波
長２６７ｎｍにおける吸光度を測定し、各時間の溶出率
を計算した。

実施例２．の錠剤は対照例２．に比べ持続した溶出パタ
ーンを示し、また、各錠剤間に於ける溶出率は各時間で
殆ど差のないことが判る。

一人血中濃度推移一 ■ボランティア男子健常人３名を用いた。試験前日の２２：００までに
軽く夕食をとり、試験当日の朝まで絶食とした。

■投与屋及び投与方法ボランティア１人当り、実施例２．の錠剤（塩酸ジラゼ
プ１．００＋ａｇ＠有）１個を１００ｍ１の水と共に経
口投与した。２週間後、同一のボランティア１人当り、
対照例２、の錠剤（塩酸ジラゼプ１００ｍｇ含有）１個
を１０１００ｏの水と共に経口投与した。

■血中濃度測定投与後、１，２，４，６，８，１０，１２．２４時間に
それぞれ１０ｍ１ずつヘパリン採血し、その全血を採血
後直ちに一２０℃で凍結保存した。

薬物濃度測定は液体クロマトグラフ法で行った。

本発明による実施例２．の錠剤は、投Ｊｊ役速やかに血
中濃度がＬ昇し、また、極端に高くなることもなく、対
照例２．に比べて長時間血中濃度が持続し、その持続時
間は２４時間以」二であった。また、血中１潴度曲線下
面ｆＲ（ＡＵＧ）も対照に比へて４．８倍となり、生物
学的ｆＩＩ用率の向」二が認められた。

手続補正書（方式）％式％］１、事件の表示昭和６３年特許願第０８５７３７号２、発明の名称吸収が調節されたジラゼプ錠３、補正をする者４、代理人手続補正書（自発）１、事件の表示昭和６３年特許願第Ｑ８５７３７号２、発明の名称吸収が調節されたジラゼプ錠３、補正をする者４、代理人６、補正の内容１）明細書２０頁の末尾に「４、図面の簡単な説明の欄
」　（別紙のとおり）を挿入する。

２）・第１図、第２図、第３図（別紙のとおり）を添付
する。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第３図は、本発明の効果を示すための実施例
１の錠剤の溶出プロフィールの説明図であり、第２図は
、本発明の効果を示すための対照例１の錠剤の溶出プロ
フィールの説明図である。寝ｚ＃ｃｉ’）　　　　　　　　”

Claims

【特許請求の範囲】

（１）吸収調節剤として有機酸及びヒドロキシプロピル
メチルセルロースを含有することを特徴とするジラゼプ
または薬剤として許容されるジラゼプの塩を含有する経
口投与錠剤。
（２）有機酸がコハク酸、クエン酸、フマール酸、リン
ゴ酸、酒石酸及びそれらの酸の混合物からなる群より選
ばれることを特徴とする請求項（１）の経口投与錠剤。
（３）錠剤のジラゼプと有機酸の重量比が１：２〜１：
０．２で存在することを特徴とする請求項（１）の経口
投与錠剤。
（４）錠剤のヒドロキシプロピルメチルセルロースが表
示粘度４００ｃｓ以上の日本薬局方に収載のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２９０６及びヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース２９１０である請求項（１）の経
口投与錠剤。
（５）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量が
錠剤の１／２以下である請求項（１）の経口投与錠剤。