ES2200158T3

ES2200158T3 - Cmpuesto de dosificacion de unidades multiples, de liberacion modificada.

Info

Publication number: ES2200158T3
Application number: ES97908139T
Authority: ES
Inventors: Anette Skinhoj
Original assignee: Nycomed Danmark AS
Current assignee: Takeda Pharma AS
Priority date: 1996-03-08
Filing date: 1997-03-07
Publication date: 2004-03-01
Anticipated expiration: 2017-03-07
Also published as: CN1217655A; CN100475210C; PL328687A1; AU2021997A; UA58506C2; US6159501A; KR19990087635A; EP0888111A1; NO323574B1; PT888111E; DE69722191T2; NO984038D0; PL188919B1; NO984038L; WO1997032573A1; HU226595B1; HUP9901779A2; EA001773B1; EP0888111B1; ATE240721T1

Abstract

UNA COMPOSICION FARMACEUTICA ORAL DE LIBERACION MODIFICADA DE DOSIS MULTIPLES PARA LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD ANALGESICAMENTE EFECTIVA DE UN OPIOIDE. LA COMPOSICION INCLUYE AL MENOS DOS FRACCIONES, DONDE UNIDADES INDIVIDUALES QUE CONTIENEN UN OPIOIDE SE RECUBREN CON UN RECUBRIMIENTO DE LIBERACION PROLONGADA. UNA PRIMERA FRACCION SE ADAPTA A UNA LIBERACION RELATIVAMENTE RAPIDA MIENTRAS QUE UNA SEGUNDA FRACCION SE ADAPTA PARA UNA LIBERACION RETARDADA. TALES COMPOSICIONES HACEN POSIBLE OBTENER TANTO UN INICIO RELATIVAMENTE RAPIDO DEL EFECTO ANALGESICO COMO EL MANTENIMIENTO DE UNA CONCENTRACION DE PLASMA CON ACTIVIDAD ANALGESICA DURANTE UN PERIODO DE TIEMPO RELATIVAMENTE LARGO. LA INVENCION SE REFIERE ADEMAS A UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE UNA COMPOSICION DE ACUERDO CON LA INVENCION.

Description

Compuesto de dosificación de unidades múltiples, de liberación modificada.

La presente invención se refiere a un compuesto farmacéutico oral, de dosificación en unidades múltiples, de liberación modificada, para la administración de una cantidad analgésicamente efectiva de un opiáceo con el fin de obtener tanto un inicio relativamente rápido del efecto analgésico como también el mantenimiento de una concentración en plasma analgésicamente activa durante un período de tiempo relativamente largo. La composición de dosificación de unidades múltiples de liberación modificada comprende al menos dos fracciones en las que las unidades individuales que contienen un opiáceo están recubiertas con un recubrimiento de liberación sostenida diseñado para liberar el ingrediente activo de tal manera que se obtenga tanto un inicio relativamente rápido del efecto analgésico como también el mantenimiento de una concentración en plasma analgésicamente activa durante un período de tiempo relativamente largo, estando de esta manera ajustada la composición a su administración una o dos veces al día.

Antecedentes de la técnica

Los niveles de fármaco pueden mantenerse por encima del nivel más bajo de concentración terapéutica en plasma durante períodos de tiempo largos administrando dosis mayores de formas de dosificación formuladas de manera convencional. Sin embargo, no es un planteamiento adecuado el incrementar las dosis ya que tales dosis pueden producir niveles tóxicos no deseados de fármaco. Alternativamente, otro planteamiento es administrar un fármaco en ciertos intervalos de tiempo, resultando en niveles oscilantes de fármaco, el llamado efecto de pico y valle. Este planteamiento se asocia generalmente con diversos problemas potenciales, tal como un pico intenso (efecto tóxico) y un valle profundo (nivel de inactividad del fármaco), y la falta de cumplimiento por parte del paciente, lo que lleva a la ineficiencia de la terapia farmacológica, o a su fracaso. Sin embargo, si se mantiene constante la concentración en plasma por encima del nivel terapéutico utilizando pastillas convencionales, se requiere una dosis diaria inaceptablemente alta si el opiáceo no se administra muy frecuentemente.

Se conocen preparaciones de liberación controlada diseñadas para liberar rápidamente una fracción de una dosis total de fármaco. Esta dosis de carga es una cantidad de fármaco que proporciona una respuesta farmacológica deseada tan rápidamente como sea posible de acuerdo con las propiedades biofarmacéuticas del fármaco. Tales formulaciones, las cuales liberan inicialmente una descarga de un agente terapéutico y después liberan el agente a una tasa esencialmente constante, se encuentran descritas en la patente WO 95/14460, publicada el 1 de junio de 1995. La composición descrita en este documento se refiere a una formulación de opiáceo de liberación sostenida que comprende una pluralidad de sustancias, las cuales comprenden el ingrediente activo en una matriz de liberación sostenida o cubierta con un recubrimiento de liberación sostenida que comprende un material retardante. Los núcleos de liberación sostenida se recubren, entonces, con un opiáceo en una forma de liberación inmediata o, en el caso de que la composición esté en la forma de una cápsula de gelatina, se incorpora el opiáceo solo en la cápsula de gelatina mediante la inclusión en la cápsula de la cantidad suficiente de opiáceo de liberación inmediata en forma de polvos o gránulos. En una alternativa adicional, se recubre la cápsula de gelatina misma con una capa de liberación inmediata del opiáceo.

Una desventaja importante de la formulación anterior es que la incorporación del opiáceo solo en cápsulas de gelatina sin un recubrimiento protector sobre el opiáceo, lo que puede resultar fácilmente en la pérdida del control sobre la dosificación exacta, especialmente si la cápsula tiene pérdidas o si el paciente la rompe. Además, no es posible modificar la liberación de la fracción de liberación sostenida, y la única posibilidad para evitar concentraciones tóxicas en plasma, o de controlar la concentración del pico en plasma, es la reducción de la cantidad exacta de opiáceo en la porción de liberación inmediata.

Las preparaciones de liberación controlada anteriormente mencionadas son de actividad duradera y liberan el fármaco de una manera sostenida. Sin embargo, estos tipos de formulación pueden resultar en una no deseada biodisponibilidad reducida, probablemente debido a que el ingrediente activo no es liberado en su tiempo debido.

Las técnicas de formulación de unidades múltiples según la invención tienen como objetivo liberar la sustancia activa en un patrón predeterminado con el fin de reducir y retardar la concentración pico en plasma sin afectar el grado de disponibilidad del fármaco. Puede reducirse la frecuencia de efectos secundarios no deseados, y debido al retardo en el tiempo de obtención de concentración pico en plasma y la prolongación del periodo con concentración terapéuticamente activa en plasma, puede reducirse la frecuencia de administración a una dosificación administrada solamente dos veces o una vez al día. Esto también sirve para mejorar el cumplimiento por parte del paciente. Una ventaja adicional de la forma de dosificación de unidades múltiples de liberación modificada es que se evitan las concentraciones localmente elevadas de la sustancia activa en el sistema gastrointestinal, ya que las unidades se distribuyen libremente por todo el tracto gastrointestinal, independientemente de su vaciado.

Además, los pacientes que sufren de dolores crónicos frecuentes requieren dosis elevadas de analgésico diariamente, por ejemplo, aproximadamente 100 mg de morfina. Si tal dosis elevada de opiáceo debe administrarse una vez al día, la liberación a partir de la forma de dosificación debe ser segura. La formulación también debe ser de almacenamiento muy estable porque una liberación inmediata debido al daño accidental de, por ejemplo, el recubrimiento o la cápsula de una forma de dosificación elevada puede resultar en concentraciones elevadas en plasma no deseadas, el llamado "dose dumping", el cual podría causar la muerte del paciente. Mediante el uso de una forma de dosificación de unidad múltiple recubierta, el riesgo de descarga inmediata de la dosis ("dose dumping") debido a, por ejemplo, la rotura de un recubrimiento, se reduce porque la cantidad de ingrediente activo en cada unidad recubierta es despreciable.

Sin embargo, una desventaja importante del tratamiento diario en la técnica puede ser una concentración pico en plasma pequeña al final del día y, de esta manera, la pérdida del alivio del dolor. Al ser el tratamiento del dolor es un equilibrio entre el alivio del dolor por una parte, y el riesgo de efectos secundarios por la otra, por ejemplo, debido a la acumulación del fármaco, se calcula generalmente el intervalo de dosificación de manera que la concentración de fármaco ya se ha reducido sustancialmente en el momento de administrar la dosis siguiente. Por consiguiente, el paciente a menudo sufrirá dolores crecientes antes de que la concentración de fármaco subsecuente a la siguiente dosis haya alcanzado el nivel terapéutico. Además, debe mencionarse que, en el tratamiento del dolor, a menudo se requieren dosis relativamente más elevadas, correspondientes a concentraciones pico relativamente más elevadas, por si acaso llegase a aflorar el dolor. De acuerdo con lo anterior, puede ser necesaria una concentración inicial en plasma del analgésico relativamente más elevada en comparación con la concentración en plasma capaz de mantener un estado de alivio del dolor.

Debido a que el tratamiento de los dolores crónicos muy a menudo involucra un tratamiento de por vida, y de esta manera implica un coste elevado, las formas de dosificación diarias no deberían implicar un método de producción caro y complicado, ya que un coste de tal producto más elevado en comparación con el de productos convencionales sin duda interferiría con el éxito del fármaco.

Sin embargo, no se ha dado conocer ningún compuesto farmacéutico oral analgésico que pueda producirse, simultáneamente, de manera fácil, barata y fiable, y que proporcione un perfil adecuado de liberación de sustancia activa que resulte en un periodo extendido de acción, de manera que se alivie rápidamente el dolor tras su administración y se evite el dolor durante un periodo de entre aproximadamente 12 y 24 horas.

Por lo tanto, existe una necesidad de una formulación que comprenda una sustancia opiácea que permita la administración de grandes, así como pequeñas, dosis diarias solamente una o dos veces al día de una manera segura y fiable, y que sea fácil de producir, preferentemente involucrando métodos convencionales de producción y el número mínimo de etapas de producto. También es importante que una formulación de opiáceo para su administración diaria comprenda el ingrediente activo de una manera tal que la formulación tenga una tasa de disolución fiable, ya que la disolución inesperadamente rápida del opiáceo podría resultar peligrosa para el paciente.

Breve descripción de la invención

El objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación oral de unidades múltiples de liberación modificada para la administración de una dosis diaria de un opiáceo en una forma de dosificación que requiera solamente su administración, como máximo, dos veces al día, preferentemente una vez al día, y que supere los inconvenientes de formulaciones propuestas hasta el momento de formulaciones de liberación modificada, en la que la forma de dosificación proporcione una liberación sustancialmente rápida de una primera fracción que comprende unidades múltiples de liberación modificada, y una liberación retardada y extendida de una segunda fracción de unidades múltiples de liberación modificada del opiáceo, por las cuales se consigue el alivio del dolor poco después de la administración y se mantiene el alivio durante, al menos, 12 horas, preferentemente 24 horas, después de la administración.

Un aspecto adicional de la invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de una composición de una formulación farmacéutica oral de dosificación de unidades múltiples de liberación modificada y, además, un método para el tratamiento de pacientes con una composición de acuerdo a la invención, en el cual el intervalo entre cada administración se incrementa hasta aproximadamente 12-24 horas.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica oral de unidades múltiples de liberación modificada que contiene un opiáceo como sustancia activa, comprendiendo la formulación una unidad de dosificación que contiene, al menos, dos fracciones diferenciadas de unidades múltiples con propiedades de liberación modificada, ajustando la construcción de cada fracción con respecto a la liberación modificada de las mismas, y la proporción de las fracciones de manera que se obtiene:

i): una asimilación de duración relativamente corta de parte del opiáceo, resultando en una concentración analgésicamente activa en plasma en un periodo de tiempo relativamente corto, y que deriva de una fracción de las unidades múltiples, y

ii): una concentración pico en plasma reducida y retardada que resulta en el mantenimiento de una concentración analgésicamente activa en plasma durante un periodo de tiempo relativamente largo, y que deriva de otra fracción de las unidades múltiples.

Las formas de dosificación de unidades múltiples de liberación modificada de la presente invención consiguen y mantienen niveles terapéuticos y, simultáneamente, limitan los efectos secundarios concurrentes, tal como náuseas, vómitos o somnolencia, los cuales se cree que están asociados con niveles elevados en sangre de analgésicos opiáceos. También se cree que la utilización de las presentes formas de dosificación conduce a una reducción del riesgo de adicción a fármacos en comparación con la terapia convencional. Además, las formas de dosificación de unidades múltiples de liberación modificada de la presente invención liberan el analgésico opiáceo preferentemente a una proporción independiente del pH, de manera que se evita la descarga inmediata ("dumping") de la dosis dependiente de pH en la administración oral.

Además, debido a que la primera fracción relativamente rápida de la formulación de acuerdo con la invención comprende el opiáceo en una forma recubierta, la liberación de la fracción puede modificarse hacia el perfil de liberación deseado, lo que es de gran importancia para la seguridad del fármaco. En primer lugar, se evita la presencia de "opiáceo libre" en una cápsula o sobre un recubrimiento, los cuales podrían experimentar degradación o pérdidas de la formulación.

Debido a que el recubrimiento de cada fracción puede llevarse a cabo con procedimientos y materiales sustancialmente idénticos, puede mantenerse bajo el coste de producción.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con lo anterior, la presente invención se refiere a un compuesto farmacéutico oral de unidades múltiples de liberación modificada para la administración de una cantidad analgésicamente efectiva de un opiáceo con el fin de obtener un inicio relativamente rápido del efecto analgésico y el mantenimiento de una concentración analgésicamente activa en plasma durante un periodo de tiempo relativamente prolongado, comprendiendo una unidad de dosificación de la composición, como mínimo dos fracciones de unidades múltiples como se detalla a continuación:

: una primera fracción de unidades múltiples, recubiertas, de liberación modificada para la liberación relativamente rápida in vivo de un opiáceo con el fin de obtener una concentración en plasma terapéuticamente activa en un periodo de tiempo relativamente corto, y

: una segunda fracción de unidades múltiples, recubiertas, de liberación modificada para la liberación retardada in vivo de un opiáceo con el fin de mantener una concentración en plasma analgésicamente activa durante un periodo de, al menos, 12 horas,

estando ajustada la formulación de la primera y segunda fracciones, con respecto a la liberación modificada de las mismas, y con respecto a la proporción entre la primera y segunda fracciones en la unidad de dosificación, de manera que se obtiene:

i): una liberación in vitro relativamente rápida del opiáceo de la primera fracción de unidades múltiples de liberación modificada, según mediciones por el método de disolución III, descrito posteriormente en el párrafo "Materiales y Métodos",

ii): una liberación in vitro retardada de la segunda fracción de unidades múltiples de liberación modificada con respecto a la liberación in vitro de la primera fracción del opiáceo, según mediciones por el método de disolución III descrito en la especificación,

: estando ajustadas la liberación rápida y la liberación retardada in vitro de manera que la primera fracción ha sido sustancialmente liberada al iniciarse la liberación de la segunda fracción, correspondiendo, al menos, a un 50% de liberación de la primera fracción cuando se ha liberado un 10% de la segunda fracción, según mediciones por el método de disolución III descrito en la presente memoria.

En una realización, la composición puede comprender unidades múltiples de liberación modificada en las que las características de disolución in vitro de la primera fracción de unidades múltiples de liberación modificada en 0,5 horas proporcionan una liberación, tal como se define por el método de disolución III descrito en la presente memoria, al menos, del 30%, tal como, al menos, del 40%, preferentemente, al menos, del 50%, con mayor preferencia, al menos, del 60%, aún con mayor preferencia, al menos, del 70%, con la mayor preferencia, al menos, del 90%.

Además, la composición puede comprender unidades múltiples de liberación modificada en las que las características de disolución in vitro de la primera fracción de unidades múltiples de liberación modificada en 1 hora proporcionan una liberación, como define el método de disolución III descrito en la presente memoria, al menos, del 50%, tal como, al menos, del 60%, preferentemente, al menos, del 70%, con mayor preferencia, al menos, del 80%, aún con mayor preferencia, al menos, del 90%, con la mayor preferencia, al menos, del 95%.

Las características de disolución in vitro de la segunda fracción de unidades múltiples de liberación modificada pueden, en una realización, proporcionar en 1 hora una liberación como define el método de disolución III descrito en la presente memoria, en el rango de entre 0% y 30%, tal como en el rango de entre 0% y 20%, preferentemente en el rango de entre 0% y 10%, con la mayor preferencia, aproximadamente del 5%.

Además, las características de disolución in vitro de la segunda fracción de unidades múltiples de liberación modificada pueden proporcionar en 3 horas una liberación, tal como define el método de disolución III descrito en la presente memoria, en el rango de entre 10% y 70%, tal como en el rango de entre 15% y 60%, preferentemente en el rango de entre 20% y 50%, más preferentemente en el rango de entre 25% y 45%, con la mayor preferencia, aproximadamente del 35%.

En 6 horas, las características de disolución in vitro de la segunda fracción de unidades múltiples de liberación modificada pueden proporcionar una liberación como define el método de disolución III descrito en la presente memoria, en el rango de entre 35% y 95%, tal como en el rango de entre 50% y 90%, preferentemente en el rango de entre 60% y 80%, más preferentemente en el rango de entre 65% y 75%, y con la mayor preferencia, aproximadamente del 70%.

Además, en 9 horas las características de disolución in vitro de la segunda fracción de unidades múltiples de liberación modificada pueden proporcionar una liberación como define el método de disolución III, descrito en la presente memoria, en el rango de entre 50% y 100%, tal como en el rango de entre 60% y 98%, preferentemente en el rango de entre 70% y 95%, más preferentemente en el rango de entre 80% y 90%, y con la mayor preferencia, aproximadamente del 85%.

Con el fin de asegurarse de que la liberación de la segunda fracción tiene el retardo deseado relativo a la liberación de la primera fracción, las características de disolución in vitro de la primera y segunda fracciones en una realización se han ajustado de manera que la primera fracción ha sido sustancialmente liberada al iniciarse la liberación de la segunda fracción, correspondiendo, al menos, al 50% de liberación de la primera fracción cuando se ha liberado 5% de la segunda fracción, según mediciones por el método de disolución III, descrito en la presente memoria. Además, las características de disolución in vitro de la primera y segunda fracciones, en la misma realización o en una segunda realización como la mencionada anteriormente, se ajustan de manera que la primera fracción ha sido sustancialmente liberada al iniciarse la liberación de la segunda fracción, correspondiendo, al menos, al 70% de liberación de la primera fracción cuando se ha liberado 10% de la segunda fracción, según mediciones por el método de disolución III, descrito en la presente memoria.

Las dos fracciones de unidades múltiples modificadas pueden seleccionarse, con respecto a la liberación modificada de cada fracción y la proporción entre las dos fracciones, de manera que las características de disolución in vitro de la composición en 1 hora proporcionen una liberación del opiáceo en la primera y segunda fracciones en el rango de entre 5% y 60%, tal como en el rango de entre 5% y 45%, preferentemente en el rango de entre 15% y 40%, con la mayor preferencia en el rango de entre 20% y 35%, tal como, aproximadamente del 27%, según define el método de disolución V, descrito en la presente memoria.

Además, pueden seleccionarse las dos fracciones de unidades múltiples modificadas, con respecto a la liberación modificada de cada fracción y la proporción entre las dos fracciones, de manera que las características de disolución in vitro de la composición en 3 horas proporcionen una liberación, según define el método de disolución V, descrito en la presente memoria, en el rango de entre 20% y 80%, tal como en el rango de entre 25% y 70%, preferentemente en el rango de entre 30% y 60%, con la mayor preferencia en el rango de entre 35% y 55%, tal como, aproximadamente del 50%.

En un aspecto adicional, pueden seleccionarse las dos fracciones de unidades múltiples modificadas con respecto a la liberación modificada de cada fracción y la proporción entre las dos fracciones, de manera que las características de disolución in vitro de la composición en 6 horas proporcionen una liberación, según define el método de disolución V, descrito en la presente memoria, en el rango de entre 40% y 98%, tal como en el rango de entre 50% y 95%, preferentemente en el rango de entre 60% y 90%, más preferentemente en el rango de entre 65% y 85%, con la mayor preferencia en el rango de entre 70% y 83%, tal como, aproximadamente del 80%.

Además, pueden seleccionarse las dos fracciones de unidades múltiples modificadas, con respecto a la liberación modificada de cada fracción y la proporción entre las dos fracciones, de manera que las características de disolución in vitro de la composición en 9 horas proporcione una liberación, según define el método de disolución V, descrito en la presente memoria, en el rango de entre 50% y 100%, tal como en el rango de entre 60% y 99%, preferentemente en el rango de entre 70% y 98%, más preferentemente en el rango de entre 75% y 97%, con la mayor preferencia en el rango de entre 80% y 95%, tal como en el rango de entre 85% y 96%, tal como, aproximadamente del 95%.

En una realización preferente, la composición cumple los criterios anteriores con respecto a las características de disolución de la composición en el intervalo completo de tiempo mencionado.

La proporción entre la primera y segunda fracciones de unidades múltiples de liberación modificada en la composición de acuerdo a la invención puede estar en el rango de entre 1:20 y 1:2, tal como en el rango de entre 1:10 y 1:3, preferentemente en el rango de entre 1:8 y 1:3, más preferentemente en el rango de entre 1:7 y 1:3,5, aún con mayor preferencia en el rango de entre 1:3,5 y 1:4,5, y con la mayor preferencia, de 1:4.

En una realización preferente, las unidades múltiples son píldoras recubiertas, sustancialmente homogéneas en sección transversal.

Las unidades individuales de la primera y segunda fracciones difieren con respecto a las propiedades de liberación modificada, por ejemplo, debido a la cantidad de recubrimiento aplicado a cada una de las unidades múltiples de cada fracción. Sin embargo, las unidades individuales de las dos fracciones son, preferentemente, sustancialmente del mismo tamaño.

Es preferente que las unidades múltiples modificadas de la primera fracción resulten en una concentración en plasma pico de opiáceo que sea sustancialmente la misma que la concentración pico que resulta de la segunda fracción. Debido a que la concentración pico en plasma de la segunda fracción se ha ajustado de manera que el pico es de carácter prolongado debido a las características de disolución de la fracción descrita en la presente memoria, el pico de esta segunda fracción debería, preferentemente, representar sustancialmente el nivel inferior de concentración terapéutica en plasma. En esta realización preferente, el nivel de concentración en plasma es tal que no hay opiáceo en exceso.

Dado que la cantidad total de opiáceo contenida en la primera fracción es, en general, relativamente reducida (por ejemplo, aproximadamente, un 20%) en comparación con la cantidad total de opiáceo de la composición, una concentración pico de opiáceo en plasma derivado de la primera fracción que sea mayor que la concentración pico que resulta de la segunda fracción, no representa necesariamente un malgasto sustancial de opiáceo.

Sin embargo, a menos que el paciente sufra de dolor intenso de aparición brusca ("breakthrough pain"), en cuyo caso a menudo parece necesaria una concentración en plasma mayor que la concentración en plasma para el mantenimiento del alivio del dolor, el pico de la primera fracción no debería exceder el pico de la segunda fracción durante un período de tiempo más largo.

Incluso en los casos en los que el pico de la primera reacción es preferentemente más elevado que el pico de la segunda fracción, pueden evitarse fácilmente las concentraciones inadecuadamente elevadas en plasma (dentro del nivel tóxico) derivadas de la primera fracción debido a la liberación modificada.

En otra realización, por ejemplo, en los casos en los que el paciente recibe un buen tratamiento por administración de la composición de dosificación de acuerdo con la invención una o dos veces al día, puede ajustarse la primera fracción de manera que resulte en una concentración pico de opiáceo en plasma menor que la concentración pico que resulta de la segunda fracción. Esto no resultaría necesariamente en dolor de aparición abrupta ("breakthrough pain") ya que los opiáceos remanentes en el plasma, procedentes de la dosis administrada anteriormente, pueden contribuir a mantener en niveles suficientemente elevados la concentración en plasma hasta la liberación de la segunda fracción de la composición. En otros casos, puede administrarse la dosis diaria a una hora adecuada del día, cuando el paciente necesite menos el analgésico, por ejemplo, antes de la hora de dormir.

De acuerdo con lo anterior, un aspecto importante de la invención es una realización en la que la primera fracción resulta en una concentración de opiáceo en plasma terapéuticamente activa hasta que la liberación retardada de un opiáceo de la segunda fracción de unidades múltiples de liberación modificada contribuya al mantenimiento de una concentración terapéuticamente activa de opiáceo en plasma.

Es preferente que el recubrimiento de liberación modificada de cada fracción comprenda sustancialmente los mismos componentes de recubrimiento. El retardo de liberación de la segunda fracción en relación a la primera fracción puede obtenerse con un recubrimiento de la primera fracción de liberación modificada, el cual esté presente en un intervalo de entre 10% y 80% aproximadamente, calculados sobre peso seco de la cantidad de recubrimiento de liberación modificada de la segunda fracción.

También es preferente que el recubrimiento de liberación modificada de las fracciones sea sustancialmente insoluble en agua, pero difundible en agua y sustancialmente independiente del pH, lo que proporcionará una absorción independiente de la presencia de comida en el estómago.

La cantidad de opiáceo de la composición de unidades múltiples de liberación modificada de acuerdo con la invención puede seleccionarse de manera que corresponda a 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg o 300 mg aproximadamente de morfina, las cuales son, todas, dosis generalmente conocidas en la técnica. Sin embargo, la composición de acuerdo con la invención comprende preferentemente una cantidad de un opiáceo que es una cantidad diaria analgésicamente efectiva del opiáceo.

En general, con formas convencionales de dosificación tal como pastillas que comprenden opiáceo solamente, no es siempre posible obtener perfiles idénticos de liberación al administrar juntas diferentes dosificaciones ya que la carga de ingrediente activo puede diferir dependiendo del tamaño de la pastilla. El perfil de liberación para 100 mg administrados en una sola dosis puede diferir, de esta manera, de 100 mg administrados como 5 dosis comprendiendo 20 mg cada una. Ni siquiera con las formas de dosificación de liberación modificada disponibles comercialmente, se observa siempre un perfil de liberación sustancialmente idéntico en las diferentes dosificaciones.

Con la composición de acuerdo con la presente invención ahora es posible administrar diferentes dosificaciones con perfiles de liberación idénticos. Bajo la condición de que cada composición de unidades múltiples de liberación modificada de acuerdo con la invención se prepare con el mismo tipo de unidades múltiples recubiertas de la primera y segunda fracciones, y en las mismas proporciones, cada una de las formas de dosificación pueden administrarse juntas para obtener cualquier dosis total deseada sin alteración del perfil general de liberación de la dosis total. De acuerdo con lo anterior, pueden obtenerse concentraciones en plasma fiables y predecibles durante todo el intervalo de tiempo entre administraciones, independientemente de la dosis total.

Por lo tanto, una ventaja adicional de la composición de acuerdo con la invención es que ésta puede producirse en diferentes series de formas de dosificación, por ejemplo, de 10 mg, de 30 mg, etc., teniendo cada una de las series propiedades individuales que resultan del diseño de la liberación modificada de la primera y segunda fracciones, así como de la proporción entre las mismas. Puede seleccionarse entonces cualquier dosis total deseada de las formas relevantes de dosificación para cada una de las series.

La forma de dosificación preferente de acuerdo con la invención es en la forma de una cápsula. El tamaño de la cápsula se ajusta a la cantidad de opiáceo de la composición.

Las cantidades de dosificación sugeridas anteriormente no deben considerarse como limitantes del ámbito de la presente invención, ya que resultará obvio al experto que puede utilizarse cualquier cantidad deseada de opiáceo, y que esta cantidad está limitada sólo por el tamaño de la composición.

El objetivo global de la presente invención es proporcionar una dosificación unitaria para la administración de una cantidad analgésicamente efectiva de un opiáceo solamente una vez al día. Sin embargo, debido a que algunos pacientes todavía pueden necesitar, o pueden preferir, el recibir una administración dos veces al día, la invención no debería limitarse a una composición de dosificación unitaria de una vez al día en tanto cada una de las composiciones de dosificación unitaria cumpla los criterios con respecto a la disolución mencionados anteriormente.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una dosificación unitaria de un compuesto farmacéutico oral de unidades múltiples de liberación modificada, descrita anteriormente y en los ejemplos, comprendiendo el procedimiento la incorporación en la dosificación unitaria de, al menos, dos fracciones de unidades múltiples recubiertas, de la manera siguiente:

: una primera fracción de unidades múltiples recubiertas de liberación modificada para la liberación in vivo relativamente rápida de un opiáceo con el fin de obtener una concentración en plasma terapéuticamente activa en un periodo de tiempo relativamente corto, y una segunda fracción de unidades múltiples recubiertas de liberación modificada para la liberación retardada de un opiáceo con el fin de mantener una concentración en plasma analgésicamente activa durante un periodo de, al menos, 12 horas,

: estando ajustada la formulación de la primera y segunda fracciones, con respecto a la liberación modificada de las mismas y con respecto a la proporción entre la primera y segunda fracciones en la dosificación unitaria, de manera que se obtiene:

i): una liberación in vitro relativamente rápida del opiáceo de la primera fracción de unidades múltiples de liberación modificada, según mediciones por el método de disolución III, como se describe en la especificación,

ii): una liberación in vitro retardada de la segunda fracción de unidades múltiples de liberación modificada en relación a la liberación in vitro de la primera fracción del opiáceo, según mediciones por el método de disolución III, como se describe en la especificación,

: ajustando las liberaciones in vitro rápida y retardada de manera que la primera fracción ha sido sustancialmente liberada al iniciarse la liberación de la segunda fracción, correspondiendo a, al menos, un 50% de liberación de la primera fracción cuando se ha liberado un 10% de la segunda fracción, según mediciones por el método de disolución III descrito en esta memoria.

La expresión "composición de unidades múltiples modificada" utilizada en el presente contexto se define como la liberación del fármaco en una proporción tal que los niveles de concentración en plasma se mantienen durante el periodo de tiempo más largo posible por encima del nivel terapéutico (nivel analgésicamente activo), aunque por debajo del nivel tóxico.

El término "fracción" de unidades múltiples en el presente contexto se refiere a una parte de las unidades múltiples de una dosificación unitaria. La fracción generalmente diferirá de otra fracción de unidades múltiples de la dosificación unitaria. Aunque solamente se han definido dos fracciones, se encuentra dentro del ámbito de la invención el tener más de dos fracciones en una dosificación unitaria. De acuerdo con lo anterior, la dosificación unitaria de acuerdo con la invención comprende, al menos, dos fracciones diferenciadas.

La expresión "dosificación unitaria" en el presente contexto se refiere a una sola dosificación unitaria, por ejemplo, una cápsula. Una dosificación unitaria representa una pluralidad de unidades individuales las cuales, de acuerdo con el estado general de la técnica, pueden estar en forma de una cápsula, una pastilla, una bolsita, etc.

El término "opiáceo" se utiliza en este documento para designar un grupo de fármacos que son, en grados diversos, parecidos en sus propiedades semejantes al opio o a la morfina. El término incluye opiáceos naturales y sintéticos, además de metabolitos activos tal como la morfina-6-glucurónido y la morfina-3-glucurónido, y mezclas de opiáceos. Las sales farmacéuticamente aceptables y/o complejos de opiáceos también están dentro de la definición de opiáceo.

Entre los ejemplos relevantes adicionales se incluyen alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina butorfanol, clonitaceno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno fentanil, heroína, hidrocondona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, destropropoxifeno, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicormorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores, agonistas/antagonistas \mu mixtos, agonistas \mu y/o \varkappa, combinaciones de los anteriores, y similares.

La forma de dosificación oral de opiáceo de liberación modificada de la presente invención incluye, preferentemente, morfina como el ingrediente terapéuticamente activo en una cantidad correspondiente entre 5 y 800 mg en peso aproximadamente de sulfato de morfina. Alternativamente, la forma de dosificación puede contener cantidades molares equivalentes de sales de morfina. En otras realizaciones preferentes, en las que el analgésico opiáceo no es morfina, la forma de dosificación contiene una cantidad apropiada para proporcionar un efecto terapéutico sustancialmente equivalente.

En general, los opiáceos son fácilmente absorbidos por el tracto gastrointestinal tras su administración oral. Muchos opiáceos, incluyendo la morfina, experimentan un primer efecto metabólico en el hígado. Se ha asociado un efecto analgésico satisfactorio en pacientes de cáncer con un rango muy amplio de concentraciones en estado estable de morfina en plasma de 16-364 ng/ml (Goodman y Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" ["La base farmacológica de la terapéutica"]; 8ª edición, 1990: página 496). La vida media de la morfina es, aproximadamente, de 1,5-2 horas, sin embargo, la morfina es metabolizada a productos activos tal como la morfina-6-glucuronida, la cual tiene una vida media más larga. La duración media de la acción de la primera dosis única de 10 mg de morfina oral i.m. o s.c. es de, aproximadamente, 4-5 horas. Son bien conocidos en la técnica los ejemplos de dosificaciones de otros analgésicos opiáceos que proporcionan, aproximadamente, el mismo efecto analgésico que 10 mg de morfina; ver, por ejemplo, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" ["La base farmacológica de la terapéutica"], de Goodman y Gilman, 8ª edición, 1990: página 497.

El término "biodisponibilidad" designa el grado en el cual se absorbe el fármaco de la composición modificada de unidades múltiples.

En el presente contexto, el término "concentración en plasma terapéuticamente activa durante un periodo de, al menos, 12 (24) horas" incluye la situación en la que el opiáceo administrado ha sido metabolizado a productos activos, resultando en un efecto analgésico durante el período mencionado. De acuerdo con ello, el opiáceo exacto como se ha administrado puede no ser directamente detectable en el plasma en una cantidad considerada generalmente como de nivel analgésicamente efectivo.

La dosificación diaria para cada paciente se calcula generalmente sobre las dosis acumuladas administradas oralmente p.n. (=cuando se necesiten) durante unos cuantos días. De acuerdo con ello, si la necesidad de un opiáceo específico durante un periodo de 48 horas ha sido de 120 mg, la dosificación diaria es de 60 mg, independientemente de si su administración refleja un patrón específico, tal como una necesidad de dosis mayores durante el día.

En una realización de la presente invención, la primera fracción de unidades múltiples comprende una cantidad de opiáceo que corresponde aproximadamente entre 25% y 17% (entre 1/4 y 1/6) de la dosis diaria. En pacientes tratados satisfactoriamente con 4 dosis diarias de una formulación convencional, no sostenida, la primera fracción puede contener, en un ejemplo, una cantidad de opiáceo correspondiente a un 25% de la dosis diaria. La segunda fracción puede contener, entonces, el 75% restante de la dosis diaria.

Sin embargo, una cantidad preferente de la primera fracción puede comprender un 20% de la dosis diaria, y la segunda fracción, un 80% de la misma.

En otra realización de la presente invención, la primera fracción de unidades múltiples comprende una cantidad de opiáceo correspondiente con la cantidad de opiáceo necesaria para obtener un efecto analgésico con una primera y única dosis oral de una formulación convencional, no sostenida, del opiáceo.

Las unidades individuales de las formulaciones de unidades múltiples de acuerdo con la invención serán, normalmente, píldoras o comprimidos con un tamaño (diámetro medio) de entre, aproximadamente, 0,1 y 2 mm. El tamaño de píldora de mayor preferencia es de 0,5 a 0,8 mm. Las píldoras o comprimidos comprenden una combinación de sustancia activa, el opiáceo y excipientes. Cuando las píldoras o comprimidos no están recubiertos, la combinación de sustancia activa y los excipientes se denomina "núcleo".

En el presente contexto, la expresión "núcleos que son sustancialmente homogéneos en sección transversal" significa núcleos en los que la sustancia activa no está confinada a una capa externa sobre el cuerpo del núcleo, en otras palabras, normalmente los núcleos que, en toda la sección transversal del cuerpo del núcleo, contienen sustancialmente el mismo tipo de composición que comprende partículas menores que contienen sustancia activa, en contraste con los núcleos de tipo "non-pareil", los cuales consisten, cada uno, en un cuerpo de excipiente con sustancia activa aplicada sobre su superficie. A partir de esta definición, se entenderá que los núcleos que son sustancialmente homogéneos en sección transversal consistirán, normalmente, en una mezcla de sustancia activa con excipiente o excipientes, esta mezcla no será necesariamente homogénea cualitativa o cuantitativamente en toda el área total de sección transversal del núcleo sino que puede mostrar, por ejemplo, un gradiente de concentración de la sustancia opiácea, o puede consistir sustancialmente sólo de sustancia opiácea. En la siguiente especificación y reivindicaciones, tales núcleos, los cuales son sustancialmente homogéneos en sección transversal, a menudo se denominarán, por brevedad, simplemente "núcleos".

Se contempla que el núcleo que comprende la sustancia opiácea en una forma sustancialmente homogénea proporciona una liberación más reproducible del ingrediente activo en comparación con, por ejemplo, partículas en las que el ingrediente activo forma parte del recubrimiento.

Es preferente que el perfil de liberación del núcleo de la unidad individual sea sustancialmente no limitante con respecto a la liberación deseada de la píldora recubierto, por ejemplo, que el núcleo mismo proporcione aproximadamente una liberación del 100% en una hora, preferentemente en 45 minutos, según mediciones por el ensayo de disolución in vitro descrito en los Ejemplos. Sin embargo, núcleos de píldora que muestran una liberación más lenta de la sustancia activa se encuentran, aún así, dentro del ámbito de la invención.

La formulación farmacéutica oral de unidades múltiples de liberación modificada de acuerdo con la invención será típicamente una cápsula que contiene una multiplicidad de las unidades, típicamente más de 100, una bolsita que contiene una multiplicidad de las unidades, típicamente más de 1000, o una pastilla formada a partir de una multiplicidad de las unidades, típicamente más de 100, de tal manera que la pastilla se desintegrará de manera sustancial en el estómago inmediatamente después de su ingestión, proporcionando una multiplicidad de unidades individuales, las cuales estarán distribuidas libremente en todo el tracto gastrointestinal.

En el presente contexto, la expresión "una vez diaria"/"una vez al día" pretende significar que sólo es necesario administrar la formulación farmacéutica una vez al día con el fin de obtener una respuesta terapéutica y/o profiláctica adecuada; sin embargo, cualquier administración puede comprender la co-administración de más de una unidad de dosificación, tal como, por ejemplo, 2-4 unidades de dosificación si la cantidad de sustancia activa requerida no está formulada en solamente una unidad de composición, o si es preferente una unidad de composición de tamaño menor.

De acuerdo con la definición anteriormente mencionada de "una vez diaria"/"una vez al día", "dos veces diarias"/"dos veces al día" significa que sólo es necesaria la administración de la formulación farmacéutica, como máximo, dos veces al día con el fin de obtener una respuesta terapéutica y/o profiláctica adecuada en el paciente.

A este respecto, es una ventaja sustancial de la composición de acuerdo con la invención que el perfil de liberación de cada una de las unidades de dosificación sea constante, independientemente de la cantidad total de ingrediente activo en la unidad de dosificación, en tanto las proporciones de las píldoras sustancialmente idénticos de liberación "rápida" y "lenta" sean constantes.

Con independencia de las definiciones anteriormente mencionadas de "una vez" y "dos veces" diarias, es preferente una unidad de dosificación construida para suministrar solamente el ingrediente activo tras una administración diaria. Sin embargo, debido a circunstancias individuales, algunos pacientes pueden necesitar una nueva dosis tras, por ejemplo, 12 ó 18 horas si el paciente, por ejemplo, presenta un tiempo de absorción o de tránsito intestinal anormales. Si el individuo tiene un tiempo de tránsito intestinal relativamente rápido, algunos de los ingredientes activos pueden ser excretados antes de la liberación de la dosis completa, o pueden liberarse en el colon, por el cual la absorción es reducida.

Una formulación farmacéutica de unidades múltiples de acuerdo con la invención se forma preferentemente como una forma de dosificación unitaria que, tras la administración oral, se desintegra en una multiplicidad de unidades individuales. La forma de dosificación unitaria es, preferentemente, una unidad sólida de dosificación tal como, por ejemplo, una cápsula, o una bolsita, especialmente en la forma de cápsulas.

La carga real del opiáceo en la formulación farmacéutica de acuerdo con la invención, es decir, la concentración en % p/p del opiáceo calculado sobre el peso total de la píldora, puede depender del opiáceo particular utilizado en la formulación. Cuando la carga del opiáceo en las píldoras individuales de las dos fracciones y la proporción de las dos fracciones para una unidad de dosificación que comprende, por ejemplo, 10 mg de morfina, es idéntica a otra unidad de dosificación que comprende, por ejemplo, 100 mg, el perfil de liberación para cada una de las dosis será idéntico. En consecuencia, puede administrarse una dosis total individual al paciente combinando las unidades relevantes de dosificación, por ejemplo, seleccionadas entre 10, 30 y 100 mg de opiáceo, sin alterar el perfil global de liberación de la cantidad total de opiáceo administrado.

Preferentemente, las píldoras de la formulación farmacéutica de acuerdo con la invención comprenden, aproximadamente, 10% p/p o más del peso total de la píldora de opiáceo.

Las formulaciones mencionadas anteriormente pueden prepararse por métodos convencionales conocidos en la técnica. La invención se refiere también a un método para la preparación de una formulación farmacéutica oral de unidades múltiples de liberación modificada. El procedimiento para la preparación de una dosificación unitaria de un compuesto farmacéutico oral de unidades múltiples de liberación modificada comprende la incorporación en la dosificación unitaria de, al menos, dos fracciones de unidades múltiples recubiertas, de la manera siguiente:

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: una primera fracción de unidades múltiples recubiertas de liberación modificada para la liberación in vivo relativamente rápida de un opiáceo con el fin de obtener una concentración en plasma terapéuticamente activa en un periodo de tiempo relativamente corto, y una segunda fracción de unidades múltiples recubiertas de liberación modificada para la liberación in vivo retardada de un opiáceo con el fin de mantener una concentración en plasma analgésicamente activa durante un periodo de, al menos, 12 horas,

: ajustándose la formulación de la primera y segunda fracciones, con respecto a la liberación modificada de las mismas, y con respecto a la proporción entre la primera y segunda fracciones en la dosificación unitaria, de manera que se obtiene:

i): una liberación in vitro relativamente rápida del opiáceo de la primera fracción de unidades múltiples de liberación modificada, según mediciones por el método de disolución III, mencionado en la especificación,

ii): una liberación in vitro retardada del opiáceo de una segunda fracción de unidades múltiples de liberación modificada, relativa a la liberación in vitro de la primera fracción del opiáceo, según mediciones por el método de disolución III, mencionado en la especificación,

: siendo ajustadas las liberaciones in vitro rápida y retardada de manera que la primera fracción ha sido sustancialmente liberada al iniciarse la liberación de la segunda fracción, correspondiendo, al menos, a un liberación del 50% del opiáceo contenido en la primera fracción cuando se ha liberado un 10% del opiáceo contenido en la segunda fracción, según mediciones por el método de disolución III, mencionado en la descripción.

En una realización adicional, la invención se refiere a un método para la preparación de una formulación farmacéutica oral de unidades múltiples de liberación modificada, en la que

a): se recubren las unidades individuales que contienen sustancia activa con una mezcla de recubrimiento de película interna que comprende una sustancia de formación de película, estando recubierta una primera fracción de las unidades individuales de la forma de dosificación con una cantidad de recubrimiento, calculada en peso seco, correspondiente aproximadamente entre 10% y 90% de la cantidad de recubrimiento, calculada en peso seco de recubrimiento de una segunda fracción de las unidades individuales de la dosificación,

b): las unidades recubiertas de esta manera se disponen, opcionalmente, con una capa de película externa que comprende un agente de formación de película,

c): se formula una mezcla de unidades individuales de la primera y segunda fracciones en una forma de dosificación en la proporción deseada de las dos fracciones.

El agente de formación de película de la etapa b) puede seleccionarse de manera que se evite la adhesión entre las unidades a temperatura elevada, a continuación las unidades recubiertas se calientan hasta una temperatura por encima de 40ºC, preferentemente no superior a 65-75ºC, y de esta manera se forma una fase continua en la capa de película interna en mezcla homogénea con la sustancia de formación de película. En algunos casos, este procedimiento de curado puede realizarse también antes de aplicar la capa de recubrimiento externo.

Como se ha mencionado anteriormente, las píldoras que comprenden opiáceo, utilizados en una formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención, están recubiertos con un recubrimiento de liberación modificada. Se aplica el recubrimiento de liberación modificada sobre las píldoras desde una solución y/o suspensión preferentemente en un disolvente acuoso, aunque también puede aplicarse una composición orgánica de recubrimiento.

Son ejemplos de agentes formadores de película adecuados para su utilización de acuerdo con la presente invención los agentes seleccionados del grupo que consiste en derivados de celulosa tal como, por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, butirato de celulosa, valerato de celulosa, acetato-propionato de celulosa; polímeros acrílicos tal como, por ejemplo, polimetil metacrilato; polímeros vinilo tal como, por ejemplo, polivinil acetato, polivinil formal, polivinil butiril, copolímero vinil cloruro-vinil acetato, copolímero etilen-vinil acetato, copolímero vinil cloruro-propilen-vinil acetato; polímeros de silicio tal como, por ejemplo, polímero en escalera de sesquifenil siloxano, y sílice coloidal; policarbonato; poliestireno; poliéster; polímero coumarona indeno; polibutadieno; y otros polímeros superiores de síntesis molecular.

En ciertas realizaciones preferentes, el polímero acrílico comprende uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la técnica, y se describen en NF XVII como copolímeros completamente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un contenido bajo en grupos amonio cuaternarios.

En una realización preferente, el recubrimiento acrílico es una laca de resina acrílica utilizada en la forma de una dispersión acuosa, tal como la disponible comercialmente de Rohm Pharma bajo el nombre comercial de Eudragit®. En realizaciones preferentes adicionales, el recubrimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica disponibles comercialmente de Rohm Pharma bajo los nombres comerciales de Eudragit® RL 30 D y Eudragit® RS 30 D, respectivamente. Eudragit® RL 30 D y Eudragit® RS 30 D son copolímeros de ésteres acrílico y metacrílico con un contenido bajo en grupos de amonio cuaternario, siendo la proporción molar de grupos amonio con respecto a los ésteres neutrales (met)acrílicos restantes de 1:20 en Eudragit® RL 30 D, y de 1:40 en Eudragit® RS 30 D.

Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en líquidos gástricos. Sin embargo, los recubrimientos formados por las mismas se pueden hinchar y son permeables en soluciones acuosas y en fluidos digestivos. Las dispersiones de Eudragit® RL/RS pueden mezclarse en cualquier proporción deseada con el fin de obtener finalmente una formulación de liberación modificada con un perfil de disolución deseable. Las formulaciones de liberación modificada más deseables pueden obtenerse a partir de un recubrimiento retardante basado en Eudragit® NE 30D, el cual es una resina neutral con un peso molecular de 800.000.

Se ajusta la cantidad de recubrimiento aplicada de manera que se obtiene una característica predeterminada de disolución de la fracción de la composición. El porcentaje en peso del recubrimiento de liberación modificada sobre la píldora individual será, para la fracción que proporciona la duración extendida del efecto de la sustancia opiácea, como máximo, de aproximadamente 15% p/p de media, tal como, por ejemplo, 12% p/p, preferentemente, como máximo, aproximadamente 10% p/p de media, con mayor preferencia, en el intervalo de aproximadamente entre el 6% y 9% p/p de media, sobre peso de píldora individual no recubierto. La cantidad de recubrimiento aplicada depende de las características predeterminadas de disolución de la composición particular del núcleo y del perfil de liberación deseado de la fracción. Para la fracción que proporciona una liberación inmediata sustancial de la sustancia opiácea, la cantidad de recubrimiento puede ser como máximo de aproximadamente un 8% p/p de media, tal como, como máximo, aproximadamente 6% p/p, preferentemente, como máximo, aproximadamente 5% p/p de media, preferentemente, como máximo, aproximadamente 4% p/p, tal como aproximadamente 3,5% p/p, con preferencia, aproximadamente 3% p/p de media, sobre peso de píldora individual no recubierto.

Sin embargo, la cantidad de recubrimiento aplicada debería ajustarse de manera que no haya problemas de roturas.

El recubrimiento puede mezclarse con diversos excipientes tal como plastificantes, anti-adhesivos tal como, por ejemplo, el dióxido de silicio coloidal, rellenos inertes, y pigmentos, de una manera conocida per se.

La adherencia de las sustancias formadoras de película dispersable en agua puede resolverse simplemente mediante la incorporación de un anti-adhesivo en el recubrimiento. El anti-adhesivo es, preferentemente, un polvo finamente dividido, sustancialmente insoluble, farmacéuticamente aceptable y no-humectante que posee propiedades anti-adhesivas en el recubrimiento. Son ejemplos de anti-adhesivos los estearatos metálicos tal como el estearato magnésico o el estearato cálcico, la celulosa microcristalina, o sustancias minerales tal como la calcita, fosfatos cálcicos sustancialmente insolubles en agua o sulfatos cálcicos sustancialmente insolubles en agua, sílice coloidal, dióxido de titanio, sulfatos de bario, aluminosilicatos hidrogenados, silicatos alumino-potásicos hidratados y talco. El anti-adhesivo preferente es talco. Preferentemente, se incorpora el anti-adhesivo o mezcla de anti-adhesivos en el recubrimiento en una cantidad de aproximadamente 0,1-70% en peso, en particular, aproximadamente 1-60% en peso, y preferentemente, aproximadamente 8-50% en peso de capa de película interna. Mediante la selección de un tamaño de partícula pequeño de talco se obtiene un área superficial grande; el efecto anti-adhesivo mayor que resulta hace posible incorporar cantidades más pequeñas de anti-adhesivos específicos.

Las unidades múltiples individuales recubiertas de liberación controlada pueden comprender adicionalmente un segundo recubrimiento. Tal recubrimiento puede ajustarse para estabilizar las unidades múltiples recubiertas de liberación controlada y para evitar cambios no deseados del perfil de liberación de cada unidad recubierta. De acuerdo con lo anterior, la segunda laca o recubrimiento puede contribuir a estabilizar el perfil de liberación de la unidad de dosificación.

Sorprendentemente, se ha descubierto que si se añade calcio al segundo recubrimiento, por ejemplo, en forma de sulfato cálcico, se observa una estabilidad en almacenamiento mejorada.

De acuerdo con lo anterior, las unidades múltiples pueden comprender una capa de película externa.

En un aspecto, la segunda capa externa comprende un agente de formación de película acuoso que previene la adhesión entre las unidades a temperaturas elevadas y confiere capacidad de flujo a las unidades, siendo el agente acuoso formador de película, anti-adhesivo a temperaturas por encima de, aproximadamente, 40ºC, especialmente temperaturas superiores, aproximadamente, a 50ºC, tal como temperaturas entre, aproximadamente, 60ºC y, aproximadamente, 120ºC, y se selecciona entre materiales de recubrimiento difusivo tal como etilcelulosa, o materiales de recubrimiento entérico, tal como ésteres aniónicos de ácido poli(met)acrílico, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, copolimerizados de ácido polivinilacetato ftalato, o mezclas de los mismos, o materiales de recubrimiento solubles en agua, tales como derivados de celulosa solubles en agua, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, propilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa.

Entre los ejemplos de plastificantes para su utilización de acuerdo con la presente invención se incluyen triacetina, monoglicérido acetilado, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de sésamo, acetil tributil citrato, acetil trietil citrato, glicerina, sorbitol, dietiloxalato, dietilmalato, dietilmaleato, dietilfumarato, dietilsuccinato, dietilmalonato, dioctil ftalato, dibutilsebacato, trietilcitrato, tributilcitrato, glicerol tributirato, polietilenglicol, propilenglicol, y mezclas de los mismos. El plastificante se incorpora normalmente en una cantidad menor al 10% en peso, calculado sobre el contenido en peso seco de la composición del recubrimiento.

Aparte de la sustancia farmacológica activa en forma de píldoras recubiertos, el compuesto farmacéutico de acuerdo con la invención puede comprender adicionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.

En el presente contexto, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" pretende significar cualquier material que sea inerte, en el sentido de que no tiene sustancialmente ningún efecto terapéutico y/o profiláctico per se. Puede añadirse un excipiente farmacéuticamente aceptable a la sustancia fármacéutica activa con el fin de hacer posible la obtención de una formulación farmacéutica que posea propiedades técnicas aceptables. Aunque un excipiente farmacéuticamente aceptable puede tener alguna influencia sobre la liberación de la sustancia farmacéutica activa, no se incluyen en la presente definición materiales útiles para obtener liberación modificada.

Pueden incorporarse rellenos/diluyentes/ligantes, tal como sacarosa, sorbitol, manitol, lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverización, \alpha-lactosa, \beta-lactosa, Tablettose®;, diversos grados de Pharmatose®, Microtose o Fast-Floc®, celulosa microcristalina (por ejemplo, diversos grados de Avicel®, tal como Avicel®, PH101, Avicel®, PH102 ó Avicel®, PH105, Elcema®, P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® y Solka-Floc®), L-hidroxipropilcelulosa (de baja sustitución) (por ejemplo, L-HPC-CH31 y L-HPC-LH11), dextrinas, maltodextrinas (por ejemplo, Lodex®, 5 y Lodex® 10), almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de patata, almidón de maiz y almidón de arroz), cloruro sódico, fosfato sódico, fosfato cálcico (por ejemplo, fosfato cálcico básico), sulfato cálcico, carbonato cálcico. En formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, han demostrado ser adecuadas especialmente la celulosa microcristalina, L-hidroxipropilcelulosa, dextrinas, maltodextrinas, almidones y almidones modificados.

Pueden utilizarse desintegrantes, tales como derivados de la celulosa, incluyendo la celulosa microcristalina; almidones, incluyendo el almidón de patata; croscarmelosa sódica (es decir, sal sódica de carboximeticelulosa entrecruzada; por ejemplo, Ac-Di-Sol®); ácido algínico o alginatos; polivinilpirrolidona insoluble (por ejemplo, Polyvidon®, CL, Polyvidon®, CL-M, Kollidon®, CL, Polyplasdone®, XL, Polyplasdone®, XL-10); carboximetil almidón sodico (por ejemplo, Primogel® y Explotab®).

Otros excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados incluye colorantes, agentes saborizantes, tensioactivos, y agentes tamponadores.

En los siguientes ejemplos, se describe adicionalmente la invención.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra un diagrama del perfil de liberación de los núcleos recubiertos de liberación modificada preparados de acuerdo con el Ejemplo 1.

La figura 2 muestra un diagrama del perfil de liberación de los núcleos recubiertos de liberación modificada preparados de acuerdo con el Ejemplo 2.

La figura 3 muestra un diagrama del perfil de liberación de los núcleos recubiertos de liberación modificada preparados de acuerdo con el Ejemplo 3.

La figura 4 muestra un diagrama del perfil de liberación de los núcleos recubiertos de liberación modificada preparados de acuerdo con el Ejemplo 19.

La figura 5 muestra un diagrama del perfil de liberación de los núcleos recubiertos de liberación modificada preparados de acuerdo con el Ejemplo 22, Lote Nº1.

La figura 6 muestra un diagrama del perfil de liberación de los núcleos recubiertos de liberación modificada preparados de acuerdo con el Ejemplo 22, Lote Nº2.

La figura 7 muestra un diagrama del perfil de liberación de los núcleos recubiertos de liberación modificada preparados de acuerdo con el Ejemplo 22, Lote Nº3.

La figura 8 muestra un diagrama del perfil de liberación de los núcleos recubiertos de liberación modificada preparados de acuerdo con el Ejemplo 22, Lote Nº4.

La figura 9 muestra un diagrama del perfil de liberación de los núcleos recubiertos de liberación modificada preparados de acuerdo con el Ejemplo 22, Lote Nº5.

La figura 10 muestra un diagrama del perfil de liberación de los núcleos recubiertos de liberación modificada preparados de acuerdo con el Ejemplo 23.

La figura 11 muestra un diagrama del perfil de liberación de los núcleos recubiertos de liberación modificada preparados de acuerdo con el Ejemplo 24.

La figura 12 muestra un diagrama de la concentración en plasma de morfina (sulfato de morfina) en unidades arbitrarias de concentración tras la administración de cantidades totales idénticas de morfina. La segunda fracción de ambas formulaciones es idéntica, teniendo una liberación sustancialmente lenta. La formulación representada por pequeños cuadrados blancos comprende un 10% de sulfato de morfina sola (no modificada). La otra formulación, representada por cuadros rellenos, comprende una cantidad similar de morfina en forma de una fracción de unidades múltiples de liberación modificada de acuerdo con la invención. El diagrama se basa en la suposición de un modelo abierto de un compartimiento, de manera que la constante de velocidad de eliminación (K_{e}) para la morfina es 0,5; la constante de velocidad de absorción (K_{a}) para la morfina sola es de 10; la constante de velocidad de absorción para las unidades múltiples de liberación lenta modificada de la segunda fracción es de 0,2; y de 0,8 para las unidades múltiples de liberación rápida modificada de la primera fracción. Se pretende que el modelo ilustre el efecto de una primera fracción que comprende unidades múltiples de liberación modificada en comparación con la liberación no modificada.

La figura 13 muestra un diagrama similar al mostrado en la figura 12 pero en el que la proporción entre la primera y segunda fracciones de cada formulación es 2/10. La formulación que comprende un 20% de morfina sola se representa mediante cruces, y la formulación que comprende la misma cantidad de una primera fracción de unidades múltiples de liberación modificada se representa mediante una estrella. La segunda fracción de cada una de las formulaciones es idéntica.

La figura 14 muestra un diagrama similar al mostrado en la figura 12, pero en el que la proporción entre fracciones es de 5/10, y la formulación que comprende morfina sola se representa por una estrella, y la formulación que comprende una primera fracción de unidades múltiples de liberación modificada está representada por rombos.

La figura 15 muestra un diagrama de tres formulaciones en las que la proporción entre las dos fracciones es de 2/10. La curva representada por cruces comprende morfina sola en la fracción rápida, la curva representada por estrellas comprende unidades múltiples de liberación modificada con una velocidad de absorción constante de 0,8, igual que la fracción rápida, y la curva representada por los triángulos rellenos comprende una fracción más rápida de unidades múltiples de liberación modificada con una velocidad de absorción constante de 2. Las unidades múltiples de liberación modificada de la segunda fracción de las tres formulaciones tienen una velocidad de absorción constante de 0,2. El retardo en la absorción de esta segunda fracción es de tres horas, de forma similar a las formulaciones ilustradas en las figuras 12, 13 y 14.

La figura 16 muestra un diagrama de concentración en plasma de morfina tras la administración de tres composiciones de morfina diferentes. Para más detalles ver el ensayo 1.

La figura 17 muestra perfiles de disolución in vivo e in vitro, respectivamente, para morfina Repro-Dose®, ver ensayo 1.

La figura 18 muestra la correlación entre la disolución in vitro e in vivo de morfina Repro-Dose®, ver ensayo 1.

La figura 19 muestra un gráfico de Levy para la morfina Repro-Dose®, ver ensayo 1.

La figura 20 muestra niveles estimados de morfina en plasma; para más detalles ver el ensayo 1.

La figura 21 muestra un diagrama de concentraciones en plasma de morfina tras una única dosis de una cápsula de unidades múltiples de liberación modificada preparada de acuerdo con el Ejemplo 12, denominada morfina Repro-Dose® (RDM) y MST Continus® (MST), ingerida sin comida (en ayunas) y con comida (después de comer). Se dan detalles adicionales en el ensayo 2.

La figura 22 muestra un diagrama que se corresponde con el mostrado en la figura 21, excepto en que se muestran las concentraciones en plasma de morfina-6-glucuronida.

La figura 23 muestra un diagrama que se corresponde con el mostrado en la figura 21, excepto en que se muestran las concentraciones en plasma de morfina-3-glucuronida.

La figura 24 muestra un diagrama de concentraciones en plasma de morfina tras la administración de dos composiciones diferentes de morfina, ver ensayo 3.

La figura 25 muestra un diagrama de intensidad media del dolor; para más detalles ver el ensayo 3.

La figura 26 muestra una evaluación efectiva de la preferencia de tratamiento; ver ensayo 3.

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Materiales y métodos

A continuación se muestran los materiales utilizados en las formulaciones investigadas en el curso del desarrollo de la presente invención. En los casos en los que se hace referencia a una farmacopea oficial, la referencia es a la edición actual de la farmacopea referenciada.

Se utilizan las siguientes abreviaturas:

Ph.Eur.:	Farmacopea Europea
BP:	Farmacopea Británica
USP:	Farmacopea Estadounidense
NF:	National Formulary

Excipiente	Calidad	Fabricante
Sulfato de morfina	BP	MacFarlan
Alginato sódico LF 200S	Ph.Eur.	Protan Biopolymer
Aspartamo	NF	Holland Sweetner
		Company
Almidón de maíz (Maydis Amylum)	Ph.Eur.	Cerestar
Citrato sódico	Ph.Eur.	Kirsch
Hidrogenocarbonato sódico	Ph.Eur.	Solvay
Dióxido de titanio	Ph.Eur.	Bayer
Ácido tartárico	Ph.Eur.	Vinal
Aroma de zumo de limón		Givaudan Dübendorf
Aroma de limón		Givaudan Dübendorf
Polividona K 30	Ph.Eur.	ISP y BASF
Celulosa microcristalina	Ph.Eur.	FMC
Carboximetilcelulosa sódica	Ph.Eur.	Henkel
		Hollandse
Lactosa monohidrato	Ph.Eur.	Melksvirkerfabrik y
		DMV
Agua purificada	Ph.Eur.
Metilhidroxipropilcelulosa	Ph.Eur.	Shin-etsu
(Pharma Coat 606)
Metilhidroxipropilcelulosa	Ph.Eur.	Dow
(Methocel E5 Premium)
Estearato magnésico	Ph.Eur.	Akcros Chemicals
Talco	Ph.Eur.	Whittaker, Clark y
		Daniels
Emulsión de simeticona	USP	Dow Corning
Eudragit NE 80 D		Suministrado por:
		Röhm Pharma Gmbh,
		Darmstadt, BRD
Sulfato cálcico	NF	Giulini Chemie
Polisorbatum 20	Ph.Eur.	Hefti
Syloid 244	Ph.Eur.	Grace
Tablettose	Ph.Eur.	Meggle
Almidón pregelatinizado	NF	Colorcon

Método de disolución I para opiáceo (sulfato de morfina)

(unidades de morfina)

Aparato:	Aparato de disolución USP/Ph.Eur. + sistema de disolución
	completamente automatizado PERKIN ELMER + Programa
	PEDS para PC
Filtro de fibra de vidrio:	Whatman GF/D
Medio de disolución:	900,0 ml de HCl 0,1 N
Velocidad de rotación:	100 rpm
Agitador:	De palas
Tiempos de muestreo:	Como se muestra en las Tablas
Longitud de onda de detección:	\lambda = 284 nm
Equipos de medida:	Espectrofotómetro de UV, cubeta de 1 cm.
Temperatura del medio de disolución:	37,0ºC \pm 0,5ºC

Preparación de los reactivos

Medio de disolución HCl 0,1 N: Se diluyen 83,0 ml de HCl conc. (37%) con H_{2}O purificada hasta 10,00 L.

Solución madre estándar S (se preparan 2 soluciones): se disuelven 100 mg (=q, mg) de sulfato de morfina R en 50,00 ml de HCl 0,1 N.

Control de los 2 estándares: se diluyen 3,00 ml de S con HCl 0,1 N hasta 200,00 ml(b). Muestra en blanco: HCl(c) 0,1 N.

Medida: en el máximo, de aproximadamente 284 nm, se mide la diferencia de absorbancia entre las soluciones b y c (k1). Ph.Eur.V.6.19.

Cálculo: para cada una de las mediciones k_{1}, se calcula la respuesta (con 3 decimales significativos)

R_{1}=\frac{k_{1,1}}{q_{1}}

\hskip1.5cm

R_{2}=\frac{k_{1,2}}{q_{2}}

La desviación entre R_{1} y R_{2} no debería exceder el 2%.

Determinación de E_{1cm}^{1%}

Se mezclan las soluciones madre (1) y (2) en una proporción de 1:1. Se diluyen 4,00 ml de esta solución con HCl 0,1 N hasta 200,00 ml. Se calientan la solución estándar y la muestra en blanco (HCl 0,1 N) hasta 37ºC. Cuando las 2 soluciones han alcanzado los 37ºC, se bombea la muestra en blanco (HCl 0,1 N) a una celda de medición. El bombeo se realiza hasta que todas las posibles burbujas de aire han sido eliminadas de la celda.

Se lleva a cabo el procedimiento de corrección de fondo y se bombea la solución estándar a una celda de medición.

Se mide la absorbancia del estándar y se calcula E_{1cm}^{1%}:

E^{1%}{}_{1cm}=\frac{abs_{st}x50x200x10}{q_{\bar{x}}x4}

abs_{st} = absorbancia del estándar utilizado

qx = peso medio (mg) de sulfato de morfina R pesada en las 2 soluciones estándar

Se introduce el E_{1cm}^{1%} calculado en el programa PEDS para PC.

Programación del programa PEDS de acuerdo con el manual de PERKIN ELMER

Procedimiento: se rellena en cada uno de los 7 recipientes deseados, 900,0 ml de medio de disolución HCl 0,1 N, y se calientan hasta 37,0ºC \pm 0,5ºC. Se bombea el medio de disolución de los 7 recipientes a las celdas de medición del espectrofotómetro de UV y se realiza el procedimiento de corrección de fondo. Se pesan 6 unidades de sulfato de morfina y la unidad de placebo en un vaso de 25 ml. Se utiliza la unidad de placebo como muestra en blanco durante las mediciones.

Procedimiento para la preparación y transferencia de las unidades

1.: Mezclar el contenido de los vasos minuciosamente.

2.: Se vierten 10,0 ml de agua de grifo en un vidrio de medición. Se vierte el agua en el vaso, y se agita hasta que la mezcla parezca homogénea. La mezcla puede utilizarse tras 1 minuto.

3.: Se agita la mezcla inmediatamente antes de transferirla al recipiente USP. Se transfieren las 7 unidades a recipientes separados. Se enjuaga cada vaso con medio de disolución del recipiente de manera que se transfiere toda la mezcla a éste.

4.: Inmediatamente después de transferir todas las unidades a los recipientes se inicia el procedimiento de disolución.

Método de disolución II para opiáceo (sulfato de morfina)

(cápsulas de morfina de 10 mg, 30 mg, y 60 mg)

Aparato:	Aparato de disolución USP/Ph.Eur. + automuestreador (Muestreador
	de disolución ISCO/Sotax) o sistema de disolución completamente
	automatizado PERKIN ELMER
Filtro de fibra de vidrio:	Como se describe en el Método I
Medio de disolución:	Como se describe en el Método I
Velocidad de rotación:	Como se describe en el Método I
Agitador:	Como se describe en el Método I
Tiempos de muestreo:	Como se describe en el Método I
Muestreo:	Automático, aproximadamente 9,00 ml (v), sin reposición del líquido
	extraído (se compensa en los cálculos) Sistema de disolución
	completamente automatizado PERKIN ELMER: mediciones UV
	cada 10 minutos durante 16 horas de tiempo de ensayo
Longitud de onda de detección:	Como se describe en el Método I
Equipos de medida:	Como se describe en el Método I
Temperatura del medio de disolución:	Como se describe en el Método I

Preparación de reactivos

Medio de disolución HCl 0,1 N: como el descrito en el Método I.

Solución madre estándar (S) (se preparan 2 soluciones): como se describe en el Método I.

Soluciones para diluir el estándar 10 mg

Se disuelve 1 cápsula transparente tamaño 5 en 900,0 ml de HCl 0,1 N. 30 mg

Se disuelve 1 cápsula transparente tamaño 3 en 900,0 ml de HCl 0,1 N. 60 mg

Se disuelve 1 cápsula transparente tamaño 1 en 900,0 ml de HCl 0,1 N.

Se utilizan estas soluciones para diluir el estándar, y como muestras en blanco (c).

Solución estándar:

10 mg: se diluyen 5,00 ml de S con HCl 0,1 N hasta 50,00 ml, se diluyen 10,00 ml con HCl 0,1 N hasta 100,00

\hbox{ml (b).}

30 mg: se diluyen 3,00 ml de S con HCl 0,1 N hasta 200,00 ml(b).

60 mg: se diluyen 3,00 ml de S con HCl 0,1 N hasta 100,00 ml(b).

Soluciones de ensayo: Se hacen mediciones en las muestras sin diluir (a).

Mediciones: Se mide, a un máximo de 284 nm, la diferencia de absorbancia entre las soluciones b y c (k_{1}) y entre las soluciones a y c (k_{2}). Ph. Eur. V.6.19.

Cálculo: como se describe en el Método I.

Cálculo manual:

GSR = \frac{1}{2}

\hskip0.3cm

(R_{1}+R_{2})

Se calcula la cantidad liberada de sulfato de morfina (y) en mg mediante la fórmula:

10mg:

1h:

y_{1} = \frac{k_{2}xnx900x5x10}{GSRx100x50x50x100} (mg de sulfato de morfina liberada)

3h:

z_{3} = \frac{k_{2}xnx(900\cdot v)x5x10}{GSRx100x50x50x100}

y_{3} = z_{3}+y_{1}x \frac{v}{900}

6h:

z_{6} = \frac{k_{2}xnx(900\cdot 2xv)x5x10}{GSRx100x50x50x100}

y_{6} = z_{6}+y_{1}x \frac{v}{900}+y_{3}x \frac{v}{900\cdot v}

9h:

z_{9} = \frac{k_{2}xnx(900\cdot 3xv)x5x10}{GSRx100x50x50x100}

y_{9} = z_{9}+y_{1}x \frac{v}{900}+y_{3}x \frac{v}{900\cdot v}+ y_{6}x \frac{v}{900\cdot 2xv}

30mg:

1h:

y_{1} = \frac{k_{2}xnx900x3}{GSRx100x50x200} (mg de sulfato de morfina liberada)

3h:

z_{3} = \frac{k_{2}xnx(900\cdot v)x3}{GSRx100x50x200}

y_{3} = z_{3}+y_{1}x \frac{v}{900}

\newpage

6h:

z_{6} = \frac{k_{2}xnx(900\cdot 2v)x3}{GSRx100x50x200}

y_{6} = z_{6}+y_{1}x \frac{v}{900}+y_{3}x \frac{v}{900\cdot v}

9h:

z_{9} = \frac{k_{2}xnx(900\cdot 3xv)x3}{GSRx100x50x200}

60mg:

1h:

y_{1} = \frac{k_{2}xnx900x3}{GSRx100x50x100} (mg sulfato de morfina liberada)

3h:

z_{3} = \frac{k_{2}xnx(900\cdot v)x3}{GSRx100x50x100}

y_{3} = z_{3}+y_{1}x \frac{v}{900}

6h:

z_{6} = \frac{k_{2}xnx(900\cdot 2xv)x3}{GSRx100x50x100}

y_{6} = z_{6}+y_{1}x \frac{v}{900}+y_{3}x\frac{v}{900\cdot v}

9h:

z_{9} = \frac{k_{2}xnx(900\cdot 3xv)x3}{GSRx100x50x100}

y_{9} = z_{9}+y_{1}x \frac{v}{900}+y_{3}x\frac{v}{900\cdot v} +y_{6}x \frac{v}{900\cdot 2xv}

n = pureza del estándar de sulfato de morfina, en porcentaje

v = cantidad muestreada, en ml

Resultados en % = (y x 100)/x

X= contenido (10, 30 ó 60)

\newpage

Procedimiento: se rellena cada uno de los recipientes, en el número que se desee, con 900,0 ml de medio de disolución HCl 0,1 N, por ejemplo, 6 recipientes, los cuales se calientan hasta 37,0ºC \pm 0,5ºC. Se transfiere una cápsula a cada uno de los recipientes.

Ajuste del automuestreador: de acuerdo con las instrucciones del aparato.

Método de disolución utilizando equipos completamente automatizados

Aparato: aparato de disolución USP/Ph.Eur. + sistema de disolución PERKIN ELMER(PEDS) + programa PEDS para PC.

Control de los 2 estándares: como se describe en el Método I.

Mediciones: como se describe en el Método I.

Cálculo: como se describe en el Método I.

Determinación de E_{1cm}^{1%}: como se describe en el Método I.

Procedimiento: se rellenan cada uno de, por ejemplo, 7 recipientes Con 900,0 ml de medio de disolución HCl 0,1 N, y se calientan hasta 37,0ºC \pm 0,5ºC. Se bombea el medio de disolución de los 7 recipientes a las celdas de medición del espectrofotómetro de UV y se realiza el procedimiento de corrección de fondo. Se transfiere una cápsula a cada uno de los 6 recipientes. Al 7º recipiente se le añade la cápsula transparente apropiada y se utiliza como muestra en blanco durante el procedimiento:

10 mg	1 cápsula transparente tamaño 5.
30 mg	1 cápsula transparente tamaño 3.
60 mg	1 cápsula transparente tamaño 1.

Método de disolución III para unidades múltiples de opiáceo de liberación modificada (sulfato de morfina)

Aparato:	Como se describe en el Método II
Filtro de fibra de vidrio:	Como se describe en el Método I
Medio de disolución:	Como se describe en el Método I
Velocidad de rotación:	Como se describe en el Método I
Agitador:	Como se describe en el Método I
Tiempos de muestreo:	Sistema de disolución USP/Ph.Eur. + automuestreador: unidades múltiples
	de liberación modificada lenta: 1, 3, 6, 9h.Unidades múltiples de liberación
	modificada rápida: ½, 1h Mezcla de unidades múltiples de liberación
	modificada lenta y rápida: 1, 3, 6, 9h
Muestreo:	Como se describe en el Método I
Longitud de onda de detección:	Como se describe en el Método I
Equipos de medición:	Como se describe en el Método I
Temp. del medio de disolución:	Como se describe en el Método I

Preparación de reactivos: Como se describe en el Método I

Solución madre estándar (S) (se preparan 2 soluciones): Como se describe en el Método I

Solución estándar: se diluyen 3,00 ml de S con HCl 0,1 N hasta 100,00 ml (b).

Soluciones de ensayo: Se efectúan las mediciones en las muestras sin diluir (a). Muestra en blanco: HCl 0,1 N (c).

Medición: Como se describe en el Método I

Cálculo: Como se describe en el Método I

Cálculo manual:

GSR = \frac{1}{2} \ (R_{1}+R_{2})

La cantidad liberada de sulfato de morfina (y) en mg se calcula mediante la fórmula:

\newpage

Unidades múltiples de liberación lenta modificada

1h:

y_{1} = \frac{k_{2}xnx900x3}{GSRx100x50x100} (mg sulfato de morfina liberada)

3h:

z_{3} = \frac{k_{2}xnx(900\cdot v)x3}{GSRx100x50x100}

y_{3} = z_{3}+y_{1}x \frac{v}{900}

6h:

z_{6} = \frac{k_{2}xnx(900\cdot 2v)x3}{GSRx100x50x100}

y_{6} = z_{6}+y_{1}x \frac{v}{900}+y_{3}x \frac{v}{900\cdot v}

9h:

z_{9} = \frac{k_{2}xnx(900\cdot 3v)x3}{GSRx100x50x100}

y_{9} = z_{9}+y_{1}x \frac{v}{900}+y_{3}x \frac{v}{900\cdot v}+ y_{6}x \frac{v}{900\cdot 2v}

Unidades múltiples de liberación rápida modificada

½h:

y_{1/2} = \frac{k_{2}xnx900xvx3}{GSRx100x50x100} (mg de sulfato de morfina liberada)

1h:

z_{1} = \frac{k_{2}xnx(900\cdot v)xvx3}{GSRx100x50x100}

n = pureza del sulfato de morfina estándar, en porcentaje

v = cantidad muestreada, en ml

y_{1} = z_{1}+y_{1/2}x \frac{v}{900}

Procedimiento: se rellena cada uno de 6 recipientes con 900,0 ml de medio de disolución HCl 0,1 N, y se calientan hasta 37,0ºC \pm 0,5ºC. Se transfiere a cada recipiente una cantidad de unidades múltiples de liberación controlada (=p, mg) correspondiente a 60 mg de sulfato de morfina.

Ajuste del automuestreador: de acuerdo con las instrucciones del aparato.

\newpage

Método de disolución utilizando un aparato de equipo completamente automatizado

Aparato de disolución USP/Ph.Eur. + Sistema de disolución PERKIN ELMER (PEDS) + Programa PEDS para PC.

Control de los 2 estándares: Como se describe en el Método I.

Procedimiento: se rellenan cada uno de 6 recipientes con 900,0 ml de medio de disolución de HCl 0,1 N, y se calientan hasta 37,0ºC \pm 0,5ºC. Se transfiere a cada uno de los 6 recipientes una cantidad de unidades múltiples de liberación modificada (=p, mg) correspondiente a 60 mg de sulfato de morfina. En el recipiente 7 se añade una solución estándar con una concentración correspondiente a 0,07 mg/ml (60 mg/900 ml).

Programación del programa PEDS de acuerdo con el manual de PERKIN ELMER.

Método de disolución IV para opiáceos (sulfato de morfina)

(Pastillas de morfina 40 mg y unidades múltiples de liberación modificada para pastillas)

Aparato:	Como se describe en el Método I
Filtro de fibra de vidrio:	Como se describe en el Método I
Medio de disolución:	Como se describe en el Método I
Velocidad de rotación:	Como se describe en el Método I
Agitador:	Como se describe en el Método I
Tiempos de muestreo:	Como aparece en tablas
Temp. del medio de disolución:	Como se describe en el Método I

Preparación de reactivos

Medio de disolución HCl 0,1 N: Como se describe en el Método I

Solución madre estándar S (se preparan 2 soluciones): Como se describe en el Método I.

Control de los 2 estándares: Como se describe en el Método I.

Mediciones: Como se describe en el Método I.

Cálculo: Como se describe en el Método I.

Determinación de E_{1cm}^{1%}: Como se describe en el Método I.

Procedimiento: se rellenan cada uno de los recipientes, en el número deseado, con 900 ml de medio de disolución de HCl 0,1 N, y se calientan hasta 37,0ºC \pm 0,5ºC.

Pastillas

Se transfiere una pastilla a cada uno de los recipientes.

Unidades múltiples de liberación modificada

Se transfiere a cada uno de los recipientes una cantidad de unidades correspondiente a 40 mg de sulfato de morfina.

Método de disolución V para opiáceos (sulfato de morfina)

(Cápsulas de morfina 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg, 60 mg y 100 mg)

Aparato:	Aparato de disolución USP/Ph.Eur. + automuestreador (ISCO/Sotax)
Filtro de fibra de vidrio:	Whatman GF/F
Medio de disolución:	Como se describe en el Método I
Velocidad de rotación:	Como se describe en el Método I
Agitador:	Como se describe en el Método I
Tiempos de muestreo:	Como aparece en las tablas
Muestreo:	Como se describe en el Método II
Temp. del medio de disolución:	Como se describe en el Método I

Preparación de reactivos

Medio de disolución HCl 0,1 N: Como se describe en el Método I

Procedimiento: Como se describe en el Método II

Curva de calibración: Se diluyen cada una de las soluciones madre Estándar (solución S) con medio de disolución, a efectos de obtener soluciones estándar que cubran los tres niveles de concentración:

Nivel, curva de calibración	Concentración
1	Aproximadamente 18% del contenido declarado
2	Aproximadamente 60% del contenido declarado
3	Aproximadamente 105% del contenido declarado

Mediciones

La medición de las soluciones estándar y de ensayo se realiza por HPLC.

Columna: Superspher RP 18 100, 250. 4,6 mm.

Detector: Detector de absorción de UV, \lambda = 287 nm.

Fase móvil: Se disuelven 11,54 g de lauril sulfato sódico y 15,60 g de NaH_{2}PO_{4}, 2H_{2}O en 500 ml de H_{2}O de grado HPLC, se añaden 500 ml de acetonitrilo y 5,00 ml de trietil amina, y se mezcla minuciosamente. Se ajusta entonces el pH con ácido fosfórico (conc.) hasta pH 3,6 \pm 0,05 (aproximadamente 3 ml).

Filtro de vacío a través de filtro Whatman GF/A.

Flujo: 1,0 ml/min.

Bucle: 20 \mul para cápsulas de 50, 60 y 100 mg.

100 \mul para cápsulas de 10, 20 y 30 mg.

Tiempo de cromatografía para soluciones estándar y de ensayo: aproximadamente 1,75 * t_{r,morfina} [minutos] (=aproximadamente 10 minutos).

Notas

Se filtran la muestra de solución de ensayo para determinación HPLC de las muestras (= solución de ensayo) y las soluciones para la curva de calibración a través de filtros GF/F previamente a su análisis. No se diluyen las soluciones de ensayo.

Cálculo: se analizan las seis soluciones descritas en "CURVA DE CALIBRACIÓN" antes de inyectar las muestras, y se llevan a cabo regresiones lineales de las respuestas frente a las concentraciones. Se utilizan la pendiente (pendiente_{curvacalib}) y el corte con el eje y (intersección_{curvacalib}) para los cálculos.

El intervalo de confianza al 95% de la intersección con el eje debe incluir el origen.

Se calcula la cantidad disuelta (y_{1}, y_{3}, y_{6}, y_{9}) de sulfato de morfina, en porcentaje de contenido declarado, en cada una de las cápsulas, mediante las expresiones siguientes:

1h:

y_{1} = \frac{(A_{2}\cdot intersección_{curvacalib})xnx900x100}{pendiente_{curvacalib}x100x\chi}

3h:

z_{3} = \frac{(A_{2}\cdot intersección_{curvacalib})xnx(900\cdot v)x100}{pendiente_{curvacalib}x100x\chi}

y_{3} = z_{3}+y_{1}x\frac{v}{900}

6h:

z_{6} = \frac{(A_{2}\cdot intersección_{curvacalib})xnx(900\cdot 2xv)x100}{pendiente_{curvacalib}x100x\chi}

y_{6} = z_{6}+y_{1}x \frac{v}{900}+y_{3}x \frac{v}{900\cdot v}

9h:

z_{9} = \frac{(A_{2}\cdot intersección_{curvacalib})xnx(900\cdot 3xv)x100}{pendiente_{curvacalib}x100x\chi}

y_{9} = z_{9}+y_{1}x \frac{v}{900}+y_{3}x \frac{v}{900\cdot v}+y_{6}x \frac{v}{900\cdot 2xv}

A_{2} = Área del pico de morfina en el cromatograma de la solución de ensayo

n = pureza del estándar de sulfato de morfina, en porcentaje

v = cantidad muestreada, en ml

x = contenido establecido de la cápsula

Ejemplo 1

En el ejemplo 1 se prepararon núcleos recubiertos d liberación modificada de sulfato de morfina mediante fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 13,5% (% peso del núcleo).

Se prepararon los núcleos mediante una técnica de extrusión-esferonización. Se indican los ingredientes en la Tabla 1. Se mezclan los ingredientes y se humectan en un mezclador supercortante ("high-shear mixer") Diosna en el cual se introduce el agua por una tobera (tobera a presión tipo Delevan CJ con un tamaño de orificio de 4,0 mm).

TABLA 1

Ingredientes	Cantidad (kg)
Sulfato de morfina	8,10
Celulosa microcristalina	7,26
Lactosa	29,16
Carboximetilcelulosa sódica	0,45
Agua purificada	12,6

La masa humectada fue extruida en un extrusionador Nica E 140 con un tamaño de tamizador de 0,6 mm. Se esferonizó el extruído en un esferonizador "Marumerizer" Fuji-Paudal durante 4 minutos. Los núcleos producidos de esta manera se secaron sobre bandejas durante aproximadamente 13 horas a 40ºC.

Se fraccionaron los núcleos desecados en un aparato Sweco equipado con una criba menor de 0,500 mm y una criba mayor de 0,790 mm.

Se recubrieron 27,9 kg de estos núcleos con un recubrimiento interno, uno medio y uno externo en un lecho fluido Glatt WSG 30 con una tobera pulverizadora de 1,8 mm a una presión de pulverización de 3 barios para el recubrimiento interno, y de 3,5 barios para los recubrimientos medio y externo. Se muestra la composición de los recubrimientos en la tabla 2.

TABLA 2

Ingredientes	Cantidad (Kg)
	Recubrimiento interno
Hidroxipropilmetilcelulosa	0,163
Estearato magnésico	0,034
Talco	0,304
Emulsión de simeticona	0,025
Eudragit NE 30 D	10,800
Agua purificada	13,674
Total	25,000
	Recubrimiento intermedio
Sulfato cálcico	1,817
Hidroxipropilmetilcelulosa	0,230
Emulsión de simeticona	0,012
Polysorbato 20	0,017
Eudragit NE 30 D	2,428
Agua purificada	6,941
Total	11,500
	Recubrimiento externo
Hidroxipropilmetilcelulosa	0,360
Talco	0,360
Agua purificada	8,280
Total	9,000

En el procedimiento de recubrimiento, se aplicaron las siguientes cantidades de recubrimiento interno, medio y externo. También se muestra a continuación la cantidad de materia seca aplicada, calculada en porcentaje de peso de núcleo.

Recubrimiento interno:	15,82 kg solución de recubrimiento (Materia seca: 8,5% del peso del núcleo)
Recubrimiento intermedio:	4,59 kg de solución de recubrimiento (Materia seca: 4,0% del peso del núcleo)
Recubrimiento externo:	3,49 kg de solución de recubrimiento (Materia seca: 1,0% del peso del núcleo)

Durante todo el procedimiento de recubrimiento, se mantuvo la temperatura del lecho sustancialmente en el intervalo entre 19,5 y 20,9ºC mediante ajuste del caudal de líquido. Se mantuvo la temperatura del aire de entrada a aproximadamente 43ºC. Tras la aplicación de los recubrimientos, se curaron los núcleos recubiertos a una temperatura de lecho de aproximadamente 70ºC durante 30 minutos y, a continuación, se dejaron enfriar los núcleos recubiertos hasta una temperatura de lecho inferior a 35ºC.

A continuación, se muestran el perfil de disolución deseado (objetivo) y los límites inferior y superior de la proporción de disolución:

	Objetivo	Límite inferior	Límite superior
1h	5,0%	0%	21,0%
3h	33,0%	11,0%	55,0%
6h	68,0%	52,0%	84,0%
9h	84,0%	73,0%	-

Tras el recubrimiento, se tamizaron los núcleos recubiertos por una pantalla de 1,2 mm. Se desechó el material de tamaño superior.

\newpage

Los núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 3 (determinados por el método de disolución III mencionado anteriormente):

TABLA 3

1h	2,1%
2h	9,9%
3h	19,9%
4h	31,3%
5h	42,8%
6h	53,4%
7h	62,6%
8h	70,3%
9h	76,2%
10h	80,7%
12h	86,8%
16h	92,5%

Ejemplo 2

En el ejemplo 2 se prepararon núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina mediante fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 11,5% (% peso del núcleo).

Se prepararon y recubrieron los núcleos como se describe en el Ejemplo 1, con la excepción de que, en el Ejemplo 2, se recubrieron 30 kg de núcleos con una cantidad de recubrimiento interno, medio y externo, como se describe a continuación:

Recubrimiento interno:	13,01 kg solución de recubrimiento (Materia seca: 6,5% del peso del núcleo)
Recubrimiento intermedio:	4,94 kg de solución de recubrimiento (Materia seca: 4,0% del peso del núcleo)
Recubrimiento externo:	3,75 kg de solución de recubrimiento (Materia seca: 1,0% del peso del núcleo)

y durante todo el procedimiento de recubrimiento se mantuvo la temperatura del lecho sustancialmente en el intervalo entre 19,0 y 20,8ºC mediante ajuste de la proporción de flujo del líquido.

Los núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 4 (determinados por el método de disolución III mencionado anteriormente):

TABLA 4

1h	18,2%
2h	37,4%
3h	53,3%
4h	65,8%
5h	75,3%
6h	82,1%
7h	86,8%
8h	90,1%
9h	92,4%
10h	94,0%
12h	95,9%
16h	97,5%

\newpage

Ejemplo 3

En el Ejemplo 3 se prepararon núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina mediante fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 8,0% (% peso de núcleo).

Se recubrieron los núcleos como se describe en el Ejemplo 1, con la excepción de que, en el Ejemplo 3, se recubrieron 30 kg de núcleos con una cantidad de recubrimiento interno, medio y externo, como se describe a continuación:

Recubrimiento interno:	6,00 kg solución de recubrimiento (Materia seca: 3,0% del peso del núcleo)
Recubrimiento intermedio:	4,94 kg de solución de recubrimiento (Materia seca: 4,0% del peso del núcleo)
Recubrimiento externo:	3,75 kg de solución de recubrimiento (Materia seca: 1,0% del peso del núcleo)

Se muestran a continuación el perfil de disolución deseado (objetivo) y los límites inferior y superior de la proporción de disolución:

Objetivo	Límite inferior	Límite superior
0,5 h 67,0%	47,0%	95,0%
1,0 h 91,0%	71,0%	-

y durante todo el procedimiento de recubrimiento se mantuvo la temperatura del lecho sustancialmente en el intervalo entre 19,3 y 20,5ºC mediante ajuste del caudal de líquido.

Los núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 5 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 5

10 min	49,0%
20 min	77,6%
30 min	89,5%
40 min	94,6%
50 min	97,2%
60 min	98,4%

Ejemplo 4

En el Ejemplo 4 se prepararon núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina mediante fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 12,5% (% peso de núcleo).

Se prepararon y recubrieron los núcleos como se describe en el Ejemplo 1 con la excepción de que, en el Ejemplo 4, la adición de líquido durante la humectación en el mezclador Diosna fue de 12,83 kg, y los 30 kg de núcleos se recubrieron con una cantidad de recubrimiento interno, medio y externo como se detalla a continuación:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Recubrimiento interno: \+ 15,01 kg solución de recubrimiento
(Materia seca:  7,5% del peso del núcleo)\cr  Recubrimiento
intermedio: \+ 4,94 kg de solución de recubrimiento (Materia  seca:
4,0% del peso del núcleo)\cr  Recubrimiento externo: \+ 3,75 kg de
solución de recubrimiento (Materia seca:  1,0% del peso del
núcleo)\cr}

y durante todo el procedimiento de recubrimiento se mantuvo la temperatura del lecho sustancialmente en el intervalo entre 18,0 y 19,6ºC mediante ajuste del caudal de líquido.

Los núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 6 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 6

1h	10,3%
2h	24,9%
3h	40,2%
4h	54,4%
5h	66,7%
6h	76,1%
7h	83,1%
8h	88,1%
9h	91,6%
10h	94,1%
12h	97,3%
16h	100,1%

Ejemplo 5

En el ejemplo 5 se prepararon núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina mediante la fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 13,5% (% de peso de núcleo).

Los núcleos se prepararon y recubieron como se describe en el Ejemplo 4, con la excepción de que, en el Ejemplo 5, se recubrieron 30 kg de núcleos con una cantidad de recubrimiento interno, medio y externo como se detalla a continuación:

Recubrimiento interno:	17,01 kg solución de recubrimiento (Materia seca: 8,5% del peso del núcleo)
Recubrimiento intermedio:	4,94 kg de solución de recubrimiento (Materia seca: 4,0% del peso del núcleo)
Recubrimiento externo:	3,75 kg de solución de recubrimiento (Materia seca: 1,0% del peso del núcleo)

y durante todo el procedimiento de recubrimiento se mantuvo la temperatura del lecho sustancialmente en el intervalo entre 18,3 y 19,8ºC mediante ajuste del caudal de líquido.

Los núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 7 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 7

1h	3,4%
2h	10,1%
3h	19,8%
4h	31,3%
5h	43,5%
6h	54,9%
7h	64,9%
8h	72,9%
9h	79,1%
10h	83,7%
12h	90,0%
16h	95,8%

Ejemplo 6

En el ejemplo 6 se prepararon núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina mediante fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 8,0% (% de peso de núcleo).

Se prepararon y recubrieron los núcleos como se describe en el Ejemplo 4, pero con un perfil de disolución deseado como se describe en el Ejemplo 3. Además, se escogieron las siguientes excepciones del Ejemplo 4: en el Ejemplo 6, se recubrieron 30 kg de núcleos con una cantidad de recubrimiento interno, medio y externo como se describe a continuación:

\newpage

Recubrimiento interno:	6,0 kg solución de recubrimiento (Materia seca: 3,0% del peso del núcleo)
Recubrimiento intermedio:	4,94 kg de solución de recubrimiento (Materia seca: 4,0% del peso del núcleo)
Recubrimiento externo:	3,75 kg de solución de recubrimiento (Materia seca: 1,0% del peso del núcleo)

y durante todo el procedimiento de recubrimiento se mantuvo la temperatura de lecho sustancialmente en el intervalo entre 18,2 y 19,8ºC mediante ajuste del caudal de líquido.

Los núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 8 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 8

10 min	51,0%
20 min	79,1%
30 min	90,5%
40 min	95,5%
50 min	98,0%
60 min	99,2%

Ejemplo 7

En el ejemplo 8 se prepararon núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina mediante fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 13,0% (% de peso de núcleo).

Se prepararon y recubrieron los núcleos como se describe en el Ejemplo 1, con la excepción de que, en el Ejemplo 7, la adición de líquido durante la humectación en el mezclador Diosna fue de 12,38 y los 30 kg de núcleos se recubrieron con una cantidad de recubrimiento interno, medio y externo como se describe a continuación:

Recubrimiento interno:	16,01 kg solución de recubrimiento (Materia seca: 8,0% del peso del núcleo)
Recubrimiento intermedio:	4,94 kg de solución de recubrimiento (Materia seca: 4,0% del peso del núcleo)
Recubrimiento externo:	3,75 kg de solución de recubrimiento (Materia seca: 1,0% del peso del núcleo)

y, durante todo el procedimiento de recubrimiento se mantuvo la temperatura de lecho sustancialmente en el intervalo entre 20,5 y 22,5ºC mediante ajuste del caudal de líquido.

Los núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 9 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 9

1h	4,3%
2h	12,3%
3h	24,3%
4h	38,6%
5h	52,6%
6h	64,4%
7h	73,6%
8h	80,5%
9h	85,4%
10h	88,9%
12h	93,4%
16h	97,4%

Ejemplo 8

En el ejemplo 8 se prepararon núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina mediante fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 8,0% (% de peso de núcleo).

\newpage

Se prepararon y recubrieron los núcleos como se describe en el Ejemplo 7, pero con el perfil de disolución deseado como se describe en el Ejemplo 3, y con la excepción de que, en el Ejemplo 8, se recubrieron 30 kg de núcleos se recubrieron con una cantidad de recubrimiento interno, medio y externo como se describe a continuación:

y, durante todo el procedimiento de recubrimiento se mantuvo la temperatura de lecho sustancialmente en el intervalo entre 20,0 y 22,2ºC mediante ajuste del caudal de líquido.

Los núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 10 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 10

10 min	41,1%
20 min	70,7%
30 min	84,9%
40 min	92,2%
50 min	96,0%
60 min	98,1%

Ejemplo 9

En el ejemplo 9 se prepararon núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina mediante fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 12,2% (% de peso de núcleo).

Se fabricaron estos núcleos recubiertos como se describe en el Ejemplo 7, con la excepción de que, en el Ejemplo 9, 30 kg de núcleos se recubrieron con una cantidad de recubrimiento interno, medio y externo como se describe a continuación:

Recubrimiento interno:	14,41 kg solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 7,2% del peso
	del núcleo)
Recubrimiento intermedio:	4,94 kg de solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 4,0% del peso
	del núcleo)
Recubrimiento externo:	3,75 kg de solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 1,0% del peso
	del núcleo)

y durante todo el procedimiento de recubrimiento se mantuvo la temperatura de lecho sustancialmente en el intervalo entre 20,0 y 22,2ºC mediante ajuste del caudal de líquido.

Los núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 11 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 11

1h	12,2%
2h	28,7%
3h	44,6%
4h	59,1%
5h	70,5%
6h	78,6%
7h	84,2%
8h	88,1%
9h	90,5%
10h	92,3%
12h	94,7%
16h	96,4%

Ejemplo 10

En el ejemplo 10 se prepararon núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina mediante el recubrimiento de los núcleos con una cantidad de 13,5% (% peso de núcleo).

Se prepararon los núcleos utilizando una técnica de extrusión/esferonización. Se indican los ingredientes en la tabla 12. Se mezclaron los ingredientes y se humectaron en un mezclador supercortante Diosna en el cual se introdujo el agua por una tobera (tobera a presión, Delevan CJ con un tamaño de orificio de 2,5 mm).

TABLA 12

Ingredientes	Cantidad (kg)
Sulfato de morfina	7,20
Celulosa microcristalina	6,48
Lactosa	25,92
Carboximetilcelulosa sódica	0,40
Agua purificada	10,6

La masa humectada se extrusionó en un extrusionador Nica E 140 con un tamaño de criba de 0,6 mm. Se esferonizó el extruido en un esferonizador "Marumerizer" Fuji-Paudal Elanco durante 3,5 minutos. Los núcleos producidos de esta manera se desecaron sobre bandejas durante aproximadamente 7 horas a 40ºC.

Los núcleos secos se fraccionaron en un aparato Sweco equipado con una criba menor de 0,500 mm y una criba mayor de 0,790 mm.

Se replicó el procedimiento anteriormente mencionado 4 veces, proporcionando un rendimiento total de 147 kg de núcleos.

Se recubrieron 28,0 kg de estos núcleos con un recubrimiento interno, uno medio y uno externo en un lecho fluido Glatt WSG 30 con una tobera pulverizadora de 1,8 mm y una presión de pulverización de 3 barios para el recubrimiento interno y de 3,5 barios para los recubrimientos medio y externo. Se muestra la composición de los recubrimientos en la tabla 13.

TABLA 13

Ingredientes	Cantidad (kg)
	Recubrimiento interno
Hidroxipropilmetilcelulosa	0,104
Estearato magnésico	0,022
Talco	0,194
Emulsión de simeticona	0,016
Eudragit NE 30 D	6,912
Agua purificada	8,752
Total	16,000
	Recubrimiento intermedio
Sulfato cálcico	0,790
Hidroxipropilmetilcelulosa	0,100
Emulsión de simeticona	0,005
Polisorbato 20	0,0075
Eudragit NE 30 D	1,055
Agua purificada	3,0425
Total	5,000

TABLA 13 (continuación)

Ingredientes	Cantidad (kg)
	Recubrimiento externo
Hidroxipropilmetilcelulosa	0,160
Talco	0,160
Agua purificada	3,680
Total	4,000

Durante el procedimiento de recubrimiento se aplicaron las Cantidades siguientes de recubrimiento interno, medio y externo:

Recubrimiento interno:	15,88 kg solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 8,5% del peso
	del núcleo)
Recubrimiento intermedio:	4,61 kg de solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 4,0% del peso
	del núcleo)
Recubrimiento externo:	3,50 kg de solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 1,0% del peso
	del núcleo)

Durante todo el procedimiento de recubrimiento se mantuvo la temperatura de lecho sustancialmente en el intervalo entre 18,0 y 20,5ºC mediante ajuste del caudal de líquido. Se mantuvo la temperatura del aire de entrada a, aproximadamente, 30ºC. Tras aplicación del recubrimiento, se curaron los núcleos recubiertos a una temperatura de lecho de, aproximadamente, 70ºC durante 30 minutos y, a continuación, se dejaron enfriar los núcleos recubiertos hasta una temperatura de lecho inferior a 35ºC.

Tras el recubrimiento, se pasaron los núcleos recubiertos a través de una criba de 1,0 mm. Se desechó el material de mayor tamaño.

Los núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 14 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 14

1h	5,4%
2h	15,6%
3h	29,1%
4h	43,6%
5h	57,4%
6h	68,6%
7h	77,2%
8h	83,6%
9h	88,1%
10h	91,3%
12h	95,4%
16h	99,0%

Ejemplo 11

En el ejemplo 11 se prepararon núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina mediante el recubrimiento de los núcleos con una cantidad de 8% (% de peso de núcleo).

Se prepararon estos núcleos como se describe en el Ejemplo 10. Sin embargo, los núcleos se recubrieron con una cantidad de recubrimiento interno, medio y externo como se describe a continuación:

\newpage

Recubrimiento interno:	5,6 kg solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 3,0% del peso
	del núcleo)
Recubrimiento intermedio:	4,61 kg de solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 4,0% del peso
	del núcleo)
Recubrimiento externo:	3,50 kg de solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 1,0% del peso
	del núcleo)

y durante todo el procedimiento de recubrimiento se mantuvo la temperatura de lecho sustancialmente en el intervalo entre 18,5 y 22,0ºC mediante ajuste del caudal de líquido.

Los núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 15 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 15

10 min	38,5%
20 min	70,2%
30 min	86,6%
40 min	94,0%
50 min	97,8%
60 min	99,6%

Ejemplo 12

En el Ejemplo 12, los núcleos recubiertos del Ejemplo 10 y del Ejemplo 11 se mezclaron en un mezclador de tambor durante 5 minutos. Las proporciones mezcladas eran las siguientes:

Ejemplo 10: 20,09 kg

Ejemplo 11: 4,73 kg

Estas proporciones se calcularon sobre la base de que 80,0% de la sulfato de morfina en la mezcla debería estar en forma de núcleos recubiertos preparados de acuerdo con el Ejemplo 10, y 20,0% de la sulfato de morfina en la mezcla debería estar en forma de núcleos recubiertos preparados de acuerdo con el Ejemplo 11.

Se mezclaron 0,186 kg de talco con la mezcla de núcleos, en el mezclador de tambor durante 5 minutos.

La mezcla de núcleos recubiertos producidos de esta manera tenía los datos de disolución que se muestran en la tabla 16 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 16

1h	24,0%
2h	31,8%
3h	41,7%
4h	52,7%
5h	63,5%
6h	73,1%
7h	80,1%
8h	85,6%
9h	89,8%
10h	92,8%
12h	96,8%
16h	100,5%

Se rellenaron cápsulas con la mezcla de núcleos recubiertos mediante un máquina de llenado de cápsulas Zanasi AZ 40. Se indican las características de las cápsulas en la tabla 17 (determinadas mediante el método de disolución II, mencionado anteriormente):

TABLA 17

Tamaño de cápsula	5	3	1
Cantidad de núcleos recubiertos (mg)	62,5	187,4	374,8
Dosis de sulfato de morfina (mg)	10	30	60
Disolución de 1h (%)	23,1	22,1	22,9
Disolución de 3h (%)	41,3	40,0	40,8
Disolución de 6h (%)	72,9	71,8	72,4
Disolución de 9h (%)	91,3	88,9	89,8

Ejemplo 13

En el Ejemplo 13, se prepararon los núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina mediante fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 12,5% (% peso de núcleo).

Los núcleos recubiertos se prepararon como se describe en el Ejemplo 10, con la excepción de que los núcleos se recubrieron con una cantidad de recubrimiento interno, medio y externo, como se detalla a continuación:

Recubrimiento interno:	14,0 kg solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 7,5% del peso
	del núcleo)
Recubrimiento intermedio:	4,61 kg de solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 4,0% del peso
	del núcleo)
Recubrimiento externo:	3,50 kg de solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 1,0% del peso
	del núcleo)

y durante todo el procedimiento de recubrimiento se mantuvo la temperatura de lecho sustancialmente en el intervalo entre 18,0 y 22,0ºC mediante ajuste del caudal de líquido.

Los núcleos recubiertos producidos de esta manera tenía los datos de disolución que se muestran en la tabla 18 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 18

1h	10,5%
2h	26,5%
3h	42,0%
4h	55,9%
5h	67,5%
6h	76,8%
7h	83,7%
8h	88,4%
9h	91,8%
10h	94,5%
12h	97,4%
16h	99,9%

Ejemplo 14

En el Ejemplo 14, se prepararon los núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina mediante fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 14,5% (% peso de núcleo).

La fabricación de estos núcleos se realizó como se describe en el Ejemplo 10, con la excepción de que los núcleos se recubrieron con una cantidad de recubrimiento interno, medio y externo, como se detalla a continuación:

\newpage

Recubrimiento interno:	17,75 kg solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 9,5% del peso
	del núcleo)
Recubrimiento intermedio:	4,61 kg de solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 4,0% del peso
	del núcleo)
Recubrimiento externo:	3,50 kg de solución de recubrimiento/suspensión (Materia seca: 1,0% del peso
	del núcleo)

y durante todo el procedimiento de recubrimiento se mantuvo la temperatura de lecho sustancialmente en el intervalo entre 18,0 y 22,2ºC mediante ajuste del caudal de líquido.

Los núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 19 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 19

1h	3,3%
2h	9,4%
3h	18,3%
4h	30,4%
5h	43,7%
6h	56,8%
7h	67,1%
8h	75,4%
9h	81,7%
10h	86,6%
12h	92,6%
16h	98,0%

Ejemplo 15

En el Ejemplo 15, se prepararon las bolsitas de liberación modificada de sulfato de morfina mediante fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 15,0% (% peso de núcleo).

Los núcleos se prepararon mediante una técnica de extrusión/esferonización. Se indican los ingredientes en la tabla 20. Se mezclaron y humectaron los ingredientes en un mezclador de alto esfuerzo de cizalladura Fielder.

TABLA 20

Ingredientes	Cantidad (kg)
Sulfato de morfina	0,900
Celulosa microcristalina	1,200
Almidón de maiz	1,800
Lactosa	1,980
Polividona	0,120
Agua purificada	2,550

Se extrusionó la masa humectada en un extrusionador Nica E 140 con un tamaño de tamiz de 0,6 mm. El extruido se esferonizó en unidad de laboratorio durante 1,75 minutos. Los núcleos producidos de esta manera se desecaron sobre bandejas durante, aproximadamente, 5 horas a 40ºC.

Se fraccionaron los núcleos secos en un aparato Retsch equipado con una criba menor de 0,500 mm y una criba mayor de 0,800 mm.

Se recubrieron 100 g de estos núcleos con un recubrimiento interno, uno medio y uno externo en un lecho fluido de laboratorio con una tobera pulverizadora de 0,7 mm y una presión de pulverización de 0,6 barios. Se muestra la composición del recubrimiento en la tabla 21.

TABLA 21

Ingredientes	Cantidad (kg)
	Recubrimiento interno
Hidroxipropilmetilcelulosa	6,50
Estearato magnésico	1,35
Talco	12,15
Emulsión de simeticona	1,00
Eudragit NE 30 D	432,00
Agua purificada	547,00
Total	1000,00
	Recubrimiento intermedio
Sulfato cálcico	79,00
Hidroxipropilmetilcelulosa	10,00
Emulsión de simeticona	0,50
Polisorbato 20	0,75
Eudragit NE 30 D	105,50
Agua purificada	304,25
Total	500,00
	Recubrimiento externo
Hidroxipropilmetilcelulosa	10,00
Talco	10,00
Agua purificada	230,00
Total	250,00

Durante el procedimiento de recubrimiento se aplicaron las siguientes cantidades de recubrimiento interno, medio y externo:

Recubrimiento interno:	66,70 g solución/suspensión de recubrimiento (Materia seca: 10,0% del peso
	del núcleo)
Recubrimiento intermedio:	16,50 kg de solución/suspensión de recubrimiento (Materia seca: 4,0% del peso
	del núcleo)
Recubrimiento externo:	12,50 kg de solución/suspensión de recubrimiento (Materia seca: 1,0% del peso
	del núcleo)

Durante todo el procedimiento de recubrimiento se mantuvo la temperatura del aire de entrada a, aproximadamente, 40ºC y la temperatura de salida a, aproximadamente 30ºC. Tras la aplicación del recubrimiento, se curaron los núcleos recubiertos a una temperatura de lecho de, aproximadamente, 70ºC durante 30 minutos, y a continuación, se dejaron enfriar éstos hasta una temperatura de lecho inferior a 35ºC.

Tras el recubrimiento, los núcleos recubiertos se pasaron por una criba de 1,0 mm. Se desechó el material de tamaño superior.

Se rellenaron bolsitas con 45,0 g de los núcleos recubiertos producidos de esta manera, y con 35 g de una mezcla de la composición que se muestra en la tabla 22, rellenando cada sobrecillo con 230 mg de núcleos recubiertos y con 171 mg de la mezcla que se muestra en la tabla 22.

TABLA 22

	(mg)
Citrato sódico	41,00
Bicarbonato sódico	77,80
Dióxido de titanio	51,10
Ácido tartárico	45,00
Aroma de zumo de limón	4,10
Aroma de limón	4,10
Aspartamo	4,10
Alginato sódico LF 200S	122,80

Se molió el citrato sódico, bicarbonato sódico y dióxido de titanio en un molinillo Fritzh de laboratorio equipado con una criba de 0,2 mm. También se molió el ácido tartárico en el equipo Fritzh.

La mezcla de núcleos recubiertos y polvos de las bolsitas proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 23 (determinados por el método de disolución I, mencionado anteriormente):

TABLA 23

1h	5,4%
2h	17,5%
3h	32,8%
4h	47,1%
5h	58,8%
6h	68,3%
7h	75,1%
8h	80,7%
9h	84,2%
12h	91,1%
16h	95,5%

Ejemplo 16

En el Ejemplo 16, se prepararon bolsitas de liberación modificada de sulfato de morfina mediante fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 11% (% peso de núcleo).

Las bolsitas se prepararon como se describe en el Ejemplo 15, con la excepción de que se recubrieron los núcleos con las cantidades de recubrimiento interno, medio y externo que se detallan a continuación:

Recubrimiento interno:	40 g solución/suspensión de recubrimiento(Materia seca: 6,0% del peso
	del núcleo)
Recubrimiento intermedio:	16,5 kg de solución/suspensión de recubrimiento(Materia seca: 4,0% del peso
	del núcleo)
Recubrimiento externo:	12,5 kg de solución/suspensión de recubrimiento (Materia seca: 1,0% del peso
	del núcleo)

La mezcla de núcleos recubiertos y polvos de las bolsitas proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 24 (determinados por el método de disolución I, mencionado anteriormente):

TABLA 24

0,5h	19,6%
1h	47,2%
1,5h	66,4%
3h	91,5%
6h	101,1%

Ejemplo 17

En el Ejemplo 17, se prepararon 4 lotes de núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina mediante fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 7,0%, ó 9,0%, u 11%, ó 13% (% peso de núcleo).

Se prepararon los núcleos utilizando una técnica de extrusión/esferonización. Se indican los ingredientes en la tabla 25. Se mezclaron y humectaron los ingredientes en un mezclador de laboratorio Kenwood Major.

TABLA 25

Ingredientes	Cantidad (g)
Sulfato de morfina	75,00
Celulosa microcristalina	85,00
Lactosa	340,00
Agua purificada	180,00

Se extrusionó la masa humectada en un extrusionador Nica E 140 con una criba de 0,6 mm. El extruido se esferonizó en una unidad de laboratorio durante 2 minutos. Los núcleos producidos de esta manera se desecaron en un lecho de fluido a escala de laboratorio a 40ºC durante, aproximadamente, 8 minutos.

Los núcleos secos se fraccionaron en un aparato Retsch equipado con una criba menor de 0,500 mm y una criba mayor de 0,800 mm.

Se recubrieron 100 g de estos núcleos con un recubrimiento interno y uno externo en un lecho fluido de laboratorio con una tobera pulverizadora de 0,7 mm y una presión de pulverización de 0,6 barios. Se muestra la composición del recubrimiento en la tabla 26.

TABLA 26

Ingredientes	Cantidad (kg)
	Recubrimiento interno
Hidroxipropilmetilcelulosa	1,30
Estearato magnésico	0,27
Talco	2,43
Emulsión de simeticona	0,20
Eudragit NE 30 D	86,40
Agua purificada	109,40
Total	200,00
	Recubrimiento externo
Hidroxipropilmetilcelulosa	4,00
Talco	4,00
Agua purificada	92,00

Se aplicaron las siguientes cantidades de recubrimiento interno y externo:

I
Recubrimiento interno:	39,84 g solución/suspensión de recubrimiento (Materia seca: 6,0% en peso
	de núcleo)
Recubrimiento externo:	12,50 g solución/suspensión de recubrimiento (Materia seca: 1,0% en peso
	de núcleo)
II
Recubrimiento interno:	53,12 g de solución/suspensión de recubrimiento (Materia seca: 8,0% de peso
	de núcleo)
Recubrimiento externo:	12,50 g de solución/suspensión de recubrimiento (Materia seca: 1,0% de peso
	de núcleo)
III
Recubrimiento interno:	66,40 g de solución/suspensión de recubrimiento (Materia seca: 10,0% de peso
	de núcleo)
Recubrimiento externo:	12,50 g de solución/suspensión de recubrimiento (Materia seca: 1,0% de peso
	de núcleo)
IV
Recubrimiento interno:	79,70 g de solución/suspensión de recubrimiento (Materia seca: 12,0% de peso
	de núcleo)
Recubrimiento externo:	12,50 g de solución/suspensión de recubrimiento (Materia seca: 1,0% de peso
	de núcleo)

Durante todo el procedimiento de recubrimiento se mantuvo la temperatura del aire de entrada a, aproximadamente, 40ºC y la temperatura del aire de salida a, aproximadamente, 33ºC. Tras la aplicación del recubrimiento, se curaron los núcleos recubiertos a una temperatura de lecho de, aproximadamente, 70ºC durante 30 minutos y, a continuación, se dejaron enfriar los núcleos recubiertos a una temperatura de lecho inferior a 35ºC.

Tras el recubrimiento, se tamizaron los núcleos recubiertos por una criba de 1,0 mm. Se desechó el material de tamaño superior.

Los núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 27 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 27

	I	II	III	IV
	(%)	(%)	(%)	(%)
1h	15,4	8,9	7,4	2,7
2h	29,4	15,9	11,9	4,8
3h	43,1	23,7	15,6	7,1
4h	55,9	33,9	21,6	10,8
6h	75,1	55,6	41,7	26,9
9h	88,7	77,2	67,7	56,2
10h	90,9	81,5	73,6	63,4
11h	92,3	84,5	77,8	69,2
12h	93,8	87,5	81,9	74,0
16h	96,2	92,8	90,0	85,3

Ejemplo 18

En el Ejemplo 18, se prepararon núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina mediante fabricación de núcleos y posterior recubrimiento con una cantidad de 13,0% (% peso de núcleo). Los núcleos producidos de esta manera se comprimieron para formar pastillas.

Se prepararon los núcleos mediante una técnica de extrusión/esferonización. Se indican los ingredientes en la tabla 28. Se mezclaron y humectaron los ingredientes en un mezclador de laboratorio Kenwood Major.

TABLA 28

Ingredientes	Cantidad (g)
Sulfato de morfina	37,50
Celulosa microcristalina	42,50
Lactosa	170,00
Agua purificada	90,00

Se extrusionó la masa humectada en un extrusionador Nica E 140 con una criba de 0,6 mm. Se esferonizó el extruido en una unidad de laboratorio durante 2 minutos. Los núcleos producidos de esta manera se secaron en un lecho de fluido a escala de laboratorio a 40ºC durante, aproximadamente, 10 minutos.

Se recubrieron 100 g de estos núcleos como se describe en el Ejemplo 17, con la aplicación de las siguientes cantidades de recubrimiento interno y externo:

Recubrimiento interno:	79,70 g solución/suspensión de recubrimiento (Materia seca: 12,0% en peso
	de núcleo)
Recubrimiento externo:	12,50 g solución/suspensión de recubrimiento (Materia seca: 1,0% en peso
	de núcleo)

Se mezclaron estos núcleos recubiertos en un mezclador cúbico con dos lotes de, aproximadamente, 100 g de núcleos recubiertos producidos como se describe en el Ejemplo 17 (por aplicación de 12,0% + 1,0% materia seca) proporcionando un lote total de, aproximadamente, 300 g de núcleos recubiertos.

Se utilizaron estos núcleos recubiertos en una granulación seca. Se describe la composición de este granulado en la tabla 29.

TABLA 29

Ingredientes	Cantidad (g)
Morfina, núcleos recubiertos	67,50
Almidón 1500	6,03
Celulosa microcristalina	12,06
Tablettose	1,53
Siloide	1,08
Estearato de magnesio	0,18
Talco	1,62

La mezcla se realizó en un mezclador cúbico de una manera conocida per se. Se replicó la granulación seca proporcionando un total de 180 g de granulado.

Se produjeron pastillas a partir de este granulado utilizando una máquina compresora Fette exacta. La fuerza de compresión aplicada fue, aproximadamente, de 17 kN (denominado (1)) o, aproximadamente, de 9 kN (denominado (2)) y la masa de las pastillas era de, aproximadamente, 400 mg.

Las pastillas producidas de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 30 (determinados por el método de disolución IV, descrito anteriormente). Se muestran los datos de liberación de los núcleos recubiertos correspondientes en la tabla 31 (determinados por el método de disolución IV, descrito

\hbox{anteriormente):}

TABLA 30

	(1)	(2)
	(%)	(%)
1h	35,2	32,1
3h	60,9	57,1
6h	77,6	75,4
9h	87,2	87,3
12h	94,0	94,4
15h	-	100,4
16h	97,2	-

TABLA 31

1h	8,9%
3h	18,8%
6h	38,7%
9h	59,5%
12h	74,3%
15h	82,9%

Ejemplo 19

En el Ejemplo 19, se mezclaron los núcleos recubiertos de los Ejemplos 1, 2 y 3 en un mezclador de tambor durante 5 minutos. Las proporciones mezcladas eran las siguientes:

Ejemplo 1	29,5 kg
Ejemplo 2	20,5 kg
Ejemplo 3	12,1 kg

Se calcularon estas proporciones de manera que el 80,0% de la cantidad resultante de sulfato de morfina en la mezcla proviniera de la morfina en las formulaciones del Ejemplo 1 y del Ejemplo 2, y que el 20,0% de la sulfato de morfina en la mezcla proviniera de la morfina en la formulación del Ejemplo 3.

Se seleccionaron las cantidades de las formulaciones del Ejemplo 1 y del Ejemplo 2 con el fin de obtener una disolución de esta mezcla lo más parecida posible al objetivo descrito en el Ejemplo 1.

Se mezclaron 0,466 kg de talco con la mezcla total de núcleos descrita anteriormente en un mezclador de tambor durante 5 minutos.

La mezcla de núcleos recubiertos producida de esta manera proporcionó los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 32 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 32

1h	29,7%
2h	41,2%
3h	52,2%
4h	62,3%
5h	71,2%
6h	78,5%
7h	84,8%
8h	88,9%
9h	92,2%
10h	94,8%
12h	98,1%

Se rellenaron cápsulas con la mezcla de núcleos recubiertos mediante un máquina de llenado de cápsulas Zanasi AZ 40. Se indican las características de las cápsulas en la tabla 33 (se determinó la disolución por el método de disolución V, mencionado anteriormente):

TABLA 33

Tamaño de cápsula	3	1
Cantidad de núcleos recubiertos (mg)	125,8	377,5
Dosis de sulfato de morfina (mg)	20	60
Disolución de 1h	30,3	29,6
Disolución de 3h	53,7	52,2
Disolución de 6h	80,3	79,7
Disolución de 9h	94,4	94,5

Ejemplo 20

En el ejemplo 20, se mezclaron los núcleos recubiertos de los Ejemplos 4, 5 y 6 en un mezclador de tambor durante 5 minutos. Las proporciones mezcladas fueron las siguientes:

Ejemplo 4	31,2 kg
Ejemplo 5	30,1 kg
Ejemplo 6	14,5 kg

Se calcularon estas proporciones como se ha descrito anteriormente, sobre la base de que 80,0% de la sulfato de morfina en la mezcla debería estar en la forma de las formulaciones del Ejemplo 4 y del Ejemplo 5, y 20,0% de la sulfato de morfina en la mezcla debería estar en la forma de la formulación del Ejemplo 6.

Se seleccionaron las cantidades de formulación del Ejemplo 4 y del Ejemplo 5 con el fin de obtener una disolución de esta mezcla lo más parecida posible al objetivo descrito en el Ejemplo 1.

Se mezclaron 0,569 kg de talco con la mezcla total de núcleos descrita anteriormente, en un mezclador de tambor durante 5 minutos.

La mezcla de núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 34 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 34

1h	23,3%
2h	33,4%
3h	44,3%
4h	55,2%
5h	65,3%
6h	73,2%
7h	80,2%
8h	85,1%
9h	88,8%
10h	91,3%
12h	94,9%
16h	98,0%

Se rellenaron cápsulas con la mezcla de núcleos recubiertos por medio de un máquina de llenado de cápsulas Zanasi AZ 40. Se indican las características de las cápsulas en la tabla 35 (disolución determinada por el método de disolución V,mencionado anteriormente):

TABLA 35

Tamaño de cápsula	00
Cantidad de núcleos recubiertos (mg)	629,1
Dosis de sulfato de morfina (mg)	100
Disolución de 1h (%)	26,5
Disolución de 3h (%)	48,0
Disolución de 6h (%)	77,5
Disolución de 9h (%)	93,5

Ejemplo 21

En el Ejemplo 21, se mezclaron los núcleos recubiertos de los Ejemplos 7, 8 y 9 en un mezclador de tambor durante 5 minutos. Las proporciones mezcladas eran las siguientes:

Ejemplo 7	32,2 kg
Ejemplo 8	13,3 kg
Ejemplo 9	25,0 kg

Se calcularon estas proporciones como se ha descrito anteriormente, sobre la base de que 80,0% de la sulfato de morfina en la mezcla debería estar en la forma de las formulaciones de los Ejemplos 7 y 9, y 20,0% de la sulfato de morfina en la mezcla debería estar en la forma de la formulación del Ejemplo 8.

Se seleccionaron las cantidades de las formulaciones de los Ejemplos 7 y 8 con el fin de obtener una disolución de esta mezcla lo más parecida posible al objetivo descrito en el Ejemplo 1.

Se mezclaron 0,530 kg de talco con la mezcla de núcleos en el mezclador de tambor durante 5 minutos.

La mezcla de núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionó los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 36 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 36

1h	24,7%
2h	36,2%
3h	47,2%
4h	59,3%
5h	69,3%
6h	77,1%
7h	83,1%
8h	86,9%
9h	89,7%
10h	91,8%
12h	94,4%
16h	96,6%

Se rellenaron cápsulas con la mezcla de núcleos recubiertos mediante un máquina de llenado de cápsulas Zanasi AZ 40. Se indican las características de las cápsulas en la tabla 37 (disolución determinada por el método de disolución V, mencionado anteriormente):

TABLA 37

Tamaño de cápsula	4	3	1
Cantidad de núcleos recubiertos (mg)	62,9	188,7	314,6
Dosis de sulfato de morfina (mg)	10	30	50
Disolución de 1h (%)	23,9	25,4	23,8
Disolución de 3h (%)	44,6	47,5	47,6
Disolución de 6h (%)	76,2	79,3	78,6
Disolución de 9h (%)	90,2	92,5	92,9

Ejemplo 22

En el Ejemplo 22, se prepararon núcleos recubiertos de liberación modificada de sulfato de morfina y posteriormente se recubrieron como se describe en el Ejemplo 1. Se muestran en la tabla 38, a continuación, la cantidad de núcleos recubiertos y recubrimiento interno aplicado, así como el método de datos de disolución para determinar la liberación de sulfato de morfina (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 38

Lote Nº	1	3
Cantidad de núcleos recubiertos: (kg)	27,7	27,7
Aplicación de recubrimiento interno (%, de núcleos)	7,5	8,9
Temperatura del producto, recubrimiento
(aproximadamente, ºC)	19,0-21,8	19,4-21,6
Disolución de 1h (%)	9,9	3,9
Disolución de 2h (%)	25,9	10,8
Disolución de 3h (%)	41,7	21,5
Disolución de 4h (%)	56,7	34,6
Disolución de 5h (%)	69,0	48,9
Disolución de 6h (%)	78,3	61,0
Disolución de 9h (%)	92,3	83,7
Disolución de 10h (%)	94,6	87,7
Disolución de 14h (%)	-	95,8
Disolución de 16h (%)	99,7	-

TABLA 38 (continuación)

Lote Nº	4	5
Cantidad de núcleos recubiertos: (kg)	27,7	27,9
Aplicación de recubrimiento interno (%, de núcleos)	8,0	8,4
Temperatura del producto, recubrimiento
(aproximadamente, ºC)	18,8-22,0	19,5-21,6
Disolución de 1h (%)	6,3	4,7
Disolución de 2h (%)	18,0	11,7
Disolución de 3h (%)	32,4	22,2
Disolución de 4h (%)	47,6	35,5
Disolución de 5h (%)	61,2	49,4
Disolución de 6h (%)	72,0	61,7
Disolución de 7h (%)	-	71,4
Disolución de 9h (%)	89,9	84,2
Disolución de 10h (%)	92,8	87,8
Disolución de 15h (%)	99,3	-
Disolución de 16h (%)	-	97,2
Lote Nº	2
Cantidad de núcleos recubiertos: (kg)	27,7
Aplicación de recubrimiento interno (%, de núcleos)	3,0
Temperatura del producto, recubrimiento
(aproximadamente, ºC)	19,0-21,9
Disolución de 10 minutos (%)	50,9
Disolución de 20 minutos (%)	78,9
Disolución de 30 minutos (%)	91,0
Disolución de 40 minutos (%)	96,2
Disolución de 50 minutos (%)	98,7
Disolución de 60 minutos (%)	100,1

Ejemplo 23

En el Ejemplo 23, se mezclaron los núcleos recubiertos del Ejemplo 22, Lotes Nº 1, 2 y 3, en un mezclador de tambor durante 5 minutos. Las proporciones mezcladas fueron las siguientes:

Ejemplo 22 Lote Nº 1	27,3 kg
Ejemplo 22 Lote Nº 2	13,2 kg
Ejemplo 22 Lote Nº 3	28,4 kg

Se calcularon estas proporciones como se ha descrito anteriormente, sobre la base de que 80,0% de la sulfato de morfina en la mezcla debería estar en la forma de las formulaciones del Ejemplo 22 Lote Nº 1 y del Ejemplo 22 Lote Nº 3, y 20,0% de la sulfato de morfina en la mezcla debería estar en la forma de la formulación del Ejemplo 22 Lote Nº 2.

Se seleccionaron las cantidades de las formulaciones del Ejemplo 22 Lote Nº 1 y del Ejemplo 22 Lote Nº 3 con el fin de obtener una disolución de esta mezcla lo más parecida posible al objetivo descrito en el Ejemplo 1.

Se mezclaron 0,520 kg de talco con la mezcla de núcleos en un mezclador de tambor durante 5 minutos.

La mezcla de núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 39 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 39

1h	23,0%
2h	32,2%
3h	43,1%
4h	54,6%
5h	65,0%
6h	73,6%
7h	79,9%
8h	84,6%
9h	87,9%
10h	90,3%
12h	93,3%
16h	96,0%

Se rellenaron cápsulas con la mezcla de núcleos recubiertos mediante un máquina de llenado de cápsulas Zanasi AZ 40. Se indican las características de las cápsulas en la tabla 40 (disolución determinada por el método de disolución V, mencionado anteriormente):

TABLA 40

Tamaño de cápsula	00
Cantidad de núcleos recubiertos (mg)	629,1
Dosis de sulfato de morfina (mg)	100
Disolución de 1h (%)	25,1
Disolución de 3h (%)	45,6
Disolución de 6h (%)	76,1
Disolución de 9h (%)	90,4

Ejemplo 24

En el Ejemplo 24, se mezclaron los núcleos recubiertos del Ejemplo 22 Lotes Nº 2, 4 y 5 en un mezclador de tambor durante 5 minutos. Las proporciones mezcladas fueron las siguientes:

Ejemplo 22 Lote Nº 2	12,1 kg
Ejemplo 22 Lote Nº 4	29,0 kg
Ejemplo 22 Lote Nº 5	21,9 kg

Se calcularon estas proporciones sobre la base de que 80,0% de la sulfato de morfina en la mezcla debería estar en la forma de las formulaciones del Ejemplo 22 Lote Nº 4 y del Ejemplo 22 Lote Nº 5, y 20,0% de la sulfato de morfina en la mezcla debería estar en la forma de la formulación del Ejemplo 22 Lote Nº 2.

Se seleccionaron las cantidades de las formulaciones del Ejemplo 22 Lote Nº 4 y del Ejemplo 22 Lote Nº 5 con el fin de obtener una disolución de esta mezcla lo más parecida posible al objetivo descrito en el Ejemplo 1.

Se mezclaron 0,470 kg de talco con la mezcla de núcleos en un mezclador de tambor durante 5 minutos.

La mezcla de núcleos recubiertos producidos de esta manera proporcionaron los datos sobre disolución que se muestran en la tabla 41 (determinados por el método de disolución III, mencionado anteriormente):

TABLA 41

1h	21,8%
2h	30,7%
3h	40,3%
4h	51,2%
5h	61,3%
6h	70,3%
7h	77,3%
8h	81,9%
9h	85,4%
10h	88,1%
12h	91,9%
16h	94,6%

Se rellenaron cápsulas con la mezcla de núcleos recubiertos mediante un máquina de llenado de cápsulas Zanasi AZ 40. Se indican las características de las cápsulas en la tabla 42 (disolución determinada por el método de disolución V, mencionado anteriormente):

TABLA 42

Tamaño de cápsula	4	0
Cantidad de núcleos recubiertos (mg)	62,9	377,9
Dosis de sulfato de morfina (mg)	10	60
Disolución de 1h (%)	22,7	25,0
Disolución de 3h (%)	40,9	44,1
Disolución de 6h (%)	71,7	73,8
Disolución de 9h (%)	88,4	89,2

Estudio clínico

En los siguientes ensayos, las cápsulas de liberación modificada preparadas de acuerdo con el Ejemplo 12 se denominan Morfina Repro-Dose®.

Ensayo 1 (código PDMO-012)

Un estudio comparativo de dosis única, abierto, al azar, entrecruzado, de tres fases, en voluntarios sanos, que evalúa la biodisponibilidad de dos preparaciones de liberación modificada: Morfina Repro-Dose® (RDM) y Kapanol® (KAP) frente a pastillas de morfina sola, Morfin DAK® (MOR).

Centro de ensayos: Hospital Daw Park Repatriation, Daws Road, Daw Park, Adelaide, South Australia 5041.

Objetivos de la prueba

El objetivo del estudio era i) investigar los perfiles farmacocinéticos de dosis únicas de morfina de Repro-Dose® Morfina, Kapanol® y Morfin DAK®, con el fin de comparar la proporción y grado de absorción, además de las características de liberación in vivo de una única dosis de las tres preparaciones e, ii) investigar las correlaciones in vitro/in vivo, y evaluar los sucesos adversos iinformados durante e período de experimentación.

Diseño y número de voluntarios

El estudio fue un estudio de dosis única, abierto, al azar, en tres fases, entrecruzado, en 24 voluntarios sanos. Todos los abandonos y abstenciones fueron sustituidos.

Voluntarios

Voluntarios sanos de los dos sexos, 18-45 años, peso \pm 10% del peso corporal ideal basado en la edad, altura y constitución corporal, que habían sido informados y habían dado su conformidad por escrito. No se incluyeron voluntarios que tomasen otra medicación, que hubieran estado expuestos a drogas en grado de abuso o adicción, que hubieran donado sangre en los 3 meses anteriores al estudio, que hubieran participado en estudios en los 3 últimos meses antes del presente estudio, que tuvieran historia de inestabilidad emocional o desorden psiquiátrico, que no fuera probable su cumplimiento del protocolo, que hubieran recibido cualquier opiáceo (excepto codeína) en los 6 meses anteriores al estudio, y que hubieran tomado codeína en el mes anterior al estudio, y que consumieran más de 40 g de alcohol (4 bebidas alcohólicas estándar) los hombres, y 20 g de alcohol (2 bebidas alcohólicas estándar) las mujeres, respectivamente, que tuvieran antígenos positivos de superficie de hepatitis B y/o hepatitis C o VIH, que tuvieran cualquier alergia o intolerancia a los compuestos, que tuvieran enfermedades agudas o crónicas que pudieran afectar a la salud del voluntario o el resultado del estudio, que tuvieran ensayos de laboratorio clínicamente relevantes que fueran anormales, o que estuvieran embarazadas o en lactancia.

Medicación de prueba

Cápsulas de liberación modificada Morfina Repro-Dose® de 30 mg, cápsulas de liberación modificada Kapanol® 20 mg o pastillas Morfin DAKr de 30 mg.

Se administraron con 240 ml de agua dosis únicas de 60 mg de Repro-Dose Morphine® y de Kapanol® y 30 mg de Morfin DAK®.

Variable principal

Las áreas bajo la curva concentración en plasma-tiempo entre cero y 36 horas (AUC^{0-36}) (RDM y KAP), y entre cero y 16 horas (AUC^{0-16}) (MOR) son la variable principal del ensayo de biodisponibilidad.

Variables secundarias

Las otras variables farmacocinéticas derivadas se consideraron variables secundarias del ensayo (AUC^{0-36}

\hbox{(M-6-G,}

M-3-G), AUC^{0-\infty}, C_{max}, T_{max}, MRT, HVD, T_{\geq 75% Cmax}, k_{e}). Parámetros de seguridad

Se pidió a los voluntarios que informaran al investigador de cualquier cambio en su salud habitual. El investigador registró en los CRF el suceso, fecha y tiempo de inicio y cese, frecuencia, severidad, resultado, causalidad, clasificación y cualquier acción efectuada.

Realización del ensayo

Cada voluntario pasó una exploración previa al estudio, dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de medicación de ensayo. La exploración incluyó historial médico, examen físico y pruebas de laboratorio.

La tarde antes de la dosificación, el voluntario acudía al Hospital Daw Park Repatriation a las 18.00 horas y se le pedía confirmación de su elegibilidad. Además, se analizó una muestra de orina para descartar el abuso de drogas.

Durante la mañana de la dosificación, las voluntarias pasaron una prueba de embarazo, que debía ser negativa. Se hizo un seguimiento fisiológico (pulso, presión sanguínea, tasa respiratoria y oximetría de pulso) de los voluntarios antes de la dosificación y 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 23 y 36 horas después de la dosificación en los períodos en los que se administró Kapanol® o morfina Repro-Dose® y la dosis previa, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10 y 16 horas después de la dosis en el período en el que se administró Morfin DAK®. Los voluntarios tuvieron que permanecer en el Hospital Daw Park Repatriation durante las 36 horas posteriores a la dosificación. Los voluntarios tuvieron que ayunar desde la cena, a las 10 de la noche anterior, hasta después de recoger la muestra de las 4 horas. Se estandarizó la ingestión de líquidos entre 1 hora antes y 4 horas después de la dosificación. Se estandarizaron las comidas durante las primeras 24 horas. En los períodos en los que se administraron las dos preparaciones de liberación modificada, se obtuvieron muestras de sangre justo antes de la dosificación y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 23, 27, 31 y 36 horas después de ésta. Se recogieron muestras de sangre antes de la dosificación y 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2,2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 y 16 horas después de la dosificación en el periodo durante el cual los voluntarios recibieron la pastilla de morfina sola. Las muestras se analizaron en PMC, Suecia.

Los voluntarios pasaron por un periodo de limpieza o depuración de una semana entre periodos de experimentación.

Los voluntarios pasaron por una exploración después del estudio, incluyendo pruebas de laboratorio, entre 3 y 10 días después de liberarlos del último periodo de experimentación.

Resultados del estudio de biodisponibilidad

Se incluyeron en total 26 voluntarios en el estudio. Dos voluntarios abandonaron durante el primer periodo (RDM y KAP) y fueron sustituidos. En total, 24 voluntarios completaron el experimento. Los 24 voluntarios que completaron el experimento eran 15 varones y 9 mujeres. Su edad era de entre 18 y 38 años, con una edad media de 24,1 \pm 5,3 años. Su peso era de entre 50 y 82 kg, con un peso medio de 66,1 \pm 9,1 kg.

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Se muestran las curvas de concentración en plasma-tiempo para la morfina en la figura 16. Se descubrió que, para la morfina, la media \pm SD AUC^{0-36} (nmol/l x hora) era de 467 \pm 191 (RDM) y 445 \pm 175 (KAP), y se descubrió que AUC^{0-16} era de 201 \pm 65 (MOR 30 mg) y 402 \pm 128 (MOR normalizado a 60 mg).

La proporción (%) y el intervalo de confianza del 90% para RDM/KAP fueron de 104,1% [97,1; 111,6], para RDM/MOR (60) la proporción fue del 113,0% [105,4; 121,1]. Se absorbió RDM en el mismo grado que KAP y ligeramente más que MOR, aunque ambos intervalos de confianza estaban dentro de los límites de bioequivalencia 80-125%.

Para la morfina, se determinó una media \pm SD C_{max} (nmol/l) de 29,8 \pm 12,3 (RDM), 34,4 \pm 20,6 (KAP), 84,4 \pm 35,0 (MOR 30 mg) y 168,8 \pm 69,9 (MOR normalizado a 60 mg). Las concentraciones máximas reducidas tras RDM y KAP en comparación con el tratamiento MOR resultaron en curvas más suaves de concentración en plasma frente al tiempo .

Se determinó la mediana (rango) de T_{max} (horas:minutos) para la morfina en 5:00 (1:00-8:00) para RDM, en 8:00 (1:00-12:00) para KAP, y en 0:45 (0:15-1:30) para MOR. Se observó un retardo significativo en el tiempo hasta la concentración máxima de KAP en comparación con RDM, estando los dos en retardo considerable respecto a MOR.

Los resultados de T_{retardo} también mostraron un ligero retardo en la absorción de KAP en comparación con RDM.

Los perfiles de liberación prolongados de RDM y KAP en comparación con los de MOR quedan confirmados por las diferencias detectadas en MRT, HVD y T_{\geq 75% Cmax} determinado en las tres preparaciones.

Los perfiles farmacocinéticos de los metabolitos de morfina fueron los esperados de los niveles de morfina de las tres preparaciones.

De los 24 voluntarios que completaron el experimento, 16 voluntarios informaron de 38 episodios de sucesos adversos (AE).

Los AE informados en los tres tratamientos fueron, principalmente, leves, algunos moderados y solamente 2 se informaron como severos. Los AE informados como probablemente relacionados con RDM, KAP y MOR eran todos comunes y AE bien conocidos tras la administración de morfina; por ejemplo, vómitos, náuseas, cefaleas y mareos.

Ninguno de los perfiles farmacocinéticos de los voluntarios individuales mostró evidencia de descarga de dosis que fuese secundaria a cualquiera de los tratamientos.

No se dieron AE serios ni AE inesperados.

Conclusión

Se ha descubierto que la cantidad de morfina absorbida de RDM es de, aproximadamente, 104% (intervalo de confianza al 90%, 97,1-111,6%) de lo absorbido de KAP cuando se administran las preparaciones como dosis iguales únicas en estado de ayuno. Las preparaciones pueden, por lo tanto, considerarse como equivalentes (intervalo de confianza al 90% de 80-125%) en estas condiciones.

Los perfiles en plasma para la morfina tras la administración de RDM y KAP demuestran una absorción prolongada y curvas más suaves de concentración en plasma frente a tiempo que lo registrado para MOR.

La concentración pico ocurre antes para RDM que para KAP, y RDM tiene una tendencia a prolongarse más que KAP.

Menos voluntarios experimentaron sucesos adversos con RDM que con KAP.

Los datos farmacocinéticos y los sucesos adversos en este estudio indican que RDM puede ser una formulación valiosa para la dosificación única diaria y puede ofrecer ventajas clínicamente relevantes sobre KAP.

Resultados de correlaciones in vitro-in vivo

Al utilizar técnicas de decirconvolución sobre los datos de plasma dd RDM y KAP en comparación con MOR y con datos de la solución oral (datos internos), se han encontrado perfiles de disolución in vivo (figura 17). Estos perfiles se correlacionan bien con datos de disolución in vitro a Nivel A:

% liberado in vivo = b x % liberado in vitro + a

Preparación	b	a	R^{2}	N
RDM	0,9535	-1,0058	0,9926	19
KAP	0,6635	-3,7095	0,953	5

Estos datos muestran una buena correlación entre los perfiles de disolución in vitro e in vivo para la preparación RDM (figura 18) y una correlación más reducida para la preparación KAP.

Al utilizar gráficos de Levy (figura 19) basadas en la fórmula siguiente: T vivo = b x T vitro + a, las correlaciones fueron las siguientes:

Preparación	b	a	R^{2}	N
RDM	1,092	0,2149	0,9844	11
KAP	1,6085	0,336	0,9966	11

Para ambas preparaciones, la intersección (a) estaba cerca de cero, para RDM la pendiente (b) estaba cerca de 1, y para ambas preparaciones, los coeficientes de correlación fueron más bien altos, lo que significa que los perfiles de disolución in vitro e in vivo eran muy similares y cercanos a una correlación de 1:1.

Al utilizar técnicas de circonvolución sobre los límites superior e inferior de especificación de la disolución in vitro, pueden estimarse los niveles en plasma, y envuelven muy bien los perfiles en plasma obtenidos para RDM (figura 20).

Ensayo 2 (código PDMO-013)

Un estudio de dosis única, abierto, al azar, entrecruzado, de cuatro vías, en voluntarios sanos que evalúa la biodisponibilidad de Repro-Dose® Morfina y MST Cantinas® con y sin comida.

Centro de experimentación: Leicester Clinical Research Centre Limited [Centro de Investigación Leicester], 72 Hospital Close, Evington, Leicester, LE5 4WW, Reino Unido.

Objetivos del experimento

El objetivo del estudio era i) comparar la biodisponibilidad de Repro-Dose® Morfina con la de MST Cantinas® en voluntarios sanos e ii) investigar la influencia de la comida sobre la absorción de Repro-Dose® Morfina y MST Continus y evaluar los sucesos adversos informados durante el periodo de experimentación.

Diseño y número de voluntarios

El estudio fue un estudio de dosis única, abierto, al azar, entrecruzado, de cuatro fases, en 16 voluntarios sanos. Se sustituyeron todos los abandonos y abstenciones.

Voluntarios

Voluntarios sanos de los dos sexos, 18-50 años de edad, peso 55-110 kg, que habían sido informados y habían dado su conformidad por escrito. No se incluyeron voluntarios que tomasen otra medicación, que hubieran estado expuestos a drogas en grado de abuso o adicción, que hubieran donado sangre en los 3 meses anteriores al estudio, que hubieran participado en estudios en los 3 últimos meses antes del presente estudio, que tuvieran historia de inestabilidad emocional o desorden psiquiátrico, que no fuera probable su cumplimiento del protocolo, que hubieran recibido cualquier opiáceo en un año antes de iniciar el estudio, que consumieran alcohol en grado de abuso, que tuvieran antígenos positivos de superficie de hepatitis B o VIH, que presentaran cualquier alergia o intolerancia a los compuestos, que tuvieran enfermedades agudas o crónicas que pudieran afectar a la salud del voluntario o al resultado del estudio, que tuvieran ensayos de laboratorio clínicamente relevantes que fueran anormales, o que estuvieran embarazadas o en lactancia.

Medicación de prueba

Cápsulas Morfina Repro-Dose® de 30 mg de liberación modificada o pastillas de liberación modificada de MST Continus® de 30 mg. Se administraron dosis únicas de 60 mg, con y sin desayuno estandarizado.

Variable principal

La variable principal de la prueba de biodisponibilidad era el área bajo la curva de concentración en plasma de morfina frente a tiempo entre cero y 36 horas (AUC^{0-36}).

Variables secundarias

Las otras variables farmacocinéticas derivadas se consideraron variables secundarias de la prueba (AUC^{0-36}
(M-6-G, M-3-G), AUC^{0-\infty}, C_{max}, T_{max}, T_{retardo}, MRT, HVD, T_{\geq 75% Cmax}, k_{e}).

Parámetros de seguridad

Se pidió a los voluntarios que informaran al investigador de cualquier cambio en su salud habitual. El investigador registró en los CRF, el suceso, fecha y hora del inicio y cese, frecuencia, severidad, resultado, causa, clasificación y cualquier acción efectuada.

Realización de la prueba

Cada voluntario pasó por una exploración 3 semanas antes de la primera dosis de medicación de prueba. La exploración incluía historial médico, examen físico y pruebas de laboratorio.

La noche antes de la dosificación el voluntario acudía al LCRC antes de las 19:00 horas y se le pedía confirmación de su elegibilidad. Además, se analizaba una muestra de orina para descartar el abuso de drogas.

En la mañana de la dosificación, las voluntarias realizaron una prueba de embarazo, que debía ser negativa. Los voluntarios recibieron un seguimiento fisiológico (proporción de pulso, presión sanguínea y proporción respiratoria) antes de la dosificación y 2, 8, 24 y 48 horas después de ésta. Además, se colocó un oxímetro de pulso en los voluntarios durante el periodo de sueño en las primeras 24 horas después de la dosificación. Los voluntarios debían permanecer en LCRC durante 48 horas después de la dosificación. Los voluntarios debían permanecer en ayuno desde después de la cena, a las 10 de la noche anterior, hasta después de la muestra de las 4 horas. Durante los días de prueba con comida, se proporció un desayuno estandarizado como máximo 20 minutos antes de la ingestión del fármaco, la cual tuvo lugar durante la mañana junto con 240 ml de agua. Se estandarizó la ingesta de líquido desde 1 hora antes hasta 3 horas después de la dosificación. Se estandarizaron las comidas durante las primeras 24 horas. Se recogieron muestras de sangre antes de la dosificación (-½ hora) y ½, 1, 1½, 2, 2½, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28 y 36 horas después de la dosificación. Se analizaron las muestras en PMC, Suecia.

Los voluntarios pasaron por un periodo de lavado de una semana entre periodos de experimentación.

Después del estudio, los voluntarios pasaron por una exploración, incluyendo pruebas de laboratorio, dentro de los 3 a 10 días después de liberarlos del último periodo de experimentación.

Resultados

En total, se incluyeron 17 voluntarios en el estudio. Un voluntario abandonó previamente a la dosificación y fue sustituido. En total, 16 voluntarios completaron el experimento. Los 16 voluntarios que completaron el experimento eran 9 varones y 7 mujeres. Su edad estaba comprendida entre 19 y 49 años, con una media de edad de 28,2 \pm 8,7 años. Su peso estaba comprendido entre 54,6-89 kg, con un peso medio de 70,8 \pm 9,9 kg.

Se muestran las curvas de concentración en plasma frente a tiempo en la figura 21. Para la morfina se encontró una media \pm SD AUC^{0-36} (nmol/l x hora) de 426 \pm 127 (RDM en ayuno), 416 \pm 116 (RDM alimentado), 473 \pm 138 (MST en ayuno) y 483 \pm 126 (MST alimentado). La proporción (%) e intervalo de confianza al 90% para RDM/MST fue del 89,6% [84,1; 96,5] (en ayuno), 86,1% [80,8; 91,7] (alimentado). En la comparación de RDM en ayuno/alimentado la proporción fue del 98,5% [92,5; 105,0]. RDM es absorbido en el mismo grado que MST, a juzgar por el intervalo de confianza, el cual está dentro de los límites de bioequivalencia 80-125%.

Para la morfina, se determinó la media \pm SD C_{max} (nmol/l) en 34,2 \pm 12,2 (RDM en ayuno), 33,0 \pm 11,7 (RDM alimentado), 82,8 \pm 35,5 (MST en ayuno) y 68,3 \pm 26,6 (MST alimentado). Las concentraciones máximas reducidas tras el tratamiento con RDM resultaron en curvas más suaves de concentración en plasma frente a tiempo.

Se determinó la mediana (ranngo) T_{max} (horas:minutos) para la morfina en 1:48 (1:00-6:00) para RDM en ayuno, 2:30 (1:00-8:00) para RDM alimentado, 1:30 (0:30-2:30) para MST en ayuno y 2:30 (1:00-5:00) para MST alimentado. Se observó un retardo de tiempo no significativo hasta la concentración máxima al administrar RDM y MST con comida.

Los resultados de T_{retardo} también mostraron un ligero retardo en la absorción de RDM cuando se administró junto con un desayuno con alto contenido en grasas.

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El perfil de liberación prolongada de RDM comparado con el de MST queda confirmado por la diferencia detectada en MRT, HVD y T_{\geq 75% Cmax}, determinados para las dos preparaciones.

No se observó efecto significativo de la comida sobre la morfina o sobre los dos metabolitos en el caso de RDM.

Los perfiles farmacocinéticos de los metabolitos de morfina fueron los esperados de los niveles de morfina resultantes de las dos preparaciones.

De los 16 voluntarios que completaron el estudio, 12 voluntarios informaron de 83 episodios de sucesos adversos (AE). Un número significativamente superior de voluntarios informó de sucesos adversos durante los periodos MST que durante los periodos RDM en estado de ayuno y alimentados (p<0,046), pero no hubo diferencia en la incidencia de sucesos adversos durante los periodos alimentados y en ayuno para RDM.

Los SA informados en los cuatro tratamientos fueron principalmente leves, algunos moderados y solamente 3 se informaron como severos. Todos los SA informados como de probable relación con RDM y MST eran comunes y bien conocidos SA tras la administración de morfina; por ejemplo, vómitos, náuseas, cefaleas y mareos. Se detectó una tendencia hacia una menor incidencia de AE relacionados con los fármacos para los tratamientos con RDM en comparación con los tratamientos con MST.

Ninguno de los perfiles farmacocinéticos para los voluntarios individuales mostró evidencia de descarga de dosis secundaria a ninguno de los tratamientos.

No se dieron AE graves ni inesperados.

Conclusiones

Se encontró que la cantidad de morfina absorbida de RDM era de, aproximadamente, 90% (intervalo de confianza al 90% de 84,1-95,5%) de lo absorbido de MST cuando se administraron las dos preparaciones como dosis iguales únicas en estado de ayuno. Por lo tanto, las preparaciones pueden considerarse como equivalentes (intervalo de confianza al 90% de 80-125%) en estas condiciones.

El perfil en plasma para la morfina tras la administración de RDM demuestra una absorción prolongada y una curva más suave de concentración en plasma frente a tiempo que la registrada para MST.

No hubo influencia de la comida sobre la biodisponibilidad de RDM.

Menos voluntarios experimentaron sucesos adversos con RDM que con MST.

Los datos farmacocinéticos y los sucesos adversos informados en este estudio indican que RDM puede ser una valiosa formulación para la dosificación diaria única y puede ofrecer ventajas clínicamente relevantes sobre MST.

Ensayo 3 (código PDMO-018)

Estudio abierto, al azar, entrecruzado, de dos fases, en voluntarios sanos que evalúa la biodisponibilidad de Morfina Repro-Dose® una vez al día y MST Continus® dos veces al día en estado estable.

Centro de experimentación: Leicester Clinical Research Centre Limited [Centro de Investigación Clínica Leicester], 72 Hospital Close, Evington, Leicester, LE5 4WW, Reino Unido.

Objetivos del experimento

El objetivo del estudio era i) comparar la biodisponibilidad en estado estable de Morfina Repro-Dose® una vez al día con la de MST Continus® dos veces al día en voluntarios sanos, y ii) evaluar los sucesos adversos informados durante el período de estudio.

Diseño y número de voluntarios

El estudio fue de dosis múltiples, abierto, al azar, entrecruzado, de dos fases, en 16 voluntarios sanos. Se sustituyeron todos los abandonos y abstenciones.

Voluntarios

Voluntarios sanos de ambos sexos, de 18-50 años de edad, peso 55-110 kg, que habían sido informados y habían dado su conformidad por escrito. No se incluyeron voluntarios que tomasen otra medicación, que hubieran estado expuestos a drogas en grado de abuso o adicción, que hubieran donado sangre en los 3 meses anteriores al estudio, que hubieran participado en estudios en los 3 últimos meses antes del presente estudio, que tuvieran historia de inestabilidad emocional o desorden psiquiátrico, que no fuera probable su cumplimiento del protocolo, que hubieran recibido cualquier opiáceo dentro de un año antes de iniciar el estudio, que consumieran alcohol en grado de abuso, que tuvieran antígenos positivos de superficie de hepatitis B o C o de VIH, que presentaran cualquier alergia o intolerancia a los compuestos, que tuvieran enfermedades agudas o crónicas que pudieran afectar a la salud del voluntario o al resultado del estudio, que tuvieran ensayos de laboratorio clínicamente relevantes que fueran anormales, o que estuvieran embarazadas o en lactancia.

Medicación de prueba

Cápsulas Morfina Repro-Dose® de 30 mg de liberación modificada o pastillas MST Continus® de 30 mg de liberación modificada.

Se administraron dosis únicas de 60 mg de Repro-Dose® Morfina cada mañana durante 5 días.

Se administraron dosis únicas de 30 mg de MST Continus® cada mañana y cada tarde durante 5 días.

Variable principal

La variable principal de la prueba de biodisponibilidad era el área bajo la curva de concentración en plasma de morfina frente a tiempo entre cero y 24 horas (AUC^{0-24}).

Variables secundarias

Las otras variables farmacocinéticas derivadas se consideraron variables secundarias de la prueba (AUC^{0-24} (M-6-G, M-3-G), AUC^{0-12}, AUC^{12-24}, C_{max}, C_{min}, C_{seno}, C_{av}, % PTF, T_{max}, HVD, T_{\geq 75% Cmax}).

Parámetros de seguridad

Se pidió a los voluntarios que informaran al investigador de cualquier cambio en su salud habitual. El investigador registró en los CRF, el suceso, fecha, momento de inicio y cese, frecuencia, severidad, resultado, causa, clasificación y cualquier acción llevada a cabo.

Realización de la prueba

Cada voluntario pasó por una exploración previa al estudio en las 3 semanas anteriores a la primera dosificación de la medicación de prueba. La exploración incluyó historial médico, examen físico y pruebas de laboratorio.

Todos los voluntarios acudieron al "Leicester Clinical Research Centre" ["Centro de Investigación Clínica de Leicester"] en las 26 horas previas a la primera dosificación de morfina en cada periodo y se les pidió que confirmaran su elegibilidad. Además, se analizó una muestra de orina para descartar el abuso de drogas y se realizó una prueba de embarazo sobre las voluntarias. Si las pruebas de abuso de drogas y de embarazo eran negativas, los voluntarios eran expuestos en un primer periodo solamente a una inyección intravenosa directa de aproximadamente 0,5 ml de naloxona 0,4 mg/ml (Narcan®). Si no se daban sucesos adversos por la exposición tras, al menos, 15-20 minutos, se administraban oralmente 2 pastillas de naltrexona (100 mg) aproximadamente 24 horas antes de la primera dosis de morfina.

Se sometió a los voluntarios a seguimiento fisiológico (proporción de pulso, presión sanguínea y velocidad respiratoria) antes de la dosificación, y 2 y 8 horas después de la dosis de la mañana en el día 1, y 4 horas después de la dosis de la mañana en los días 2-5. Además, se les colocó un oxímetro de pulso a los voluntarios durante los periodos de sueño cada noche hasta las 24 horas después de la dosis de la última mañana en cada periodo. Los voluntarios tuvieron que permanecer en LCRC durante 48 horas después de la dosis de la última mañana. Se administró Repro-Dose® Morfina en la mañana y MST Continus® en la mañana y en la tarde (el día 5, después de la muestra de las 12 horas). Se administró naltrexona en las 24 horas entre cada dosis de morfina y 24 horas después de la última dosis de morfina. Las dosis de naltrexona y morfina se separaron, como mínimo, 60 minutos. Los voluntarios tuvieron que ayunar después de la cena de las 10 de la noche (día 4) anterior al muestreo (día 5), hasta después de completar el muestreo de las 4 horas después de la dosis. Los voluntarios permanecieron en ayunas entre las muestras de las 10 horas y de las 16 horas, después de la cual se sirvió una comida ligera. El desayuno a la mañana siguiente se sirvió después del muestreo de las 24 horas. Se estandarizaron las comidas durante la totalidad de los dos periodos de estudio. En el día 5 no se permitió la ingesta de líquidos desde 1 hora antes de la dosis de mañana hasta 1 hora después de la dosificación y, nuevamente, desde 1 hora antes de la dosis de la tarde hasta 1 hora después de la dosificación, excepto que debían tomarse los 240 ml de agua junto con la dosis de morfina. En los días 3 y 4, tuvo lugar la recogida de muestras de sangre, inmediatamente antes de la dosis de la mañana en cada periodode estudio. En el día 5, la recogida de sangre tuvo lugar antes de la dosificación (0 horas) y 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas después de la dosis de la mañana. Se analizaron las muestras en el "Department of Drug Disposition" ["Departamento de distribución de fármacos"], Linz.

Los voluntarios pasaron por un periodo de lavado de dos semanas entre periodos de estudio.

Los voluntarios pasaron por una exploración posterior al estudio que incluía pruebas de laboratorio, entre 3 y 10 días después de liberarlos del último periodo de estudio.

Resultados

El estudio incluyó 19 voluntarios. Tres voluntarios abandonaron, uno después de administrar naltrexona/naloxona, pero antes de los fármacos de prueba, y 2 durante el periodo de MST. Los tres voluntarios fueron sustituidos. En total, 16 voluntarios completaron el estudio. Los 16 voluntarios que completaron el estudio eran 9 varones y 7 mujeres. Sus edades estaban comprendidas entre 22 y 46 años, con una edad media de 31,4 \pm 7,2 años. Su peso estaba comprendido entre 55,0 y 88,6 kg, con un peso medio de 68,4 \pm 10,1 kg.

Las concentraciones medias de valle C_{valle} en los días 3-5 indican que el nivel de estado estable había sido alcanzado en ambos periodos de tratamiento.

Se muestran las curvas de concentración en plasma frente a tiempo en la figura 24. La media AUC^{0-24} para ambas preparaciones fue de 657 nmol/l x h con respecto a la morfina. La proporción hallada por comparación entre parejas fue de 101%, con intervalo de confianza de 92-111%. La equivalencia con respecto a AUC^{0-24} también se encontró para los metabolitos (intervalo de confianza al 90% comprendido entre 80 y 125%).

El AUC^{0-12} era más elevado para RDM que para MST para los tres analitos. Por el contrario, el área bajo la curva era mayor para MST en el intervalo entre las 12 y 24 horas.

Los C_{max} obtenidos para RDM y MST, respectivamente, fueron de 50 \pm 20 y 62 \pm 30 nmol/l. No se halló equivalencia con respecto a este parámetro. También se encontraron concentraciones pico en plasma de los metabolitos mayores con MST.

La T_{max} mediana se dio 1,5 horas después en el periodo RDM; MST alcanzó el nivel máximo tras una mediana de 2 horas.

Las fluctuaciones de morfina en los periodos RDM y MST fueron de 135% y 184%, respectivamente. Las fluctuaciones para M-6-G y M-3-G también fueron más pronunciadas en el periodo MST.

La HVD de la morfina para RDM (14,1 horas) fue el doble que la de MST (7,3 horas). Se hallaron datos de corroboración para la morfina con respecto a T75%Cmax de 6,6 horas (RDM) y 3,3 horas (MST), respectivamente. Los resultados para los metabolitos con respecto a estos parámetros fueron consistentes con los resultados para la morfina.

De los 19 voluntarios en el estudio, 14 informaron de 44 episodios de sucesos adversos (AE); 13 AE (RDM), 14 AE (MST), 13 AE (naltrexona) y 4 AE (anteriores o posteriores al estudio).

No se hallaron diferencias significativas en el número de voluntarios que informasen de AE entre los tratamientos con RDM y con MST.

Los AE informados fueron predominantemente leves, y la mayor parte tuvieron carácter de efectos secundarios de opiáceos, especialmente desórdenes del sistema gastrointestinal. El perfil de seguridad para el tratamiento MST tuvo la tendencia a no ser diferente del observado para RDM, aunque se informó de menos AE en el caso de RDM. Contrariamente al periodo MST, no se informaron desórdenes psiquiátricos en el periodo RDM. Además, se informó de más casos de vómitos en el periodo MST. Ninguno de los perfiles farmacocinéticos de los voluntarios individuales mostró evidencia de descarga de dosis en ninguno de los tratamientos.

No ocurrieron AE graves ni inesperados.

Conclusiones

El estudio demostró que la dosificación crónica con RDM administrado una vez al día y con MST dos veces al día son equivalentes con respecto al AUC^{0-24} para tanto morfina como para sus metabolitos (MG-6-G y M-3-G) en condiciones de estado estable. Aunque el tratamiento RDM resultó en C_{max} más bajos que se dieron más tarde que los C_{max} para MST, la formulación RDM provocó concentraciones iniciales en plasma comparables a las concentraciones en el período MST. Sin embargo, la formulación RDM extendió la liberación de morfina y, de esta manera, dio lugar a un perfil en plasma más suave y prolongado. Además, la formulación RDM minimizó satisfactoriamente las fluctuaciones durante el intervalo de dosificación de 24 horas en comparación con MST. Estas características indican que RDM puede ofrecer ventajas clínicas significativas sobre MST y puede permitir la aplicación de un régimen de una vez diaria.

En este estudio se utilizó naltrexona como antagonista para los posibles efectos secundarios del tratamiento crónico con morfina. Este tratamiento hizo que el estudio con voluntarios fuese seguro. No se informó de ningún AE grave o inesperado. Los perfiles de seguridad de los dos periodos de tratamiento eran indistinguibles.

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Ensayo 4 (código PDMO-001)

Estudio al azar, de doble ciego, entrecruzado, que evalúa la eficacia y biodisponibilidad en pacientes con dolor crónico tratados con Repro-Dose® Morfina y MST Continus® en estado estable.

Centros de experimentación: Hospital King's College, Denmark Hill, London SE5 9RS, Reino Unido, Hospicio St Christopher's, 51-59 Lawrie Park Road, Sydenham, London SE 26, Reino Unido y Hospicio St. Francis', The Hall, Broxhill Road, Havering-atte-Bower, Romford, Essex, Reino Unido.

Objetivos de la prueba

El objetivo del estudio era i) investigar la eficacia analgésica y perfil de reacción adversa del fármaco Repro-Dose® Morfina en comparación con el de MST Continus® en pacientes con dolor crónico estable sensible a opiáceos, e ii) investigar el perfil farmacocinético de Repro-Dose® Morfina comparándolo con el de MST Continus®.

Diseño y número de pacientes

El estudio era un estudio entrecruzado, y se distribuyeron aleatoriamente 40 pacientes entre los grupos de tratamiento detallados a continuación, después de un periodo de exploración de 5 días. Se sustituyeron los abandonos y abstenciones.

Grupo A: MST Continus® durante 5 días, seguido de Morfina Repro-Dose® durante 5 días.

Grupo B: Repro-Dose® Morfina durante 5 días seguido de MST Continus® durante 5 días.

Se administraron los dos tratamientos en dosis diarias de: 20, 40, 60, 90 ó 120 mg.

Se incluyeron hasta 10 pacientes con necesidades diarias de morfina de 40, 60, 90 ó 120 mg en la parte farmacocinética del estudio.

Pacientes

Los pacientes que se incluyeron en esta prueba fueron pacientes internos y externos que sufrían de dolor secundario a cáncer, enfermedad vascular grave u otro dolor crónico que requiriera el tratamiento crónico con morfina. Eran varones y mujeres de, como mínimo, 18 años, y el peso corporal de los pacientes incluidos en la parte farmacocinética estaba entre 40 y 90 kg. Debían haber estado recibiendo MST Continus® en dosis estables durante el periodo de exploración de 5 días antes de su inclusión. Sus necesidades de morfina debían ser de 20, 40, 60, 90 ó 120 mg diarios durante el periodo de prueba. Se permitió a los pacientes tomar otra medicación para el alivio del dolor (por ejemplo, NSAID, corticoesteroides, anticonvulsivos, antidepresivos tricíclicos), pero esta medicación debían tomarla en dosis estables durante el periodo de exploración y durante la prueba. No se permitió otro tratamiento simultáneo (por ejemplo, radioterapia, quimioterapia). Se excluyó de este estudio a los pacientes que sufriesen de enfermedades gastrointestinales o con insuficiencia hepática y/o renal ya que esto podía influir sobre la absorción, metabolismo y/o excreción del fármaco. Se excluyó de esta prueba a las mujeres embarazadas o lactantes.

Medicación de prueba

Se comparaba las cápsulas de Morfina Repro-Dose® de liberación modificada en dosis diarias de 20, 40, 60, 90 ó 120 una vez al día con pastillas de MST Continus® de liberación modificada administradas dos veces al día en las dosis diarias mencionadas anteriormente. Sin embargo, se dosifició MST Continus® como 10, 20,30, 45 ó 60 mg dos veces al día.

Se encapsularon ambas preparaciones en cápsulas de gelatina roja y se administraron oralmente.

Se proporcionó medicación de escape como pastillas de Palfium (dextromoramida) de 5 mg.

Variable principal de eficacia

La variable principal de eficacia para esta prueba fue el número de fracasos de tratamiento. Se consideraba un paciente como fracaso de tratamiento si él/ella consumía más medicación de escape durante los tres últimos días del período Morfina Repro-Dose® de la prueba que durante los tres últimos días del periodo MST Continus®.

Variables secundarias de eficacia

Las variables secundarias a evaluar fueron las siguientes: Tiempo hasta la primera medicación de escape tras cada dosis (mañana, tarde) durante los tres últimos días de cada periodo, índice de intensidad media de dolor durante los tres últimos días de cada uno de los periodos, evaluación global del paciente de cada uno de los tratamientos, preferencia del paciente por cualquiera de los periodos de tratamiento.

Parámetros de seguridad

El investigador pidió a los pacientes cada tarde si habían experimentado o no algún suceso adverso. Si la respuesta era positiva, el investigador registraba el tipo, severidad, duración, resultado, tratamiento adyuvante y registraba la relación con la medicación de prueba en un formulario de sucesos adversos.

Realización de la prueba

Cinco días antes de la inclusión, los pacientes fueron explorados para la prueba y se les proporcionó información escrita y oral sobre ésta. Si después del periodo de exploración el paciente deseaba ser incluido en la prueba, se le pedía que diera su consentimiento por escrito. En esta visita exploratoria, se registraban datos demográficos del paciente, historial médico, co-medicación, localización del dolor y determinación de la función hepática y renal tras el muestreo sanguíneo.

Durante el periodo de exploración de 5 días el investigador realizó un seguimiento de la intensidad del dolor del paciente y la medicación, y si permanecía estable, se consideraba al paciente elegible para el estudio.

En el día 0, se admitieron los pacientes al estudio, se les proporcionó medicación de prueba y medicación de escape (pastillas de Palfium) durante los 5 días siguientes.

En el día 5, los pacientes pasaron al tratamiento opuesto devolviendo toda la medicación sobrante (incluyendo la medicación de escape) tras los primeros 5 días.

Durante todo el periodo de estudio, los pacientes evaluaron la intensidad de su dolor dos veces al día antes de la ingesta de medicación de prueba y, por la tarde, registraban en su diario si habían experimentado o no un suceso adverso.

Al final de cada uno de los periodos de tratamiento, los pacientes valoraban su opinión general sobre el tratamiento, y, al final de la prueba, informaban de su preferencia por alguno de los tratamientos, si ello era posible.

En el día 10 (al final del estudio), se determinaron las concentraciones de bilirrubina total y de s-creatinina en el paciente con el fin de evaluar si la función hepática y renal del paciente había permanecido estable durante el periodo de estudio.

Se recogieron muestras de sangre de los pacientes que participaban en la parte farmacocinética del estudio durante un periodo de 24 horas en los días 4-5 y 9-10. Además, se recogían muestras de orina durante estos periodos de 24 horas.

Resultados-parte clínica

Se llevó a cabo el estudio entre el 19 de febrero de 1994 y el 8 de febrero de 1996. Se exploraron un total de 55 pacientes, y se incluyeron 47 pacientes. Cuarenta pacientes fueron evaluados en la población con intención de tratar (ITT) y 31 pacientes en la población según protocolo. La población ITT consistía en 19 varones y 21 mujeres; 30 eran pacientes de cáncer y 10 pacientes no eran de cáncer; edad media 68,3 años (rango 42,5-86,3), y peso medio 63,9 kg (\pm12,1). Siete pacientes abandonaron o fueron retirados del estudio, incluyendo 3 pacientes que abandonaron debido a AE, 1 debido a la falta de efecto, 2 debido a problemas durante la medicación de prueba, y 1 debido a enfermedad concomitante. Se llevó a cabo el análisis considerando todos los datos como de un solo centro y utilizando datos de todos los niveles de dosificación administrados.

Catorce pacientes (35%) consumieron menos Palfium en el periodo RDM que en el periodo MST, y 15 (38%) consumieron cantidades iguales en ambos periodos. En total, 29 pacientes (72,5%) (intervalo de confianza al 95% de 56,1- 85,4%) fueron éxitos de tratamiento. Es decir, al menos 56% de los pacientes no requirieron medicación de escape en absoluto, o necesitaron menos cantidad o la misma cantidad de medicación escape en el periodo RDM que en el periodo MST y pueden considerarse éxitos de tratamiento con un nivel de confianza del 97,5%.

Veinticinco pacientes (63%) tomaron medicación de escape durante los 3 últimos días del periodo RDM y 27 pacientes (68%) durante el periodo MST. La diferencia entre el porcentaje de pacientes que tomaron medicación de escape durante los dos periodos de tratamiento no era significativa.

En los 3 últimos días del periodo RDM, la mediana de tiempo hasta la primera medicación de escape fue de entre 22 y 25 horas. En los 3 últimos días del periodo MST, la mediana de tiempo hasta la primera medicación de escape fue de entre 10 y 13 horas en los intervalos de noche y de 13 horas en los intervalos de día.

La intensidad media de dolor (escala de evaluación numérica) e intervalo de confianza al 90% durante los 3 últimos días de tratamiento fue de 2,7 (2,2-3,2) durante el periodo RDM, y de 2,5 (2,0-3,1) durante el periodo MST (figura 25). No hubo diferencias significativas entre la intensidad media de dolor en los dos periodos de tratamiento.

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La valoración global media \pm desviación estándar fue de 3,2 \pm 0,9 en el periodo RDM, y de 3,0 \pm 0,9 en el periodo MST. No hubo diferencia en la valoración global de los tratamientos por parte del paciente.

Dieciocho pacientes (45%) prefirieron el periodo de tratamiento RDM, 9 pacientes (22,5%) prefirieron el periodo MST, y 13 pacientes (32,5%) no tuvieron preferencia (figura 26). El porcentaje de pacientes que preferían el tratamiento RDM sumados a aquéllos que no tenían preferencia era significativamente mayor que el porcentaje de pacientes que preferían el tratamiento MST (p=0,0003).

No se observó efecto dosis para los diversos niveles de dosis en este estudio.

Treinta y ocho de los 47 pacientes incluidos informaron de un total de 158 sucesos adversos (AE), de los cuales 42 AE fueron informados por pacientes que abandonaron o fueron retirados. En total, 31 pacientes informaron de 116 AE en la población intención-de-tratar, incluyendo 24 pacientes que informaron de 56 AE en el periodo RDM y 26 pacientes que informaron de 60 AE en el periodo MST.

No ocurrieron AE durante los periodos de prueba. Dos AE ocurrieron durante el tratamiento de seguimiento con RDM; ninguno de los cuales estaba relacionado con fármacos.

Los AE informados por los pacientes eran sucesos bien conocidos relacionados con opiáceos o enfermedad. Una parte considerable de los AE informados se consideró improbable que estuvieran relacionados con el fármaco de prueba. Los AE fueron mayoritariamente leves o moderados, y algunos, severos. Los AE estuvieron distribuidos uniformemente entre todos los tratamientos. Los AE más comunes fueron náuseas y vómitos.

Conclusiones-parte clínica

Los resultados indican que RDM administrado una vez al día es tan eficaz y es tan bien tolerado como una dosis igual de MST administrada dividida en dos dosis.

Más pacientes prefirieron RDM una vez al día que MST dos veces al día.

La consistencia de los datos obtenidos en este estudio indican que el diseño utilizado es válido para este tipo de estudio de eficacia, y tiene un poder considerable. Había una buena correlación entre los parámetros relevantes utilizados para evaluar la eficacia.

El perfil de seguridad de RDM es similar al de MST.

Todos los AE clasificados como relacionados con fármacos han sido descritos anteriormente en el tratamiento con morfina.

No se observaron AE severos durante los periodos de prueba. Durante el tratamiento de seguimiento con RDM se observaron 2 AE severos, ninguno de los cuales estaba relacionado con fármacos.

Resultados-parte farmacocinética

Se incluyó el primer paciente el 28 de enero y el estudio está todavía en curso. El último paciente incluido en las listas de datos finalizó el estudio el 22 de mayo de 1996. Se incluyeron cinco pacientes en el informe provisional de pruebas clínicas, 4 de los cuales completaron el estudio. No se han analizado todavía las muestras de uno de los pacientes que completaron el estudio. Todos los pacientes incluidos eran varones en el rango de 55-72 años de edad

\hbox{(p
8),}

peso 50-68 kg. Un paciente abandonó porque dejó de tomar la medicación de prueba.

Todos los pacientes dieron las mismas valoraciones globales para RDM y MST. Un paciente prefirió RDM, los otros no tuvieron preferencia.

Se calcularon las siguientes proporciones (RDM/MST) para los pacientes Nº 137, 140 y 155, respectivamente: AUC^{0-24} (0,86; 0,85; 0,84), AUC^{0-12} (1,22; 1,51; 1,18), AUC^{12-24} (0,47; 0,47; 0,58), C_{max} (0,83; 0,72; 0,60), C_{min} (0,89; 1,98;0,57), C_{seno} (0,78; 1,38; 0,62), índice de fluctuación (0,95; 0,72; 0,72), y X_{u total} (1,63; 0,83; 0,68).

Se calcularon las siguientes diferencias en horas (RDM-MST) para los pacientes Nº 137, 140 y 155, respectivamente: T_{max} (0; -3; -2), HVD (5,45; -0,63; 1,93), y T_{\geq 75% Cmax} (3,53; -1,88; -5,03).

Cuatro pacientes informaron de 23 episodios de sucesos adversos (AE). Tres de los pacientes que completaron el estudio informaron de 20 AE, incluyendo 2 pacientes que informaron de 10 AE en el periodo RDM, y 3 pacientes que informaron de 10 AE en el periodo MST.

No ocurrieron AE durante esta parte del estudio.

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Ensayo 5 (código PDMO-009)

Estudio al azar, de doble ciego, entrecruzado, de tres fases, que evalúa la eficacia y la biodisponibilidad en pacientes con dolor crónico bajo tratamiento con Morfina Repro-Dose® y Contalgin® en estado estable.

Centro de experimentación: "Geriatric Treatment Centre" ["Centro de tratamiento geriátrico"], Tranehaven, Schioldannsvej 31, DK-2920 Charlottenlund, Dinamarca.

Objetivos de la prueba

El objetivo de este estudio era i) investigar la eficacia analgésica y perfil de reacción adversa del fármaco Morfina Repro-Dose® administrado una vez o dos veces diarias, comparándolo con Contalgin® administrado dos veces diarias en pacientes con dolores crónicos estables sensibles a opiáceos, e ii) investigar el perfil farmacocinético de Morfina Repro-Dose®, comparándolo con el de Contalgin® en el régimen de dosificación mencionado.

Diseño y número de pacientes

El estudio era entrecruzado de tres fases, y se distribuyeron aleatoriamente 42 pacientes entre las secuencias de tratamiento detalladas a continuación, tras un periodo de exploración de 5 días. Se sustituyeron los abandonos y abstenciones.

Se administraron cada uno de los tratamientos mencionados durante un periodo de cinco días:

A-B-C

A-C-B

B-A-C

B-C-A

C-A-B

C-B-A

Tratamiento A: Contalgin®. Se administraba la mitad de la dosis diaria de morfina por la mañana, y la mitad de la dosis diaria por la tarde.

Tratamiento B: Morfina Repro-Dose® (dosificación diaria una sola vez). Se administraba la dosis diaria total de morfina por la tarde, y se daban cápsulas de placebo por la mañana.

Tratamiento C: Morfina Repro-Dose® (dosificación diaria de dos veces al día). Se administraba la mitad de la dosis diaria de morfina por la mañana, y la mitad de la dosis diaria por la tarde.

Se administraron los tres tratamientos en dosis diarias de: 20, 40, 60, 80 ó 120 mg.

En la parte farmacocinética del estudio se incluyeron dieciocho de los pacientes incluidos con una necesidad diaria de morfina de 60, 80 ó 120 mg.

Pacientes

Los pacientes incluidos en esta prueba eran pacientes internos y externos con dolores crónicos secundarios a osteoartritis, artritis reumatoide y cáncer de próstata y que requerían morfina. Eran varones y mujeres de, como mínimo, 18 años de edad, y el peso corporal de los pacientes incluidos en la parte farmacocinética estaba entre 40 y 100 kg. Tenían que recibir Doltard® o Contalgin® en dosis estables durante el periodo de exploración de 5 días previo a su inclusión. Su necesidad de morfina debía ser de 20, 40, 60, 80 ó 120 mg diarios durante el periodo de prueba. Se permitió a los pacientes tomar medicación no opiácea para alivio del dolor (por ejemplo, NSAID, corticoesteroides, anticonvulsivos, antidepresivos tricíclicos) y agentes modificadores de la enfermedad (DMARD, incluyendo corticoesteroides), aunque esta medicación debía tomarse en dosis estables durante el periodo de exploración y durante la prueba. No se permitieron tratamientos simultáneos (por ejemplo, radioterapia, quimioterapia). Se excluyeron del estudio los pacientes que sufrían enfermedades gastrointestinales o con insuficiencia hepática y/o renal ya que esto podía influir sobre la absorción, metabolismo y/o excreción del fármaco.

Medicación de prueba

Las cápsulas de Morfina Repro-Dose® de liberación modificada en dosis diarias de 20, 40, 60, 80 ó 120 mg (administradas una vez o dos veces diarias) se compararon con pastillas de Contalgin® de liberación modificada administradas dos veces diarias en las dosis diarias mencionadas. Contalgin®, sin embargo, se dosificó como 10, 20, 30, 40 ó 60 mg dos veces al día. Se encapsularon ambas preparaciones en cápsulas de gelatina roja, y se administraron oralmente. Se proporcionó medicación de escape en forma de pastillas de Palfium (destromoramida) de 5 mg.

Variable principal de eficacia

La variable principal de eficacia de Morfina Repro-Dose® (una vez al día) era el número de fracasos de tratamiento. Un paciente era considerado un fracaso de tratamiento si consumía más medicación de escape durante los tres últimos días del periodo Morfina Repro-Dose® (una vez al día) de la prueba que durante los tres últimos días del periodo Contalgin®.

La variable principal de eficacia de Repro-Dose® Morfina (dos veces al día) era el consumo de medicación de escape durante los tres últimos días del periodo Morfina Repro-Dose® (dos veces al día) comparado con el consumo de medicación de escape durante los tres últimos días del periodo Contalgin®.

Variables secundarias de eficacia

Las variables secundarias a evaluar eran: Tiempo hasta la primera medicación de escape tras cada dosificación (mañana, tarde) durante los tres últimos días en cada periodo, índice de intensidad media del dolor durante los tres últimos días de cada uno de los periodos, valoración global del paciente y del investigador de cada uno de los tratamientos, y preferencia de los pacientes y del investigador por cualquiera de los periodos de tratamiento, si ello era posible.

Parámetros de seguridad

Cada tarde el investigador les preguntaba a los pacientes si habían experimentado o no, y anotado, cualquier suceso adverso. Si la respuesta era positiva, el investigador registraba el suceso, severidad, duración, resultado, intensidad y registraba la relación con la medicación de prueba en un formulario de sucesos adversos.

Realización de la prueba

Cinco días antes de su inclusión, los pacientes eran explorados para la prueba y se les daba información escrita y oral sobre ésta. Si el paciente deseaba ser incluido en la prueba, se le pedía que diese su consentimiento por escrito. Durante esta visita exploratoria, se registraban datos demográficos del paciente, historial médico, co-medicación, razón para el tratamiento con morfina y determinación de la función hepática y renal tras muestreo de sangre.

Durante la exploración de 5 días, el investigador realizó un seguimiento de la intensidad del dolor del paciente y de su medicación, y si permanecía estable, el paciente era considerado elegible para el estudio.

En el día 0, se incluyeron los pacientes al estudio, se les proporcionó la medicación de prueba y medicación de escape (pastillas de Palfium) para los 5 días siguientes.

En el día 5 y en el día 10, los pacientes cambiaron al siguiente tratamiento en la secuencia y devolvían toda la medicación restante (incluyendo la de escape) de los 5 primeros días.

Durante todo el periodo de estudio, los pacientes valoraron la intensidad de su dolor dos veces al día antes de ingerir la medicación de prueba, y por la tarde anotaban en su diario si habían experimentado o no un suceso adverso.

Al final de cada uno de los periodos de tratamiento, los pacientes y el investigador daban su valoración global del tratamiento, y al final de la prueba daban su preferencia por cualquiera de los tres tratamientos, si ello era posible.

El día 15 (al final del estudio), se determinaron las concentraciones del paciente de bilirrubina total y s-creatinina con el fin de evaluar si su función hepática y renal había permanecido estable durante el periodo de estudio.

Además, se recogieron muestras de sangre de los pacientes participantes en la parte farmacocinética del estudio durante un periodo de 24 horas en los días 4-5, 9-10 y 14-15. Se recogieron, también, muestras de orina durante estos periodos de 24 horas.

Morfina Repro-Dose®-conclusión general

Los resultados clínicos demuestran que Morfina Repro-Dose® tiene un perfil en plasma más prolongado que MST Continus® y, al mismo tiempo, proporciona concentraciones tempranas en plasma asegurando un efecto clínico. La comparación entre Morfina Repro-Dose® una vez al día, y MST Continus® dos veces al día en pacientes con dolor crónico demuestra la eficacia y seguridad de los dos regímenes de tratamiento. Sin embargo, más pacientes prefirieron el periodo con Repro-Dose® aunque se trataba de un estudio ciego en el que recibían dosis dos veces al día (placebo por la mañana). Al administrar una vez al día, incluso más pacientes pueden preferir Morfina Repro-Dose® debido a la mayor conveniencia del régimen de tratamiento y puede esperarse un cumplimiento mayor por parte del paciente.

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En comparación con Kapanol®, Morfina Repro-Dose® muestra una prolongación igual del perfil en plasma pero un pico de concentración más temprano,lo que puede ser una ventaja en la prevención del dolor de aparición brusca.

Claims

1. Composición oral de unidades múltiples de liberación modificada para la administración de una cantidad analgésicamente efectiva de un opiáceo, con el fin de obtener tanto un inicio relativamente rápido del efecto analgésico como el mantenimiento de una concentración en plasma analgésicamente activa durante un periodo de tiempo relativamente largo, comprendiendo una dosificación unitaria de la composición, al menos, dos fracciones de unidades múltiples, como se describe a continuación:

: una primera fracción de unidades múltiples recubiertas de liberación relativamente rápida para la liberación relativamente rápida in vivo de un opiáceo con el fin de obtener una concentración en plasma terapéuticamente activa dentro de un periodo de tiempo relativamente corto, y

: una segunda fracción de unidades múltiples recubiertas de liberación retardada para la liberación retardada in vivo de un opiáceo con el fin de mantener una concentración en plasma analgésicamente activa durante un periodo de, al menos, 12 horas, ajustando la formulación de la primera y segunda fracciones, con respecto a la liberación de las mismas y con respecto a la proporción entre ambas en la dosificación unitaria, de manera que se obtiene:

i): una liberación in vitro relativamente rápida del opiáceo de la primera fracción de unidades múltiples de liberación relativamente rápida, según mediciones por el método de disolución III, como se describe en la especificación;

ii): una liberación retardada in vitro del opiáceo de la segunda fracción de las unidades múltiples de liberación retardada, con respecto a la liberación in vitro de la primera fracción del opiáceo, según mediciones por el método de disolución III, como se describe en la especificación,

: ajustando la liberación rápida y la liberación retardada in vitro de manera que la primera fracción ha sido sustancialmente liberada al iniciarse la liberación de la segunda, correspondiendo, al menos, a una liberación del 50% de liberacion del opiáceo contenido en la primera fracción cuando se ha liberado ya un 10% del opiáceo contenido en la segunda fracción, según mediciones por el método de disolución III, mencionado anteriormente.

2. Composición, según la reivindicación 1, en la que las características de disolución in vitro de la primera fracción de unidades múltiples de liberación relativamente rápida proporciona en 0,5 horas una liberación tal como se define por el método de disolución III, mencionado en la reivindicación 1, de, al menos, 30%, tal como al menos 40%, preferentemente al menos 50%, más preferentemente al menos 60%, y con mayor preferencia al menos 70%, con la mayor preferencia al menos 90% del opiáceo.

3. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las características de disolución in vitro de la primera fracción de uunidade múltiples de liberación relativamente rápida proporciona en 1 hora una liberación tal como se define por el método de disolución III, mencionado en la reivindicación 1, de al menos, 50%, tal como al menos 60%, preferentemente al menos 70%, más preferentemente al menos 80%, con mayor preferencia al menos 90%, y con la mayor preferencia al menos 95% del opiáceo.

4. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las características de disolución in vitro de la segunda fracción de unidades múltiples de liberación retardada proporciona en 1 hora una liberación tal como se define por el método de disolución III, mencionado en la reivindicación 1, en el rango de 0%-30%, tal como en el rango de 0%-20%, preferentemente en el rango de 0%-10%, con la mayor preferencia aproximadamente 5% del opiáceo.

5. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las características de disolución in vitro de la segunda fracción de unidades múltiples de liberación retardada proporciona en 3 horas una liberación tal como se define por el método de disolución III, mencionado en la reivindicación 1, en el rango de 10%-70%, tal como en el rango de 15%-60%, preferentemente en el rango de 20%-50%, más preferentemente en el rango de 25%-45%, con la mayor preferencia, aproximadamente, 35% del opiáceo.

6. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que las características de disolución in vitro de la segunda fracción de unidades múltiples de liberación retardada proporciona en 6 horas una liberación tal como se define por el método de disolución III, mencionado en la reivindicación 1, en el rango de 35%-95%, tal como en el rango de 50%-90%, preferentemente en el rango de 60%-80%, más preferentemente en el rango de 65-75%, con la mayor preferencia, aproximadamente, 70% del opiáceo.

7. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las que las características de disolución in vitro de la segunda fracción de unidades múltiples de liberación retardada proporciona en 9 horas una liberación tal como se define por el método de disolución III, mencionado en la reivindicación 1, en el rango de 50%-100%, tal como en el rango de 60%-98%, preferentemente en el rango de 70-95%, más preferentemente en el rango de 80-90%, con la mayor preferencia, aproximadamente, 85% del opiáceo.

8. Composición, según la reivindicación 1, en la que las características de disolución in vitro de la primera y segunda fracciones se ajustan de manera que se ha liberado sustancialmente la primera fracción al iniciarse la liberación de la segunda fracción, correspondiendo, al menos, a una liberación del 50% de la primera fracción cuando se ha liberado un 5% de la segunda fracción, según mediciones por el método de disolución III, mencionado en la reivindicación 1.

9. Composición, según la reivindicación 1, en la que las características de disolución in vitro de la primera y segunda fracciones se ajustan de manera que se ha liberado sustancialmente la primera fracción al iniciarse la liberación de la segunda fracción, correspondiendo, al menos, a una liberación del 70% de la primera fracción cuando se ha liberado un 10% de la segunda fracción, según mediciones por el método de disolución III, mencionado en la reivindicación 1.

10. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las características de disolución in vitro de la composición proporciona en 1 hora una liberación del opiáceo en la primera y segunda fracciones en el rango de 5%-50%, tal como en el rango de 5%-45%, preferentemente en el rango de 15%-40%, con la mayor preferencia en el rango de 20%-35%, tal como, aproximadamente, 27%, tal como se define por el método de disolución V, mencionado en la especificación.

11. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las características de disolución in vitro de la composición proporciona en 3 horas una liberación tal como se define por el método de disolución V, mencionado en la especificación, en el rango de 20%-80%, tal como en el rango de 25%-70%, preferentemente en el rango de 30%-60%, con la mayor preferencia en el rango de 35%-55%, tal como, aproximadamente, un 50%.

12. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las características de disolución in vitro de la composición proporciona en 6 horas una liberación tal como se define por el método de disolución V, mencionado en la especificación, en el rango de 40%-98%, tal como en el rango de 50%-95%, preferentemente en el rango de 60%-90%, más preferentemente en el rango de 65%-85%, con la mayor preferencia en el rango de 70%-83%, tal como, aproximadamente,80%.

13. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que las características de disolución in vitro de la composición proporciona en 9 horas una liberación tal como se define por el método de disolución V, mencionado en la especificación, en el rango de 50%-100%, tal como en el rango de 60%-99%, preferentemente en el rango de 70%-98%, más preferentemente en el rango de 75%-97%, con la mayor preferencia en el rango de 80%-96%, tal como en el rango de 85%-96%, tal como, aproximadamente, 95%.

14. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la proporción entre la primera y segunda fracciones de unidades múltiples en la composición está en el rango de 1:20-1:2, tal como en el rango de 1:10-1:3, preferentemente en el rango de 1:8-1:3, más preferentemente en el rango de 1:7-1:3,5, incluso con mayor preferencia en el rango de 1:3,5-1:4,5, y con la mayor preferencia en la proporción de 1:4, calculado sobre el peso de las fracciones.

15. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el recubrimiento de las fracciones es sustancialmente insoluble en agua, pero es difusible en agua y sustancialmente independiente del pH.

16. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el opiáceo es morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

17. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que el opiáceo es sulfato de morfina.

18. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que el opiáceo es tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Procedimiento para la preparación de una dosificación unitaria de un compuesto farmacéutico oral de unidades múltiples de liberación modificada, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende la incorporación en una dosificación unitaria de, al menos, dos fracciones de unidades múltiples, recubiertas de la manera siguiente:

: una primera fracción de unidades múltiples recubiertas de liberación relativamente rápida para la liberación relativamente rápida in vivo de un opiáceo con el fin de obtener una concentración en plasma terapéuticamente activa en un periodo de tiempo relativamente corto, y una segunda fracción de unidades múltiples recubiertas de liberación retardada para la liberación retardada in vivo de un opiáceo con el fin de mantener una concentración en plasma analgésicamente activa durante un periodo de, al menos, 12 horas.

: ajustando la formulación de la primera y segunda fracciones, con respecto a la liberación de las mismas y con respecto a la proporción entre la primera y segunda fracción en la dosificación unitaria, de manera que se obtiene:

i): una liberación in vitro relativamente rápida del opiáceo de una primera fracción de unidades múltiples de liberación relativamente rápida, según mediciones por el método de disolución III, mencionado en la reivindicación 1;

ii): una liberación in vitro retardada del opiáceo de la segunda fracción de unidades múltiples de liberación retardada relativa a la liberación in vitro de la primera fracción del opiáceo, según mediciones por el método de disolución III, mencionado en la reivindicación 1,

: ajustándose la liberación rápida y retardada in vitro de manera que la primera fracción ha sido sustancialmente liberada al iniciarse la liberación de la segunda fracción, correspondiendo, al menos, a una liberación del 50% del opiáceo contenido en la primera fracción cuando se ha liberado el 10% del opiáceo contenido en la segunda fracción, según mediciones por el método de disolución III, mencionado en la reivindicación 1.