DK173505B1

DK173505B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af en diltiazempellet med langsom afgivelse og anvendelse af således fremstillede pelleter t

Info

Publication number: DK173505B1
Application number: DK198800153A
Authority: DK
Inventors: Dieter Barth
Original assignee: Pharmatec Internat S R L
Priority date: 1987-02-20
Filing date: 1988-01-13
Publication date: 2001-01-15
Also published as: EP0282698A1; EP0282698B1; AU1196988A; DE3856258D1; JP2863528B2; MX10490A; DE3856258T2; ZA881181B; JPH01216934A; BR8800763A; ATE172112T1; ES2125215T3; KR880009640A; DK15388D0; DK15388A; CA1327006C; KR960011232B1

Description

1 DK 173505 B1 FREMGANGSMÅDE TIL FREMSTILLING AF EN DILTIAZEMPELLET MED LANGSOM AFGIVELSE OG ANVENDELSE AF SÅLEDES FREMSTILLEDE PELLETER TIL FREMSTILLING AF EN FAST, ORAL FORM I KAPSLER AF HÅRD GELATINE.

5

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde ti! fremstilling af en diUiazempellet med langsom frigørelse, hvorved en hurtigt frigørende pellet, der består af diltiazem eller et hydrochlorid af diltiazem, forbindes med mindst et bindemiddel og en ydre membran, gennem hvilken frigørelsen af diltiazem kan 10 finde sted i et vandigt medium.

Diltiazem, D-3-acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-(2-dimethylaminoelhyl)-2-(p-methoxyphe-nyl)-1,5-benztiazepin-4(5H)-on, er et medikament, der tilhører calciumanta-gonistemes gruppe, og som har den følgende kemiske struktur: 15 0CH3 v/o^co^ch3 20 [U I , 1 «Λ o dH2CH2N(CH3>2 25 I form af hydrochloridet benyttes det i vidt omfang i behandlingen af koronare hjertesygdomme og af for højt arterieblodtryk, også betegnet hypertensio arterialis. Den gennemsnitlige dosering af orale præparater er på 60 mg tre gange pr. dag. I handlen finder man præparater med langsom afgivelse på 90 mg, der muliggør indgift af en dosis hver tolvte time (to gange pr. dag); i disse præparater afgives 30 det virksomme stof på en forholdsvis langsom og konstant måde, hvilket muliggør opnåelse af medikamentniveauer i blodet, der er langvarige og effektive. Man har DK 173505 B1 benyttet calciumantagonisterne (nifedipin, diltiazem, verapamil) med stort held siden deres indførelse i terapien som antianginamedikamenter, der er virksomme ved de forskellige former for koronare sygdomme (stabil og instabil angina, Prinzmetals angina osv.).

5 Først senere har man påvist, at disse medikamenter på afgørende måde er effektive som hypotensiva, dvs. som stoffer, der er virksomme ved de forskellige former for hypertensio arterialis. Faktisk var nifedipin den første calciumantagonist, som man gjorde brug af som antihypertensivum, og i dag benyttes det på en ikke 10 skarpt afgrænset måde i terapier med denne indikation.

Den anden mere betydningsfulde calciumantagonist, nemlig diltiazem, der blev introduceret meget senere i terapien end nifedipin, er selv blevet og bliver også for nærværende benyttet i vidt omfang i behandlingen af angina pectoris (Am. J.

15 Cardiol., bind 46, 1980, S. J. Rosenthai et al., "Efficacy of diltiazem for control of symptoms of coronary arterial spasm", side 1027-1032; Am. J. Med., bind 72, 1982, J. S. Schroeden et al., "Multiclinic controlled trial of diltiazem for Prinzmetal’s angina", side 227-232; Circulation, bind 68, 1983, M. A. Petru et al., "Short and long-term efficacy of high-dose oral diltiazem for angina due to coronary artery 20 disease", side 139-147; Am. Fleart J., bind 207, 1984, K. Hossack et al., "Long term study of highdose diltiazem in chronic stable exertional angina", side 1215-1220), men fra for nogle år siden er benyttelsen deraf som antihypertensivum -såvel som af nifedipin - blevet mindre og mindre skarpt afgrænset (Eur. J. Clin. Pharmacol., bind 25, 1983, K. Aoki et al., "Hypotensive effects of diltiazem to 25 normal and essential hypertensives", side 475-480; Circ. Res., bind 52 (suppl. I), 1983, Μ. E. Safar et al., "Hemodynamic effects of diltiazem in hypertension”, side 169-173; J. Clin. Pharmacol., bind 24, 1984, B. Trimarco, "Diltiazem in the treatment of mild to moderate essential hypertension", side 218-227; Curr. Ther.

Res., bind 37, 1985, J. E. Lewis et al., "Diltiazem in hypertension a preliminary 30 dose-finding and efficacy multicenter study", side 566-579; Am. J. Cardiol., bind 57, 1986, Yamauchi et al., "Effects of diltiazem hydrochloride on cardiovascular 3 DK 173505 B1 response, platelet aggregation and coagulation activity during exercise testing in systemic hypertension", side 609- 612).

Formålet med den foreliggende opfindelsen er udviklingen af et nyt præparat med 5 langsom afgivelse, hvilket præparat vil være tilstrækkelig virksom ved indgivelse af én enkelt dosis hver fireogtyvende time (én gang pr. dag), og vil alligevel opretholde effektive niveauer i blodet af medikamentet i løbet af hele døgnet.

Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af 10 en diltiazempellet med langsom frigørelse, hvorved en hurtigt frigørende pellet, der består af diltiazem eller et hydrochlorid af diltiazem, forbindes med mindst et bindemiddel og en ydre membran, gennem hvilken frigørelsen af diltiazem kan finde sted i et vandigt medium, hvor fremgangsmåden er ejendommelig ved, at diltiazempelletens ”in vitro"-frigørelseskurve for diltiazem bestemt ved 15 omrøringsmetoden ifølge US Pharmacopoeia XXI har en omtrent lineær profil (36/S, 86/S, 55/S) i løbet af de første 6 timer, hvis hældning ligger mellem 6% pr. time og 11% pr. time, og ved at frigørelsen indtræffer langsomt og gradvis, således at den totale frigjorte andel efter 12 timer ligger mellem 65% og 93% af den totale mængde diltiazem, der er indeholdt i pelleten.

20

Opfindelsen angår endvidere en anvendelse af diltiazempelleter med langsom frigørelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af en fast, oral form i kapsler af hård gelatine, der er beregnet til indgivelse som en enkelt daglig dosis.

25

Den faste orale form i kapsler af hård gelatine indeholder pelleter på basis af diltiazem, hvilke pelleter er opnået ved anvendelse af det virksomme stof sammen med adækvate bindemidler og andre konventionelle excipienser, til styret afgivelse (også betegnet som kontrolleret afgivelse) in vitro af det virksomme stof, således 30 at en langvarig absorption in vivo gøres mulig, og med virksomme niveauer i blodet ved indgivelse af en enkelt dosis hver fireogtyvende time.

, DK 173505 B1 4

Opfindelsen vil blive beskrevet ved hjælp af flere eksempler under henvisning til figurerne på den vedføjede tegning, hvor fig. 1.1. viser kurven for afgivelse af et forsøgsparti 15/S, der er typisk for 5 fase 1, i sammenligning med et referenceprodukt, fig.1.2 og 1.3 viser kurven for absorption in vivo af en dosis på 90 mg af det samme parti henholdsvis afen dosis på 180 mg af et forsøgsprodukt 10 sammenlignet med en dosis bestående af 2 tabletter på 90 mg af referenceproduktet, fig. 2.1 viser kurven for afgivelse in vitro af et forsøgsparti 36/S, der er typisk for fase 2, i sammenligning med et referenceprodukt, 15 fig. 2.2 viser kurverne for niveauerne i blodet af en enkelt dosis på 90 mg og af referenceproduktet, fig. 2.3 viser de respektive kurver for absorption in vitro, 20 fig. 3.1. viser kurven for afgivelse in vitro af et typisk forsøgspræparat (parti 11/C) brugt i fase 3 i sammenligning med kurven for refe re n cep rod u kt et, 25 fig. 3.2 viser kurverne for absorption af medikamentet i mennesker, fig. 4.1 viser kurverne for afgivelse in vitro af nogle forsøgspartier brugt i fase 4, 30 fig. 4.2 viser kurverne for absorption af diltiazem i mennesker, og __ DK 173505 B1 o fig. 4.3 viser blodkurver for den principale metabolit.

EKSPERIMENTEL DEL

5

Enhver ved, at diltiazem er genstand for en hastig metabolisk omdannelse ("first pass effect"), og derfor er biodisponerbarheden af en oral dosis altid lavere end 100%, og toppene i blodet er ikke lineært proportionale med dosen.

10 Med et præparat med hurtig afgivelse fremkalder man f.eks. med en dosis på 60 mg en top i blodet på 65 +/- 9 ng/ml, medens en dosis på 210 mg (ca. 3,5 gange) fremkalder en top i blodet på 315 +/- 60 ng/ml (ca. 5 gange) (Acta Cardiotogica, bind 35, 1980, V. Rovei et al., side 35-45). Det er derfor indlysende, at med forhøjede doser forøges niveauerne i blodet mere end proportionalt, meget 15 sandsynligt på grund af en metabolisk mætning, der for en dels vedkommende neutraliserer "first pass effect"-en. Dette er grunden til, at udviklingen af præparatet ifølge den foreliggende opfindelse er blevet udført i forskellige faser, idet man fra den ene gang til den anden benyttede forskellige doser og forskellige kurver for afgivelse, og idet man ved studier in vivo - i mennesker - verificerede til 20 blod knyttede kurver for absorption og biodisponerbarheden af de forskellige præparater. Alle præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse er sammensat af pelleter indeholdt i kapsler af hård gelatine. Fremstillingen af disse pelleter består i - i fade (eventuelt drageringspander; fransk.: cuvettes), hvori der foretages en hensigtsmæssig påsprøjtning - at overtrække små kom af inert excipiens ("neutral 25 cores") med det virksomme princip, om ønsket blandet med bindemidler, og efterfølgende en påføring af et variabelt lag af en polymer membran med forskelligartet sammensætning, på tværs af hvilken membran selve det virksomme princip migrerer ved diffusion, når pelleten befinder sig i et vandigt miljø. I særdeleshed anvender man som overtræksmembran følgende materialer 30 1) Shellak, , DK 173505 B1 o 2) polymerer baseret på acryimethacrylater og 3) polymerer af ceilulosetypen, såsom ethylcellulose, hydroxyethylcellulose 5 osv.

I hvert tilfælde konditioneres pelleterne i kapsler af hård gelatine med dimensionen 0, -1, -2 alt efter dosen.

10 FASE 1: ! denne fase foretog man fremstillingen af sammensætninger (fr.: formulation) med langsom afgivelse, hvilke sammensætninger i henhold til recepten indeholdt 90 og 180 mg diltiazem, med en afgivelse in vitro, der mest muligt ligner afgivelsen fra det analoge produkt med langsom afgivelse og med 90 mg, som man havde 15 vedtaget at anvende som referenceprodukt i samtlige forsøg. I fig. 1.1 er vist kurver for afgivelse af et forsøgsparti 15/S, der er typisk for denne fase, i sammenligning med referenceproduktet. I den efterfølgende fig. 1.2 kan man iagttage, at kurven for absorption in vivo for en dosis på 90 mg af det samme parti praktisk taget kan lægges oven på kurven for referenceproduktet. I fig. 1.3 er vist 20 kurverne for absorption in vivo af en dosis på 180 mg af forsøgsproduktet sammenlignet med en dosis bestående af tabletter af 90 mg (en tablet hver tolvte time) af referenceproduktet.

I dette tilfælde viser til blod knyttede kurver for forsøgsproduktet - i modsætning til, 25 hvad man iagttog i det foregående tilfælde - en større biodisponerbarhed for forsøgspartiet ledsaget af niveauer, der er mere end proportionale med dosen; alligevel er alle de til blod knyttede kurver karakteriseret ved et fald i niveauerne regnet fra fjerde til sjette time efter indgiften ledsaget af niveauer praktisk taget uden betydning ved den fireogtyvende time. Af denne grund og med det formål at 30 opnå en højere grad af langsom afgivelse ledsaget af effektive niveauer indtil den fireogtyvende time gik man videre til den følgende fase.

7 DK 173505 B1 FASE 2: l denne fase foretog man fremstillingen af sammensætninger (fr.: formulation) med langsom afgivelse, hvilke sammensætninger i henhold til recepten indeholdt 90 og 180 mg diltiazem, med en afgivelse in vitro, der var klart langsommere end 5 afgivelsen af referenceproduktet og også langsommere end afgivelsen af forsøgspartierne i den foregående fase. I fig. 2.1 er vist kurven for afgivelse in vitro af et forsøgsparti 36/S, der er typisk for denne fase, i sammenligning med referenceproduktet. I fig. 2.2 er vist kurverne for niveauerne i blod af en enkelt dosis på 90 mg i mennesker - i form af 90 mg (af forsøgspartiet) og af 10 referenceproduktet - med både det ene og det andet i en enkelt dosis. Derudfra kan man iagttage, at den større langsomhed i afgivelsen i praksis giver sig udtryk i et vist tab i biodisponerbarheden, dernæst fremkalder den lavere afgivelseshastighed en langsommere absorption og derfor en metabolisering, der er mere effektiv og forholdsvis hurtigere. Med andre ord har afgivelseshastigheden 15 en tendens til at nærme sig til den hastighed, der er knyttet til "first pass effect"-en, hvor den til blod knyttede kurve stabiliserer sig på et temmelig lavt niveau.

Modsætningsvis er de resultater, der blev opnået med dosen på 180 mg af den samme forsøgssammensætning, sammenlignet in vivo med en dosis bestående af 20 2 tabletter på 90 mg (en tablet hver tolvte time) af referenceproduktet klart mere gunstige.

I fig. 2.3 er vist de respektive kurver for absorption in vivo.

25 Som man kan iagttage ud fra udviklingen i niveauerne i blodet, er afgivelsen af forsøgssammensætningen klart langsommere end afgivelsen af referenceproduktet, og niveauerne er betydelige selv efter 24 timer; dertil kommer, at arealet under kurverne er praktisk taget ækvivalente, hvilket viser, at hastigheden for absorptionen af et langsomt præparat, såsom præparatet med 90 mg, men i 30 højere dosis, dvs. 180 mg, ligger klart over hastigheden for metabolisering, hvorfor biodisponerbarheden ikke er ændret. Dog fremviser kurven for forsøgsproduktet i 0 DK 173505 B1

O

fig. 2.3 en yderst langsom udvikling i den indledende fase, og af denne grund hersker der tvivl om, hvorvidt niveauet af produktet i blodet i de første 3-4 timer var under de effektive niveauer. Af denne grund mente man, at det var påkrævet af fremstille en ny række af forsøgspræparater, hvori en del af pelleterne med lang-5 som afgivelse er udskiftet med pelleter med umiddelbar afgivelse.

FASE 3: I denne fase har man fremstillet kompositter på 180 mg, der er sammensat af en variabel del på 60-95% af pelieter med langsom afgivelse og med en afgivelse, 10 der er typisk for pelleter i fase 2, og for den resterende dels på 40-5% vedkommende af pelleter med en umiddelbar afgivelse, dvs. ikke overtrukket med en membran, der bevirker en langsom afgivelse. I samme fase blev sammenligningen in vivo foretaget med referenceproduktet indgivet med dosen bestående af 2 tabletter på 90 mg (en tablet hver tolvte time)! I fig. 3.1 er vist 15 kurven for afgivelse in vitro for et typisk forsøgspræparat (parti 11/C) (70% pelieter med langsom afgivelse + 30% pelieter med hurtig afgivelse) i sammenligning med kurven for referenceproduktet, hvorimod der i fig. 3.2 er vist kurverne for absorptionen af medikamentet i mennesker. Med de sidstnævnte kurver har man en klar påvisning af den tidlige fremkomst af effektive niveauer af diltiazem, 20 allerede 15-30 minutter efter indgivelse af forsøgssammensætningen (fr.: la formulation expérimentale), bevirket af den hurtige absorption af medikamentet fra pelleterne med umiddelbar afgivelse og med en top ved den første time; dernæst forekommer der en kort fase med formindskelse af niveauerne, senere kommer der et hurtigt opsving og en ny top ved den tolvte time, og atter en gradvis 25 formindskelse af niveauerne indtil den fireogtyvende time. På dette tidspunkt er niveauerne stadigvæk tilstrækkeligt høje og kun i mindre omfang lavere end niveauerne for referenceproduktet indgivet i to på hinanden følgende doser på 90 mg hver tolvte time. Desuden er det ud fra samme figur indlysende, at biodisponerbarheden i de 24 timer (arealet af området under kurverne) af 30 forsøgspræparatet indgivet i en lille dosis er ækvivalent med biodisponerbarheden af referenceproduktet indgivet i to doser, én hver tolvte time.

9 DK 173505 B1

For helt nylig har man - i en undersøgelse af nifedipin - vist, at hvis medikamentet kommer ind i blodet langsomt og gradvis, er dets effektivitet som antihy-pertensivum meget udtalt, hvorimod, hvis det kommer hurtigt ind i blodet på betydelige niveauer, er virkning som antihypertensivum meget ringe. Dette viser, 5 at i virkeligheden er den antihypertensive virkning af en calciumantagonist, såsom nifedipin, lang bedre, hvis den til blod knyttede kurve forøges på en gradvis snarere end en hastig måde (Clin. Pharmacol. Ther., bind 41, 1987, C. H. Kleinbloesem et al., "Rate of increase in the plasma cencentrations of nifedipine as a major determinant of its hemodynamic effect in humans", side 26-30).

10

Antages den strenge analogi mellem de to medikamenter for givet (A. J. Cardiol., bind 56, 1985, W. H. Frishman et a!., "Comparison of diltiazem and nifedipine for both angina pectoris and systemic hypertension", side 41H- 46H), er det derfor indlysende, at også i tilfældet med diltiazem kan man vente en bedre 15 antihypertensiv effektivitet, når niveauerne i blodet udviser en langsom og gradvis stigning.

Erindres det, at allerede i fase 2 har man opnået tilfredsstillende resultater for biodisponerbarheden, om end det var med til blod knyttede kurver ved langsom 20 behandling af angina- eller anginalignende syndromer.

I lyset af de ovenfor anførte nye iagttagelser på området for hypertensive sygdomme er allerede de præparater, der er beskrevet i den ovenfor anførte fase 2, helt og holdent egnet til benyttelse på dette særlige område af terapien.

25

Med andre ord er præparaterne fra fase 2, hvilke præparater er karakteriseret ved en særdeles god biodisponerbarhed og ved en langsom og gradvis stigning i de til blod knyttede kurver, specielt godt egnede til behandlingen af forskellige former for hypertensio arterialis.

30 10 DK 173505 B1

For at verificere og bekræfte dataene fra den ovennævnte fase 2 har man foretaget en ny række forsøg egnet til at opnå præparater, der fuldstændigt ligner de præparater, der er beskrevet dér, dvs. med karakteristika, der er analoge såvel in vitro som in vivo, og man kan definere denne nye udviklingsfase som den fjerde 5 fase.

I løbet af denne har man dels fremstillet præparater af fra forsøg hidrørende udtagne prøver, dels udført forsøg over biodisponerbarheden på raske voksne frivillige. Nedenfor er der givet en kortfattet beskrivelse af resultaterne knyttet til 10 disse forsøg.

FASE 4: I denne fase har man fremstillet nye sammensætninger, idet der er indført nogle varianter i fremgangsmåderne til fremstilling af pelleterne, med det formål af 15 reproducere og forbedre de karakteristika, der er opnået i det foregående med de i fase 2 fremstillede sammensætninger.

I fig. 4.1 er vist kurverne for afgivelse tn vitro for nogle forsøgspartier fremstillet på denne måde - i forskellige varianter, der teknologisk set er yderligere forbedret - i 20 forhold til kurver for det samme referenceprodukt, hvilket samme refenceprodukt blev benyttet i fase 2. Med det samme referenceprodukt har man behandlet raske voksne frivillige, i hvilke man også har indgivet et af de nye forsøgspartier ved en behandling af "cross-over" typen. I fig. 4.2 er vist kurverne for absorption af diltiazem i mennesker efter sådanne behandlinger.

25 I fig. 4.3 er vist de til blod knyttede kurver for den principale metabolit, nemlig deacetyldiltiazem, i de selv samme personer, der deltog i det ovennævnte forsøg. Den kurve, der er gengivet i fig. 4.2, beviser, at niveauerne i blodet for diltiazem -der er en følge af en enkelt dosis af medikamentet indgivet som en del af 30 sammensætningen som pelleter - i meget høj grad ligner de niveauer, der opnås med to daglige doser (en hver tolvte time) af referenceproduktet.

DK 173505 B1 11

Der fremvises en praktisk taget identisk udvikling i niveauerne for metabolitten deacetyldiltiazem (fig. 4.3), selv om det er med absolutte værdier, der er klart lavere.

5 Kurverne knyttet til fase 4, der netop er nævnt, kan være fuldstændig analoge med kurverne knyttet til fase 2, og de er derfor egnet til at tillægge det således sammensatte diltiazemprodukt en effektivitet, der er afgørende i behandlingen af hypertensio arterialis.

10 EKSEMPLER

De følgende forklarende eksempler angiver fremstillingen af pelleter indeholdende diltiazem i de to former, nemlig formen med hurtig afgivelse og formen med langsom afgivelse.

15

EKSEMPEL A

A.1 PELLETER MED HURTIG AFGIVELSE OG INDEHOLDENDE DILTIAZEM

20 4,00 kg diltiazem og 1,00 kg talkum, der har komstørrelser på fra 40 til 80 pm, blandes i et "vendefad" (fr.: tourne-futs) 1,50 kg mikrogranuler sammensat af saccharose og stivelse, der har komstørrelser på 0,500-0,710 mm, underkastes vending i et fad (eventuelt en 25 drageringspande) med en kurv på 450 mm. På massen, der er under vending, sprøjter man ved hjælp af en speciel membranpumpe 30 g af en opløsning med 40% shellak (shellaktype: Pulver, i tre omgange ekstra afvokset og bleget (fr.: poudre trois cercles extra decirée-blanchie)) i ethylalkohol og bestrør (ordret bestænker (fr.: asperge)) med 100 g af ovennævnte blanding.

30 12 DK 173505 B1

Der skiftes mellem påsprøjtnings- og bestrøningsoperationen, og de gentages 50 gange i alt.

A. 2 PELLETER MED LANGSOM AFGIVELSE OG INDEHOLDENDE DILTIAZEM 5

Den (i punkt A.1) opnåede mængde pelleter underkastes vending i et fad med en diameter på 450 mm og vædes med 40 g af en påsprøjtet opløsning af shellak i ethanol (40%) og bestrøs med 90 g talkum.

10 Der skiftes mellem påsprøjtnings- og bestrøningsoperationen, og de gentages 25 gange i alt.

EKSEMPEL B

15 B.1 PELLETER MED HURTIG AFGIVELSE OG INDEHOLDENDE DILTIAZEM

2,00 kg mikrogranuler sammensat af saccharose og stivelse, der har kornstørrelser på 0,500-0,710 mm, underkastes vending i et fad (eventuelt en drageringspande) af rustfrit stål med en diameter på 450 mm. På massen, der er 20 under vending, sprøjter man ved hjælp af en speciel doseringsmembranpumpe 42 g af en opløsning på 12,5% af polymethacrylater (Eudragit L) i acetone-ethanol og bestrør (ordret bestænker (fr.: asperge)) med 40 g diltiazem, der har kornstørrelser på 40-80 pm.

25 Der skiftes mellem påsprøjtnings- og bestrøningsoperationen, og de gentages 100 gange i alt.

B. 2 PELLETER MED LANGSOM AFGIVELSE OG INDEHOLDENDE DILTIAZEM

13 DK 173505 B1

Den (i punkt B.1) opnåede mængde pelleter underkastes vending i et fad med en diameter på 450 mm og vædes med en påsprøjtet opløsning af poiymethacrylater (Eudragit S) i acetone-ethanol og bestrøs med 65 g talkum.

5 Der skiftes mellem påsprøjtnings- og bestrøningsoperationen, og de gentages 20 gange i alt.

EKSEMPEL C

10 C.1 PELLETER MED HURTIG AFGIVELSE OG INDEHOLDENDE DILTIAZEM

2,00 kg mikrogranuler sammensat af saccharose og stivelse, der har kornstørrelser på 0,500-0,710 mm, underkastes vending i et fad (eventuelt en drageringspande) med en kurv af rustfrit stål med en diameter på 450 mm. På 15 massen, der er under vending, sprøjter man ved hjælp af en membrandoseringspumpe 26 g af en opløsning med 40% shellak i ethanol og bestrør (ordret bestænker (fr.: asperge)) med 80 g diltiazem, der har komstørrelser på 40-80 pm.

Der skiftes mellem påsprøjtnings- og bestrøningsoperationen, og de gentages 50 20 gange i alt.

C.2 PELLETER MED LANGSOM AFGIVELSE OG INDEHOLDENDE DILTIAZEM

Den (i punkt C.1) opnåede mængde pelleter underkastes vending i et fad med en 25 diameter på 450 mm og vædes med 80 g af en påsprøjtet opløsning med 5% ethoxyl N 100 i acetone-ethanol og bestrøs med 54 g talkum.

Der skiftes mellem påsprøjtnings- og bestrøningsoperationen, og de gentages 25 gange I alt.

30 14 DK 173505 B1

EKSEMPEL D

PELLETER INDEHOLDENDE DILTIAZEM, VARIANT 47/S

5 4,00 kg diltiazem og 1,00 kg talkum, der har kornstørrelser på fra 40 til 80 pm, blandes i en "vendefad” (fr.: tourne-futs) 1.50 kg neutrale mikrogranuler sammensat af saccharose og stivelse, der har kornstørrelser på 0,500-0,710 mm, underkastes vending i et fad (eventuelt en 10 drageringspande) med en kurv på 450 mm.

På massen, der er under vending, sprøjter man ved hjælp af en speciel membranpumpe 25 g af en opløsning med 20% Kollidon 30 i ethylalkohol og bestrør (ordret bestænker (fr.: asperge)) med 50 g af ovennævnte blanding.

15

Der skiftes mellem påsprøjtnings- og bestrøningsoperationen, og de gentages 100 gange i alt. På dette punkt sprøjter man på massen, der er under vending, 80 g af en opløsning med 5% Ethoxyl N 100 i acetone-ethanol og bestrør med 50 g talkum. Der skiftes mellem påsprøjtnings- og bestrøningsoperationen, og de 20 gentages 20 gange i alt.

EKSEMPELE

PELLETER INDEHOLDENDE DILTIAZEM, VARIANT 85/S 25 4,00 kg diltiazem og 1,00 kg talkum, der har kornstørrelser på fra 40 til 80 pm, blandes i en "vendefad" (fr.: tourne-futs) 1.50 kg neutrale mikrogranuler sammensat af saccharose og stivelse, der har 30 kornstørrelser på 0,500-0,710 mm. underkastes vending i et fad (eventuelt en drageringspande) med en kurv på 450 mm.

15 DK 173505 B1 På massen, der er under vending, sprøjter man ved hjælp af en speciel membranpumpe 25 g af en opløsning med 20% Carbowax 4000 i ethylalkohol og bestrør (ordret bestænker (fr.: asperge)) med 50 g af ovennævnte blanding.

5 Der skiftes mellem påsprøjtnings- og bestrøningsoperationen, og de gentages 100 gange i alt. På dette punkt sprøjter man på massen, der er under vending, 100 g af en opløsning med 5% Ethoxyl T 100 i acetone-ethanot og bestrør med 50 g talkum. Der skiftes mellem påsprøjtnings- og bestrøningsoperationen, og de gentages 20 gange i alt.

10 15

Claims

16 DK 173505 B1

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en diltiazempellet med langsom frigørelse, hvorved en hurtigt frigørende pellet, der består af diltiazem eller et hy- 5 drochlorid af diltiazem, forbindes med mindst et bindemiddel og en ydre mem bran, gennem hvilken frigørelsen af diltiazem kan finde sted i et vandigt medium, kendetegnet ved, at diltiazempelletens ”in v/froMrig ørel seskurve for diltiazem bestemt ved omrøringsmetoden ifølge US Pharmacopoeia XXI har en omtrent lineær profil (36/S, 86/S, 55/S) i løbet af de første 6 timer, hvis hældning 10 ligger mellem 6% pr. time og 11% pr. time, og ved at frigørelsen indtræffer lang somt og gradvis, således at den totale frigjorte andel efter 12 timer ligger mellem 65% og 93% af den totale mængde diltiazem, der er indeholdt i pelleten.

2. Fremgangsmåde til fremstilling af en diltiazempellet med langsom frigørelse 15 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at frigørelseskurven (36/S) har omtrent følgende numeriske karakteristika: a) Frigørelse af 15% total diltiazem efter 2 h. b) 25% efter 4 h. c) 38% efter 6 h. d) 52% efter 8 h. e) 65% efter 12 h.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af en diltiazempellet med langsom frigørelse 20 ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at pelleten med hurtig frigørelse omfatter et inert centralt korn, der er omgivet af en flerhed af lag af diltiazem og bindemiddel (bindemidler), og ved at denne membran består af en flerhed af lag af talkum og polymerer. DK 173505 B1 17

4. Fremgangsmåde til fremstilling af en pellet med langsom frigørelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at pelleten med hurtig frigørelse kan opnås ved en fremgangsmåde, der omfatter følgende operationer: 5 a) at kornene bringes til at rotere i et belægningsapparat, b) at mindst et bindemiddel i en opløsning med et organisk opløsnings middel, der er udvalgt blandt ethanol og ethanol-acetoneblandinger, sprøjtes på kornene, 10 c) at kornene, der har været udsat for besprøjtning, pulveriseres med et pulver, som i det væsentlige omfatter diltiazem eller et hydrochlorid af diltiazem, 15 d) at operationerne b) og c) gentages skiftevis ca. 50 til 100 gange.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af en diltiazempellet med langsom frigørelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at materialet i kornene er en blanding af stivelse og saccharose, at det organiske opløsningsmiddel er udvalgt blandt 20 ethanol og acetone-ethanolblandinger, og at bindemidlet er udvalgt blandt shel lak og polymethacrylater.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af en diltiazempellet med langsom frigørelse ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at membranen kan fremstilles ved 25 en fremgangsmåde, der omfatter følgende operationer: e) besprøjtning af pelleteme med hurtig frigørelse med en opløsning af en polymer i et organisk opløsningsmiddel, der er udvalgt blandt ethanol og ethanol-acetoneblandinger, 30 18 DK 173505 B1 f) pulverisering af pelieterne med hurtig frigørelse, der har været under kastet besprøjtning, med talkum, g) skiftevis gentagelse af operationerne e) og f) ca. 20 til 25 gange. 5

7. Fremgangsmåde til fremstilling af en diitiazempellet med langsom frigørelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det organiske opløsningsmiddel er udvalgt blandt ethanol og ethanol-acetoneblandinger, og at de polymerer, der udgør membranen, er udvalgt blandt shellak, acrylmethacrylater og cellulosepoly- 10 merer.

8. Anvendelse af diltiazempelleter med langsom frigørelse fremstillet ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 til fremstilling af en fast, oral form i kapsler af hård gelatine, der er beregnet til indgivelse som en enkelt daglig dosis. 15

9. Anvendelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, at hver kapsel indeholder 120 til 360 mg diltiazemækvivalent.

10. Anvendelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, at kapslen indeholder 20 ca. 180 mg diltiazemækvivalent.

11. Anvendelse af en blanding af diltiazempelleter med langsom frigørelse fremstillet ifølge et hvilket som helst af kravene 1 tii 7 og diltiazempelleter med hurtig frigørelse til fremstilling af en fast, oral form, der er beregnet til indgivelse 25 som en enkelt daglig dosis.

12. Anvendelse af en blanding af diltiazempelleter med langsom frigørelse og diltiazempelleter med hurtig frigørelse ifølge krav 11, kendetegnet ved, at den faste, orale form omfatter 60% til 95% pelleter med langsom frigørelse og 30 40% til 5% pelleter med hurtig frigørelse.

19 DK 173505 B1

13. Anvendelse af en blanding af pelleter ifølge krav 12 til fremstilling af en fast, oral kapselform, der indeholder 120 til 360 mg diltiazemækvivalent.

14. Anvendelse ifølge krav 13, kendetegnet ved, at hver kapsel indehol- 5 der ca. 180 mg diltiazemækvivalent.