PL192648B1 - Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną - Google Patents
Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywnąInfo
- Publication number
- PL192648B1 PL192648B1 PL337279A PL33727998A PL192648B1 PL 192648 B1 PL192648 B1 PL 192648B1 PL 337279 A PL337279 A PL 337279A PL 33727998 A PL33727998 A PL 33727998A PL 192648 B1 PL192648 B1 PL 192648B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- type
- formulation according
- delayed release
- pellets
- release pellets
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 95
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 72
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 47
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical group SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 47
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 44
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 44
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 27
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims description 14
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 7
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 claims description 3
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 3
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003929 perindopril erbumine Drugs 0.000 claims description 3
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 3
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 3
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 claims description 3
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 3
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 claims description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 26
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940085822 captopril 50 mg Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007948 fast release tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierajacy inhibitor ACE jako substancje aktywna, zna- mienny tym, ze zawiera nastepujace skladniki, lub jest z nich zlozony: (i) poczatkowa dawka substancji aktywnej, stanowiaca substancje aktywna lacznie z, ewentualnie uzytymi, zaróbkami; (ii) peletki o opóznionym uwalnianiu pierwszego typu, w których substancja aktywna i ewentualnie uzyte zaróbki po- kryte sa powloka; oraz (iii) peletki o opóznionym uwalnianiu drugiego typu, w których substancja aktywna i ewentualnie uzyte zaróbki takze sa pokryte powloka, przy czym stosunek wagowy mas powlok w (ii) i (iii) miesci sie w zakresie od 1 : 2 do 1 : 7 i przy czym powloka pokrywajaca peletki o opóznionym uwalnianiu pierwszego typu oraz powloka pokrywajaca paletki o opóznionym uwalnianiu drugiego typu stanowia powloki z takiego samego odpornego na soki zoladkowe materialu powlokowego i przy czym stosunek zawartosci substancji czynnej w dawce poczatkowej: zawartosci w peletkach o opóznionym uwalnianiu pierwszego typu: zawartosci w peletkach o opóznionym dzialaniu drugiego typu miesci sie w zakresie od 1:3:3 do 1:10:10. 2. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierajacy inhibitor ACE jako substancje aktywna, zna- mienny tym, ze zawiera nastepujace skladniki, lub jest z nich zlozony: (i) poczatkowa dawka substancji aktywnej, stanowiaca substancje aktywna lacznie z, ewentualnie uzytymi, zaróbkami; (ii) peletki o opóznionym uwalnianiu pierwszego typu, w których substancja aktywna i ewentualnie uzyte zaróbki po- kryte sa powloka; oraz (iii) peletki o opóznionym uwalnianiu drugiego typu, w których substancja aktywna i ewentualnie uzyte zaróbki takze sa pokryte powloka, przy czym stosunek wagowy mas powlok w (ii) i (iii) miesci sie w zakresie od 1 : 2 do 1 : 7 i przy czym powloka pokrywajaca peletki o opóznionym uwalnianiu pierwszego typu oraz powloka pokrywajaca paletki o opóznionym uwalnianiu drugiego typu stanowia powloki z takiego samego odpornego na soki zoladkowe materialu powlo- kowego i przy czym stosunek zawartosci substancji czynnej w dawce poczatkowej: zawartosci w peletkach o opóznionym uwalnianiu pierwszego typu: zawartosci w peletkach o opóznionym dzialaniu drugiego typu wynosi 1:2,5:4. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy preparatu farmaceutycznego, dzięki któremu możliwe jest uzyskanie polepszonego uwalniania substancji aktywnej jako funkcji czasu i wartości pH otoczenia. W szczególności, wynalazek dotyczy tego rodzaju preparatu zawierającego, jako substancję aktywną, inhibitor ACE (enzymu przekształcającego angiotensynę), a zwłaszcza preparatu zawierającego kaptopryl.
Znane są farmaceutyczne postacie dawkowania kaptoprylu o powolnym uwalnianiu w ustroju, przeznaczone do kontrolowanego i opóźnionego uwalniania. I tak na przykład, w dokumencie patentowym US-A-5158777 opisano kompozycję, w której część substancji aktywnej (kaptoprylu) uwalnia się natychmiast, a druga część uwalnia się w sposób spowolniony. Uzyskuje się to, według przykładu 2,w taki sposób, że stosuje się dwa rodzaje peletek, przy czym peletki jednego typu, zawierające substancję aktywną, nie są powleczone, podczas gdy peletki drugiego typu, też zawierające substancję aktywną, składają się z rdzenia, zawierającego, między innymi, kaptopryl i kwas askorbinowy, pokrytego powłoką utworzoną z polimeru na bazie kwasu metakrylowego (Eudragit RS), powodującą, że substancja aktywna uwalniana jest w sposób spowolniony. Z opisu DE 4431832 znany jest preparat farmaceutyczny zawierający kaptopryl w dawce inicjującej oraz w dalszej dawce, przy czym preparat zaopatrzony jest w co najmniej dwie różne powłoki.
Do innych, powoli uwalniających lek w ustroju, postaci kaproprylu należy, na przykład, ujawniona w dokumencie patentowym UA-A-4666705 tabletka niepowlekana, zawierająca polimer na bazie kwasu akrylowego, preparat według dokumentu patentowego UA-A-5738850, zawierający kaptopryl łącznie z chitosanem, oraz tabletka powlekana według dokumentu patentowego UA-A-4756911 złożona z rdzenia zawierającego, na przykład, kaptopryl jako substancję aktywną (rubryka 4, wiersz 57), jeden, lub więcej niż jeden rozpuszczalny w wodzie lub pęczniejący w wodzie pierwszorzędowy hydrokoloidalny środek spęczniający z grupami metoksylowymi, jeden, lub więcej niż jeden drugorzędowy hydrokoloidalny środek spęczniający, jeden, lub więcej niż jeden niepęczniejący środek wiążący i/lub wosk, oraz jeden lub większą ilość środków poślizgowych.
Jednakże stwierdzono, że dotychczasowy stan techniki wymaga ulepszenia z tego powodu, że substancja aktywna, według rozwiązań z dotychczasowego stanu techniki, uwalniana jest przedwcześnie, co prowadzi do tego, że terapeutyczny poziom tej substancji w osoczu wykazuje zbyt krótki czas trwania. Poza tym, w przypadku niektórych postaci o opóźnionym uwalnianiu, po przedostaniu się tabletki do jelit, powłoka może rozpuszczać się w czasie niewystarczająco szybkim do uwolnienia substancji aktywnej tak, że składnik aktywny zostaje wydalony zanim jeszcze ulegnie wchłonięciu z przewodu żołądkowo-jelitowego, gdyż w jelicie grubym nie zachodzi już wchłanianie.
Badania stanowiące podstawę wynalazku wykazały, że aczkolwiek preparaty z dotychczasowego stanu techniki wykazują efekt opóźnionego uwalniania in vitro, to jednak in vivo nie jest możliwe uzyskanie stałego i terapeutycznie skutecznego poziomu stężenia we krwi utrzymującego się w dłuższym okresie, lub do uzyskiwania przedłużonego hamowania czynności ACE.
Zgodnie z wynalazkiem problem rozwiązano przez opracowanie nowych preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza preparatów zawierających inhibitor ACE jako substancję aktywną, na przykład zawierających kaptopryl, umożliwiających kontrolowane uwalnianie substancji aktywnej, zwłaszcza w przypadku dawki pojedynczej, a tym samym zapewniających terapeutycznie skuteczny poziom leku we krwi w dłuższym okresie, z minimalnymi tylko zmianami stężenia we krwi, i spełniających wymagania dotyczące natychmiastowego rozpoczynania działania, a ponadto umożliwiających przedłużone hamowanie czynności ACE.
W tym celu opracowano zgodnie z wynalazkiem preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną, charakteryzujący się tym, że zawiera następujące składniki, lub jest z nich złożony:
(i) początkowa dawka substancji aktywnej, stanowiąca substancję aktywną łącznie z, ewentualnie użytymi, zaróbkami;
(ii) peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu, w których substancja aktywna i ewentualnie użyte zaróbki pokryte są powłoką; oraz (iii) peletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu, w których substancja aktywna i ewentualnie użyte zaróbki także są pokryte powłoką, przy czym stosunek wagowy mas powłok w (ii) i (iii) mieści się w zakresie od 1: 2 do 1: 7 iprzy czym powłoka pokrywająca peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu oraz powłoka pokrywająca paletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu stanowią powłoki z takiego samego odpornego na
PL 192 648 B1 soki żołądkowe materiału powłokowego i przy czym stosunek zawartości substancji czynnej w dawce początkowej: zawartości w peletkach o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu: zawartości w peletkach o opóźnionym działaniu drugiego typu mieści się w zakresie od 1:3:3 do 1:10:10.
Wynalazek obejmuje również preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną, charakteryzujący się tym, że zawiera następujące składniki, lub jest z nich złożony:
(i) początkowa dawka substancji aktywnej, stanowiąca substancję aktywną łącznie z, ewentualnie użytymi, zaróbkami;
(ii) peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu, w których substancja aktywna i ewentualnie użyte zaróbki pokryte są powłoką; oraz (iii) peletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu, w których substancja aktywna i ewentualnie użyte zaróbki także są pokryte powłoką, przy czym stosunek wagowy mas powłok w (ii) i (iii) mieści się w zakresie od 1: 2 do 1: 7 iprzy czym powłoka pokrywająca peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu oraz powłoka pokrywająca paletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu stanowią powłoki z takiego samego odpornego na soki żołądkowe materiału powłokowego i przy czym stosunek zawartości substancji czynnej w dawce początkowej: zawartości w peletkach o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu: zawartości w peletkach o opóźnionym działaniu drugiego typu wynosi 1:2,5:4.
W przypadku preparatów według wynalazku, przy użyciu kaptoprylu jako substancji aktywnej, stwierdzono, że stężenie we krwi, z jedynie krańcowo małymi odchyleniami, można ustalić in vivo, a co więcej, że działanie leku rozpoczyna się prawie natychmiast. Nieoczekiwanie stwierdzono, że substancja aktywna jest uwalniana z preparatów według wynalazku w taki sposób, że unika się powstawania na początku pików poziomu stężenia we krwi, a terapeutycznie skuteczne stężenie we krwi utrzymuje się w dłuższym okresie. Ponad wszystko jednak stwierdzono, z zaskoczeniem, że można uzyskać hamowanie czynności ACE w ciągu wyżej wspomnianego średniego czasu działania.
W preparatach według niniejszego wynalazku, substancje powlekające zgodnie z (ii) i (iii) mogą być obecne w ilości mieszczącej się w stosunku wagowym wynoszącym około 1:5.
W związku z tym, zgodnie z wynalazkiem substancję aktywną może stanowić inhibitor ACE (enzymu przekształcającego angiotensynę), a zwłaszcza kaptopryl, moexipril, peryndopryl, chinapryl, ramipryl, spirapril, tandolapril, ich mieszaniny i/lub ich farmaceutycznie dozwolone sole, na przykład chlorowodorki, korzystnie Perindopril erbumine.
Zawartość substancji aktywnej w dawce początkowej może mieścić się w zakresie od 5 do 30% wag całkowitej zawartości substancji aktywnej obecnej w preparacie.
W dawce początkowej, substancja aktywna może występować w postaci proszku, granulek i/lub w postaci peletek, przy czym granulki i peletki mogą zawierać zwykle stosowane zaróbki.
Peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego i drugiego typu można wytworzyć za pomocą naniesienia na peletki, sporządzone dla dawki początkowej, odpowiedniej powłoki.
Powłoki dla peletek o opóźnionym uwalnianiu pierwszego i drugiego typu mogą stanowić otoczki odporne na działanie soków żołądkowych, zwłaszcza mogą to być otoczki na bazie poli(kwasu metakrylowego), korzystnie oparte na Eudragit S.
W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, powłoka peletek o opóźnionym uwalnianiu pierwszego i drugiego typu nie zawiera, poza poli(kwasem metakrylowym), żadnego innego składnika o takiej samej lub większej kwasowości.
Powłoka peletek o opóźnionym uwalnianiu pierwszego i/lub drugiego typu może zawierać zwykłe środki i/lub zaróbki błonotwórcze, a zwłaszcza ftalan dibutylu, poli(glikol etylenowy), cytrynian trietylu (Citroflex), etylocelulozę (Aquacoat), ditlenek tytanu i/lub hydroksypropylometylocelulozę. Można także brać pod uwagę, jako zaróbki, celulozę mikrokrystaliczną i/lub laktozę.
Stosunek wagowy dawki początkowej do peletek o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu do peletek o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu może mieścić się w zakresie od1:1: 1do 1: 10 : 10 i może wynosić, zwłaszcza, około 1: około 1 : około 2.
Preparaty według wynalazku można scharakteryzować następującymi udziałami wagowymi:
- dawka początkowa: od 10 do 30% wag,
- peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu: od 20 do 40% wag, oraz
- peletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu: od 40 do 60% wag. przy czym suma wszystkich trzech składników wynosi 100% wag.
PL 192 648 B1
Zwłaszcza charakterystyczne są następujące udziały wagowe:
- dawka początkowa: około 22,9% wag,
- peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu: około 25,8% wag, oraz
- peletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu: około 51,3% wag. przy czym suma wszystkich trzech składników wynosi 100% wag.
Preparaty według niniejszego wynalazku mogą być sformułowane w postać kapsułki, zwłaszcza kapsułki żelatynowej, przy czym kapsułka taka zawiera wszystkie trzy składniki.
Kapsułka taka może zawierać substancję aktywną w ilości wymaganej dla dawki dziennej lub dawki pojedynczej. I tak, na przykład, kapsułka może obejmować kaptopryl w ilości wymaganej dla dawki dziennej lub dla dawki pojedynczej, korzystnie w ilości mieszczącej się w zakresie od 25 do 300 mg, korzystniej w zakresie od 50 do 200 mg, a najkorzystniej w zakresie od 75 do 150 mg.
Początkowa dawka kaptoprylu, w przeliczeniu na dawkę dzienną lub dawkę pojedynczą, może mieścić się w zakresie od 5 do 30 mg.
Zawartość substancji aktywnej w peletkach może mieścić się w zakresie od 10 do 50%, przy czym do wytworzenia peletek możliwe jest użycie zwykle stosowanych zarobek, takich jak celuloza mikrokrystaliczna i/lub laktoza, a jeśli chodzi o peletki w przypadku trzech składników istnieje możliwość różnej zawartości substancji aktywnej.
Wynalazek objaśniają bardziej szczegółowo następujące przykłady i figury.
Figura 1 pokazuje wpływ działania opóźniającego wywieranego przez kapsułkę kaptoprylu według przykładu 1, w porównaniu z tabletką kaptoprylu o szybkim uwalnianiu.
Figura 2 przedstawia poziom kaptoprylu w osoczu w odniesieniu do hamowania czynności ACE odpowiednio do fig. 1.
Figura 3 przedstawia poziom kaptoprylu w osoczu w odniesieniu do hamowania czynności ACE odpowiednio do przykładu 2 i fig. 4.
P r zyk ł a d 1
A) Wytwarzanie
Kapsułki kaptoprylu o powolnym uwalnianiu wytworzono z peletek trzech różnych typów.
- Peletka 1 (typu 1) ma skład następujący:
Kaptopryl 5 mg
Avicel (celuloza mikrokrystaliczna) 3 mg
Tablettose 2 mg
- Peletki 2 (typu 2): 700 g peletek typu 1 wpierw powleczono cienką warstwą, stanowiącą pierwszą powłokę, wytworzoną z 40,48 g OPADRY II i 250 g wody. Roztwór do utworzenia cienkiej warstwy stanowiącej drugą powłokę miał skład następujący:
Eudragit S 100 62,5 mg
Ftalan dibutylu 6,25 mg
Etanol, 96% 350,00 g
Woda oczyszczona 87,5 g
- Peletki 3 (typu 3): 700 g peletek typu 1 wpierw powleczono cienką warstwą, stanowiącą powłokę początkową, wytworzoną z 40,48 g OPADRY II i 250 g wody. Roztwór do tworzenia cienkiej warstwy stanowiącej drugą powłokę miał skład następujący:
Eudragit S 100 192,5 mg
Ftalan dibutylu 19,25 mg
Etanol, 96% 1078g
Woda oczyszczona 269,5 g
W celu wytworzenia kapsułek kaptoprylu o powolnym uwalnianiu wprowadzono do kapsułki żelatynowej 100 mg peletek typu 1, 700 mg peletek typu 2 i 700 mg peletek typu 3. W ten sposób uzyskano wsad substancji aktywnej wynoszący ogółem 150 mg katoprylu.
B) Testy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne.
Poziom w osoczu i hamowanie ACE oznaczano w otwartym teście krzyżowym opartym na dawkach pojedynczych. Osoby objęte badaniem otrzymywały albo kapsułkę według wynalazku zawierającą 150 mg kaptoprylu, albo preparat porównawczy, zawierający 50 mg kaptoprylu. Na fig. 1 pokazano efekt opóźniający wywołany przez kapsułkę kaptoprylu według wynalazku w porównaniu z tabletką kaptoprylu o szybkim uwalnianiu.
PL 192 648 B1
P r zyk ł a d 2
Wytwarzanie
Do wytworzenia kapsułek kaptoprylu o powolnym uwalnianiu użyto trzech następujących składników:
Składnik 1 (dawka początkowa):
Kaptopryl (proszek) 20 mg
Składnik 2 (peletka o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu):
Kaptopryl 50 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 49,37 mg
Opadry, biały, zawierający hydrat laktozy 2,07 mg
Hydroksypropylometyloceluloza 1,61 mg
Ditlenek tytanu 1,49 mg
Macrogol 4000 0,58 mg
Eudragit S 100 6,13 mg
Ftalan dibutylu 0,61 mg
Składnik 3 (peletka o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu):
Kaptopryl 80 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 81,64 mg
Opadry, biały, zawierający hydrat laktozy 3,37 mg
Hydroksypropylometyloceluloza 2,62 mg
Ditlenek tytanu 2,43 mg
Macrogol 4000 0,93 mg
Eudragit S 100 50 mg
Ftalan dibutylu 5 mg
Zawartość substancji aktywnej w jednej kapsułce wynosiła 150 mg kaptoprylu.
P r zyk ł a d 3
Do wytworzenia kapsułek kaptoprylu o powolnym uwalnianiu użyto trzech następujących składników:
Składnik 1 (dawka początkowa): kaptopryl 50%
Kaptopryl 20 mg Celuloza mikrokrystaliczna 20,12 mg
Składnik 2 (peletka o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu):
kaptopryl 50%
Kaptopryl 50 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 49,36 mg
Opadry, biały, zawierający hydrat laktozy 2,06 mg
Hydroksypropylometyloceluloza 1,61 mg
Ditlenek tytanu 1,50 mg
Macrogol 4000 0,58 mg
Eudragit S 100 6,14 mg
Ftalan dibutylu 0,61 mg
Składnik 3 (peletka o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu):
kaptopryl 50%
Kaptopryl 80 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 81,64 mg
Opadry, biały, zawierający hydrat laktozy 3,37 mg
Hydroksypropylometyloceluloza 2,62 mg
Ditlenek tytanu 2,43 mg
Macrogol 4000 0,93 mg
Eudragit S 100 50 mg
Ftalan dibutylu 5 mg
Także w tym przykładzie, zawartość substancji aktywnej w jednej kapsułce wynosiła 150 mg kaptoprylu.
PL 192 648 B1
P r zyk ł a d 4
Skład kapsułek kaptoprylu o opóźnionym uwalnianiu:
Składnik 1 (dawka początkowa): kaptopryl 50%
Kaptopryl 20 mg
Laktoza D80 56 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 24 mg
Składnik 2 (peletka o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu): kaptopryl 50%
Peletki kaptoprylu 50% 99,93 mg
Opadry 5,78 mg
Eudragit S 100 6,17 mg
Ftalan dibutylu 0,62 mg
Woda 44,33 mg
Etanol, 96% 34,54 mg
Składnik 3 (peletka o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu):
Peletki kaptoprylu 50% 160,21 mg
Opadry 9,27 mg
Eudragit S 100 49,56 mg
Ftalan dibutylu 4,96 mg
Woda 126,61 mg
Etanol, 96% 277,56 mg
Całkowita zawartość substancji aktywnej w jednej kapsułce o opóźnionym uwalnianiu wynosiła 150 mg kaptoprylu.
Claims (36)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną, znamienny tym, że zawiera następujące składniki, lub jest z nich złożony:(i) początkowa dawka substancji aktywnej, stanowiąca substancję aktywną łącznie z, ewentualnie użytymi, zaróbkami;(ii) peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu, w których substancja aktywna i ewentualnie użyte zaróbki pokryte są powłoką; oraz (iii) peletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu, w których substancja aktywna i ewentualnie użyte zaróbki także są pokryte powłoką, przy czym stosunek wagowy mas powłok w (ii) i (iii) mieści się w zakresie od 1 : 2 do 1 : 7 i przy czym powłoka pokrywająca peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu oraz powłoka pokrywająca paletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu stanowią powłoki z takiego samego odpornego na soki żołądkowe materiału powłokowego i przy czym stosunek zawartości substancji czynnej w dawce początkowej: zawartości w peletkach o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu: zawartości w peletkach o opóźnionym działaniu drugiego typu mieści się w zakresie od 1:3:3 do 1:10:10.
- 2. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną, znamienny tym, że zawiera następujące składniki, lub jest z nich złożony:(i) początkowa dawka substancji aktywnej, stanowiąca substancję aktywną łącznie z, ewentualnie użytymi, zaróbkami;(ii) peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu, w których substancja aktywna i ewentualnie użyte zaróbki pokryte są powłoką; oraz (iii) peletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu, w których substancja aktywna i ewentualnie użyte zaróbki także są pokryte powłoką, przy czym stosunek wagowy mas powłok w (ii) i (iii) mieści sięw zakresie od 1 : 2 do 1 : 7 i przy czym powłoka pokrywająca peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu oraz powłoka pokrywająca paletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu stanowią powłoki z takiego samego odpornego na soki żołądkowe materiału powłokowego i przy czym stosunek zawartości substancji czynnej w dawce początkowej: zawartości w peletkach o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu: zawartości w peletkach o opóźnionym działaniu drugiego typu wynosi 1:2,5:4.PL 192 648 B1
- 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że substancje powlekające zgodnie z pkt. (ii) i (iii) obecne są w ilości mieszczącej się w stosunku wagowym wynoszącym około 1 : 5.
- 4. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że substancje powlekające zgodnie z pkt. (ii) i (iii) obecne są w ilości mieszczącej się w stosunku wagowym wynoszącym około 1 : 5.
- 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor ACE (enzymu przekształcającego angiotensynę) zawiera kaptopryl, moexipril, peryndopryl, chinapryl, ramipryl, spirapril, tandolapril, ich mieszaniny i/lub ich farmaceutycznie dozwolone sole, korzystnie chlorowodorki, a w szczególności perindopril erbumine.
- 6. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że jako inhibitor ACE (enzymu przekształcającego angiotensynę) zawiera kaptopryl, moexipril, peryndopryl, chinapryl, ramipryl, spirapril, tandolapril, ich mieszaniny i/lub ich farmaceutycznie dozwolone sole, korzystnie chlorowodorki, a w szczególności perindopril erbumine.
- 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że substancja aktywna w dawce początkowej występuje w postaci proszku, granulek i/lub peletek.
- 8. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że substancja aktywna w dawce początkowej występuje w postaci proszku, granulek i/lub peletek.
- 9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że paletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu i/lub peletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu wytworzone zostały za pomocą pokrycia dawki początkowej, w postaci peletek, odpowiednią powłoką.
- 10. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu i/lub peletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu wytworzone zostały za pomocą pokrycia dawki początkowej, w postaci peletek, odpowiednią powłoką.
- 11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że powłoka peletek o opóźnionym uwalnianiu pierwszego i drugiego typu stanowi powłokę na podstawie poli(kwasu metakrylowego), korzystnie Eudragitu S.
- 12. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że powłoka peletek o opóźnionym uwalnianiu pierwszego i drugiego typu stanowi powłokę na podstawie poli(kwasu metakrylowego), korzystnie Eudragitu S.
- 13. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że powłoka poza poli(kwasem metakrylowym) nie zawiera żadnych innych składników o takiej samej lub większej kwasowości.
- 14. Preparat według zastrz. 12, znamienny tym, że powłoka poza poli(kwasem metakrylowym) nie zawiera żadnych innych składników o takiej samej lub większej kwasowości.
- 15. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że powłoka zawiera zwykłe środki i/lub zaróbki błonotwórcze, a zwłaszcza ftalan dibutylu, poli(glikol etylenowy), cytrynian trietylu (Citroflex), etylocelulozę (Aquacoat), ditlenek tytanu i/lub hydroksypropylometylocelulozę.
- 16. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że powłoka zawiera zwykłe środki i/lub zaróbki błonotwórcze, a zwłaszcza ftalan dibutylu, poli(glikol etylenowy), cytrynian trietylu (Citroflex), etylocelulozę (Aquacoat), ditlenek tytanu i/lub hydroksypropylometylocelulozę.
- 17. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawartość substancji aktywnej w początkowej dawce substancji aktywnej mieści się w zakresie od 5 do 30% wagowych całkowitej zawartości substancji aktywnej obecnej w preparacie.
- 18. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że zawartość substancji aktywnej w początkowej dawce substancji aktywnej mieści się w zakresie od 5 do 30% wagowych całkowitej zawartości substancji aktywnej obecnej w preparacie.
- 19. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy pierwszego składnika do drugiego składnika do trzeciego składnika mieści się w zakresie od 1: 1 : 1 do 1: 10 : 10, a zwłaszcza wynosi około 1 : około 1: około 2.
- 20. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek wagowy pierwszego składnika do drugiego składnika do trzeciego składnika mieści się w zakresie od 1 : 1 : 1 do 1: 10 : 10, a zwłaszcza wynosi około 1 : około 1: około 2.
- 21. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawartość substancji aktywnej w dawce początkowej, korzystnie w postaci peletek, w peletkach o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu i/lub w peletkach o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu, mieści się w zakresie od 10 do 50% wagowych, przy czym zawartość substancji aktywnej w tych trzech składnikach może być taka sama lub różna.
- 22. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że zawartość substancji aktywnej w dawce początkowej, korzystnie w postaci peletek, w peletkach o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu i/lubPL 192 648 B1 w peletkach o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu, mieści się w zakresie od 10 do 50% wagowych, przy czym zawartość substancji aktywnej w tych trzech składnikach może być taka sama lub różna.
- 23. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wykazuje następujące udziały wagowe:- dawka początkowa: od 10 do 30% wag,- peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu: od 20 do 40% wag, oraz- peletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu: od 40 do 60 % wag. przy czym suma wszystkich trzech składników wynosi 100% wag.
- 24. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że wykazuje następujące udziały wagowe:- dawka początkowa: od 10 do 30% wag,- peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu: od 20 do 40% wag, oraz- peletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu: od 40 do 60% wag. przy czym suma wszystkich trzech składników wynosi 100% wag.
- 25. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wykazuje następujące udziały wagowe:- dawka początkowa: około 22,9% wag,- peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu: około 25,8% wag, oraz- peletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu: około 51,3% wag.-przy czym suma wszystkich trzech składników wynosi 100% wag.
- 26. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że wykazuje następujące udziały wagowe:- dawka początkowa: około 22,9% wag,- peletki o opóźnionym uwalnianiu pierwszego typu: około 25,8% wag, oraz- peletki o opóźnionym uwalnianiu drugiego typu: około 51,3% wag. przy czym suma wszystkich trzech składników wynosi 100% wag.
- 27. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać kapsułki, zwłaszcza kapsułki żelatynowej, przy czym kapsułka ta zawiera wszystkie trzy składniki.
- 28. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że ma postać kapsułki, zwłaszcza kapsułki żelatynowej, przy czym kapsułka ta zawiera wszystkie trzy składniki.
- 29. Preparat według zastrz. 27, znamienny tym, że kapsułka zawiera substancję aktywną w ilości wymaganej dla dawki dziennej lub dawki pojedynczej.
- 30. Preparat według zastrz. 28, znamienny tym, że kapsułka zawiera substancję aktywną w ilości wymaganej dla dawki dziennej lub dawki pojedynczej.
- 31. Preparat według zastrz. 27 albo 29, znamienny tym, że kapsułka zawiera kaptopryl w ilości wymaganej dla dawki dziennej lub dawki pojedynczej, zwłaszcza w ilości mieszczącej się korzystnie w zakresie od 25 do 300 mg, korzystniej w zakresie od 50 do 200 mg, a najkorzystniej w zakresie od 75 do 150 mg.
- 32. Preparat według zastrz. 28 albo 30, znamienny tym, że kapsułka zawiera kaptopryl w ilości wymaganej dla dawki dziennej lub dawki pojedynczej, zwłaszcza w ilości mieszczącej się korzystnie w zakresie od 25 do 300 mg, korzystniej w zakresie od 50 do 200 mg, a najkorzystniej w zakresie od 75 do 150 mg.
- 33. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że dawka początkowa kaptoprylu stanowiącego substancję aktywną, w przeliczeniu na dawkę dzienną lub pojedynczą, mieści się w zakresie od 5 do 30 mg.
- 34. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że dawka początkowa kaptoprylu stanowiącego substancję aktywną, w przeliczeniu na dawkę dzienną lub pojedynczą, mieści się w zakresie od 5 do 30 mg.
- 35. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zaróbki zawiera celulozę mikrokrystaliczną i/lub laktozę.
- 36. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że jako zaróbki zawiera celulozę mikrokrystaliczną i/lub laktozę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19724696A DE19724696A1 (de) | 1997-06-12 | 1997-06-12 | Pharmazeutische Zubereitung mit drei Pelletarten |
| PCT/EP1998/003536 WO1998056355A1 (de) | 1997-06-12 | 1998-06-12 | Kontrolliert freisetzende pharmazeutische zubereitung mit einem ace-hemmer als wirkstoff |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337279A1 PL337279A1 (en) | 2000-08-14 |
| PL192648B1 true PL192648B1 (pl) | 2006-11-30 |
Family
ID=7832182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL337279A PL192648B1 (pl) | 1997-06-12 | 1998-06-12 | Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6267990B1 (pl) |
| EP (1) | EP0994696B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002504108A (pl) |
| CN (1) | CN1260714A (pl) |
| AT (1) | ATE259637T1 (pl) |
| AU (1) | AU736357B2 (pl) |
| CA (1) | CA2295013A1 (pl) |
| DE (2) | DE19724696A1 (pl) |
| DK (1) | DK0994696T3 (pl) |
| ES (1) | ES2216296T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0002719A3 (pl) |
| IL (1) | IL133442A0 (pl) |
| NO (1) | NO996049L (pl) |
| NZ (1) | NZ501726A (pl) |
| PL (1) | PL192648B1 (pl) |
| SK (1) | SK169999A3 (pl) |
| TR (1) | TR199903069T2 (pl) |
| WO (1) | WO1998056355A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA985142B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1469737A (zh) * | 2000-10-16 | 2004-01-21 | ��һ��������ҩ��ʽ���� | 口腔内快速崩解的药用组合物及其制备方法 |
| FR2818550B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controle de perindopril |
| WO2004000280A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-12-31 | Shire Laboraties, Inc. | Pharmaceutical formulations with improved bioavailability |
| FR2841140B1 (fr) | 2002-06-24 | 2004-10-01 | Servier Lab | Microcapsules pour la liberation retardee et controlee du perindopril |
| ATE482694T1 (de) * | 2002-07-05 | 2010-10-15 | Temrel Ltd | Zusammensetzung zur kontrollierten wirkstoffabgabe |
| EP1680110B1 (en) * | 2003-11-04 | 2011-01-05 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Once daily dosage forms of trospium |
| EP1680100A4 (en) | 2003-11-04 | 2012-08-08 | Supernus Pharmaceuticals Inc | QUATERNARY AMMONIUM COMPOUNDS CONTAINING BIOAVAILABILITY ACTIVATORS |
| US20050203168A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Angiotensin converting enzyme inhibitor use for treatment and prevention of gastrointestinal disorders |
| DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
| KR100593795B1 (ko) | 2004-10-12 | 2006-06-30 | 대원제약주식회사 | 안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제 |
| US8080579B2 (en) * | 2005-10-03 | 2011-12-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease |
| US7731604B2 (en) * | 2006-10-31 | 2010-06-08 | Taylor Made Golf Company, Inc. | Golf club iron head |
| EP2317985A2 (en) * | 2008-07-30 | 2011-05-11 | Panacea Biotec Limited | Modified release ramipril compositions and uses thereof |
| MX2017003556A (es) | 2014-09-19 | 2017-07-14 | Procter & Gamble | Formas de dosificacion de fenilefrina de liberacion pulsada. |
| US10278930B2 (en) | 2017-03-16 | 2019-05-07 | The Procter & Gamble Company | Method for relieving sinus congestion |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2836447A1 (de) * | 1978-08-19 | 1980-02-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue bunitrolol-retardform |
| US4728512A (en) * | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| AU591248B2 (en) * | 1986-03-27 | 1989-11-30 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharaceutical preparation |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| US5876754A (en) * | 1992-01-17 | 1999-03-02 | Alfatec-Pharma Gmbh | Solid bodies containing active substances and a structure consisting of hydrophilic macromolecules, plus a method of producing such bodies |
| DE4431832A1 (de) * | 1994-09-07 | 1996-03-14 | Cordes Guenter Dr | Arzneimittelzubereitung für ACE-Hemmer |
| DE19511131A1 (de) * | 1995-03-27 | 1996-10-02 | Basf Ag | Mechanisch stabile feste Wirkstoffzubereitungsformen |
-
1997
- 1997-06-12 DE DE19724696A patent/DE19724696A1/de not_active Ceased
-
1998
- 1998-06-12 HU HU0002719A patent/HUP0002719A3/hu unknown
- 1998-06-12 ES ES98933605T patent/ES2216296T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 ZA ZA9805142A patent/ZA985142B/xx unknown
- 1998-06-12 CA CA002295013A patent/CA2295013A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-12 TR TR1999/03069T patent/TR199903069T2/xx unknown
- 1998-06-12 PL PL337279A patent/PL192648B1/pl unknown
- 1998-06-12 EP EP98933605A patent/EP0994696B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 SK SK1699-99A patent/SK169999A3/sk unknown
- 1998-06-12 NZ NZ501726A patent/NZ501726A/en unknown
- 1998-06-12 DK DK98933605T patent/DK0994696T3/da active
- 1998-06-12 IL IL13344298A patent/IL133442A0/xx unknown
- 1998-06-12 AU AU83368/98A patent/AU736357B2/en not_active Ceased
- 1998-06-12 WO PCT/EP1998/003536 patent/WO1998056355A1/de active IP Right Grant
- 1998-06-12 DE DE59810803T patent/DE59810803D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-12 AT AT98933605T patent/ATE259637T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 JP JP50162599A patent/JP2002504108A/ja active Pending
- 1998-06-12 CN CN98806157A patent/CN1260714A/zh active Pending
-
1999
- 1999-12-08 NO NO996049A patent/NO996049L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-12-13 US US09/460,055 patent/US6267990B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE259637T1 (de) | 2004-03-15 |
| AU736357B2 (en) | 2001-07-26 |
| HUP0002719A2 (hu) | 2000-12-28 |
| IL133442A0 (en) | 2001-04-30 |
| PL337279A1 (en) | 2000-08-14 |
| US6267990B1 (en) | 2001-07-31 |
| DE19724696A1 (de) | 1998-12-24 |
| TR199903069T2 (xx) | 2000-05-22 |
| WO1998056355A1 (de) | 1998-12-17 |
| CA2295013A1 (en) | 1998-12-17 |
| CN1260714A (zh) | 2000-07-19 |
| EP0994696A1 (de) | 2000-04-26 |
| DE59810803D1 (de) | 2004-03-25 |
| DK0994696T3 (da) | 2004-06-01 |
| NO996049L (no) | 2000-02-07 |
| ES2216296T3 (es) | 2004-10-16 |
| NZ501726A (en) | 2001-09-28 |
| SK169999A3 (en) | 2000-07-11 |
| JP2002504108A (ja) | 2002-02-05 |
| EP0994696B1 (de) | 2004-02-18 |
| NO996049D0 (no) | 1999-12-08 |
| ZA985142B (en) | 2000-01-12 |
| AU8336898A (en) | 1998-12-30 |
| HUP0002719A3 (en) | 2001-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78835B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform. | |
| KR940000100B1 (ko) | 메토프롤롤염을 함유하는 서방형 제제의 제조방법 | |
| US5686105A (en) | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery | |
| US4904476A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
| US6515010B1 (en) | Carvedilol methanesulfonate | |
| US4728512A (en) | Formulations providing three distinct releases | |
| EP0660705B1 (en) | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine | |
| US6905708B2 (en) | Controlled release oral dosage form | |
| FI80829B (fi) | Foerfarande foer att framstaella nya orala instatnpreparat av dipyridamol. | |
| US6620439B1 (en) | Chrono delivery formulations and method of use thereof | |
| KR100421347B1 (ko) | 약학 혼합 제제 | |
| SK283081B6 (sk) | Tuhá perorálna aplikačná forma s regulovaným uvoľňovaním | |
| CA2130595A1 (en) | Controlled release-initiation and controlled release-rate pharmaceutical composition | |
| UA112632C2 (uk) | Дозована форма з модифікованим вивільненням фебуксостату (варіанти) | |
| CS244909B2 (en) | Production method of retarded form of bromohexine | |
| GB2128088A (en) | Oral mopidamol preparations | |
| PL192648B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną | |
| US4370313A (en) | Nitrofurantoin dosage form | |
| JP2003510346A (ja) | 新規医薬組成物 | |
| KR970001656B1 (ko) | 조절흡수 딜티아젬 제제 | |
| WO1997033574A1 (fr) | Comprimes a liberation prolongee a base de valproate metallique | |
| CA2309542A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| WO2004024128A2 (en) | Modified release ketoprofen dosage form | |
| CA2685214C (en) | Improved controlled release oral dosage form | |
| KR840000692B1 (ko) | 디피리다몰 서방출형 제제의 제조방법 |