KR100421347B1 - 약학 혼합 제제 - Google Patents

약학 혼합 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100421347B1
KR100421347B1 KR10-2001-7006570A KR20017006570A KR100421347B1 KR 100421347 B1 KR100421347 B1 KR 100421347B1 KR 20017006570 A KR20017006570 A KR 20017006570A KR 100421347 B1 KR100421347 B1 KR 100421347B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
hydrochlorothiazide
acceptable salt
weight
granules
Prior art date
Application number
KR10-2001-7006570A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010080578A (ko
Inventor
헬러루돌프
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8233041&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100421347(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20010080578A publication Critical patent/KR20010080578A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100421347B1 publication Critical patent/KR100421347B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

본 발명은 고혈압증, 협심증, 심장 부전과 같은 심장 및 심혈관 질환 및 이에 연관된 질병의 치료를 위한 약학 혼합 제제에 관한 것으로, 활성 물질인 카르베딜올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하이드로클로로티아자이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라 약학적으로 통상적인 첨가제를 함유한다.

Description

약학 혼합 제제{PHARMACEUTICAL COMBINATION PREPARATIONS}
하기 화학식 I의 화합물인 카르베딜올은 상표명 딜라트렌드(Dilatrend; 등록상표) 하에서 수년간 시판되어온 추가적인 α1-차단 활성을 갖는 β-차단제이다:
하기 화학식 II의 화합물인 하이드로클로로티아자이드는 명칭 에시드렉스(Esidrex; 등록상표) 하에서 수년간 시판되어온 이뇨제이다:
이뇨제와 β-차단제와의 조합물은 고혈압증, 협심증, 심장 부전과 같은 심장 및 순환계 질환 및 이에 연관된 질병의 치료에 오랫동안 성공적으로 사용되어져 왔다. 카르베딜올 및 하이드로클로로티아자이드의 조합 치료법의 장점을 발견코자 하는 많은 연구가 수행되어져 왔다(예컨대, 위드만(Widmann) 등의 문헌[Eur. J. Clin. Pharmacol. 38(2) 143-146, 1990]; 반 데 도이스(van der Does) 등의 문헌[Eur. J. Clin. Pharmacol. 38(2) 147-152, 1990]; 맥타비시(McTavish) 등의 문헌[Drugs 45(2), 232-258, 1993]). 상기 언급된 모든 연구에서, 2가지 활성 물질인 카르베딜올 및 하이드로클로로티아자이드를 2개의 정제 형태로 연속적으로 투여하였다. 2가지 활성 물질을 함께 고정 혼합하는 것이 이제까지는 실현되지 않았다.
2가지 활성 물질인 카르베딜올 및 하이드로클로로티아자이드는 용해도가 서로 달라, 함께 과립화되는 경우 활성 물질의 방출 및 생체이용률이 부적합한 최종 생성물을 제공한다. 이는 상기 2가지의 활성 물질을 혼합 제제, 예를 들면 정제로 제공하는데 문제를 일으킨다.
본 발명의 목적은 상기 언급된 단점을 피하고자 함이다.
본 발명은 심장 및 심혈관 질환 및 이에 연관된 질병의 치료에 적합하고 카르베딜올 및 하이드로클로로티아자이드를 활성 물질로 함유하는 약학 혼합 제제에 관한 것이다.
본 발명은 활성 물질인 카르베딜올 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하이드로클로로티아자이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라 약학적으로 통상적인 첨가제를 함유하는 약학 혼합 제제에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 고혈압증, 협심증, 심장 부전과 같은 심장 및 순환계 질환 및 이에 연관된 질병의 치료를 위한 상기 혼합 제제의 용도에 관한 것이다.
"약학 혼합 제제"란 용어는 2가지 이상의 활성 물질을 동시에 함유하는 약학적으로 허용가능한 투여형으로 이해될 것이다.
화학식 I 및 II의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 Na 또는 K 염과 같은 알칼리 염, Ca 및 Mg 염과 같은 알칼리 토금속 염 뿐만 아니라, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 톨루엔설폰산과 같은, 살아있는 유기체에 대해 비독성인 유기산 또는 무기산을 함유한다.
과립의 "건조 손실"이란 원 과립과 일정한 중량까지 건조된 과립 사이의 중량 차이를 중력계에서 측정한 것으로 이해될 것이다. 건조는, 예를 들면, 자외선 램프, 극초단파 장치, 고온 공기 송풍기가 장착된 승온의 건조 오븐내에서 수행될 수 있다.
과립의 수분 측정은 포스 엘렉트릭(Foss Electric)사의 슈퍼매틱(SUPERMATIC) 고감도 습도계로 수행된다(정밀도±0.25%). 측정 원리는 측정된 물질의 유전체 상수를 측정함에 기초한다. 250g 양의 시료가 사용되었다.
본 발명에 따른 혼합 제제의 바람직한 양태에서, 카르베딜올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 하이드로클로로티아자이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:0.5 내지 1:10, 바람직하게는 1:0.5 내지 1:5, 특히 1:2이다.
경구 투여형으로, 카르베딜올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 10 내지 50㎎, 바람직하게는 25㎎ 함유하고, 하이드로클로로티아자이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 5 내지 30㎎, 바람직하게는 12.5㎎으로 함유하는, 본 발명에 따른 혼합 제제가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 혼합 제제는 정제 및/또는 피복제에 결합제, 가소제, 희석제, 담체, 활택제, 대전방지제, 흡수제, 분리제, 분산제, 당의 래커(lacquer), 소포제, 필름 형성제, 유화제, 붕해제 및 충진제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 정제 또는 과립은, 예를 들면, 풍미-개선 첨가제 뿐만 아니라 방부제, 안정화제, 수분보유제 및 유화제로 통상 사용되는 물질, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액 및 기타 첨가제들을 함유할 수 있다.
상기 언급된 첨가제는 유기 또는 무기 물질, 예를 들면, 물, 당, 염, 산, 염기, 알콜, 유기 중합성 화합물 등을 포함할 수 있다. 락토스, 사카로스, 마그네슘 스테아레이트, 다양한 셀룰로스 및 치환된 셀룰로스, 중합성 셀룰로스 화합물, 고도로 분산된 이산화규소, 옥수수 전분, 활석 및 다양한 중합성 폴리비닐피롤리돈 화합물이 바람직한 첨가제이다. 예를 들면, 가교결합되지 않은, 분자량이 8,000 내지 630,000, 바람직하게는 25,000인 폴리비닐피롤리돈, 및 분자량이 1,000,000보다 큰 가교결합된 폴리비닐피롤리돈이 사용될 수 있다. 제조에 사용된 모든 첨가제는 비독성이며 유리하게는 활성 물질의 생체이용률을 변경시키지 않는 것이 전제조건이다.
0 내지 50중량%의 락토스, 0 내지 50중량%의 사카로스, 0 내지 10중량%의 마그네슘 스테아레이트, 0 내지 30중량%의 셀룰로스, 0 내지 10중량%의 폴리비닐피롤리돈, 0 내지 10중량%의 중합성 셀룰로스 화합물, 0 내지 10중량%의 고도로 분산된 이산화규소 및 0 내지 20중량%의 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 첨가제로 함유하는 고체 투여형이 특히 바람직하다.
130㎎의 고체 투여형마다 약 25㎎의 카르베딜올, 약 12.5㎎의 하이드로클로로티아자이드, 약 25.0㎎의 사카로스, 약 28.06㎎의 락토스, 약 1.78㎎의 폴리비닐피롤리돈, 약 20.17㎎의 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 약 10 내지 0㎎의 미세결정질 셀룰로스, 약 5.32㎎의 고도로 분산된 이산화규소 및 약 2.17㎎의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 본 발명에 따른 혼합 제제가 특히 바람직하다.
또한, 놀랍게도 혼합 제제의 제조에 사용된 방법이 2가지 활성 물질 과립들을 한번의 작업으로 안정적인 하나의 정제로 압착시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 혼합 제제의 제조에 요구되는 활성 물질 및 첨가제는 공지되어 있거나(카르베딜올; EP 0004920 호; 하이드로클로로티아자이드: 클리만(A. Kleemann) 등의 문헌[Pharmaceutically Active Substances; Syntheses, Patents, Uses, 2ndEdition, published by Georg Thieme, 1982, page 469]) 또는 시판되거나또는 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 혼합 제제의 제조 방법은 이후에 기술된 단계를 포함할 수 있으나, 이들 개별적인 단계에 제한되는 것은 아니다:
a) 카르베딜올 과립의 제조 단계;
b) 하이드로클로로티아자이드 과립의 제조 단계;
c) 각각 6 내지 20%의 과립 수분 함량 및 0.1 내지 1.5g/㎖의 벌크 밀도를 가지며 이들 과립 수분 함량 및 벌크 밀도가 서로 30% 이상, 바람직하게는 20% 이상 차이나지 않는 카르베딜올 과립 및 하이드로클로로티아자이드 과립을 압착 물질로 가공하는 단계;
d) c) 단계에서 수득된 압착 물질로부터 고체 투여형, 바람직하게는 정제를 제조하는 단계.
카르베딜올 과립은 바람직하게는 유동상 과립화에 의해 제조되며, 하이드로클로로티아자이드 과립은 바람직하게는 고속 혼합기-과립기[예컨대, 디오스나 P 450(DIOSNA P 450)]에서의 과립화에 의해 제조된다.
카르베딜올 과립 및 하이드로클로로티아자이드 과립의 과립 수분 함량은 바람직하게는 10 내지 15%이다.
2개의 과립의 벌크 밀도는 바람직하게는 0.4 내지 0.75g/㎖이다.
특정한 양태에서, 카르베딜올 제제 단독 뿐만 아니라 혼합 제제에는 광보호 필름이 제공될 수 있다.
카르베딜올은 빛에 특히 민감한 활성 물질이므로, 활성 물질의 명확한 갈색 착색은 이들 형태가 빛에 노출되는 경우 순수한 활성 물질의 경우에서 뿐만 아니라 상이한 투여량의 카르베딜올-함유 약제의 경우에 있어서도 일어날 수 있다.
"광보호 필름"이란 바람직하게는 분무에 의해 투여형에 도포된 수성 필름 현탁액에 기초한 피복물로 이해될 것이다.
필름 현탁액은 바람직하게는 10 내지 50중량%의 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트) 2:1, 800,000, 1 내지 10중량%의 소듐 시트레이트, 1 내지 25중량%의 메틸-하이드록시프로필셀룰로스, 0 내지 20중량%의 마크로골 10,000, 5 내지 40중량%의 활석, 2 내지 25중량%의 이산화티탄, 0 내지 10중량%의 인디고카민 착색 래커, 0 내지 2중량%의 폴리소르베이트 및 0 내지 1.0중량%의 디메티콘을 함유한다.
7g의 필름 현탁액마다 약 2.348㎎의 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트) 2:1, 800,000, 약 0.308㎎의 소듐 시트레이트, 약 1.018㎎의 메틸하이드록시프로필셀룰로스, 약 0.644㎎의 마크로골 10,000, 약 1.624㎎의 활석, 약 0.950㎎의 이산화티탄, 약 0.170㎎의 인디고카민 착색 래커, 약 0.034㎎의 폴리소르베이트 및 약 0.004㎎의 디메티콘을 함유하는 광보호 필름이 특히 바람직하다.
폴리소르베이트 20에서 폴리소르베이트 85 유형에 이르기까지의 모든 폴리소르베이트(폴리옥시에틸렌 유도체), 바람직하게는 폴리소르베이트 80이 필름 피복에 사용될 수 있다.
상기 기술된 광보호 필름은 예를 들면, 단독으로 뿐만 아니라 혼합 제제로 카르베딜올을 함유하는 정제와 같은 경구 투여형의 필름 피복을 위해 사용되며, 물론, 빛에 민감성인 다른 활성 물질을 함유하는 정제에도 또한 적합하다.
또한, 본 발명의 추가적인 양태는 광보호 필름의 적용을 위한 방법을 포함한다.
카르베딜올은 물에 간신히 녹을 수 있으며, 카르베딜올-함유 약제는 특히 고함량의 붕해제(15 내지 20중량%의 가교결합된 폴리비닐피롤리돈)를 함유한다.
그러나, 한번의 작업으로 5중량% 이상의 붕해제 함량을 갖는 정제에 수성 현탁액을 직접 도포하는 것이 문제점을 갖는다는 것을 당분야의 숙련가들이라면 잘 알것이다. 정제의 붕해제와 필름 현탁액의 물이 접촉함으로써 반응이 일어나는데, 이는 정제의 표면을 연화시킨다.
이제 놀랍게도, 이후로 기술된 방법에 의해, 예를 들면, 상기 언급된 필름 현탁액과 같은 수성 현탁액, 바람직하게는 수성 광보호 현탁액을 한번의 작업으로 5% 이상의 붕해제 함량을 갖는 정제에 도포할 수 있음이 발견되었다.
필름 피복의 개시시의 특정 절차가 하기 방법에 중요하다: 한편으로는 정제 표면상에 필름을 형성할 수 있으며 다른 한편으로는 정제 표면으로부터 가급적 빨리 필름 현탁액의 물을 제거하기 위해 출발시 분무비는 매우 낮아야 한다. 대량의 공기를 공급하고 당의 탕관에서 고온의 공기를 공급함으로써 상기 절차를 추가로 돕는다. 상기 필름 피복제의 중요한 상이 완료되자마자, 즉, 얇은 필름이 전체 정제위에 형성되자마자, 통상적인 필름 피복의 경우에서 일반적인 정도까지 분무비를 증가시킬 수 있다. 필름 피복은 상기 증가된 분무비를 사용하여 마지막까지 수행될 수 있다.
또한, 상기 언급된 특정 필름 피복 절차가 필름 현탁액 조성물에 의해 촉진되고 보조된다.
필름 피복될 정제를 당의 탕관[예컨대, 브룩크스(BRUCKS)사 제품인 50㎏의 당의 탕관, 모델 XI]에 첨가하고 광보호 현탁액[예컨대, 왈터(WALTHER)사 제품인 이중 분무 노즐(파일럿(PILOT) 유형, 모델 WA)에 의한 필름 피복제]로 필름 피복시킨다.
하기 자료는 상기 언급된 당의 탕관 및 이중 분무 노즐을 사용한 필름 피복에 관한 것이다. 그러나, 이들 수치는 사용된 장비에 따라 다양할 수 있다.
고체 투여 형태의 필름 피복은 처음 30 내지 70분, 바람직하게는 50분 동안에는 분당 30 내지 50g, 바람직하게는 40g의 필름 현탁액으로 수행되고, 이어 필름 피복이 종결될때까지는 분당 60 내지 90g, 바람직하게는 74g의 필름 현탁액으로 수행된다.
변형된 방법으로, 40 내지 60분 후에 분무비는 분당 60 내지 90g의 최대치까지 연속적으로 증가될 수 있다.
상기 기술된 필름 피복 방법은, 예를 들면, 5% 이상의 붕해제 함량을 갖는 정제와 같은 임의의 약학적으로 허용가능한 고체 투여형의 필름 피복에 사용될 수 있다.
그러므로, 예를 들면, 0 내지 20중량%의 카르베딜올, 0 내지 50중량%의 락토스, 0 내지 50중량%의 사카로스, 0 내지 10중량%의 마그네슘 스테아레이트, 0 내지 30중량%의 셀룰로스, 0 내지 10중량%의 폴리비닐피롤리돈, 0 내지 10중량%의 고도로 분산된 이산화규소 및 0 내지 20중량%의 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 약학적으로 허용가능한 고체 투여형은 약학적으로 허용가능한 필름 현탁액으로 피복될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 따라 제조된 혼합 제제 및 피복된 필름은 놀랍게도 장기간의 안정성을 가진다.
본 발명에 따른 혼합 제제의 바람직한 투여형은 경구 투여를 위한 것이다. 바람직한 투여형은 정제, 캡슐 및 당의정이고, 바람직하게는 정제이다.
본 발명에 따른 혼합 제제가 투여되는 투여량은 환자의 연령 및 요구 정도 및 투여 경로에 따라 달라진다. 일반적으로, 일일 약 10 내지 50㎎의 투여량의 카르베딜올 및 약 5 내지 30㎎의 투여량의 하이드로클로로티아자이드가 고려된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 기술하고자 하는 의도이며, 이에 의해 제한되지는 않는다.
실시예 1
카르베딜올 과립의 제조
a) 현탁액의 제조
64,500g의 정제된 물을 탕관에 넣고 15,000g의 체질된 락토스 D80, 7,500g의 체질된 사카로스 및 1,500g의 폴리비닐피롤리돈 25,000[예컨대, 콜리돈(Kollidon) 25]을 이에 첨가하고 30분 동안 교반시키면서 용해시킨다. 후속적으로, 3,000g의 고도로 분산된 이산화규소[예컨대, 에어로실(Aerosil) 200] 및 37,500g의 미세 결정질 카르베딜올을 상기 용액에 첨가하고 균일한 현탁액이 제조될때까지 30분 동안 교반시킨다. 현탁액을 콜로이드 밀(mill)상에서 펌핑하고 상이한 용기로 수동으로 체질한다. 침착을 방지하기 위해서 유동상 과립화가 종결될때까지 현탁액을 계속적으로 교반시킨다.
b) 유동상 과립화
30,000g의 미세하게 분쇄된 사카로스 및 15,000g의 가교결합된 폴리비닐피롤리돈[예컨대, 플라스돈(Plasdone) XL]을 유동상 과립기[예컨대, 글라트(GLATT)-WSG 150]의 팬에 넣는다. a)하에서 수득된 현탁액을 2.2㎜의 이중 노즐을 통해 튜브 펌프(튜브 내부 직경: 10㎜)를 사용하여 도입한다(첫 번째 물질: 현탁액; 두 번째 물질:6바의 정제된 압축 공기). 분무 과립화는 약 80℃의 공기 공급 온도 및 약 34 내지 37℃의 제조 온도에서 일어난다. 사용된 공기의 수분 함량은 상대 습도의 50 내지 70%의 양이고, 분무 시간은 약 120분이다.
c) 체질(Sieving)
유동상 과립화 후에 과립을 1.2㎜의 메시 크기를 갖는 체에 통과시킨다.
d) 최종 혼합
8,250g의 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(예컨대, 플라스돈 XL) 및 3,000g의 고도로 분산된 이산화규소(예컨대, 에어로실 200)를 1.2㎜의 메시 크기를 갖는 체에 통과시키고 혼합기[예컨대, 뢰디그(LODIGE)사 제품인 보습 혼합기]내에서 과립과 함께 균일화한다. 이어서, 2,250g의 마그네슘 스테아레이트를 1.2㎜의 메시 크기를 갖는 체에 통과시키고, 체질된 마그네슘 스테아레이트를 과립과 간단하게 혼합하면 과립 수율이 확립된다(목표 중량: 123,000g). 후속적으로, 최종 혼합물의 IPC(in process control, 공정 중 제어) 수치를 결정하는데, 하기 목표가 되는 수치를 달성할 필요가 있다:
과립화 수분 11.5 내지 12.5%
건조 손실(극초단파) 2.0 내지 3.0%
벌크 밀도 0.50 내지 0.65g/㎖
실시예 2
하이드로클로로티아자이드 과립의 제조
a) 과립화 용액의 제조
1,040g의 폴리비닐피롤리돈 25,000(예컨대, 콜리돈 25)을 교반시키면서 9,620g의 물에 용해시킨다.
b) 활성 물질 및 첨가제의 과립화
19,500g의 하이드로클로로티아자이드 및 28,340g의 락토스를 혼합기-과립기(예컨대, 디오스나)에서 4분 동안 혼합시킨다. 이후에, 10,660g의 a)의 과립화 용액을 2바의 분무 압력으로 혼합기에 분무하고 혼합기-과립기에서 5분 동안 과립화한다. 습기가 있는 과립을 건조시켜 75℃의 입구 온도에서 제한된 최종 수분까지 건조시킨다.
c) 과립 체질
b)의 건조된 과립을 1.25㎜의 메시 크기를 갖는 파르마 체에 통과시키고 후속적으로 과립 수분을 측정한다. 목표 수치는 9.5 내지 11.0%이다. 후속적으로,과립 중량을 측정한다(목표 중량: 74,880g).
d) 최종 혼합물의 제조
7,280g의 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(예컨대, 플라스돈 XL), 2,080g의 고도로 분산된 이산화규소(예컨대, 에어로실 200) 및 1,040g의 마그네슘 스테아레이트와 함께 15,600g의 미세결정질 셀룰로스를 1.25㎜의 메시 크기를 갖는 파르마 체에 통과시킨다. 상기 체질된 물질 및 체질된 c)의 과립을 파르마 혼합기에 첨가하고 30초 동안 혼합시킨다. 최종 혼합물을 파르마 용기에 충진시키고 수율을 측정한다. 후속적으로, 최종 혼합물의 IPC 수치를 측정하는데, 하기 목표가 되는 수치를 달성할 필요가 있다:
과립화 수분 10.0 내지 11.0%
건조 손실(극초단파) 1.5 내지 2.5%
벌크 밀도 0.50 내지 0.65g/㎖
실시예 3
카르베딜올-하이드로클로로티아자이드 압착 물질의 제조
a) 압착 물질의 혼합
70,340g의 하이드로클로로티아자이드 과립 및 120,160g의 카르베딜올 과립을 적당한 파르마 혼합기(예컨대, 뢰디그사 제품인 보습 혼합기)에 넣고 균일하게 혼합시킨다. 혼합 시간은 3분이다. 최종 혼합물을 빛이 통과할 수 없는 밀폐된 용기에 충진시키고 수율을 측정한다(목표 중량: 19,500g). 후속적으로, 최종 혼합물의 IPC 수치를 측정하는데, 하기 목표가 되는 수치를 달성할 필요가 있다:
과립화 수분 11.0 내지 12.0%
건조 손실(극초단파) 2.0 내지 3.0%
벌크 밀도 0.50 내지 0.65g/㎖
실시예 4
정제의 제조
압착 물질을 컴퓨터로 제어된 고성능 회전 정제 압착기[예컨대, 자동 압착력 제어 뿐만 아니라 정제 중량을 조절 및 제어하는 키리안(KILIAN) TX 40]를 사용하여 정제로 압착하고, 이를 빛이 통과할 수 없는 용기에 저장한다.
실시예 5
필름 피복제에 의한 카르베딜올-함유 약제의 보호
a) 필름 현탁액의 제조
364g의 파르마코트(Pharmacoat=methylhydroxyprophylcellulose, 메틸하이드록시프로필셀룰로스), 230g의 마크로골 10,000, 110g의 나트륨 시트레이트, 979g의 활석, 339g의 이산화티탄, 12g의 트윈(Tween, 폴리소르베이트 80), 61g의 인디고카민 착색 래커 및 4g의 디메티콘을 교반시키면서 6,900g의 고온(30 내지 60℃)의 물에 용해시킨다. 균일한 용액을 콜로이드 밀을 통해서 2회 통과시킨다. 401g의 유드라지트(Eudragit) NE 30D를 필름 피복 바로 전에 첨가한다.
b) 필름 피복
60 내지 70㎏의 실시예 3의 비분진성 정제를 당의 탕관에 넣고 a)의 현탁액으로 필름 피복시킨다. 코어를 위로부터 분무시키는데, 코어상으로부터 분무 노즐의 거리는 약 60 내지 70㎝이다. 1.8㎜의 직경을 갖는 이중 노즐(압축 공기/액체)이 본 목적을 위해 사용된다. 분무된 공기 압력(정제된 압축 공기)은 3바이고, 주입 공기의 온도는 70℃이며, 주입 공기량은 350 내지 500m3/h이고, 사용된 공기량은 700 내지 1,000m3/h이다. 튜브 펌프를 사용하여 액체를 혼입하는데, PVC 파이프는 8㎜의 외부 직경 및 4㎜의 내부 직경을 갖는다. 펌프 속도는 처음 50분 동안은 10rpm이며 후속적으로 25rpm이다. 필름 현탁액에 기초하여, 펌프 속도는 처음 50분 동안은 40g의 현탁액/분이고 후속적으로(약 추가의 100분) 74g의 현탁액/분 이하까지 단계적으로 증가된다. 탕관의 회전 속도는 처음 50분 동안에는 12rpm이며 이후에는 18rpm이다. 탕관 경도는 60°이다.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 정제를 상기 기술된 방법에 따라서 제조할 수 있다:
활성 물질
카르베딜올 25.000㎎
하이드로클로로티아자이드 12.500㎎
첨가제
사카로스 Ph. Eur. 25.000㎎
락토스 1H2O Ph. Eur. 28.060㎎
폴리비닐피롤리돈 25.000 Ph. Eur. 1.780㎎
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 NF 20.170㎎
미세결정질 셀룰로스 Ph. Eur. 10.000㎎
고도로 분산된 이산화규소 Ph. Eur. 5.320㎎
마그네슘 스테아레이트 Ph. Eur. 2.170㎎
필름 피복제
폴리(에틸 아세테이트, 메틸 아크릴레이트) 2:1, 800,000 2.248㎎
소듐 시트레이트 Ph. Eur. 0.308㎎
메틸하이드록시프로필셀룰로스 Ph. Eur. 1.018㎎
마크로골 10.000 0.644㎎
활석 Ph. Eur. 1.624㎎
이산화티탄 Ph. Eur. 0.950㎎
인디고카민 착색 래커 0.170㎎
폴리소르베이트 80 Ph. Eur. 0.034㎎
디메티콘 0.004㎎

Claims (22)

  1. 카르베딜올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 하이드로클로로티아자이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 통상적인 첨가제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는, 고혈압증, 협심증, 심장 부전과 같은 심장 및 순환계 질환 및 이에 연관된 질병의 치료를 위한 고체 투여형의 약학 혼합 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하이드로클로로티아자이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 카르베딜올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비가 1:0.5 내지 1:10인 약학 혼합 제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    10 내지 50㎎의 카르베딜올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 5 내지 30㎎의 하이드로클로로티아자이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 혼합 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    결합제, 붕해제, 활택제, 흡수제, 분리제, 충진제 및 담체를 첨가제로서 함유하는 약학 혼합 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    0 내지 50중량%의 락토스, 0 내지 50중량%의 사카로스, 0 내지 10중량%의 마그네슘 스테아레이트, 0 내지 30중량%의 셀룰로스, 0 내지 10중량%의 폴리비닐피롤리돈, 0 내지 10중량%의 중합성 셀룰로스 화합물, 0 내지 10중량%의 고도로 분산된 이산화규소 및 0 내지 20중량%의 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 약학 혼합 제제.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. a) 각각 6 내지 20%의 과립 수분 함량 및 0.1 내지 1.5g/㎖의 벌크 밀도를 가지며 이들 과립 수분 함량 및 벌크 밀도가 서로 30% 이상 차이나지 않는 카르베딜올 과립과 하이드로클로로티아자이드 과립을 압착 물질로 가공하는 단계; 및
    b) a) 단계에서 수득된 압착 물질로부터 고체 투여형을 제조하는 단계
    를 포함하는,
    카르베딜올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 하이드로클로로티아자이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 통상적인 첨가제를 함유하는 약학 혼합 제제의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    카르베딜올 과립 및 하이드로클로로티아자이드 과립의 과립 수분 함량이 10 내지 15%인 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    벌크 밀도가 0.4 내지 0.75g/㎖인 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    정제 압착기를 사용하여 압착 물질을 정제로 가공하는 방법.
  13. 제 9 항에 있어서,
    수득된 고체 투여형을 약학적으로 허용가능한 수성 필름 현탁액으로 피복하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    고체 투여형의 필름 피복을, 처음 30 내지 70분 동안에는 분당 30 내지 50g의 필름 현탁액으로, 이어 필름 피복이 종결될때까지는 분당 60 내지 90g의 필름 현탁액으로 수행하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 약학적으로 허용가능한 혼합 제제.
  16. 제 1 항에 있어서,
    제 13 항 또는 제 14 항의 방법에 따라 제조된 약학적으로 허용가능한 혼합 제제.
  17. 제 1 항에 있어서,
    붕해제 함량이 5중량% 이상이고 약학적으로 허용가능한 수성 필름 현탁액으로 피복된 약학 혼합 제제.
  18. 붕해제 함량이 5중량% 이상이고 약학적으로 허용가능한 수성 필름 현탁액으로 피복된, 약학적으로 허용가능한 고체 투여형.
  19. 제 18 항에 있어서,
    카르베딜올을 활성 물질로 함유하는 약학적으로 허용가능한 고체 투여형.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
KR10-2001-7006570A 1998-11-27 1999-11-20 약학 혼합 제제 KR100421347B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98122489 1998-11-27
EP98122489.2 1998-11-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010080578A KR20010080578A (ko) 2001-08-22
KR100421347B1 true KR100421347B1 (ko) 2004-03-06

Family

ID=8233041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-7006570A KR100421347B1 (ko) 1998-11-27 1999-11-20 약학 혼합 제제

Country Status (22)

Country Link
US (3) US6403579B1 (ko)
EP (1) EP1131072B1 (ko)
JP (2) JP2002531395A (ko)
KR (1) KR100421347B1 (ko)
CN (1) CN1184971C (ko)
AR (1) AR020287A1 (ko)
AT (1) ATE238056T1 (ko)
AU (1) AU765977B2 (ko)
BR (1) BR9915610A (ko)
CA (1) CA2352361C (ko)
CO (1) CO5011053A1 (ko)
DE (1) DE69907252T2 (ko)
DK (1) DK1131072T3 (ko)
ES (1) ES2195638T3 (ko)
MY (1) MY121831A (ko)
PE (1) PE20001302A1 (ko)
PT (1) PT1131072E (ko)
TR (3) TR200200982T2 (ko)
TW (1) TWI228414B (ko)
UY (1) UY25821A1 (ko)
WO (1) WO2000032174A2 (ko)
ZA (1) ZA200104280B (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20001302A1 (es) * 1998-11-27 2000-11-30 Hoffmann La Roche Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida
WO2002065834A2 (en) * 2000-10-24 2002-08-29 Smithkline Beecham Corporation Novel formulations of carvedilol
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
IN191028B (ko) * 2001-05-17 2003-09-13 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
CA2483054A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol monocitrate monohydrate
JP2005533822A (ja) 2002-06-27 2005-11-10 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド 臭化水素酸カルベジロール
BR0312102A (pt) 2002-06-27 2007-05-29 Sb Pharmco Inc sais de fosfato de carvedilol e/ou seus solvatos, composições correspondentes, e/ou métodos de tratamento
EP1562552A1 (en) 2002-11-08 2005-08-17 Egalet A/S Controlled release carvedilol compositions
ATE495732T1 (de) 2003-03-26 2011-02-15 Egalet As Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
WO2004094378A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of carvedilol form-ii
WO2005030201A1 (fr) * 2003-09-26 2005-04-07 Shuyi Zhang Preparation a liberation prolongee contenant de l'hydrochlorothiazide et du carvedilol/atenolol
JP5072364B2 (ja) * 2003-11-25 2012-11-14 スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物、対応する医薬組成物、制御放出処方および治療またはデリバリー方法
EP1686986A4 (en) 2003-11-25 2009-05-27 Sb Pharmco Inc CARVEDILOL SALTS, CORRESPONDING COMPOSITIONS, METHODS OF ADMINISTRATION AND / OR TREATMENT
WO2005051325A2 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Carvedilol compositions methods of treatment and delivery
PT1691804E (pt) * 2003-12-02 2007-07-04 Nicox Sa Derivados nitrooxi carvedilol e de outros bloqueadores beta como fármacos anti-hipertensores
EP2281556A1 (en) * 2005-02-25 2011-02-09 F. Hoffmann-La Roche AG Tablets with improved drugs substance dispersibility
WO2007144175A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising hydrochlorothiazide and telmisartan
GB0612540D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Galenical formulations of organic compounds
WO2008114276A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 Lupin Limited Novel oral controlled release composition of carvedilol
WO2008148798A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
EP2393484A1 (en) 2009-02-06 2011-12-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
CA2766179A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet Ltd. Controlled release formulations
AU2011226324B2 (en) * 2010-03-10 2015-09-24 Nogra Pharma Limited Compositions for colon lavage and methods of making and using same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760069A (en) * 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2643556B1 (fr) * 1989-02-27 1993-03-05 Sanofi Sa Composition pharmaceutique a liberation prolongee d'acide valproique
IL100796A (en) * 1991-01-30 1998-09-24 Wellcome Found Water-dispersed tablets containing acyclovir or lemotrigin
EP0546593B1 (en) * 1991-10-30 1997-09-03 Glaxo Group Limited Multi-layered compositions containing histamine or serotonin antagonists
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
FR2752162B1 (fr) * 1996-08-07 1998-11-06 Jouveinal Lab Comprime de maleate de trimebutine pellicule
DE19637082A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Schnellzerfallende Pellets
PE20001302A1 (es) * 1998-11-27 2000-11-30 Hoffmann La Roche Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760069A (en) * 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000032174A3 (en) 2000-11-16
MY121831A (en) 2006-02-28
WO2000032174A2 (en) 2000-06-08
CO5011053A1 (es) 2001-02-28
TR200200981T2 (tr) 2002-06-21
US6403579B1 (en) 2002-06-11
KR20010080578A (ko) 2001-08-22
EP1131072B1 (en) 2003-04-23
CN1184971C (zh) 2005-01-19
TWI228414B (en) 2005-03-01
ZA200104280B (en) 2002-08-26
JP2002531395A (ja) 2002-09-24
AR020287A1 (es) 2002-05-02
JP2007077160A (ja) 2007-03-29
CA2352361C (en) 2007-01-02
TR200200982T2 (tr) 2002-06-21
CA2352361A1 (en) 2000-06-08
DE69907252D1 (de) 2003-05-28
EP1131072A2 (en) 2001-09-12
DE69907252T2 (de) 2004-01-29
ES2195638T3 (es) 2003-12-01
ATE238056T1 (de) 2003-05-15
AU765977B2 (en) 2003-10-09
AU1506500A (en) 2000-06-19
TR200101470T2 (tr) 2001-11-21
US20040087578A1 (en) 2004-05-06
BR9915610A (pt) 2001-08-14
UY25821A1 (es) 2001-07-31
PE20001302A1 (es) 2000-11-30
US20020052367A1 (en) 2002-05-02
CN1328460A (zh) 2001-12-26
PT1131072E (pt) 2003-08-29
DK1131072T3 (da) 2003-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100421347B1 (ko) 약학 혼합 제제
AU629071B2 (en) Solid pharmaceutical compositions containing cimetidine
KR100348585B1 (ko) 다리페나신을함유하는약학제제
US4309404A (en) Sustained release pharmaceutical compositions
CA1147651A (en) Sustained release pharmaceutical compositions
US5028664A (en) Drug-release controlling coating material for long acting formulations
KR20010074914A (ko) 오메프라졸 제형
US6805881B1 (en) Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same
KR20020002321A (ko) 미감이 차폐된 약제학적 입자
IE53543B1 (en) New oral dipyridamole preparations
JP2005516020A (ja) ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法
JPH10509180A (ja) 胃腸障害の処置用のファモチジンとスクラルファートの安定化組成物
BRPI0615014A2 (pt) composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma
CA2435714C (en) Fenofibrate tablets
PL192648B1 (pl) Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną
AU633757B2 (en) Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
AU1456999A (en) Novel oral dosage form for carvedilol
EP0425298A2 (en) Sustained-release preparation of basic medical agent hydrochloride
EP0906754B1 (en) Rapid-release s1452 tablets
JPH0236571B2 (ja) Jizokuseiseizai
CA2547398A1 (en) Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating
JPH06157313A (ja) ニカルジピン持続性製剤とその製造方法
MXPA01005300A (es) Preparaciones de combinacion farmaceutica
MXPA00004573A (en) Novel oral dosage form for carvedilol

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130130

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140129

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150129

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151230

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161229

Year of fee payment: 14

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171228

Year of fee payment: 15

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190212

Year of fee payment: 16