JP2002531395A - 医薬合剤 - Google Patents
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Abstract
Description
かつカルベジロール(carvedilol)及びヒドロクロロチアジドを活性物質として
含む、医薬合剤(pharmaceutical combination preparation)に関する。
商標)の商品名で数年間市販されている、更にα1−遮断活性を有するβ−遮断
薬である。
(登録商標)の名で数十年間上市されている利尿薬である。
関連疾患のような心臓及び循環系障害の処置において長い間使用されて好結果を
得てきた。カルベジロールとヒドロクロロチアジドとの併用療法の利点を調査し
た多くの研究が存在する(例えば、Widmannら, 1990, Eur J Clin Pharmacol 38
(2) 143-146;van der Doesら, 1990, Eur J Clin Pharmacol 38(2) 147-152;M
cTavishら, 1993, Drugs 45(2), 232-258)。上述の全ての研究において、2種
の活性物質であるカルベジロールとヒドロクロロチアジドは、2つの錠剤の形で
連続して投与された。これまでのところ、この2種の活性物質の一定の組み合わ
せは実現できていない。
度を有しており、一緒に造粒すると、最終生成物が不適切な活性物質放出及びバ
イオアベイラビリティを示す。このため、1つの合剤、例えば1つの錠剤として
のこの2種の活性物質の供給には問題がある。
ドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩並びに薬剤学的に通常の添
加剤を含む、医薬合剤に関する。更に本発明は、高血圧、狭心症、心不全及びこ
れらの関連疾患のような、心臓及び循環系障害の処置のための、この合剤の使用
に関する。
む薬剤学的に許容しうる投与剤型である。
うなアルカリ塩、Ca及びMg塩のようなアルカリ土類金属塩、更には例えば、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、
コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸のような有機又は
無機酸との塩を含み、これらは生物に対して非毒性である。
粒の間の重量差の重量測定である。乾燥は、例えば、高温での乾燥オーブン中で
、赤外ランプ、マイクロ波装置、熱気送風機などにより行うことができる。
)迅速湿度計(正確度±0.25%)により行われる。測定原理は、測定物質の
誘電率の測定に基づく。250gの試料量を使用した。
的に許容しうるその塩対カルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩の重量
比は、1:0.5〜1:10の間、好ましくは1:0.5〜1:5の間、特に1
:2にある。
しうるその塩及び5mg〜30mgの間、好ましくは12.5mgのヒドロクロロチア
ジド又は薬剤学的に許容しうるその塩を経口投与剤型中に含む本発明の合剤は、
特に好ましい。
防止剤、吸着剤、分離剤、分散剤、糖衣ラッカー、消泡剤、塗膜形成剤、乳化剤
、崩壊剤及び賦形剤のような添加剤を錠剤及び/又はコーティング中に含んでい
てもよい。例えば、錠剤又は顆粒剤は、香味改善用添加剤、更には保存料、安定
化剤、保湿剤及び乳化剤として通常使用される物質、浸透圧を変化させるための
塩、緩衝化剤及び他の添加剤を含んでいてもよい。
ール、有機高分子化合物などを含んでよい。乳糖、サッカロース、ステアリン酸
マグネシウム、種々のセルロース類及び置換セルロース類、高分子セルロース化
合物、高分散二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、タルク及び種々の高分子ポ
リビニルピロリドン化合物が、好ましい添加剤である。例えば、架橋されていな
い、8,000〜630,000、好ましくは25,000の分子量を持つポリ
ビニルピロリドン類、及び1,000,000を超える分子量を持つ架橋ポリビ
ニルピロリドン類を使用することができる。製造に使用される全ての添加剤が非
毒性であり、かつ有利には活性物質のバイオアベイラビリティを変化させないこ
とが前提条件である。
テアリン酸マグネシウム、0〜30重量%のセルロース、0〜10重量%のポリ
ビニルピロリドン、0〜10重量%の高分子セルロース化合物、0〜10重量%
の高分散二酸化ケイ素及び0〜20重量%の架橋ポリビニルピロリドンを添加剤
として含む固体投与剤型が、特に好ましい。
0mgのサッカロース、約28.06mgの乳糖、約1.78mgのポリビニルピロリ
ドン、約20.17mgの架橋ポリビニルピロリドン、約10.0mgの微結晶性セ
ルロース、約5.32mgの高分散二酸化ケイ素及び約2.17mgのステアリン酸
マグネシウムを130mg固体投与剤型あたりに含む本発明の合剤が、特に好まし
い。
2種の活性物質顆粒を安定な錠剤に打錠できることが見い出された。
Carvedilol):EP 0004920;ヒドロクロロチアジド:薬剤学的活性物質;合成、
特許、用途(Pharmaceutically Active Substances; Syntheses, Patents, Uses
)、A. Kleemannら、第2版、Georg Thieme発行、1982年、469ページ)
であるか、又は市販されているか、又は既知の方法により製造することができる
。
々の工程: a)カルベジロール顆粒を製造する工程; b)ヒドロクロロチアジド顆粒を製造する工程; c)カルベジロール顆粒及びヒドロクロロチアジド顆粒を加工(ここで、2種
の顆粒は、それぞれ6〜20%の間の顆粒含水量及び0.1〜1.5g/mlの間の
かさ密度を有し、そして各場合の2種の顆粒の顆粒含水量及びかさ密度は、相互
に30%、好ましくは20%を超えて変動しない)して、プレス塊とする工程; d)c)で得られたプレス塊から固体投与剤型、好ましくは錠剤を製造する工
程; に限定されるものではない。
チアジド顆粒は、好ましくは高速ミキサー/造粒機(例えば、ジオスナ(DIOSNA
)P450)での造粒により製造される。
は10〜15%の間にある。
フィルムを備えていてもよい。
着色は、純粋な活性物質の場合だけでなく、種々の用量のカルベジロール含有医
薬の場合にも、これらの剤型が光に曝露されると起こる。
に適用される水性フィルム懸濁液に基づくコーティングである。
アクリル酸メチル)2:1、800,000、1〜10重量%のクエン酸ナトリ
ウム、1〜25重量%のメチルヒドロキシプロピルセルロース、0〜20重量%
のマクロゴール10,000、5〜40重量%のタルク、2〜25重量%の二酸
化チタン、0〜10重量%のインジゴカルミンカラーラッカー、0〜2重量%の
ポリソルベート及び0〜1.0重量%のジメチコンを含む。
,000、約0.308mgのクエン酸ナトリウム、約1.018mgのメチルヒド
ロキシプロピルセルロース、約0.644mgのマクロゴール10,000、約1
.624mgのタルク、約0.950mgの二酸化チタン、約0.170mgのインジ
ゴカルミンカラーラッカー、約0.034mgのポリソルベート及び約0.004
mgのジメチコンを7gのフィルム懸濁液あたりに含む光防御性フィルムが、特に
好ましい。
ポリオキシエチレン誘導体)、好ましくはポリソルベート80をフィルムコーテ
ィングのために使用することができる。
む、例えば錠剤のような経口投与剤型のフィルムコーティングに使用されるが、
当然のこと他の感光性活性物質を含む錠剤にも適している。
む。
、特に高含量の崩壊剤(15〜20重量%の架橋ポリビニルピロリドン)を含む
。
を直接適用することが問題を伴うことは、当業者には知られている。フィルム懸
濁液由来の水と錠剤由来の崩壊剤との接触により反応が起こり、このため錠剤の
表面が軟化する。
、例えば前述のフィルム懸濁液のような水性光防御性懸濁液を、5%を超える崩
壊剤含量を有する錠剤に1回の操作で適用できることが見い出された。
要である:噴霧速度は、一方では錠剤表面上にフィルムの形成が可能なように、
そして他方ではフィルム懸濁液の水を可能な限り迅速に錠剤表面から除去するよ
うに、開始時には低速でなければならない。この手順は、更に大量の空気の供給
及び糖衣釜中の高い空気供給温度により補助される。このフィルムコーティング
の臨界相が完了したら、即ち、薄膜が錠剤全体に形成されたら直ちに、噴霧速度
を、従来のフィルムコーティングの場合に常用の程度まで上げることができる。
フィルムコーティングは、この上昇した噴霧速度を使用して最後まで行うことが
できる。
進及び補助される。
衣釜、モデル(Model)XI)に加え、光防御性懸濁液でフィルムコーティングす
る(例えば、WALTHER社製の二元噴霧ノズル、パイロット(PILOT)型、モデル(
Model)WAによるフィルムコーティング)。
ィングに関する。しかし、これらの値は使用される装置に応じて変化しうる。
ィングは、1分あたり30〜50g、好ましくは40gのフィルム懸濁液により行
われ、次にフィルムコーティングが完了するまで、1分あたり60〜90g、好
ましくは74gのフィルム懸濁液により行われる。
連続的に上昇させることもできる。
のような任意の薬剤学的に許容しうる固体投与剤型のフィルムコーティングに使
用することができる。
〜50重量%のサッカロース、0〜10重量%のステアリン酸マグネシウム、0
〜30重量%のセルロース、0〜10重量%のポリビニルピロリドン、0〜10
重量%の高分散二酸化ケイ素及び0〜20重量%の架橋ポリビニルピロリドンを
含む薬剤学的に許容しうる固体投与剤型も、薬剤学的に許容しうる水性フィルム
懸濁液でコーティングすることができる。
期安定性を有する。
剤型は、錠剤、カプセル剤及び糖衣錠、好ましくは錠剤である。
する。一般に、1日あたり約10〜50mgのカルベジロール及び約5〜30mgの
ヒドロクロロチアジドの用量が考慮される。
あり、これにより本発明を限定するものではない。
ッカロース7,500g及びポリビニルピロリドン25,000(例えば、コリ
ドン(Kollidon)25)1,500gをここに加え、30分間撹拌しながら溶解
した。次に高分散二酸化ケイ素(例えば、エーロシル(Aerosil)200)3,
000g及び微結晶カルベジロール37,500gを上記溶液に加え、均質な懸濁
液が生成するまで30分間撹拌した。この懸濁液をコロイドミル及び篩を通して
異なる容器に注入した。懸濁液は、沈降を防ぐために、流動床造粒が完了するま
で連続して撹拌した。
プラスドン(Plasdone)XL)15,000gを流動床造粒機(例えば、グラッ
ト(GLATT)−WSG150)のパンに入れた。a)で得られた懸濁液をチュー
ブポンプ(チューブの内径:10mm)を使用して2.2mm二元ノズル(第1の物
質:懸濁液;第2の物質:6barの精製圧搾空気)により導入した。噴霧造粒は
、約80℃の空気供給温度及び約34℃〜37℃の生成物温度で行った。排気の
含水量は、相対湿度の50〜70%に達し、噴霧時間は約120分に達した。
散二酸化ケイ素(例えば、エーロシル200)3,000gを1.2mmのメッシ
ュサイズの篩に通して、ミキサー(例えば、LOEDIGE社製のプラウシェアミキサ
ー)中で顆粒と共に均質にした。次にステアリン酸マグネシウム2,250gを
1.2mmのメッシュサイズの篩に通し、篩過ステアリン酸マグネシウムを顆粒と
簡単に混合して、顆粒の収量を確保した(目標重量:123,000g)。次に
最終混合物のIPC値(IPC=プロセス内制御(in process control))を測
定したが、これは以下の目標値を達成する必要がある: 顆粒含水量 11.5〜12.5% 乾燥減量(マイクロ波) 2.0〜3.0% かさ密度 0.50〜0.65g/ml
撹拌しながら水9,620gに溶解した。
機(例えば、ジオスナ(DIOSNA))中で4分間混合した。次にa)からの造粒溶
液10,660gを、2barの噴霧圧でミキサー中に噴霧して、ミキサー/造粒機
中で5分間造粒した。ミスト状顆粒を75℃の吸気口温度で所定の最終含水量ま
で乾燥した。
顆粒含水量を測定した。目標値は、9.5〜11.0%にある。次いで顆粒重量
を測定した(目標重量:74,880g)。
プラスドンXL)7,280g、高分散二酸化ケイ素(例えば、エーロシル20
0)2,080g及びステアリン酸マグネシウム1,040gと一緒に1.25mm
のメッシュサイズの調剤用篩に通した。この篩過材料及びc)からの篩過顆粒を
、調剤用ミキサーに加えて、30秒間混合した。完成した混合物を調剤用容器に
取りだして収量を測定した。次に最終混合物のIPC値を測定したが、これは以
下の目標値を達成する必要がある: 顆粒含水量 10.0〜11.0% 乾燥減量(マイクロ波) 1.5〜2.5% かさ密度 0.50〜0.65g/ml
60gを適切な調剤用ミキサー(例えば、LOEDIGEのプラウシェアミキサー)に入
れて均質に混合した。混合時間は、3分に達した。完成した混合物を、光が透過
できない気密容器に充填して、収量を測定した(目標重量:19,500g)。
次いで最終混合物のIPC値を測定したが、これは以下の目標値を達成する必要
がある: 顆粒含水量 11.0〜12.0% 乾燥減量(マイクロ波) 2.0〜3.0% かさ密度 0.50〜0.65g/ml
剤重量の調節及び制御を有するキリアン(KILIAN)TX40)を使用して、プレ
ス塊を圧縮して錠剤とし、これを光が透過できない容器に貯蔵した。
64g、マクロゴール10,000 230g、クエン酸ナトリウム110g、タ
ルク979g、二酸化チタン339g、トゥイーン(ポリソルベート80)12g
、インジゴカルミンカラーラッカー61g及びジメチコン4gを、撹拌しながら温
水(30〜60℃)6,900gに溶解した。この均質な溶液をコロイドミルに
2回通した。オイドラギット(Eudragit)NE30D 401gをフィルムコー
ティング直前に加えた。
フィルムコーティングした。コア床からの噴霧ノズルの距離を約60〜70cmに
して、コアを上から噴霧した。この目的のために直径1.8mmの二元ノズル(圧
搾空気/液体)を使用した。噴霧気圧(精製圧搾空気)は3barに達し、吸気の
温度は70℃に達し、吸気量は350〜500m3/時に達し、そして排気量は7
00〜1,000m3/時に達した。8mmの外径及び4mmの内径を有するPVCパ
イプのチューブポンプを使用して液体を導入した。ポンプ速度は、最初の50分
間は10rpmとし、次いで25rpmとした。フィルム懸濁液に基づき、ポンプ速度
は最初の50分間は40g懸濁液/分とし、次いで(更に約100分)段階的に
74g懸濁液/分まで上昇させた。釜の回転速度は、最初の50分間は12rpmと
し、次いで18rpmとした。釜の傾斜は60度とした。
Claims (22)
- 【請求項1】 活性物質のカルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩
及びヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩並びに薬剤学的に通
常の添加剤を含む、医薬合剤。 - 【請求項2】 ヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩対カ
ルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩の重量比が、1:0.5〜1:1
0の間にある、請求項1記載の医薬合剤。 - 【請求項3】 10mg〜50mgの間のカルベジロール又は薬剤学的に許容し
うるその塩及び5mg〜30mgの間のヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容し
うるその塩を含む投与剤型である、請求項1〜2の1項記載の医薬合剤。 - 【請求項4】 結合剤、崩壊剤、滑沢剤、吸着剤、分離剤、賦形剤及び担体
が、添加剤として存在する、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬合剤。 - 【請求項5】 0〜50重量%の乳糖、0〜50重量%のサッカロース、0
〜10重量%のステアリン酸マグネシウム、0〜30重量%のセルロース、0〜
10重量%のポリビニルピロリドン、0〜10重量%の高分子セルロース化合物
、0〜10重量%の高分散二酸化ケイ素及び0〜20重量%の架橋ポリビニルピ
ロリドンを含む、請求項1〜4のいずれか1項記載の医薬合剤。 - 【請求項6】 請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬合剤を含む、固体投
与剤型。 - 【請求項7】 高血圧、狭心症、心不全及びこれらの関連疾患のような、心
臓及び循環系障害の処置のための、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬合剤
の使用。 - 【請求項8】 高血圧、狭心症、心不全及びこれらの関連疾患のような、心
臓及び循環系障害の処置のための方法であって、有効量の請求項1〜5のいずれ
か1項記載の医薬合剤の投与を含む方法。 - 【請求項9】 カルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩及びヒドロ
クロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩並びに薬剤学的に通常の添加剤
を含む、医薬合剤の製造方法であって、以下の工程: a)カルベジロール顆粒及びヒドロクロロチアジド顆粒を加工して、プレス塊
とする工程(ここで、2種の顆粒は、それぞれ6〜20%の間の顆粒含水量及び
0.1〜1.5g/mlの間のかさ密度を有し、そして各場合の2種の顆粒の顆粒含
水量及びかさ密度は、相互に30%を超えて変動しない); b)a)で得られたプレス塊から固体投与剤型を製造する工程; を含む方法。 - 【請求項10】 カルベジロール顆粒及びヒドロクロロチアジド顆粒の顆粒
含水量が、10〜15%の間にある、請求項9記載の方法。 - 【請求項11】 かさ密度が、0.4〜0.75g/mlの間にある、請求項9
〜10の1項記載の方法。 - 【請求項12】 プレス塊を、打錠機により加工して錠剤にする、請求項9
〜11のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項13】 得られた固体投与剤型を、薬剤学的に許容しうる水性フィ
ルム懸濁液でコーティングする、請求項9〜12のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項14】 固体投与剤型のフィルムコーティングを、最初の30〜7
0分間は1分あたり30〜50gのフィルム懸濁液で行い、次にフィルムコーテ
ィングが完了するまで1分あたり60〜90gのフィルム懸濁液で行う、請求項
13記載の方法。 - 【請求項15】 請求項9〜12のいずれか1項記載の方法により製造され
る、請求項1〜6のいずれか1項記載の薬剤学的に許容しうる合剤。 - 【請求項16】 請求項13又は請求項14記載の方法により製造される、
請求項1〜6のいずれか1項記載の薬剤学的に許容しうる合剤。 - 【請求項17】 少なくとも5重量%の崩壊剤含量を有する、請求項1〜5
のいずれか1項記載の薬剤学的に許容しうる固体投与剤型であって、薬剤学的に
許容しうる水性フィルム懸濁液でコーティングされている固体投与剤型。 - 【請求項18】 少なくとも5重量%の崩壊剤含量を有する、薬剤学的に許
容しうる固体投与剤型であって、薬剤学的に許容しうる水性フィルム懸濁液でコ
ーティングされている固体投与剤型。 - 【請求項19】 活性物質としてカルベジロールを含む、請求項18記載の
薬剤学的に許容しうる固体投与剤型。 - 【請求項20】 10〜50重量%のポリ(アクリル酸エチル、アクリル酸
メチル)2:1、800,000、1〜10重量%のクエン酸ナトリウム、1〜
25重量%のメチルヒドロキシプロピルセルロース、0〜20重量%のマクロゴ
ール10,000、5〜40重量%のタルク、2〜25重量%の二酸化チタン、
0〜10重量%のインジゴカルミンカラーラッカー、0〜2重量%のポリソルベ
ート及び0〜1.0重量%のジメチコンを含む、光防御性フィルム懸濁液。 - 【請求項21】 感光性の薬剤活性物質のフィルムコーティングのための、
請求項20記載の光防御性フィルム懸濁液の使用。 - 【請求項22】 本明細書に記載される発明。
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