MXPA01005300A - Preparaciones de combinacion farmaceutica - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una preparación de una combinación farmacéutica para el tratamiento de trastornos cardiacos y cardiovasculares tales como hipertensión, angina de pecho, insuficiencia cardiaca y enfermedades relacionadas, que contiene las sustancias activas carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, asícomo aditivos usuales farmacéuticamente.

Description

Preparaciones de Combinación Farmacéutica Descripción de la Invención La presente invención se refiere a preparaciones de una combinación farmacéutica, que son adecuadas para el tratamiento de trastornos cardíacos y cardiovasculares y de enfermedades relacionadas y que contienen carvedilol e hidroclorotiazida como sustancias activas. El carvedilol, un compuesto de la fórmula (I) es un bloqueador ß con actividad adicional de bloqueo de tipo ai, que ha estado disponible comercialmente durante varios años bajo el nombre comercial de DilatrendMR. La hidroclorotiazida, un compuesto de la fórmula (II) REF: 129213 es un diurético que se ha comercializado durante décadas bajo el nombre de EsidrexMR. La combinación de un bloqueador de tipo ß con un diurético se ha usada con éxito durante mucho tiempo en el tratamiento de trastornos cardíacos y circulatorios tales como hipertensión, angina de pecho, insuficiencia cardiaca y enfermedades relacionadas. Hay muchos estudios que han investigado las ventajas de la terapia con la combinación de carvedilol e hidroclorotiazida (por ejemplo, Widmann y colaboradores, 1990, Eur J Clin Pharmacol 38 (2) 143-146; van der Does y colaboradores, 1990, Eur J Clin Pharmacol 38 (2) 147-152; McTavish y colaboradores, 1993, Drugs 45(2), 232-258). En todos los estudios mencionados anteriormente, las dos sustancias activas carvedilol e hidroclorotiazida se administraron sucesivamente en forma de dos comprimidos. Hasta ahora no se podía realizar una combinación determinada de las dos sustancias activas. Las dos sustancias activas carvedilol e hidroclorotiazida tienen una solubilidad diferente y, cuando se granulan conjuntamente, dan productos finales con una liberación de sustancia activa y una biodisponibilidad inadecuadas. Esto conduce a problemas en el suministro de las dos sustancias activas en forma de preparación de combinación, por ejemplo en forma de comprimido.

El objeto de la invención es evitar el inconveniente mencionado anteriormente. La presente invención se refiere a preparaciones de una combinación farmacéutica que contienen las sustancias activas carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, así como aditivos farmacéuticamente usuales. Además, la presente invención se refiere al uso de esta preparación de combinación para el tratamiento de trastornos cardíacos y circulatorios tales como hipertensión, angina de pecho, insuficiencia cardiaca y enfermedades relacionadas. Por el término "preparación de combinación farmacéutica" debe entenderse una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, que contiene simultáneamente dos o más sustancias activas. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de Na o de K, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de Ca y de Mg, así como sales con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido toluensulfónico, que no son tóxicos para los organismos vivos . Por "pérdida por secado" de los granulados debe entenderse la determinación gravimétrica de la diferencia de peso entre el granulado original y el granulado secado para obtener un peso constante. El secado se puede llevar a cabo por ejemplo, en un horno de secado a temperaturas elevadas, con una lámpara de rayos infrarrojos, con un aparato de microondas, con un secador de aire caliente, etcétera. La medición de la humedad del granulado se realiza con un hidrómetro rápido SUPERMATIC de la firma Foss Electric (precisión ± 0.25%). El principio de la medición se basa en la medición de las constantes dieléctricas del material medido. Se usó una cantidad de muestra de 250 g. En una realización preferida de la preparación de combinación de acuerdo con la invención, la relación del peso de hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con respecto a carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra entre 1:0.5 y 1:10, preferiblemente entre 1:0.5 y 1:5, especialmente a 1:2. Se prefiere especialmente una preparación de combinación de acuerdo con la invención, que contiene entre mg y 50 mg, preferiblemente 25 mg, de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y entre 5 mg y 30 mg, preferiblemente 12.5 mg, de hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una forma de dosificación oral. Las preparaciones de combinación de acuerdo con la invención pueden contener aditivos como aglutinantes, plastificadores, diluyentes, vehículos, deslizantes, antiestáticos, agentes adsorbentes, agentes separadores, dispersantes, lacas de grageado, antiespumantes, formadores de películas, emulsificantes, desintegrantes y sustancias de carga en los comprimidos y/o en el recubrimiento. Los comprimidos o granulados, por ejemplo, pueden contener aditivos que mejoran el sabor así como sustancias usadas habitualmente como conservadores, estabilizadores, retenedores de la humedad y emulsificantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores y otros aditivos . Los aditivos mencionados anteriormente pueden comprender sustancias orgánicas o inorgánicas, por ejemplo, agua, azúcar, sales, ácidos, bases, alcoholes, compuestos poliméricos orgánicos y similares. Los aditivos preferidos son lactosa, sacarosa, estearato de magnesio, celulosas variadas y celulosas sustituidas, compuestos de celulosa poliméricos, dióxido de silicio altamente dispersado, fécula de maíz, talco y compuestos de polivinilpirrolidona poliméricos variados. Por ejemplo, pueden usarse polivinilpirrolidonas que no están reticuladas, con un peso molecular de 8,000 a 630,000, preferiblemente 25,000 y polivinilpirrolidonas reticuladas con un peso molecular mayor de 1,000,000. Un requisito necesario es el que todos los aditivos usados en la producción no sean tóxicos y que ventajosamente no alteren la biodisponibilidad de las sustancias activas. Se prefieren especialmente las formas de dosificación sólidas que contienen como aditivos 0-50% en peso de lactosa, 0~50% en peso de sacarosa, 0-10% en peso de estearato de magnesio, 0-30% en peso de celulosa, 0-01% en peso de polivinilpirrolidona, 0-10% en peso de compuestos de celulosa polimérica, 0-10% en peso de dióxido de silicio altamente dispersado y 0~20% en peso de polivinilpirrolidona reticulada. Se prefiere especialmente una preparación de combinación de acuerdo con la invención que contiene alrededor de 25 mg de carvedilol, alrededor de 12.5 mg de hidroclorotiazida, alrededor de 25.0 mg de sacarosa, alrededor, de 28.06 mg de lactosa, alrededor de 1.78 mg de polivinilpirrolidona, alrededor de 20.17 mg de polivinilpirrolidona reticulada, alrededor de 10.0 mg de celulosa microcristalina, alrededor de 5.32 mg de dióxido de silicio altamente dispersado y alrededor de 2.17 mg de estearato de magnesio por 130 mg de forma de dosificación sólida . Además, se ha descubierto sorprendentemente que el proceso utilizado para la producción de las preparaciones de combinación permite que los granulados de dos sustancias activas sean prensados en un comprimido estable en una sola operación. Las sustancias activas y los aditivos necesarios para la producción de la preparación de combinación de acuerdo con la invención son conocidos (carvedilol: EP 0004920: hidrochlorothiazide : Pharmaceutically Active Substances; Synteses, Patents, Uses, A. Kleemann y colaboradores, 2a Edición, publicado por Georg Thieme, 1982, página 469) o están disponibles comercialmente o pueden ser producidos según métodos conocidos. El proceso para la producción de la preparación de combinación de acuerdo con la invención puede comprender los pasos descritos a continuación, pero no se limita a estos pasos individuales: a) la producción de un granulado de carvedilol; b) la producción de un granulado de hidroclorotiazida; c) el tratamiento de un granulado de carvedilol y un granulado de hidroclorotiazida hasta obtener una masa prensada, teniendo cada uno de los dos granulados un contenido de humedad del granulado entre 6 y 20% y una densidad a granel entre 0.1 y 1.5 g/ml y el contenido de humedad del granulado y la densidad a granel de los dos granulados en cada caso no varían de uno a otro en más del 30%, preferiblemente 20%; d) la producción de una forma de dosificación sólida, preferiblemente un comprimido, a partir de la masa prensada obtenida por c) . El granulado de carvedilol se produce preferiblemente por granulación en lecho fluidizado, mientras que el granulado de hidroclorotiazida se produce preferiblemente por granulación en un granulador-mezclador de alta velocidad (por ejemplo DIOSNA P 450) . El contenido de humedad del granulado de carvedilol y del granulado de hidroclorotiazida preferiblemente se encuentra entre el 10 y 15%. La densidad a granel de los dos granulados preferiblemente se encuentra entre 0.4 y 0.75 g/ml. En una realización particular, la preparación de combinación, así como una preparación de carvedilol sola, pueden suministrarse con una película protectora de la luz. Como el carvedilol es una sustancia activa especialmente sensible a la luz, se produce una marcada coloración marrón de la sustancia activa, no sólo en el caso de la sustancia activa pura, sino también en el caso de los medicamentos que contienen carvedilol en diferentes dosificaciones, cuando estas formas se exponen a la luz. Por una "película protectora de la luz" debe entenderse un recubrimiento basado en una suspensión acuosa que forma una película, que se aplica a la forma de dosificación, preferiblemente por pulverización. La suspensión que forma la película contiene preferiblemente 10-50% en peso de poli (etil acrilato, metil acrilato) 2:1, 800,000, 1-10% en peso de citrato sódico, 1-25% en peso de metil-hidroxipropilcelulosa, 0~20% en peso de macrogol 10,000, 5-40% en peso de talco, 2-25% en peso de dióxido de titanio, 0-10% en peso de laca de color índigo-carmín, 0-2% en peso de polisorbato y 0-1% en peso de dimeticona. Se prefiere especialmente una película protectora de la luz que contiene alrededor de 2.348 mg de poli (etil acrilato, metil acrilato) 2:1, 800,000, alrededor de 0.308 mg de citrato sódico, alrededor de 1.018 mg de metil-hidroxipropilcelulosa, alrededor de 0.644 mg de macrogol 10,000, alrededor de 1,624 mg de talco, alrededor de 0.950 mg de dióxido de titanio, alrededor de 0,170 mg de laca de color índigo-carmín, alrededor de 0.034 mg de polisorbato y alrededor de 0.004 mg de dimeticona por 7 g de suspensión que forma la película.

Todos los polisorbatos (derivados de polioxietileno) del tipo polisorbato 20 al polisorbato 85, preferiblemente polisorbato 80, pueden usarse para el recubrimiento con la película. Aunque la película protectora de la luz descrita anteriormente se usa para el recubrimiento de película de las formas de dosificación oral, tales como por ejemplo comprimidos, que contienen carvedilol, no sólo como una preparación sencilla sino también como una preparación de combinación es, por supuesto, adecuada también para comprimidos que contienen otras sustancias activas sensibles a la luz. En una modalidad adicional, la invención incluye además un proceso para la aplicación de una película protectora de la luz. Dada la poca solubilidad del carvedilol en agua, los medicamentos que contienen carvedilol presentan un contenido especialmente elevado de desintegrante (15-20% en peso de polivinilpirrolidona reticulada) . Sin embargo, una persona especialista en el campo sabrá que la aplicación directa de una suspensión acuosa en un comprimido con un contenido de desintegrante superior al 5% en peso en una sola operación conlleva problemas. Se da una reacción por el contacto del agua de la suspensión que forma la película con el desintegrante del comprimido, la cual ablanda la superficie del comprimido. Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que por el proceso que se describe a continuación, una suspensión acuosa, preferiblemente una suspensión acuosa protectora de la luz, como por ejemplo la suspensión que forma la película anteriormente mencionada, puede aplicarse en una sola operación a un comprimido que presenta un contenido de desintegrante superior al 5%. El procedimiento específico durante el inicio de la formación del recubrimiento con la película es crítico para el proceso es el siguiente: La velocidad de pulverización debe ser baja durante el inicio, por un lado para permitir la formación de una película en la superficie del comprimido y por otro lado para eliminar el agua de la suspensión que forma la película, tan rápidamente como sea posible, de la superficie del comprimido. Este procedimiento también es facilitado adicionalmente por el suministro de grandes cantidades de aire y una temperatura elevada de suministro de aire en el reactor de grageado. Tan pronto como se completa esta fase crítica del recubrimiento con la película, por ejemplo, cuando ya se ha formado una fina película por encima del comprimido entero, la velocidad de pulverización puede incrementarse hasta un valor habitual en el caso de recubrimientos con películas convencionales. El recubrimiento con la película puede llevarse a cabo hasta el final usando esta mayor velocidad de pulverización. El procedimiento de recubrimiento con la película especial, anteriormente mencionado también es facilitado y asistido por la composición de la suspensión de la película. Los comprimidos que deben ser cubiertos con la película se añaden a un reactor de grageado (por ejemplo, reactor de grageado de 50 kg de la firma BRUCKS, Modelo XI) y se cubren con la película de la suspensión protectora de la luz (recubrimiento con la película por ejemplo con un pulverizador binario de la firma ALTHER, tipo PILOT, Modelo WA) . Los siguientes datos se refieren al recubrimiento con la película usando el reactor de grageado y los pulverizadores binarios anteriormente mencionados. Sin embargo, estos valores pueden variar en función del material que se use. Durante los primeros 30 a 70, preferiblemente 50 minutos, el recubrimiento con la película de la forma de dosificación sólida se lleva a cabo con 30 a 50 g, preferiblemente con 40 g de suspensión de película por minuto y posteriormente hasta que el recubrimiento con la película finaliza, con 60 a 90 g, preferiblemente con 74 g de suspensión de película por minuto. En una variante del proceso, después de 40 a 60 minutos la velocidad de pulverización puede también incrementarse de modo continuo hasta alcanzar el valor máximo de 60 a 90 g por minuto. El proceso de recubrimiento con la película descrito anteriormente puede usarse para el recubrimiento con la película de cualquier forma de dosificación sólida farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo comprimidos, con un contenido de desintegrante superior al 5%. Así, por ejemplo, una forma de dosificación sólida farmacéuticamente aceptable que contiene 0-20% en peso de carvedilol, 0-50% en peso de lactosa, 0-50% en peso de sacarosa, 0-10% en peso de estearato de magnesio, 0-30% en peso de celulosa, 0-10% en peso de polivinilpirrolidona, 0-10% en peso de dióxido de silicio altamente dispersado y 0-20% en peso de polivinilpirrolidona reticulada, puede además cubrirse con una suspensión acuosa que forma una película farmacéuticamente aceptable. Las preparaciones de combinación producidas y recubiertas con película según el proceso de acuerdo con la invención tienen una estabilidad sorprendentemente duradera .

Una forma de administración preferida de la preparación de combinación de acuerdo con la invención es para la administración oral. Las formas de dosificación preferidas son comprimidos, cápsulas y grageas, preferiblemente comprimidos. La dosis en la que se administra la preparación de combinación de acuerdo con la invención depende de la edad y los requerimientos del paciente y de la vía de administración. En general, se consideran las dosis de alrededor de 10-50 mg de carvedilol y de alrededor de 5-30 mg de hidroclorotiazida por día. Los siguientes ejemplos tienen la finalidad de describir las modalidades preferidas de la presente invención, sin por ello limitarla.

Ejemplo 1 Producción de un granulado de carvedilol a) Producción de la suspensión 64,500 g de agua purificada se depositan en un reactor y 15,000 g de lactosa D80 tamizada, 7,500 g de sacarosa tamizada y 1,500 g de polivinilpirrolidona 25,000 (por ejemplo, Kollidon 25) se añaden a ella y se disuelven bajo agitación durante 30 minutos. Posteriormente, 3,000 g de dióxido de silicio altamente dispersado (por ejemplo, Aerosil 200) y 37,500 g de carvedilil finamente cristalino se añaden a la solución anterior y se agita durante 30 minutos hasta que se obtiene una suspensión homogénea. La suspensión se bombea sobre un moledor coloidal y se tamiza en un recipiente diferente. La suspensión se agita continuamente hasta que finaliza la granulación en lecho fluidizado para evitar la deposición. b) Granulación en lecho fluidizado ,000 g de sacarosa finamente molida y 15,000 g de polivinilpirrolidona reticulada (por ejemplo Plasdone XL) se depositan en la cazoleta del granulador en lecho fluidizado (por ejemplo GLATT-WSG 150) . La suspensión obtenida por a) se introduce usando una bomba de tubo (diámetro del tubo interno: 10 mm) por un pulverizador binario de 2.2 mm (1er material: suspensión; 2 ° material: aire comprimido purificado de 6 bar) . La granulación del pulverizado se produce con una temperatura de suministro de aire de alrededor de 80 °C y una temperatura del producto de alrededor de 34 °C a 37 °C. El contenido de humedad del aire gastado asciende a 50 a 70% de la humedad relativa, el tiempo de pulverización asciende alrededor de 120 minutos. c) Tamización Tras la granulación en lecho fluidizado, el granulado se pasa a través de un tamizador con un tamaño de poro de 1.2 mm. d) Mezcla final 8,250 g de polivinilpirrolidona reticulada (por ejemplo Plasdone XL) y 3,000 g de dióxido de silicio altamente dispersado (por ejemplo Aerosil 200) se pasan a través de un tamizador con un tamaño de poro de 1.2 mm y se homogeneizan con el granulado en un mezclador (por ejemplo un mezclador de carga de la firma LODIGE) . A continuación, 2,250 g de estearato de magnesio se pasan a través de un tamizador con un tamaño de poro de 1.2 mm y el estearato de magnesio tamizado se mezcla brevemente con el granulado y se establece el rendimiento del granulado (peso señalado: 123,000 g) . Posteriormente se determinan los valores de IPC (IPC= en el control del proceso) de la mezcla, necesarios para conseguir los siguientes valores señalados: Humedad del granulado 11.5-12.5% Pérdida por secado (microondas) 2.0-3.0% Densidad a granel 0.5-0.65 g/ml Ejemplo 2 Producción de un granulado de hidroclorotiazida a) Producción de la solución de granulación 1,040 g de polivinilpirrolidona 25,000 (por ejemplo Kollidon 25) se disuelven en 9,620 g de agua bajo agitación. b) Granulación de la sustancia activa y aditivos 19,500 g de hidroclorotiazida y 28,340 g de lactosa se mezclan en un granulador-mezclador (Por ejemplo DIOSNA) durante 4 minutos. Después, 10,660 g de la solución de granulación obtenida por a) se pulverizan en un mezclador con una presión de pulverización de 2 bar y se granulan en el granulador-mezclador durante 5 minutos. El granulado húmedo se seca, para obtener un contenido de humedad final determinado a una temperatura de entrada del aire de 75°C. c) Tamización del granulado El granulado secado obtenido por b) se pasa a través de un tamizador farmacéutico con un tamaño de poro de 1.25 mm [y] posteriormente se determina la humedad del granulado. El valor señalado se encuentra entre 9.5 a 11.0%. Posteriormente, se determina el peso del granulado (peso señalado: 74,880 g) . d) Producción de la mezcla final ,600 g de celulosa microcristalina junto con 7,280 g de polivinilpirrolidona reticulada (por ejemplo Plasdone XL) . 2,080 g de dióxido de silicio altamente dispersado (por ejemplo Aerosil 200) y 1,040 g de estearato de magnesio se pasan a través de un tamizador farmacéutico con un tamaño de poro de 1.25 mm. Este material tamizado y el granulado tamizado obtenido por c) se añaden a un mezclador farmacéutico y se mezclan durante 30 segundos. La mezcla finalizada se descarga en un recipiente farmacéutico y se determina el rendimiento. Posteriormente, se determinan los valores de IPC de la mezcla final, necesarios para conseguir los siguientes valores señalados: Humedad del granulado 10.0-11.0% Pérdida por secado (microondas) 1.5-2.5% Densidad a granel 0.5-0.65 g/ml Ejemplo 3 Producción de una masa prensada de carvedilol-hidroclorotiazida a) Mezcla de la masa prensada 70,340 g de granulado de hidroclorotiazida y 120,160 g de granulado de carvedilol se depositan en un mezclador farmacéutico adecuado (por ejemplo mezclador de carga LÓDIGE) y se mezclan homogéneamente. El tiempo de mezclado alcanza los 3 minutos. La mezcla finalizada se deja en un recipiente hermético opaco a la luz y se determina el rendimiento (peso señalado: 19,500 g) .

Posteriormente, se determinan los valores de IPC de la mezcla final, necesarios para conseguir los siguientes valores señalados: Humedad del granulado 11.0-12.0% Pérdida por secado (microondas) 2.0-3.0% Densidad a granel 0.50-0.65 g/ml Ejemplo 4 PRODUCCIÓN DE LAS TABLETAS La masa prensada se prensa usando una prensa de comprimidos rotatoria, de gran rendimiento, controlada por ordenador (por ejemplo, KILIAN TX 40 con control automático de la fuerza de presión, así como regulación y control del peso del comprimido) para obtener comprimidos, que se almacenan en recipientes opacos a la luz.

Ejemplo 5 Protección de la luz de medicamentos que contienen carvedilol mediante un recubrimiento con película a) Producción de la suspensión de la película: 364 g de Pharmacoat (=metilhidroxipropilcelulosa) , 230 g de macrogol 10,000, 110 g de citrato sódico, 979 g de talco, 339 g de dióxido de titanio, 12 g de Tween (polisorbato 80) , 61 g de laca de color índigo-carmín y 4 g de dimeticona se disuelven en 6,900 g de agua caliente (30-60°C) bajo agitación. La solución homogénea se pasa dos veces a través de un moledor coloidal. 401 g de Eudragit EN 30 D se añaden inmediatamente antes del recubrimiento con la película. b) Recubrimiento con la película: 60-70 kg de comprimidos libres de impurezas obtenidos por el Ejemplo 3 se depositan en un reactor de grageado y se cubren con la película de la suspensión obtenida por a) . Los núcleos se pulverizan desde la parte superior, con una distancia desde el pulverizador al lecho de núcleos de alrededor de 60-70 cm. Se usa un pulverizador binario (líquido/aire comprimido) con un diámetro de 1.8 mm para este propósito. La presión de aire (aire comprimido purificado) pulverizado alcanza 3 bar, la temperatura del aire que entra alcanza los 70°C, la cantidad de aire que entra alcanza los 350-500 m3/h y la cantidad de aire gastado alcanza los 700-1,000 m3/h. Se usa una bomba de tubo para introducir el líquido, con el tubo de PVC presentando un diámetro externo de 8 mm y un diámetro interno de 4 mm. La velocidad de la bomba es de 1 rpm durante los primeros 50 minutos y posteriormente es de 25 rpm. Basado en la suspensión de la película, la velocidad de la bomba es de 40 g de suspensión/minuto durante los primeros 50 minutos y posteriormente (alrededor de 100 minutos más) se incrementa paso a paso hasta 74 g de suspensión/minuto. La velocidad de rotación del reactor es de 12 rpm durante los primeros 50 minutos y posteriormente es de 18 rpm. La inclinación del reactor alcanza los 60 grados.

Ejemplo A Los comprimidos que contienen los siguientes ingredientes pueden producirse según el proceso descrito anteriormente: Sustancias activas Carvedilol 25.000 mg Hidroclorotiazida 12.500 mg Aditivos Sacarosa F. Eur. 25.000 mg Lactosa 1 H20 F. Eur. 28.060 mg Polivinilpirrolidona 25.000 F. Eur 1.780 mg Polivinilpirrolidona reticulada NF 20.170 mg Celulosa microcristalina F. Eur. 10.000 mg Dióxido de silicio altamente 5.320 mg dispersado F. Eur. Estearato de magnesio F. Eur. 2.170 mg Película de recubrimiento Poli (etil acrilato, metil acrilato) 2.248 mg 2:1, 800,000 Citrato sódico F. Eur. 0.308 mg Metilhidroxipropilcelulosa F. Eur. 1.018 mg Macrogol 10.000 0.644 mg Talco F. Eur. 1.624 mg Dióxido de titanio F. Eur. 0.950 mg Laca de color índigo-carmín 0.170 mg Polisorbato 80 F. Eur 0.034 mg Dimeticona 0.004 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una preparación de una combinación farmacéutica, caracterizada porque contiene las sustancias activas carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, así como aditivos usuales farmacéuticamente.
2. 2. Una preparación de una combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación del peso de hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con respecto a carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra entre 1:0.5 y 1:10.
3. 3. Una preparación de una combinación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque comprende una forma de dosificación que contiene entre 10 mg y 50 mg de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y entre 5 mg y 30 mg de hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. 4. Una preparación de una combinación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque están presentes como aditivos aglutinantes, desintegrantes, deslizantes, agentes de adsorción, agentes separadores, sustancias de carga y vehículos.
5. 5. Una preparación de una combinación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene 0_50% en peso de lactosa, 0-50% en peso de sacarosa, 0-10% en peso de estearato de magnesio, 0-30% en peso de celulosa, 0-10% en peso de polivinilpirrolidona, 0-10% en peso de compuestos de celulosa poliméricos, 0-10% en peso de dióxido de silicio altamente dispersado y 0-20% en peso de polivinilpirrolidona reticulada.
6. 6. Una forma de dosificación sólida, caracterizada porque contiene una preparación de una combinación farmacéutica, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. 7. El uso de una preparación de una combinación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento de trastornos cardíacos y circulatorios tales como hipertensión, angina de pecho, insuficiencia cardiaca y enfermedades relacionadas.
8. 8. Un método para el tratamiento de trastornos cardíacos y circulatorios tales como hipertensión, angina de pecho, insuficiencia cardiaca y enfermedades relacionadas, el método está caracterizado porque incluye la administración de una cantidad de una preparación de una combinación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. 9. Un proceso para la producción de una preparación de una combinación farmacéutica que contiene carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, así como aditivos farmacéuticamente usuales, el proceso está caracterizado porque comprende los siguientes pasos: a) el tratamiento de un granulado de carvedilol y un granulado de hidroclorotiazida hasta obtener una masa prensada, teniendo cada uno de los granulados un contenido de humedad del granulado entre 6 y 20% y una densidad a granel entre 0.1 y 1.5 g/ml, de modo que el contenido de humedad del granulado y la densidad a granel de los dos granulados en cada caso no varían de uno a otro en más del 30%; b) la producción de una forma de dosificación sólida a partir de la masa prensada obtenida por a) .
10. 10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el contenido de humedad del granulado del granulado de carvedilol y del granulado de hidroclorotiazida se encuentra entre el 10 y el 15%.
11. 11. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, caracterizado porque la densidad a granel se encuentra entre el 0.4 y 0.75 g/ml.
12. 12. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque la masa prensada se convierte en comprimidos usando una prensa de comprimidos .
13. 13. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque la forma de dosificación sólida obtenida se cubre con una suspensión de película acuosa farmacéuticamente aceptable.
14. 14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el recubrimiento con la película de la forma de dosificación sólida se lleva a cabo con de 30 a 50 g de suspensión de película por minuto durante los primeros 30 a 70 minutos y posteriormente con 60 a 90 g de suspensión de película por minuto hasta que finaliza el recubrimiento con la película.
15. 15. Una preparación de una combinación farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque se produce de acuerdo con el proceso expuesto en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12.
16. 16. Una preparación de una combinación farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque se produce de acuerdo con el proceso expues'to en la reivindicación 13 o la reivindicación 14.
17. 17. Una forma de dosificación sólida farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque presenta un contenido de desintegrante de al menos un 5% en peso, siendo dicha forma de dosificación sólida recubierta con una suspensión de película acuosa farmacéuticamente aceptable.
18. 18. Una forma de dosificación sólida farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque presenta un contenido de desintegrante de al menos 5% en peso, siendo dicha forma de dosificación sólida recubierta con una suspensión de película acuosa farmacéuticamente aceptable.
19. 19. Una forma de dosificación sólida farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque contiene carvedilol como la sustancia activa.
20. 20. Una suspensión de película protectora de la luz, caracterizada porque contiene un 10-50% en peso de poli (etil acrilato, metil acrilato) 2:1, 800,000, 1-10% en peso de citrato sódico, 1-25% en peso de metil-hidroxipropilcelulosa, 0-20% en peso de macrogol 10,000, 5-40% en peso de talco, 2-25% en peso de dióxido de titanio, 0-10% en peso de laca de color índigo-carmín, 0-2% en peso de polisorbato y 0-1.0% en peso de dimeticona.
21. 21. El uso de una suspensión de película protectora de la luz de conformidad con la reivindicación 20, para el recubrimiento con la película de sustancias farmacéuticamente activas sensibles a la luz.
22. 22. La invención como se ha descrito hasta aquí.