KR101172539B1 - 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 발데나필 하이드로클로라이드를 특히 고형의 삼수화물로서 포함하는 약물의 제조 방법 및 이러한 방법에 따라 수득될 수 있는 약물에 관한 것이다.

발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물, 발기부전, 성기능 장애, 재수화 공정

Description

발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 약물{MEDICAMENTS CONTAINING VARDENAFIL HYDROCHLORIDE TRIHYDRATE}

본원은 실질적으로 고형의 삼수화물로서 발데나필 하이드로클로라이드를 포함하는 약물, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

국제 특허 공개공보 제 WO 99/24433 호에는 활성 약학 성분인 발데나필(국제순수 및 응용화학연맹(IUPAC) 명칭: 2-{2-에톡시-5-[(4-에틸-1-피페라지닐)술포닐]페닐}-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온), 발데나필 하이드로클로라이드 및 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물, 및 이들의 발기부전 치료 용도가 실시예 19, 20 및 336에 개시되어 있다.

발데나필 하이드로클로라이드는 4가지 상이한 다형태(217℃의 융점을 갖는 무수 변형형태 I, 190℃의 융점을 갖는 변형형태 II, 183 내지 186℃의 융점을 갖는 변형형태 III, 및 166℃의 전이점을 갖는 변형형태 IV)로 존재하고, 실온에서는 이들 다형태중 어느 것도 우세하게 형성되지 않는다고 알려져 있다. 또한, 개개의 다형태는 주위 습도 및 온도에 따라 다른 양의 물을 흡수하여 물과 함께 유사다형태(pseudopolymorphic form)로 불리는 또다른 다형태들을 형성할 수 있다.

특정 물질의 여러 다형태들은 용해 양태가 다른 경우가 많기 때문에, 예를 들어 생체이용률(AUC), 최고 혈장 농도(C_max) 및 최고 혈장 농도 도달 시간(AUC_max) 등에서 차이가 나타날 수 있다. 또한, 흡수율이 감소되어 효과가 부적절하거나 전혀 나타나지 않을 수 있다.

즉, 한편으로는 고형 약물이 활성 성분인 발데나필 하이드로클로라이드를 확정된 재현가능한 형태로 포함하여야 하는 문제가 존재한다. 그러나, 다른 한편으로 발데나필 HCl의 다형태들은 각각 소량의 물을 흡수하여 다형태와 수화물의 혼합물로 존재하기 때문에 순수한 형태로 제조하거나 단리할 수 없다.

이러한 이유들로 인해, 발데나필 하이드로클로라이드는 활성 성분이 고형으로 존재하여야 하는 약물의 성분으로서는 부적합하다.

이제, 삼수화물 형태의 발데나필 하이드로클로라이드를 사용함으로써, 고형 약물이 제조되는 동안 또는 제조된 후에 습윤되는 경우에도 균일하고 재현가능한 형태로 고형 약물을 수득할 수 있음이 밝혀지게 되었다.

따라서, 본 발명은

(a) 일정량의 결정수를 포함하는 발데나필 하이드로클로라이드를 사용하여 약물을 제조하는 단계;

(b) 중간 가공 단계나 최종 생성물 단계에서 발데나필 하이드로클로라이드를 삼수화물 형태로 전환시키는 단계; 및

(c) 경우에 따라 이후 가공 단계의 가공 조건을 발데나필 하이드로클로라이 드 삼수화물의 결정수 함량이 거의 변하지 않도록 제어하는 단계

를 포함함을 특징으로 하는, 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 고형으로 포함하는 약물의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 방법에서는 임의 수분 함량의 발데나필 하이드로클로라이드가, 즉 삼수화물로 또는 결정수의 함량이 실질적으로 9.3 중량%가 아닌 어떤 형태로도 사용될 수 있다.

발데나필 하이드로클로라이드는 그 이후의 가공 단계들중 한 단계나 최종 생성물 단계에서 삼수화물 형태로 전환되며, 경우에 따라 이후 가공 단계의 가공 조건은 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물의 결정수 함량이 변하지 않도록 제어된다.

본 발명에 따른 삼수화물 형태로의 전환은 중간 가공 단계나 최종 단계의 생성물을 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물이 실질적으로 형성될 때까지 적절한 시스템에서 습윤 기체와 접촉시킴으로써 이루어질 수 있다.

습윤 기체는, 구체적으로, 35% 내지 100%, 특히 바람직하게는 50% 내지 99%의 상대습도를 갖는 공기이다. 적합한 시스템은 습윤 기체가 도입되거나 제공되어 가능한 한 균일하게 약제 형태와 접촉하거나 또는 약제 형태가 상기 조건하에서 항온처리될 수 있는 모든 시스템 또는 챔버이다. 습윤 기체가 통과하거나 넘어가는 시간 또는 약제 형태의 시스템내 체류 시간, 및 기체의 상대습도는 약제 형태의 초기 수분 함량 및 습윤 기체와 약제 형태의 함량비에 따라 좌우된다. 상기 시간은 수분 내지 며칠로 다양할 수 있으며, 대부분의 경우 0.5 내지 12시간이면 충분하 다. 팩키지(package)화된 약제 형태의 경우, 일반적으로 1일 내지 6개월의 시간이면 충분하다.

고형 약물은 분말, 과립, 정제, 필름-코팅정(film-coated tablet), 당의정, 속용성 플레이크 또는 경질 젤라틴 캡슐과 같이 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 고형으로 포함하는 모든 약제 형태이다.

본 발명의 목적에 있어서, 고형 약물은 바람직하게는 정제, 특히 코팅정인데, 그 이유는 통상적인 방법에 의해 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 정제로 제조하는 공정에서는, 특히 정제를 코팅하는 동안 삼수화물이 다시 특정한 정도로 부분적으로 탈수되거나 또는 완전히 탈수되어 활성 성분이 다시 불균일하게 여러가지 다형태 및 유사다형태로 존재하게 되기 때문이다.

본 발명에 따른 약물 제품은, 실온에서 단지 1가지 결정성 변형형태로 존재하는 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물(발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물의 수분 함량은 9.3 중량%이다) 이외에 당업자에게 알려져 있는 추가의 약학적 부형제를 포함한다.

본 발명의 정제는 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물 뿐만 아니라, 바람직하게는 충전제, 붕해제, 윤활제 및 경우에 따라 그밖의 추가의 부형제를 포함한다. 본 발명의 정제는 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%의 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물, 0.1 내지 10 중량%의 붕해제, 0.1 내지 2 중량%의 윤활제 및 경우에 따라 추가의 보조약, 및 나머지 성분으로서 충전제를 포함한다.

상기 정제는 바람직하게는 충전제로서 미세결정질 셀룰로스를, 붕해제로서 크로스포비돈을, 윤활제로서 스테아르산마그네슘을 포함한다.

경우에 따라 정제에 첨가될 수 있는 추가의 보조약은, 예를 들면 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소와 같은 유량 조절제이다.

활성 성분인 발데나필 하이드로클로라이드를 재현성있게 삼수화물 변형형태로서 또한 즉시 투여가능한 형태로서 포함하는 코팅정이 특히 바람직하다.

코팅정은 문헌[European Pharmacopeia, 3판, 1997, pp. 1852]에 다음과 같이 명확하게 정의되어 있다: "코팅정은 천연 또는 합성 수지, 검(gum), 젤라틴, 불활성 불용성 충전제, 당, 가소제, 폴리올, 왁스, 소관 관청에 의해 허가된 착색제 및 때때로 방향 물질 및 활성 물질과 같은 다양한 물질들의 혼합물로 이루어진 하나 이상의 층들로 감싸져 있는 정제이다. 코팅제로 사용되는 물질들은 일반적으로 용매 또는 분산제가 증발하는 조건하에서 용액 또는 현탁액으로 도포된다. 코팅제가 매우 얇은 중합체성 코팅제인 경우, 이러한 정제는 필름-코팅정으로 공지되어 있다."

추가적으로 정제의 정의는 문헌[European Pharmacopeia, 3판, 1997]을 참조한다.

통상적인 방법에 의해 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 코팅정을 제조할 때, 이러한 방법에서는 용매 또는 분산제를 증발시켜 코팅 재료로부터 필름을 형성하는 것이 목적이기 때문에 활성 성분으로부터 결정수의 손실이 특히 많다.

따라서, 본 발명의 바람직한 실시태양은 발데나필 하이드로클로라이드를 재 현성있게 삼수화물 형태로 또한 즉시 투여가능한 형태로 포함하는 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물 코팅정의 제조 방법이다.

본 발명의 바람직한 방법에서, 발데나필 HCl 코팅정은 재수화 공정을 거친다. 이 경우, 놀랍게도 상기 코팅정에서 초기에 발데나필 하이드로클로라이드의 어떤 다형태 또는 다형태 혼합물이 존재하였었는지와는 상관없이, 모든 경우에서 발데나필 HCl의 동일한 삼수화물이 코팅정에서 형성된다.

본 발명의 또다른 양태는 통상적인 방법으로 제조되고 발데나필 하이드로클로라이드를 어느 하나 또는 다수의 (수화물) 변형형태로 포함하는 코팅정을 재수화시킴을 특징으로 하는, 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 코팅정의 제조 방법이다.

재수화 공정은 바람직하게는 발데나필 HCl의 삼수화물이 코팅정 약제 형태중에 형성될 때까지 코팅정을 적절한 시스템내에서 습윤 기체와 접촉시키는 방식으로 수행된다.

재수화 공정의 수행에 적합한 시스템은, 예를 들어 바람직하게는 제어 환경 캐비넷, 제어 환경실, 유동층 과립기, 코팅 장치 또는 드럼(drum)이다.

습윤 기체는, 예를 들어 바람직하게는 35% 내지 100%, 특히 바람직하게는 50% 내지 99%의 상대습도를 갖는 공기이다.

재수화 단계 동안, 코팅정은 시스템내에, 예를 들어 제어 환경 캐비넷의 트레이(tray)상에 또는 유동층 과립기의 층상에 체류하거나, 또는 아니면 더욱 양호한 혼합을 위해, 예를 들어 드럼 또는 코팅 시스템에서 연속적으로 또는 가끔씩 교 반될 수 있다. 또한, 코팅정을 수증기 투과성 팩에 팩키지화시킨 후 재수화 공정을 수행할 수도 있다. 이를 위해, 팩키지화된 코팅정은 제어 환경실에서 항온처리된다.

재수화 지속시간은 코팅정의 초기 수분 함량, 습윤 기체의 상대습도 및 습윤 기체와 코팅정의 함량비에 따라 좌우된다. 재수화 시간은 수분 내지 며칠로 다양할 수 있으며, 대부분의 경우 0.5 내지 12시간이면 충분하다. 수증기 투과성 팩에서 재수화시키는 경우, 재수화 시간은 추가적으로 패키지 재료의 수증기 투과도에 따라 달라진다. 약학적으로 통상적인 블리스터(blister) 팩의 경우, 일반적으로 1일 내지 6개월의 시간이면 충분하다.

재수화 공정을 중간 가공 단계에서 수행하는 경우, 이후의 공정 조건은 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물의 결정수 함량이 변하지 않도록 제어된다. 이를 위해, 이후의 가공 단계는 생성물과 접촉하는 공기의 상대습도 30 내지 100%, 바람직하게는 35 내지 99%에서 수행된다.

본 발명의 방법에 의해, 놀랍게도 심지어 조밀한 구조의 완성된 코팅정에서도 불확정된 발데나필 하이드로클로라이드 변형형태들의 혼합물이 완전히 삼수화물 형태로 전환될 수 있다. 또한, 코팅정의 품질과 관련하여서도, 예를 들어 코팅층의 부서짐, 균열 또는 활성 성분의 방출 속도 지연과 같은 원하지 않는 부작용이 전혀 없다.

또한, 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제는 통상적인 방법으로 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 사용하여 제조된 코팅정에 비해 수많은 이점들을 가 진 것으로 확인되었다.

따라서, 본원은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제에 관한 것이다.

본 발명의 정제 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제의 이점은 약물내 활성 성분의 결정 구조가 넓은 범위의 상대습도에 걸쳐서도 명확하게 확정되고 재현가능하며 안정하다는 점, 이에 상응하는 코팅정이 지금까지 선행 기술(데이비드 J.W. 그랜트(David J.W. Grant) 및 T. 히구치(T. Higuchi)의 문헌[Techniques of Chemistry, Vol. XXI, pp. 38, 42 및 43])로부터 기대되는 것과는 달리 더욱 빠르게 붕해된다는 점, 본 발명의 정제 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제로부터 활성 성분의 용해 속도가 일정하게 빠르다는 점이다.

본 발명의 정제 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제는 라만 스펙트럼(raman spectrum)(발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물의 푸리에-변형(Fourier-Transform, FT) 라만 스펙트럼은 1701cm^-1에서 현저한 피크(peak)를 나타낸다. 더 적은 수분 함량을 갖는 다형태와 유사다형태 및 이들의 혼합물은 대조적으로 1692cm^-1에서 밴드(band)를 갖는다), 적외선(IR) 스펙트럼, 근적외선(NIR) 스펙트럼, 원적외선(FIR) 스펙트럼, ¹³C 고체 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 및 X선 회절패턴에 의해 결정 구조의 골격을 명확하게 확정할 수 있다(하기 첨부된 도 2, 4 내지 8 및 표 3 내지 8을 참조한다).

발데나필 하이드로클로라이드 및 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물의 제조와 관련하여, 국제 특허 공개공보 제 WO 99/24433 호의 개시내용, 특히 실시예 20 및 336이 본원에 참고로 인용된다.

본 발명의 약물에서 발데나필 하이드로클로라이드는 바람직하게는 삼수화물 형태로 90 몰% 이상, 특히 바람직하게는 95 몰% 이상이다.

본 발명의 약물 및 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 약물, 특히 본 발명의 정제 또는 본 발명의 방법에 의해 제조된 정제는 인간 및(또는) 동물의 질병들을 치료하고(하거나) 예방하는데, 특히 성기능 장애 치료에, 더욱 특히는 발기부전 치료에 적합하다.

본 발명의 약물은 다음과 같은 몇 가지 예상치못한 이점들을 나타낸다:

1. 본 발명의 약물은 발데나필 하이드로클로라이드를 단지 1가지 결정성 변형형태로 포함한다. 따라서, 상기 약물은 재현성있게 제조될 수 있으며, 발데나필을 재현성있고 균일한 속도로 방출한다.

2. 본 발명의 약물로부터의 활성 성분의 방출 속도는 무용매화물 활성 성분을 함유하는 약물로부터의 방출 속도에 필적한다. 동일한 용매(이 경우 물)내 용매화물-함유(이 경우 수분-함유) 결정으로부터의 방출 속도는 일반적으로 무용매화물 결정으로부터의 방출 속도보다 느리다.

3. 본 발명의 약물, 특히 코팅정의 붕해 시간은 더욱 짧다. 따라서, 상기 약물은 특히 빠른 작용 개시가 요구되는 질병들의 치료에, 예를 들어 발기부전 치료에 적합하다.

4. 무용매화물 발데나필 하이드로클로라이드를 함유하는 흡습성이 강한 약물과는 반대로, 본 발명의 약물은 장시간 보관에도 안정하며, 그의 조성, 특히 수분 함량이 거의 변하지 않는다.

본 발명의 약물은 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 그 예로는 경구 투여, 설하 투여, 협측 투여, 비측 투여, 흡입 투여, 피하 투여 또는 국소 투여를 들 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.

일반적으로 효과적인 결과를 수득하기 위해서는 체중을 기준으로 약 0.001 내지 10mg/kg, 바람직하게는 약 0.005 내지 3mg/kg의 양을 경구로 투여하는 것이 이로운 것으로 판명되었다.

그러나, 경우에 따라, 특히 체중, 투여 경로의 성질, 약물에 대한 개체의 반응성, 약물 제형의 성질 및 투여 시간이나 투여 간격의 함수에 따라 전술된 범위 외의 투여량이 필요할 수도 있다. 즉, 일부 경우에는 상기 최소량보다 적은 양을 사용해도 충분할 수 있는 반면에, 상기 상한이 초과되어야 하는 다른 경우들도 있다. 더 많은 양을 투여하는 경우, 이를 다수의 일회량으로 나누어 하루에 걸쳐 투여하는 것이 현명할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위함이며, 본 발명은 하기 실시예에 의해 제한되지 않는다.

비교 실시예 1 및 실시예 2: 통상적인 드럼 과립화 및 코팅화 제조 방법에서 수득된 정제, 및 본 발명의 정제의 개선된 붕해

216g의 마이크로파인(microfine) 발데나필 HCl을 605g의 미세결정질 셀룰로 스 및 43.2g의 크로스포비돈과 혼합하였다. 2101g의 미세결정질 셀룰로스 및 132g의 크로스포비돈을 첨가하고 혼합한 후, 이어서 350g의 미세결정질 셀룰로스, 17.5g의 콜로이드성 이산화규소 및 35g의 스테아르산마그네슘과 혼합하였다. 이 혼합물을 회전 압착기에서 직경 6mm 및 질량 87mg의 정제(발데나필 염기 5mg에 상응함)로 압착시켰다. 코팅 장치에서, 4.5%의 하이프로멜로스(hypromellose), 1.5%의 매크로골(macrogol) 400, 1.23%의 이산화티탄, 0.25%의 황색 산화철 및 0.02%의 적색 산화철로 구성된 코팅 현탁액 43.5mg을 각 정제상에 분무하였다.

비교 실시예 1

발데나필 하이드로클로라이드는 정제내에서 부분적으로 삼수화물 및 무수물(1 내지 4개의 변형형태)로서 존재하였다. 이 정제는 2분의 붕해 시간을 나타내었다.

실시예 2

상기 정제를 유동층 과립기에서 30℃ 및 19g/kg의 수분 함량(70%의 상대습도에 상응함)을 갖는 주입 공기 150㎥/시간으로 4시간 동안 재수화시켰다. 이로써, 정제내 발데나필 HCl의 변형형태는 본 발명에 따라 삼수화물로 일치되었다. 이 정제는 단지 1/2분의 붕해 시간을 나타내었다.

실시예 3: 본 발명에 따라 제조된 정제의 안정성

28.4kg의 미분쇄된 발데나필 HCl 삼수화물을 기계식 혼합기에서 69.6kg의 미세결정질 셀룰로스 및 5.16kg의 체로 거른 크로스포비돈과 혼합하였다. 이 혼합물을 컨테이너 혼합기에서 182kg의 미세결정질 셀룰로스 및 9.84kg의 크로스포비돈과 혼합하고 건식 드럼 과립기에서 과립화시켰다. 1.50kg의 콜로이드성 이산화규소 및 3.00kg의 스테아르산마그네슘과 혼합한 후에, 회전식 정제 압착기에서 질량 125mg 및 직경 7mm의 정제를 제조하였다. 비코팅 정제를 통상적으로 사용되는 코팅 시스템에서 5.74kg의 하이프로멜로스, 1.91kg의 매크로골 400, 1.57kg의 이산화티탄, 319g의 황색 산화철, 25.5g의 적색 산화철 및 118kg의 정제수로 이루어진 현탁액으로 코팅시켰다. 코팅정내 발데나필 HCl의 변형형태는 삼수화물 형태와 일치하지 않았고, 따라서 발데나필 HCl의 무수물 형태 및 수화물 형태의 확정되지 않은 혼합물로 존재하였다. 이 코팅정을 코팅 시스템에서 16g 물/kg의 수분 함량(80%의 상대습도에 상응함)을 갖는 공기로 25℃에서 5시간 동안 처리하였다. 재수화된 정제내 발데나필 HCl의 변형형태는 삼수화물이었다.

안정성 시험: 발데나필 HCl 삼수화물을 갖는 정제를 25℃ 및 상대습도 30%의 야외에서 1주간 보관하였다. 낮은 습도에도 불구하고, 그동안 결정수의 손실은 전혀 나타나지 않았으며, 발데나필 HCl 활성 성분의 변형형태는 여전히 삼수화물 형태와 일치하였다.

실시예 4: 본 발명에 따라 제조된 정제로부터의 활성 성분의 방출

336g의 발데나필 HCl을 2216g의 미세결정질 셀룰로스 및 134g의 크로스포비돈과 혼합하고 건식 과립화시켰다. 과립들을 옮긴 후 283g의 미세결정질 셀룰로스, 16g의 크로스포비돈 및 15g의 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 직경 5mm 및 질량 48mg의 정제(정제 1개당 발데나필 염기 5mg에 상응함)로 압착시켰다. 이 정제들을 57.4g의 하이프로멜로스, 19.1g의 매크로골 4000 및 19.1g의 이산화티탄으로 백색으로 코팅시키고 25℃ 및 상대습도 80%의 야외에서 4일간 보관하였다. 정제내 발데나필 HCl의 변형형태는 삼수화물 형태와 일치하였다.

하기 표 1의 방출률 데이터에서 나타난 바와 같이, 이러한 방식으로 제조된 본 발명의 정제는 완성된 정제내에서 발데나필 HCl이 삼수화물 형태로 완전히 복원됨에도 불구하고 활성 성분의 급속히 빠른 방출을 나타낸다.

실시예 5: 본 발명의 정제의 상대적 생체이용률의 작은 변화

0.645kg의 발데나필 HCl을 2.42kg의 미세결정질 셀룰로스 및 161g의 크로스포비돈과 혼합하고, 체로 거른 후, 드럼으로 건식 과립화시켰다. 그다음 과립들을 0.339kg의 미세결정질 셀룰로스, 18.8g의 크로스포비돈 및 18g의 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 직경 7mm 및 질량 120mg의 원형 정제(발데나필 염기 20mg에 상응함)로 압착시켰다. 이 정제들을 0.765mg의 매크로골 4000, 2.295mg의 하이프로멜로스 및 0.765mg의 이산화티탄(각각 정제당 양임)으로 코팅시켰다. 완성된 정제를 제어 환경실내 평판상에서 72시간 동안 16 내지 24℃ 및 60 내지 75%의 상대습도에 노출시킴으로써 완성된 정제내에서 발데나필 HCl의 삼수화물 형태를 제조하였다.

비교하기 위해, 21.49mg의 발데나필 HCl(발데나필 염기 20mg에 상응함), 38.69mg의 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 4.298mg의 프로필 파라하이드록시벤조에이트, 6448mg의 수크로스, 17419mg의 물 및 락트산(pH 3.9가 되도록 첨가함)으로 구성된 용액을 제조하였다. 상기 정제 및 비교 용액의 투여후 약동학을 12명의 남성 개체에 대한 무작위 개방식 교차 연구로 비교하였다(표 2).

상기 결과는 본 발명의 정제가 수용액에 대비해 93%의 상대적 생체이용률을 가짐을 보여준다. 본 발명의 정제 투여후의 생체이용률 및 최고 혈장 농도의 기하 표준편차가 수용액 투여후보다 더 낮으므로, 정제내 고형 발데나필 HCl의 다양한 다형태 또는 유사다형태에 따른 변화를 배제할 수 있다.

실시예 6

0.871kg의 발데나필 HCl 삼수화물, 2.13kg의 미세결정질 셀룰로스 및 0.158kg의 체로 거른 크로스포비돈을 보습(plowshare) 혼합기에서 격렬하게 혼합하였다. 이 혼합물을 3.08kg의 미세결정질 셀룰로스 및 0.167kg의 크로스포비돈과 혼합하고, 드럼-과립화한 다음 0.0325kg의 콜로이드성 이산화규소 및 0.0650kg의 스테아르산마그네슘과 혼합하였다.

상기 혼합물을 회전식 압착기에서 직경 8mm 및 질량 177mg의 정제(발데나필 염기 20mg에 상응함)로 정제화하고, 코팅 팬에서 4.5%의 하이프로멜로스, 1.5%의 매크로골 400, 1.23%의 이산화티탄, 0.25%의 황색 산화철 및 0.02%의 적색 산화철을 포함하는 수성 코팅 현탁액 2.76kg으로 코팅시켰다. 상기 정제내 발데나필 HCl의 변형형태는 삼수화물 형태가 아니었다(도 1a).

상기 코팅된 정제를 글래트(Glatt) GPCG 1/3 유형 유동층 과립기에 넣고 25℃ 및 16g/kg 습도(80%의 상대습도에 상응함)의 주입 공기 150㎥/시간으로 4시간 동안 처리함으로써 재수화 공정을 수행하였다. 이러한 방식으로 처리된 정제내 발데나필 HCl의 변형형태는 삼수화물 형태이었다(도 1b).

실시예 7

실시예 6에서 제조된 코팅정 37kg을 정제 드럼에서 코팅시킨 후에 기체-도입관을 통해 21℃ 및 상대습도 84%의 주입 공기 40㎥/시간으로 3일간 처리하였다.

실시예 8

12.3kg의 발데나필 HCl 삼수화물, 30.2kg의 미세결정질 셀룰로스 및 2.24kg의 체로 거른 크로스포비돈을 혼합하였다. 이 혼합물을 추가의 238kg의 미세결정질 셀룰로스 및 12.8kg의 체로 거른 크로스포비돈과 혼합하고, 드럼-과립화시킨 다음 1.5kg의 콜로이드성 이산화규소 및 3.0kg의 체로 거른 스테아르산마그네슘과 혼합하였다. 이 혼합물을 회전식 정제 압착기에서 직경 5.5mm 및 질량 72mg의 원형 정제로 압착시켰다. 이 정제를 5.74kg의 하이프로멜로스, 1.91kg의 매크로골 400, 1.57kg의 이산화티탄, 319g의 황색 산화철 및 25.5g의 적색 산화철로 이루어진 적색 코팅제로 처리하였다. 코팅정을 글래트 1250 유형 코팅 시스템에서 25℃ 및 16g/kg 습도(80%의 상대습도에 상응함)의 주입 공기 2000㎥/시간으로 5시간 동안 처리함으로써 약 140kg의 2개의 부분-배치(batch)로 재수화시켰다.

실시예 9

5.926mg의 발데나필 HCl 삼수화물, 4.35mg의 크로스포비돈, 0.87mg의 스테아르산마그네슘, 75.419mg의 미세결정질 셀룰로스 및 0.435mg의 콜로이드성 이산화규소로 구성된 정제 600g을 쿠겔코터(Kugelcoater)에서 6.65%의 셀룰로스 아세테이트, 0.35%의 폴리에틸렌글리콜(PEG) 3350, 92.535%의 아세톤 및 0.465%의 물로 구성된 유기 코팅액으로 82.76g의 코팅물이 도포될 때까지 코팅시켰다. 코팅정을 트레이상에서 25℃/80% 상대습도에서 24시간 동안 처리하였다.

실시예 10

정제들을 실시예 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 코팅 후에, 정제들을 3.5g/㎡의 폴리프로필렌 시이트(PP sheet)가 결합된 20㎛의 알루미늄 시이트 및 300㎛의 무색 투명 PP 시이트로 구성된 블리스터 팩으로 밀봉시켰다. 이 블리스터 팩을 25℃ 및 60% 상대습도에서 제어된 조건하에 6개월간 항온처리하였다. 이러한 방식으로 처리된 정제내 발데나필 HCl의 변형형태는 삼수화물 형태와 일치하였다.

실시예 11

2.96kg의 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물, 7.25kg의 미세결정질 셀룰 로스 및 538g의 크로스포비돈을 보습 혼합기에서 혼합하였다. 이 혼합물을 26.1kg의 미세결정질 셀룰로스 및 1.64kg의 크로스포비돈과 함께 자유낙하 혼합기에서 혼합하였다. 이 혼합물을 드럼 과립기에서 건식 과립화시킨 다음 4.35kg의 미세결정질 셀룰로스, 218g의 콜로이드성 이산화규소 및 435g의 스테아르산마그네슘과 혼합하였다. 이 혼합물을 정제 압착기에서 직경 6mm의 원형 정제로 압착시켰다. 이 정제들을 832g의 하이프로멜로스, 277g의 매크로골 400, 227g의 이산화티탄, 17.1kg의 물, 46.2g의 황색 산화철 및 3.70g의 적색 산화철을 포함하는 코팅 분산액으로 코팅 팬에서 코팅시켰다.

완성된 정제를 300㎛의 무색 투명 PP 시이트 및 밀봉층으로서 20㎛의 알루미늄 시이트를 사용하여 제조된 블리스터 팩에서 밀봉시켰다. 이 상태에서, 발데나필 HCl의 변형형태는 삼수화물 형태와 일치하지 않았다. 그다음 블리스터 팩을 25℃ 및 80% 습도에서 3일간 항온처리하였다. 정제내 활성 성분은 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물이었다.

실시예 12

완성된 코팅정내 발데나필 HCl의 삼수화물 형태의 존재 여부를 FT 라만 분광기로 조사하였다. 발데나필 HCl 삼수화물 정제의 FT 라만 스펙트럼은 상응하는 위약 정제와 대비해 1701cm^-1, 1624cm^-1, 1594cm^-1, 1580cm^-1, 1561cm^-1 및 1518cm^-1의 밴드에 의해 구별된다(도 2). 활성 성분인 발데나필 HCl 삼수화물에 대한 이들 밴드의 명확한 지정은 다음과 같이 입증하였다. 발데나필 HCl 삼수화물의 단일-결정 X 선 구조 분석이 이미 존재하므로, 이를 이용하여 이론적인 2차원 X선 분말 회절패턴을 계산하였다. 주어진 활성 성분 시료에서 실험적으로 수득된 X선 분말 회절패턴이 이론적인 회절패턴과 일치하면, 그 시료는 발데나필 HCl 삼수화물임이 명백한 것이다. 즉, 상기 시료의 FT 라만 스펙트럼은 명확하게 발데나필 HCl 삼수화물인 것으로 지정될 것이다(표 3). 이 물질을 건조시키면, FT 라만 스펙트럼에서 1 내지 4개 무수 변형형태의 밴드들, 예를 들어 약 1692cm^-1 및 1599cm^-1에서 밴드가 나타난다. FT 라만 스펙트럼에서 발데나필 HCl 삼수화물에 속하는 밴드들의 강도는 시료에 남아있는 양에 따라 감소된다(도 3). 즉, FT 라만 스펙트럼에서 약 1692cm^-1 및 1599cm^-1의 밴드들의 부존재를 통해 발데나필 HCl 삼수화물로 완전히 재수화되었는지를 시험할 수 있다. 이에 대한 실험 절차는 다음과 같다: 발데나필 HCl 삼수화물의 FT 라만 스펙트럼 및 상응하는 제형의 활성 성분이 없는 정제의 FT 라만 스펙트럼을 주어진 정제의 FT 라만 스펙트럼에서 제한다. 분광 노이즈(noise)보다 크고 0보다 큰 나머지 라만 강도들은 활성 성분이 없는 정제와 발데나필 HCl 삼수화물에서 나타나는 밴드들을 제외한 다른 구성성분들의 밴드들이다. 발데나필 HCl 정제의 경우, 이들은 예를 들어 발데나필 HCl의 1 내지 4개의 무수 변형형태들의 밴드들이다.

Claims (15)

1. (a) 결정수의 함량이 9.3 중량%가 아닌 발데나필 하이드로클로라이드 또는 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 사용하여 약물을 제조하는 단계; 및

   (b) 발데나필 하이드로클로라이드의 삼수화물이 90 몰% 이상 형성될 때까지 중간 가공 단계나 최종 생성물을 습윤 기체와 접촉시킴을 특징으로 하는, 중간 가공 단계나 최종 생성물에서 발데나필 하이드로클로라이드를 삼수화물 형태로 전환시키는 단계

   를 특징으로 하는, 삼수화물 형태 함량이 90 몰% 이상인 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물을 포함하는 고형 약물의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 전환 시간이 0.5시간 내지 6개월임을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전환을 습윤 공기로 처리함을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 30% 내지 100%의 상대습도를 갖는 습윤 기체를 사용함을 특징으로 하는 방법.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 35% 내지 100%의 상대습도를 갖는 습윤 기체를 사용함을 특징으로 하는 방법.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 50% 내지 99%의 상대습도를 갖는 습윤 기체를 사용함을 특징으로 하는 방법.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전환을 16 내지 30℃의 온도에서 처리함을 특징으로 하는 방법.
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중간 가공 단계에서 재수화 공정을 수행하고, 이후의 공정 조건은 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물의 결정수 함량이 9.3 중량%이도록 제어하며, 이어지는 이후의 가공 단계는 30 내지 100%의 공기의 상대습도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
9. 제1항 또는 제2항에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 코팅정.
10. 제9항에 있어서, 0.1 내지 70 중량%의 발데나필 하이드로클로라이드 삼수화물, 0.1 내지 10 중량%의 붕해제, 0.1 내지 2 중량%의 윤활제, 및 나머지 성분으로서 충전제를 포함하는 코팅정.
11. 제10항에 있어서, 나머지 성분으로서 추가의 보조약을 포함하는 코팅정.
12. 제9항에 있어서, 성기능 장애의 치료 및(또는) 예방을 위한 코팅정.
13. 제9항에 있어서, 발기부전의 치료 및(또는) 예방을 위한 코팅정.
14. 삭제
15. 삭제

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