PL199813B1 - Stały doustny preparat farmaceutyczny acebutololu o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Abstract

1. Stały doustny preparat acebutololu o przedłużonym uwalnianiu zawierający znane nośniki i substancje pomocnicze, znamienny tym, że obejmuje rdzeń tabletki zawierający acebutolol w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem, korzystnie chlorowodorku, w matrycy utworzonej z nierozpuszczalnej w środowisku soku żołądkowego pochodnej celulozy, takiej jak etyloceluloza lub metyloceluloza, który to rdzeń jest powleczony powłoczką dojelitową. 10. Sposób wytwarzania stałego doustnego preparatu acebutololu o przedłużonym uwalnianiu, znamienny tym, że substancję aktywną acebutolol w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem, korzystnie chlorowodorku, granuluje się roztworem alkoholowym nierozpuszczalnej w wodzie pochodnej celulozy, takiej jak etyloceluloza lub metyloceluloza, i ewentualnie pozostałych substancji matrycowych, granulat miesza się z pozostałymi substancjami pomocniczymi, ponownie granuluje, a następnie mieszaninę poddaje się tabletkowaniu i powleka powłoczką jelitową rozpuszczalną w środowisku zasadowym.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest stały doustny preparat farmaceutyczny acebutololu o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania.

Acebutolol, związek o nazwie chemicznej N-[3-acetylo-4-[2-hydroksy-3-[(1-metyloetylo)amino]propoksy]fenylo]butanamid, ujawniony został w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr US 3,857,952.

Acebutolol jest kardioselektywnym blokerem β-adrenoreceptora, w związku z czym może być stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca, komorowych i nadkomorowych zaburzeń rytmu serca, migotaniu przedsionków i zapobieganiu tachykardii.

Na rynku dostępny jest stały doustny preparat pod nazwą Sectral®, zawierający jako składnik czynny acebutolol w postaci chlorowodorku. W skład tego stałego preparatu, oprócz substancji czynnej, wchodzą nieaktywne substancje pomocnicze: laktoza, talk, poliwinylopirolidon, krzemionka koloidalna i stearynian magnezu. Preparat powleczony jest otoczką zapobiegającą rozkładowi produktu.

Jak wiadomo, stosowanie doustnych preparatów substancji terapeutycznych o krótkim okresie półtrwania w postaci tabletek doustnych zwykłych powoduje niekorzystne efekty polegające na zwiększeniu stężenia leku powyżej terapeutycznego bezpośrednio po podaniu (tzw. wysoki pik w osoczu), a następnie jego zmniejszeniu wynikającym z eliminacji leku. Ponadto, krótki okres półtrwania tego typu leków powoduje konieczność podawania ich kilka razy w ciągu doby. Niedogodnościom tym można zapobiec przez sporządzenie postaci leku o przedłużonym uwalnianiu. Postać ta powinna charakteryzować się wymaganymi własnościami fizykochemicznymi, odpowiednią szybkością uwalniania składnika aktywnego i trwałością podczas przechowywania.

Preparat farmaceutyczny acebutololu w postaci stałej doustnej jednostki dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, ujawniony w opisie zgłoszeniowym Francji nr FR 2,667,242, obejmuje substancję czynną w matrycy hydrofilowej, którą stanowi pochodna celulozy, taka jak na przykład hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloetyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza. Rdzeń pokryty jest powłoczką dojelitową składającą się z kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego z triacetiną. Ujawniony skład kompozycji odpowiada wprowadzonemu do lecznictwa stałemu doustnemu preparatowi acebutololu o przedłużonym uwalnianiu pod nazwą Sectral® LP, zawierającemu hydroksyetylocelulozę, celulozę mikrokrystaliczną i stearynian magnezu jako składniki obojętne. Sectral LP jest dostępny na rynku w postaci tylko jednej postaci dawkowania zawierającej 500 mg substancji czynnej (Vidal, 1999, str. 1837).

W indywidualnych przypadkach często zachodzi konieczność dostosowania skutecznej dawki leczniczej odpowiednio do stanu zaawansowania choroby, wieku lub wagi chorego. Wobec niemożliwości dzielenia tabletek o przedłużonym uwalnianiu, istnieje potrzeba opracowania stałej doustnej postaci dawkowania acebutololu o uniwersalnym składzie substancji pomocniczych, zapewniającym uzyskanie preparatów o różnej zawartości substancji czynnej przy zachowaniu odpowiedniego profilu uwalniania i innych parametrów wymaganych od tego typu preparatów.

Cel ten osiągnięto w rozwiązaniu według wynalazku, opracowując nowy stały doustny preparat o przedłużonym uwalnianiu obejmujący rdzeń zawierający acebutolol w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w matrycy utworzonej z nierozpuszczalnej w soku żołądkowym pochodnej celulozy, który to rdzeń powleczony jest powłoczką dojelitową.

Odpowiednią do stosowania w rozwiązaniu według wynalazku substancję matrycową stanowi etyloceluloza, jednakże rdzeń preparatu mogą stanowić także inne odpowiednie pochodne celulozy, takie jak metyloceluloza i inne nierozpuszczalne w soku żołądkowym pochodne celulozy lub ich mieszaniny.

Matryca celulozowa stanowi 10-50% wagowych masy całkowitej rdzenia preparatu według wynalazku.

Preparat według wynalazku może zawierać również inne farmaceutycznie dopuszczalne obojętne substancje pomocnicze, ułatwiające proces jego wytwarzania i nadające wymagane własności fizyczne i mechaniczne. Substancje te mogą stanowić dodatkowe substancje pełniące rolę matrycy, takie jak octan celulozy lub inne pochodne celulozy; żywice akrylowe, substancje wiążące, takie jak alginian sodu, polialkohol winylowy, poliwinylopirolidon; substancje poślizgowe, takie jak laurylosiarczan sodu, krzemionka koloidalna, stearynian magnezu, fumaran stearylomagnezowy; substancje ułatwiające nasyp, takie jak talk; substancje hydrofobizujące, takie jak woski, a także substancje konserwujące i inne według potrzeby.

PL 199 813 B1

Acebutolol może występować w preparacie w postaci wolnej zasady, ale ze względu na jej nietrwałość korzystne jest stosowanie acebutololu w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem, korzystnie w postaci chlorowodorku.

Substancja czynna stanowi od 50 do 75% wagowych preparatu według wynalazku, w przeliczeniu na wolną zasadę acebutololu.

W korzystnym wariancie rozwią zania wedł ug wynalazku preparat zawiera 400 mg substancji czynnej w przeliczeniu na wolną zasadę acebutololu.

W innym korzystnym wariancie rozwią zania wedł ug wynalazku preparat zawiera 600 mg substancji czynnej w przeliczeniu na wolną zasadę acebutololu.

Korzystnie preparat zawiera 50-75% wagowych chlorowodorku acebutololu, 10-50% wagowych pochodnej celulozy i 0,5-20,0% wagowych substancji pomocniczych.

W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku preparat zawiera 50-75% chlorowodorku acebutololu, 10-50% etylocelulozy, 0,5-3,0% stearynianu magnezu, 0,5-3,0% krzemionki koloidalnej i 1,0-5,0% talku.

Preparat zabezpieczony jest typową otoczką dojelitową, przykładowo opisaną w Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, wyd. H.C.Ansel, L.Y.Allen, N.G.Popovich, wyd. VII (1999), Lippincott Williams & Wilkins. Polimerami tworzącymi powłoczkę dojelitową mogą być polimery estrów kwasu akrylowego i kopolimery kwasu akrylowego, na przykład z kwasem metakrylowym; ftalany, takie jak na przykład octano-ftalan celulozy, polioctanoftalan celulozy, poliftalan acetylowinylu, bursztynian acetylocelulozy; kopolimery octanu winylu i kwasu krotonowego, w połączeniu z substancjami pomocniczymi, na przykład plastyfikatorami, substancjami hydrofilizującymi, barwiącymi i nadającymi połysk.

Szczególnie korzystnie do powlekania preparatu według wynalazku stosuje się kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, dostępne na rynku na przykład pod nazwą handlową Eudragit, w połączeniu z plastyfikatorem, na przykład triacetiną.

Korzystnie masa powłoczki stanowi 7-18% wagowych rdzenia preparatu.

Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania preparatu acebutololu o przedłużonym uwalnianiu, polegający na tym, że substancję aktywną acebutolol w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem, korzystnie chlorowodorku, granuluje się roztworem alkoholowym pochodnej celulozy i ewentualnie innych substancji matrycowych, granulat miesza się z pozostałymi substancjami pomocniczymi, a następnie mieszaninę ponownie granuluje się, poddaje tabletkowaniu i powleka powłoczką dojelitową rozpuszczalną w środowisku zasadowym.

Etap granulowania można ewentualnie ominąć i wytwarzać tabletki przez bezpośrednie mieszanie substancji aktywnej i substancji pomocniczych, jednak ze względu na pylistość i dużą objętość nasypową substancji aktywnej, bardziej korzystne jest uwzględnienie etapu granulacji wstępnej.

Profil uwalniania substancji czynnej acebutolol z preparatu według wynalazku określano stosując metodykę zgodną z British Pharmacopea na aparacie II metodą łopatkową z półwymianą. Badanie przeprowadza się używając 6 tabletek umieszczonych w 6 osobnych naczyniach. Poszczególne tabletki umieszcza się w naczyniu pomiarowym aparatu zawierającym 900 ml kwasu solnego (0,1 mol/l) doprowadzonego do temperatury 37±0,5°C. Naczynie zamyka się pokrywą i wprowadza mieszadło w ruch. Po 2 godzinach pobiera się 100 ml roztworu i oznacza spektrofotometrycznie zawartość uwolnionego acebutololu w kwasie solnym. Następnie wylewa się cały kwas z naczyń aparatu i zastępuje go 900 ml buforu fosforanowego o pH 7,2 i temperaturze 37+0,5°C. W określonym czasie (3, 4, 6, 8, 10 i 12 godzin) pobiera się po 450 ml roztworów i uzupełnia buforem fosforanowym o takim samym pH i temperaturze do objętości 900 ml. W każ dej pobranej próbie oznacza się spektrofotometrycznie zawartość uwolnionego acebutololu. Ilość uwolnionego acebutololu w procentach po kolejnych okresach badania powinna zawierać się w granicach:

po 2 godz. - do 1,5% (Q1s) po 3 godz. - 15-30% (Q2s) po 4 godz. - 25-50% (Q3s) po 6 godz. - 40-70% (Q4s) po 8 godz. - 55-85% (Q5s) po 10 godz. - 70-90% (Q6s) po 12 godz. - nie mniej niż 80% (Q7k).

Wyniki oznaczenia dla preparatu według wynalazku zawierającego 400 mg substancji czynnej oraz dla preparatu odpowiadającego składowi Sectral® LP zawierającego 500 mg substancji czynnej, przedstawiono na rysunku w postaci wykresu zależności uwalnianego acebutololu (w % wag.) od czasu.

PL 199 813 B1

Wyniki oznaczenia wskazują, że skład preparatu według wynalazku zapewnia odpowiedni profil uwalniania acebutololu.

Wynalazek ilustruje przykład wykonania, nieograniczający jego zakresu.

P r z y k ł a d

Tabletka zawierająca 400 mg acebutololu

Skład rdzenia tabletki (w mg):

Acebutolol, chlorowodorek* 400,00

Etyloceluloza 150,00

Stearynian magnezu 8,00

Krzemionka koloidalna Aerosil 200 2,00

Talk mikronizowany 5,00

Sumarycznie 565,00 * w przeliczeniu na wolną zasadę

Substancje pomocnicze w razie potrzeby przesiewano przez sito o wielkości oczek 0,5 mm. Roztwór do granulacji przygotowywano rozpuszczając część etylocelulozy (10 mg) w etanolu absolutnym do uzyskania jednorodnego roztworu. Chlorowodorek acebutololu, w razie potrzeby przesiany przez sito o wielkości oczek 0,3 mm, mieszano w mieszarko-granulatorze z pozostałą ilością etylocelulozy do uzyskania jednorodnej mieszaniny proszków. Otrzymaną homogenną mieszaninę granulowano uprzednio przygotowanym roztworem etanolowym etylocelulozy.

Po wysuszeniu, granulat poddawano ponownie granulacji za pomocą etanolu w celu zmniejszenia zawartości suchego proszku. Otrzymany granulat suszono w temperaturze 35°C, po czym ujednolicano wielkość ziaren za pomocą granulatora oscylacyjnego wyposażonego w sito o wielkości oczek 1,0 mm i ujednolicony granulat ważono. W zależności od masy otrzymanego granulatu wyliczano i odważano potrzebną ilość stearynianu magnezu, Aerosilu 200 i talku. Odważone substancje po dokładnym wymieszaniu dodawano do granulatu i dokładnie mieszano.

Uzyskany granulat wymieszany z substancjami pomocniczymi tabletkowano na tabletkarce rotacyjnej, używając stempli podłużnych obustronnie wklęsłych.

Tak otrzymane rdzenie tabletek poddawano powlekaniu w aparacie do powlekania ogrzanym do temperatury około 40°C.

Roztwór do powlekania otrzymywano dyspergując w naczyniu wyposażonym w mieszadło szybkoobrotowe w wodzie oczyszczonej talk, dwutlenek tytanu i triacetinę w ilościach następujących:

Skład powłoczki (w mg):

Eudragit L30 D-55 42,00

Triacetyna 4,00

Dwutlenek tytanu 3,00

Talk

Woda oczyszczona wg. potrzeby

Podczas procesu powlekania utrzymywano temperaturę złoża tabletek na poziomie około 30°C. Mieszaninę lakierującą przygotowywano tuż przed użyciem, wlewając szybko uprzednio przygotowaną wodną zawiesinę do koloidu Eudragitu L30 D-55 wolno mieszając. Rolujące rdzenie tabletek powlekano lakierem do uzyskania powłoczki o masie około 55 mg. Po powleczeniu tabletki pozostawiano do wyschnięcia.

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Stały doustny preparat acebutololu o przedłużonym uwalnianiu zawierający znane nośniki i substancje pomocnicze, znamienny tym, że obejmuje rdzeń tabletki zawierający acebutolol w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem, korzystnie chlorowodorku, w matrycy utworzonej z nierozpuszczalnej w środowisku soku żołądkowego pochodnej celulozy, takiej jak etyloceluloza lub metyloceluloza, który to rdzeń jest powleczony powłoczką dojelitową.
2. 2. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną celulozy stanowi etyloceluloza.
3. 3. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera inne substancje matrycowe, substancje wiążące, poślizgowe, ułatwiające na syp, hydrofobizujące, barwniki i inne.

   PL 199 813 B1
4. 4. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 70-75% chlorowodorku acebutololu, 10-50% pochodnej celulozy i 0,5-20% pozostałych substancji pomocniczych.
5. 5. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 70-75% chlorowodorku acebutololu, 10-50% etylocelulozy, 0,8-3,0% stearynianu magnezu, 0,5-3,0% krzemionki koloidalnej i 1-5,0% talku mikronizowanego.
6. 6. Stały doustny preparat według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że zawiera 400 mg substancji czynnej w przeliczeniu na wolną zasadę acebutololu.
7. 7. Stał y doustny preparat wedł ug zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, ż e zawiera 600 mg substancji czynnej w przeliczeniu na wolna zasadę acebutololu.
8. 8. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że powłoczkę stanowi kopolimer estrów kwasu metakrylowego i akrylowego w połączeniu z plastyfikatorem oraz substancją koloryzującą i nabłyszczającą.
9. 9. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e masa powłoczki stanowi 718% wagowych rdzenia preparatu.
10. 10. Sposób wytwarzania stałego doustnego preparatu acebutololu o przedłużonym uwalnianiu, znamienny tym, że substancję aktywną acebutolol w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem, korzystnie chlorowodorku, granuluje się roztworem alkoholowym nierozpuszczalnej w wodzie pochodnej celulozy, takiej jak etyloceluloza lub metyloceluloza, i ewentualnie pozostałych substancji matrycowych, granulat miesza się z pozostałymi substancjami pomocniczymi, ponownie granuluje, a następnie mieszaninę poddaje się tabletkowaniu i powleka powłoczką jelitową rozpuszczalną w środowisku zasadowym.