PL199813B1 - Stały doustny preparat farmaceutyczny acebutololu o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Stały doustny preparat farmaceutyczny acebutololu o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL199813B1 PL199813B1 PL356804A PL35680402A PL199813B1 PL 199813 B1 PL199813 B1 PL 199813B1 PL 356804 A PL356804 A PL 356804A PL 35680402 A PL35680402 A PL 35680402A PL 199813 B1 PL199813 B1 PL 199813B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acebutolol
- cellulose
- solid oral
- preparation
- formulation according
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Stały doustny preparat acebutololu o przedłużonym uwalnianiu zawierający znane nośniki
i substancje pomocnicze, znamienny tym, że obejmuje rdzeń tabletki zawierający acebutolol
w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem, korzystnie chlorowodorku,
w matrycy utworzonej z nierozpuszczalnej w środowisku soku żołądkowego pochodnej celulozy,
takiej jak etyloceluloza lub metyloceluloza, który to rdzeń jest powleczony powłoczką dojelitową.
10. Sposób wytwarzania stałego doustnego preparatu acebutololu o przedłużonym uwalnianiu,
znamienny tym, że substancję aktywną acebutolol w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie
dopuszczalnej soli z kwasem, korzystnie chlorowodorku, granuluje się roztworem alkoholowym nierozpuszczalnej
w wodzie pochodnej celulozy, takiej jak etyloceluloza lub metyloceluloza, i ewentualnie
pozostałych substancji matrycowych, granulat miesza się z pozostałymi substancjami pomocniczymi,
ponownie granuluje, a następnie mieszaninę poddaje się tabletkowaniu i powleka powłoczką jelitową
rozpuszczalną w środowisku zasadowym.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest stały doustny preparat farmaceutyczny acebutololu o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania.
Acebutolol, związek o nazwie chemicznej N-[3-acetylo-4-[2-hydroksy-3-[(1-metyloetylo)amino]propoksy]fenylo]butanamid, ujawniony został w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr US 3,857,952.
Acebutolol jest kardioselektywnym blokerem β-adrenoreceptora, w związku z czym może być stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca, komorowych i nadkomorowych zaburzeń rytmu serca, migotaniu przedsionków i zapobieganiu tachykardii.
Na rynku dostępny jest stały doustny preparat pod nazwą Sectral®, zawierający jako składnik czynny acebutolol w postaci chlorowodorku. W skład tego stałego preparatu, oprócz substancji czynnej, wchodzą nieaktywne substancje pomocnicze: laktoza, talk, poliwinylopirolidon, krzemionka koloidalna i stearynian magnezu. Preparat powleczony jest otoczką zapobiegającą rozkładowi produktu.
Jak wiadomo, stosowanie doustnych preparatów substancji terapeutycznych o krótkim okresie półtrwania w postaci tabletek doustnych zwykłych powoduje niekorzystne efekty polegające na zwiększeniu stężenia leku powyżej terapeutycznego bezpośrednio po podaniu (tzw. wysoki pik w osoczu), a następnie jego zmniejszeniu wynikającym z eliminacji leku. Ponadto, krótki okres półtrwania tego typu leków powoduje konieczność podawania ich kilka razy w ciągu doby. Niedogodnościom tym można zapobiec przez sporządzenie postaci leku o przedłużonym uwalnianiu. Postać ta powinna charakteryzować się wymaganymi własnościami fizykochemicznymi, odpowiednią szybkością uwalniania składnika aktywnego i trwałością podczas przechowywania.
Preparat farmaceutyczny acebutololu w postaci stałej doustnej jednostki dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, ujawniony w opisie zgłoszeniowym Francji nr FR 2,667,242, obejmuje substancję czynną w matrycy hydrofilowej, którą stanowi pochodna celulozy, taka jak na przykład hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksymetyloetyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza. Rdzeń pokryty jest powłoczką dojelitową składającą się z kopolimeru estrów kwasu akrylowego i metakrylowego z triacetiną. Ujawniony skład kompozycji odpowiada wprowadzonemu do lecznictwa stałemu doustnemu preparatowi acebutololu o przedłużonym uwalnianiu pod nazwą Sectral® LP, zawierającemu hydroksyetylocelulozę, celulozę mikrokrystaliczną i stearynian magnezu jako składniki obojętne. Sectral LP jest dostępny na rynku w postaci tylko jednej postaci dawkowania zawierającej 500 mg substancji czynnej (Vidal, 1999, str. 1837).
W indywidualnych przypadkach często zachodzi konieczność dostosowania skutecznej dawki leczniczej odpowiednio do stanu zaawansowania choroby, wieku lub wagi chorego. Wobec niemożliwości dzielenia tabletek o przedłużonym uwalnianiu, istnieje potrzeba opracowania stałej doustnej postaci dawkowania acebutololu o uniwersalnym składzie substancji pomocniczych, zapewniającym uzyskanie preparatów o różnej zawartości substancji czynnej przy zachowaniu odpowiedniego profilu uwalniania i innych parametrów wymaganych od tego typu preparatów.
Cel ten osiągnięto w rozwiązaniu według wynalazku, opracowując nowy stały doustny preparat o przedłużonym uwalnianiu obejmujący rdzeń zawierający acebutolol w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w matrycy utworzonej z nierozpuszczalnej w soku żołądkowym pochodnej celulozy, który to rdzeń powleczony jest powłoczką dojelitową.
Odpowiednią do stosowania w rozwiązaniu według wynalazku substancję matrycową stanowi etyloceluloza, jednakże rdzeń preparatu mogą stanowić także inne odpowiednie pochodne celulozy, takie jak metyloceluloza i inne nierozpuszczalne w soku żołądkowym pochodne celulozy lub ich mieszaniny.
Matryca celulozowa stanowi 10-50% wagowych masy całkowitej rdzenia preparatu według wynalazku.
Preparat według wynalazku może zawierać również inne farmaceutycznie dopuszczalne obojętne substancje pomocnicze, ułatwiające proces jego wytwarzania i nadające wymagane własności fizyczne i mechaniczne. Substancje te mogą stanowić dodatkowe substancje pełniące rolę matrycy, takie jak octan celulozy lub inne pochodne celulozy; żywice akrylowe, substancje wiążące, takie jak alginian sodu, polialkohol winylowy, poliwinylopirolidon; substancje poślizgowe, takie jak laurylosiarczan sodu, krzemionka koloidalna, stearynian magnezu, fumaran stearylomagnezowy; substancje ułatwiające nasyp, takie jak talk; substancje hydrofobizujące, takie jak woski, a także substancje konserwujące i inne według potrzeby.
PL 199 813 B1
Acebutolol może występować w preparacie w postaci wolnej zasady, ale ze względu na jej nietrwałość korzystne jest stosowanie acebutololu w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem, korzystnie w postaci chlorowodorku.
Substancja czynna stanowi od 50 do 75% wagowych preparatu według wynalazku, w przeliczeniu na wolną zasadę acebutololu.
W korzystnym wariancie rozwią zania wedł ug wynalazku preparat zawiera 400 mg substancji czynnej w przeliczeniu na wolną zasadę acebutololu.
W innym korzystnym wariancie rozwią zania wedł ug wynalazku preparat zawiera 600 mg substancji czynnej w przeliczeniu na wolną zasadę acebutololu.
Korzystnie preparat zawiera 50-75% wagowych chlorowodorku acebutololu, 10-50% wagowych pochodnej celulozy i 0,5-20,0% wagowych substancji pomocniczych.
W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku preparat zawiera 50-75% chlorowodorku acebutololu, 10-50% etylocelulozy, 0,5-3,0% stearynianu magnezu, 0,5-3,0% krzemionki koloidalnej i 1,0-5,0% talku.
Preparat zabezpieczony jest typową otoczką dojelitową, przykładowo opisaną w Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, wyd. H.C.Ansel, L.Y.Allen, N.G.Popovich, wyd. VII (1999), Lippincott Williams & Wilkins. Polimerami tworzącymi powłoczkę dojelitową mogą być polimery estrów kwasu akrylowego i kopolimery kwasu akrylowego, na przykład z kwasem metakrylowym; ftalany, takie jak na przykład octano-ftalan celulozy, polioctanoftalan celulozy, poliftalan acetylowinylu, bursztynian acetylocelulozy; kopolimery octanu winylu i kwasu krotonowego, w połączeniu z substancjami pomocniczymi, na przykład plastyfikatorami, substancjami hydrofilizującymi, barwiącymi i nadającymi połysk.
Szczególnie korzystnie do powlekania preparatu według wynalazku stosuje się kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, dostępne na rynku na przykład pod nazwą handlową Eudragit, w połączeniu z plastyfikatorem, na przykład triacetiną.
Korzystnie masa powłoczki stanowi 7-18% wagowych rdzenia preparatu.
Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania preparatu acebutololu o przedłużonym uwalnianiu, polegający na tym, że substancję aktywną acebutolol w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem, korzystnie chlorowodorku, granuluje się roztworem alkoholowym pochodnej celulozy i ewentualnie innych substancji matrycowych, granulat miesza się z pozostałymi substancjami pomocniczymi, a następnie mieszaninę ponownie granuluje się, poddaje tabletkowaniu i powleka powłoczką dojelitową rozpuszczalną w środowisku zasadowym.
Etap granulowania można ewentualnie ominąć i wytwarzać tabletki przez bezpośrednie mieszanie substancji aktywnej i substancji pomocniczych, jednak ze względu na pylistość i dużą objętość nasypową substancji aktywnej, bardziej korzystne jest uwzględnienie etapu granulacji wstępnej.
Profil uwalniania substancji czynnej acebutolol z preparatu według wynalazku określano stosując metodykę zgodną z British Pharmacopea na aparacie II metodą łopatkową z półwymianą. Badanie przeprowadza się używając 6 tabletek umieszczonych w 6 osobnych naczyniach. Poszczególne tabletki umieszcza się w naczyniu pomiarowym aparatu zawierającym 900 ml kwasu solnego (0,1 mol/l) doprowadzonego do temperatury 37±0,5°C. Naczynie zamyka się pokrywą i wprowadza mieszadło w ruch. Po 2 godzinach pobiera się 100 ml roztworu i oznacza spektrofotometrycznie zawartość uwolnionego acebutololu w kwasie solnym. Następnie wylewa się cały kwas z naczyń aparatu i zastępuje go 900 ml buforu fosforanowego o pH 7,2 i temperaturze 37+0,5°C. W określonym czasie (3, 4, 6, 8, 10 i 12 godzin) pobiera się po 450 ml roztworów i uzupełnia buforem fosforanowym o takim samym pH i temperaturze do objętości 900 ml. W każ dej pobranej próbie oznacza się spektrofotometrycznie zawartość uwolnionego acebutololu. Ilość uwolnionego acebutololu w procentach po kolejnych okresach badania powinna zawierać się w granicach:
po 2 godz. - do 1,5% (Q1s) po 3 godz. - 15-30% (Q2s) po 4 godz. - 25-50% (Q3s) po 6 godz. - 40-70% (Q4s) po 8 godz. - 55-85% (Q5s) po 10 godz. - 70-90% (Q6s) po 12 godz. - nie mniej niż 80% (Q7k).
Wyniki oznaczenia dla preparatu według wynalazku zawierającego 400 mg substancji czynnej oraz dla preparatu odpowiadającego składowi Sectral® LP zawierającego 500 mg substancji czynnej, przedstawiono na rysunku w postaci wykresu zależności uwalnianego acebutololu (w % wag.) od czasu.
PL 199 813 B1
Wyniki oznaczenia wskazują, że skład preparatu według wynalazku zapewnia odpowiedni profil uwalniania acebutololu.
Wynalazek ilustruje przykład wykonania, nieograniczający jego zakresu.
P r z y k ł a d
Tabletka zawierająca 400 mg acebutololu
Skład rdzenia tabletki (w mg):
Acebutolol, chlorowodorek* 400,00
Etyloceluloza 150,00
Stearynian magnezu 8,00
Krzemionka koloidalna Aerosil 200 2,00
Talk mikronizowany 5,00
Sumarycznie 565,00 * w przeliczeniu na wolną zasadę
Substancje pomocnicze w razie potrzeby przesiewano przez sito o wielkości oczek 0,5 mm. Roztwór do granulacji przygotowywano rozpuszczając część etylocelulozy (10 mg) w etanolu absolutnym do uzyskania jednorodnego roztworu. Chlorowodorek acebutololu, w razie potrzeby przesiany przez sito o wielkości oczek 0,3 mm, mieszano w mieszarko-granulatorze z pozostałą ilością etylocelulozy do uzyskania jednorodnej mieszaniny proszków. Otrzymaną homogenną mieszaninę granulowano uprzednio przygotowanym roztworem etanolowym etylocelulozy.
Po wysuszeniu, granulat poddawano ponownie granulacji za pomocą etanolu w celu zmniejszenia zawartości suchego proszku. Otrzymany granulat suszono w temperaturze 35°C, po czym ujednolicano wielkość ziaren za pomocą granulatora oscylacyjnego wyposażonego w sito o wielkości oczek 1,0 mm i ujednolicony granulat ważono. W zależności od masy otrzymanego granulatu wyliczano i odważano potrzebną ilość stearynianu magnezu, Aerosilu 200 i talku. Odważone substancje po dokładnym wymieszaniu dodawano do granulatu i dokładnie mieszano.
Uzyskany granulat wymieszany z substancjami pomocniczymi tabletkowano na tabletkarce rotacyjnej, używając stempli podłużnych obustronnie wklęsłych.
Tak otrzymane rdzenie tabletek poddawano powlekaniu w aparacie do powlekania ogrzanym do temperatury około 40°C.
Roztwór do powlekania otrzymywano dyspergując w naczyniu wyposażonym w mieszadło szybkoobrotowe w wodzie oczyszczonej talk, dwutlenek tytanu i triacetinę w ilościach następujących:
Skład powłoczki (w mg):
Eudragit L30 D-55 42,00
Triacetyna 4,00
Dwutlenek tytanu 3,00
Talk
Woda oczyszczona wg. potrzeby
Podczas procesu powlekania utrzymywano temperaturę złoża tabletek na poziomie około 30°C. Mieszaninę lakierującą przygotowywano tuż przed użyciem, wlewając szybko uprzednio przygotowaną wodną zawiesinę do koloidu Eudragitu L30 D-55 wolno mieszając. Rolujące rdzenie tabletek powlekano lakierem do uzyskania powłoczki o masie około 55 mg. Po powleczeniu tabletki pozostawiano do wyschnięcia.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Stały doustny preparat acebutololu o przedłużonym uwalnianiu zawierający znane nośniki i substancje pomocnicze, znamienny tym, że obejmuje rdzeń tabletki zawierający acebutolol w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem, korzystnie chlorowodorku, w matrycy utworzonej z nierozpuszczalnej w środowisku soku żołądkowego pochodnej celulozy, takiej jak etyloceluloza lub metyloceluloza, który to rdzeń jest powleczony powłoczką dojelitową.
- 2. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną celulozy stanowi etyloceluloza.
- 3. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera inne substancje matrycowe, substancje wiążące, poślizgowe, ułatwiające na syp, hydrofobizujące, barwniki i inne.PL 199 813 B1
- 4. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 70-75% chlorowodorku acebutololu, 10-50% pochodnej celulozy i 0,5-20% pozostałych substancji pomocniczych.
- 5. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 70-75% chlorowodorku acebutololu, 10-50% etylocelulozy, 0,8-3,0% stearynianu magnezu, 0,5-3,0% krzemionki koloidalnej i 1-5,0% talku mikronizowanego.
- 6. Stały doustny preparat według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że zawiera 400 mg substancji czynnej w przeliczeniu na wolną zasadę acebutololu.
- 7. Stał y doustny preparat wedł ug zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, ż e zawiera 600 mg substancji czynnej w przeliczeniu na wolna zasadę acebutololu.
- 8. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że powłoczkę stanowi kopolimer estrów kwasu metakrylowego i akrylowego w połączeniu z plastyfikatorem oraz substancją koloryzującą i nabłyszczającą.
- 9. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e masa powłoczki stanowi 718% wagowych rdzenia preparatu.
- 10. Sposób wytwarzania stałego doustnego preparatu acebutololu o przedłużonym uwalnianiu, znamienny tym, że substancję aktywną acebutolol w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z kwasem, korzystnie chlorowodorku, granuluje się roztworem alkoholowym nierozpuszczalnej w wodzie pochodnej celulozy, takiej jak etyloceluloza lub metyloceluloza, i ewentualnie pozostałych substancji matrycowych, granulat miesza się z pozostałymi substancjami pomocniczymi, ponownie granuluje, a następnie mieszaninę poddaje się tabletkowaniu i powleka powłoczką jelitową rozpuszczalną w środowisku zasadowym.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL356804A PL199813B1 (pl) | 2002-10-23 | 2002-10-23 | Stały doustny preparat farmaceutyczny acebutololu o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL356804A PL199813B1 (pl) | 2002-10-23 | 2002-10-23 | Stały doustny preparat farmaceutyczny acebutololu o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL356804A1 PL356804A1 (pl) | 2004-05-04 |
PL199813B1 true PL199813B1 (pl) | 2008-11-28 |
Family
ID=32589522
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL356804A PL199813B1 (pl) | 2002-10-23 | 2002-10-23 | Stały doustny preparat farmaceutyczny acebutololu o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL199813B1 (pl) |
-
2002
- 2002-10-23 PL PL356804A patent/PL199813B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL356804A1 (pl) | 2004-05-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1562573B1 (en) | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same | |
US20020054911A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
BR112020024125A2 (pt) | combinação farmacêutica, composição e preparação de composto compreendendo ativador de glucoquinase e inibidor de dpp-iv, e método de preparação e uso dos mesmos | |
EP1728512A1 (en) | Controlled-leaching preparation and process for producing the same | |
NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
SK5842002A3 (en) | Oral dosage forms comprising oxcarbazepine | |
MXPA06009889A (es) | Composicion farmaceutica que comprende pimobendano. | |
NZ205894A (en) | Pharmaceutical compositions containing mopidamol(2,6-bis(diethanolamino)-4-piperidino-pyrimido(5,4-d)pyrimidine) | |
JP2002524416A (ja) | 持続放出型ラノラジン製剤 | |
US6100274A (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions | |
US5968553A (en) | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and an inorganic acid stabilizer | |
JP2003528905A (ja) | スタブジン含有持続放出性ビーズ剤 | |
JP3224379B1 (ja) | 8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジンの経口用組成物 | |
AU1456999A (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
SK18962001A3 (sk) | Multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhibítora spätného príjmu serotonínu a jeho použitie | |
JPH04234812A (ja) | 持続性製剤用顆粒 | |
CZ287149B6 (en) | Pharmaceutical preparation containing gemfibrozil | |
PL199813B1 (pl) | Stały doustny preparat farmaceutyczny acebutololu o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania | |
NZ508532A (en) | Method for promoting smoking cessation or reduction or preventing relapse smoking | |
RU2283649C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний | |
AU2013204087C1 (en) | Pharmaceutical composition comprising pimobendan | |
MXPA00011159A (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11- (4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20141023 |