JPH04234812A - 持続性製剤用顆粒 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、１日１回投与型持続性
製剤を提供可能な持続性製剤用顆粒に関する。

【０００２】

【従来の技術】持続性製剤は薬剤の投与回数を削減し、
患者のコンプライアンスを向上させ治療効果を高める等
、医療上多くの利点を有している。このため持続性製剤
開発のために種種の剤型上の工夫が行なわれているが、
服用後すみやかに有効血中濃度に達するとともに一定レ
ベルの血中濃度を長時間に亘り維持できる持続性製剤を
開発することは容易ではない。

【０００３】本発明者らは、先に持続化困難とされてい
た塩酸ニカルジピンを腸および／または胃溶性基剤およ
び界面活性剤と共にノンパレルの小粒子状核に被覆し，
さらにこれを薬物放出制御特性の優れた薬物放出制御膜
で被覆することにより塩酸ニカルジピンの持続性製剤化
に成功した（特公平１−７０４７）。この製剤は、１日
２回投与型の持続性製剤（準持続性製剤用顆粒）として
実用に供されているが、治療上の利点から、更に持続性
を高めた１日１回型の経口剤がもとめられている。

【０００４】本発明者等は、１日１回型製剤の開発には
、顆粒における薬物放出制御膜を工夫することが効果的
であることに着目し、胃においては薬物の放出が抑制さ
れ、中性領域では適度に薬物が放出され、またアルカリ
性領域（ｐＨ７．２−７．８）においては短時間に多量
の薬物を放出する制御膜を開発した。しかし、制御膜に
より薬物放出を制御する顆粒は消化液の浸透にともない
、顆粒の強度が低下し、顆粒が破壊されて急激な薬物放
出を招くおそれがあった。本発明者らは、小粒子状核、
薬物層に配合する基剤および溶出制御膜の各々の特性を
組み合わせることにより持続性にすぐれ、且つ消化管内
で急激に崩壊するおそれのない持続性製剤用顆粒を得る
ことに成功した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、水
不溶性物質の小粒子状核を難持続性製剤化薬物と非膨潤
性の腸溶性基剤とからなる薬物層で被覆した薬物含有顆
粒を薬物放出制御物質と腸溶性基剤とからなる溶出制御
膜で被覆した持続性製剤用穎粒である。

【０００６】ここで使用される水不溶性物質の小粒子状
核としては、たとえば、結晶性セルロース、微結晶セル
ロースを適宜球形状に造粒して得られる小粒子である。 微結晶セルロースの例としては、アビセルＰＨ１０１な
る商品名（旭化成（株）社製）で市販されているものを
使用できる。非膨潤性の腸溶性基剤としては、ＣＭＥＣ
（商品名、フロイント産業（株）製：カルボキシメチル
エチルセルロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース・フタレート、セルロース・アセテート・フタレー
ト、シェラック等が挙げられる。溶出制御膜に配合され
る薬物放出制御物質としては、非膨潤性あるいは膨潤性
のいずれを用いることもできる。

【０００７】非膨潤性のものとしては、エチルセルロー
ス、酢酸セルロース等が挙げられ、膨潤性のものとして
は、オイドラギットＲＳ（商品名，ローム・アンド・ハ
ース社製、成分：アクリル酸エチル−メタクリル酸メチ
ル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロラ
イドの１：２：０．１の共重合体）、オイドラギットＲ
Ｓ１００Ｌ（商品名、ローム・アンド・ハース社製、成
分：アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチ
ルアンモニウムエチルメタクリレートクロライドの１：
２：０．２の共重合体）等が挙げられる。

【０００８】溶出制御膜に配合される腸溶性基剤につい
ても、非膨潤性あるいは膨潤性の両者を適宜用いること
が出来る。この中、前者は、薬物層に用いられるものと
同種のものを用いることができる。後者としては、例え
ばオイドラギットＬ（商品名、ローム・アンド・ハース
杜製、成分：メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸の
１：１の共重合体）、オイドラギットＳ（商品名、ロー
ム・アンド・ハース社製、成分：メタアクリル酸メチル
−メタアクリル酸の２：１共重合体）等が挙げられる。

【０００９】本発明によれば、たとえばニカルジピン持
続性製剤用顆粒は次の方法で製造される。即ち、ニカル
ジピン又はその塩と、非膨潤性の腸溶性基剤を溶媒に溶
解し、この溶液を小粒子状核に遠心流動コーテイング法
、流動層コーテイング法等のスプレーコーテイング法に
よって噴霧被覆し、乾燥を行なって顆粒とした後、更に
薬物放出制御物質と腸溶性基剤及び可塑剤を溶媒に溶解
した溶液を噴霧被覆し、乾燥することができる。

【００１０】溶媒としては、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、クロロフォルム、アセトン、メチレ
ンクロライド、水等が挙げられる。これらは単独で使用
してもよいが、適宜混合して使用してもよい。

【００１１】また、乾燥は溶媒を除去できる程度の低温
、例えば４０°Ｃで数時間行うことが望ましい。

【００１２】かような製造過程において、ニカルジピン
又はその塩は無定形に変化する。

【００１３】本発明においては適宜可塑剤、賦形剤、滑
沢剤、結合剤が使用されるが、これらについては特に制
限はなく、従来製剤で使用されている通常のものが用い
られる。

【００１４】こうして得られた持続性製剤用顆粒は、１
日１回投与型持続性製剤としてそのまま単独で投与する
こともできるが、準持続性製剤，速放性製剤と組み合わ
せて投与することもできる。組合せ製剤は、上記持続性
製剤用顆粒と従来の準持続性製剤用顆粒および／または
速放性製剤用顆粒等とを混合した持続性製剤用混合顆粒
あるいは、上記持続性製剤用顆粒をさらに速放性薬物層
で被覆した積層顆粒などが適宜採用される。この組合せ
製剤はニカルジピンの如き、血中半減期が極端に短く、
アルカリ性で難溶性で且つ初回通過効果が大きい薬物の
持続性製剤を調製する際には有効である。上記混合顆粒
を調製する際に本発明の持続性製剤用顆粒（イ）と混合
する準持続性製剤用顆粒（ロ）及び／又は速放性（胃溶
性）製剤用顆粒（ハ）は、たとえば特公平１−７０４７
号公報に記載の球形顆粒が挙げられる。すなわち、準持
続性製剤用顆粒（ロ）は、たとえば（ａ）無定形ニカル
ジピンまたはその塩などからなる難持続性製剤化薬物と
、（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレ
ート、メチルメタクリレート・メタクリル酸コポリマー
、セルロース・アセテート・フタレートおよびシェラッ
クからなる腸溶性基剤の１または２以上および／または
ヒドロキシプロピルセルロース・ポリエチレングリコー
ル、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロースからなる胃溶性基剤の１または２以上、およ
びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテルおよびポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油からなる界面活性剤の１または２以上
を、小粒子状核に被覆したものに、さらに、（ｃ）エチ
ルアクリレートとメチルメタアクリレートとトリメチル
アンモニウムエチルメタアクリレートクロライドとの共
重合体およびエチルセルロースからなる薬物放出制御物
質の１または２を被覆した持続性製剤用球形顆粒であり
、また、速放性製剤用顆粒（ハ）は、小粒子状核を難持
続性製剤化薬物と胃溶性基剤とで被覆した球形顆粒であ
る。

【００１５】また、上記積層顆粒を調製する際に被覆す
る速放性薬物層としては、難持続性製剤化薬物を胃溶性
基剤等に配合した層である。

【００１６】混合顆粒あるいは積層顆粒などの組合せ製
剤とすることによって、服用後すみやかに有効血中濃度
が得られると共に２４時間に亘り所定レベルの血中濃度
を維持できるから、特に速効性が期待される１日１回型
持続性製剤を提供するのに好都合である。

【００１７】以上、難持続性製剤化薬物として、塩酸ニ
カルジピンを例に上げて説明したが、塩酸ニカルジピン
と同様、長時間の持続化が困難とされていた次の何れか
の性質を有する薬物の持続化製剤を調製する上で特に有
用である。 １．血中消失半減期（ｔ　　１／２）が短い薬物２．消
化管の部位により吸収性が異なる薬物３．高ｐＨ領域で
難溶性の薬物 ４．肝における初回通過効果を受けやすい性質を有する
薬物

【００１８】ここに、このような性質を有する薬物とし
ては、例えば、アモスラロール、ニカルジピン、プロプ
ラノロール、ジルチアゼム、ニフェジピン、硝酸イソソ
ルビット、セファレキシン等が挙げられる。

【００１９】こうして得られた本発明の持続性製剤用顆
粒は、以下の顆粒強度試験例に示すように、リン酸緩衝
液において十分な強度を長時間にわたって維持する。ま
た、ビーグル犬による動物実験において、持続性製剤と
して良好な血中濃度パターンを示す。 試験例１（顆粒強度の測定） 比較例１，実施例１及び実施例２で製造した顆粒を用い
、３７°Ｃに保たれたｐＨ７．２リン酸緩衝液中で振と
うを行い、経時的にサンプリングし顆粒強度を測定した
。顆粒強度は顆粒１個に対し顆粒が破損した時の荷重で
示した。比較例１の顆粒の薬物溶出制御膜内は、試験開
始３０分以内に核の溶解に伴う液状化が観察され、経時
的に著しい顆粒強度の低下が認められた。一方，実施例
１，実施例２の顆粒では，顆粒強度の低下は認められる
が、４時間後もかなりの強度を維持した。顆粒強度の測
定結果を以下の表に示した。

【００２０】上表から明らかなように、本発明の顆粒強
度は４時間後において実施例１の顆粒で比較例１の顆粒
の１６倍、実施例２の顆粒で３６倍である。 試験例２ 比較例２及び実施例３によって製造した塩酸ニカルジピ
ンカプセル（主薬含有量２４０ｍｇ）を水２０ｍｌと共
に１日１回４日間雄性ビーグル犬５頭に経口投与し比較
を行なった。投与後一定時間毎に採血し、血漿中の薬物
濃度を測定した。投与４日目の平均血漿中濃度を図１に
示した。比較例２の製剤が急激な血しょう中濃度の上昇
を示したのに対し、実施例３の製剤は良好な持続性製剤
の血漿中濃度パターンを示した。 試験例３ 実施例５によって製造した塩酸ニカルジピンカプセル（
主薬含有量９０ｍｇ）を食後、健常人７名に１日１回４
日間、経口投与した。投与１日目と４日目の血漿中濃度
を図２に示した。

【００２１】

【実施例】次に、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。な
お、参考例としては、速放性顆粒及び腸溶性徐放顆粒（
溶出速度を異にする準持続性顆粒）の調製例を説明する
。また、比較例として水溶性の核であるノンパレル（商
品名、フロイント産業（株）製）を用いて調製した製剤
を説明する。 参考例１ ノンパレル１０５、５００ｇに塩酸ニカルジピン２００
ｇ，ヒドロキシプロピルメチルセルロース２７５ｇ、マ
クロゴール６０００、２５ｇ及びマクロゴール４００、
２０ｇを溶解したメタノール・塩化メチレン（１：１、
ｗ／ｗ）溶液２．６ｋｇを流動層コーテイング法により
コーテイングした後乾燥し速放性顆粒を製する。 参考例２ ノンパレル１０３，５００ｇに塩酸ニカルジピン２００
ｇ，オイドラギットＬ１００、２００ｇ及びツイーン８
０、５０ｇを完全に溶解したメタノール−塩化メチレン
（１：１、ｗ／ｗ）溶液３．０ｋｇを流動層コーテイン
グ法によりコーテイングし顆粒となす。このものを乾燥
後、この５００ｇ当りに対してオイドラギットＲＳ１０
０Ｌ　　１８．２ｇ及びマクロゴール４００，１．８ｇ
を溶解したメタノール−塩化メチレン（１：１，ｗ／ｗ
）溶液２００ｋｇをさらにコーテイングした後，乾燥し
腸溶性徐放顆粒を得る。 比較例１ ノンパレル１０３，５００ｇに塩酸ニカルジピン４５５
ｇ，オイドラギットＬ１００，２２７ｇ及びツイーン８
０，６８ｇを完全に溶解したメタノール−塩化メチレン
（１：１，ｗ／ｗ）溶液３．０ｋｇを流動層コーテイン
グ法によりコーテイングし顆粒となす。このものを乾燥
後，この４００ｇ当りに対してオイドラギットＲＳ１０
０、９．０ｇ、オイドラギットＬ１００，１．０ｇおよ
びマクロゴール４００、０．１ｇを溶解したメタノール
−塩化メチレン（１：１、ｗ／ｗ）溶液１１０ｇをコー
テイングした後、乾燥する。さらに、この顆粒４００ｇ
に対してオイドラギット３０Ｄ５５，４００ｇ、クエン
酸トリエチル１２ｇ及び水４００ｇで希釈した水溶液を
コーテイングした後、乾燥し腸溶性徐放顆粒を得る。 比較例２ 比較例１，参考例１及び参考例２で調製した顆粒を主薬
含有量の割合８：１：３で混合し硬カプセルに充填して
カプセル剤とする。

【００２２】実施例１ アビセルＰＨ１０１、３．５ｋｇに対し水３．８５ｋｇ
を用い撹拌造粒機により造粒を行い、得られた核を乾燥
する。この核５００ｇに塩酸ニカルジピン３４１ｇ、カ
ルボキシメチルエチルセルロース３４１ｇ及びツイーン
８０、６８ｇを完全に溶解したメタノール−塩化メチレ
ン（１：１、ｗ／ｗ）溶液５・２５ｋｇを流動層コーテ
イング法におよりコーテイングし、乾燥して薬物含有顆
粒を製する。この４００ｇに対してエチルセルロース４
５ｇ，カルボキシメチルエチルセルロース１５ｇ及びク
エン酸トリエチル６ｇを溶解したメタノール・塩化メチ
レン（１：１，ｗ／ｗ）溶液６６０ｇを流動層コーテイ
ング法によりコーテイングし、薬物放出制御膜を施す。 このものを４０°Ｃで４時間乾燥後、常法によりカプセ
ルに充填し、カプセル剤となす。

【００２３】実施例２ アビセルＰＨ１０１、３５ｋｇに対し水３．８５ｋｇを
用い撹拌造粒機により造粒を行い、得られた核を乾燥す
る。この核５００ｇに塩酸ニカルジピン３４１ｇ，カル
ボキシメチルエチルセルロース３４１ｇ及びツイーン８
０，６８ｇを完全に溶解したメタノール−塩化メチレン
（１：１，ｗ／ｗ）溶液６．２５ｋｇを流動層コーテイ
ング法によりコーテイングし，乾燥して薬物含有顆粒を
製造する。この４００ｇに対してオイドラギットＲＳ１
００，１６．４ｇ，オイドラギットＬ１００，１．８ｇ
及びクエン酸トリエチル１．８ｇを溶解したメタノール
溶液２００ｇを流動層コーテイング法によりコーテイン
グし、薬物放出制御膜を施す。このものを４０°Ｃで４
時間乾燥後、常法によりカプセルに充填し、カプセル剤
となす。

【００２４】実施例３ 実施例１及び参考例１で調製した顆粒を主薬含量の割合
１１：１で混合し硬カプセルに充填してカプセル剤とす
る。 実施例４ 実施例１及び参考例１で調製した顆粒を主薬含有量の割
合７：１で混合し、硬カプセルに充填してカプセル剤と
する。

【００２５】実施例５ 実施例２及び参考例１で調製した顆粒を主薬含有量の割
合８：１で混合し硬カプセルに充填しカプセル剤とする
。 実施例６ アビセルＰＨ１０１、３．５ｋｇに対し、水３．８５ｋ
ｇを用い撹拌造粒機により造粒を行い、得られた核を乾
燥する。この核４００ｇに塩酸ニカルジピン５０５ｇ，
カルボキシメチルエチルセルロース４０４ｇ及びツイー
ン８０、９１ｇを完全に溶解したメタノール溶液６．６
７ｋｇを流動層コーテイング法によりコーテイングし、
乾燥して薬物含量顆粒を製する。この４００ｇに対しオ
イドラギットＲＳ１００、１３．４ｇ、オイドラギット
Ｌ１００、１．５ｇ及びクエン酸トリエチル１．１ｇを
溶解したメタノール溶液２１３ｇを流動層コーテイング
法によりコーテイングし、薬物放出制御膜を施す。この
ものを４０°Ｃで乾燥する。更に、この４００ｇに対し
塩酸ニカルジピン１７．３ｇ，ヒドロキシプロピルセル
ロース１７．３ｇを完全に溶解したエタノール溶液２３
１ｇを流動層コーテイング法により、コーテイングし、
乾燥することにより、持続性製剤用顆粒を得る。このも
のを、常法によりカプセルに充填しカプセル剤となす。

【００２６】実施例７ 実施例６で得られた持続性製剤用顆粒２６０ｇ，結晶セ
ルロース１７０ｇ，ポリビニルピロリドン（商品名：Ｋ
ＯＬＬＩＤＯＮ　　ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）３０ｇ，
ステアリン酸マグネシウム２．３ｇを均一に混合した後
、圧縮成形し、１錠当り重量４６２ｍｇの錠剤を得た。 実施例８ アビセルＰＨ１０１、３．５ｋｇに対し、水３．８５ｋ
ｇを用い撹拌造粒機により造粒を行い、得られた核を乾
燥する。この核４００ｇに塩酸ニカルジピン５０５ｇ，
カルボキシメチルエチルセルロース４０４ｇ及びツウィ
ーン８０、９１ｇを完全に溶解したメタノール溶液６．
６７ｋｇを流動層コーテイング法によりコーテイングし
、乾燥して薬物含有顆粒を製する。この４００ｇに対し
オイドラギットＲＳ１００、１３．４ｇ，オイドラギッ
トＬ１００，１．５ｇ及びクエン酸トリエチル１．１ｇ
を溶解したメタノール溶液２１３ｇを流動層コーテイン
グ法によりコーテイングし、薬物放出制御膜を施す。 このものを４０°Ｃで乾燥する。更に、この４００ｇに
対し塩酸ニカルジピン２４．５ｇ、ヒドロキシプロピル
セルロース２４．５ｇを完全に溶解したエタノール溶液
２３１ｇを流動層コーテイング法によりコーテイングし
、乾燥することにより、持続性製剤用顆粒を得る。この
ものを、常法によりカプセルに充填しカプセル剤となす
。

【００２７】

【効果】本発明により，小粒子状核，薬物層に配合する
基剤及び溶出制御膜のそれぞれの特性を組み合わせるこ
とにより持続性に優れ，且つ消化管内で急激に崩壊する
おそれのない持続性製剤用顆粒を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例２の結果を示す。

【図２】試験例３の結果を示す。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　ａ）水不溶性物質の小粒子状核を、ｂ
   ）難持続性製剤化薬物と非膨潤性の腸溶性基剤とからな
   る薬物層で被覆した薬物含有顆粒を、ｃ）薬物放出制御
   物質と腸溶性基剤とからなる溶出制御膜で被覆した持続
   性製剤用顆粒。
2. 【請求項２】　　水不溶性物質の小粒子状核が微結晶セ
   ルロースよりなる核であって、薬物層における非膨潤性
   の腸溶性基剤がカルボキシメチルエチルセルロースであ
   り、溶出制御膜における薬物放出制御物質がエチルセル
   ロース、腸溶性基剤がカルボキシメチルエチルセルロー
   スである請求項１記載の持続性製剤用顆粒。
3. 【請求項３】　　水不溶性物質の小粒子核が微結晶性セ
   ルロースよりなる核であって、薬物層における非膨潤性
   の腸溶性基剤がカルボキシメチルエチルセルロースであ
   り、溶出制御膜における薬物放出制御物質がオイドラギ
   ットＲＳ，腸溶性基剤がオイドラギットＬである請求項
   １記載の持続性製剤用顆粒。
4. 【請求項４】　　難持続性製剤化薬物がニカルジピン又
   はその塩である請求項１−３のいずれかに記載の持続性
   製剤用顆粒。
5. 【請求項５】　　イ）　　請求項１記載の持続性製剤用
   顆粒と、ロ）小粒子状核を難持続性製剤化薬物と、腸溶
   性基剤及び／又は胃溶性基剤及び界面活性剤とで被覆し
   た顆粒に、所望により更に薬物放出制御物質を被覆した
   準持続性製剤用顆粒及び／又は、ハ）小粒子状核を難持
   続性製剤化薬物と胃溶性基剤とで被覆した速放性製剤用
   顆粒とからなる難持続性製剤化薬物の持続性製剤用混合
   顆粒。
6. 【請求項６】　　請求項１記載の持続性製剤用顆粒を、
   難持続性製剤化薬物を含有する速放性薬物層で被覆した
   持続性製剤用積層顆粒。
7. 【請求項７】　　難持続性製剤化薬物がニカルジピン又
   はその塩である請求項５または６のいずれかに記載の顆
   粒。