JPH037238A - 持続性製剤用薬物放出制御膜 - Google Patents

持続性製剤用薬物放出制御膜

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JPH037238A
JPH037238A JP2059746A JP5974690A JPH037238A JP H037238 A JPH037238 A JP H037238A JP 2059746 A JP2059746 A JP 2059746A JP 5974690 A JP5974690 A JP 5974690A JP H037238 A JPH037238 A JP H037238A
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JP
Japan
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granules
drug
release
long
copolymer
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JP2059746A
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English (en)
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Tadayoshi Omura
大村　忠義
Muneo Fukui
福井　宗夫
Hiroshi Sugiura
弘 杉浦
Satoru Yonetani
悟 米谷
Toshiharu Hosono
細野　俊治
Tokuji Kajiyama
梶山　篤司
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、１日１回投与型持続性製剤を提供可能な持続
性製剤用薬物放出制御膜、該制御膜で難持続性製剤化薬
物を被覆した持続性製剤用顆粒および該持続性製剤用顆
粒と準持続性製剤用顆粒及び／又は胃溶性顆粒とからな
る混合顆粒に関する。
（従来の技術１発明が解決しようとする課題）持続性製
剤は薬剤の投与回数を削減し、患者のコンプライアンス
を向上させ治療効果を高める等、医療上多くの利点を有
している。このため持続性製剤開発のために種々の網形
上の工夫が行われているが９服用後すみやかに有効血中
濃度に達すると共に一部レベルの血中濃度を長時間に亘
シ維持できる持続性製剤を開発することは容易ではない
。
経口投与した場合の薬物の小腸の滞留時間は２〜６時間
程度とされており、また、消化管からの薬物の吸収度合
も部位により著しく異なる。
薬物は一般に胃では吸収されに＜＜、小腸から大半の薬
物が吸収される。また、多くの薬物は十二指腸、９腸２
回腸の順に吸収率が低下し大腸（主として結腸）ではほ
とんど吸収されず。
吸収があっても吸収率は小さい。従って、持続性製剤の
創製に当たっては薬物の種類及び消化管の吸収特性を考
慮して製剤設計を行う必要がある。この問題を解決する
べく種々の方法が検討されている。
代表的なものは、アルザ社の二元熱力学的活性を有する
浸透装置（特開昭６Ｏ−４１６０９）を挙げることがで
きる。即ち、この装置は一つの隔壁を囲む、少なくとも
一部が半透過性の物質で形成された壁体からなる浸透装
置で、該隔室が第１浸透組成物及び第２浸透組成物を含
み、更に壁体な貫く一つの通路が装置の外側と第１浸透
組成物とを連通し、薬剤を外部へ送り出す装置である。
当該技術によれば生体内ｐＨに依存せず、生体内の各部
位において一定量の薬物を持続的に放出すること（０次
放出）が可能とされている。しかしながら、たとえば吸
収部位依存性の高い薬物や２代謝を受けやすい薬物等は
０次放出型持続性製剤によっては十分に目的を達し得な
いものも少くない。
一方９本発明者らは、先に持続化困難とされていた塩酸
ニカルジピンを腸および／または胃溶性基剤および界面
活性剤と共にノンバレル等の小粒子状核に被覆し、さら
にこれをオイドラギットＲＬ（商品名、ローム・アンド
・ハース社製、成分ニアクリル酸エチル−メタクリル酸
メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートク
ロライドの１：２：０．２の共重合体）のような薬物放
出制御物質で被覆することによりその持続性製剤化に成
功した（準持続性製剤用顆粒、特開昭５８−１１６４１
４号）。この製剤（顆粒）は１日２回投与型の持続性製
剤として実用に供されているが、１日１回投与型の持続
性製剤としては十分でない。本発明者者らは従来持続化
が困難と言われている難持続性製剤化薬物を対象として
１日１回投与型の経口剤の開発を進めてきたが、水に不
溶で、水に対する浸透性が少い特定の高分子物質とｐＨ
依存性物質の中から性質を異にする２種類以上とを一定
比率で混合して得られた薬物放出制御膜が意外にもすぐ
れた薬物溶出性を有することを見出し。
本発明を完成した。
（課題を解決するための手段） すなわち２本発明は。
ａ）アクリルはエチルとメタクリル酸メチルとトリメチ
ルアンモニオエチルメタクリレートクロライドとの１：
２：０．１の共重合体６０部〜８５部。
ｂ）メタクリル酸メチルとメタクリル酸の１＝１の共重
合体と。
Ｃ）メタクリル酸メチルとメタクリル酸の２：１０共重
合体との合計が１５〜４０部、及び。
ｄ）これらの合計１００部に対しアクリル酸エチルとメ
タクリル酸メチルとトリメチルアンモニオエチルメタク
リレートクロライドとの１：　２　：　０．２の共重合
体０部〜３０部を含有する持続性製剤用薬物放出制御膜
である。
本発明の持続性製剤用薬物放出制御膜は、薬物放出を、
ｐＨ７，２では３時間で２０〜７０％、（好ましくは３
０〜５０％）に制御し３時間以降では速放性であるが、
一方、ｐＨ７，５では２時間で５０％以上（好ましくは
７０％以上）放出するという極めて理想的な放出特性を
有している。
ここに、上記ａ）の共重合体は９分子量が約１５万の水
に不溶で水に対する浸透性が少い高分子物質である。こ
の物質は、ローム・アンド・ノ・−ス社からオイドラギ
ソドＲ８たとえばＲ６１００なる商品名で市販されてい
る。ｂ）およびＣ）の共重合体は夫々ｐＨ６，０以上お
よびｐ　Ｈ７，０以上で溶解性を有する分子量約１３万
５千の高分子物質である。両物質はいずれも腸溶性基剤
として使用されている。ｂ）およびＣ）は、夫々オイド
ラギットしたとえばＬｌｏｏおよびオイラギノトＳたと
えば５１００なる商品名で市販されている。
また、　ａ）の共重合体は、水に対する膨潤性、透過性
が’ａ）より大きい分子量約１５万の水に不溶の高分子
物質である。この物質は、オイドラギットＲしたとえば
Ｒ８１００Ｌ　（旧名称、　ＲＬｌｏｏ）なる商品名で
市販されている。
これらの配合成分中、　ｂ）およびＣ）の共重合体は２
両者を含むことが必須であり、その配合割合はｒ　ｂ）
に対し　Ｃ）は０．４倍〜２．３倍であることが望まし
い。本発明の放出制御膜は、所望により可剥剤、滑沢剤
、矯味・矯臭剤環、固形製剤に通常配合される成分を添
加してもよい。その添加量は２通常２０％以下、好まし
くは１０％以下である。
本発明の持続性製剤用薬物放出制御膜の典型的な放出特
性は後述の溶出試験（試験例１）で明らかなように、ｐ
Ｈ１，２では溶出率が小さく（３時間で５〜２０％程度
）、ｐＨ７，２では３時間で３０〜５０％に制御し、３
時間以降は速放性であるが、一方ｐＨ７，５では２時間
で７０％以上放出するという極めて特異な放出特性であ
る。
そして、このような特性は、これを持続性製剤用薬物放
出制御膜とした場合、胃においては薬物の放出が抑制さ
れ、中性領域では適度に薬物が放出され、さらにアルカ
リ性領域（ｐＨ７，２〜７．８）においては短時間に多
量の薬物を放出するものである。
これにより、消化管の吸収部位における薬物の放出を制
御することが可能となる。
従って９本発明の薬物放出制御膜は、長時間の持続化が
困難とされていたつぎのいずれかの性質を有する薬物の
持続化製剤を調製する上で特に有用である。
■　血中消失半減期（ｔ′／？２）が短い薬物■　消化
管の部位により吸収性が異なる薬物■　高ｐＨ領域で難
溶性の薬物 ここに、このような性質を有する薬物としては９例えば
アモスラロール、ニカルジピン、プロプラノロール、ジ
ルチアゼム、ニフェジピン。
硝酸インソルビット、セファレキシン等カ挙ケられる。
なお、上記■乃至■の性質に加えて、■肝における初回
通過効果を受けやすい性質を有する薬物は、持続化が特
に困難な薬物であり２本明細書では、この種の薬物な極
難持続性製剤化薬物と称する。このような薬物としては
、上記薬物中ニカルジピンを例示できる。
つぎに上記難持続性製剤化薬物を含有する顆粒を本発明
の薬物放出制御膜で被覆した持続性製剤用顆粒の発明お
よび該顆粒と他の顆粒とからなる混合顆粒の発明につい
て説明する。
先ず、難持続性薬物を含有する顆粒としては。
該薬物を含有する顆粒であれば特に制限はないが、薬物
の特性に応じて、胃溶性基剤、腸溶性基剤、有機酸、界
面活性剤、賦形剤、結合剤等を添加した種々の顆粒が用
いられる。
例えば、塩酸ニカルジピンの如きアルカリ性で難溶で且
つ消化管下部からの吸収が少ない薬物の場合は、小粒子
状核を当該薬物と腸溶性基剤および／または胃溶性基剤
および界面活性剤とで被覆した顆粒が望ましく、また、
塩酸アモスラロールの如き薬物の場合は、当該薬物に製
剤掌上許容される有機酸を添加した顆粒が望ましい。
ここで使用される腸溶性基剤としては、前記のオイドラ
ギソトＬ、オイドラギットＳ及びヒドロキシプロピルメ
チルセルロース・フタレート、セルロース−アセテート
・フタレート、セラック等腸内ｐＨによって溶解性が生
ずる高分子物質が挙げられる。
胃溶性基剤としては、ＲＰＣ（商品名、信越化学社製：
ヒドロキシプロビルセルロース）、マクロゴール（一般
名ホリエチレンｆ　ＩＪ　コール）。
メトローズ（商品名、信越化学社製：メチルセルロース
）、ＴＣ−５（商品名、信越化学社製：ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース）等カ挙げられる。
界面活性剤としては、ツイーン８０（商品名。
花王アトラス社製：ポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート）、レネックス３０（商品名。
ＩＣＩ社製：ポリオキンエチレンアルキルエーテル）、
ニクコールＨＣＯ−６０（商品名、ニッコーケミカルズ
社製：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）等が挙げられ
る。
有機酸としては、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
小粒子状核は、蔗糖、結晶セルロース、蔗糖−澱粉混合
物、結晶セルロース乳糖混合物等から調製される。小粒
子状核の例としては、蔗糖から調製されたノンバレイル
たとえば１０３（商品名、フロイント産業社製）が挙げ
られる。
本発明によれば、ニカルジピン持続性製剤用顆粒は次の
方法で製造される。即ち、　　＋）ニカルジピン又はそ
の塩と、１１）腸溶性基剤及び／又は胃溶性基剤及び界
面活性剤を有機溶媒に溶解し。
この溶液を小粒子状核に遠心流動コーティング法、流動
層コーティング法等のスプレーコーティング法によって
噴霧被覆し、乾燥を行って顆粒とした後、更に薬物放出
制御物質及び可塑剤を有機溶媒に溶解した溶液な噴霧被
覆し、乾燥することによって製造することができる。
有機溶媒としては、メタノール、エタノール。
イソプロパツール、クロロホルム、アセトン。
メチレンクロライド等が挙げられる。これらは単独で使
用しても良いが、適宜混合して使用してもよい。
また、乾燥は有機溶媒を除去できる程度の低温１例えば
４０℃で数時間行うことが望ましい。
かような製造過程において、ニカルジピン又はその塩は
無定形に変化する。
可塑剤としては、マクロゴール（ポリエチレングリコー
ル）、ツイーン８０（商品名、花王アトラス社製：ポリ
オキシエチレンンルビタンモノオレエート）、トリアセ
チン、クエン酸トリエチル等が挙げられる。
本発明で使用される賦形剤、滑沢剤、結合剤については
特に制約はなく、従来製剤で使用されている通常のもの
が用いられる。
アモスラロールの持続性製剤用顆粒は次の方法で製造さ
れる。即ち、１）アモスラロール又はその塩と、１１）
有機酸及び賦形剤を適量の水と共に練合した後、造粒に
より顆粒とし、乾燥するこることによって製造すること
ができる。
こうして得られた持続性製剤用顆粒は、１日１回投与型
持続性製剤としてそのまま単独で投与することもできる
が、溶出速度を異にする従来の準持続性製剤用顆粒およ
び／または速放性製剤用顆粒等と混合して持続性製剤用
混合顆粒として投与することもできる。この混合顆粒は
。
ニカルジピンの如き、血中半減期が極端に短かく、アル
カリ性で難溶性で且つ初回通過効果が大きい極難持続性
製剤化薬物の持続性製剤を調製する際には有効である。
本発明の持続性製剤用顆粒（イ）と混合する準持続性製
剤用顆粒（ロ）及び／又は胃溶性製剤用顆粒Ｈは、たと
えば特公平１−７０４７号公報に記載の球形顆粒が挙げ
られる。すなわち、準持続性製剤用顆粒は。
（ａｌ　　たとえば無定形ニカルジピンまたはその塩な
どからなる極難持続性製剤化薬物と。
（ｂ）　　ヒドロキシプロピルメチルセルロース−フタ
レート、メチルメタクリレート・メタクリル酸コポリマ
ー　セルロース者アセテートｅフタレートおよびシェラ
ツクからなる腸溶性基剤の−または二以上および／また
はヒドロキシグロピルセルロース、ホリエチレンクリコ
ール、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースからなる胃溶性基剤の−または二以上、お
よびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポ
リオキシエチレンアルキルエーテルおよびポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油からなる界面活性剤の−または二以
上を、小粒子状核に被覆したものに、さらに。
（Ｃ）　　エチルアクリレートとメチルメタクリレーと
トリメチルアンモニオエチル、メタアクリレートクロラ
イドとの共重合体およびエチルセルロースからなる薬物
放出制御物質の−または二を被覆した持続性製剤用球形
顆粒であり、また、胃溶性製剤用顆粒ρ→は、小粒子状
核を極難持続性製剤化薬物と胃溶性基剤とで被覆した球
形顆粒である。
上記の３種の組み合わせの適切な比率としては２例えば
（イ）と（ロ）の顆粒を組み合わせる場合はイ）の顆粒
１００部に対し口）の顆粒２０〜３００部好ましくは３
０〜２００部である。またハ）の顆粒は組み合わせなく
ともよいが１組み合わせる場合はハ）の顆粒５〜３つ部
、好ましくは５〜２５部を加えて、上記顆粒［（ロ）の
顆粒は必ずしも含まれていなくともよいコが全体１００
部となるように調製する。混合顆粒とすることによって
１服用後すみやかに有効血中濃度が得られると共に２４
時間に亘り所定レベルの血中濃度を維持できるから、特
に速効性が期待される１日１回型持続性製剤を提供する
のに好度合である。
なお２本願拠おいて１本発明の持続性製剤用薬物放出制
御膜を顆粒に被覆して使用することを開示したが、かよ
うな膜を錠剤に被覆して優れた持続性製剤が得られるこ
とも明白である。
（発明の効果） こうして得られた本発明の持続性製剤用顆粒は、以下の
溶出試験例に示すように２人工消化液を用いた溶出試験
において、すぐれた薬物放出特性を示す。また、ピーグ
ル犬による動物実験において、持続性製剤として良好な
血中濃度パターンを示す。
試験例　１゜ 実施例１及び実施例２で製造した放出制御製剤の溶出試
験を行なった。試験は第１１改正日本薬局方、一般試験
法、溶出試験の項に準じ、試験液は第１液（ｐＨ１，２
）及びリン酸緩衝液（ｐ）（７，２゜ｐＨ７，５）を使
用した。結果を第１図（実施例１の製剤）及び第２図（
実施例２の製剤）に示した。図かられかるようにｐＨ７
，２以下では薬物の放出は制御され、かつｐ　Ｈ７，５
では急速な薬物放出を示した。
試験例　２゜ 実施例１によって製造した持続性製剤（塩酸ニカルジピ
ン１１００ｎ１１を含有する）を水２０ｍ４と共に雄性
ピーグル犬６頭に経口投与した。投与後−定時間毎に採
血し血漿中濃度を測定した結果を第３図に示した。
試験例　３ 実施例２によって製造した持続性製剤（塩酸アモスラロ
ール１１００ｆｆ１を含有する）を１日１回及び比較例
１によって製造した錠剤（塩酸アモスラロール５０ｍｇ
を含有する）を１日２８２回雄性ピーグル投与し比較を
行なった。投与後一定時間毎に採血し血漿中濃度を測定
した結果を第４図に示した。
通常製剤では急激な血漿中濃度の上昇を示したのに対し
本発明の実施例２の製剤は良好な徐放性製剤の血漿中濃
度パターンを示した。
試験例　４゜ 実施例３によって製造した持続性製剤塩酸ニカルジピン
（２００１１１ｇを含有する）を１日１回４日間雄性ビ
ーグル犬６頭に投与した。投与１日目及び４日目の血漿
中濃度を第５図に示した。
試験例　５゜ 実施例４によって製造した持続性製剤（塩酸ニカルジピ
ン１８０１′ｒ１ｇを含有する）を１日１回４日間雄性
ビーグル犬６頭に投与した。投与１日目及び４日目の血
漿中濃度を第６図に示した。
試験例　６゜ 実施例６によって製造した持続性製剤（塩酸アモスラロ
ール１１００ｒｒｒを含有する）を１日１回及び比較例
１によって製造した錠剤（塩酸アモスラロール５０ｍｇ
を含有する）を１日２８２回雄性ピーグル投与し比較を
行なった。投与後一定時間毎に採血し血漿中濃度を測定
した結果を第７図に示した。
通常製剤では急激な血漿中濃度の上昇を示したのに対し
本発明の実施例６の製剤は良好な徐放性製剤の血漿中濃
度パターンを示した。
（実施例） 次に本発明を実施例により更に詳細に説明するが９本発
明はこれらに限定されるものではな（１゜ なお、参考例として混合顆粒に配合する腸溶性顆粒（準
持続性製剤用顆粒）及び胃溶性顆粒の調製例を説明する
。また、比較例として塩酸アモスラロールの通常錠を説
明する。
参考例　１６ ノンバレル１０３５００．０ｇに塩酸ニカルジピン２０
０ｇ。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２７５　ｇ　、マ
クロゴール６０００２５ｇ及びマクロゴール４００２０
ｇを溶解したメタノール・塩化メチレン（１：　１゜ｗ
／ｗ　）溶液２．６　ｋｇを流動コーティング法により
コーティングした後乾燥し球形の胃溶性顆粒を製する。
参考例　２゜ ノンバレル１０３５００．０ｇに塩酸ニカルジピン２０
０ｇ。
オイドラギノトＬ　１００２００ｇ及びポリソルベート
８０５０ｇを完全に溶解したメタノール・塩化メチレン
（ｔ：ｔ、ｗ／ｗ）溶液３．Ｏｋｇを流動コーティング
法によりコーティングし１球形顆粒となす。
このものを乾燥後、この５００ｇ当りに対してオイドラ
ギッドＲ３１００Ｌ　１８．２ｇ及びマクロゴール４０
０１．８ｇを溶解したメタノール・塩化メチレン（１：
　１．　ｗ／ｗ）溶液２００ｇをさらにコーティングし
た後、乾燥し腸溶性顆粒を得る。
比較例　１゜ 塩酸アモスラロール１００ｇ、乳糖８００ｇ及びコーン
スターチ２００ｇを充分混合し、これにヒドロキシグロ
ピルセルロースの水溶液を固形分として３４ｇ添加し顆
粒を製する。得られた顆粒を乾燥後、カルボキシメチル
セルロースカルシウム６０ｇ及びステアリン酸マグネシ
ウム６ｇを加えて９通常の打錠機により錠剤とする。
実施例　１゜ ノンバレル１０３６３０．０ｇに塩酸ニカルジピン４０
０ｇ。
オイドラギノトＬ　１００２００ｇ及びポリソルベート
８０６０ｇを溶解したメタノール・塩化メチレン（１：
　１．Ｗ／Ｗ’）溶液３．３　ｋｇを流動コーティング
法によりコーティングし、乾燥し球形の薬物含有顆粒を
裂する。
この６００　ｇに対してオイドラギノトＲ８１００３０
，Ｏｇ、オイドラギノト・Ｓ　１００５．Ｏｇ　、オイ
ドラギットＬ　１００５．０ｇ及びマクロゴール４００
２．Ｏｇを溶解したメタノール・塩化メチレン（１：　
ｌ、　ｗ／ｗ）溶液４２０ｇを流動コーティング法によ
りコーティングし、薬物放出制御膜を施す。このものを
４０’Ｃで４時間乾燥後、常法によりカプセルに充填し
、カプセル剤となす。
実施例　２゜ 塩酸アモスラロール５００ｇ、　　乳糖５８０ｇ及び結
晶セルロース１０２０ｇを混合、１５％クエン酸水溶液
２．０　ｋｇを添加し練合する。この練合物を押し出し
造粒し、さらに球形化処理を行なう。得られた顆粒を乾
燥して薬物含有顆粒を得る。この５００ｇに対してオイ
ドラギントＲＳ　１００２２．２ｇ　。
オイドラギット８１００５．５ｇ、　　オイドラキット
し１００５．５ｇ及びマクロゴール４００１．８ｇを溶
解したメタノール・塩化メチレン（１：　１．　　ｗ／
ｗ）溶液３５０ｇを流動コーティング法によりコーティ
ングし、薬物放出制御膜を施す。このものを４０℃で４
時間乾燥後、常法によりカプセルに充填し、カプセル剤
となす。
実施例　３゜ 実施例１．参考例１及び参考例２で調製した顆粒を主薬
含量の割合４：１：５で混合し、カフセル剤となす。
実施例　４゜ 実施例１及び参考例２で調製した顆粒な主薬含量の割合
４：５で混合し、カプセル剤となす。
実施例　５゜ 実施例１．参考例１及び参考例２で調製した顆粒を主薬
含量の割合６：１：２で混合し、カプセル剤となす。
実施例　６゜ 塩酸アモスラロールｓｏｏｇ、　　乳糖５８０ｇ及び結
晶セルロース１０２０ｇを混合、１５％クエン酸水溶液
２、Ｑｋｇを添加し練合する。この練合物を押し出し造
粒し、さらに球形化処理を行う。得られた顆粒を乾燥し
て薬物含有顆粒を得る。この薬物含有顆粒５００ｇに対
してオイドラギッ）Ｒ８１００２４，５ｇ、オイドラギ
ットＲＬ　ｔｏｏ　（新名称Ｒ８１００Ｌ）８．２　ｇ
　、オイドラギッ・トＳ　１００４．１　ｇ　、オイド
ラギットＬ　１００１．６　ｇ及びマクロゴール４００
１．６　ｇを溶解したメタノール・塩化メチレン（１：
　１．　ｗ／ｗ）溶液４００ｇを流動コーティング法に
よりコーティングし、薬物放出制御膜を施す。このもの
を４０℃で４時間乾燥後、常法によりカプセルに充填し
、カプセル剤となす。
【図面の簡単な説明】
第１図および第２図は、溶出試験例１の結果を示す。 第３図は、試験例２の結果を示す。 第４図は、試験例３の結果を示す。 第５図は、試験例４の結果を示す。 第６図は、試験例５の結果を示す。 第７図は、試験例６の結果を示す。 第１図 −ｏ−ｐＨ１，２ 一昏−ｐＨ７，２ 一今−ｐ８７．５ 時間ｆｈｏｕｒｓ） 第２図 血築中平均薬物濃度（ｎｇ／ｒｒ＋Ｌｌ第３図 に漿中平均柔＠Ｊ度 （ｎｇ／ｍｊｌ 五集中平１勺薬轡濃炭ｆｎｇ／ｍ迎） 主漿φ平均業ヶ勿濃戻（ｎｃ）／ｍＡ＋−■

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）ａ）アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとト
    リメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドと
    の１：２：０．１の共重合体６０部〜８５部、 ｂ）メタクリル酸メチルとメタクリル酸の１：１の共重
    合体と、 ｃ）メタクリル酸メチルとメタクリル酸の２：１の共重
    合体 との合計が１５部〜４０部、及び、 ｄ）これらの合計１００部に対しアクリル酸エチルとメ
    タクリル酸メチルとトリメチルアンモニオエチルメタク
    リレートクロライド との１：２：０．２共重合体０部〜３０部を含有する持
    続性製剤用薬物放出制御膜 （２）難持続性製剤化薬物を含有する顆粒を請求項（１
    ）記載の持続性製剤用薬物放出制御膜で被覆した持続性
    製剤用顆粒。 （３）難持続性製剤化薬物を含有する顆粒が、小粒子状
    核を ｉ）難持続性製剤化薬物と、 ｉｉ）腸溶性基剤及び／又は胃溶性基剤及び界面活性剤
    とで被覆した顆粒である請求項 （２）記載の持続性製剤用顆粒。 （４）難持続性製剤化薬物がニカルジピン又はその塩で
    ある請求項（３）記載の記載の持続性製剤用顆粒。 （５）難持続性製剤化薬物を含有する顆粒が、ｉ）難持
    続性製剤化薬物と、 ｉｉ）製薬学的に許容される有機酸 を含有する顆粒である請求項（２）記載の持続性製剤用
    顆粒。 （６）難持続性製剤化薬物が塩酸アモスラロールである
    請求項（５）記載の持続性製剤用顆粒。 （７）イ）難持続性製剤化薬物が、極難持続性製剤化薬
    物である請求項（２）記載の持続性製剤用顆粒と、 ロ）小粒子状核を極難持続性製剤化薬物と、腸溶性基剤
    及び／又は胃溶性基剤及び界面 活性剤とで被覆した顆粒に、所望により更 に薬物放出制御物質を被覆した準持続性製 剤用顆粒及び／又は、 ハ）小粒子状核を極難持続性製剤化薬物と胃溶性基剤と
    で被覆した胃溶性製剤用顆粒と からなる極難持続性製剤化薬物の持続性製 剤用混合顆粒。 （８）極難持続性製剤化薬物がニカルジピン又はその塩
    である請求項（７）記載の持続性製剤用混合顆粒。
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