PT93384B - Processo para a preparacao de um material de revestimento de controlo da libertacao de droga para formulacoes de accao prolongada contendo copolimeros de (met)acrilato - Google Patents

Description

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YAMANGUCHI PHARMACEUTI CAL CO. , LTD "PROCESSO PARA A PREPARAÇaO DE UM MATERIAL DE REVESTIMENTO DE CONTROLO DA LI BEETAçau DE DROGA PARA F0RMULAÇSE3 DE ACçKO PROLONGADA CONTENDO COPOLíMEROS DE (MET)ACRILATO"

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de um material de revestimento para o controlo da libertação da droga, útil para formulações de acção prolongada, por exemplo, para administração uma vez por dia, e para a prepa-ração de composição granular de acção prolongada compreendendo uma droga (especialmente uma droga convenciona. 1 mente de difícil preparação sob uma forma da acção prolongada) revestida com o materi a 1 de r e v e s t. i m e n t o . E s t a comp o s ição p ode s e r m i s t u. r a d a c o m outras formulações de drogas granulares. 0 material de revestimento de controle:! de libertação da droga compreende, numa proporção específica, um polímero especí-Tico insolúvel na água e um pol í mero de baixa, permeahi 1 idade à água e dois materiais diferindo um do outro na sua solubilidade dependente do pH (materiais polímeros oenendentes do pH).

πη τ NjupMTf f ormu1 a-uma. vez invento relaciona—sa com um material de n controlo da 1 ibert ão fji U Λ Oi ί H w W , por e P o para adiT, inist g rannls r de acç ira <çSo por dia, e para uma. composição granular de acção prolongada, compreendendo uma droga (especialmente uma droga convencionalmente difícil de preparar sob a forma de acção prolongada) revestida ,‘;l LJ if! de revssti»Tten to . c omi çSo granular pods

s de ac 'T serrii-prol eis η o s Lt c a r QdStri C G mist li r a d a com o u. t. r a s f o r m u 1 a ç 3 ca s do droga gr a n u. lares, tais ca m o preparações iarmac suticas da acção semi — prol ongada e /ou prepara-cSes farwacêu.ticas solúveis no

FUNDAMENTOS DO INVENTO

As formulações de acção prolongada, apresentam muitas vantagens para o tratamento médico, visto diminuírem a frequência da administração facto que aumenta a concordância com o regime "oram investigados vários tipos de formula-

ηΡ$ ã ! o ntudG fim de produzir u.ma formu. 1 ação para miui tas d roa

Ho 3.CÇ3. o p r o 1 o n o, e. d a produzir uma formulação de acção prol ongada. suficientemente longa, especial —

1 IClU

. «r'JM D ! d'_ 1 •ir.*nte u.ma formulação que crie uma concentração eficaz da droga no sangue rapidamente após administração e que mantenha uma concentração constante da droga no sangue durante um período de tempo prolongado. 0 tempo rssidenci, ias drogas administradas te no intestino delgado é de cerca de 2 a. ó horas, e a. tara £. O sorção através do tracto intestinal varia grandsmente ao lon dO trac to. Gera1men te, as drogas são pouco absorvidas na porç -J =; t r Í C H „ 0 —- % fl r i r i Π c i o a 1 Ti ente absorvidas; nc :í intestino delgado. ta;·; a de absorção da d rocia

Diminui a medida que passa pel o

absorvida ou duodeno, jejuno e íleo, o a droga quase nao é absorvida numa tara muito bai;;a no intestino grossa isspecíTi-camente, colon i. Assim, ao criar uma formulação de longa duração, deve ser tomado em consideração o tipo de droga e as caracterís-ticas de absorção do tractc intestinal. Foram até hoje .investigados vários métodos em tentativas para resolver essas problemas.

Um exemplo típico desses métodos; é constituído por um dispositivo de penetração termodinâmica binária de AI ca Ccrp. (JP-A-60-41609, significando a expressão "JP-A" tal como é aqu.i usada um "requerimento de Patente Japonesa publicada não examinada". 0 dispositivo proporciona uma Câmara de penetração tendo urna parede de divisão e composta por material pelo menos parcialmente semipermeável. As câmaras separadas formadas contêm uma primeira e segunda composições de penetração, respectivamente. Há uma passagem que passa através da câmara vinda do exterior até à primeira composição de penetração para enviar a droga para o exterior. 0 dispositivo pode enviar contínuamente uma quantidade definida da droga para um determinado sítio do organismo e é independente do pH no organismo (a ordem de libertação Θ).

Contudo, as drogas que são altamente dependentes das propriedades do sítio de absorção ou. que podem ser metabol .içadas não podem ser suficientemente absorvidas na ordem de libertação 0 em preparações farmacêuticas do tipo acção prolongada. 0 c1crohidreto de nicardipine (nome genérico) é considerado de difícil formulação como uma preparação de acção prolongada , mas nós obtivemos anteriormente uma formulação de certo modo de acção prolongada ao revestir pequenos núcleos granulares tais como Nonparei 1 (nome registado criado por Freund Sanqyo K.K.) com rlorohidreto de nicardipine, material de base enbera-e/ou. gast ro-so 1 úve 1 e um agente tensio activo, e revestindo ainda o produto com um material de controlo da libertação da droga tal : o m d t. u. □ r a q i 1 ΓΊ . 1T1 i copo i i.inero ds

I a .· i i 'a "t x 1 / i_ i i-> 'f~ a "ti *_? (JP-A-58-110414). π o etscri la t o d ξ· trimeti 1 a m ο π i o e t i 1 < 17. S t ã f O ÍT"i LÍ 1 w. 0- L< Γ :' í i U - - ~ i Ql Li '__ί i 1 l -_j z!. L. sl; i O U i! i r* jl d e d u a s v e z h s por d ia i mas na o pode ser u. til izada aat íst ator x a mente pai· a uma administração de uma vez por dia. Os presentes inventores fizeram várias investigações cdís a finalidade de obter uma formulação do tipo administração oral uma vez por dia para. drogas que são de difícil preparação sob uma. forma de acção prolongada satisfató ria, e obtiveram um material de revestimento de controlo da libertação da droga por mistura, numa relação específica, de polímero específico insolúvel na água e de baixa permeabilidade em relação à água (a) e pelo menos dois materiais íusualmente polímeros) (b) e (c) diferindo um do outro na dependência da sua solubilidade do pf-l, nomeadamente, materiais dependentes do pH, (por exemplo sendo solúveis apenas com valores de pH de 6 e 7 rsspectivaments), e descobriram que o material de revestimento de controlo da libertação da droga assim obtido pode inesperadamente dar origem a excelentes resultados no que se refere è dissolução do med ,i camert to . bastante acção prolongada piara uma administraçãc μ c*. r cx iy ci

Todas as partes, relaçSes e percentagens aqui usadas são em peso a não ser que especificado de um modo diferente.

SLÍM.iRIO DO ! u 0 o resen t ε i n v ento d rc essencia 1 mente e/n: iona uma comDosiçãao de ção da droga consistindo

1 icd (relação molar,, 2:1), sendo a quantidade total de copolímeros (b) e < c) de cerca de 15 a 40 partes em peso; e facu 1 tativamente (d) um copolímero acrilato de etilo/metacrilato de met.ilo/c loreto metacrilata de trimeti lamónioetilo (relação molar, 1:2:0,2) numa quantidade de 0 a cerca de 30 partes em peso por 100 partes da quantidade total dos copolímeros atrás referidas ( a ) ,, ( b ) e (c ) .

DESCRIÇgQ RESUMIDA DOS DESENHOS .1 idi'_am resu 1 tados du Exemplu 1 do HS rigs„ 1 e 2 j Teste, teste de dissolução, A Fiq. 3 indica o resultado do Εχemolo 2 da Teste A Fiq. 4 indica o resultado do Exemplo 3 do testí d g 7 Λ A c d__i ; „ . _ .___..ia,__i _ ,_i_

H rlQ. ·_' iHUiL Ct U J i LC5U'J 'J!J 6 índice o resul iado do Exοιτιp 1 o 5 do Tosto A Fig. 7 indica, c resultado do Exemplo 6 do Teste?

A ta«a de 1ihertac3c da droqa do material de revesti— mento do pres en te invento com pH 7,2 é * cia 30 a 5€?"1) em 3 tl Ο Γ* c\ O i e o ma ter i a1 a uma rápida 1 iber tação da droga após 3 cão da droqa com pH 7,5 s i tua—se aciíii acima de 707.) em 2 μΟΓ9.5 . 0 material de invento apres en ta assim ρ r o p< r i e d a d e s d roga. ri!- 20 a 7Θ7. (de prefer'ê'n-revestimento dá origem 3ras; a taa de liberta- o nome registado Co. , por exemplo, são apropi “iadamente pio, peso molecular H d i ferem de pr f^, ~F ÇZt t— lô, nc i a na depend ánc i a do pH P°r S ;·; 0nt pio, copo 1 i fne r os ( b) a pre sen te. n d o c OlTi pH ac ima de A , 0 e c o po 1 imero ( c ) apr es en- P ena S C O tTi pH a c ima de 7 sendo os c o po 1 í — po u c o s olúv ei s a.b ! a i x o d estes res- pec ti vos D copolímero (a) atrás· referido é apropriadamente um material de elevado peso molecular insolúvel ná água (por exemplo, peso molecular de cerca de 150.000) apresentando pouca permeabi1 idade em relação á água. 0 copolímero (a) apropriada encontra—se comercia1mente disponív Eudragit RS (fabricado por Rohm an-E li d ragit RS 1Θ 0) . Os c ο ρ o 1 í m e r os ( b ) materiais de elevada peso molecular ( de cerca de 135.000 d a s s u. a s so 1 uc oes tando solubilidade m e ros i n so1úveis ou valores do pH. Os copolímeros apropriados (b) e (c) encontram—se também comercialmente disponíveis sob os nomes registados Eudragit L ( fabricado por Rohm and Haas Co. , por exemplo,. Eudragit L 100) e Eudragit S (fabricado por Rohm and Haas Co. , por exemplo, Eudragit S 10Φ> respectivamen te, e são no aspecto prático materiais de base entaro-solúveis. 0 copolimero (d) é opriac li amei i te um material de elevad O água 1 [por exe mplo, peso molecu1 ar de tando maior d ilatação e penetração r-;t—' ρ e s o o o 1 e c u. lar i n s o 1 ú. v e 1 cerca de 150. Ο θ O) a. ρ r e— ação pela água que o copolímero ca. o o por Rohm orne anterior: (a ) , Q copo 1 ímero apropr íado s d } encon disponível com o nome registado Eu.dragi t RL f abri and Ha5,5 Po - , por exemplo η ELidregit r·. u ít-Pu. u

Eudraqit RL. 1ΘΘ). eTar sriLia >: 0,4 W. i 1 — U. W >_t v~ wj ·— — w fw ·_/ J. 1 * » ·— · v — ^ — j-^ » 2,3 vezes a do copolímero (b). Se desejado, agentes de plasticidade, lubrificantes, materiais aromatisantes, odorantes, etc.(nomeadamente, os aditivos usuais para formulações convencionais) podem ser adicionados ao material de revestimento do presente invento, A quantidade desses aditivos ê, usual mente, de não mais de 2Ô/1, de prsferÇncia não mais de 10%.

Como se torna aparente a partir do teste de dissolução indicado mais abaixo (Exemplo 1 do Teste), uma propriedade típica de dissolução do material de revestimento de controlo da liberta- r ev lei ! to do μ· .pós 3 Π ΟΓ Ã rv rj e com pH 7,5 a taxa de di sso- de 70%, em 2 horas . Hssim, o material de invento aprs sen t a proprieda dss d S i i ri ά droga .do presente invento re v e 1 a u m a b a i x a taxa de disso- com pH 1,2 (cerca de 5 a 20% em 3 hofcis ) ; ITfclS com pH 7,2 rt » f-iTlcU 1 ^ Γ — V ·=! r-, j .mento apre senta uma taxa - H n·. disso 1ução lada de 70 a 50% sn f 3 horas e 3 D Γ 0 S E*Π 13 U fTi 3 car actsrí stic: a dissolução únicas, de modo a inibir a libertação da droga no tracto gástrico, é moderada com uma gama de pH neuti com uma gama alcalina <pH 7,2 a. 7,o) , isto é, com esse pH alcali no, uma yrands de tempo. a. 1 ir... num curto

Uma propriedade de lissolução típica à explicaaa da a · náo . m: semp; um material revelando essa nropriedads de dissolução típica.

gast.ro—intestinal . i

□ r;Ts*

Hc, :áo prolongada sSo aqui denominadas "dificilmente prolongadas". U material de revestimento de con trolo da libertação d d. droga do invento ê ú til d e p re f e r ã n c i a para a preparação de for mu. 1 açS es de acção prolongada de drogas que são dificilmente prolongadas devido ao facto de não terem qualquer uma das carácter isticas que se seguem: (1) meia. vida biológica, cu.rta (no sangue); (2) absorbabi1 idade variando ao longo do tracto gastrointestinal de modo a. diminuir a acção prolongada; í3> limitadamente solúvel na gama elevada, de pH.

Exemplos de drogas tendo essas caracter.ísticas sSo amosulalol, nicardi pine, propranclol, di1tiazem, nifedipine, nitrato de isosorbide, cefalexin, etc.

Uma droga tendo a característica (4), sensível ao e •f 0 i t o d e primeira | ;jsssaqe m no fíciado característic as atrás referidas ( 1 ) , ( 2) , ou í 3) te difícil de preparar sob uma forma de cação pr ou seja que é , piara além das é particu1armen-olonqada e essa prolongada"; um droga é aqui denominada "muito dificilmente exemplo dessa droga & a nica rd i pina.,

Aqui a seguir são a;;pl içadas com maior detalhe preparações granulares de acção prolongada formadas; por grânulos (ou pi lulas) revestidos contendo droga dificilmente prolongada com um material de revestimento de controlo da. libertação da droqa do

V presente invento, e também grânulos ou pílulas mistuf ddus uompre-e n d e n do sssa prep s r a ç a o g r a nula' e q ti a 1 q u e r \ q u a i s q u e r ) d u t r a v s ) preparação ( çSes ) de droga granular , compreendendo usualinente a última material (ais) de menor acçâo prolongada e/'ou libertação (Tiais rápida para dar origem a uma formulação composita proporcio V nando sobretudo pro1onqada. uma desejável libertação drupa i n i í_ i a 1 Mão existe qualquer restrição particular sobre grânulos (ou pílulas) contendo droga dificilmente prolongada.

Os grânulos ou pílulas de acordo com o invento, dependendo da natureza da droga, usada, podem também conter qualquer material de base gastro-solúvsl , material de base entero-solúvel , ácido orgânico, agente tensiD ac tivo, excipiente, agente de ligação, etc. Por exemplo, quando a droga é moderadamen te so1úve1 na g a m a a I c a 1 i. n a e a s u a t a x a d e absorçã o na porção i π f e r i o r do tracto gastrointestinal é baixa (por e xemplo, olor ohidreto de nicardipine, os grânulos ou pílulas são de preferência formados por revestimento de núcleos- de partículas finas com a droga an teriormen te referida, material de base en tero-s-o 1 úve 1 e/ou material de base gs.stro—solúvel , e agente tensio a.ctivo; e para uma outra droga tal como clorahidreta de amosulalol, os grânulos ou pílulas contem de preferência ácido orgânico farmacêuticamente aceitável. tu indo

Eudrag i t

Como material de base como foi anteriormente referido, de elevado peso molecular solúvei e6íTip los os an tercormeπte entero—so1ú ve1 para utilização κ is tem, por exemplo, materiais; com o pH do intestino, ccnsti-eferidos Eudragit L e ί ! 11oss <ΓΡΤ·ηΓ! 1 ο ·- ^ tf C-aiBu iTíd te i” 1 : foi anter iormen tc tado, fabricada 2. 'pi de; base y --1· stro-so1ávei u. 111 X ZutÇ cd. ifpr i rir, , & ;< istem, cor e xemplo, HPC ( ROfiV pO!' Shin-í ats u Chemical Industi ''Í0S Lud . C OH! Ο regi acrogol (nome genérico gistado, fabricado por componente: celulose por Shin-etsu. Chemical ose hid rox i propí 1 ics.) , componente: celulose hidroxipropí1ica>, M de palietilene glicol ) Metholose (nome re< Shin-etsu Chemical Industry Co, , Ltd., meti 1ica), TC-5 (nome registado, fabricado Industry Co . , Ltd,,, componente: metilceíul

Exemplos de agentes tensio e.ctivos são Tween ΒΘ (nome registado, fabricado por Kao Atlas Co., componente: mano-olaato sorbitan de pol ioxieti leno) , Rene:: 3Θ (nome registado, fabricado por ICI F'LC . , componente: éter ρα1ίαχietiiene alquilico), Nikkol HC0-6C» (nome registado, fabricado por Nikko Chemicals Co. , Ltd-, componente: óleo de casto:'· hidrogenado ρα 1 ιοχle 111 eno) , etc.

Exemplos de ácidos orgânicos são ácido cítrico, ácido tar tá rico, e tc

Os núcleos das partículas finas podem ser produzidos. a partir de sucrase, celulose cristalina, uma mistura de açúcar e amido de milho, uma. mistura de celulose cristalina e lactose, etc. Exemplos de núcleos de partículas finas são Monparei. 1 (por e x s m p lo, 10 3 ) ( η o m e registado, f abric a. d o por F r e u n d S a n g y o K . K. ) fabricado a partir de sucross.

De acordo com uma. apresentação do presente invento, uma. preparação farmacêutica de acção prolongada granular de nicardi-pine pode ser produzida pelo método que se segue: (i) nicardipine

w .··* base solúvel So diss o 1 v -i dos n u m ves t .1 r p ar ρ u 1 v eriz templo por revestime camada f i u.idi ficada > υ. ο seu saí e (xi,f base* entérica. , j— j..

Hf · or d s nico; a

. - ' ' ' - - - -L · J ilu pur seguindo-se secagem; os grânulos ou pílulas secos são posteriorments pulverizados com uma solu.çãa contendo substância de controlo de libertação da droga de acordo com o invento s agente de plasticidade e são secos.

Podem ser tes orgânicos tais - ,Tí i o ? acetona e olor usados simplesmente ou em combinação solvsn- A secagem ê. realizada de preferência a temperaturas baiuas suficientes para vaporizar e eliminar o solvente orgânico, tal como a 40,;,C durante algumas horas, de preferência cerca de 5 D u r a n t e o p r o c e s s o a nicarcipii uj. o seu sal tomam uma forma

Podem ser usados agentes de plasticidade, por exemplo,

Macrogo1 (polietilene glicol), Tweer nome registado, :abr iça do por Kao Atlas Co., Ltd.; moncoleato de sorhitan polioKietilena) , Triacetin (triacetato de glicerilo) e citrato de trietila.

Pode ser usado qualquer tipo de agentes de enchimento. aaen tss de eseπ te in ven to 1 imitação. G r a i i li 1 o s ou pílulas. p? fpdraçâo farmacêutica de acção prolongada podem ser produzidos pelo método

Ql ?P =.p» dPnUÍ da de é.Gua, qrsnulados e secos. Estos gí «nulos ou. pílulas podem ser convertidos numa Tormuiaçao de acção prolongada per revestimento com uma. composição de acordo com o invento.

As pr 3Ό3.Γ agdes far i í I .=* CSLit icas de acção pro1ongada granulares obtid as podem ser admini stradas só uma vez po r dia. Qu, composição( Ses > q τ b. n li 1 c4. r (e s) convenc lona 1(ais) de acção semi—prolongada e / ou composiç ão ( O0S > gran ulares de 1ibertação rápida podem se i i! ! isturadas com a <=: —- v-cr, i-' · — K ci.r5.Lj.ui0b/ T ÃriTi-riC 3 Lí "fc J. C ct tz- granulares de ac Ç^D pro1ongad 3. a t r á s obtid as para produzir uma formulação granu 1 - u- i ο(Γ misturada de a u. a ο ρ roi ongada, e es ta forniu- lação granular misturada de ac ção pro 1 onaa.da pode t ambém ser administrada uma V & z por dia. A formulação grarsular mis turada de acção prolongada. é útil para d roga 3 g Lí 0 t enfiam uma meia vida (tjy„) sanguínea muito curta., pouc a solub ilidade em condições alcalinas, e gr ande efeito d s μ;ί· ú. moira p assagem, se ri d o a s s i m m lí i t o d i f í c i 1. m e n te prol o r ι αa d a s Uma. pr £5 f“. .ç, v- â Ç <£ O T B Γ *Tí B. o Li 11 C a granu lar de acção pro1enga- da. do presente invento (I) pode ser misturada com preparações farmacãuticas granulares de acção samí-prolongada (II) e/ou preparações farmacêuticas granulares solúveis no suco gástrico (III). Exemplos de (II) e (III) são dados, por exemplo, em JP-B--1 -7047 (1989) (a. expressão "Jp—B" tal como e aqui usada ica uma "publi - a 9 * r_ _l ... _ w u tz' μ B. ÍI3 Π t .vf <J 3l p Q \ \ esa examinada") sob a de grânulos de f o rmato a rredondado. As preparações farma a s q r a n u 1 a r e s de acção sem i — ρ ro 1 on Íh <=i LI cl J. Π i J X b_ 3 CÍ cl 3- nes ta siqn: pu.blicacão são; d r o q a; q lí e (i > núcleos são muitc d« ρ a. r t í c u 1 a s d.1 f ícx Imante lPid 3- r 3 V 3 3· X w w) ’~· prolonqadas tais como

nica.rdipine a WH j·- 'f ϋ 0Í 0 5 S 0 U 5 Ξ- -5. Í 5 w ( n ) uttia ou. mais d ases entéricas ssl £ C 0 X O í ;· jrí d c*. S de 0r[tre F ta lato de celulose hidro X 1 p r !_í — pi 1 meti 1ica, C O D O 1 imero m e t b. c r i 1 a t o ds meti Io/á.cido metac r ilico, fta 1 ato aceta t O d 0 ; C E? 1 U I D58 e goma- 1 r, r. ^ f ^ ili-si 5 bases solúvel (eis) no su.co gástrico se 1 eccionadas de entre celulose hidroxipropilica, polietilene glicoi, celulose metílica e celulose hidroxipropi1 meti 1ica, e um ou mais agentes tensio activoo seleccionados de entre monooleato de polioxietilenesorbitan, éter alquílico polioxietilénico e óleo de castor polioxietileno endurecido; e (ii) preparações farmacêuticas qranulares de formato redonda de seção prolongada praducidas par revestimento sabre núcleos revestidos (i) com um ou mais copolímeros· de controlo da libertação da droga compostos- por acrilato de etilo, raetacrilata de meti lo e cloreto metacrilato de trimetilaminoetilo e celulose etílica. uticas solúveis no r e u a π do p r e p a r a. d o s s com u.ma droga que η o s u c α g á s t. rico.

Os grânulos para preparações farmacá s u c o g â strico (III) são gr 3 n u. los d e f o r m a t o por revestimento de núcleos de partículas fina é muito dificilmente prolongada e base solúvel

Taxas apropriadas- para combinação dos materiais atrás- referidos são, por exemplo, no caso de mistura de (I) e (II), 1ΘΘ partes de ( I ) a 2Θ a 300, de preferãnc i a 30 a. Σ'1 0O? partes- de gr anu. los (11 ) . SrS nulos (III) podem facultativamente ser adicionados, e no caso de combinar (II I ) , (III) é adicionado em quantidades de 5 a 30, U 'Z? preferência 5 a 25 partes por 100 n r j—'1 t e s d a q u. an tida d a total

da preparação granular misturada que pode ou não conter (II). A preparai, ão de grânulos i ;Ti X S t uradas pode prcporc ionar uma rápida e 1 e v a c á o da concentração do componen te eficaz no ScUTiQLie Θ man ter a concen traç3o requerida ·_) u r an te 24 ho ras, e sã o assim particu- larmente preferíveis para proporcionar uma preparação \ 14

Ο material de revestimento de libertação da droga do presente inv&nto pc^de também ser aplicado a. comp^rim-idos , grânulos e pílulas convencionais para lhes comunicar propriedades de acção prolongada.

As preparações farmaceaticas granulares de acção prolongada do presente inventa apresentam excelentes caracterís-ticas de libertação da droga em testes de dissolução usando suco digestiva artificial. Além disso, um padrão de concentração sanguínea apropriada para utilização como preparação farmacêutica de acção prolongada foi indicado no teste usando cães bigle. EXEHi-LD 1 DO TESTΞ

Foi. rea 1i z a d o um teste d e dis solução com as prepar clÇ O t? iii f a r :ti a c a u t i c a s de libertação controlada dos E xemplos 1 e 2. 0 j--- — í- —, _c _. i ..__-1 1 UI i i-c\J. içado de ac or do c om o má t O d Q d O teste geral , teste de dissolução. Japanese Pharmacopeia X I . A s oíLição do 19 teste (pH 1,2) e ta mposs fosfato (pH 7,2 e 7,5) foram usados como soluçSes do teste. Os resultados são indicados na. Figura 1 (preparação farmacêutica do Exemplo 1) e Figura 2 (preparação ~7 tr

farmacêutica do exemplo 2), o que indica claramente que a. libertação da droga, foi controlada com pH 7,2 ou inferior, e que foi rάpidamente acelerada com pH

U iTí a ρ r ρ a r => ç -a ο do 100 mg de clorohidreti foi administrada oralmen machos. Após administr-p r é d eterminados e deter m nicardipine. Os resultadi armacãutica de aeçáo pí o longada tunteir de nicardipine preparado pelo E xsmp1 o 1 com 20 ml de água a s eis cães bigle ão h co1heu-se e m .i n t e r v a 1 os ou-se as conc iefr t_ r c — .- pidSiSaliLiSS u te são .indicados na Fiqura -T _

DO

Uma. pre paraçã α ~ farmac eut. ica. de a c ç: clor Ohidra !_ — w tj de amosu 1 al — 1 u j. Prsp str ada Lima v P2 por dia. e um n 0 alo Exemplo preparado paio Exemplo comparativo 1 contendo 50 mg de clorohi-dreto de amosulalol foi administrado duas veies por dia a ca.es O s A p B administração, col h e li ” s e s an pLle am int nada -s e a s conceritr a ç 3 e s plasmátic as de amo ΠΠΙΠ a d a a e comρ ar a d a s. 0s resultados . são indica /a i F i q u r a 4 . mac'ê'utica ncionai rápida elevação da concentração do plasma, enquanto quí uma prspa- invento revelou um bom r a l, Al) p r u d u i i d a paio E x e m pio padrão de concentração plasmática de libertação lenta.

EXEMPLO 4 DO TESTE

Unia preparação farniaclutica de acção prolongada conten-hv-cs +·-. Hg mcardipins preparado pelo Exemplo ig de c 1 oronidreco peio iípxu -·' \

— 16 — foi admin is trada uma vez p!J Γ dia du. I‘ C· l » Q u a t. r ’ Li 1 big 1e machu s« As cοπcen11 --5cot?s ρ 1 as»fí*á.11cas da nica. ãO dias da administração s -á o í. n d i c a d a s ri a Figu ;ra o

EXEMPLO 5 DO TESTE

Uma preparação farmacfutica de acç-So prolongada contendo 180 mg de clorohidrsto de nicardipine preparado pelo Exemplo 4 foi administrada uma ve: por dia durante ouatro dias a -seis cães bigle machos. As concentracSes plasmá.ticas de nicardipine no 1 = 49 dias de a d m inistra çSo são i nd i c ad as n a Fig ura 6.

EXEMPLO 6 DO TESTE

Uma preparação farmacãutica de acção prolongada contendo IDO mo de clorohidreto de amosu1a1o1 preparada pelo Exemplo 8 foi administrada uma vez por dia s um comprimido da controlo preparado pelo Exemplo Comparativo do Exemplo 1 contendo 50 mg de a i ί í o su 1 a 1 o 1 •foi admin i.stra os M Após adm inistração, rí" li* minadas 0 as concen duas vezes por dia a ações pl asmáticas cie arnasulalol foram! determinadas e comparadas· „ Cfs resultados são indicados na Figura Ύ. ρ r e ρ a r a ç ã o f a. r m a c e u t i c a ronvenciona. 1 ou uma :oncsntração plasmática, enquanto que rá.pida el e vaç ão d a preparação produzida pelo Exemplo 6 do presente invento revelou um padrão de concen t. r aç ão pl asmática 17 17 Q pres detalhe no que s compreendido que e refere aos exemplos que se sequem, mas deve ser eles não pretendem limitar- o presente invento.

Preparações de qrãnulos entéricos (preparação farmacêutica de acç3o semi.—prolonqada) s grânulos solúveis no suco gástrico s3o indicados como exemplos de referencia. A preparação de comprimidos convencionais de clorohidreto de emosuislol έ indicada como exemplo comparativo.

EXEMPLO 1 DE REFERENCIA 11 103 foram revestidos com s cloreto de meti leno (p/p de nicardipine, 275 q de e Macrogai 6Θ&0 e 2Θ g de di ficado e secc* para dar tfl C O C O ffi í Ο r«T*a to a r r sd o n ~

Quinhentos gramas de Nonpars 2,6 kg de metanóis solução misturada d 1:1) contendo 2ΘΘ g de ciorohidreto celulose hidroxipropi1 metí1ica, 25 g d Macrogo! 4Θ0, por revestimento flui origem a qrãnulos solúveis no suco gás dado. y Γ7 k.-j

Quinhentos gramas de Nonparei 1 103 forais revestidos com p/ p 3 , o k y solução misturada de cloreto de meti lene 1.1) COT: t endo 200 Q de ciorohidreto de r Ί icardi pine, 200 g £7. . _ Γ. Ll U . iti .git : L1ÕO s 50 G de Polysolvate 80 por r e v e s t i m e n t o f 1 u i d c a d o e s e c o para d a r o r igem a grânulos de forma to redond C) . 'Z'} 0 0 Q de grânulos secos f o r a m a i n d a ___ . __ J_ C _J f W4 v ^ L; ís com 20 õ g de um a sol ução misturada de meta n ol : c 1 ore t ci de metile no ( p/ p 1 : 1 ) cont >3? Π d C) Ití, 2 g de Eudragi t RS 1 OôL i η -.} q de Macro iq o 1 a secos para dar origem a qrâ n u 1 os entér icos,

EXEMPLU 1 CUnr ηΡΑΤ 1VLJ

amcsulaloi, BOO tose e 200 q de amido de milho foram completamente misturados a uma solução aquosa

Ie 1 U. i u5í iÍÍ[ínj;ÍIcrOj_[llÍi_â adicionada para dar orioem a grânulos. Os grânulos obtidos foram secos a prensados- por uma máquina de prensar convencional com a adirão de 60 q de celulose carboximetí 1 ice. de cálcio e 6 g de :«aí ato de maguasiu . EXEMPLO 1

Seiscentos e trinta gramas de Nonpareil 103 foram revestidos com 3,3 kg de metanol: solução misturada de cloreto de meti. leno (p/p 1:15 contendo 40Θ g de clorohidreto de nicardi-pine, 200 q de Eudrag.it. L100 e óO g de Polisolvato 8Θ por revestimento fluidificado e saca para dar origem a grânulos de formato redondo. 600 g de qrânulos secos foram revestidos por revestimento fluidificado com 420 g de uma solução misturada de metanol : cloreto de meti leno (p/p 1:1) contendo 30,0 g de Eudrag.it RS 100, 5,0 g de Eudragit '3100, 5,0 g de Eudragit L100 e 2,0 g de Macro-gol 400 para formar uma película de controlo da libertação da droga. Os qrânulos revestidos foram secos a 4Λ':Ό durante quatro horas e introducidos em cáosulas de um modo convencional.

Qu inhentos gramas de clorohidreto de a m o s u. 1 a 1 o 1 , 5 8 0 g “j 0 1 <5. C 'l O 3 3 3 λ , 0 o 0 q c( o c e .l u 1 ose cristalina foram misturado Zi rj a d i c i ο η o u. — s e 2,0 kq de solução a c u o s a d e ã. eido cítrico a 15X e •£i i t ! ! i foi amassada, mistura -t :«'! —. w. .—· Η .V; 1' D1 granulada. Λ

M

película de controlo de libertação da droga, seca a 4Q°C durante quatro horas, e introduzidos em cápsulas de um modo convencional«

EXEMPLO

Grânulos preparados pelo Exemplo í e Exemplos 1 e 2 de Referencia foram misturados numa relação de 4:1:5 do componente principal (droga) e introduzidos em cápsulas para. dar origem a uma preparação de cápsula. -'LO 4

GrSnu1 os p r ti* C -:r< 1 ct dub ρ 01 o E xemp lo 1 e exemplo 2 de R e f e r e e n c i a f o r a m misturados π uni a n — 1 - _ r-* r- 1 cd. ι_. ·ζΛ O de 4:5 do cgmρonen ta principa1 (d rog a) e introduz idos em cá.psu I 9.S para dar origem a uma preparação de cápsula. EXEMPLO 5

Grânu1 os pre p a r a u o s p e 1 o E x e m ρ 1 o 1 e pelos E> : i=m ρ 1 u5 1 te ência for a.m misturados numa relação d 0 ò â 1 z 2 do comoo- traduzidas em cápsulas pá d a r nen te p r i.πc i pa 1 ( d rog a ) origem a uma preparação de cápsulas.

je» lactnse 1 . Θ'ΖΟ de ce' r -·. ΠΊ w Li i 3. * G i $ -j O 'J Ç[ : r i s t a 1 i n a. f o r a m m i s t li r a. d o s , •_J Li LI ílí mistura foi amassada. A mistura amassada foi granulada, arredondada s seca para dar origem a grânulos contendo amosulalol.

Qu i n hen tos gramas dos grã nulos for am revsst i d os pe1 o _ -i J___1^. _ i í i tri L ·_) Li uj u/ tí r EV5St i Ti __ _ j: τ . . ..j · -c í 1 L cri t iUILíl i .1 C B. d 3 com 400 y de uma solução misturada d e m e t a π o 1 : cloreto d 0 meti 1eno p /p 1:1) contendo 24,5 g de Eu -<r=,n -· + κ -i ή λ q o V_4 í '—l _L. ^ 1 ι \-l Λ. ·-» ·-» TJ >J A» g de Eudragit RS1ÔÔ (novo nome: RS100L), 4,1 g de Eudrag.it S100, 1 , A g de Eudragit L100 e 1,6 g de macrogol a fim de form a r um a película de controlo da libertação da droga, seca a 4Ô,;,C durante 4 horas, e i n t r od su z i d α s em cápsulas de um modo convencional. e-á ser seu

Embora o invento tenha sido descrito em detal facendo referância às suas apresentações específicas,tornar aparente para os especialistas nesta técnica oue podem nela feitas várias alteracSes e modificações sem afastamento do âmbi to. espírito e

Claims (1)

1. r* ι r“ r f ι τ κ rp· τ Γ'· Λ r·- C C? P-.C. I V 1 ? V1/ ί *-* ·._· Ο ιΖ. w u e de Η λ i ! cl ι e I (c) de cerca de 15 a 40 tas em f acui t ct t a. vamen t; (d) um copolímero de acrilato de etilo, metacrí la. to de metilo e cloreto metacri lato d13 t|r’ ·; λ a,nnn -i ι-ια··- ·ϊ ι n m im= roí molar de 1 :2 :0,2 numa. quantidade de 0 a. cerca. de 30 partes em pes-Lj por 1 00 partes do K «r _· w w w v. ·_, λ dos referidos copolímeros (a). ( b ) e (c ) oe uma preparação i n c 1 u i r n a r e f e r i d a. H · com 22. - i-rocesso para a obtençá farmacêutica granular, ca.racteriza.do por = preparação grânulos ou esférulas, contendo a droga, com a. referida, composição de acordo com a reivindicação 1 tti Processo de acc - r d o c o m a reivindicação 2, c a r ãc: — zado por se obter uma prapa ração granular, em que os re tsri“ grânulos ou. e s f é r li ]. a. s c o m d r 'PPp d ζ-'ΓΓί núcleos de partículas finas stidos ccm L i m a ,τι i s t u r a ci s i > uma droqa, e U;Tia baSe SulÚVel iiu SUCD ii) uma base enterica &, gástrico e um agente tensio activo ivind ic LârâL" ar, em qijp os referi- .onada de ?ntr teri dos zado por grSnulos se DLi obter uma preparaçã contâin um a ni cardipina e seus sais - CT£> - r' T~ O CE5 S O de acordo teri zado por se obter uma pireparaçã dos g rãnulos DU esférulas compreend droga am com a reivindicação 2, ca.rs.c-o granular, em que os referi i) uma. droga, e li.) uπi ácidu urganico τ-<.r 6ã * “ P r d c e s s o de acordo terizado por s e obter uma preparaç dos grânulos ou. esférulas contêm h • a menf com a re.ivindicação 5, carac~ o granular, em que os referi— d roc 1 or0to de amosu 1 a 1 o 1 . ri Mi d

   Ager.t; Oficial da Pr*priedaáe Industrial «U* VICTOR COROON. 10-A. 1/ 1200 LISBOA