JP3110794B2 - １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤Info
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、水難溶性薬物１，４−
ジヒドロピリジン誘導体を含有する新規な製剤に関す
る。
ジヒドロピリジン誘導体を含有する新規な製剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】医薬として用いられる薬物の中には、優
れた薬理作用を有しているにも拘らず、水に対して難溶
性であるため消化管からの吸収が悪く、医薬品として利
用されていないか又は多量に投与しなければならないも
のが少なくない。血管拡張作用をもつ１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体もそのような薬物の１つであり、この化
合物は、水に対して極めて難溶性であるため経口投与に
よるときは体内への吸収率があまりにも低く、従って生
物学的利用率が低いという実用上の問題を有していた。
れた薬理作用を有しているにも拘らず、水に対して難溶
性であるため消化管からの吸収が悪く、医薬品として利
用されていないか又は多量に投与しなければならないも
のが少なくない。血管拡張作用をもつ１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体もそのような薬物の１つであり、この化
合物は、水に対して極めて難溶性であるため経口投与に
よるときは体内への吸収率があまりにも低く、従って生
物学的利用率が低いという実用上の問題を有していた。
【０００３】例えば、ニフェジピン（米国特許第3,644,
627 号明細書）は狭心症発作治療剤として賞用されてい
るが、吸収が遅いという欠点を有するため速吸収型（即
効性）のニフェジピン経口投与製剤が種々提案されてき
た。例えば、ニフェジピンとポリビニルピロリドンの混
合物を有機溶媒に溶解後、溶媒を留去して得られる固形
物（特開昭５４−２３１６号公報）、ニフェジピンを液
状ポリエチレングリコールに溶解して得られる溶液を充
填した軟カプセル（特開昭４８−28621 号公報）などが
挙げられる。
627 号明細書）は狭心症発作治療剤として賞用されてい
るが、吸収が遅いという欠点を有するため速吸収型（即
効性）のニフェジピン経口投与製剤が種々提案されてき
た。例えば、ニフェジピンとポリビニルピロリドンの混
合物を有機溶媒に溶解後、溶媒を留去して得られる固形
物（特開昭５４−２３１６号公報）、ニフェジピンを液
状ポリエチレングリコールに溶解して得られる溶液を充
填した軟カプセル（特開昭４８−28621 号公報）などが
挙げられる。
【０００４】一方、例えば降圧剤として使用する場合に
は、即効性よりも持続性が要求され、この場合には、遅
吸収型の製剤が望まれる。このような遅吸収型のニフェ
ジピン製剤をめざしたものとしては、ニフェジピン含有
顆粒と、該顆粒の表面に水難溶性物質と腸溶性高分子と
からなる被膜を形成させて得られる顆粒との混和顆粒剤
（特開昭５８−46019 号公報）が知られている。
は、即効性よりも持続性が要求され、この場合には、遅
吸収型の製剤が望まれる。このような遅吸収型のニフェ
ジピン製剤をめざしたものとしては、ニフェジピン含有
顆粒と、該顆粒の表面に水難溶性物質と腸溶性高分子と
からなる被膜を形成させて得られる顆粒との混和顆粒剤
（特開昭５８−46019 号公報）が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従来の遅吸収型ニフェ
ジピン製剤においては、その血中レベルが長時間に亘っ
て一定の有効値に維持されることが要求されてきた。
ジピン製剤においては、その血中レベルが長時間に亘っ
て一定の有効値に維持されることが要求されてきた。
【０００６】しかし、薬物が本来もつ吸収性、即ち非徐
放性の通常製剤に特徴的な吸収性を保持したまま、その
吸収率を向上させる製剤が開発されたならば、薬物の血
中レベルの維持に関連して惹起される副作用等の欠点を
回避し得る点でより理想的な製剤となり得る。
放性の通常製剤に特徴的な吸収性を保持したまま、その
吸収率を向上させる製剤が開発されたならば、薬物の血
中レベルの維持に関連して惹起される副作用等の欠点を
回避し得る点でより理想的な製剤となり得る。
【０００７】本発明の目的は、このような望ましい吸収
性を有し且つ吸収率を改善した水難溶性１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体含有製剤を提供することである。
性を有し且つ吸収率を改善した水難溶性１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体含有製剤を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
［Ｉ］：
［Ｉ］：
【０００９】
【化２】
【００１０】［式中、Ａｒは置換アリール基若しくはベ
ンゾフラザニル基であり、Ｒ1 は置換若しくは無置換ア
ルキル基であり、Ｒ2 は置換若しくは無置換アルキル又
はアルケニル基であるか又は置換ピペリジル基であり、
Ｒ3 及びＲ4 は置換若しくは無置換アルキル基であり、
但し、５位の置換基Ｒ1 ＯＣＯ−はジアルキルホスホノ
エート又はアルキレンジオキシホスホリル基で置き換え
られてもよい］で表わされる水難溶性の薬物１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプ
ロピルセルロースから成る固体分散物と、該１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートから成る固体分散物
とを含み、且つ固体分散錠である製剤を提供する。
ンゾフラザニル基であり、Ｒ1 は置換若しくは無置換ア
ルキル基であり、Ｒ2 は置換若しくは無置換アルキル又
はアルケニル基であるか又は置換ピペリジル基であり、
Ｒ3 及びＲ4 は置換若しくは無置換アルキル基であり、
但し、５位の置換基Ｒ1 ＯＣＯ−はジアルキルホスホノ
エート又はアルキレンジオキシホスホリル基で置き換え
られてもよい］で表わされる水難溶性の薬物１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプ
ロピルセルロースから成る固体分散物と、該１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートから成る固体分散物
とを含み、且つ固体分散錠である製剤を提供する。
【００１１】本発明製剤においては、有効成分としての
前記１，４−ジヒドロピリジン誘導体の他に、結合剤
（担体）としての水溶性高分子ヒドロキシプロピルセル
ロース及び腸溶性高分子ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートが必須成分である。
前記１，４−ジヒドロピリジン誘導体の他に、結合剤
（担体）としての水溶性高分子ヒドロキシプロピルセル
ロース及び腸溶性高分子ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートが必須成分である。
【００１２】上記一般式［Ｉ］中、置換若しくは無置換
アルキル基としては、ジアルキルアミノ、ピペラジニ
ル、アルコキシ、−ＯＮＯ2 基などの置換基で置換され
た又は無置換の直鎖若しくは分枝アルキル基、好ましく
は低級アルキル基、より好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルキル
基が挙げられ、置換若しくは無置換アルケニル基として
は、フェニル基などの置換基で置換された又は無置換の
アルケニル基、好ましくは低級アルケニル基、より好ま
しくはＣ1 〜Ｃ4 アルケニル基が挙げられ、また、置換
アリール基としては、ハロゲン、ニトロ、フラザニル基
などの置換基を有するフェニル基などが挙げられる。
アルキル基としては、ジアルキルアミノ、ピペラジニ
ル、アルコキシ、−ＯＮＯ2 基などの置換基で置換され
た又は無置換の直鎖若しくは分枝アルキル基、好ましく
は低級アルキル基、より好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルキル
基が挙げられ、置換若しくは無置換アルケニル基として
は、フェニル基などの置換基で置換された又は無置換の
アルケニル基、好ましくは低級アルケニル基、より好ま
しくはＣ1 〜Ｃ4 アルケニル基が挙げられ、また、置換
アリール基としては、ハロゲン、ニトロ、フラザニル基
などの置換基を有するフェニル基などが挙げられる。
【００１３】１，４−ジヒドロピリジン誘導体の具体例
としては、狭心症治療剤、血管拡張剤として知られるニ
フェジピン及びその誘導体、例えばニソルジピン、ニカ
ルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピ
ン、マニジピン、、ＦＲＣ８６５３（特開昭６０−２３
３０５８号）などが挙げられる。
としては、狭心症治療剤、血管拡張剤として知られるニ
フェジピン及びその誘導体、例えばニソルジピン、ニカ
ルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピ
ン、マニジピン、、ＦＲＣ８６５３（特開昭６０−２３
３０５８号）などが挙げられる。
【００１４】本発明製剤は、一般式［Ｉ］の１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩１重量部に対
し、ヒドロキシプロピルセルロース４重量部以上、好ま
しくは４〜５重量部を含む固体分散物（ａ）、及び該
１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩１重
量部に対し、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート
２重量部以上、好ましくは２〜５重量部を含む固体分散
物（ｂ）を混合し圧縮して固体分散錠に製剤化すること
により得られる。固体分散物（ａ）と（ｂ）の含有比
は、該薬物が本来もつ体内吸収性を変えることなくその
吸収率を向上させるように選択され、好ましくは（ａ）
／（ｂ）＝２．５／７．５〜３．５／６．５（重量／重
量）、より好ましくは（ａ）／（ｂ）＝３／７である。
ヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩１重量部に対
し、ヒドロキシプロピルセルロース４重量部以上、好ま
しくは４〜５重量部を含む固体分散物（ａ）、及び該
１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩１重
量部に対し、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート
２重量部以上、好ましくは２〜５重量部を含む固体分散
物（ｂ）を混合し圧縮して固体分散錠に製剤化すること
により得られる。固体分散物（ａ）と（ｂ）の含有比
は、該薬物が本来もつ体内吸収性を変えることなくその
吸収率を向上させるように選択され、好ましくは（ａ）
／（ｂ）＝２．５／７．５〜３．５／６．５（重量／重
量）、より好ましくは（ａ）／（ｂ）＝３／７である。
【００１５】本明細書中、「固体分散物」なる用語は不
活性担体の中に薬物が単分子状に分散した固体を意味
し、薬物は担体中に非晶質の形態で存在する。非晶質の
判定は熱分析によって行い得る。
活性担体の中に薬物が単分子状に分散した固体を意味
し、薬物は担体中に非晶質の形態で存在する。非晶質の
判定は熱分析によって行い得る。
【００１６】また、本発明製剤においては、好適には固
体分散物（ａ）及び（ｂ）の中に１種以上の賦形剤、崩
壊剤又は滑沢剤、あるいはこれらの組合せ物を含ませる
こともできる。
体分散物（ａ）及び（ｂ）の中に１種以上の賦形剤、崩
壊剤又は滑沢剤、あるいはこれらの組合せ物を含ませる
こともできる。
【００１７】賦形剤としては、例えば乳糖、マンニトー
ル、ブドウ糖、コーンスターチ、結晶セルロース、天然
又は合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられ、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウムが好適に使用される。メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムを含有させる場合には通常固
体分散物（ａ）又は（ｂ）中に配合され、その配合量
は、固体分散物（ａ）中では該薬物１重量部に対し１１
重量部以上、好ましくは１１〜１２重量部であり、また
固体分散物（ｂ）中では該薬物１重量部に対し５．５重
量部以上、好ましくは５．５〜１２重量部である。
ル、ブドウ糖、コーンスターチ、結晶セルロース、天然
又は合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられ、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウムが好適に使用される。メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムを含有させる場合には通常固
体分散物（ａ）又は（ｂ）中に配合され、その配合量
は、固体分散物（ａ）中では該薬物１重量部に対し１１
重量部以上、好ましくは１１〜１２重量部であり、また
固体分散物（ｂ）中では該薬物１重量部に対し５．５重
量部以上、好ましくは５．５〜１２重量部である。
【００１８】崩壊剤としては、例えばアラビアゴム、ア
ルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、繊維系グルコン酸カルシウム等が挙げられ、ま
た滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネ
シウム等が挙げられる。
ルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、繊維系グルコン酸カルシウム等が挙げられ、ま
た滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネ
シウム等が挙げられる。
【００１９】さらに必要に応じ、本発明錠剤をコーティ
ング剤でフィルムコーティングしてもよい。コーティン
グ剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、エチルセルロース、などが挙げられ、またコーテ
ィング剤中には例えば不透明化剤（例えば、酸化チタ
ン）や可塑剤（例えばポリエチレングリコール）を含有
させることも可能である。
ング剤でフィルムコーティングしてもよい。コーティン
グ剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、エチルセルロース、などが挙げられ、またコーテ
ィング剤中には例えば不透明化剤（例えば、酸化チタ
ン）や可塑剤（例えばポリエチレングリコール）を含有
させることも可能である。
【００２０】本発明製剤の利点は、ＦＲＣ８６５３によ
って例示されるように、１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の経口投与後の最高血中濃度到達時間（ｔmax ）が
１．３時間（図８）であり、血中濃度−時間曲線下面積
（ＡＵＣ）が６４．５ng・hr／ml（実施例５）であり、
崩壊時間が４〜６分（実施例５）であり、及び１００％
溶出時間が１５０分（図７）であることから判るよう
に、抗狭心症薬として市販されているニフェジピンの固
体分散細粒（鐘紡（株））とは異なり胃内で必要以上に
速く溶出しないで且つ１００％溶出し、薬物が本来的に
もつ吸収性（図１）を変えることなく（図８）、ヒドロ
キシプロピルセルロース・固体分散錠（実施例２）と同
程度の高い体内吸収率を兼ね備えていることにある。本
明細書中、「吸収性」なる用語は、薬物が本来もつ吸収
性、即ち非徐放性の通常製剤に特徴的な吸収性を意味
し、薬物血中濃度の経時変化によって表わされる。ここ
で、通常製剤とは非徐放性製剤を指す。
って例示されるように、１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の経口投与後の最高血中濃度到達時間（ｔmax ）が
１．３時間（図８）であり、血中濃度−時間曲線下面積
（ＡＵＣ）が６４．５ng・hr／ml（実施例５）であり、
崩壊時間が４〜６分（実施例５）であり、及び１００％
溶出時間が１５０分（図７）であることから判るよう
に、抗狭心症薬として市販されているニフェジピンの固
体分散細粒（鐘紡（株））とは異なり胃内で必要以上に
速く溶出しないで且つ１００％溶出し、薬物が本来的に
もつ吸収性（図１）を変えることなく（図８）、ヒドロ
キシプロピルセルロース・固体分散錠（実施例２）と同
程度の高い体内吸収率を兼ね備えていることにある。本
明細書中、「吸収性」なる用語は、薬物が本来もつ吸収
性、即ち非徐放性の通常製剤に特徴的な吸収性を意味
し、薬物血中濃度の経時変化によって表わされる。ここ
で、通常製剤とは非徐放性製剤を指す。
【００２１】本発明製剤はまた、胃内での薬物の溶出に
際してｐＨ依存性が少ないという特性をも有している
（図９）。
際してｐＨ依存性が少ないという特性をも有している
（図９）。
【００２２】上述のような本発明製剤の性質は、水難溶
性薬物、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートの必須三成分を一
時に混合して得られる固体分散物（比較例２）又は固体
分散物（ａ）若しくは（ｂ）単独（実施例５）の性質と
異なるものであり、本発明製剤に特徴的な性質である。
特に、薬物本来の吸収性を変化させないことは、少なく
とも薬物の血中濃度の維持に関連して惹起される副作用
を回避し得ることを意味している。
性薬物、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートの必須三成分を一
時に混合して得られる固体分散物（比較例２）又は固体
分散物（ａ）若しくは（ｂ）単独（実施例５）の性質と
異なるものであり、本発明製剤に特徴的な性質である。
特に、薬物本来の吸収性を変化させないことは、少なく
とも薬物の血中濃度の維持に関連して惹起される副作用
を回避し得ることを意味している。
【００２３】本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
含有製剤は以下の方法によって製造し得る。すなわち、
この方法は、（ｉ） 一般式［Ｉ］で表わされる１，４
−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキ
シプロピルセルロースとを含む混合物から固体分散物
（ａ）を製造する工程、（ii） 該１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートとを含む混合物から固体分散
物（ｂ）を製造する工程、(iii) 前記固体分散物
（ａ）と（ｂ）とを混合する工程、及び、（iv） 得ら
れた混合物を錠剤に成形する工程、から成る。
含有製剤は以下の方法によって製造し得る。すなわち、
この方法は、（ｉ） 一般式［Ｉ］で表わされる１，４
−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキ
シプロピルセルロースとを含む混合物から固体分散物
（ａ）を製造する工程、（ii） 該１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートとを含む混合物から固体分散
物（ｂ）を製造する工程、(iii) 前記固体分散物
（ａ）と（ｂ）とを混合する工程、及び、（iv） 得ら
れた混合物を錠剤に成形する工程、から成る。
【００２４】固体分散物（ａ）又は（ｂ）は、前記１，
４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩、ヒドロ
キシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートを有機溶媒に溶解し賦形剤、崩壊
剤等の助剤に混合した後、該溶媒を蒸発等により除去す
ることにより得ることができる。
４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩、ヒドロ
キシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートを有機溶媒に溶解し賦形剤、崩壊
剤等の助剤に混合した後、該溶媒を蒸発等により除去す
ることにより得ることができる。
【００２５】また固体分散物中に、賦形剤を含有させる
場合には、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが望まし
い。この場合、固体分散物（ａ）及び（ｂ）中に、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムがそれぞれ前記１，４−
ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩対メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム１：１１以上、好ましくは１：
１１〜１２、及び１：５．５以上、好ましくは１：５．
５〜１２の重量比で含有し得る。
場合には、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが望まし
い。この場合、固体分散物（ａ）及び（ｂ）中に、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムがそれぞれ前記１，４−
ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩対メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム１：１１以上、好ましくは１：
１１〜１２、及び１：５．５以上、好ましくは１：５．
５〜１２の重量比で含有し得る。
【００２６】有機溶媒は、例えばメタノール、エタノー
ル等の低級アルコール類、ジクロルメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、及びこれらの混合物が挙
げられる。
ル等の低級アルコール類、ジクロルメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、及びこれらの混合物が挙
げられる。
【００２７】また、錠剤への成形は、公知の方法で実施
され得る。
され得る。
【００２８】尚、本発明製剤である固体分散錠は、固体
分散物（ａ）／（ｂ）＝３／７の混合顆粒（比較例３）
とも性質が異なるものであり、本発明製剤は錠剤でなけ
ればならない。
分散物（ａ）／（ｂ）＝３／７の混合顆粒（比較例３）
とも性質が異なるものであり、本発明製剤は錠剤でなけ
ればならない。
【００２９】
【実施例】以下の比較例及び実施例では、一般式［Ｉ］
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の具体例としてＦＲ
Ｃ８６５３（特開昭６０−２３３０５８号）を取り挙げ
て本発明をさらに具体的に説明するが、その他の誘導体
の場合にも同様に適用可能である。なお、ＦＲＣ８６５
３は、式［Ｉ］中、Ａｒがｍ−ニトロフェニル基、Ｒ1
がメチル基、Ｒ2 がシンナミル基、Ｒ3 及びＲ4 がメチ
ル基を表わす降圧剤である。
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の具体例としてＦＲ
Ｃ８６５３（特開昭６０−２３３０５８号）を取り挙げ
て本発明をさらに具体的に説明するが、その他の誘導体
の場合にも同様に適用可能である。なお、ＦＲＣ８６５
３は、式［Ｉ］中、Ａｒがｍ−ニトロフェニル基、Ｒ1
がメチル基、Ｒ2 がシンナミル基、Ｒ3 及びＲ4 がメチ
ル基を表わす降圧剤である。
【００３０】比較例１湿式法顆粒圧縮錠 １錠 (135mg)あたり、ＦＲＣ８６５３原体（体積平均径
５０μｍ以下）５．０mgに、賦形剤としての乳糖適量、
コーンスターチ１２．５mg及び結晶セルロース１８．７
mgと、崩壊剤としての低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース１２．５mg、並びに結合剤としてのヒドロキシプ
ロピルセルロース（日本曹達（株））（以下ＨＰＣと称
する）３．７mgの水溶液を混合・撹拌し、湿式顆粒を作
製し、さらに滑沢剤としてのタルク１．３mg及びステア
リン酸マグネシウム１．２mgを添加し打錠した後、得ら
れた錠剤を、コーティング剤としてヒドロキシプロピル
メチルセルロース２９１０（６ｃｓ）（信越化学工業
（株））５．０mg、エチルセルロース（ハーキュレス
（株））１．２５mg、可塑剤としてマクロゴール６００
０（日本油脂（株））０．６２５mg及びマクロゴール６
００（日本油脂（株））０．６２５mg、並びに不透明化
剤として酸化チタン２．５mgから成る混合物をメタノー
ル・ジクロルメタン混合溶媒に溶解した溶液でフィルム
コーティングし、湿式法顆粒圧縮錠を作製した。
５０μｍ以下）５．０mgに、賦形剤としての乳糖適量、
コーンスターチ１２．５mg及び結晶セルロース１８．７
mgと、崩壊剤としての低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース１２．５mg、並びに結合剤としてのヒドロキシプ
ロピルセルロース（日本曹達（株））（以下ＨＰＣと称
する）３．７mgの水溶液を混合・撹拌し、湿式顆粒を作
製し、さらに滑沢剤としてのタルク１．３mg及びステア
リン酸マグネシウム１．２mgを添加し打錠した後、得ら
れた錠剤を、コーティング剤としてヒドロキシプロピル
メチルセルロース２９１０（６ｃｓ）（信越化学工業
（株））５．０mg、エチルセルロース（ハーキュレス
（株））１．２５mg、可塑剤としてマクロゴール６００
０（日本油脂（株））０．６２５mg及びマクロゴール６
００（日本油脂（株））０．６２５mg、並びに不透明化
剤として酸化チタン２．５mgから成る混合物をメタノー
ル・ジクロルメタン混合溶媒に溶解した溶液でフィルム
コーティングし、湿式法顆粒圧縮錠を作製した。
【００３１】得られた湿式法顆粒圧縮錠の崩壊性及び溶
出性を測定した結果、日局崩壊試験法による崩壊時間は
３．０〜５．５分であり、日局溶出試験法・第２法によ
る溶出率は、試験液としてＦＲＣ８６５３原体の３７℃
における水に対する飽和溶解度が５倍以上となるように
０．５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０・日局崩壊試験
第１液を用い、また試験液量を５００mlとし、パドルの
回転数を１００回転としたとき、１０分で約２０％、３
０分で約３５％、６０分で約５０％，９０分で約６０％
及び１５０分で約７０％であった。
出性を測定した結果、日局崩壊試験法による崩壊時間は
３．０〜５．５分であり、日局溶出試験法・第２法によ
る溶出率は、試験液としてＦＲＣ８６５３原体の３７℃
における水に対する飽和溶解度が５倍以上となるように
０．５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０・日局崩壊試験
第１液を用い、また試験液量を５００mlとし、パドルの
回転数を１００回転としたとき、１０分で約２０％、３
０分で約３５％、６０分で約５０％，９０分で約６０％
及び１５０分で約７０％であった。
【００３２】また、湿式法顆粒圧縮錠をイヌ一匹当たり
ＦＲＣ８６５３ １０mg（２錠）を経口投与し、高速液
体クロマトグラフィー（クロマト条件：ＯＤＳカラム、
アセトニトリル・水系）を用いてＦＲＣ８６５３の血中
濃度を測定した結果、経口投与１．２時間後に最大血中
濃度５．３ng／mlとなった（図１）。さらにまた、血中
濃度−時間曲線から求めた薬物動力学的パラメーター
は、最高血中濃度到達時間（ｔmax ）１．２時間、半減
期（ｔ1/2 ）１．２時間及び血中濃度曲線下面積（ＡＵ
Ｃ）は１４．１ng・hr／mlを示した。ＦＲＣ８６５３を
エタノールとニッコール（ＨＣＯ−６０）（日光ケミカ
ルズ（株））の混合溶媒（１／１）に溶解させ、その溶
液を生理食塩水で５０倍希釈して静注した時のＡＵＣを
もとに生物学的利用率を算出すると僅かに５．３％であ
った。
ＦＲＣ８６５３ １０mg（２錠）を経口投与し、高速液
体クロマトグラフィー（クロマト条件：ＯＤＳカラム、
アセトニトリル・水系）を用いてＦＲＣ８６５３の血中
濃度を測定した結果、経口投与１．２時間後に最大血中
濃度５．３ng／mlとなった（図１）。さらにまた、血中
濃度−時間曲線から求めた薬物動力学的パラメーター
は、最高血中濃度到達時間（ｔmax ）１．２時間、半減
期（ｔ1/2 ）１．２時間及び血中濃度曲線下面積（ＡＵ
Ｃ）は１４．１ng・hr／mlを示した。ＦＲＣ８６５３を
エタノールとニッコール（ＨＣＯ−６０）（日光ケミカ
ルズ（株））の混合溶媒（１／１）に溶解させ、その溶
液を生理食塩水で５０倍希釈して静注した時のＡＵＣを
もとに生物学的利用率を算出すると僅かに５．３％であ
った。
【００３３】比較例２ １錠（１３５mg）あたり、ＦＲＣ８６５３（体積平均径
５０μｍ以下）５．０mgと結合剤（担体）としてのＨＰ
Ｃ６．０mg及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート（以下ＨＰ５５と称する）（信越化学工業
（株）） 14.0 mgを同時にメタノール−ジクロルメタン
混合溶媒１１０．０mgに溶解した溶液を賦形剤としての
乳糖適量、結晶セルロース１５．７mg、マクロゴール４
００（日本油脂（株））３．５mg及びメタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム５５．０mg、崩壊剤としてのクロスカ
ルメロースナトリウム（旭化成工業（株））１２．０mg
に加え混合・撹拌し、溶媒を留去してＨＰＣ／ＨＰ５５
（３／７）固体分散（ＳＤ）顆粒１２４．０mgを作製
し、更に滑沢剤としてタルク０．５mg及びステアリン酸
マグネシウム０．５mgを添加し打錠した後、前記比較例
と同様の条件でフィルムコーティングを行い、ＨＰＣ／
ＨＰ５５（３／７）ＳＤ錠を作製した。その結果、図２
に示す通り、単にＦＲＣ８６５３、ＨＰＣ及びＨＰ５５
の必須３成分を混合して作製した製剤は、本発明製剤
（実施例５で作製したＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）
ＳＤ錠）と比較して有意に溶出率が悪い。よって、その
吸収性は良くないものと予想される。
５０μｍ以下）５．０mgと結合剤（担体）としてのＨＰ
Ｃ６．０mg及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート（以下ＨＰ５５と称する）（信越化学工業
（株）） 14.0 mgを同時にメタノール−ジクロルメタン
混合溶媒１１０．０mgに溶解した溶液を賦形剤としての
乳糖適量、結晶セルロース１５．７mg、マクロゴール４
００（日本油脂（株））３．５mg及びメタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム５５．０mg、崩壊剤としてのクロスカ
ルメロースナトリウム（旭化成工業（株））１２．０mg
に加え混合・撹拌し、溶媒を留去してＨＰＣ／ＨＰ５５
（３／７）固体分散（ＳＤ）顆粒１２４．０mgを作製
し、更に滑沢剤としてタルク０．５mg及びステアリン酸
マグネシウム０．５mgを添加し打錠した後、前記比較例
と同様の条件でフィルムコーティングを行い、ＨＰＣ／
ＨＰ５５（３／７）ＳＤ錠を作製した。その結果、図２
に示す通り、単にＦＲＣ８６５３、ＨＰＣ及びＨＰ５５
の必須３成分を混合して作製した製剤は、本発明製剤
（実施例５で作製したＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）
ＳＤ錠）と比較して有意に溶出率が悪い。よって、その
吸収性は良くないものと予想される。
【００３４】実施例１ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を担体とした
固体分散錠（ＨＰＣ・ＳＤ錠）作製におけるＦＲＣ８６
５３に対するＨＰＣ量の決定 ＦＲＣ８６５３ １重量部に対しＨＰＣ１、２、３、
４、５重量部の割合で両物質をメタノール−ジクロルメ
タン混合溶媒に混合・溶解し、脱溶媒し、乾燥させたの
ち熱分析（ＤＳＣ）を行った。結果を図３に示す。ＦＲ
Ｃ８６５３を非晶質化させるＨＰＣ量はＦＲＣ８６５３
１重量部あたりＨＰＣ４重量部以上であった。
固体分散錠（ＨＰＣ・ＳＤ錠）作製におけるＦＲＣ８６
５３に対するＨＰＣ量の決定 ＦＲＣ８６５３ １重量部に対しＨＰＣ１、２、３、
４、５重量部の割合で両物質をメタノール−ジクロルメ
タン混合溶媒に混合・溶解し、脱溶媒し、乾燥させたの
ち熱分析（ＤＳＣ）を行った。結果を図３に示す。ＦＲ
Ｃ８６５３を非晶質化させるＨＰＣ量はＦＲＣ８６５３
１重量部あたりＨＰＣ４重量部以上であった。
【００３５】実施例２ＨＰＣ・ＳＤ顆粒の作製 １錠（１３５mg）あたり、ＦＲＣ８６５３（体積平均径
５０μｍ以下）５．０mgと結合剤（担体）としてのＨＰ
Ｃ 20.0 mgをメタノール−ジクロルメタン混合溶媒７５
mgに溶解した溶液を賦形剤としての乳糖適量、結晶セル
ロース１５．７mg、マクロゴール４００（日本油脂
（株））３．５mg及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム５５．０mg、崩壊剤としてのクロスカルメロースナト
リウム（旭化成工業（株））１２．０mgに加え、混合・
撹拌し、溶媒を留去してＨＰＣ・ＳＤ顆粒 124.0 mg を
作製し、更に滑沢剤としてタルク０．５mg及びステアリ
ン酸マグネシウム０．５mgを添加し打錠した後、前記比
較例と同様の条件でフィルムコーティングを行い、ＨＰ
Ｃ・ＳＤ錠を作製した。
５０μｍ以下）５．０mgと結合剤（担体）としてのＨＰ
Ｃ 20.0 mgをメタノール−ジクロルメタン混合溶媒７５
mgに溶解した溶液を賦形剤としての乳糖適量、結晶セル
ロース１５．７mg、マクロゴール４００（日本油脂
（株））３．５mg及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム５５．０mg、崩壊剤としてのクロスカルメロースナト
リウム（旭化成工業（株））１２．０mgに加え、混合・
撹拌し、溶媒を留去してＨＰＣ・ＳＤ顆粒 124.0 mg を
作製し、更に滑沢剤としてタルク０．５mg及びステアリ
ン酸マグネシウム０．５mgを添加し打錠した後、前記比
較例と同様の条件でフィルムコーティングを行い、ＨＰ
Ｃ・ＳＤ錠を作製した。
【００３６】ＨＰＣ・ＳＤ錠について、比較例１と同様
にして崩壊時間、溶出率、血中濃度及び薬物動力学的パ
ラメーターを求めた。その結果、崩壊時間は４．０〜
５．５分となり良好な崩壊性を示し、さらに１００％溶
出するに要する時間は３０分と短く、極めて速い溶出速
度を与えた（図４）。またイヌに経口投与したときのＦ
ＲＣ８６５３の血中濃度の経時変化は図５のとおりとな
り、図から求めた薬物動力学的パラメーターはｔmax ３
０分以内、ｔ1/2１．９時間及びＡＵＣ６４．４ng・hr
／mlであった。このように迅速な溶出は、図１との比較
から明らかなように、薬物本来の吸収性から逸脱するも
のである。
にして崩壊時間、溶出率、血中濃度及び薬物動力学的パ
ラメーターを求めた。その結果、崩壊時間は４．０〜
５．５分となり良好な崩壊性を示し、さらに１００％溶
出するに要する時間は３０分と短く、極めて速い溶出速
度を与えた（図４）。またイヌに経口投与したときのＦ
ＲＣ８６５３の血中濃度の経時変化は図５のとおりとな
り、図から求めた薬物動力学的パラメーターはｔmax ３
０分以内、ｔ1/2１．９時間及びＡＵＣ６４．４ng・hr
／mlであった。このように迅速な溶出は、図１との比較
から明らかなように、薬物本来の吸収性から逸脱するも
のである。
【００３７】実施例３ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）とヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５５）を結
合剤とした混合固体分散錠（ＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ
錠）作製におけるＦＲＣ８６５３に対するＨＰ５５量の
決定 ＦＲＣ８６５３ １重量部に対しＨＰ５５（信越化学工
業（株））１、２、３、４、５重量部の割合で両物質を
メタノール−ジクロルメタンの混合溶媒に混合・溶解
し、脱溶媒し、乾燥したのち熱分析を行った。結果を図
６に示す。ＦＲＣ８６５３を非晶質化させるＨＰ５５量
はＦＲＣ８６５３ １重量部あたりＨＰ５５２重量部以
上であった。
プロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５５）を結
合剤とした混合固体分散錠（ＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ
錠）作製におけるＦＲＣ８６５３に対するＨＰ５５量の
決定 ＦＲＣ８６５３ １重量部に対しＨＰ５５（信越化学工
業（株））１、２、３、４、５重量部の割合で両物質を
メタノール−ジクロルメタンの混合溶媒に混合・溶解
し、脱溶媒し、乾燥したのち熱分析を行った。結果を図
６に示す。ＦＲＣ８６５３を非晶質化させるＨＰ５５量
はＦＲＣ８６５３ １重量部あたりＨＰ５５２重量部以
上であった。
【００３８】実施例４ＨＰ５５・ＳＤ顆粒の作製 ＦＲＣ８６５３（体積平均径５０μｍ以下）５．０mgと
結合剤としてのＨＰ５５ ２０．０mgをメタノール−ジ
クロルメタン混合溶媒１２５mgに溶解した溶液を賦形剤
としての乳糖適量、結晶セルロース１５．７mg、マクロ
ゴール４００３．５mg及びメタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム５５．０mg、崩壊剤としてのクロスカルメロース
ナトリウム１２．０mgに加え、混合・撹拌し、溶媒を留
去してＨＰ５５・ＳＤ顆粒１２４．０mgを作製した。
結合剤としてのＨＰ５５ ２０．０mgをメタノール−ジ
クロルメタン混合溶媒１２５mgに溶解した溶液を賦形剤
としての乳糖適量、結晶セルロース１５．７mg、マクロ
ゴール４００３．５mg及びメタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム５５．０mg、崩壊剤としてのクロスカルメロース
ナトリウム１２．０mgに加え、混合・撹拌し、溶媒を留
去してＨＰ５５・ＳＤ顆粒１２４．０mgを作製した。
【００３９】実施例５ＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ錠の作製 実施例２及び４の方法に従って作製したＨＰＣ・ＳＤ顆
粒及びＨＰ５５・ＳＤ顆粒を７／３、３／７、０／１０
（重量／重量）となるように混合し、更にＨＰＣ・ＳＤ
錠（実施例２）と同様に滑沢剤を添加して打錠し、フィ
ルムコーティングを行い、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ錠
を作製した。
粒及びＨＰ５５・ＳＤ顆粒を７／３、３／７、０／１０
（重量／重量）となるように混合し、更にＨＰＣ・ＳＤ
錠（実施例２）と同様に滑沢剤を添加して打錠し、フィ
ルムコーティングを行い、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ錠
を作製した。
【００４０】得られたＨＰＣ／ＨＰ５５混合（７／３）
ＳＤ錠、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠及びＨ
ＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠について、崩壊
性及び溶出性を測定した。これらのＳＤ錠の崩壊時間は
すべて４．０〜６．０分であり良好な崩壊性を示した。
溶出率については図７に示すように、経口投与後の胃内
滞留時間を２．５時間と仮定し溶出率の試験時間を２．
５時間までとしたとき、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／
７）ＳＤ錠では２．５時間でＦＲＣ８６５３が１００％
溶出し、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠では
２．５時間で８６％溶出し、またＨＰＣ／ＨＰ５５混合
（７／３）ＳＤ錠では１．５時間で１００％溶出した。
ＳＤ錠、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠及びＨ
ＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠について、崩壊
性及び溶出性を測定した。これらのＳＤ錠の崩壊時間は
すべて４．０〜６．０分であり良好な崩壊性を示した。
溶出率については図７に示すように、経口投与後の胃内
滞留時間を２．５時間と仮定し溶出率の試験時間を２．
５時間までとしたとき、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／
７）ＳＤ錠では２．５時間でＦＲＣ８６５３が１００％
溶出し、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠では
２．５時間で８６％溶出し、またＨＰＣ／ＨＰ５５混合
（７／３）ＳＤ錠では１．５時間で１００％溶出した。
【００４１】さらにまた、上記の溶出率の結果から血圧
降下剤ＦＲＣ８６５３含有製剤として適切であると予想
されるＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠をイヌ１
匹あたり１０mgを経口投与し、比較例１と同様の条件の
高速液体クロマトグラフィーを用いて血中濃度を測定し
た（図８）。図の血中濃度−時間曲線から薬物動力学的
パラメーターを決定した。その結果、ｔmax １．３時
間、ｔ1/2 １．８時間及びＡＵＣ６４．５ng・hr／mlと
なり、ｔmax は湿式法顆粒圧縮錠（比較例１）のｔmax
と、またＡＵＣはＨＰＣ・ＳＤ錠（実施例２）のＡＵＣ
とそれぞれほぼ等しい値であった。
降下剤ＦＲＣ８６５３含有製剤として適切であると予想
されるＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠をイヌ１
匹あたり１０mgを経口投与し、比較例１と同様の条件の
高速液体クロマトグラフィーを用いて血中濃度を測定し
た（図８）。図の血中濃度−時間曲線から薬物動力学的
パラメーターを決定した。その結果、ｔmax １．３時
間、ｔ1/2 １．８時間及びＡＵＣ６４．５ng・hr／mlと
なり、ｔmax は湿式法顆粒圧縮錠（比較例１）のｔmax
と、またＡＵＣはＨＰＣ・ＳＤ錠（実施例２）のＡＵＣ
とそれぞれほぼ等しい値であった。
【００４２】実施例６ＨＰＣ／ＨＰ５５混合 (3/7)ＳＤ錠の酸性及び中性領域
での溶出プロファイル ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）
ＳＤ錠とＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠（各
ＦＲＣ８６５３ ５mg含有）についてｐＨ１．２（０．
５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０・日局崩壊試験第１
液）及びｐＨ７．２（０．５％（ｗ／ｖ）ポリソルベー
ト８０・リン酸塩緩衝液）の試験液５００mlでのＦＲＣ
８６５３の溶出挙動を測定した（図９）。
での溶出プロファイル ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）
ＳＤ錠とＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠（各
ＦＲＣ８６５３ ５mg含有）についてｐＨ１．２（０．
５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０・日局崩壊試験第１
液）及びｐＨ７．２（０．５％（ｗ／ｖ）ポリソルベー
ト８０・リン酸塩緩衝液）の試験液５００mlでのＦＲＣ
８６５３の溶出挙動を測定した（図９）。
【００４３】図から、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）
ＳＤ錠の場合の９０分後のＦＲＣ８６５３溶出率はｐＨ
１．２で８５％、ｐＨ７．２で９５％でありｐＨ依存性
が少ないのに対し、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）
ＳＤ錠の場合の９０分後のＦＲＣ８６５３溶出率はｐＨ
１．２で６５％、ｐＨ７．２で１００％であった。
ＳＤ錠の場合の９０分後のＦＲＣ８６５３溶出率はｐＨ
１．２で８５％、ｐＨ７．２で９５％でありｐＨ依存性
が少ないのに対し、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）
ＳＤ錠の場合の９０分後のＦＲＣ８６５３溶出率はｐＨ
１．２で６５％、ｐＨ７．２で１００％であった。
【００４４】比較例３ 実施例２及び４の方法に従って作製したＨＰＣ・ＳＤ顆
粒及びＨＰ５５・ＳＤ顆粒を３／７（重量／重量）に混
合した混合顆粒１２４．０mgと実施例５に示したＨＰＣ
／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠について比較例１と同
様にして溶出率を求めた。その結果、図１０に示す通り
混合顆粒は１５０分で約７５％であり、ＨＰＣ／ＨＰ５
５混合（３／７）ＳＤ錠の１００％に比べて溶出率が悪
かった。よって、その吸収値は良くないものと予想され
る。
粒及びＨＰ５５・ＳＤ顆粒を３／７（重量／重量）に混
合した混合顆粒１２４．０mgと実施例５に示したＨＰＣ
／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠について比較例１と同
様にして溶出率を求めた。その結果、図１０に示す通り
混合顆粒は１５０分で約７５％であり、ＨＰＣ／ＨＰ５
５混合（３／７）ＳＤ錠の１００％に比べて溶出率が悪
かった。よって、その吸収値は良くないものと予想され
る。
【００４５】
【発明の効果】本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体含有製剤は、胃内での薬物の溶出に際しｐＨ依存性が
少なく、薬物本来の吸収性を維持しつつＨＰＣ・ＳＤ錠
と同程度の高い体内吸収率をもつという利点を有する。
従って、本発明製剤によって、水に対して極めて難溶性
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の生物学的利用率が
改善され、また副作用の問題も回避されよう。
体含有製剤は、胃内での薬物の溶出に際しｐＨ依存性が
少なく、薬物本来の吸収性を維持しつつＨＰＣ・ＳＤ錠
と同程度の高い体内吸収率をもつという利点を有する。
従って、本発明製剤によって、水に対して極めて難溶性
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の生物学的利用率が
改善され、また副作用の問題も回避されよう。
【図１】イヌに湿式法顆粒圧縮錠（比較例１）を経口投
与したときのＦＲＣ８６５３血中濃度の経時変化を示す
（ＦＲＣ８６５３ １０mg／body、ｎ＝６）。
与したときのＦＲＣ８６５３血中濃度の経時変化を示す
（ＦＲＣ８６５３ １０mg／body、ｎ＝６）。
【図２】ＦＲＣ８６５３、ＨＰＣ及びＨＰ５５を一時に
混合して作製したＨＰＣ／ＨＰ５５（３／７）ＳＤ錠
（比較例２）の溶出曲線を示す。
混合して作製したＨＰＣ／ＨＰ５５（３／７）ＳＤ錠
（比較例２）の溶出曲線を示す。
【図３】ＦＲＣ８６５３とＨＰＣの固体分散系及びＦＲ
Ｃ８６５３のＤＳＣ曲線を示す。（１）：ＦＲＣ８６５
３／ＨＰＣ（１／５），（２）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ
Ｃ（１／４），（３）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／
３），（４）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／２），
（５）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／１），（６）：
ＦＲＣ８６５３。
Ｃ８６５３のＤＳＣ曲線を示す。（１）：ＦＲＣ８６５
３／ＨＰＣ（１／５），（２）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ
Ｃ（１／４），（３）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／
３），（４）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／２），
（５）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／１），（６）：
ＦＲＣ８６５３。
【図４】ＨＰＣ・ＳＤ錠のＦＲＣ８６５３溶出曲線を示
す。
す。
【図５】イヌにＨＰＣ・ＳＤ錠を経口投与したときのＦ
ＲＣ８６５３血中濃度の経時変化を示す。
ＲＣ８６５３血中濃度の経時変化を示す。
【図６】ＦＲＣ８６５３とＨＰ５５の固体分散系及びＦ
ＲＣ８６５３のＤＳＣ曲線を示す。（１）：ＦＲＣ８６
５３／ＨＰ５５（１／５），（２）：ＦＲＣ８６５３／
ＨＰ５５（１／４），（３）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５
５（１／３），（４）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１
／２），（５）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１／
１），（６）：ＦＲＣ８６５３。
ＲＣ８６５３のＤＳＣ曲線を示す。（１）：ＦＲＣ８６
５３／ＨＰ５５（１／５），（２）：ＦＲＣ８６５３／
ＨＰ５５（１／４），（３）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５
５（１／３），（４）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１
／２），（５）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１／
１），（６）：ＦＲＣ８６５３。
【図７】ＨＰＣ・ＳＤ錠及びＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ
錠のＦＲＣ８６５３溶出曲線を示す。
錠のＦＲＣ８６５３溶出曲線を示す。
【図８】イヌにＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠
を経口投与したときのＦＲＣ８６５３血中濃度の経時変
化を示す（ＦＲＣ８６５３ １０mg／body、ｎ＝６）。
を経口投与したときのＦＲＣ８６５３血中濃度の経時変
化を示す（ＦＲＣ８６５３ １０mg／body、ｎ＝６）。
【図９】ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠および
ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠の酸性、中性
ｐＨにおけるＦＲＣ８６５３溶出曲線を示す。Ａ：ＨＰ
Ｃ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠、Ｂ：ＨＰＣ／ＨＰ
５５混合（０／１０）ＳＤ錠。
ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠の酸性、中性
ｐＨにおけるＦＲＣ８６５３溶出曲線を示す。Ａ：ＨＰ
Ｃ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠、Ｂ：ＨＰＣ／ＨＰ
５５混合（０／１０）ＳＤ錠。
【図１０】ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠と該
ＳＤ顆粒との溶出率の比較を示す。
ＳＤ顆粒との溶出率の比較を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 審査官 瀬下 浩一 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/455 A61K 9/22 A61K 9/28 A61K 47/02 A61K 47/38 A61P 9/04 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式［Ｉ］： 【化１】 ［式中、Ａｒは置換アリール基若しくはベンゾフラザニ
ル基であり、Ｒ1は置換若しくは無置換アルキル基であ
り、Ｒ2 は置換若しくは無置換アルキル又はアルケニル
基であるか又は置換ピペリジル基であり、Ｒ3 及びＲ4
は置換若しくは無置換アルキル基であり、但し、５位の
置換基Ｒ1 ＯＣＯ−はジアルキルホスホノエート又はア
ルキレンジオキシホスホリル基で置き換えられてもよ
い］で表わされる水難溶性の薬物１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルセル
ロースから成る固体分散物（ａ）と、該１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートから成る固体分散物
（ｂ）とを含み、且つ固体分散錠であることを特徴とす
る製剤。 - 【請求項２】 該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又は
その酸付加塩対ヒドロキシプロピルセルロースの重量比
が１：４〜５であり、且つ該１，４−ジヒドロピリジン
誘導体又はその酸付加塩対ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレートの重量比が１：２〜５である請求項
１記載の製剤。 - 【請求項３】 該固体分散物（ａ）対該固体分散物
（ｂ）の混合比が２．５：７．５〜３．５：６．５（重
量比）である請求項１又は２記載の製剤。 - 【請求項４】 該固体分散物（ａ）及び（ｂ）がメタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムを含有する請求項１記載の
製剤。 - 【請求項５】 該固体分散物（ａ）及び（ｂ）が、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムを、それぞれ該１，４−
ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩対メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム１：１１〜１２及び１：５．５
〜１２の重量比で含有する請求項４記載の製剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03134344A JP3110794B2 (ja) | 1991-06-05 | 1991-06-05 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 |
| KR1019920009862A KR100209201B1 (ko) | 1991-06-05 | 1992-06-04 | 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유하는 고체 분산 정제 및 그의 제조방법 |
| DK92109459T DK0521310T3 (da) | 1991-06-05 | 1992-06-04 | Tabletter af faststofdispersionstypen indeholdende 1,4-dihydropyridin-derivater samt fremgangsmåde til fremstilling af såda |
| ES92109459T ES2126579T3 (es) | 1991-06-05 | 1992-06-04 | Comprimidos de dispersion solida que contienen derivados de 1,4-dihidropiridina y procedimiento para su preparacion. |
| AT92109459T ATE175874T1 (de) | 1991-06-05 | 1992-06-04 | 1,4-dihydropyridin-derivate enthaltende tabletten des typs feststoffdispersion und verfahren zu deren herstellung |
| EP92109459A EP0521310B1 (en) | 1991-06-05 | 1992-06-04 | Solid dispersion tablets containing 1,4-dihydropyridine derivatives and process for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03134344A JP3110794B2 (ja) | 1991-06-05 | 1991-06-05 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04360833A JPH04360833A (ja) | 1992-12-14 |
| JP3110794B2 true JP3110794B2 (ja) | 2000-11-20 |
Family
ID=15126164
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP03134344A Expired - Lifetime JP3110794B2 (ja) | 1991-06-05 | 1991-06-05 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0521310B1 (ja) |
| JP (1) | JP3110794B2 (ja) |
| KR (1) | KR100209201B1 (ja) |
| AT (1) | ATE175874T1 (ja) |
| DK (1) | DK0521310T3 (ja) |
| ES (1) | ES2126579T3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101910675B (zh) * | 2008-01-25 | 2013-01-16 | 阪东化学株式会社 | 摩擦传动带 |
| WO2014058046A1 (ja) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | 味の素株式会社 | カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤 |
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|---|---|---|---|---|
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| WO2000020033A1 (fr) * | 1998-10-05 | 2000-04-13 | Eisai Co., Ltd. | Comprimes se delitant immediatement dans la cavite buccale |
| PT1239831E (pt) * | 1999-12-23 | 2013-01-23 | Mayne Pharma International Pty Ltd | Composições farmacêuticas melhoradas para fármacos fracamente solúveis |
| TWI246921B (en) * | 2000-04-11 | 2006-01-11 | Sankyo Co | Stabilized pharmaceutical composition with calcium blocker |
| DE10058772A1 (de) * | 2000-11-27 | 2002-06-06 | Falk Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung leicht löslicher Arzneimittelformulierungen und entsprechende Formulierungen |
| KR20040011248A (ko) * | 2002-07-30 | 2004-02-05 | 환인제약 주식회사 | 암로디핀의 고체분산체와 그 제조방법 및 그를 포함하는약학적 조성물 |
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| KR101434316B1 (ko) * | 2006-04-19 | 2014-08-28 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 고체 분산체의 필름 코팅방법 |
| KR101422052B1 (ko) * | 2006-04-19 | 2014-07-23 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 할선 정제 |
| JP5828616B2 (ja) * | 2007-03-30 | 2015-12-09 | 味の素株式会社 | 固体分散体製剤 |
| CN102415998A (zh) * | 2010-09-28 | 2012-04-18 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 盐酸马尼地平固体分散体及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS58109411A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-06-29 | Shionogi & Co Ltd | ニフエジピン固型製剤組成物 |
| JPS6038322A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-02-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤 |
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-
1991
- 1991-06-05 JP JP03134344A patent/JP3110794B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-04 AT AT92109459T patent/ATE175874T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 KR KR1019920009862A patent/KR100209201B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 ES ES92109459T patent/ES2126579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 EP EP92109459A patent/EP0521310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 DK DK92109459T patent/DK0521310T3/da active
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