JP5828616B2

JP5828616B2 - 固体分散体製剤

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Publication number: JP5828616B2
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Inventors: 祐幸樋口; 一郎原
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
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Description

本発明は、シルニジピンまたはその薬学的に許容される塩（以下、これらを総称してシルニジピン類ということもある）を含有する固体分散体製剤に関する。

医薬品として用いられる薬物の中には、優れた薬理作用を有しているにも拘らず、水に対して難溶性であるため消化管からの吸収が悪く、医薬品として十分利用されていないか、または多量に投与しなければならないものが少なくない。降圧剤として用いられているシルニジピンも、そのような薬物の１つである。この化合物は、水に対して極めて難溶性であるため単純な経口投与では、体内への吸収率が低く、従って生物学的利用率が低いという実用上の問題を生じうる。

従って、水溶解性が高く、延いては消化管内での溶解性が高く、生物学的利用率の高いシルニジピン類含有固体分散体製剤の開発が待望され、シルニジピン類を含有するこの課題を克服する固体分散体製剤が既に報告されている（特許文献１）。

しかし、この報告でシルニジピン類含有固体分散体を形成する担体として示されているのは、ヒドロキシプロピルセルロースあるいはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの２種の高分子化合物のみであり、担体として異なる化合物を含有する新たなシルニジピン類含有固体分散体を開発し、製剤の多様化を図ることが待望されている。また、小型化された固体分散体製剤は、服用に便利であり、かかる製剤の開発が望まれる。

なお、「固体分散体」とは、不活性担体の中に薬物が単分子状に分散した固体を意味し、薬物は担体中に非晶質の形態で存在するものをいう。
薬物が担体により固体分散体を形成し得るか否かは、主に薬物と担体との相性によるため、薬物毎に適切な担体は異なる。従って、無数にある担体の中から適切な担体を薬物毎に選択する必要がある。シルニジピン類も例外ではなく、シルニジピン類と固体分散体を形成することのできる担体の選択は極めて困難である。

日本特許第３１１０７９４号公報（ＥＰ０５２１３１０）

本発明の目的は、シルニジピン類を含有する新規な固体分散体製剤を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねてきたところ、シルニジピン類が、下記水溶性高分子を担体として使用した場合に固体分散体を形成することを見出した。また、シルニジピン類が非常に少ない量の下記水溶性高分子とも固体分散体を形成し得、製剤の小型化が図れることを見出した。
本発明は、かかる新知見に基づいて完成されたものである。即ち、本発明は以下の通りである。

〔１〕シルニジピンまたはその薬学的に許容される塩と、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子とを含む固体分散体製剤。
〔２〕シルニジピンまたはその薬学的に許容される塩１００重量部に対して水溶性高分子を１０重量部以上含有する〔１〕記載の固体分散体製剤。
〔３〕シルニジピンまたはその薬学的に許容される塩１００重量部に対して水溶性高分子を１０重量部以上２００重量部未満含有する〔１〕記載の固体分散体製剤。
〔４〕シルニジピンまたはその薬学的に許容される塩と、水溶性合成高分子とを含む固体分散体製剤。
〔５〕シルニジピンまたはその薬学的に許容される塩１００重量部に対して水溶性合成高分子を１０重量部以上含有する〔４〕記載の固体分散体製剤。
〔６〕シルニジピンまたはその薬学的に許容される塩１００重量部に対して水溶性合成高分子を１０重量部以上２００重量部未満含有する〔４〕記載の固体分散体製剤。
〔７〕シルニジピンまたはその薬学的に許容される塩と、天然高分子および糖類から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子とを含む固体分散体製剤。
〔８〕シルニジピンまたはその薬学的に許容される塩１００重量部に対して水溶性高分子を１０重量部以上含有する〔７〕記載の固体分散体製剤。
〔９〕シルニジピンまたはその薬学的に許容される塩１００重量部に対して水溶性高分子を１０重量部以上１０００重量部以下含有する〔７〕記載の固体分散体製剤。

本発明においては、シルニジピン類が上記特定の水溶性高分子と固体分散体を形成し、シルニジピン類の消化管内での溶解性が高く、生物学的利用率の高い固体分散体製剤が提供される。また、本発明の好ましい態様においては、少量の水溶性高分子によって、シルニジピン類が固体分散体を形成するので、製剤の小型化が可能であり、服用の容易な固体分散体製剤を提供することができる。

本発明の固体分散体は、上述の水溶性高分子を含む不活性担体の中にシルニジピン類が単分子状に分散した固体であり、シルニジピン類が担体中に非晶質の形態で存在するものをいう。非晶質の判定は熱分析によって行いうる。

図１−１は、加熱加圧溶融混練法にて得られた固体分散体（実施例１）の熱分析の曲線を示す図である。図１−２は、加熱加圧溶融混練法にて得られた固体分散体（実施例２）の熱分析の曲線を示す図である。図１−３は、加熱加圧溶融混練法にて得られた固体分散体（実施例３）の熱分析の曲線を示す図である。図１−４は、加熱加圧溶融混練法にて得られた固体分散体（実施例４）の熱分析の曲線を示す図である。図１−５は、加熱加圧溶融混練処理前の混合粉末（比較例１）の熱分析の曲線を示す図である。図２−１は、溶媒法にて得られた固体分散体（実施例５）の熱分析の曲線を示す図である。図２−２は、溶媒法にて得られた固体分散体（実施例６）の熱分析の曲線を示す図である。図２−３は、溶媒法にて得られた固体分散体（実施例７）の熱分析の曲線を示す図である。図２−４は、溶媒法にて得られた固体分散体（実施例８）の熱分析の曲線を示す図である。図２−５は、溶媒法にて得られた固体分散体（実施例９）の熱分析の曲線を示す図である。図２−６は、溶媒法にて得られた固体分散体（実施例１０）の熱分析の曲線を示す図である。図２−７は、溶媒法にて得られた固体分散体（実施例１１）の熱分析の曲線を示す図である。図２−８は、溶媒法にて得られた固体分散体（実施例１２）の熱分析の曲線を示す図である。図２−９は、溶媒法にて得られた固体分散体（実施例１３）の熱分析の曲線を示す図である。図２−１０は、溶媒法にて得られた固体分散体（実施例１４）の熱分析の曲線を示す図である。図３−１は、超臨界法にて得られた固体分散体（実施例１５）の熱分析の曲線を示す図である。図３−２は、超臨界法処理前の混合粉末（比較例２）の熱分析の曲線を示す図である。図４−１は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用して得られた固体分散体（実施例１７）の熱分析の曲線を示す図である。図４−２は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用して得られた固体分散体（実施例１８）の熱分析の曲線を示す図である。図４−３は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用して得られた固体分散体（実施例１９）の熱分析の曲線を示す図である。図４−４は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用して得られた固体分散体（実施例２０）の熱分析の曲線を示す図である。図４−５は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用して得られた固体分散体（実施例２１）の熱分析の曲線を示す図である。図４−６は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用して得られた固体分散体（実施例２２）の熱分析の曲線を示す図である。図４−７は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用して得られた固体分散体（実施例２３）の熱分析の曲線を示す図である。図４−８は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用して得られた固体分散体（実施例２４）の熱分析の曲線を示す図である。図４−９は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用して得られた固体分散体（実施例２５）の熱分析の曲線を示す図である。図４−１０は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用して得られた固体分散体（実施例２６）の熱分析の曲線を示す図である。図４−１１は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用して得られた固体分散体（実施例２７）の熱分析の曲線を示す図である。図４−１２は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用して得られた固体分散体（実施例２８）の熱分析の曲線を示す図である。図４−１３は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用した固体分散体化処理前の混合粉末（比較例３）の熱分析の曲線を示す図である。

本発明は、シルニジピン類と水溶性高分子とを含む固体分散体製剤に関する。本発明において固体分散体とは、水溶性高分子の中にシルニジピン類が単分子状に分散した固体を意味し、シルニジピン類は水溶性高分子中に非晶質の形態で存在するものをいう。

本発明において、シルニジピンは、（±）−２−メトキシエチル３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボキシレートであり、その薬学的に許容される塩としては、酸付加塩（例えば塩酸塩）等が挙げられる。

シルニジピン類は、固体分散体製剤中、通常１〜９９重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜４０重量％の割合で含有される。

本発明に用いられる水溶性高分子は、下記のものである。
第１群：セルロース類およびその誘導体
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（別名：ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース。
上記水溶性高分子中、好ましいものとしては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
第２群：水溶性合成高分子
水溶性合成高分子は、シルニジピン類を溶解、分散し得、かつ、水溶性の高分子であれば特に制限はない。
水溶性合成高分子としては、例えば次の水溶性高分子が挙げられる。
ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（別名：ポビドン）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリルコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、カルボキシルビニルポリマー。
上記水溶性合成高分子中、好ましいものとしては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリルコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリルコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
第３群：天然高分子および糖類
シルニジピン類を溶解、分散し得、かつ、水溶性の天然高分子、糖類であれば特に制限はない。
天然高分子および糖類としては、例えば次のものが挙げられる。
アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、トラガント、キサンタンガム、寒天、ゼラチン、ヒドロキシエチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ。
上記天然高分子および糖類中、好ましいものとしては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、トラガント、キサンタンガム、寒天、ゼラチンが挙げられる。
以上の第１群〜第３群の水溶性高分子は、単独または混合して用いることができる。

これら水溶性高分子は、固体分散体製剤中１〜９９重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは５０〜７５重量％の割合で含まれる。
本発明の固体分散体製剤におけるシルニジピン類と水溶性高分子の配合比はシルニジピン類１００重量部に対して、水溶性高分子は通常１０重量部以上、又１００００重量部以下であり、好ましくは１０〜５００重量部であり、更に製剤の小型化の観点から好ましくは１０重量部以上２００重量部未満、より好ましくは５０〜１５０重量部、特に好ましくは１００重量部である。
本発明の好ましい態様（シルニジピン類１００重量部に対して、水溶性高分子を１０重量部以上２００重量部未満の配合比）においては、少量の水溶性高分子よりなる担体によって、シルニジピン類が固体分散体を形成するので、製剤の小型化が可能であり、服用が容易であるという利点がある。

本発明の固体分散体は、例えば溶媒法、溶融法、加熱加圧溶融混練法、混合粉砕法、超臨界法等の手法によって調製される。

溶媒法とは、シルニジピン類と水溶性高分子とを有機溶媒に溶解または分散させた後、有機溶媒を常法により除去する方法である。
溶媒法に用いられる有機溶媒は、シルニジピン類および水溶性高分子を溶解または分散するものであれば特に制限はない。このような溶媒としては、例えば次の如き溶媒が例示される。
（１）脂肪族ハロゲン化炭化水素類：
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
（２）アルコール類：
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
（３）ケトン類：
アセトン、メチルエチルケトン
（４）エーテル類：
ジエチルエーテル、ジブチルエーテル
（５）脂肪族炭化水素類：
ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン
（６）芳香族炭化水素類：
ベンゼン、トルエン、キシレン
（７）有機酸類：
酢酸、プロピオン酸
（８）エステル類：
酢酸エチル
（９）アミド類：
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
これらの溶媒は単独で、または混合溶媒として用いられる。これらの有機溶媒の中で、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、またはそれらの混合溶媒が好適である。更に好適には、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒、または脂肪族ハロゲン化炭化水素類とアルコール類との混合溶媒が特に好ましい。

溶媒の除去は例えば加熱乾燥または減圧乾燥することにより行うことができる。処理温度、処理圧力、処理時間等の操作条件は、使用するシルニジピン類、水溶性高分子および溶媒等により異なるが、処理温度としては、室温〜１５０℃、処理圧力としては、０．０１３ｋＰａ〜常圧、処理時間としては、５分〜２０時間である。
溶媒法による固体分散体は、例えば、流動層造粒装置、攪拌造粒装置、噴霧乾燥造粒装置、真空乾燥造粒装置等を用いて製造される。より具体的には、以下のようにして製造される。

シルニジピン類を水溶性高分子とともに有機溶媒に溶解し、スプレー液を調製する。この際、スプレー液に界面活性剤を添加してもよい。界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。ショ糖脂肪酸エステルには脂肪酸の炭素鎖やエステル濃度によって種々のＨＬＢ値をもったものがあるが、ＨＬＢ値が高いショ糖脂肪酸エステル、例えば、ＨＬＢ値２２のショ糖脂肪酸エステル（ＤＫエステルＤＫ−ＳＳ；第一工業製薬）が好ましく用いられる。スプレー液中の界面活性剤の濃度は、０．１〜５．０重量％が好ましい。

このスプレー液におけるシルニジピン類と水溶性高分子の固形分濃度は２〜２０（重量／体積）％の範囲であるが、好ましくは５〜１０（重量／体積）％、より好ましくは８（重量／体積）％である。

このスプレー液をスプレードライまたは吸着担体にスプレーするか、水中に注入し、得られた造粒物を採取することによって、本発明の固体分散体を得ることができる。吸着担体としては、製剤分野で通常に用いられる賦形剤を用いることができる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、還元麦芽糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン、プルラン等のデンプン類およびその誘導体、結晶セルロース、微結晶セルロース等のセルロース類、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ホモセリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン等のアミノ酸、アミノブチル酸、アミノカプロン酸、グリシルグリシン等が挙げられる。

溶融法とは、シルニジピン類を加熱により水溶性高分子に溶解または分散させた後、冷却する方法をいう。溶解または分散させる方法としては、シルニジピン類または水溶性高分子の融点または軟化点以上に加熱して攪拌する方法が挙げられる。この場合、可塑剤や上述の界面活性剤等の添加剤を添加することができる。可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン等が挙げられる。

溶融法による固体分散体は、例えば加熱装置付き攪拌造粒機を用いて製造される。より具体的には、以下のようにして製造される。

シルニジピン類と水溶性高分子の物理混合物を予め調製する。この混合物には、必要に応じて、上述の可塑剤や界面活性剤等を添加してもよい。処理温度、処理時間等の操作条件は、使用するシルニジピン類、高分子および添加剤の濃度や種類等で異なるが、処理温度としては通常室温〜２００℃で、処理時間としては通常５分〜２０時間である。ついで冷却することにより、固体分散体が得られる。冷却する温度としては、−８０℃〜室温が好適である。

加熱加圧溶融混練法とは、シルニジピン類と水溶性高分子を加熱および加圧下で混合する方法をいう。処理温度、処理圧力、処理時間等の操作条件は、使用する高分子および添加剤の濃度や種類等で異なるが、処理温度としては通常室温〜２００℃、処理圧力としては通常１〜２０ＭＰａ、処理時間としては通常５分〜２０時間である。

加熱加圧溶融混練法による固体分散体は、例えば加熱装置を備えた密閉式の連続式２軸混練機（ニーダ）や２軸エクストルーダー等を用いて製造される。より具体的には、以下のようにして製造される。
シルニジピン類、水溶性高分子および必要に応じて上述の添加剤を予め物理混合する。これを粉体供給速度３〜３００ｇ／分で密閉式の連続式２軸混練機に供給する。処理は、スクリュー回転数１０〜３００ｒｐｍ、胴体温度４０〜２００℃で行う。これによりプラスチック様の固体分散体が得られる。これを粉砕機を用いて粉砕することにより固体分散体粉末を得ることができる。なお、投入されたシルニジピン類と水溶性高分子等には、混練機中で、混練による圧力が加えられる。

混合粉砕法とは、シルニジピン類を水溶性高分子とともに混合したものを非晶質状態になるように粉砕する方法をいう。
混合および粉砕は、混合機および粉砕機を用いて常法で行うことができる。処理時間、粉砕速度(ローター回転速度等)の操作条件は、使用する高分子及び添加剤の濃度や種類等で異なるが、処理時間としては通常１０〜１８０分、ローター回転速度としては通常５００〜３０００ｒｐｍである。
混合粉砕法による固体分散体は、例えばメカノフュージョン等を用いて製造される。例えば、シルニジピン類と水溶性高分子を、必要量秤取り、ローター回転速度５０〜１００００ｒｐｍ、好ましくは１００〜５０００ｒｐｍ、処理時間については特に限定されないが製造時間から考えて適当な時間の条件で処理する。より具体的には、以下のようにして製造される。シルニジピン類と水溶性高分子を、必要量秤取り、ローター回転速度５００〜３０００ｒｐｍ、処理時間１０〜１８０分の条件で処理する。この操作により、固体分散体粉末を得ることができる。

超臨界法とは、シルニジピン類と水溶性高分子を超臨界状態となった流体中に溶解させて固体物を得る方法をいう。
超臨界状態の流体、例えば、二酸化炭素を溶媒として使用する。処理温度、圧力、処理時間等の操作条件は、使用する水溶性高分子および添加剤の濃度や種類等で異なる。
より具体的には、以下のようにして製造される。シルニジピン類と水溶性高分子を、必要量秤取り、処理温度３０〜８０℃、圧力７〜２７ＭＰａ、処理時間５〜１８０分の条件で処理する。この操作により、固体分散体粉末を得ることができる。

溶媒法、溶融法、加熱加圧溶融混練法、混合粉砕および超臨界法等で得られるシルニジピン類の固体分散体は、そのまま散剤または顆粒剤の固体分散体製剤となし得る。また、常法に従って更に製剤加工する工程（例えば混合工程、造粒加工工程、打錠工程、カプセル充填工程およびコーティング工程等の製剤化工程）を経て、他の剤形の固体分散体製剤（細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等）とすることができる。

混合工程とは、例えば該固体分散体と他の化合物を混合機等を用いて混合する工程をいう。造粒加工工程とは、例えば該固体分散体を造粒混合機器等を用いて造粒する工程をいう。打錠工程とは、例えば該固体分散体を打錠機器等を用いて打錠する工程をいう。カプセル充填工程とは、例えば該固体分散体をカプセル充填機器等を用いてカプセルに充填する工程をいう。コーティング工程とは、例えば該固体分散体をコーティング剤を用いてコーティング装置によりコーティングする工程をいう。

また、これらの工程において、必要に応じて着色剤、矯味剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤等の添加剤を加えることができる。これらの添加剤は、各工程に対して好適な方法で添加することができる。
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、各種食用色素、銅クロロフィンナトリウム等が挙げられる。矯味剤としては、例えばショ糖、サッカリン、アスパルテーム、マンニトール、デキストラン、レモン香料、メントール、クエン酸等が挙げられる。賦形剤としては、例えば部分アルファー化デンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられ、特にメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。崩壊剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。界面活性剤としては、上述の界面活性剤が挙げられる。

自動カプセル充填機または打錠機を用いる場合はピストンまたは杵への粉体の付着を防ぐため、カプセル充填または打錠の前段階に滑沢剤として、打錠対象物に対してステアリン酸マグネシウムを０．５〜２重量％となるように混合することが好ましい。

本発明の固体分散体製剤の実施例、その効果について試験例を以下に示す。

実施例１
ヒプロメロース（ＴＣ５−ＲＷ）およびシルニジピンを各々５００ｇ秤取り、手振りで２００回混合した。得られた混合物をＳ１ＫＲＣニーダ（株式会社栗本鐵工所製）にて、加熱加圧溶融混練し、乳鉢にて粉末にして、固体分散体粉末を得た。
なお、加熱加圧溶融混練は、処理速度５〜１５ｇ／分、胴体温度１２０〜１６０℃で実施した。

実施例２
ポビドン（コリドンＫ９０）およびシルニジピンを各々５００ｇ秤取り、手振りで２００回混合した。得られた混合物をＳ１ＫＲＣニーダ（株式会社栗本鐵工所製）にて、加熱加圧溶融混練し、乳鉢にて粉末にして、固体分散体粉末を得た。
なお、加熱加圧溶融混練は、処理速度５〜１５ｇ／分、胴体温度１２０〜１６０℃で実施した。

実施例３
メチルセルロース（ＳＭ−４）およびシルニジピンを各々５００ｇ秤取り、手振りで２００回混合した。得られた混合物をＳ１ＫＲＣニーダ（株式会社栗本鐵工所製）にて、加熱加圧溶融混練し、乳鉢にて粉末にして、固体分散体粉末を得た。
なお、加熱加圧溶融混練は、処理速度５〜１５ｇ／分、胴体温度１２０〜１６０℃で実施した。

実施例４
メタクリル酸コポリマーＬ（オイドラギットＬ１００）およびシルニジピンを各々５００ｇ秤取り、手振りで２００回混合した。得られた混合物をＳ１ＫＲＣニーダ（株式会社栗本鐵工所製）にて、加熱加圧溶融混練し、乳鉢にて粉末にして、固体分散体粉末を得た。
なお、加熱加圧溶融混練は、処理速度５〜１５ｇ／分、胴体温度８０〜１６０℃で実施した。

比較例１
ヒプロメロースおよびシルニジピンを各々１００ｇ秤取り、手振りで２００回混合し、加熱加圧溶融混練処理前の混合粉末を得た。

実施例５
ポビドン２０ｇおよびシルニジピン５ｇをメタノール１３５ｇおよびジクロロメタン１４０ｇの混合溶媒に混合・溶解し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にてスプレーすることにより固体分散体粉末を得た。スプレーは、給気温度８０℃、スプレー速度４〜６ｇ／分で実施した。

実施例６
メチルセルロース２０ｇおよびシルニジピン５ｇをメタノール１３５ｇおよびジクロロメタン１４０ｇの混合溶媒に混合・溶解し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にてスプレーすることにより固体分散体粉末を得た。スプレーは、給気温度８０℃、スプレー速度４〜６ｇ／分、風量１ｍ^３／分で実施した。

実施例７
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート５ｇおよびシルニジピン５ｇをメタノール１００ｇおよびジクロロメタン１１０ｇの混合溶媒に混合・溶解し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にてスプレーすることにより固体分散体粉末を得た。スプレーは、給気温度８０℃、スプレー速度４〜６ｇ／分で実施した。

実施例８
酢酸フタル酸セルロース５ｇおよびシルニジピン５ｇをメタノール１００ｇおよびジクロロメタン１１０ｇの混合溶媒に混合・溶解し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にてスプレーすることにより固体分散体粉末を得た。スプレーは、給気温度８０℃、スプレー速度４〜６ｇ／分、風量１ｍ^３／分で実施した。

実施例９
アミノアルキルメタクリルコポリマーＲＳ５ｇおよびシルニジピン５ｇをメタノール１００ｇおよびジクロロメタン１１０ｇの混合溶媒に混合・溶解し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にてスプレーすることにより固体分散体粉末を得た。スプレーは、給気温度８０℃、スプレー速度４〜６ｇ／分で実施した。

実施例１０
メタクリル酸コポリマーＬＤ５ｇおよびシルニジピン５ｇをメタノール１００ｇおよびジクロロメタン１１０ｇの混合溶媒に混合・溶解し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にてスプレーすることにより固体分散体粉末を得た。スプレーは、給気温度８０℃、スプレー速度４〜６ｇ／分で実施した。

実施例１１
カルボキシメチルエチルセルロース５ｇおよびシルニジピン５ｇをメタノール１００ｇおよびジクロロメタン１１０ｇの混合溶媒に混合・溶解し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にてスプレーすることにより固体分散体粉末を得た。スプレーは、給気温度８０℃、スプレー速度４〜６ｇ／分で実施した。

実施例１２
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート１５ｇおよびシルニジピン１５ｇをメタノール１３５ｇおよびジクロロメタン１３５ｇの混合溶媒に混合・溶解し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にてスプレーすることにより固体分散体粉末を得た。スプレーは、給気温度８０℃、スプレー速度４〜６ｇ／分で実施した。

実施例１３
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１５ｇおよびシルニジピン１５ｇをメタノール１３５ｇおよびジクロロメタン１３５ｇの混合溶媒に混合・溶解し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にてスプレーすることにより固体分散体粉末を得た。スプレーは、給気温度８０℃、スプレー速度４〜６ｇ／分で実施した。

実施例１４
メタクリル酸コポリマーＳ１５ｇおよびシルニジピン１５ｇをメタノール１３５ｇおよびジクロロメタン１３５ｇの混合溶媒に混合・溶解し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にてスプレーすることにより固体分散体粉末を得た。スプレーは、給気温度８０℃、スプレー速度４〜６ｇ／分で実施した。

実施例１５
ポビドン３ｇおよびシルニジピン１ｇをＳＣスプレー（日機装株式会社製）にて、超臨界二酸化炭素を溶媒として固体分散体粉末を得た。処理は、温度８０℃、圧力２５ＭＰａ、処理時間３０分で実施した。

比較例２
ポビドン３ｇおよびシルニジピン１ｇを秤取り、手振りで２００回混合し、超臨界二酸化炭素に未溶解の混合粉末を得た。

実施例１６
実施例１と同様にして得られる固体分散体（１０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１ｇ）、乳糖１７０g、コーンスターチ６９ｇを加えて常法により、１錠あたり２５０ｍｇの錠剤（固体分散体製剤）を得る。

試験例１
上記実施例で得られた固体分散体粉末および比較例で得られた混合粉末の熱分析（示差走査熱量測定（ＤＳＣ））を行った。結果を図１−１〜図３に示した。
粉末約５ｍｇを、ＴｈｅｒｍｏＰｌｕｓ（リガク社製）を用いて、５０〜１５０℃まで、昇温速度：１０℃／分でＤＳＣを測定した。図中、下向きのピークが吸熱ピークを示す。シルニジピン結晶由来の吸熱ピークを示さないことにより、固体分散体の形成が確認できる。

図１−１〜図１−５は、加熱加圧溶融混練法にて得られた固体分散体粉末および加熱加圧溶融混練処理前の混合粉末の熱分析の曲線を示す図である。
図１−１は実施例１（ヒプロメロース／シルニジピン：１／１）を、
図１−２は実施例２（ポビドン／シルニジピン：１／１）を、
図１−３は実施例３（メチルセルロース／シルニジピン：１／１）を、
図１−４は実施例４（メタクリル酸コポリマーＬ／シルニジピン：１／１）を、
図１−５は比較例１（加熱加圧溶融混練処理前のヒプロメロース／シルニジピン：１／１）を示す。

図１−１〜図１−５から、実施例１〜４は固体分散体を形成しており、比較例１は固体分散体を形成していないことがわかる。

図２−１〜図２−１０は、溶媒法にて得られた固体分散体粉末の熱分析の曲線を示す。
図２−１は実施例５（ポビドン／シルニジピン／４：１）を、
図２−２は実施例６（メチルセルロース／シルニジピン：４／１）を、
図２−３は実施例７（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート／シルニジピン：１／１）を、
図２−４は実施例８（酢酸フタル酸セルロース／シルニジピン：１／１）を、
図２−５は実施例９（アミノアルキルメタクリルコポリマーＲＳ／シルニジピン：１／１）を、
図２−６は実施例１０（メタクリル酸コポリマーＬＤ／シルニジピン：１／１）を、
図２―７は実施例１１（カルボキシメチルエチルセルロース／シルニジピン：１／１）を、
図２−８は実施例１２（ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート／シルニジピン：１／１）を、
図２−９は実施例１３（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ／シルニジピン：１／１）を、
図２−１０は実施例１４（メタクリル酸コポリマーＳ／シルニジピン：１／１）を示す。

図２−１〜図２−１０から、実施例５〜１４は固体分散体を形成していることがわかる。

図３−１は、超臨界法にて得られた固体分散体、即ち、実施例１５（ポビドン／シルニジピン：３／１）の固体分散体粉末の熱分析の曲線を示す。
図３−２は、比較例２の混合粉末の熱分析の曲線を示す。

図３−１および図３−２から、実施例１５は固体分散体を形成しており、比較例２はシルニジピン結晶由来の吸熱ピークを示すことから固体分散体を形成していないことがわかる。

実施例１７
シルニジピン５０ｇをジクロロメタン４５０ｇに溶解し、溶解液５０ｇ（シルニジピン５ｇ相当）にカルボキシメチルセルロースナトリウム５ｇを添加および攪拌し懸濁液を調製する。調製液をメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０ｇに添加、攪拌し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にて乾燥することにより固体分散体粉末を得た。乾燥は、給気温度８０℃、風量０．０２〜０．２ｍ^３／分で実施した。

実施例１８
シルニジピン５０ｇをジクロロメタン４５０ｇに溶解し、溶解液５０ｇ（シルニジピン５ｇ相当）にポリビニルアルコール５ｇを添加および攪拌し懸濁液を調製する。調製液をメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０ｇに添加、攪拌し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にて乾燥することにより固体分散体粉末を得た。乾燥は、給気温度８０℃、風量０．０２〜０．２ｍ^３／分で実施した。

実施例１９
シルニジピン５０ｇをジクロロメタン４５０ｇに溶解し、溶解液５０ｇ（シルニジピン５ｇ相当）にアラビアゴム５ｇを添加および攪拌し懸濁液を調製する。調製液をメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０ｇに添加、攪拌し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にて乾燥することにより固体分散体粉末を得た。乾燥は、給気温度８０℃、風量０．０２〜０．２ｍ^３／分で実施した。

実施例２０
シルニジピン５０ｇをジクロロメタン４５０ｇに溶解し、溶解液５０ｇ（シルニジピン５ｇ相当）にアルギン酸プロピレングリコールエステル５ｇを添加および攪拌し懸濁液を調製する。調製液をメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０ｇに添加、攪拌し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にて乾燥することにより固体分散体粉末を得た。乾燥は、給気温度８０℃、風量０．０２〜０．２ｍ^３／分で実施した。

実施例２１
シルニジピン５０ｇをジクロロメタン４５０ｇに溶解し、溶解液５０ｇ（シルニジピン５ｇ相当）にアルギン酸ナトリウム５ｇを添加および攪拌し懸濁液を調製する。調製液をメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０ｇに添加、攪拌し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にて乾燥することにより固体分散体粉末を得た。乾燥は、給気温度８０℃、風量０．０２〜０．２ｍ^３／分で実施した。

実施例２２
シルニジピン５０ｇをジクロロメタン４５０ｇに溶解し、溶解液５０ｇ（シルニジピン５ｇ相当）に寒天５ｇを添加および攪拌し懸濁液を調製する。調製液をメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０ｇに添加、攪拌し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にて乾燥することにより固体分散体粉末を得た。乾燥は、給気温度８０℃、風量０．０２〜０．２ｍ^３／分で実施した。

実施例２３
シルニジピン５０ｇをジクロロメタン４５０ｇに溶解し、溶解液５０ｇ（シルニジピン５ｇ相当）にゼラチン５ｇを添加および攪拌し懸濁液を調製する。調製液をメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０ｇに添加、攪拌し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にて乾燥することにより固体分散体粉末を得た。乾燥は、給気温度８０℃、風量０．０２〜０．２ｍ^３／分で実施した。

実施例２４
シルニジピン５０ｇをジクロロメタン４５０ｇに溶解し、溶解液５０ｇ（シルニジピン５ｇ相当）にトラガント５ｇを添加および攪拌し懸濁液を調製する。調製液をメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０ｇに添加、攪拌し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にて乾燥することにより固体分散体粉末を得た。乾燥は、給気温度８０℃、風量０．０２〜０．２ｍ^３／分で実施した。

実施例２５
シルニジピン５０ｇをジクロロメタン４５０ｇに溶解し、溶解液５０ｇ（シルニジピン５ｇ相当）にキサンタンガム５ｇを添加および攪拌し懸濁液を調製する。調製液をメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０ｇに添加、攪拌し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にて乾燥することにより固体分散体粉末を得た。乾燥は、給気温度８０℃、風量０．０２〜０．２ｍ^３／分で実施した。

実施例２６
シルニジピン５０ｇをジクロロメタン４５０ｇに溶解し、溶解液５０ｇ（シルニジピン５ｇ相当）にポリエチレングリコール５ｇを添加し溶解する。調製液をメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０ｇに添加、攪拌し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にて乾燥することにより固体分散体粉末を得た。乾燥は、給気温度８０℃、風量０．０２〜０．２ｍ^３／分で実施した。

実施例２７
シルニジピン５０ｇをジクロロメタン４５０ｇに溶解し、溶解液５０ｇ（シルニジピン５ｇ相当）にカルボキシルビニルポリマー５ｇを添加し懸濁液を調製する。調製液をメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０ｇに添加、攪拌し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にて乾燥することにより固体分散体粉末を得た。乾燥は、給気温度８０℃、風量０．０２〜０．２ｍ^３／分で実施した。

実施例２８
シルニジピン５０ｇをジクロロメタン４５０ｇに溶解し、溶解液５０ｇ（シルニジピン５ｇ相当）にヒドロキシエチルセルロース５ｇを添加し懸濁液を調製する。調製液をメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０ｇに添加、攪拌し、ＦＬＯ−１（フロイント産業株式会社製）にて乾燥することにより固体分散体粉末を得た。乾燥は、給気温度８０℃、風量０．０２〜０．２ｍ^３／分で実施した。

比較例３
シルニジピン５ｇ、カルボキシメチルセルロールナトリウム５ｇおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３０ｇを量り取り、手振りで２００回混合し、固体分散体化処理前(有機溶媒処理前)の混合粉末を得た。

試験例２
実施例１７〜２８で得られた固体分散体粉末および比較例３で得られた混合粉末の熱分析（示差走査熱量測定ＤＳＣ）を行った。結果を図４−１〜４−１３に示した。
粉末約１０ｍｇを、ＴｈｅｒｍｏＰｌｕｓ（リガク社製）を用いて、５０〜１５０℃まで、昇温速度：１０℃／分でＤＳＣを測定した。図中、下向きのピークが吸熱ピークを示す。シルニジピン結晶由来の吸熱ピークを示さないことにより、固体分散体の形成が確認できる。

図４−１〜図４−１３は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを使用して得られた固体分散体粉末および固体分散体化処理前の混合粉末の熱分析の曲線を示す図である。
図４−１は実施例１７（カルボキシメチルセルロースナトリウム／シルニジピン：１／１）を、
図４−２は実施例１８（ポリビニルアルコール／シルニジピン：１／１）を、
図４−３は実施例１９（アラビアゴム／シルニジピン：１／１）を、
図４−４は実施例２０（アルギン酸プロピレングリコールエステル／シルニジピン：１／１）を、
図４−５は実施例２１（アルギン酸ナトリウム／シルニジピン：１／１）を、
図４−６は実施例２２（寒天／シルニジピン：１／１）を、
図４−７は実施例２３（ゼラチン／シルニジピン：１／１）を、
図４−８は実施例２４（トラガント／シルニジピン：１／１）を、
図４−９は実施例２５（キサンタンガム／シルニジピン：１／１）を、
図４−１０は実施例２６（ポリエチレングリコール／シルニジピン：１／１）を、
図４−１１は実施例２７（カルボキシルビニルポリマー／シルニジピン：１／１）を、
図４−１２は実施例２８（ヒドロキシエチルセルロース／シルニジピン：１／１）を、
図４−１３は比較例３（カルボキシルメチルセルロースナトリウム／シルニジピン：１／１）を示す。

図４−１〜４−１３から、実施例１７〜２８は固体分散体を形成しており、比較例３は固体分散体を形成していないことがわかる。

本発明の固体分散体製剤は、水溶解性が高く、延いては消化管内での溶解性が高く、生物学的利用率の高いシルニジピン類含有固体分散体製剤である。従って、本発明の製剤によって、シルニジピン類の生物学的利用率が改善された製剤が提供できる。
本出願は、日本で出願された特願２００７−０９４６５９（出願日：２００７年３月３０日）および特願２００７−２０９２１３（出願日：２００７年８月１０日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

シルニジピンまたはその薬学的に許容される塩と、メチルセルロースとを含む固体分散体製剤であって、シルニジピンまたはその薬学的に許容される塩１００重量部に対してメチルセルロースを１００重量部以上４００重量部以下含有する、固体分散体製剤。