TR2021005753T - Seli̇neksorun yeni̇ kati di̇spersi̇yonlari - Google Patents

Abstract

Mevcut buluşun amacı, selineksorun, iyileştirilmiş biyoyararlılığa ve geliştirilmiş dissolüsyon özelliklerine sahip katı dispersiyonlarını içeren farmasötik bileşimler temin etmektir. Buluşa göre, selineksorun katı dispersiyonları sıcak eriyik ekstrüzyon yöntemi ile üretilmektedir.

Description

TARIFNAME SELINEKSORUN YENI KATI DISPERSIYONLARI Teknik Alan Mevcut bulus, selineksor ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddelerin kati dispersiyonunu içeren bir farmasötik bilesim ve bunun hazirlanmasina yönelik bir prosesle ilgilidir.

Teknigin Bilinen Durumu Selineksor, kimyasal olarak (Z)-3-(3-(3,5-bis(triflorometil)feniI)-lH-I, 2,4-triazol-1-il)-N'-(pirazin-2il) akrilohidrazid olarak tanimlanir ve yapisal formülü asagidaki gibidir: fî:: H Aiwa US 8999996 82, Selineksor ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, farmasötik bilesimlerini ve CRMl aktivitesi ile iliskili bozukluklarin tedavisi için kullanimini tarif etmektedir.

Selineksor, Seçici Nükleer Ihracat Inhibitörü (SINETM) bilesikleri olarak bilinen yeni bir ajan sinifindaki ilk ilaçtir. Selineksor, kanser hücrelerinin çekirdeginde bulunan ve aktive olan XPO'I'I, kanser hücrelerinin çekirdeginde tutarak tümör süpresörlerini inhibe ederek çalisir. Bu, büyük ölçüde normal hücreleri korurken, kanser hücrelerinin apoptozu (ölümü) ile sonuçlanir. Selineksor ayrica c-myc ve bol-2 gibi onko-protein seviyelerini düsürerek kanser hücrelerinin büyümesini de azaltir.

Teknik Sorun Oral dozaj formlari, yüksek hasta uyumu, uygulama kolayligi, asgari sterilite kisitlamalari ve dozaj formunun tasariminda esneklik nedeniyle en çok tercih edilen ve en sik kullanilan dozaj formlaridir. Bununla birlikte, oral dozaj formlarinin tasarimindaki en büyük zorluk, zayif biyoyararlanimlarindan kaynaklanmaktadir.

Ilaç gelistirmede, yüksek bir oral biyoyararlanim arzu edilmektedir. Biyoyararlanim genellikle "aktif ilacin bir dozaj formundan emilme hizi ve derecesi ve sistemik dolasimda mevcut hale gelmesi" olarak tanimlanir. Çözünürlük, çözünme ve gastrointestinal geçirgenligin ilaç emilim hizini ve derecesini ve biyoyararlanimini kontrol eden temel parametreler oldugu iyi bilinmektedir. Çözünürlük davranisi, farmakolojik yanit için sistemik dolasimda istenen konsantrasyona ulasmak üzere ilaç molekülleri hakkinda en önemli hiz sinirlayici parametrelerden biridir. Bununla birlikte, ABD Farmakopesinde listelenen ilaçlarin üçte birinden fazlasi suda az çözünür veya suda çözünmeyen kategorilerine girmektedir.

Ortalama olarak, yetiskin bir insanin vücudu %60-65 su içerir ve bu nedenle bir ilaç belirli bir sulu çözünürlüge ve kabul edilebilir bir biyoyararlanim derecesine sahip olmalidir. Suda az çözünen ilaçlar, tamamen çözünme ve kan dolasimina emilme sansi elde etmeden önce gastrointestinal sistemden elimine edilme egilimindedir ve bu da düsük biyoyararlanima yol açar.

Bu nedenle, düsük çözünürlüge sahip ilaçlarin çözünürlüklerini iyilestirmek suretiyle oral biyoyararlaniminin arttirilmasi, farmasötik arastirmalarda aktif olan bilim insani için en büyük zorluklardan biri olmaya devam etmektedir.

Etkin maddeler çözünürlüklerine ve bagirsak geçirgenliklerine göre siniflandirilir. Tibbi ürünün çözünmesi ile birlestirildiginde, Biyofarmasötik Siniflandirma Sistemi (BCS), IR kati oral dozaj formlarindan ilaç emilim hizini ve derecesini düzenleyen üç ana faktörü dikkate alir: (1) çözünme, (2) çözünürlük ve (3) bagirsak geçirgenligi. FDA (Biyofarmasötik Siniflandirma Sistemi (BCS) Kilavuzu) tarafindan yayinlanan nihai kilavuza göre, ilaçlar dört sinifa ayrilmistir: Sinif l - yüksek çözünürlüge ve yüksek geçirgenlige sahip, Sinif II - düsük çözünürlüge ve yüksek geçirgenlige sahip, Sinif III - yüksek çözünürlüge ve düsük geçirgenlige sahip ve Sinif IV - düsük çözünürlüge ve düsük geçirgenlige sahip ilaçlar.

Sinif II ve IV ilaçlari, etkili oral uygulama için sorunlu özellikleriyle dikkat çekmektedir.

Suda düsük çözünürlük, formülasyonlarini zorlastirir ve hatta imkansiz hale getirir.

Selineksor "düsük çözünürlüge sahip ilaçlar" sinifindaki ilaçlardan biri olarak, gastrointestinal kanalda hizla emilen düsük çözünürlük ve düsük çözünme hizi ve dolayisiyla düsük biyoyararlanim sorunlari olusturmaktadir. Selineksorun oral uygulamadan sonra biyoyararlanimi düsüktür ve bireyler arasi büyük degisiklige tabidir. Selineksorun biyoyararlanimi çözünmesi ile sinirlidir. Bu nedenle selineksor, ilaç gelistirme bakimindan zayif bir aday olarak degerlendirilebilir. Bununla birlikte, selineksor düsük suda çözünürlügü nedeniyle göz ardi edilemez ve biyoyararlanimini gelistirmek üzere tüm girisimlerde bulunulmalidir.

Etkin maddenin düsük çözünürlük ve biyoyararlanim özelliklerine ek olarak, dozaj formunun bilesimi ilacin biyoyararlanimini da etkileyebilir. Böylece, söz konusu dozaj formunu üretmek için izlenen dozaj formunun ve üretim prosesinin seçilmesi daha kritik hale gelir.

Tuz olusumu ve partikül boyutu azaltma gibi etkin maddenin çözünürlügünü artirmak için yaygin yöntemler her zaman terapötik etkinlik için gerekli yeterli biyoyararlanimla son uçlanmaz.

Mevcut bulus sahipleri formülasyon gelistirme asamasinda birçok sorunla karsilasmis ve selineksorun oral bilesimleri için en uygun üretim yöntemini bulmaya çalismislardir.

Son olarak, selineksorun farmasötik bilesimlerini kati dispersiyonlar (SD) olarak ve özellikle Sicak Eriyik Ekstrüzyon (HME) yöntemi ile üreterek istenen özelliklerde saglamayi basarmislardir.

Yine de, Sicak Eriyik Ekstrüzyon yönteminin seçilmesi, selineksorun stabil ve biyoyararlanimli farmasötik bilesimlerini elde etmek için yeterli olmamistir. Iyi isleyen bir HME süreci ve istikrarli bir ekstrüdat gelistirmek çok zordur, çünkü dikkate alinmasi gereken birçok unsur vardir.

Proses içi stabilitesini etkileyebilecek faktörler, isleme parametreleri (sicaklik, vida hizi, kalip basinci vb.) ve polimerler, plastiklestiriciler, yüzey aktif maddeler vb. kati çözeltinin bilesenleridir.

Polimer tasiyici sistemin seçimi, kompozisyonun ve üretim sürecinin basarili bir sekilde gelistirilmesi bakimindan kritik öneme sahiptir. Ilaç ve polimer dispersiyonu, karisabilirliklerine bagli olarak tek fazli bir sistem veya çok fazli bir sistem olarak bulunur. Tek fazli amorf bir kati dispersiyon sistemi arzu edilir, çünkü çok fazli bir sisteme kiyasla daha iyi bir stabiliteye sahip olma egilimindedir.

Faz ayrimi nedeniyle, çok fazli sistemler ilaç bakimindan zengin bir alan ve polimerden zengin bir alan içerir ve böyle homojen olmayan bir karisim farmasötik bir bilesimde kabul edilemez. Faz ayirma riskini en aza indirmek için, polimer tasiyicinin etkin madde ile iyi karisabilirlige sahip olmasi gerekir.

HME yönteminde kullanilacak uygun bir polimer seçimi yapilmadiginda baska sorunlar ortaya çikabilir. Sicak eriyik ekstrüzyon, sicak eriyikli ekstrüzyon islemine tabi tutulan malzemelere önemli miktarda isi ve kesme gerilmeleri uygular. Bunun sonucunda etkin madde(ler) ve polimerik tasiyici(lar) ilaç/polimer stabilitesinin bozulmasina yol açan kimyasal reaksiyonlara ugrayabilir. Bunu önlemek için, herhangi bir bozulma endisesini ortadan kaldirmak için bilesenlerin kimyasal özellikleri ve stabilitesi izlenmeli ve sicak eriyikli ekstrüzyon islemi sirasinda kimyasal bozulmaya dirençli proseste uygun bir polimer kullanilmalidir. Sicak eriyik ekstrüzyon prosesinde kullanilacak polimerik tasiyici isiya ve basinca dayanikli olmalidir. Ilgili yüksek sicakliklar nedeniyle isiya dayanikli materyallere sicak eriyik ekstrüzyon yöntemi uygulanamaz.

Kalma süresi proses içi stabilitesini etkileyen bir diger faktör olarak belirtilebilir. Isitma fiçisinda daha uzun kalma süresi, daha yüksek oranda bozunmaya neden olabilir. Bu nedenle, en iyi sonucu elde etmek için islem sicakligi, katki maddeleri ve fiçida kalma süresi gibi ihtiyatli seçenekler çok önemlidir.

HME yöntemindeki bir diger zorluk ekstrüzyon sonrasi stabilite saglamaktir. Etkin madde amorf formda kullanilsa bile, bu form istenmeyen yeniden kristalizasyona duyarlidir. Çesitli faktörlere bagli olarak sogutma sonrasinda yeniden kristallesme meydana gelebilir. Örnegin, ögütme gibi mekanik stres, ekstrüzyon isleminden sonra API'nin yeniden kristallesmesini indükleyebilir. Yeniden kristallesmeye neden olan diger faktörler, bilesenlerin su içerigi veya hidrojen baginin varligi gibi API-tasiyici etkilesimleridir. Burada polimer seçimi tekrar kritik öneme sahiptir. Çünkü polimerin moleküler agirligi ve polimer içeriginin orani yeniden kristalizasyonun inhibisyonunda rol oynamaktadir.

Ekstrüzyon sonrasi stabilite ve depolama stabilitesi temel olarak belirli bir zaman diliminde su emilimi ve depolama sicakligindan etkilenir.

Kuskusuz, HME yönteminin avantajlari ile birlikte, mevcut bulus sahiplerinin ugrasmasi gereken çok fazla engel mevcuttu. Ekstrüdatlarin kalitesi ve nihai dozaj formu, HME formülasyonu ve proses gelistirme ile büyük oranda iliskilidir. Istenen ekstrüzyonlari ve nihai dozaj formlarini elde etmek Için ayni anda birçok faktör göz önünde bulundurulmalidir. Bu nedenle, HME fizibilite çalismalari ve ön formülasyon çalismalari, gelistirmeye baslamadan önce dikkatlice incelenmelidir.

Sorunun Çözümü Çözünürlük iyilestirme yöntemleri fiziksel modifikasyon, etkin maddenin kimyasal modifikasyonlari ve diger teknikler olarak siniflandirilabilir. Tuz olusumu, API'Ierin çözücü(ler) içinde çözündürülmesi, iIaç-siklodekstrin kompleksi olusumu, partikül boyutunun küçültülmesi vb. düsük çözünürlüge sahip ilaç moleküllerinin biyoyararlanimini artirmaya yönelik çesitli yöntemler bilinmektedir.

Son yillarda, düsük çözünürlüge sahip ilaç adaylarinin sayisinin artmasi nedeniyle, düsük çözünürlüge sahip ilaç moleküllerinin çözünürlügünü, çözünme oranlarini ve biyoyararlanimini artirmak için kati dispersiyon sistemlerine büyük ilgi vardir. Özellikle, yeni ürünleri verimli bir sekilde üretme kabiliyeti nedeniyle ilaç sektöründe sicak eriyik ekstrüzyon (HME) kullanimi giderek artmaktadir.

Mevcut bulus sahipleri, temel amaçlarinin selineksorun biyoyararlanimini ve terapötik etkinligini artirmak üzere çözünürlügünü artirmak oldugu birçok deney gerçeklestirmistir. Bu deneyler arasinda, mevcut bulus sahipleri, sicak eriyik ekstrüzyon yöntemi ile üretilen selineksor bilesimlerinin harika özellikler gösterdigini bulmuslardir. Mevcut bulus sahipleri, çözünmeyi ve dolayisiyla ekstrüzyonlarin hazirlanmasiyla selineksorun biyoyararlanimini iyilestirmek için selineksora özgü uygun bir sicak eriyik ekstrüzyon yöntemi gelistirmislerdir.

Selineksorun oral kati farmasötik bilesimlerinin, sicak eriyik ekstrüzyon ile üretildiginde gerekli çözünürlük ve biyoyararlanimi gösterdigi bulusu yapilmistir.

Mevcut bulus sahipleri, sicak eriyen ekstrüzyon yöntemini kullanarak sadece artan çözünürlük ve biyoyararlanimi degil, ayni zamanda degisen sicaklik ve nem seviyelerinde iyi stabilite ve dolayisiyla insanda güvenli uygulama da elde etmislerdir.

Mevcut bulus sahipleri, sicak eriyen ekstrüzyon prosesi sirasinda karsilasilan birçok engele ragmen selineksorun stabil amorf ekstrüzyonlarina ulasmislardir.

Mevcut bulus sahipleri, selineksorun farmasötik bilesimlerini yas granülasyon ve kuru granülasyon yöntemleri ile hazirlamis ve bulgularini sicak eriyik ekstrüzyon ile hazirlananlarla karsilastirmislardir. Elde edilen sonuçlara göre yas granülasyon veya kuru granülasyon yöntemleri ile hazirlanan dozaj formlarina göre sicak eriyen ekstrüzyon yöntemi ile çözünme hizi önemli ölçüde artmistir.

Belirtilecek bir baska avantaj olarak, mevcut proses susuzdur, bu nedenle sulu veya baska bir granüle edici ortamin eklenmesinden sonra hidroliz ile meydana gelen herhangi bir potansiyel ilaç bozulmasini önler.

Bu yöntemi kullanarak, mevcut bulus sahipleri selineksorun çesitli gelistirilmis özelliklerini elde etmisler ve ekonomik açidan avantajlar saglamislardir. Mevcut bulus ile üretim süresi azaltilmis, daha az islem adimi, dolayisiyla hizli bir Üretim prosesi ve sürekli bir operasyon, selineksorun oral farmasötik bilesimlerini üretmek Üzere ekonomik bir proses saglamistir.

Bu bulusun bir baska avantaji, selineksorun farmasötik bilesimlerini hazirlamak için solventsiz bir üretim prosesinin gelistirilebilmesidir. Bu nedenle, mevcut bulus temiz ortama katkida bulunur.

Uygun polimer tasiyicisinin seçimi sayesinde homojen bir ekstrüdat ve nihayetinde selineksorun nihai bir dozaj formu elde edilmistir.

Mevcut bulus sahipleri, farkli ilaç yüklemelerine sahip ekstrüdatlari degerlendirmistir.

Zorlu çalismalar ve arastirmalardan sonra, en iyi çözünme profiline ulasmak için selineksorzpolimer oranini optimize etmislerdir.

Selineksorun sicak eriyen ekstrüzyon prosesi sirasinda kullanilacak optimum proses parametrelerini belirlemek için mevcut bulus sahipleri tarafindan çesitli deneyler gerçeklestirilmistir. Bu proses parametreleri sicaklik, basinç, ekstrüder hizi ve malzeme besleme hizini içerir. Bu deneylerin sonucunda, selineksorun biyoyararlanimli farmasötik bilesimi hazirlanirken her biri için optimum degerler belirlenmis ve bu kosullarda çalisilmistir.

Toz X-isini Kirinimi (PXRD), sicak eriyen ekstrüdatlarin kristal özelliklerini belirlemek ve amorf içerigin miktarini belirlemek için kullanilir. Mevcut bulusla elde edilen ekstrüdatlar, PXRD sonuçlarina dayanarak arzu edildigi gibi amorftur.

Mevcut bulusla elde edilen benzersiz amorf kati selineksor çözeltileri, yüksek yüzey alani yüksek arayüz aktivitesi ve partikül morfolojisinin varligindan kaynaklanan üstün çözünme sayesinde önemli ölçüde artirilmis biyoyararlanim saglar.

Sekillerin Kisa Açiklamasi Sekil 1: Sicakta eriyen ekstrüdatlarin üretimine iliskin örnek bir proses Sekil 2: Farkli teknikler kullanilarak üretilmis 20 mg Selineksor tabletlerin çözünmesi Sekil 3: Formül 1'e ait sicakta eriyen ekstrüdatlarin pXRD'si Sekil 4: Formül 2'ye ait sicakta eriyen ekstrüdatlarin pXRD'si Sekil 5: Formül 3'e ait sicakta eriyen ekstrüdatlarin pXRD'si Uygulamalarin açiklamasi Mevcut teknolojiler göz önüne alindiginda, bulusun amaci oral uygulamaya uygun selineksor içeren farmasötik bir bilesim saglamaktir. Özellikle mevcut bulusun amaci, oral uygulamaya yönelik selineksor içeren, yüksek biyoyararlanim, düsük oral biyoyararlanim varyasyonu ve artmis stabilite saglayan farmasötik bir bilesim saglamaktir.

Bu bulusun birinci uygulamasinda, selineksorun farmasötik bilesimi kati dispersiyon teknigi ile üretilir.

Kati dispersiyonlar, bir veya daha fazla etkin maddenin moleküler ve amorf formlarda inert bir tasiyicida veya matriste kati halde dispersiyonu olarak tanimlanabilir. Sistem, baska bir kati hal fazinda dagilmis bir fazin küçük kati hal partiküllerine (örnegin, esasen kristal olmayan veya amorf partiküller) sahiptir. Çözünme ve biyoyararlanimin iyilestirilmesini hedefleyen formülasyonlar için, kati dispersiyonlar genellikle ilacin hidrofilik bir polimer içinde moleküler olarak dagildigi "kati çözeltiler" formunu alir.

Bu bulusta bahsedilen kati dispersiyon, genellikle kristal formdan daha çözünür olan, esasen kristal olmayan veya amorf formda aktif farmasötik bilesen olarak selineksor içerir. "Amorf form", belirli bir yapiya sahip olmayan, yani kristal yapidan yoksun bir partikülü ifade eder.

Burada kullanildigi sekliyle "Selineksor", farmasötik olarak kabul edilebilir ve terapötik olarak etkili bir miktarda selineksor veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, solvatlarini (hidratlar dahil), anhidratlarini, türevlerini, stereoizomerlerini ve stereoizomerlerinin karisimlarini ve/veya esterlerini, ön ilaçlarini, kompleksini veya bunlarin karisimlarini esdeger miktarda içerir.

Kati dispersiyon sistemlerinin hazirlanmasi için çesitli yöntemler bilinmektedir. Bu yöntemler; eritme yöntemi, solvent yöntemi, eritme çözücü yöntemi (eriyik buharlasma), eriyik ekstrüzyon yöntemleri, Iiyofilizasyon teknikleri, eriyik aglomerasyon islemi, yüzey aktif madde kullanimi, elektro lif çekimi yöntemi, süper kritik akiskan (Scf) teknolojisidir.

Sicak eriyik ekstrüzyonu (HME), API(Ier) ve tasiyicinin(larin) bir toz karisiminin bir ekstrüderin isitilmis fiçisindan dönen bir vida ile aktarilmasi ve eriyigin bir kalip araciligiyla düzgün sekilli bir ürüne preslenmesi islemidir. Bu proses sirasinda, polimerler eritilir, genellikle ilacin polimer içinde kati bir dispersiyonunu olusturur ve eriyigi kontrollü sicaklik, basinç, besleme hizi ve vida hizi altinda bir delikten veya kaliptan geçirerek farkli sekil ve boyutlardaki ürünlere dönüsür. Elde edilen ürün veya "kati çözelti" olarak anilir. Karisim, yüksek sicaklik ve basinçta islenir, bu da ilaci matriste kati bir çözeltinin olusumu yoluyla moleküler bir seviyede dagitir.

Baglamdan anlasilacagi gibi `kati dispersiyoni ve “kati çözelti, terimleri 'ekstrüdat' terimini kapsamaktadir.

Farmasötik Vidali ekstrüderler, istenen ekstrüdatöre göre tasarlanmistir ve asagidaki gibi siniflandirilir: i. Tek vida/i ekstrüderler (SSE'i'er): SSE, bir fiçi içinde sürekli dönen bir vidadan olusur. SSE, besleme alanindaki hammaddeyi alir ve daha sonra fiçida kapali bir sarmal vida boyunca iletir. ii. Çift vida/i ekstrüderler (TSE/er): TSE'nin paralel millere monte edilmis iki karistirici tertibati vardir. Iki vidanin kullanilmasi farkli konfigürasyonlara izin verir ve ayni zamanda materyalin hazne araciligiyla beslenmesinden döner Vidaya ve son olarak materyalin ölçekli pompalama bölgesine tasinmasina kadar ekstrüderin tüm bölgelerinde farkli kosullar getirir. TSE'Ierdeki vidalar birlikte dönebilir (ayni yönde) veya ters yönde (zit yönde) dönebilir. TSE'Ierin iki türü de tamamen iç içe geçmis veya iç içe geçmemis olarak siniflandirilabilir. iii. Çok vida/i ekstrüderler (MSE'ler): MSE'Ier ikiden fazla vida içeren ekstrüderlerdir.

Ekstrüzyon makinesinde kullanilan vida sayisina bagli olarak, düzenek degisebilir.

Yukarida bahsedilen ekstrüderin herhangi bir türü, bu bulusa uygun selineksorun farmasötik bilesimlerinin üretilmesinde kullanilabilir.

Son yillarda, sicak eriyen ekstrüzyon (HME) farmasötik alanda büyük ilgi görmüstür.

HME, tipik olarak oral kati dozaj formlari üretmek için kullanilan geleneksel isleme tekniklerine kiyasla birçok avantaj sunmaktadir. Özellikle, çözücülere gerek yoktur, bu da süreci daha çevre dostu ve uygun maliyetli hale getirir. Ölçeklenebilir sürekli isleme, sicak eriyen ekstrüzyonun bir baska avantajidir.

Istenilen özelliklere sahip ekstrüdatlar elde etmek için göz önünde bulundurulmasi gereken çesitli faktörler vardir. Ekstrüdatin kalitesi, proses parametrelerinden birine veya bunlarin kombinasyonlarina bagli olarak önemli ölçüde degisir. Bunlardan bazilarini adlandirmak gerekirse, sicaklik önerilen bulus için dikkate alinmasi gereken önemli bir proses degiskenidir. Sicak eriyen ekstrüzyon yüksek sicaklikta gerçeklestirilir. Isleme sirasinda bilesiklerin bozunmasini veya ayrismasini en aza indirecek bir çalisma sicakligi araligi seçmek önemlidir.

Mevcut bulusa göre, çalisma sicakligi yaklasik 30°C ila 200°C araligindadir. Mevcut bulusa göre, kaliptaki yüksek sicaklik 120-180°C'dir.

Dikkate alinmasi gereken bir diger faktör de basinçtir. Ekstrüder ve kalip alanindaki basinç, ekstrüdatin kalitesi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Tercihen, daha iyi selineksor ekstrüdatlari elde etmek üzere düzgün bir proses gerçeklestirilmelidir.

Mevcut bulusa göre, düzgün bir proses için basinç mümkün oldugunca az tutulmalidir.

Bu bulusun bir diger uygulamasinda, 0,1 kg/saat ile 2,0 kg/saat arasinda bir besleme hizi tercih edilir.

Bu bulusun bir baska uygulamasinda, 100 rpm - 750 rpm ekstrüder devri tercih edilir.

Bu nedenle. bir API olarak selineksor içeren ekstrüdat üretme yöntemi asagidaki adimlardan olusur: - ekstrüderin bir hazneden beslenmesi, - bir eriyik saglamak için API(Ier) ve polimer tasiyici(lar) (ve diger etkin olmayan maddeler) karistirilmasi ve eritilmesi, - eriyigin bir kaliptan ekstrüde edilmesi ve böylece bir ekstrüdatin olusturulmasi; ve - katilasana kadar ekstrüdatin sogutulmasi.

Mevcut bulusa göre selineksorun kati dispersiyonu en az bir polimerik tasiyici, en az bir yüzey aktif madde ve diger yardimci maddeleri içerebilir, ancak bunlarla sinirli degildir.

Polimerik tasiyicilar HME formülasyonlarindaki en önemli yardimci maddelerdir. HME yönteminde kullanilabilen polimerler, en azindan pH ölçeginin bir kisminda, özellikle gastrointestinal (GI) sistemde meydana gelen bir pH'ta hidrofilik veya suda çözünür.

Buradaki kullanisliligini belirleyen bir polimerin yararli bir özelligi, cam geçis sicakligidir (Tg). Uygun suda çözünür polimerler arasinda, bunlarla sinirli olmaksizin, yaklasik 80°C ila yaklasik 180°C`Iik bir Tg'ye sahip olanlar bulunur. Polimer veya polimer karisimi, faydali bir sekilde kullanilmak üzere ortam sicakliginda kati olmalidir ve ürünün depolanmasi, tasinmasi ve kullanilmasi sirasinda tipik olarak deneyimlenen en yüksek sicakliklarda bile kati kalmalidir.

Mevcut bulusun kati dispersiyonu, polimerik tasiyici olarak asagidaki polimerlerden birini içerebilir, ancak bunlarla sinirli degildir: Hidroksipropil selüloz, Hidroksipropilmetil selüloz, Etil selüloz, Polietilen glikol, Polietilen oksit, PolivinilpIrolidon(Povidon) polimerleri, Kopovidonlar, greft PEG-polimer, akrilik asit ester polimerler ve benzerleri.

Tercihen, mevcut bulusun farmasötik bilesimi, bir polivinilpirolidon, vinil pirolidon/vinil asetat kopolimeri (Kopovidon) veya PVAc - PVCVCap - PEG kopolimeri gibi hidrofilik bir polimer olan bir polimer içerir.

Mevcut bulusa göre özellikle tercih edilen üç polimerik tasiyici söyledir: PolivinilpIrolidon 17 PF (Kollidon 17 PF), polivinilpirolidon-ko-vinil asetat 64 (Kollidon® VA 64) ve Soluplus® (polivinil kaprolaktam-polivinil asetat-polietilen glikol asi kopolimeri (PCL-PVAc-PEG).

Povidon, PVP ve polividon olarak da bilinen polivinilpirolidon, iyotlu bir polivinil polimerdir. Saf formunda beyaz ile kirli beyaz arasinda higroskopik toz olarak görünür ve suda kolayca çözünür. PVP, düsük çözünürlüge sahip API'nin islanmasini artirma kabiliyeti nedeniyle mevcut SD formülasyonuna hidrofiliktasiyici olarak dahil edilmistir.

PVP, kristal yüzeyinin etrafinda veya ilaç molekülleri arasinda polimer agi olusturarak API'nin yeniden kristalizasyon sürecini inhibe eder ve geciktirir.

Kopovidon, 1-vinil-2-pirolidon ve vinil asetatin bir kopolimeridir. Kopovidon, cGMP yönetmeliklerine göre 6 kisim vinilpirolidon ve 4 kisim vinil asetatin 2-propanol içinde serbest radikal polimerizasyonu ile üretilir. Zincir yapisina sahip suda çözünür bir kopolimer elde edilir. Kopovidon 105-108°C cam geçis sicakligina sahiptir.

Soluplus greft kopolimeri polietilen glikol, polivinilkaprolaktam ve polivinilasetattan degisen suda çözünür bir kopolimerdir ve suda çözünmeyen ilaçlari çözündürme kapasitesine sahiptir. HME prosesi sirasinda yüksek akiskanlik ve mükemmel ekstrüde edilebilirlik gösterir.

Bu bulusa göre, selineksor polimer tasiyici orani agirlikça 1:0.5 ile 1:100 arasinda olabilir.

Bu bulusun tercih edilen bir uygulamasina göre, selineksor: polimer tasiyici orani tercihen agirlikça 2:3 ile 2:5 arasindadir.

Mevcut bulusa görei selineksor, ekstrüdatin agirlikça yaklasik %5 ila yaklasik %40 miktarinda baz formunda ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, solvatlar (hidratlar dahil), anhidratlar, türevler, stereoizomerler ve stereoizomerlerin karisimlari ve/veya esterler, ön ilaçlar, kompleks veya bunlarin karisimlari olarak esdeger bir miktarda bulunur.

Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, en az bir polimerik tasiyici, ekstrüdatin toplam agirligina göre yaklasik %10 (ala) ila yaklasik %60 (ala) miktarinda bulunur.

Mevcut bulusun diger yönlerine göre, polimer tasiyicilar, ekstrüde dozaj formunun üretimi sirasinda isleme kosullarini iyilestirmek veya nihai ürünün fiziksel ve mekanik özelliklerini iyilestirmek için kati dispersiyona bir plastiklestiricinin dahil edilmesini gerektirebilir. Plastiklestiriciler kirilganligi azaltir ve akiciligi artirir. Polimer tasiyici moleküllerin moleküller arasi ayrilmasini arttirirlar ve böylece polimerin islenebilirligini ve esnekligini gelistirirler. Plastiklestiriciler ekstrüdatin esnekligini daha da arttirir. Bir plastiklestirici dahil edilerek, malzemenin ekstrüzyon sicakligi ve termal bozunmasi azaltilabilir. Mevcut bulusa göre HME prosesinde asagidaki plastiklestiriciler kullanilabilir: triasetin, trietil sitrat, asetil trietil sitrat, asetil tributil sitrat, propilen glikol, gliserin, polietilen glikol, glikol triasetat, dietil ftalat, dibutil sebekat ve dibütilsorbiton monolaurat, metil paraben.

Tercih edilen bir uygulamada, mevcut bulusa uygun kati dispersiyonlar ayrica en az bir yüzey aktif madde de içerir. Yüzey aktif maddelerin daha düsük sicakliklarda islenmesini saglayan plastiklestirici bir etkisi de olabilir. Ayrica, yüzey aktif maddenin dahil edilmesi ekstrüzyon torkunu önemli ölçüde düsürür. Bu nedenle, yaygin olarak kullanilan plastiklestiriciler arasinda yüzey aktif maddelerden bahsedilir.

Suda çözünen polimerin sicak eriyen ekstrüzyonda tasiyici olarak kullanilmasi, gastrointestinal sivinin sulu ortamiyla temas ettiginde kristallesme olasiligini arttirir.

Yüzey aktif maddeler de yeniden kristallesmeyi inhibe ederek burada önemli bir rol Kati dispersiyona dahil edilebilen yüzey aktif maddelere iliskin örnekler, poloksamerler, polisorbatlar, polioksietilen gliseritler, sorbitanin yag asidi monoesterleri, d-tokoferil polietilen glikol süksinat (TPGS), dokusat sodyum, sodyum Mevcut bulusun tercih edilen bir uygulamasina göre, polisorbat 80 polimerin plastiklestirilmesi amaciyla yüzey aktif madde olarak kullanilir.

Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, en az bir yüzey aktif madde, ekstrüdatin toplam agirligina göre yaklasik %1 (ala) ila yaklasik %10 (ala) miktarinda bulunmaktadir.

Mevcut bulusa göre, selineksor ekstrüdatlari baska yardimci maddeler içerebilir.

Bu bulusun tercih edilen bir uygulamasina göre, selineksorun ekstrüdatlari, partiküller arasindaki sürtünmeyi en aza indirmek ve hazneden kalip bosluguna serbest akisa yardimci olmak için glidanlari içerebilir. Glidanlara iliskin örnekler kolloidal silikon dioksit. misir nisastasi, talk ve benzerleridir ancak bunlarla sinirli degildir.

Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, sicak eriyen ekstrüzyon prosesinde glidan olarak kolloidal silikon dioksit kullanilmasi tercih edilir.

Baska bir uygulamaya göre, bu bulusa uygun selineksorun ekstrüdatlari, bozunmaya duyarli polimerlerin stabilitesini artirmak için antioksidanlar içerebilir. Antioksidanlara dair örnekler askorbik asit, EDTA, sitrik asit ve benzerleri olup, ancak bunlarla sinirli degildir.

Mevcut bulusa göre, sicak eriyen ekstrüzyon yöntemi ile hazirlanan selineksor ekstrüzyonlari ayrica çesitli nihai dozaj formlari seklinde de islenir.

Burada 'farmasötik bilesim', 'farmasötik dozaj formu' ve 'nihai dozaj formu' terimleri dönüsümlü olarak kullanilir.

Ekstrüdatlar kaliptan çiktiktan sonra, materyaller sogutulur ve istenen profilleme için ögütmei peletleme veya kalenderleme gibi downstream proseslerine tabi tutulur.

Mevcut bulusun ekstrüdatlari tabletler, granüller, peletler, tabakalar veya toz olarak sekillendirilebilir.

Ekstrüdatlar, silindirik peletler halinde kesilebilir. Bu peletler, geleneksel bir sferonizörde yükseltilmis bir sicaklikta daha da küresel hale getirilebilir.

Alternatif olarak, ekstrüdat granüller halinde ögütülebilir.

Bu bulusun bir uygulamasina göre, zayif sikistirilabilir materyaller, bir kaliptan kesilen çubugun istenen boyutlara kesilmesiyle bir sikistirma prosesi olmadan tablet olarak hazirlanabilir.

Bu bulusun bir diger uygulamasina göre, elde edilen ekstrüdatlar ortam sicakligina sogutulur ve ögütme ve elemeye tabi tutulur. Elde edilen toz veya granüller kapsüllerin içine doldurulur veya selineksor tabletleri elde etmek Üzere sikistirilir.

Toz veya granüller, kapsüllere doldurulmadan önce harici yardimci maddeler ile karistirilabilir. Buradaki kapsüller sert jelatin kapsüller, HPMC kapsüllerdir, ancak bunlarla sinirli degildir.

Bu bulusun bir diger uygulamasina göre, ögütülmüs ekstrüdatlar harici yardimci maddelerle karistirilir ve tabletler halinde sikistirilir.

Harici yardimci maddeler, dolgu maddeleri/seyrelticiler, kaydiricilar, glidanlar ve dagiticilardan olusan gruptan seçilebilir, ancak bunlarla sinirli degildir.

Dolgu maddeleri bir bilesimin boyutunu doldurur, bu da üretimi pratik ve tüketicinin kullanimina uygun hale getirir. Uygun dolgu maddeleri (seyrelticiler) arasinda kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, dibazik kalsiyum fosfat, tribazik kalsiyum sülfat, kalsiyum kabroksimetil-selüloz, selüloz, dekstrin türevleri, dekstrin, dekstroz, fruktoz, laktitol, Iaktoz (örn. spreyle kurutulmus Iaktoz, a- laktoz, ß-Iaktoz, Tablettose®, çesitli derecelerde Pharmatose®, Microtose® veya Fast-Floc®), mikrokristalin selüloz (Avicel PH-102) ve Methocel A®, Methocel A4C®, Methocel A 150®, Metocel A4ivi® gibi metilselüloz polimerleri), hidroksietilselüloz, hidroksipropil- selüloz, L-hidroksipropilselüloz (düsük ikameli), hidroksipropil metilselüloz (HPMC) (örn. Methocel E®, F ve K, Shin-Etsu Metolose 90 SH®), sodyum karboksimetilselüloz, karboksimetilen, karboksimetil hidroksietilselüloz ve diger selüloz türevleri, nisastalar veya modifiye nisastalar (patates nisastasi, bugday nisastasi, misir nisastasi, pirinç nisastasi, prejelatinize dari nisastasi dahil), magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltitol, maltodekstrinler, maltoz, sorbitol, nisasta, sukroz, seker ve ksilitol, eritritol yer alir.

En çok tercih edilen bir uygulamaya göre, dolgu/diluent mikrokristalin selülozdur (Avicel PH- 102).

Kaydiricilar tabletleme prosesini iyilestirdigi için bilesim bir tablet oldugunda özellikle bir kaydirici bulunmasi tercih edilir. Kaydiricilar bilesim maddelerinin bir arada topaklasmasini ve tablet zimbalarina veya kapsül dolum makinesine yapismasini önler ve bilesim karisiminin akiciligini artirir. Kaydiricilar arasinda sodyum oleat, sodyum stearat, sodyum benzoat, sodyum stearat, sodyum klorür, stearik asit, sodyum stearil fumarat, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, magnezyum lauril sülfat, sodyum stearil fumarat, sukroz esterleri veya yag asidi, çinko, polietilen glikol, talk, bunlarin karisimlari, vb. yer alir fakat bunlarla sinirli degildir.

En çok tercih edilen bir uygulamaya göre, kaydirici magnezyum stearattir. Mevcut bulusa uygun farmasötik bilesim ayni zamanda bir glidan da içerebilir. Gidanlar, bilesimin akiciligini artirir. Gidanlar arasinda kolloidal silis, toz selüloz, talk, tribazik kalsiyum fosfat, bunlarin karisimlari, vb. yer alir fakat bunlarla sinirli degildir.

En çok tercih edilen bir uygulamaya göre, glidan kollodial silikon dioksittir.

Bir dagitici, bilesimin yutuldugu anda parçalanmasina yardimci olan bir maddedir.

Dagiticilar çapraz bagli polivinilpirolidon (krospovidon, poliplyplasdone XL®, kollidon CL®) olup bununla sinirli degildir; misir nisastasi ve kurutulmus sodyum nisastasi glikolati gibi nisastalar; misir nisastasi ve kurutulmus sodyum nisastasi glikolati gibi zamklar; alginik asit, sodyum alginat, guar zamki gibi zamklar; kroskarmeloz sodyum; mikrokstalin selüloz ve tuzlari gibi selüloz ürünleri, mikro-ince selüloz, düsük ikameli hidroksipropilselüloz, bunlarin karisimlari, vb.

En çok tercih edilen bir uygulamaya göre, dagitici, kroskarmeloz sodyumdur.

Tabletler kaplanmis veya kaplanmamis olabilir. Mevcut bulusun tercih edilen bir uygulamasina göre tabletler kaplanir.

Bir uygulamaya göre tabletler çabuk salimli kaplama içerir. Çabuk salimli kaplama pirolidon (PVP) gibi selüloz eterlerdir, ancak bunlarla sinirli degildir.

Kaplama tercihen tablet agirliginin %2-4'ü, örnegin selüloz eterler (örnegin hidroksipropil metil-selüloz (HPMC)), polivinil asetat (PVA) veya polivinilpirolidon (PVP) olabilir.

Mevcut bulusla elde edilen etkili bir miktarda selineksor içeren farmasötik bilesim, tedaviye ihtiyaç duyan bir memeliye uygulanir ve böylece CRM1 aktivitesi ile iliskili bozukluklarin tedavisi için bir yöntem saglar.

Asagidaki örnekler mevcut bulusu açiklamak için verilmis olup bulusun kapsamini sinirlandirmamalidir. ÖRNEKLER Sicak Eriyen Ekstrüzyon: Üretim Prosesi Özeti: Tüm bilesenler dogru bir sekilde dagitilir. Polimerik tasiyici, yüzey aktif madde ve diger istege bagli bilesenler birlikte uygun bir elek ile elekten geçirilerek karistirilir.

Selineksor 500 um elekten geçirilir ve ardindan önceki karisimla karistirilir. Asagidaki parametrelerde Sicak Eriyen Ekstrüzyon ve kalenderleme gerçeklestirilir: Besleme hizi: 0,1 Kg/Saat ila 2,0 KgISaat Ekstrüder DEVRI: 100 rpm-750 rpm Sicaklik: Besleyici Bölge-ll Bölge-lll Bölge-lV Bölge-V Bölge-VI Bölge VII Kalip Ekstrüdatlar VariCut Peletleyiciden geçirilir. Ekstrüdatlar, uygun bir elek takilmis parçalama ögütücüsü kullanilarak ögütülür ve 500 um'lik bir elekten geçirildikten sonra granül disi bilesenlerle karistirilir. Yaglanmis karisim uygun aletler kullanilarak sikistirilir ve gerekli agirlik artisini (%2-%4) elde etmek Üzere sikistirilmis tabletler uygun kaplama sistemi ile kaplanir.

Selineksorun farmasötik bilesimleri için üretim süreci, Sekil 1'de sematik olarak özetlenmistir.

Sicak Eriyen Ekstrüzyon - Formül 1 mg Tablet- Formül 1'in bilesimi Asama Bilesen Islev mngablet %(ala) Selineksor Etkin Madde 20,00 10,00 Ekstrüdat Yüzey Aktif Polisorbat 80 5,00 2,50 Kollodial silikon dioksit Glidan 3,00 1,50 Sonrasi Kroskarmeloz sodyum Dagitici 6,00 3,00 (Ekstragranüler Magnezyum Stearat Kaydirici 3,00 1,50 Bilesenler) Kollodial silikon dioksit Glidan 3,00 1,50 Sicak Eriyen Ekstrüzyon - Formül 2 mg Tablet- Formül 2'nin bilesimi Asama Bilesen Islev mgITablet %(ala) Selineksor Etkin Madde 20,00 10,00 Ekstrüdat Yüzey Aktif Polisorbat 80 5,00 2,50 Kollodial silikon dioksit Glidan 3,00 1,50 Sonrasi Kroskarmeloz sodyum Dagitici 6,00 3,00 (Ekstragranüler Magnezyum Stearat Kaydirici 3,00 1,50 Bilesenler) Kollodial silikon dioksit Glidan 3,00 1,50 mg Tablet- Formül 3'ün bilesimi Asama Bilesen Islev mngabIet %(ala) Selineksor Etkin Madde 20,00 10,00 Ekstrüdat Soluplus Tasiyici/Polimer 30,00 15,00 Polisorbat 80 Yüzey Aktif Madde 4,00 2,00 Kollodial silikon dioksit Glidan 3,00 1,50 Sonrasi Kroskarmeloz sodyum Dagitici 6,00 3,00 (Ekstragranüler Magnezyum Stearat Kaydirici 3,00 1,50 Bilesenler) Kollodial silikon dioksit Glidan 3,00 1,50 Karsilastirmali Örnekler: Kuru Granülasyon: Kuru Granülasyon - Karsilastirmali Bilesen Islev mngablet %(ala) Intragranüler Selineksor (Mikronize) Etkin Madde 20,00 6,67 Sodyum Iauril sülfat Yüzey Aktif Madde 10,00 3,33 Laktoz Monohidrat Seyreltioi 125,00 41,67 Kroskarmeloz sodyum Dagitici 3,00 1,00 Ekstragranüler Kroskarmeloz sodyum Dagitici 3,00 1,00 Kollodial silikon dioksit Glidan 3,00 1,00 Kaydirici Magnezyum Stearat Kaydirici 3,00 1,00 Yas Granülasyon: Yas Granülasyon - Karsilastirmali Intragranüler Selineksor (Mikronize) Etkin Madde 20,00 10,00 Laktoz Monohidrat Seyreltici 71,00 35,50 Kroskarmeloz sodyum Dagitici 3,00 1,50 Baglayici Çözelti Povidon K 30 Baglayici 15,00 7,50 Sodyum Iauril sülfat Yüzey Aktif Madde 10,00 5,00 Saf su Çözücü Ekstragranüler Kroskarmeloz sodyum Dagitici 4,00 2,00 Kollodial silikon dioksit Glidan 3,00 1,50 Kaydirici Magnezyum Stearat Kaydirici 3,00 1,50 HME Formül 1, HME Formül 2, HME Formül 3 ve kuru granülasyon ve yas granülasyon yöntemleriyle hazirlanan iki karsilastirmali örnegin in vitro çözünme hizi testleri gerçeklestirilmistir. Çözünme, 0,1 N HCI içeren 900 ml ortam kullanilarak 50 mm'lik bir çalkalama hizinda dönen USP Tip-2 palet kullanilarak gerçeklestirilmistir.

Sicaklik deney boyunca 37°C ± 2°C'de tutulmustur. Örnekler önceden belirlenmis zaman araliklariyla her kaptan geri çekilerek analiz edilmistir.

Sicak eriyen ekstrüzyon ile hazirlanan tüm bilesimler ve iki karsilastirmali örnek için sonuçlar Tablo 1 ve Sekil 2'de görülebilir. Bu sonuçlara göre sicak eriyen ekstrüzyon yönteminin selineksorun çözünürlük özelligini arttirdigi açikça görülebilmektedir.

Böylece, ihtiyaç duyan bir memeliye uygulanmasi için istenen salim profiline sahip selineksor dozaj formlari elde edilebilir.

Tablo 1: Farkli teknikler kullanilarak üretilen 20 mg'lik Selineksor Tabletlerinin Çözünmesi Zaman Sicak Eriyen Sicak Eriyen Sicak Eriyen Kuru Yas Noktalari ekstrüzyon ekstrüzyon ekstrüzyon GranülasyonGranülasyon 5 8 28 18 30 Kalitatif PXRD çalismalari bir X-isini difraktometresi kullanilarak gerçeklestirilmistir. kirinim açisi (20) araliginda taranmistir: kaynak, nikel filtreli Cu-Ka radyasyonu; voltaj 40 W; akim 30 mA; ve tarama hizi 2,0000 (derece/dak.). Ekstrüdatlar, tarama yapilmadan önce ince toz elde etmek için ögütülmüstür. Ekstrüdatlarin kristal yapisini arastirmak için X-isini difraktometrisi yapilmis ve istenildigi gibi amorf yapi gözlenmistir.

Bu nedenle, mevcut bulus sirasiyla Formül 1, Formül 2 ve Formül 3'ün Sicak Eriyen Ekstrüzyon ile elde edilen Sekil 3, Sekil 4 ve Sekil 5'in temsili pXRD paternlerine sahip amorf kati dispersiyonlarini sunmaktadir.

Kati dispersiyonlarin stabilitesi, stabil amorf kati dispersiyonun hizli seçimine izin veren açik durumda 40°C /%75BN'de hizlandirilmis kosullar altinda numunelerin 15 gün inkübe edilmesiyle gerçeklestirilmistir. Ilacin fiziksel durumunu degerlendirmek için, örnekler pXRD ile karakterize edilmistir. Numunelerin XRD analizi sonuçlari, ilacin amorf formunun bu saklama süresi boyunca korundugunu göstermistir.

Mevcut bulusa konu olan bilesimlerin ya kati çözelti morfolojisi sergiledigi ya da bulusa konu olan bilesimlerin esasen amorf oldugu düsünülmektedir. Bu morfolojilerin herhangi biri ve tümü burada “içinde çözünmüs”, “moleküler olarak dagilmis”, bunlar burada bulusun bilesimlerini hazirlamanin çesitli asamalarinda açiklamak Için kullanilir.

Claims (1)

1. ISTEMLER Selineksor ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir polimerik tasiyicinin kati dispersiyonunu içeren bir farmasötik bilesim. Istem 1'de bahsedilen kati dispersiyon, selineksorun baz formunda ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, solvatlari (hidratlar dahil), anhidratlari, türevleri, stereoizomerleri ve stereoizomerlerin karisimlari ve/veya esterleri, ön ilaçlari, kompleksi veya bunlarin karisimlarini esdeger bir miktarda içerir. istem 1'de bahsedilen kati dispersiyon olup, özelligi kati dispersiyona göre agirlikça yaklasik %5 ila yaklasik %40 miktarinda selineksor bulunmasidir. istem 1'de bahsedilen kati dispersiyon olup, özelligi selineksorun amorf formda bulunmasidir. istem 1'de bahsedilen kati dispersiyon olup, özelligi en az bir polimerik tasiyicinin agirlikça yaklasik %10 ila yaklasik %60 miktarinda bulunmasidir. istem 1'de bahsedilen kati dispersiyon olup, özelligi en az bir polimerik tasiyicinin hidroksipropil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz, etil selüloz, polietilen glikol, polietilen oksit, polivinilpirolidon (povidon) polimerleri, kopovidonlar, greft PEG-polimeri, akrilik asit ester polimerleri ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir. istem 1'de bahsedilen kati dispersiyon olup, özelligi en az bir polimerik tasiyicinin polivinilpirolidon (Kollidon 17 PF), vinil pirolidon/vinil asetat kopolimeri (Kopovidon, Kollidon VA64), PVAC - PVCAP - PEG kopolimeri (Soluplus) ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir. istem 1'de bahsedilen kati dispersiyon ilaveten farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yüzey aktif madde içerir. istem 8'de bahsedilen kati dispersiyon olup, özelligi en az bir yüzey aktif maddenin noniyonik olmasidir. 10. istem 8'de bahsedilen kati dispersiyon olup, özelligi kati dispersiyona göre agirlikça yaklasik %1 ile yaklasik %10 miktarinda en az bir yüzey aktif madde bulunmasidir. Istem 8'de bahsedilen kati dispersiyon olup, özelligi en az bir yüzey aktif maddenin poloksamerler, polioksietilen gliseritler, sorbitanin yag asidi monoesterleri, polisorbatlar, a-tokoferil polietilen glikol süksinat (TPGS), dokusat sodyum, sodyum laurii sülfat ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir. Istem 8'de bahsedilen kati dispersiyon olup, özelligi en az bir yüzey aktif maddenin Polisorbat 80 olmasidir. Istem 1'de bahsedilen kati dispersiyon ilaveten en az bir glidan içermektedir. Istem 13'te bahsedilen kati dispersiyon olup, özelligi en az bir glidanin kolloidal silikon dioksit içermesidir. Kati dispersiyon hazirlamaya iliskin bir proses olup, asagidakileri içerir: Selineksor ve en az bir polimerik tasiyicinin karistirilmasi, karisimin (a) yüksek sicakliga tabi tutulmasi yari kati karisimin (b) ekstrüde edilmesi ve elde edilen ekstrüdatin, içinde esasen kristal olmayan bir formda dagilmis selineksor içeren bir kati matris saglamak üzere sogutulmasi. istem 15'e göre hazirlanan kati dispersiyon, selineksorun baz formunda ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, solvatlari (hidratlar dahil), anhidratlari, türevleri, stereoizomerleri ve stereoizomerlerin karisimlari ve/veya esterleri, ön ilaçlar, kompleks veya bunlarin karisimlarini esdeger bir miktarda içerir. istem 15'e göre hazirlanan bir kati dispersiyon, amorf formda selineksor içerir. istem 15'e göre en az bir polimerik tasiyici, hidroksipropil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz, etil selüloz, polietilen glikol, polietilen oksit, polivinilpirrolidon (povidon) polimerleri, kopovidonlar, greft PEG kopolimeri, akrilik asit ester polimerleri ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. istem 15'te bahsedilen en az bir polimerik tasiyici, polivinilpirolidon (Kollidon 17 PF), vinil pirolidon/vinil asetat kopolimeri (Kopovidon, Kollidon VA64), PVAc-PVCap- PEG kopolimeri (Soluplus) ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmektedir. istem 15'e göre hazirlanan bir kati dispersiyon ilaveten en az bir yüzey aktif madde Istem 20'de belirtilen en az bir yüzey aktif madde noniyonik yüzey aktif maddedir. istem 20'ye göre en az bir yüzey aktif madde poloksamerler, polioksietilen gliseritler, sorbitanin yag asidi monoesterleri, polisorbatlar, a-tokoferil polietilen glikol süksinat (TPGS), dokusat sodyum, sodyum laurii sülfat ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. istem 20'ye göre en az bir yüzey aktif madde Polisorbat 80'dir. istem 15'e göre hazirlanan bir kati dispersiyon en az bir glidan içerir. Istem 24'e göre en az bir glidani kolloidal silikon dioksittir. istem 15'te bahsedilen proses olup, özelligi bahsedilen yüksek sicakligin yaklasik 70°C ila yaklasik 250°C olmasidir. Istem 15'te bahsedilen proses olup, özelligi bahsedilen yüksek sicakligin yaklasik 120°C ila yaklasik 180°C olmasidir. istem 1'de bahsedilen kati dispersiyonu içeren agizdan verilebilir bir farmasötik dozaj formu.