KR20100134557A - 고체 약제학적 투여 제형 - Google Patents

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KR20100134557A
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아마르 룰라
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씨아이피엘에이 엘티디.
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Abstract

불수용성 중합체 및/또는 수용성 중합체와 조합된, 발라시클로비르, 올란자핀, 보리코나졸, 토포테칸, 아르테수네이트, 아모디아퀸, 구굴로스테론(guggulosterone), 라미프릴, 텔미사르탄, 티볼론, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 암로디핀, 에제티미브, 페노피브레이트, 타크롤리무스, 발간시클로비르, 발사르탄, 클로피도그렐, 에스트라디올, 트렌볼론, 에파비렌즈, 메트포르민, 슈도에페드린, 베라파밀, 펠로디핀, 발프로산/소디움 발프로에이트, 메살라민, 히드로클로로티아지드, 레보술피리드, 넬피나비르, 세픽심 및 세포독심(cefpodoxime) 프록세틸로부터 선택된 하나 이상의 약제학적 활성 물질을 포함하는 고체 단위 투여 제형을 포함하는 약제학적 조성물. 또한 상기 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 개시된다.

Description

고체 약제학적 투여 제형{Solid pharmaceutical dosage form}
본 발명은 수용성 중합체 또는 불수용성 중합체 또는 상기 두 중합체의 조합 중에 미세 입자로 분산된 약제학적 활성 성분을 포함하는 고온-용융 압출(hot-melt extruded) 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
하나 이상의 중합체 담체에 미세하고 균일하게 분산된 활성 화합물로 이루어진 약제학적 제제는 고체 분산액(solid dispersion), 유리 용액(glass solution), 분자 분산액(molecular dispersion), 및 고체 용액(solid solution)으로 기술된다. 용어 고체 분산액은 활성 화합물이 굵은(coarse) 크기 내지 미세한(fine) 크기의 범위에 있는 비활성 부형제 담체에 분산된 것인 약제학적 제제(pharmaceutical preparation)를 기술하기 위한 일반적 용어로 이용되었다. 유리 용액, 분자 분산액, 및 고체 용액은 구체적으로 결정질 활성 화합물의 무정형이 인-시투(in-situ)로 형성되고 고온-용융 압출(hot-melt extrusion) 공정 동안 중합체 매트릭스 내에 분산된 것인 제제를 의미한다.
다수의 연구자들은 고온-용융 기법을 이용하여 다양한 활성 화합물과 중합체 담체로 그와 같은 제제를 제조하였다. Rosenberg와 Breitenbach는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비닐피롤리돈/비닐아세테이트(PVPVA) 공중합체, 또는 히드록시알킬셀룰로오스와 같은 염 및 중합체와 함께 비이온성 형태로 활성 화합물을 용융 압출하는 것에 의해 고체 용액을 제조하였다. Six 등, Brewster 등, Baert 등, 및 Verreck 등은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유드라지트(Eudragit) ElOO, PVPVA, 및 유드라지트 ElOO과 PVPVA의 조합을 포함한 다양한 중합체 담체에 의한 고온-용융 압출에 의해 개선된 용해 속도를 갖는 이트라코나졸의 고체 분산액을 제조했다. Forster 등은 결정질 형태 대비 개선된 용해를 보이는, PVP 및 PVPVA 중의 난수용성 약물(poorly water soluble drug) 인도메타신, 니페디핀, 및 톨부타미드를 갖는 무정형 유리 용액을 제조하였다. 이 문헌에서, 25℃ 및 75% 상대적 습도에서 압출물의 보관 후에, 1:1의 비로 인도메타신과 중합체를 포함하는 조성물만이 완전히 무정형으로 남았다. 나머지 약물의 제제와 증가된 인도메타신 농도를 갖는 제제는 보관시 재-결정화를 보였다. 이 재-결정화는 활성 화합물의 용해 속도를 유의성 있게 감소시키는 것으로 확인되었다. 또한, 본 연구에서 안정성 연구는 상승된 온도에서 수행되지 않았다는 것에 주목해야 한다. 상승된 온도는 재결정화의 발생 및 정도를 증가시킬 것으로 예상된다. 이전의 참조문헌은 고온-용융 압출 기법에 의해 제조된 무정형 분산액의 내재된 불안정성을 밝힌다. 다수의 문헌이 무정형 고체 분산액의 제조 및 결과적인 약물 용해 속도의 개선을 입증하나, 그와 같은 제제의 보관시 안정성을 논의하는 문헌은 거의 없다. Foster 등의 연구 및 무정형 시스템의 열역학의 이해로부터, 보관시 무정형 고체 분산액 제제의 재결정화가 통상적인 문제라는 결론이 도출될 수 있다. 무정형 상태(amorphous state)는 열역학적으로 준안정(metastable)적이며, 따라서, 무정형 화합물이 시간의 경과에 따라, 및 온도의 상승 및 수분으로의 노출과 같은 변화에 반응하여 안정한 결정질 구조(conformation)를 취할 것으로 예상된다. 압출된 제제에서, 무정형 약물 입자들이 보관 시간의 증가, 상승된 온도, 또는 수분으로의 노출에 따라 응집되고 결정화되며, 반드시 담체로부터 침전된다. 보관 동안 상 분리(phase separation)로의 이 진행은 시간 의존적 용해 프로파일을 초래한다. 시간의 경과에 따른 용해 속도의 변화는 약제학적 제품의 성공적 상업화를 불가능하게 한다.
높은 약물 부하(drug loading)를 갖는 안정한 단일상 무정형 분산액 제조의 어려움을 전술된 것과 같은 참조문헌으로부터 볼 수 있다. 가공 중 또는 보관 중 활성 화합물의 제2상의 출현은 시간 의존적 2상 용해 프로파일(biphasic dissolution profile)을 초래하고, 따라서, 허용가능한 약제학적 제제로 간주되지 않을 것이다.
난수용성 약물의 개선된 용해 속도를 보이는 고온-용융 압출에 의한 고체 분산액의 성공적인 제조에 대한 다수의 보고가 있으나, 이 기술에 기반한 시판된 많은 제품의 부재가 안정성 문제가 그와 같은 약제학적 제제의 성공적인 상업화에 대한 주요한 장애로 남아있다는 증거이다.
마이크로미터 내지 나노미터 크기 범위의 미세한 약물 입자들을 제조하는 여러 방법들이 약제학 문헌에 공지되어 있다. 이 방법들은 3개의 주요한 카테고리로 분류될 수 있다: (1) 기계적 분무화(mechanical micronization) (2) 용액 기반 상 분리(solution based phase separation) 및 (3) 신속 동결 기법(rapid freezing techniques).
약제학 문헌에 마이크로- 내지 나노-크기 약물 입자의 제조를 위한 다수의 용액 기반 상 분리 방법들이 개시되었다. 보다 널리 공지된 방법 중 일부는 분무 건조, 유화(emulsification)/증발, 용매 추출, 및 복합 코아세르베이션(complex coacervation)이다. 보다 덜-알려진 방법들 중 일부가 간략성을 위해 개별적인 예시 참조문헌과 함께 하기에 열거된다: a) 가스 반용매 침전(gas antisolvent precipitation, GAS) - (27) 및 WO9003782, EP0437451; b) 압축 반용매(compressed antisolvent)에 의한 침전(PCA) - (28) 및 US 5,874,029; c) 에어로졸 용매 추출 시스템(aerosol solvent extraction system, ASES) - (29); d) 수용액으로의 증발성 침전(evaporative precipitation into aqueous solution, EPAS) - (30) US 특허출원 20040067251; e) 초임계 반용매(supercritical antisolvent, SAS) - (31); f) 초임계 유체에 의한 용액-강화 분산(solution-enhanced dispersion by supercritical fluids, SEDS) - (32); g) 초임계 용액으로부터 수용액으로의 고속 확장(rapid expansion from supercritical to aqueous solutions, RESAS) - (33); 및 h) 반-용매 침전. 마이크로-크기 입자 또는 나노-크기 입자를 제조하기 위한 동결 기법이 개별적인 예시 참조문헌과 함께 하기에 열거된다: a) 액체로의 분무 동결(spray freezing into liquid, SFL) - (34) WO02060411, US2003054042; 및 b) 초고속 동결(ultra rapid freezing, URF) - (35). 용액-기반 상 분리 또는 고속 동결 기법에 의해 제조된 미세 약물 입자들은 종종 무정형이라는 것에 주목해야 한다. 이 무정형 입자들은 높은 용융점 또는 유리 전이 온도를 갖는 하나 이상의 부형제 담체와의 제조 공정 동안 복합체 형성(complexation) 또는 코팅에 의해 안정화될 수 있다. 안정화된 무정형 미세 약물 입자들은 결정형 미세 약물 입자들과 동일한 방식으로 본 발명의 제제로 제제화될 수 있다. 고온-용융 압출 공정의 높은 전단(shear)은 무정형 약물 입자들(높은 표면 에너지 때문에 압출 전에 응집될 가능성이 높음)을 안정화시키고 비-가용화시키는 담체로 효과적으로 분리시키고 분산시켜 응집된 입자들을 담체 시스템에 의해 가공 및 보관시 응집 및 응괴(agglomeration)에 대해 안정화된 일차 입자들로 분리시킬 것이다. 무정형약물 입자들과 복합체를 형성하거나 또는 이들을 코팅하는 부형제 시스템이 고온-용융 압출 및 보관 동안 안정화시키고 비-가용화시키는 담체 매트릭스에 분산된 무정형 약물-함유 입자 도메인의 재결정화를 방지할 것이다. 전통적인 무정형 분산액 대비 이 형태의 무정형 분산액의 잇점은 무정형 약물 입자들이 담체 시스템에 의한 결정질 약물 입자들의 가용화에 의해 인 시투로(in situ) 형성되는 것이 아니기 때문에, 미세 무정형 약물 입자들의 형성이 담체 시스템 중 약물의 용해도에 의존하지 않는다는 것이다.
전술된 것들과 같은 공정에 의해 제조된 미세 약물 입자들은 강한 표면 에너지를 보여서 입자들 간에 강한 점착력(cohesive force)을 갖는다. 미세 입자들의 분말은 박리력(force of detachment)이 입자 질량에 의존적이고, 미세 입자의 경우 질량이 작기 때문에 응집할 가능성이 있다는 것이 알려져 있다. 따라서, 개별적인 미세 입자들 간의 점착력은 박리력보다 더 크고, 따라서, 입자 응집체가 형성되고, 응집의 정도는 입자 크기의 감소에 따라 증가된다.
미세 입자들의 응집은 겉보기 입자 크기(apparent particle size)의 증가를 초래하고, 결과적으로 입자 크기 감소가 다소 중화된다. 입자 크기 감소의 완전한 잇점, 즉, 가속된 용해 속도를 달성하기 위해, 투여되면 응집체가 개별적인 입자들로 분리되어야 한다.
보관에 따른 입자 응집은 또한 겉보기 입자 크기의 증가 및 그에 따른 용해 속도의 감소를 유발한다. 미세 약물 입자를 포함하는 이상적인 고체 투여 제형의 제조에서, 가공 동안 담체 시스템에 의해 응집체는 개별적인 입자들로 분리되고 안정화될 것이다. 담체 시스템은 또한 주변 온도 및 가속 온도와 습도 조건에서 보관 시 입자 응집 및 응괴(agglomeration)를 방해하는 기능을 할 것이다.
전술된 것과 같은 선행 기술 예들은 미세 약물 입자들을 포함하는 고온-용융 압출된 조성물로부터의 약물의 전달을 위한 본 발명의 유리한 특성에 대한 지속적인 요구를 보여준다.
WO02/35991은 고온-용융 압출 및 구체화(spheronization)에 의한 구체화된 펠렛의 제조 방법을 개시한다.
WO97/49384는 선택적으로 가소제로서 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 치료 화합물과 고분자량 폴리에틸렌 옥시드(PEO)의 고온-용융 압출 혼합물을 포함하는 약제학적 제제를 개시한다.
US20040253314는 40 내지 75 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 공중합된(radically copolymerized) C1 -4 알킬 에스테르를 포함하는 메타크릴레이트 공중합체 및 약제학적 활성 성분을 포함하는 용융 압출 제제를 개시한다.
EP1663183은 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 수용성 중합체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제의 고체 분산액을 포함하는 고체 약제학적 투여 제형으로서, 상기 수용성 중합체는 약 50℃ 이상의 Tg(glass transition temperature)를 갖는 것인 고체 약제학적 투여 제형을 개시한다.
WO2007068615는 이소부티르산 (2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-2-아지도-3,4-비스-이소-부티릴옥시-테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르; 히드로클로라이드 염 (I) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)/폴리프로필렌 글리콜(PPG) 블럭 공중합체를 포함하는 고온 용융 압출에 의해 제조된 고체 현탁액을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV)의 치료를 위한 약제학적 조성물을 개시한다.
US20070071813은 약제학적 활성 성분과 수용성 폴록사머(poloxamer)가 다른 성분들과의 혼합 전에 고온 용융 압출에 의해 가공되는 것인 약제학적 정제 조성물을 제조하는 방법을 개시한다.
본 발명의 목적은 미세 약물 입자의 높은 약물 부하, 바람직하게는 하나 이상의 약제학적 활성 성분을 포함하는 경구 조성물 중의 미세 약물 입자의 높은 약물 부하를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 고온-용융 압출 기법에 의해 제조된, 하나 이상의 중합체 담체에 미세하고 균일하게 분산된 활성 화합물을 포함하는 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 제조 용이성을 갖는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 전통적인 고체 분산액의 물리적 불안정성의 문제 및 결과적인 시간-의존적 약물 방출 프로파일을 고온-용융 압출을 통해 열역학적으로 안정한 결정질 상태 또는 무정형 상태의 미세 약물 입자를 개별적인 약물 입자들을 분리하고 단리시키기 위해 작용할 중합체 담체로 분산시켜서, 가공 및 보관 동안 응집 및 응괴를 방지하는 것에 의해 해결한다.
발명의 요약:
본 발명의 일 양태에 따르면, 하나 이상의 약제학적 활성 성분 및 하나 이상의 수용성 또는 불수용성 중합체 또는 이들의 조합 및 하나 이상의 선택적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 고온 용융 압출된 약제학적 조성물이 제공된다.
적합한 경우, 각 성분은 유리 염기 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물로 제공될 수 있다.
고온 용융 압출된 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체 경구 약제학적 조성물로 제공된다.
본 발명의 제2 양태에 다르면, 하나 이상의 약제학적 활성 성분 및 하나 이상의 수용성 또는 불수용성 중합체 또는 그의 조합 및 하나 이상의 선택적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 고온 용융 압출시키는 것에 의해 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 하나 이상의 수용성 중합체 또는 불수용성 중합체의 존재 또는 부재 하에 하나 이상의 약제학적 활성 성분을 용융시키는 것에 의해 고체 경구 약제학적 조성물을 제조하는 용융 압출 방법으로서, 하나의 성분은 용융되고 다른 성분은 용융물(melt)에 분산되어 고체/유리성(glassy) 용액 및/또는 현탁액에 분산되는 것인 방법이 제공된다.
성분들의 혼합은 용융액의 형성 전, 그 형성 동안 또는 그 후에 일어날 수 있다.
약제학적 활성 성분은 바람직하게는 파라세타몰, 올란자핀, 발사르탄, 클로피도그렐, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 암로디핀, 에제티미브, 페노피브레이트, 보리코나졸, 토포테칸, 아르테수네이트, 아모디아퀸, 구굴로스테론(guggulosterone), 라미프릴, 텔미사르탄, 티볼론, 타크롤리무스, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 에스트라디올, 트렌볼론, 에파비렌즈, 메트포르민, 슈도에페드린, 베라파밀, 펠로디핀, 발프로산/소디움 발프로에이트, 메살라민, 히드로클로로티아지드, 레보술피리드, 넬피나비르, 세픽심(cefixime) 및 세포독심(cefpodoxime) 프록세틸 중 하나 이상으로부터 선택된다.
이전 단락에서 언급된 활성 성분들 각각은 적합한 경우, 유리 염기로서, 또는 그의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물의 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 본 명세서 전체에서, 활성 물질에 대한 지칭은 적합한 경우, 유리 염기, 또는 그의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
발명의 상세한 설명:
전술되고 후술되는 바와 같이, 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명이 열역학적으로 안정한 결정질 상태 또는 안정화된 무정형 상태인 미세한 약물 입자들을 고온 용융 압출을 통해 개별적인 약물 입자들을 분리하고 단리시켜, 가공 및 보관 동안 응집 및 응괴를 방지할 중합체 담체로 분산시키는 것에 의해 미세 약물 입자들을 포함하는 유리한 투여 제형을 달성하기 위해 제제화될 수 있다는 것을 발견했다.
본 발명에 따른 투여 제형은 탁월한 안정성을 특징으로 하고, 특히, 활성 성분(들)의 재결정화 또는 분해에 대한 높은 내성을 보인다.
적합하게는, 본 발명에 따른 제제는 고체 투여 제형, 편리하게 단위 투여 제형으로 제공되고, 경구 및/또는 구강(buccal) 투여에 적합한 투여 제형을 포함한다.
본 발명에 따른 고체 투여 제형은 바람직하게는 정제의 형태이나, 분말, 펠렛(pellet), 캡슐 및 사쉐(sachet)와 같은 다른 통상적인 제형이 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 제제는 하나 이상의 약제학적 활성 성분이 하나 이상의 수용성 또는 불수용성 중합체, 또는 그의 조합, 및 하나 이상의 선택적인 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합되는 것인 정제 투여 제형이다.
본 발명에 따르면, 약제학적 활성 성분은 진통제, 항염증제, 충혈제거제, 호르몬, 항암제, 항말라리아제, 항진균제, 항정신병제, 항바이러스제, ACE 저해제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, HMG-Co 리덕타아제 저해제, 항고지질혈증제, 면역억제제, 항혈소판제(antiplatelet agent), 스테로이드, 역전사효소 저해제, 프로테아제 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물 및/또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 활성 성분은 파라세타몰, 올란자핀, 발사르탄, 클로피도그렐, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 암로디핀, 에제티미브, 페노피브레이트, 보리코나졸, 토포테칸, 아르테수네이트, 아모디아퀸, 구굴로스테론, 라미프릴, 텔미사르탄, 티볼론, 타크롤리무스, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 에스트라디올, 트렌볼론, 에파비렌즈, 메트포르민, 슈도에페드린, 베라파밀, 펠로디핀, 발프로산/소디움 발프로에이트, 메살라민, 히드로클로로티아지드, 레보술피리드, 넬피나비르, 세픽심 및 세포독심 프록세틸로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
정제 제제는 보다 높은 안정성, 상이한 약제들 간의 화학적 상호작용의 보다 낮은 위험성, 보다 작은 용적(bulk), 정확한 투여, 및 제조 용이성 때문에 바람직한 고체 경구 투여 제형이다.
바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 수용성 또는 불수용성 중합체 또는 이들의 조합과 함께 하나 이상의 약제학적 활성 성분의 고온 용융 압출을 포함하는 고온 용융 압출 기법을 통해 가공될 수 있다.
용융 압출(melt extrusion) 방법은 파라세타몰, 올란자핀, 발사르탄, 클로피도그렐, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 암로디핀, 에제티미브, 페노피브레이트, 보리코나졸, 토포테칸, 아르테수네이트, 아모디아퀸, 구굴로스테론, 라미프릴, 텔미사르탄, 티볼론, 타크롤리무스, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 에스트라디올, 트렌볼론 및 에파비렌즈와의 이용을 위해 특히 바람직하다.
일반적 용어로, 고온 용융 압출 방법은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 압출기(extruder)에서 수행된다.
용융-압출 공정은 하나 이상의 약물, 중합체 및 부형제의 균일한 용융물을 제조하는 단계, 및 상기 용융물을 응고될 때까지 냉각시키는 단계를 포함한다. "용융(melting)"은 하나의 성분이 다른 성분에 균일하게 임베딩될 수 있는 액체 또는 고무(rubbery) 상태로의 전이를 의미한다.
일반적으로, 하나의 성분은 용융되고 나머지 성분들은 용융물에 용해되어, 용액을 형성할 것이다. 용융은 통상적으로 중합체의 연화점(softening point)보다 높은 온도에서의 가열을 포함한다. 용융물의 제조는 다양한 방법으로 일어날 수 있다. 성분들의 혼합은 용융물의 형성 전에, 형성 동안, 또는 그 후에 일어날 수 있다. 예를 들면, 성분들이 먼저 혼합되고, 용융 압출되거나 또는 동시에 혼합되고 용융 압출될 수 있다. 통상적으로, 활성 성분들을 효율적으로 분산시키기 위해 용융물을 균질화한다. 또한, 중합체를 먼저 용융시키고, 그 후, 활성 성분을 혼합하고 균질화시키는 것이 편리할 수 있다.
통상적으로, 용융 온도는 약 70℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 180℃, 가장 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 150℃의 범위이다.
적합한 압출기는 단축 압출기(single screw extruder), 치합형 압출기(intermeshing screw extruder), 또는 다축 압출기(multiscrew extruder), 바람직하게는 동-방향으로 회전하거나 또는 역-방향으로 회전할 수 있고(counter rotating), 선택적으로 반죽 디스크(kneading disk)가 장착될 수 있는 이축 압출기(twin screw extruder)를 포함한다. 작동 온도는 사용된 압출기의 종류, 또는 사용된 압출기 내의 배열의 종류에 의해 결정될 것이다.
압출물은 비드, 과립, 튜브, 가닥(strand) 또는 원통형일 수 있고, 이는 원하는 형태로 더 가공될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 '압출물(extrudate)'은 하나 이상의 중합체 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 하나 이상의 약물의 고체 생성물 용액, 고체 분산액 및 유리 용액을 의미한다.
바람직한 구체예에 따르면, 하나 이상의 활성 약물 및 중합체 및 선택적인, 약제학적으로 허용가능한 부형제의 분말 혼합물(powder blend)이 압출기의 가열된 배럴(barrel)을 통해 단축 압출기의 회전축(rotating screw)에 의해 전달되고 그에 의해 상기 분말 혼합물이 용융되고, 용융된 용액 생성물이 컨베이어 상에 수집되고, 냉각되어 압출물을 형성한다. 압출물의 성형(shaping)은 그들의 표면상에 상호 조화되는 함몰부(depression)를 갖는 두 개의 역 방향으로 회전하는 롤러를 갖는 캘린더(calender)에 의해 편리하게 수행될 수 있다.
다양한 종류의 정제 형태가 상이한 형태의 함몰부를 갖는 롤러를 사용하는 것에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 응고 후에 압출물이 조각으로 절단되고 적합한 투여 제형으로 더 가공될 수 있다. 보다 바람직하게는, 전술된 방법으로부터 최종적으로 수득된 압출물이 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 공지된 수단에 의해 제분(mill)되고 분쇄된다.
또한, 고온 용융 압출은 추가적인 건조 단계 또는 불연속적 공정 단계를 요구하지 않는, 신속하고, 연속적인, 단일 용기 제조(single pot manufacturing) 방법이다: 이 방법은 활성 성분의 단시간 열 노출을 제공하여, 열 민감성 활성 성분의 가공을 가능하게 한다; 가소제의 첨가에 의해 공정 온도가 저하될 수 있다; 다른 공정 대비 장비에 대한 투자가 더 적다. 전체 공정은 무수 상태로 진행되고 가공 동안 일어나는 분말 혼합물의 강한 혼합 및 교반이 매우 균질한 압출물을 가져온다.
일 양태에서, 본 발명에 따른 바람직한 구체예는 본 명세서에 기재된 방법에 의해 용융 압출되는, 하나 이상의 약제학적 활성 성분, 하나 이상의 수용성 또는 불수용성 중합체를 포함할 수 있고, 하나 이상의 약제학적 활성 성분 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물과, 적합한 벌킹제 및 향미제를 포함할 수 있는 다른 부형제의 분말 혼합물(powder blend)이 형성된다. 이들은 압출기의 가열된 배럴을 통하여 이동되고, 그에 의해 분말 혼합물이 용융되고 용융된 용액 생성물이 컨베이어 상에 수집되고 냉각되어 압출물을 형성하는 분말 혼합물을 형성하도록 가공된다.
대안적으로, 압출물은 응고 후에 조각으로 절단되고 적합한 투여 제형으로 더 가공될 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 방법으로부터 최종적으로 수득된 압출물은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 공지된 수단에 의해 제분되고 분쇄된다.
본 발명의 하나의 특히 바람직한 구체예에서, 하나 이상의 불수용성 중합체와 조합된 발사르탄이 본 명세서에 기재된 방법에 의해 용융 압출되어, 발사르탄과 하나 이상의 수용성 중합체 및 적합한 벌킹제, 가소제 및 향미제를 포함할 수 있는, 기타 선택적 부형제의 혼합물(blend)을 생성한다. 앞서 검토된 바와 같이, 발사르탄은 적합한 경우, 유리 염기로서, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 구체예에서, 하나 이상의 불수용성 중합체 및/또는 하나 이상의 수용성 중합체와 조합된 클로피도그렐이 본 명세서에 기재된 방법에 의해 용융 압출되어, 클로피도그렐과 하나 이상의 수용성 및/또는 불수용성 중합체 및 적합한 벌킹제, 가소제 및 향미제를 포함할 수 있는, 기타 선택적 부형제의 분말 혼합물을 생성한다. 앞서 검토된 바와 같이, 클로피도그렐은 적합한 경우, 유리 염기로서, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 구체예에서, 하나 이상의 수용성 중합체와 조합된 에파비렌즈가 본 명세서에 기재된 방법에 의해 용융 압출되어, 에파비렌즈와 하나 이상의 수용성 중합체 및 적합한 벌킹제, 가소제 및 향미제를 포함할 수 있는, 기타 선택적 부형제의 분말 혼합물을 생성한다. 앞서 검토된 바와 같이, 에파비렌즈는 적합한 경우, 유리 염기로서, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 구체예에서, 하나 이상의 수용성 중합체와 조합된 올란자핀이 본 명세서에 기재된 방법에 의해 용융 압출되어, 올란자핀과 하나 이상의 수용성 중합체 및 적합한 벌킹제, 가소제 및 향미제를 포함할 수 있는, 기타 선택적 부형제의 분말 혼합물을 생성한다. 앞서 검토된 바와 같이, 올란자핀은 적합한 경우, 유리 염기로서, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 구체예에서, 하나 이상의 수용성 중합체와 조합된 보리코나졸이 본 명세서에 기재된 방법에 의해 용융 압출되어, 보리코나졸과 하나 이상의 수용성 중합체 및 적합한 벌킹제, 가소제 및 향미제를 포함할 수 있는, 기타 선택적 부형제의 혼합물을 생성한다. 앞서 검토된 바와 같이, 보리코나졸은 적합한 경우, 유리 염기로서, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 구체예에서, 하나 이상의 수용성 중합체 및 하나 이상의 불수용성 중합체와 조합된 발간시클로비르가 본 명세서에 기재된 방법에 의해 용융 압출되어, 발간시클로비르와 하나 이상의 수용성 및/또는 불수용성 중합체 및 적합한 벌킹제, 가소제 및 향미제를 포함할 수 있는, 기타 선택적 부형제의 분말 혼합물을 생성한다. 앞서 검토된 바와 같이, 발간시클로비르는 적합한 경우, 유리 염기로서, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물의 형태로 제공될 수 있다.
이들은 압출기의 가열된 배럴을 통해 이동되는 분말 혼합물을 형성하도록 가공되고, 그에 의해 분말 혼합물은 용융되고 용융된 용액 생성물이 컨베이어 상에 수집되고 냉각되어 압출물을 형성한다.
대안적으로, 압출물이 응고 후에 조각으로 절단되고 적합한 투여 제형으로 더 가공된다. 보다 바람직하게는, 상기 방법으로부터 최종적으로 수득된 압출물은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 공지된 수단에 의해 과립으로 제분되고 분쇄된다.
대안적인 방법에서, 본 발명은 정제를 형성하기 위해 압축될 수 있는 과립을 형성할 수 있거나, 또는 과립이 캡슐, 사쉐, 또는 유사한 투여 제형으로 충진될 수 있다.
이 방법은 중합체를 용융 없이 연화시키기 위해 중합체를 가열하는 단계, 및 활성 성분을 중합체와 혼합하여 각 중합체에 분산된 각 활성 성분의 과립을 형성하는 단계를 포함한다. 고온 용융 압출 방법과 달리, 이 대안적인 방법에서, 중합체는 그 내부에 활성 성분이 용해 또는 분산되는 것인 액체를 형성하도록 용융되지 않는다. 대신에, 중합체는 고체로 유지되나, 활성 물질이 중합체와 혼합되고 중합체 전체에 걸쳐 분포될 수 있게 할 정도로 충분히 연화된다. 상기 방법은 생성물이 장치의 압출 노즐을 통해 압출되지 않는다는 것을 제외하고는 고온 용융 압출 방법과 동일한 종류의 압출 장치에서 수행될 수 있다.
이는 균일하고 작은 과립을 생성할 것이다. 상기 방법은 본 명세서 전체에서 설명된 바와 같은 약제학적 활성 성분에 적용될 수 있다는 것이 당업자에 의해 용이하게 인정될 것이다. 그러나, 이 방법은 메트포르민, 슈도에페드린, 베라파밀, 펠로디핀, 발프로산/소디움 발프로에이트, 메살라민, 히드로클로르티아지드, 레보술피리드, 에파비렌즈, 넬피나비르 및 세팔로스포린과 같은 항생제, 예를 들면, 세픽심, 세포독심 프록세틸 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 위해 특히 적합하다.
하나 이상의 수용성 중합체 및/또는 하나 이상의 불수용성 중합체와 조합된 베라파밀이 이 고온 과립화(hot granulation) 방법에 의해 제조될 수 있다. 액체 제형을 제조하기 위해 중합체가 연화되나 가열되지 않고, 베라파밀 및 적합한 벌킹제, 가소제 및 향미제를 포함할 수 있는 다른 선택적 부형제와 혼합되고 가공되어 중합체에 분산된 베라파밀과 부형제의 과립이 생성된다. 앞서 검토된 바와 같이, 베라파밀은 적합한 경우, 유리 염기로서, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에 따라 이용될 수 있는, 수용성 중합체는 N-비닐 락탐의 단일중합체 및 공-중합체, 특히, N-비닐 피롤리돈, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 단일 중합체 및 공중합체, PVP와 비닐 아세테이트의 공중합체, N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체, 말토덱스트린, 셀룰로오스 에스테르 및 셀룰로오스 에테르 등급과 같은 덱스트린, 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드와 같은 고분자량 폴리알킬렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체를 포함한다. 수용성 중합체는 바람직하게는 약물 대 중합체의 비가 1:0.5 내지 1:6인 범위로 존재한다.
본 발명에 따라 이용될 수 있는, 불수용성 중합체는 아크릴 공중합체, 예를 들면, 유드라지트(Eudragit) ElOO 또는 유드라지트 EPO; 유드라지트 L30D-55, 유드라지트 FS30D, 유드라지트 RL30D, 유드라지트 RS30D, 유드라지트 NE30D, Acryl-Eze (Colorcon Co.); 폴리비닐아세테이트, 예를 들면, Kollicoat SR 3OD (BASF Co.); 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 유도체, 예를 들면, Surelease (Colorcon Co.), Aquacoat ECD 및 Aquacoat CPD (FMC Co.)를 포함한다. 가장 바람직한 불수용성 중합체는 유드라지트 E100이다. 불수용성 중합체는 바람직하게는 약물 대 중합체의 비가 1:1 내지 1:6인 범위로 존재한다. 추가적으로, 불수용성 중합체는 시트르산, 타르타르산, 글리콜산 등과 같은 유기 산과 조합될 수 있다.
가소제가 중합체 및 공정 요건에 따라 내포될 수 있다. 고온 용융 압출 공정에서 이용되는 경우, 이들은 유리하게 중합체의 유리 전이 온도를 저하시킨다. 가소제는 또한 중합체 용융액의 점도를 저하시키는데 기여하고 그에 의해 고온 용융 압출 동안 보다 낮은 가공 온도 및 압출기 토크(torque)를 가능하게 한다. 본 발명에서 이용될 수 있는 가소제의 예는 소르비탄 모노라우레이트 (Span 20), 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노이소스테아레이트와 같은 폴리소르베이트; 트리에틸 시트레이트, 시트레이트 프탈레이트와 같은 시트레이트 에스테르형 가소제; 프로필렌 글리콜; 글리세린; 폴리에틸렌 글리콜(저분자량 & 고분자량); 트리아세틴; 디부틸 세바케이트, 트리부틸 세바케이트; 디부틸타르트레이트, 디부틸 프탈레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 가소제는 바람직하게는 중합체의 중량 대비 0% 내지 10% 범위의 양으로 존재한다.
본 발명은 크로스카르멜로오스 소디움, 크로스포비돈, 소디움 스타치 글리콜레이트, 곡물 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 및 변성전분, 칼슘 실리케이트, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하나, 이에 한정되지 않는 적합한 붕해제를 포함할 수 있다. 붕해제의 양은 바람직하게는 조성물의 중량 기준으로 5% 내지 35% 범위이다.
본 발명은 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드를 포함한 사카라이드 및 아라비노오스, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 프럭토오스, 말토오스, 만니톨, 에리트리톨, 솔비톨, 자일리톨, 락티톨과 같은 당 알코올, 및 분말 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 정제당 및 그의 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는 적합한 벌킹제를 더 포함할 수 있다. 제제는 하나 이상의 벌킹제를 내포할 수 있다. 벌킹제의 양은 바람직하게는 조성물의 중량 기준으로 15% 내지 70%의 범위이다.
본 발명은 각각 소디움 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트와 같은 스테아르산 및 그의 유도체 또는 에스테르 및 소디움 스테아릴 푸마레이트와 같은 상응하는 에스테르; 탈크(talc) 및 콜로이드성 이산화규소를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는 적합한 윤활제 및 활택제를 더 내포할 수 있다. 윤활제 및/또는 활택제의 양은 바람직하게는 조성물의 중량 기준으로 0.25% 내지 5%의 범위이다.
본 발명에 따르면, 정제는 밀봉 코팅(seal coat)될 수 있다. 바람직하게는, 정제는 밀봉 코팅되고 최종적으로 필름 코팅된다. 제제는 레디 컬러 믹스 시스템(Ready colour mix system) (예를 들면, Opadry 컬러 믹스 시스템)으로 코팅될 수 있다.
일 구체예에 따르면, 발사르탄과 중합체(즉, 수용성 중합체와 불수용성 중합체의 조합), 하나 이상의 가소제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 윤활제 및 활택제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 부형제가 고온 용융 압출 기법을 통해 압출되고, 상기에서 사쉐/캡슐에 충진될 수 있거나, 과립화될 수 있는 원하는 형태로 주조(mold)될 수 있는 압출물이 수득된다. 대안적으로, 과립은 정제로 압축될 수 있다.
제2 구체예에 따르면, 올란자핀과 중합체(즉, 수용성 중합체), 하나 이상의 가소제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 윤활제 및 활택제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 부형제가 고온 용융 압출 기법을 통해 압출되고, 상기에서 사쉐/캡슐에 충진될 수 있거나, 또는 과립화될 수 있는 원하는 형태로 주조될 수 있는 압출물이 수득된다. 대안적으로, 과립은 정제로 압축될 수 있다.
제3 구체예에 따르면, 보리코나졸과 중합체(즉, 수용성 중합체), 하나 이상의 가소제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 윤활제 및 활택제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 부형제가 고온 용융 압출 기법을 통해 압출되고, 상기에서 사쉐/캡슐에 충진될 수 있거나, 과립화될 수 있는 원하는 형태로 주조될 수 있는 압출물이 수득된다. 대안적으로, 과립은 정제로 압축될 수 있다.
제4 구체예에 따르면, 발간시클로비르와 중합체(즉, 수용성 중합체 및/또는 불수용성 중합체), 하나 이상의 가소제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 윤활제 및 활택제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 부형제가 고온 용융 압출 기법을 통해 압출되고, 상기에서 사쉐/캡슐에 충진될 수 있거나, 과립화될 수 있는 원하는 형태로 주조될 수 있는 압출물이 수득된다. 대안적으로, 과립은 정제로 압축될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 중합체를 용융 없이 연화시키기 위해 가열하는 단계, 및 하나 이상의 활성 성분을 상기 중합체와 혼합하여, 중합체에 분산된 활성 성분(들)의 과립을 형성하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
정확한 온도는 중요하지 않다. 중요한 것은 활성 물질이 적용된 온도에서 분해되지 않고, 압출기는 중합체 물질 중의 활성 물질의 분산액을 제공하기 위해, 활성 물질과 함께, 연질이나, 고체 형태인 중합체 물질을 가공할 수 있다는 것이다. 이 방법의 바람직한 온도는 30℃ 내지 12O℃이다.
본 발명의 이 양태에 따르면, 균일하고 작은 과립(granule)을 수득할 수 있다. 이 방법으로 수득된 과립은 더 혼합되고, 체질되고, 하나의 정제로 압출될 수 있거나, 또는 캡슐이나 사쉐로 충진될 수 있거나, 또는 과립이 직접 투여될 수 있다. 정제는 밀봉 코팅되고 및/또는 필름 코팅될 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따라, 두개의 활성 물질을 포함하는 적합한 약제학적 투여 제형에서, 전술된 바와 같이 수득된 각 과립(개별적인 활성물질 포함)이 개별적으로 두 개의 정제로 압축되고, 최종적으로 이중층 정제(bilayer tablet)로 다져지고(compact) 압착된다. 정제는 밀봉 코팅되고 최종적으로 필름 코팅된다.
제제는 레디 컬러 믹스 시스템(Ready colour mix system) (예를 들면, Opadry 컬러 믹스 시스템)으로 코팅될 수 있다.
본 발명에 따른 제제/조성물의 투여는 현탁액, 캡슐, 정제, 사쉐, 용액, 건조 시럽(dry syrup), 통상적인 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 및 비히클을 포함하는 에멀젼을 포함하는 상이한 단위 투여량 제형을 포함하는 것으로 고려될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 예시만을 위한 것이며 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
일련 번호 성분 양/정제(mg)
1 발간시클로비르 히드로클로라이드 496.30
2 콜리돈(Kollidon) VA-64 450.00
3 소르비탄 모노라우레이트 (Span 20) 22.50
과립외(Extragranular)
4 미정질 셀룰로오스 105.20
5 크로스포비돈 20.00
6 마그네슘 스테아레이트 6.00
필름 코팅
7 레디 컬러 믹스 시스템(Ready color mix system) 15.00
8 정제수 적당량(q.s.)
총량 1115.00
(1) 발간시클로비르를 체질(sift)하고 믹서에서 소량의 Kollidon VA 64 및 Span 20과 혼합하였다.
(2) (1)에서 수득된 내용물을 혼합하고 최종적으로 압출 공정을 위한 용융 온도는 70 내지 200℃의 범위인 고온 용융 압출(HME)에 적용하였고, 그에 의해 수득된 용융된 매스를 컨베이어 상에서 수집하고 냉각시켜 압출물을 형성하고 이 압출물을 추가적인 제분(milling)을 통해 과립으로 전환시키고, 이에 미정질 셀룰로오스 및 크로스포비돈을 첨가하고, 마그네슘 스테아레이트로 더 윤활시켰다.
(3) (2)에서 수득된 과립을 압축하여 정제를 형성하고 이를 최종적으로 레디 컬러 믹스 시스템으로 코팅시켰다.
실시예 2
일련 번호 성분 양/정제(mg)
1 발간시클로비르 히드로클로라이드 496.30
2 유드라지트(Eudragit) E 100 450.00
3 유드라지트 NE 30D 22.50
과립외
4 미정질 셀룰로오스 105.20
5 크로스포비돈 20.00
6 소디움 스테아릴 푸마레이트 6.00
필름 코팅
7 레디 컬러 믹스 시스템 15.00
8 정제수 적당량
총량 1115.00
(1) 발간시클로비르를 체질하고 믹서에서 소량의 Eudragit ElOO 및 Eudragit NE 30D와 혼합하였다.
(2) (1)에서 수득된 내용물을 혼합하고 최종적으로 압출 공정을 위한 용융 온도는 70 내지 200℃의 범위인 고온 용융 압출(HME)에 적용하였고, 그에 의해 수득된 용융된 매스를 컨베이어 상에서 수집하고 냉각시켜 압출물을 형성하고 이 압출물을 추가적인 제분을 통해 과립으로 전환시키고, 이에 미정질 셀룰로오스 및 크로스포비돈을 첨가하고, 소디움 스테아릴 푸마레이트로 더 윤활시켰다.
(3) (2)에서 수득된 과립을 압축하여 정제를 형성하고 이를 최종적으로 레디 컬러 믹스 시스템으로 코팅시켰다.
실시예 3
일련 번호 성분 양/정제(mg)
1 에파비렌즈 200.00
2 콜리돈 VA-64 200.00
3 콜로이드성 이산화규소 10.00
과립외
4 미정질 셀룰로오스 65.00
5 소디움 스타치 글리콜레이트 20.00
6 마그네슘 스테아레이트 5.00
필름 코팅
7 레디 컬러 믹스 시스템 15.00
8 정제수 적당량(q.s.)
총량 515.00
(1) 에파비렌즈를 체질하고 믹서에서 소량의 Kollidon VA 64 및 콜로이드성 이산화규소와 혼합하였다.
(2) (1)에서 수득된 내용물을 혼합하고 최종적으로 압출 공정을 위한 용융 온도는 70 내지 200℃의 범위인 고온 용융 압출(HME)에 적용하였고, 그에 의해 수득된 용융된 매스를 컨베이어 상에서 수집하고 냉각시켜 압출물을 형성하고 이 압출물을 추가적인 제분을 통해 과립으로 전환시키고, 이에 락토오스 및 소디움 스타치 글리콜레이트를 첨가하고, 마그네슘 스테아레이트로 더 윤활시켰다.
(3) (2)에서 수득된 과립을 압축하여 정제를 형성하고 이를 최종적으로 레디 컬러 믹스 시스템으로 코팅시켰다.
실시예 4
일련 번호 성분 양/정제(mg)
1 에파비렌즈 600.00
2 콜리돈 VA-64 600.00
3 콜로이드성 이산화규소 10.00
과립외
4 락토오스 150.00
5 미정질 셀룰로오스 150.00
6 소디움 카르복시 메틸 셀룰로오스 30.00
7 마그네슘 스테아레이트 10.00
필름 코팅
8 레디 컬러 믹스 시스템 15.00
9 정제수 적당량
총량 1565.00
(1) 에파비렌즈를 체질하고 믹서에서 소량의 Kollidon VA 64 및 콜로이드성 이산화규소와 혼합하였다.
(2) (1)에서 수득된 내용물을 혼합하고 최종적으로 압출 공정을 위한 용융 온도는 70 내지 200℃의 범위인 고온 용융 압출(HME)에 적용하였고, 그에 의해 수득된 용융된 매스를 컨베이어 상에서 수집하고 냉각시켜 압출물을 형성하고 이 압출물을 추가적인 제분을 통해 과립으로 전환시키고, 이에 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스를 첨가하고, 마그네슘 스테아레이트로 더 윤활시켰다.
(3) (2)에서 수득된 과립을 레디 컬러 믹스 시스템으로 코팅시키고 최종적으로 캡슐에 충진했다.
실시예 5
일련 번호 성분 양/정제(mg)
1 클로피도그렐 비술페이트 97.854
2 콜리돈 VA 64 195.00
3 콜로이드성 이산화규소 5.00
4 아토르바스타틴 칼슘 80.00
5 콜리돈 VA 64 400.00
6 콜로이드성 이산화규소 5.00
7 스판(Span) 20 17.146
8 만니톨 SD 200 280.00
9 탄산 칼슘 20.00
10 히드록시 프로필 셀룰로오스(LHPC) 80.00
11 칼슘 스테아레이트 15.00
12 활석 5.00
코팅
13 레디 컬러 믹스 시스템 15.00
14 정제수 적당량
총량 1015.00
(1) 클로피도그렐 비술페이트를 미리-체질된(pre-sieved and pre-sifted) 양의 Kollidon VA64 및 콜로이드성 이산화규소와 혼합하였다.
(2) 소량의 콜로이드성 이산화규소와 함께 아토르바스타틴 칼슘을 체질하고 믹서에서 Kollidon VA 64 및 Span 20과 혼합하였다.
(3) (1) 및 (2)에서 수득된 내용물을 최종적으로 압출 공정을 위한 용융 온도는 70 내지 200℃의 범위인 고온 용융 압출(HME)에 적용하였고, 그에 의해 수득된 용융된 매스를 컨베이어 상에서 수집하고 냉각시켜 압출물을 형성하고 이 압출물을 추가적인 제분을 통해 과립으로 전환시키고, 이에 만니톨, 히드록시프로필 셀룰로오스(LHPC), 탄산칼슘 및 탈크를 첨가하고, 칼슘 스테아레이트로 더 윤활시켰다.
(4) (3)에서 수득된 과립을 압축하여 정제를 형성하고 이를 최종적으로 레디 컬러 믹스 시스템으로 코팅시켰다.
실시예 6
일련 번호 성분 양/정제(mg)
1 올란자핀 10.00
2 콜리돈 VA-64 20.00
3 소르비탄 모노라우레이트 (Span 20) 0.50
과립외
4 미정질 셀룰로오스 320.50
5 히드록시프로필 셀룰로오스 45.00
6 마그네슘 스테아레이트 4.00
필름 코팅
7 레디 컬러 믹스 시스템 15.00
8 정제수 적당량
총량 415.00
(1) 올란자핀을 체질하고 믹서에서 소량의 Kollidon VA 64 및 Span 20과 혼합하였다.
(2) (1)에서 수득된 내용물을 혼합하고 최종적으로 압출 공정을 위한 용융 온도는 70 내지 200℃의 범위인 고온 용융 압출(HME)에 적용하였고, 그에 의해 수득된 용융된 매스를 컨베이어 상에서 수집하고 냉각시켜 압출물을 형성하고 이 압출물을 추가적인 제분을 통해 과립으로 전환시키고, 이에 미정질 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 첨가하고, 마그네슘 스테아레이트로 더 윤활시켰다.
(3) (2)에서 수득된 과립을 압축하여 정제를 형성하고 최종적으로 레디 컬러 믹스 시스템으로 코팅시켰다.
실시예 7
일련 번호 성분 양/정제(mg)
1 올란자핀 10.00
2 유드라지트 E100 40.00
3 유드라지트 NE 30D 2.00
과립외
4 미정질 셀룰로오스 299.00
5 히드록시프로필 셀룰로오스 45.00
6 마그네슘 스테아레이트 4.00
필름 코팅
7 레디 컬러 믹스 시스템 15.00
(1) 올란자핀을 체질하고 믹서에서 소량의 Eudragit E 100 및 Eudragit NE 3 OD와 혼합하였다.
(2) (1)에서 수득된 내용물을 혼합하고 최종적으로 압출 공정을 위한 용융 온도는 70 내지 200℃의 범위인 고온 용융 압출(HME)에 적용하였고, 그에 의해 수득된 용융된 매스를 컨베이어 상에서 수집하고 냉각시켜 압출물을 형성하고 이 압출물을 추가적인 제분을 통해 과립으로 전환시키고, 이에 미정질 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 첨가하고, 마그네슘 스테아레이트로 더 윤활시켰다.
(3) (2)에서 수득된 과립을 압축하여 정제를 형성하고 최종적으로 레디 컬러 믹스 시스템으로 코팅시켰다.
실시예 8
일련 번호 성분 양/정제(mg)
1 올란자핀 10.00
2 말토덱스트린 45.00
3 PEG 6000 5.00
과립외
4 미정질 셀룰로오스 291.00
5 히드록시프로필 셀룰로오스 45.00
6 마그네슘 스테아레이트 4.00
필름 코팅
7 레디 컬러 믹스 시스템 15.00
8 정제수 적당량
총량 415.00
(1) 올란자핀을 체질하고 믹서에서 소량의 말토덱스트린 및 PEG 6000과 혼합하였다.
(2) (1)에서 수득된 내용물을 혼합하고 최종적으로 압출 공정을 위한 용융 온도는 70 내지 200℃의 범위인 고온 용융 압출(HME)에 적용하였고, 그에 의해 수득된 용융된 매스를 컨베이어 상에서 수집하고 냉각시켜 압출물을 형성하고 이 압출물을 추가적인 제분을 통해 과립으로 전환시키고, 이에 미정질 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 첨가하고, 마그네슘 스테아레이트로 더 윤활시켰다.
(3) (2)에서 수득된 과립을 압축하여 정제를 형성하고 최종적으로 레디 컬러 믹스 시스템으로 코팅시켰다.
실시예 9
일련 번호 성분 양/정제(mg)
1 보리코나졸 50.00
2 콜리돈 VA 64 150.00
과립외
3 크로스카르멜로오스 소디움 50.00
4 미정질 셀룰로오스 199.25
5 마그네슘 스테아레이트 0.75
필름 코팅
6 레디 컬러 믹스 시스템 15.00
7 정제수 적당량
총량 465.00
(1) 보리코나졸을 체질하고 믹서에서 소량의 Kollidon VA 64와 혼합하였다.
(2) (1)에서 수득된 내용물을 혼합하고 최종적으로 압출 공정을 위한 용융 온도는 70 내지 200℃의 범위인 고온 용융 압출(HME)에 적용하였고, 그에 의해 수득된 용융된 매스를 컨베이어 상에서 수집하고 냉각시켜 압출물을 형성하고 이 압출물을 추가적인 제분을 통해 과립으로 전환시키고, 이에 미정질 셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스 소디움을 첨가하고, 마그네슘 스테아레이트로 더 윤활시켰다.
(3) (2)에서 수득된 과립을 압축하여 정제를 형성하고 최종적으로 레디 컬러 믹스 시스템으로 코팅시켰다.
실시예 10
일련 번호 성분 양/정제(mg)
건조 믹스(Dry mix)
1 베라파밀 히드로클로라이드 240.00
2 소디움 알기네이트 180.00
3 미정질 셀룰로오스 169.00
4 폴리비닐 피롤리돈 K30(PVP K30) 33.00
5 콜로이드성 이산화규소 5.00
윤활(Lubrication)
6 마그네슘 스테아레이트 3.00
총량 360.00
필름 코팅
7 오파드리(Opadry) 04F86549 브라운 10.00
8 정제수 적당량
총량 370.00
(1) 베라파밀 히드로클로라이드를 체질하고 소디움 알기네이트 및 미정질 셀룰로오스와 혼합하여 포비돈 K30 및 콜로이드성 실리콘과의 균일한 혼합물을 형성하였다.
(2) 상기에서 수득된 혼합물을 약 3O℃ 내지 12O℃의 온도에서 유지된 이축 압출기를 통해 통과시키고 형성된 과립을 마그네슘 스테아레이트로 윤활시켰다.
(3) (2)에서 수득된 과립을 압축하여 정제를 형성하고 최종적으로 필름 코팅시켰다.
실시예 11
일련 번호 성분 양/정제(mg)
내과립화(intragranulation)
1 메트포르민 히드로클로라이드 500.0
2 미정질 셀룰로오스 100.0
3 히프로멜로오스 (HPMC K 100 M) 150.0
4 카르복시메틸 셀룰로오스 소디움 125.0
5 콜로이드성 이산화규소 3.0
과립내 윤활
6 마그네슘 스테아레이트 0.80
외과립화(extragranulation)
7 콜로이드성 이산화규소 4.0
8 미정질 셀룰로오스 163.2
윤활
9 마그네슘 스테아레이트 4.0
총량 1050.0
(1) 메트포르민 히드로클로라이드를 미리-체질된 양의 미정질 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 소디움 및 콜로이드성 이산화규소와 혼합하여 균일한 혼합물을 형성하였다.
(2) 전술된 혼합물을 마그네슘 스테아레이트로 윤활시키고 이축 압출기에서 과립화시켰다.
(3) 남은 양의 콜로이드성 이산화규소 및 미정질 셀룰로오스를 첨가하고, 뒤이어 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다.
(4) 상기에서 수득된 과립을 최종적으로 정제로 압축시켰다.
실시예 12
일련 번호 성분 양/정제(mg)
내과립화
1 슈도에페드린 히드로클로라이드 120.00
2 락토오스 모노히드레이트 34.50
3 히프로멜로오스 (HPMC K4M) 85.00
4 히프로멜로오스 (HPMC K15M) 95.00
5 콜로이드성 이산화규소 1.50
과립내 윤활
6 마그네슘 스테아레이트 0.50
윤활
7 탈크 2.00
8 콜로이드성 이산화규소 1.50
9 마그네슘 스테아레이트 3.00
총량 343.0
(1) 슈도에페드린 히드로클로라이드를 체질하고 미리-체질된 양의 락토오스 모노히드레이트, 미정질 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 콜로이드성 이산화규소와 혼합하여 균일한 혼합물을 형성하고 뒤이어 마그네슘 스테아레이트에 의해 윤활시켰다.
(2) 전술된 혼합물을 이축 압출기에서 과립화시켜 과립을 형성하고 뒤이어 탈크 및 남은 양의 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다.
(3) 상기에서 수득된 과립을 최종적으로 정제로 압축시켰다.
실시예 13
일련 번호 성분 양/정제(mg)
프리믹스(premix)
1 펠로디핀 2.50
2 락토오스 모노히드레이트 25.20
3 미정질 셀룰로오스 51.60
4 프로필 갈레이트 0.067
5 포비돈 K-30 7.35
6 히드록시프로필메틸셀룰로오스 E 50
(HPMC E 50)		 55.00
블렌딩 및 윤활
7 히드록시프로필메틸셀룰로오스 E 50
(HPMC E 50)		 55.00
8 콜로이드성 이산화규소 1.45
9 미정질 셀룰로오스 8.00
10 마그네슘 스테아레이트 0.833
총량 207.00
코팅
11 히드록시프로필메틸셀룰로오스 6 cps
(HPMC 6 cps)		 6.66
12 프로필렌 글리콜 1.165
13 적색 산화철(red oxide of iron) 0.01
14 황색 산화철(ferric oxide yellow) 0.007
15 이산화티탄 0.435
16 탈크 1.008
17 정제수 적당량
총량 216.00
(1) 펠로디핀을 체질하고 미리-체질된 양의 락토오스 모노히드레이트, 미정질 셀룰로오스, 프로필 갈레이트, 포비돈 K 30, 및 HPMC E 50과 혼합하여 균일한 혼합물을 형성하였다.
(2) 상기 혼합물을 약 30℃ 내지 120℃의 온도에서 유지된 이축 압출기에서 과립화시켜 과립을 형성하고 뒤이어, HPMC E 50, 콜로이드성 이산화규소, 미정질 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다.
(3) 상기에서 수득된 과립을 최종적으로 정제로 압축시켰다.
실시예 14
일련 번호 성분 양/정제(mg)
1 파라세타몰 80.00
2 유드라지트 E 100 40.00
3 스테아르산 5.00
4 타르타르산 5.00
블렌딩 및 윤활
5 솔비톨 50.00
6 만니톨 229.25
7 크로스포비돈 22.50
8 FD&C 착색제 0.50
9 스트로베리 향 3.00
10 자일리톨 5.00
11 수크랄로오스 3.00
12 마그네슘 스테아레이트 6.75
총량 450.00
(1) 파라세타몰을 체질하고 믹서에서 Eudragit E 100, 스테아르산 및 타르타르산과 혼합하였다.
(2) (1)에서 수득된 내용물을 압출 공정을 위한 용융 온도는 80 내지 140℃의 범위인 고온 용융 압출(HME)에 적용하였고, 그에 의해 수득된 용융된 매스를 컨베이어 상에서 수집하고 냉각시켜 압출물을 형성하고 이 압출물을 추가적인 제분을 통해 과립으로 전환시키고, 이에 솔비톨, 만니톨, 크로스포비돈, 자일리톨, 수크랄로오스, 스트로베리 향, FD&C 착색제를 첨가하고, 마그네슘 스테아레이트로 더 윤활시켰다.
(3) (2)에서 수득된 과립을 최종적으로 정제로 압축시켰다.
본 명세서에 개시된 발명에 대한 다양한 치환 및 변형이 본 발명의 원리를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구체예 및 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시되었으나, 본 명세서에서 개시된 개념의 변형 및 변경이 당업자에 의해 이루어질 수 있고, 그와 같은 변형 및 변경은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 표현(phraseology) 및 용어는 설명을 위한 것으로 이해되어야 하며, 한정하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본 명세서에서, "포함하는(including, comprising)" 또는 "가지는(having)" 및 그의 변형들의 사용은 그 이후에 열거된 항목들 및 그의 균등물 및 추가적인 항목들을 포함하도록 의도된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥이 명확하게 달리 표시하지 않으면, 복수형에 대한 지칭을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "중합체(a polymer)"에 대한 지칭은 단일 중합체 및 둘 이상의 상이한 중합체를 포함하고; "가소제(plasticizer)"에 대한 지칭은 단일 가소제 또는 둘 이상의 가소제의 조합, 등을 의미한다.

Claims (18)

  1. 불수용성 중합체 및/또는 수용성 중합체와 조합된, 파라세타몰, 올란자핀, 발사르탄, 클로피도그렐, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 암로디핀, 에제티미브, 페노피브레이트, 보리코나졸, 토포테칸, 아르테수네이트, 아모디아퀸, 구굴로스테론, 라미프릴, 텔미사르탄, 티볼론, 타크롤리무스, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 에스트라디올, 트렌볼론, 에파비렌즈, 메트포르민, 슈도에페드린, 베라파밀, 펠로디핀, 발프로산/소디움 발프로에이트, 메살라민, 히드로클로로티아지드, 레보술피리드, 넬피나비르, 세픽심 및 세포독심 프록세틸로부터 선택된 하나 이상의 약제학적 활성 성분을 포함하는 고체 단위 투여 제형(solid unit dosage form)을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분의 중량 대 상기 중합체의 중량의 비는 1:0.5 내지 1:6인 것인 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분은 상기 중합체에 개별적으로 분산되거나 또는 용해된 것인 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제가 상기 중합체에 분산되거나 또는 용해된 것인 약제학적 조성물.
  5. 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분을 상기 중합체와 함께 고온-용융 압출(hot-melt extrusion)하는 것에 의해 수득가능한 것인 약제학적 조성물.
  6. 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 중합체를 가열하여 용융시키지 않으면서 연화(soften)시키는 단계, 상기 활성 성분을 상기 중합체와 혼합하여 상기 중합체에 분산된 상기 활성 성분의 과립을 형성시키는 단계에 의해 수득가능한 것인 약제학적 조성물.
  7. 하나 이상의 약제학적 활성 성분을 중합체와 함께 고온-용융 압출시켜 압출물(extrudate)을 형성하는 단계, 그 후 상기 압출물을 약제학적 조성물로 제제화하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분은 상기 고온-용융 압출 단계 전에 수용성 중합체 및/또는 불수용성 중합체와 혼합되는 것인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분, 상기 중합체 및 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 실질적으로 균질한 용융액(melt)을 제조하는 단계, 상기 용융액을 압출시키는 단계, 및 상기 용융액을 응고될 때까지 냉각시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 용융액은 실질적으로 50℃ 내지 실질적으로 200℃의 온도에서 형성되는 것인 방법.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분, 상기 중합체, 및 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제가 가공되어 분말 혼합물(powder blend)를 형성하고, 상기 분말 혼합물은 압출기의 가열된 배럴(barrel)을 통해 이동되고, 그에 의해 상기 분말 혼합물이 용융되고, 용융된 용액 생성물이 형성되고, 상기 생성물이 냉각되어 압출물을 형성하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 냉각된 압출물을 원하는 약제학적 투여 제형으로 제제화하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분은 파라세타몰, 올란자핀, 발사르탄, 클로피도그렐, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 암로디핀, 에제티미브, 페노피브레이트, 보리코나졸, 토포테칸, 아르테수네이트, 아모디아퀸, 구굴로스테론, 라미프릴, 텔미사르탄, 티볼론, 타크롤리무스, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 에스트라디올, 트렌볼론 및 에파비렌즈 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 중합체를 가열하여, 용융시키지 않으면서, 연화시키는 단계, 및 활성 성분을 중합체와 혼합하여 상기 중합체에 분산된 활성 성분의 과립을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 정의된 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 온도는 30℃ 내지 12O℃의 범위인 것인 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 과립을 냉각시키는 단계, 및 그 후 상기 과립을 원하는 약제학적 투여 제형으로 제제화시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  17. 제13항, 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분은 에파비렌즈, 메트포르민, 슈도에페드린, 베라파밀, 펠로디핀, 발프로산/소디움 발프로에이트, 메살라민, 히드로클로로티아지드, 레보술피리드, 넬피나비르, 세픽심(cefixime) 및 세포독심 프록세틸 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법. .
  18. 정제 또는 캡슐의 제형인, 제7항 내지 제17항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 약제학적 투여 제형.
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