CN110446707B - 药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(S)‑[2‑氯‑4‑氟‑5‑(7‑吗啉‑4‑基喹唑啉‑4‑基)苯基]‑(6‑甲氧基‑哒嗪‑3‑基)甲醇或其药学上可接受的盐的药物制剂及其制备方法，以及其医药用途。

Description

药物制剂
发明背景
本发明涉及(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的药物制剂及其制备方法，以及其医药用途。
(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇在WO 2014/183850中作为实施例136公开，其是芳基喹唑啉家族的一个成员，已发现其具有有价值的药理学性质。其是DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的有效且具选择性的抑制剂，所述活性转化为癌细胞系中DNA-PK自磷酸化的有效抑制，已经通过体外数据以及体内数据证明了这一点。因此，其尤其可用于使癌细胞对抗癌剂和/或电离辐射敏化。
DNA形式的人类遗传物质不断地受到活性氧物质(ROS)的攻击，所述活性氧物质主要作为氧化代谢的副产物形成。ROS能够以单链断裂的形式引起DNA损伤。如果先前的单链断裂在非常接近的位置发生，则可能出现双链断裂(DSB)。此外，如果DNA复制叉遇到损伤的基本模式，则可能导致单链和双链断裂。此外，外源性影响如电离辐射(例如，γ或粒子辐射)和某些抗癌药物(例如，博来霉素)能够引起DNA双链断裂。此外DSB可以作为体细胞重组的中间体发生，该过程对于形成所有脊椎动物的功能性免疫系统是重要的。
如果DNA双链断裂未修复或未正确修复，则可能发生突变和/或染色体畸变，这可能因此导致细胞死亡。为了对抗由DNA双链断裂引起的严重危险，真核细胞已经开发出许多修复它们的机制。高等真核生物主要使用所谓的非同源末端连接，其中DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)起关键作用。DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其连同DNA一起被激活。生化研究表明，DNA-PK由DNA-DSB的出现最有效地激活。已经证明其DNA-PK组分已经突变且变得无功能的细胞系对辐射敏感(Smith和Jackson，1999)。如果保持不修复，则DSB被认为是最致命类型的DNA损伤。
(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇在水和模拟胃液中的溶解性差。而且，所述化合物在无定形形式时体积大且带静电，因此不易于使其本身进一步加工成固体制剂。此外，对映体药物活性成分的固体制剂的制造总是具有优对映体不合需要地转化成劣对映体的风险。
因此，本发明的一个目的是提供(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基-喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇的药物剂型，其将提供足够的生物利用度和对映体稳定性，以及其合适的制造方法。
发明概述
本发明涉及一种包含(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇或其药学上可接受的盐在聚合物基质中的固体分散体的复合物。
(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇如下所示：
。
尽管在本文中始终提及该化合物的(S)-对映体，但应理解在本文中术语(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇应被视为允许有一定百分比的劣对映体杂质，优选包含至多10重量%，更优选至多5重量%，甚至更优选至多2重量%，且最优选至多1重量%或更少的劣对映体杂质。因此，诸如在本文给出的分散体或药物制剂中的任何量或重量或重量百分比的(S)-对映体包括(S)-对映体和任何不可避免的(R)-对映体杂质。任何形式的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇可以在下文简单地称为“药物”。
可以使用定量手性HPLC评估对映体杂质的程度，例如如实施例11中所述。
本发明还涉及一种包含所述复合物的药物组合物，制备所述复合物的方法和制备所述药物组合物的方法，以及所述复合物、药物组合物分别地单独或与放射疗法和/或化学疗法组合在治疗癌症中的用途。
如上所述，第一方面，本发明提供一种复合物，其包含(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇或其药学上可接受的盐在聚合物基质中的固体分散体。在一些实施方案中，所述复合物可以包含所述固体分散体以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂例如选自填料(例如，多糖、二糖、多元醇)、崩解剂(例如，聚乙烯基聚吡咯烷酮)、非离子和离子表面活性剂(例如，泊洛沙姆、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠)、增塑剂(例如，聚亚烷基二醇)和无机吸收剂(例如，二氧化硅)。
如本文所用，固体分散体是指药物，其分散或分布在分散介质中，所述分散介质是根据本发明的聚合物基质。基于药物和聚合物物理状态的可能组合，药物可以是结晶的或无定形的，并且聚合物基质也可以是结晶的和无定形的，这产生四种可能的组合：结晶药物-结晶聚合物(固体悬浮液)；无定形药物-无定形聚合物；结晶药物-无定形聚合物；和无定形药物-结晶聚合物。本文的示例性实施方案涉及聚合物基质中的无定形药物。无定形药物可以以无定形(微)粒子的形式分散在无定形聚合物基质中，则将其称为无定形悬浮液，或者其可以以分子形式分散在(结晶或无定形)聚合物或聚合物基质中以形成固体溶液。本发明意义上的“固体溶液”仍将涵盖其中一小部分药物可能已从溶液中析出或保持未溶解的那些实施方案，条件是例如至少约80%，更优选至少约90%，且最优选至少约95%或至少约99%的药物(按体积计)应当处于以分子形式分散的状态。在这种固体溶液中，药物的单个物理性质不再可识别。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的复合物由(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇或其药学上可接受的盐在聚合物基质中的固体分散体组成。当然，可以将其简单地称为固体分散体。
最优选地，固体分散体是固体溶液，即最优选地，药物以分子形式分散在聚合物基质中。
从本文所述的示例性实施方案显而易见，所获得的固体分散体是无定形的。
虽然(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇可以以任何合适的盐形式存在，但最优选以其游离形式而不是盐形式存在。
药学上可接受的盐包括WO 2014/183850的公开内容中提到的那些，所述专利以引用的形式整体结合到本文中。
除非本文另有说明，否则任何提及(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇或其药学上可接受的盐的量或重量或重量百分比应指无水游离形式的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇(如果适用，包括如上所述的劣对映体)。
为了形成固体分散体，形成聚合物基质的一种或多种聚合物通常是，特别是在加热到高于熔点时，尤其是在熔融制粒或熔融挤出过程中或在溶解在溶剂中并雾化时，诸如在喷雾干燥过程中能够包埋药物的聚合物。因此，形成聚合物基质的聚合物优选表现出热塑性行为。能够最优选以分子水平如此包埋药物并增强其溶解的任何聚合物都可以用于本发明的上下文中。因此优选亲水聚合物。
在一个优选的实施方案中，聚合物基质包含聚乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物或由其组成。更优选地，聚合物基质包含聚乙烯基吡咯烷酮的共聚物，且最优选聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物或由其组成。最优选地，固体分散体由在聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物的聚合物基质中的最优选以其游离形式的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇组成。如将关于示例性实施方案所示，该实施方案的特别有益之处在于，其可以在仅使(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇最低程度地转化成劣对映体((R)-对映体)的情况下制备。即使在长期储存后，优对映体:劣对映体比也非常令人满意。考虑到，基于临床有效剂量的当前估计，患者施用并因此掺入药物剂型的量是显著的，这是一个非常重要的考虑因素。优选地，固体分散体可通过热熔挤出获得。
聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物也可以被称为/包括乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、共聚维酮(copovidone)(USP)、共聚维酮(copolyvidone)(JPE)、PVP-VAc-共聚物，或：与1-乙烯基-2-吡咯烷酮的乙酸乙烯基酯聚合物(acetic acidethenyl ester, polymer with 1-ethenyl-2-pyrrolidinone)(IUPAC)。下文中可以使用这些术语中的任何一个，为了简单起见，优选使用共聚维酮。所述共聚物的CAS号为25086-89-9。合适的市售共聚维酮的一个实例是Kollidon® VA 64(BASF)。根据制造商的信息，Kollidon® VA 64系列根据cGMP规定通过6份N-乙烯基吡咯烷酮和4份乙酸乙烯酯在2-丙醇中的自由基聚合制备，产生具有链结构的水溶性聚合物。据进一步报道(BASF)，其K值在25.2-30.8(标称值为28)的范围内，K值根据欧洲药典确定，即由在25℃下1%水溶液中的相对粘度(运动学)计算。Kollidon® VA 64的玻璃化转变温度取决于水分含量，并且干燥Kollidon® VA 64的玻璃化转变温度为103℃。
在一个替代的优选的实施方案中，聚合物基质包含聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或由其组成。合适的市售聚合物被称为Soluplus® (BASF)。根据制造商的信息，如通过凝胶渗透色谱法所测量的该产物的平均分子量通常在90.000 g/mol至140.000 g/mol范围内。所述共聚物的CAS号是402932-23-4。
在一个替代的实施方案中，聚合物基质包含乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(hypromellose acetate succinate)或由其组成。所述聚合物也可以被称为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，或：纤维素，2-羟丙基甲基醚，乙酸酯，氢丁二酸酯(Cellulose，2-hydroxypropyl methyl ether， acetate， hydrogen butanedioate)(IUPAC)，或缩写为HPMCAS。CAS登记号是71138-97-1。乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素的合适市售实例的实例是Aqoat® (Shin-Etsu)。对于熔融加工，特别是热熔挤出，本文特别优选的是微粉化的变体，例如Aqoat® AS-LF，根据制造商的信息，其包含8%乙酰基和15%琥珀酰基，其重均分子量为18.000(用SEC-MALS测量)且平均粒径为5 μm。对于其他制造方法，特别是喷雾干燥，本文优选的是另一种微粉化的变体，例如AQOAT® AS-HF，根据制造商的信息，其包含12%乙酰基和6%琥珀酰基，并且具有5 μm的平均粒度。
显而易见的是，特别是自通过喷雾干燥获得的固体分散体，其中聚合物基质包含乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素或由其组成的实施方案同样非常有利，因此在本文中是优选的。
在另一个替代的实施方案中，聚合物基质包含碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(USP：氨基甲基丙烯酸酯聚合物)或由其组成。这种聚合物的合适实例是Eudragit®，例如(CAS号24938-16-7)，如Eudragit® E100或E PO。根据制造商的规格，Eudragit® E100是基于比率为2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子聚合物。单体沿共聚物链是无规分布的。基于SEC方法，Eudragit® E100或E PO的重均分子量为约47,000 g/mol。Eudragit® E PO具有根据欧洲药典2.9.31/光衍射测量USP <429>的激光衍射确定的粒度：Dv50< 50 μm。
在另一个示例性实施方案中，聚合物基质可以包含HPMCP或由HPMCP组成。HPMCP是邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的缩写，其是羟丙基甲基纤维素的单邻苯二甲酸酯。其含有甲氧基、羟丙氧基和邻苯二甲酰基。HPMCP的CAS注册号为9050-31-1。合适的实例是可从Shin-Etsu购得的HPMCP系列。
本领域已知的其他聚合物，例如聚乙二醇(macrogol)、PEO均聚物或共聚物、聚丙烯酸酯均聚物或共聚物、纤维素醚和多糖，是可以形成聚合物基质的其他可想到的聚合物。
根据本发明的固体分散体中的聚合物基质可以包含多于一种形成基质的聚合物。然而，在优选的实施方案中，聚合物基质仅包含一种聚合物。此外，聚合物基质可以包含或可以不包含一种或多种添加剂，例如一种或多种增塑剂。本领域已知的示例性增塑剂包括聚亚烷基二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如，Kolliphor® P188、P338、P407)、聚山梨醇酯(例如，Tween®)、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸一水合物、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油及其衍生物，例如PEG-40氢化蓖麻油。
在一些示例性实施方案中，已经提供了与用于形成聚合物基质的聚合物混合的另外的药学上可接受的赋形剂。然而，如本文所用的“聚合物”不应理解为聚合物与添加剂的共混物，而其应该指聚合物本身。
在优选的实施方案中，固体分散体，更优选固体溶液，仅由在聚合物基质中的药物组成，所述聚合物基质由一种聚合物形成而没有任何其他添加剂(2-组分体系)。
根据本发明的固体分散体可例如通过热熔挤出或熔融造粒获得。热熔挤出是特别优选的，因为已经发现其提供分散体或复合物的最有益的性质。因此，优选地，固体分散体是热熔挤出物。
在替代的示例性实施方案中，根据本发明的固体分散体可通过基于溶剂的方法、最优选且有利地喷雾干燥获得。
共沉淀、冷冻干燥或溶剂流延是通常可用于生产根据本发明的固体分散体的其他方法。
优选地，在根据本发明的复合物中，特别是在固体分散体本身中，可以以游离形式或药学上可接受的盐形式存在的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇在聚合物基质中的浓度在4至60重量%，如4至50重量%，优选10至40重量%，例如15至30重量%，或17.5至25重量%的范围内，基于固体分散体的总重量。
为了清楚起见，应重申重量百分比是指无水游离形式，不论药物是以游离形式还是以其药学上可接受的盐之一的形式包含。
换句话说，固体分散体可以例如包含至少4重量%的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇、至少10重量%的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇、至少15重量%的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇或至少17.5重量%的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇。同样，如上所述，药物可以以游离形式或盐形式存在，其中重量百分比是以无水游离形式计算的。
在示例性实施方案中，固体分散体由15至35重量%的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇和65至85重量%的聚合物基质组成，所述聚合物基质优选仅由一种聚合物制成而不含任何其他添加剂。在其他示例性实施方案中，固体分散体由15至30重量%的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇和70至85重量%的聚合物基质组成，所述聚合物基质优选仅由一种聚合物制成而不含任何其他添加剂。
在另外的示例性实施方案中，固体分散体由15至25重量%的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇和75至85重量%的聚合物基质组成，所述聚合物基质优选仅由一种聚合物制成而不含任何其他添加剂。
在一个示例性实施方案中，固体分散体由20重量%的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇和80重量%的聚合物基质组成，所述聚合物基质优选仅由一种聚合物制成而不含任何其他添加剂。
在另一示例性实施方案中，固体分散体由25重量%的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇和75重量%的聚合物基质组成，所述聚合物基质优选仅由一种聚合物制成而不含任何其他添加剂。
在另一示例性实施方案中，固体分散体由30重量%的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇和70重量%的聚合物基质组成，所述聚合物基质优选仅由一种聚合物制成而不含任何其他添加剂。总之，并且从实施例中显而易见，根据本发明的固体分散体提供良好的生物利用度。虽然已知固体分散体可能有益于增强溶解性差的活性成分的生物利用度，但该技术的基础科学尚未完全了解，并且小规模的筛选方法不一定能提供与较大规模生产方法的良好相关性。尽管如此，本发明的发明人已经成功地提供了固体分散体，特别是药物的无定形固体分散体，该分散体提供比迄今已知的盐和多晶形式中的任一种更好的生物利用度。
已经证明共聚维酮可以特别地用作固体分散体中的聚合物基质/可以特别地用于固体分散体中的聚合物基质中，因为其可以通过喷雾干燥或热熔挤出制备，所得无定形固体分散体的特征在于良好的稳定性、产生极低量的劣对映体和降解产物以及优异的长期稳定性。药物在聚合物基质中的分子分散提供了这些优点。这些优点更令人意外，因为小规模的筛选尝试没有提供这些结果的任何指示，而是宁可基于进一步的考虑消除这种聚合物。
另一种优选的聚合物，特别是对于通过喷雾干燥制备的固体分散体，是乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素。
根据本发明的复合物，特别是当通过熔融加工如热熔挤出获得时，可以具有特征在于d50值为1000 μm或更小，优选500 μm或更小，更优选400 μm或更小，300 μm或更小，例如在200 μm和300 μm之间的粒度。通常，较小的粒度与较大的表面积相关，这在溶解方面可能是有益的，但通常需要机械减小原始粒子，这通常与热量产生相关并且因此可能对粒子的物理参数如密度具有负面影响，而且对药物在基质内的分散，甚至杂质水平具有负面影响。本文提到的d50值通过Malvern Mastersizer 2000上的激光衍射测量(干法；微容量托盘；样品量200 mg；分散空气压力0.1巴；进料速率50%；测量时间4秒；遮蔽1-5%；使用66个2 mm分散钢球；用MIE理论评估测量值)。本文提到的d50值是以微米为单位的尺寸，其将分布分成高于该直径的一半和低于该直径的一半。d50是体积分布的中值，并且通常也称为Dv50 (或Dv0.5)。
在通过喷雾干燥获得复合物、更具体地分散体的那些实施方案中，粒度通常在某个范围中，该范围的特征在于d50值为1 μm至300 μm，优选20 μm至200 μm，且更优选30 μm至100 μm。因此，本发明的一个实施方案还涉及所述复合物，其中所述复合物的平均粒度的特征在于d50值小于200 μm，例如小于100 μm，例如在1 μm至300 μm，优选20 μm至200 μm，且更优选30 μm至100 μm的范围内。
如果粒度小于所需的粒度，例如因为对于后续加工步骤得到最终组合物而言，小粒度在流动性或密度方面可能并不理想，所以可以使用合适的技术如造粒或碾压来增加粒度。使用这种技术来制备可以具有特征在于d50值为1000 μm或更小，优选500 μm或更小，更优选400 μm或更小，300 μm或更小，例如在200 μm和300 μm之间的粒度的颗粒。
因此，本发明还涉及颗粒形式的复合物，其中这种颗粒的粒度特征在于d50值为1000 μm或更小，优选500 μm或更小，更优选400 μm或更小，300 μm或更小，例如在200 μm和300 μm之间。
本发明还提供一种包含根据本发明的复合物的药物组合物。最优选地，所述药物组合物用于口服施用。
还更优选地，所述药物组合物是速释组合物。在示例性实施方案中，药物组合物(最优选片剂)的特征在于崩解时间为30分钟或更短，例如20分钟或更短，优选15分钟或更短，且更优选10分钟或更短。根据USP-NF <701> (USP39-NF34 537页；Pharmacopeial Forum: 第34卷(1)第155页)在崩解设备中在37℃下在0.01 N HCl中测量上述的崩解时间。所述设备由篮架组装件、用于浸没流体的1000-mL矮型烧杯、用于加热的恒温装置以及用于在浸液中升高和降低篮子的装置组成。篮架组装件沿其轴线垂直移动并且由六个开口式透明管组成；这些管通过两个板保持在垂直位置。连接到下板的下表面的是编织的不锈钢丝网布。每个管都装备有圆柱形盘。所述盘由合适的透明塑料材料制成。将1剂量单位置于篮子的六个管中的每一个中并添加盘。使用指定介质作为浸液，操作设备，保持在37℃±2℃下。在时间限制结束时或以预设的间隔，从流体中提起篮子，并且观察片剂是否完全崩解。
在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物是含有填充物的胶囊，所述填充物包含所述复合物和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。胶囊本身可以是任何药学上可接受的胶囊，例如硬明胶胶囊，但应优选易于溶解。
在一个示例性实施方案中，药物组合物是胶囊，其含有填充物，所述填充物由40至100重量%，例如至少50重量%，更优选至少70、80、90、95或99重量%的根据本发明的复合物；和0至60重量%，即填充物的剩余部分(与100重量%的差值)的至少一种药学上可接受的赋形剂组成，所述赋形剂优选选自填料、崩解剂、润滑剂、成孔剂和无机碱金属盐，基于填充物的总重量。换句话说，胶囊不计入本文给出的重量百分比的计算。
如将通过举例所示，胶囊制剂可以包含例如100、99.5、99、90、80、75、70、60或50重量%的复合物或在其中复合物由固体分散体组成的那些实施方案中的固体分散体，或以由这些值的任何组合涵盖的任何范围：50至100重量%，50至99.5重量%，50至99重量%，50至90重量%，50至80重量%，50至75重量%，50至70重量%，50至60重量%，60至100重量%，60至99.5重量%，60至99重量%，60至90重量%，60至80重量%，60至75重量%，60至70重量%，70至100重量%，70至99.5重量%，70至99重量%，70至90重量%，70至80重量%，75至100重量%，75至99.5重量%，75至99重量%，75至90重量%，75至80重量%，80至100重量%，80至99.5重量%，80至99重量%，80至90重量%，90至100重量%，90至99.5重量%，或90至99重量%。填充物的剩余部分(与100重量%的差值)由至少一种如上所述的药学上可接受的赋形剂组成。
在一个示例性实施方案中，药物组合物是含有填充物的胶囊，所述填充物包含：
50至100重量%的根据本发明的复合物；
2.5至75重量%的崩解剂；
0至60重量%的填料；
0至5重量%的润滑剂；
0至30重量%的成孔剂；
0至20重量%的无机碱金属盐；和
总共0至20重量%的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂，
基于片剂的总重量。当然，总重量是指100重量%。
上述示例性实施方案中崩解剂的重量百分比可以在例如5至60重量%的范围内，或在例如7.5至55重量%的范围内，或在例如7.5至25重量%的范围内。
上述示例性实施方案中润滑剂的重量范围可以在例如0.25至5重量%，或0.5至4重量%，或0.5至2.5重量%的范围内。
如果存在于上述示例性实施方案中，则成孔剂的含量可以为例如2.5至50重量%，或5至25重量%，或7.5至20重量%。
填料(如果存在的话)可以以例如在至多60重量%，例如5至60重量%的范围，或7.5至55重量%的范围，或至多50重量%，或10至50重量%的范围存在于上述示例性实施方案中。还发现没有填料的胶囊的实施方案是可行的。
无机碱金属盐优选存在于上述示例性实施方案中，并且其含量可以为2.5至20重量%，或例如5至17.5重量%，或至少7.5重量%，例如约10或15重量%。
上述类别的合适的药学上可接受的赋形剂的实例包括：
填料，其通常用于在片剂和胶囊填充物的制备中产生所需的体积、流动性质和压缩特性。合适的填料包括：纤维素，包括改性纤维素，如微晶纤维素，纤维素醚，如HPMC(羟丙基甲基纤维素)，乳糖和右旋糖，在此仅举几例。特别优选微晶纤维素。
崩解剂用于使片剂或颗粒等崩解，从而增强固体剂型在与液体溶解介质接触时的溶解。合适的崩解剂包括交聚维酮(交联的聚乙烯基N-吡咯烷酮)、羧甲基纤维素及其盐和衍生物，如交联的衍生物，例如交联的羧甲基纤维素钠(羧甲基纤维素钠的交联聚合物)、羧甲基乙醇酸钠、乙醇酸淀粉钠、角叉菜胶、琼脂和果胶。特别优选交聚维酮和交联的羧甲基纤维素钠。
润滑剂用于防止胶囊填充物的各成分彼此或片剂压制机粘结。尽管与用于减少粒子间摩擦并因此增强粒子混合物在制造片剂或胶囊中的流动性的助流剂不完全相同，但助流剂和润滑剂在本文中统称为润滑剂。可以用于本发明上下文中的润滑剂选自以下中的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、硬脂精、二氧化硅如亲水性煅制二氧化硅或胶体二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、碳酸镁、氧化镁、磷酸钙(Ca3(PO4)2)、硬脂酸钙和硬脂酸铝。特别优选硬脂酸镁。
在成孔剂(pore builder)或成孔剂(pore-former)之中，可以提及甘露醇、蔗糖及其酯、海藻糖或环糊精适用于本发明，特别优选甘露醇。
相关地，最近发现无机碱金属盐，即由碱金属离子和无机酸阴离子组成的盐可用于增强溶解，并且包括氯化钠、硫酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、氯化钾、碳酸钾和碳酸氢钾。特别优选氯化钠。
在一个更优选的实施方案中，药物组合物选自片剂和颗粒剂，因此通常包含至少一种药学上可接受的赋形剂。所述至少一种药学上可接受的赋形剂优选选自填料、崩解剂、润滑剂、成孔剂、无机碱金属盐或其组合。
在一个示例性实施方案中，药物组合物是片剂，其包含：
25至95重量%的根据本发明的复合物；
15至72.5重量%的填料；
2.5至40重量%的崩解剂；
0至5重量%的润滑剂；
0至20重量%的无机碱金属盐；和
总共0至20重量%的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂，基于片剂的总重量。
所述一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂可以包括选自成孔剂、防腐剂、抗氧化剂、甜味剂、调味剂、染料、表面活性剂和芯吸剂中的一种或多种。
取决于药物剂型的其他组分，许多赋形剂可以发挥多于一种的功能。为了清楚起见，特别是在计算重量百分比时，根据本发明的药物组合物中使用的每种药学上可接受的赋形剂优选仅与一种功能相关，即被认为是崩解剂或润滑剂。
在另一个示例性实施方案中，药物组合物是片剂，其包含：
40至60重量%的根据本发明的复合物；
25至55重量%的填料；
5至30重量%的崩解剂；
0至5重量%的润滑剂；
0至15重量%的无机碱金属盐；和
总共0至10重量%的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂，基于片剂的总重量。
在另一个示例性实施方案中，所述药物组合物是片剂，其包含：
35至55重量%的根据本发明的复合物；
30至55重量%的填料；
5至20重量%的崩解剂；
0.25至2.5重量%的润滑剂；
2.5至15重量%的无机碱金属盐；和
总共0至10重量%的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂，基于片剂的总重量。
优选地，在那些实施方案中，填料是微晶纤维素，和/或崩解剂选自交聚维酮、羧甲基纤维素及其盐和衍生物，如交联的羧甲基纤维素钠，和/或无机碱金属盐是无机钠盐，如氯化钠。
优选地，一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂的总量为0至10重量%，0至7.5重量%，0至5重量%，0至2.5重量%，或0至1重量%，例如0重量%。
当然，可以对片剂进行包衣，以改善味道和/或外观和/或保护片剂免受外部影响如湿气影响。任何包衣不应计入总计100%的如上所列的构成片剂的药物活性成分和药物。对于膜包衣，可以使用例如大分子物质，如改性纤维素，包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚甲基丙烯酸酯和玉米蛋白。包衣的厚度优选小于100 μm。
在替代的实施方案中，药物组合物可以采用适合掺入根据本发明的固体分散体或复合物的任何其他形式。可以提及糖锭、囊片、锭剂。
本发明还提供制备复合物的第一方法，其包含固体分散体或由固体分散体组成，所述固体分散体优选为固体溶液，其中所述方法包括热熔挤出或熔融造粒。已经发现热熔挤出为固体分散体提供最佳物理性质，因此在此特别优选。
在一个示例性实施方案中，所述方法包括：
混合并熔融(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇或其药学上其可接受的盐、待形成的聚合物基质的聚合物以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂，
将混合物热熔挤出或熔融造粒以形成复合物，
和任选地研磨形成的复合物。
当然，混合和熔融可以包括混合聚合物和药物，然后进行熔融步骤，该熔融步骤必须包括进一步混合，或者混合和熔融的单一步骤。如本领域已知，混合和熔融应理解为意指混合(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇或其药学上可接受的盐、待形成的聚合物基质的聚合物以及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂，同时熔融所述聚合物。因此，将(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇或其药学上可接受的盐溶解或分散在熔体中，而不是使其自身熔融。
合适的热熔挤出机是本领域已知的。合适的挤出机包括小规模挤出机，例如HAAKEMiniLab II (Thermo Fisher Scientific)，或较大规模同向旋转双螺杆挤出机，如PharmaLab 16 (Thermo Fisher Scientific，螺杆直径16 mm)，或ZSE 18 HP-PH(Leistritz，螺杆直径18 mm)，在此仅举几例。
适当调整工艺参数，如熔融温度、熔融压力、扭矩和挤出输入参数，如温度曲线、产量、螺杆设计和螺杆速度，可以基于本领域技术人员的公知常识通过常规实验容易地完成。
用于任选的研磨步骤的合适研磨机也是本领域已知的。适当地，可以使用锤磨机(如Fitzpatrick的FitzMill L1A)。
在一个替代的实施方案中，本发明还提供制备复合物的第二方法，所述复合物包含固体分散体或由固体分散体组成，所述固体分散体优选为固体溶液，其中所述方法包括
a) 将药物和将要形成聚合物基质的聚合物和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂溶解在溶剂中以形成溶液，
b) 喷雾干燥所述溶液以形成复合物，
c) 任选地，优选在减压下干燥所述复合物。
对于根据本发明使用的药物和聚合物，合适的溶剂包括：二氯甲烷、甲醇，且最优选其混合物。技术人员考虑到药物的溶解度，其示例可以从实施例1中获得，以及根据制造商的信息形成聚合物基质的聚合物的溶解度，将存在其他合适的溶剂体系本身。
当然，溶解可以包括将药物和聚合物溶解在溶剂中，这可以通过首先溶解药物以形成药物的溶液并且接着将聚合物添加和溶解到药物的溶液中或反之，即首先将聚合物溶解在溶剂中，然后添加聚合物来顺序地进行。或者，可以分别制备药物和聚合物的溶液，然后将两种溶液结合成一种溶液。
可以用于制备粒子的合适喷雾干燥技术是众所周知的，并且例如由K. Masters在"Spray-drying Handbook", John Wiley & Sons, New York, 1984中描述。在一个示例性实施方案中，通过使用喷嘴执行溶液的雾化。合适的喷雾干燥器的实例包括实验室规模的喷雾干燥器，如Mini Spray Dryer 290 (Büchi)或4M8-TriX (ProCepT)；或MOBILEMINORTM(来自GEA Niro的Pharma Spray Dryer PharmaSD®)。
喷雾干燥条件对药物和聚合物的产物性质、溶剂含量、粒度、形态和降解程度具有重大影响。温度是最重要的工艺参数，因为药物和聚合物暴露于高温会导致降解。对于喷雾干燥器，必须控制两个温度：入口温度和出口温度。前者是一个独立的工艺参数，其可以由操作员设置，后者依赖于例如液体进料速率、雾化气体体积流速(如果使用)、干燥气体体积流速和所选择的入口温度。基于本领域技术人员的公知常识，通过常规实验可以容易地完成工艺参数。
可以用于任选的干燥步骤的合适的干燥技术包括本领域已知的普通技术，例如鼓式、带式和盘式干燥。这种技术可以在空气或氮气气氛下在常压或减压如真空下执行。优选在减压下干燥。
用于评估无定形性质、药物的完整性和优对映体-劣对映体比率的合适分析方法描述于实施例11中。
优选地，作为热熔挤出或熔融造粒方法或喷雾干燥或共沉淀的起始材料，使用结晶形式的药物。最优选地，使用结晶形式的游离药物，其在下文中将被称为形式I，并且其特征在于具有至少两个峰的X-射线粉末衍射图案，所述峰的度2θ(°2θ)选自4.1、5.2、6.1、8.3、8.5、10.1、10.9、12.7、13.0、13.8、14.7、15.0、18.6、19.2、20.0、20.5、20.8、21.3、22.0、22.4、22.8、23.4、24.4，其各自±0.2度2θ，其中所述至少两个峰中的至少一个选自4.1、5.2、8.3、8.5、10.1、10.9、12.7、13.0和21.3度2θ(°2θ)，每个峰±0.2度2θ。该结晶形式可通过从加热的溶剂或溶剂混合物中缓慢结晶获得，所述溶剂或溶剂混合物如为甲醇、乙醇、1-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈以及这些中的两种或更多种的混合物。制备所述结晶形式的合适方法的实例描述于实施例1中。
结晶形式I在正交空间群P212121中结晶，晶格参数a = 4.8 Å，b = 27.5 Å，c =33.3Å且α=ß=γ=90°。该形式的特征还在于每单位晶胞有8个化学式单位，并且单位晶胞体积为4436 Å3。结晶形式还可以通过计算的1.44 g/cm3的密度来描述。这些数据是基于单晶X-射线结构数据在200 K下使用Cu-Kα辐射使用配备有CCD检测器的Rigaku SuperNova衍射仪产生。形式I在高于200℃下熔融/分解之前没有显示出热事件。
因此，本发明还涉及形式I在制造根据本发明的复合物的方法中的用途。
本发明还提供一种制备包含根据本发明的复合物的药物组合物的方法，所述方法包括：
形成如上所述的复合物的方法；
将所述复合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合；
任选地将所述复合物和所述一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物造粒；
和将(任选粒化的)混合物填充到胶囊中或将混合物压片。
应理解，将复合物和赋形剂混合并将混合物造粒可以是同一步骤的一部分，即同时发生。
压片或压制成片剂可以用常用的偏心压机或旋转压机执行。
如上文引言部分所述，已经发现(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇表现出作为可用于治疗癌症的DNA-PK抑制剂的有价值的性质。目前正在临床试验中进行研究。
因此，本发明提供用于治疗癌症的如上所述的复合物或药物组合物。
任选地，癌症的治疗还包括放射疗法。合适的放射疗法治疗描述于WO 2014/183850中，并且以引用的方式结合到本文中。
任选地，代替放射疗法或除了放射疗法之外，癌症的治疗可以包括化学疗法。可以与(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇组合用于化学疗法的合适的药物活性成分包括顺铂和依托泊苷或其组合，在此仅举例而言。
因此，本发明还提供一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用根据本发明的药物组合物，任选地与放射疗法或化学疗法或两者组合。在一个示例性实施方案中，本发明提供一种治疗有需要的患者中的选自结肠癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌和其组织学亚型的癌症的方法，包括向所述患者施用在根据本发明的复合物或药物组合物中的(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇或其药学上可接受的盐以及至少一种选自依托泊苷和铂的另外的治疗剂。在另一个实施方案中，多柔比星可以单独或与铂组合用作组合配偶体。
在下文中，将参考本发明的示例性实施方案来描述本发明，这些实施方案不应被视为限制本发明。
附图简述
图1显示通过热熔挤出获得的根据本发明的固体分散体的各种实施方案的溶解曲线；
图2显示结晶形式I的粉末X射线衍射图，其优选用作本发明的起始材料；
图3显示通过喷雾干燥获得的根据本发明的固体分散体的各种实施方案的溶解曲线。
发明详述
实施例1：制备用作热熔挤出或熔融造粒或喷雾干燥或共沉淀的原料的结晶无水(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇
在50℃下将约20 mg药物溶解或悬浮在几种溶剂(参见下表2)中。将溶液/悬浮液通过0.2 μm注射器过滤器过滤。将获得的澄清溶液以约0.05 K/min的斜率冷却至5℃。在冷却溶液的同时，通过磁力搅拌器用PTFE涂覆的搅拌棒搅拌。通过离心进行所得悬浮液的固/液分离，并将固体物质在室温下用干燥氮气流干燥过夜。这些实验中使用的溶剂汇编在下表中。
X-射线粉末衍射(XRPD)通过如欧洲药典第7版第2.9.33章中所述的标准技术(Cu-Kα1辐射，λ = 1.5406 Å，环境温度)获得，并且具体是：在配备有Mythen1K Si-条检测器(PSD)的Stoe StadiP 611衍射仪上用Cu-Kα1辐射以透射几何执行测量。在无定形膜之间制备约10 mg至100 mg的样品。通过设置以下参数进行测量：
衍射图示于图2中，并且表现出以下峰：
实施例2：通过热熔挤出制备的固体分散体
包含20或30重量%药物(从上述无水结晶形式I开始)和80或70重量%聚合物基质的固体分散体通过热熔挤出从5 g或10 g材料开始使用实验室规模挤出机(HAAKE MiniLabII (Thermo Fisher Scientific))制备。使用的聚合物是：Aqoat®、Soluplus®和Kollidon® VA64，已在上面详细描述，条件如下：
70或80重量%的Kollidon® VA64：起始温度挤出：160℃，温度升高5-10℃，挤出温度：200℃(80% VA64)或195℃(70% VA64)，挤出速度：100 rpm(每分钟转数)；
70或80重量%的Aqoat®：起始温度挤出：160℃，温度升高5℃(80重量% Aqoat®)或5-10℃(70重量% Aqoat®)，挤出温度：175℃(80% Aqoat®)或178℃(70% Aqoat®)，挤出速度：100 rpm(每分钟转数)；
70或80重量% Soluplus®：起始温度挤出：130℃(80重量% Soluplus®)或188℃(70重量% Soluplus®)，温度升高5℃(80重量% Soluplus®)或2-5℃(70重量% Soluplus®)，挤出温度：188℃(80% Soluplus®)或200℃(70% Soluplus®)，挤出速度：100 rpm(每分钟转数)。
挤出物使用Pulverisette 23 LabScale磨机(Fritsch)研磨。将一股挤出物马上使用两个10 mm氧化锆研磨球以每秒30次振荡研磨2分钟。
使用以下测试条件对所有上述样品进行溶解测试：通过在37℃下振荡将约30 mg研磨的挤出物分散在7 mL FaSSIF(组成参见实施例4)中。在相应的时间点取1 mL样品，离心并使用HPLC分析。采样时间点：5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、60分钟和120分钟。
所得溶解曲线示于图1中。从图中可以看出，药物在Aqoat®基质中的固体分散体为20和30重量%药物分散体提供最佳溶解。Kollidon® VA 64在80重量%聚合物基质下的溶解度比基于Soluplus®的制剂更好，但在70重量% Kollidon® VA 64下仅具有大致相同的溶解度。
然而，在评估固体分散体的质量时，固体分散体的溶解度只是要考虑的一个因素。就优对映体:劣对映体比而言，基于Kollidon® VA 64的固体分散体令人意外地提供最佳结果，即使在40℃和75%相对湿度下储存26周后，这些第一实验制剂的优对映体含量也高于95%。在优对映体:劣对映体比而言，基于Soluplus®的固体分散体显然不如基于Kollidon® VA 64的分散体有益，但仍然比基于Aqoat®的固体分散体显著更好。
因此，特别优选在Kollidon® VA 64的聚合物基质(即共聚维酮)中的固体分散体，特别是约20重量%药物在约80重量%共聚维酮中的固体分散体。
样品的X-射线衍射分析仅揭示无定形物质，其中药物是以分子形式分散的。
实施例3：通过热熔融挤出制备的固体分散体的另外的实施例
使用较大规模的挤出机(PharmaLab 16；Thermo Fisher Scientific)对优选的基于Kollidon® VA 64(80重量%)的固体分散体(即，20重量%药物，从上述无水结晶形式I开始)进行另外的挤出实验。挤出机中的温度分布为在区2的60℃至模头区的150℃。螺杆设计包括具有两个捏合区块的输送元件。将螺杆速度设定为300 rpm(每分钟转数)，且产量为1.6 kg/h。熔体温度估计为约154℃，且熔体压力为约2巴。所得固体分散体包含小于0.5重量%的劣对映体。所得分散体的玻璃化转变温度为约103℃，并且很好地实现了大于25 μg/mL的所需饱和溶解度。锤磨机产生具有合适粒度分布的粒子，其中大部分的粒子具有100 μm至355 μm的尺寸。
使用较大规模的挤出机在甚至更高的药物负载：30重量%的药物(如上所述)和70重量%的Kollidon® VA 64下对优选的基于Kollidon® VA 64的固体分散体进行另外的挤出实验。挤出机中的温度分布范围为在区2的60℃至在模头区的160℃。螺杆设计包括具有两个捏合区块的输送元件。将螺杆速度设定为350 rpm(每分钟转数)，且产量为1.0 kg/h。熔体温度估计为约160℃，且熔体压力低于1巴。所得固体分散体包含小于1.5重量%的劣对映体。所得分散体的玻璃化转变温度为约81-83℃。锤磨机产生具有合适粒度分布的粒子，其中大部分的粒子具有在100 μm至355 μm范围的尺寸。
因此，热熔挤出以有利的高药物负荷、良好的生物利用度和有利的高优对映体含量提供单相无定形固体分散体，即具有以分子形式分散在聚合物基质中的药物的固体溶液。
实施例4：通过热熔挤出制备的固体分散体的另外的实施例
使用同向旋转双螺杆挤出机(ZSE 18 HP-PH；Leistritz)和锤磨机进一步工艺优化允许进一步的工艺优化，提供80重量%的Kollidon® VA 64和20重量%的药物的固体分散体中甚至更有利的优对映体:劣对映体比(低至0.3重量%劣对映体)、109℃的玻璃化转变温度、无定形外观和有利的溶解性质。测量各自在略微不同的工艺条件(螺杆速度、工艺温度和进料速率)下获得的各种样品的溶解的结果如下表所示：
溶解测试如下进行：将50 mg活性片剂加到100 mL溶解容器中。将溶解介质(FaSSIF pH 6.5)预热至37℃。以250 rpm操作桨叶。启动计时器并向容器中加入100 mL溶解介质。1分钟后，桨速降至200 rpm。在每个取样时间点之前3分钟，用具有10 μm过滤器的注射器和套管移出1 mL样品，该过滤器然后用0.45 μm PTFE过滤器替换，并将样品过滤到HPLC小瓶中。将50 μL滤液转移到具有250 μL稀释剂的新小瓶中。在4分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、40分钟和90分钟时取样。
FASSIF：3 mM牛磺胆酸钠；0.75 mM卵磷脂；105.9 mM氯化钠；28.4 mM磷酸二氢钠和8.7 mM氢氧化钠，pH 6.5
实施例5：示例性胶囊制剂
向硬明胶胶囊提供填充物，所述填充物包含以填充物的所示重量百分比的以下成分：
实施例6：示例性片剂制剂(w/o包衣)
用包含以片剂重量的所示重量百分比的以下成分的组合物制造片剂。假定拉伸强度为1.0 MPa至2.0 MPa。
实施例7：治疗功效
在体内结合电离辐射(IR)(一种临床上确立的DSB诱导治疗)研究这样的药物的DNA-PK抑制的治疗相关性。在人类癌症的六种异种移植小鼠模型中测试药物的活性。所述模型选自不同的癌症适应症(结肠癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌)和组织学亚型(腺瘤、鳞状细胞、大细胞)。使用连续5天每天2 Gy的分次方案施用电离辐射(总辐射剂量 = 10 Gy)。在每次辐射之前10分钟口服给予(ONC397-1-2AZ、ONC397-1-3AZ、ONC397-1-4AZ、ONC397-1-5AZ、ONC397-1-8AZ)。
在所有模型中，药物的口服施用引起辐射效果的强烈增强。在150 mg/kg研究组达到400%初始体积时，在测试模型中量化放射疗法增强效果。通过对数秩检验比较得到的Kaplan-Meier图。发现该处理设置中的增强比在1.5 (A549，HCT116)和2.6 (NCI-H460)之间。
实施例8：通过喷雾干燥制备的固体分散体
使用实验室规模的喷雾干燥器(4M8-TriX(ProCepT))通过喷雾干燥从1.5 g材料开始制备包含10、25或50重量%药物(从上述无水晶体形式I开始)和50、75或90重量%聚合物基质的固体分散体。使用的聚合物是：Aqoat®、Eudragit® E PO和Kollidon® VA 64，这些已在上文详细描述，条件如下：
50、75或90重量% Aqoat®：喷雾溶液：在90:10二氯甲烷:甲醇中的1%(m/m)固体，入口温度：80℃，空气流速：0.3 m3/min，雾化空气：10 L/min，喷嘴尺寸：1 mm，进料速率：2mL/min；
50、75或90重量% Kollidon® VA 64：喷雾溶液：在90:10二氯甲烷:甲醇中的2%(m/m)固体，入口温度：80℃，空气流速：0.3 m3/min，雾化空气：10 L/min，喷嘴尺寸：1 mm，进料速率：2 mL/min；
50、75或90重量% Eudragit® E PO：喷雾溶液：在90:10二氯甲烷:甲醇中的2%(m/m)固体，入口温度：50℃，空气流速：0.3 m3/min，雾化空气：10 L/min，喷嘴尺寸：1 mm，进料速率：2 mL/min。
喷雾干燥材料的二次干燥在干燥器中在200 mbar下进行。该材料完全是无定形的。
使用以下测试条件对所有上述样品进行溶解测试：将对于10重量%药物约6.5 mg固体分散体，对于25重量%药物约2.6 mg固体分散体以及对于50重量%药物约1.3 mg固体分散体(将所有测试样品针对650 μg的药物量归一化)称入1.5 mL Eppendorf管中。将溶解介质(FaSSIF pH 6.5)预热至37℃。将1.3 mL预热的溶解介质加到Eppendorf管中。将样品涡旋1分钟，然后在37℃下储存。在每个取样时间点之前2.5分钟，将样品以10000 rpm离心1分钟。将50 μL上清液转移到含有150 μL稀释剂的HPLC小瓶中并使用HPLC分析。将剩余样品涡旋25秒并在37℃下储存直至下一个时间点重复该过程。采样时间点：5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、60分钟、90分钟和120分钟。
得到的溶解曲线示于图3中。
- 药物在Eudragit® E PO基质中的固体分散体为10重量%药物分散体提供最佳溶解。然而，检测到溶解行为对制剂内药物量的明显依赖性。
- 药物在Aqoat®基质中的固体分散体提供明显的过饱和，而没有沉淀。仅检测到制剂内药物量的轻微影响。
- 药物在Kollidon® VA64基质中的固体分散体提供明显的过饱和以及后续沉淀。仅检测到制剂内药物量的轻微影响。10重量%药物分散体显示出最高程度的过饱和，而25重量%和50重量%药物分散体显示出几乎相同的过饱和和沉淀。
然而，在评估固体分散体的质量时，固体分散体的溶解度只是要考虑的一个因素。在稳定性方面：
- 药物在Aqoat®基质中的固体分散体仅显示可忽略不计的溶解性能损失。在40℃和75%相对湿度下储存12周后，样品的X-射线衍射分析揭示仅有无定形物质。仅检测到可接受的杂质增加；
- 药物在Kollidon® VA64基质中的固体分散体显示溶解性能随时间没有变化。在25℃和60%相对湿度下储存12周后，样品的X-射线衍射分析揭示仅有无定形物质。仅检测到非常小的杂质增加(甚至比在Aqoat基质中还低)；
- 虽然药物在Eudragit® E PO基质中的固体分散体在40℃和75%的相对湿度下储存12周后显示出最佳的溶解性、溶解性能和杂质水平，但是与Kollidon® VA64和Aqoat®基质分散体相比，明显较差。
因此，通过喷雾干燥制造的在HPMCAS(此处为Aqoat®)的聚合物基质中的固体分散体是特别优选的实施方案，特别是约25重量%药物在约75重量%HPMCAS中的固体分散体。
实施例9：通过喷雾干燥制备的固体分散体的另外的实施例
使用定制的实验室规模的喷雾干燥器对基于Aqoat®(75重量%)的固体分散体进行进一步的喷雾干燥实验。在以下条件下执行喷雾干燥：
喷雾溶液：在90:10二氯甲烷:甲醇中的6重量%固体，温度：96℃，气体流速：450 g/min；雾化压力：120 psi，雾化器：加压Swirl Schlick 2.0，进料速率：27 g/min。
喷雾干燥材料的二次干燥在对流盘式干燥器中在40℃下进行22小时。
样品的X-射线衍射分析揭示仅有无定形物质。
就优对映体:劣对映体比率而言，得到的基于Aqoat®的固体分散体即使在40℃和75%相对湿度下储存26周后也提供高于95%的优对映体含量。有利地，总降解产物的总和小于2%。
实施例10：通过共沉淀制备的固体分散体
通过共沉淀筛选制备包含20重量%或35重量%药物(制备中使用上述的无水结晶形式I)和80重量%或65重量%聚合物基质的固体分散体。使用的聚合物是：HPMCAS和HPMCP，已在上面详细描述。
制备化合物和聚合物(约20重量%或35重量%的化合物，相对于聚合物)在DMA中的澄清溶液。通过多通道移液管将70 μL透明DMA溶液逐滴倾倒至在1 mL玻璃小瓶中的冷却且剧烈搅拌的抗溶剂(700 μL HCl溶液，0.01 N，pH 2)中。过滤所得悬浮液，且用水洗涤得到的滤饼并在真空下干燥。
固体分散体的X-射线衍射分析显示，对于在HMPCAS和HPMCP中的两种药物浓度，没有结晶材料的证据。
实施例11：分析方法
所得固体分散体的固态且特别是无定形性质可以通过X-射线衍射测量和/或DSC测量来评估，其中下文所述的合适的方法用于分析前述实施例。对于技术人员显而易见的是，对于某些实施方案，分析方法的修改可能是必要的或有利的。这种修改，如加热升温速率的改进，将由技术人员容易地确定。
XRD：
通过设置以下参数，在配备有Mythen1K Si-条检测器(PSD)的Stoe StadiP 611衍射仪上用Cu-Kα1辐射以透射几何执行测量：
DSC：
DSC研究在DSC 1(Mettler Toledo，Switzerland)上执行。将20 mg固体分散体(例如，研磨的挤出物)称入100 μL DSC铝坩埚中并用盖子密封，在测量之前手动穿孔。进行三次加热循环：以5 K/min的升温速率从25℃升至180℃，然后在180℃保持5分钟，然后以-5K/min从180℃冷却至25℃。在第四次加热循环期间，以仅10 K/min的升温速率实现从25℃加热至180℃。在第二、第三和第四加热循环中确定玻璃化转变温度Tg。
单一玻璃化转变温度指示单相无定形系统。
HPLC：
药物的完整性，特别是关于可能的降解产物，可以通过HPLC评估如下：
系统： Agilent Technologies (USA) 1260 HPLC系统
方法： 注入10 μL样品并通过在298 nm下工作的二极管阵列检测器定量。使用的洗脱液是95:5和5:95 (v/v)含有0.1%三氟酸的MilliQ水和ACN的二元混合物。线性梯度在13分钟内从90%A相运行到100%B。使用YMC Triart反相柱(4.6×50 mm，具有3 μm填料)，持续加热至35℃。
对映体杂质的程度可以使用定量手性HPLC评估如下：
系统： Agilent Technologies (USA) 1260 HPLC系统
方法： 注入5 μL样品并通过在273 nm下工作的二极管阵列检测器定量。使用的洗脱液是含有0.1%甲酸的正己烷(A相)和含有0.1%甲酸的异丙醇(B相)。具有80% A相和20% B相的等度梯度运行40分钟。使用Lux Cellulose-1柱(4.6×150 mm，具有5 μm填料)，持续加热至20℃。

Claims (29)

1.(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇在聚合物基质中的固体分散体，其中所述聚合物基质包含聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物或由其组成，
其中，基于所述固体分散体的总重量，(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇在所述聚合物基质中的浓度在10重量％至40重量％范围内，且其中所述固体分散体通过热熔挤出或熔融造粒获得。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述固体分散体是固体溶液。
3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中，基于所述固体分散体的总重量，(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇在所述聚合物基质中的浓度在10重量％至30重量％范围内。
4.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其是用于口服施用的药物组合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其是速释组合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于崩解时间为15分钟或更短。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于崩解时间为10分钟或更短。
9.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其是含有填充物的胶囊，所述填充物包含所述固体分散体。
10.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其是含有填充物的胶囊，所述填充物包含所述固体分散体和至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其是胶囊，所述胶囊含有填充物，所述填充物由40重量％至100重量％的根据权利要求1或2所述的固体分散体；和0重量％至60重量％的至少一种药学上可接受的赋形剂组成，基于所述填充物的总重量。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其是胶囊，所述胶囊含有填充物，所述填充物由40重量％至100重量％的根据权利要求1或2所述的固体分散体；和0重量％至60重量％的选自填料、崩解剂、润滑剂、成孔剂和无机碱金属盐的至少一种药学上可接受的赋形剂组成，基于所述填充物的总重量。
13.根据权利要求4至8中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂，并且选自片剂和颗粒剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其是包含至少一种药学上可接受的赋形剂的片剂，所述赋形剂选自填料、崩解剂、润滑剂、成孔剂和无机碱金属盐。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其是片剂，所述片剂包含：
i.25至95重量％的所述的固体分散体；
ii.15至72.5重量％的填料；
iii.2.5至40重量％的崩解剂；
iv.0至5重量％的润滑剂；
v.0至20重量％的无机碱金属盐；和
vi.总共0至20重量％的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂，
基于所述片剂的总重量，
其中i、ii、iii、iv、v和vi的百分比的总和不超过100％。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其是片剂，所述片剂包含：
i.40至60重量％的所述的固体分散体；
ii.25至55重量％的填料；
iii.5至30重量％的崩解剂；
iv.0至5重量％的润滑剂；
v.0至15重量％的无机碱金属盐；和
vi.总共0至10重量％的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂，
基于所述片剂的总重量。
17.根据权利要求14所述的药物组合物，其是片剂，所述片剂包含：
i.35至55重量％的所述的固体分散体；
ii.30至55重量％的填料；
iii.5至20重量％的崩解剂；
iv.0.25至2.5重量％的润滑剂；
v.2.5至15重量％的无机碱金属盐；和
vi.总共0至10重量％的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂，
基于所述片剂的总重量。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的药物组合物，其中所述填料是微晶纤维素和/或所述崩解剂选自交聚维酮、羧甲基纤维素及其盐，和/或所述无机碱金属盐是无机钠盐。
19.一种制备根据权利要求1至3中任一项所述的固体分散体的方法，所述方法包括热熔挤出或熔融造粒。
20.一种制备根据权利要求1至3中任一项所述的固体分散体的方法，所述方法包括：混合并熔融(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇和聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物以提供混合物，和
将所述混合物热熔挤出或熔融造粒以形成所述固体分散体。
21.一种制备根据权利要求1至3中任一项所述的固体分散体的方法，所述方法包括：
混合并熔融(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)甲醇和聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的共聚物以提供混合物，
将所述混合物热熔挤出或熔融造粒以形成所述固体分散体，和
研磨所形成的固体分散体。
22.一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含根据权利要求1至3中任一项所述的固体分散体，所述方法包括
根据权利要求20或21所述的方法以形成所述固体分散体；
将所述固体分散体与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合；
和将所述固体分散体和所述一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物填充到胶囊中或将所述混合物压片。
23.一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含根据权利要求1至3中任一项所述的固体分散体，所述方法包括
根据权利要求20或21所述的方法以形成所述固体分散体；
将所述固体分散体与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合；
将所述固体分散体和所述一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物造粒；
和将所述固体分散体和所述一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物填充到胶囊中或将所述混合物压片。
24.根据权利要求5所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述治疗还包括放射疗法。
26.根据权利要求24所述的用途，其中所述治疗还包括化学疗法。
27.根据权利要求1至3中任一项所述的固体分散体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗有需要的患者的癌症。
28.根据权利要求1至3中任一项所述的固体分散体在制备药物中的用途，所述药物与放射疗法或化学疗法或两者组合用于治疗有需要的患者的癌症。
29.根据权利要求28的用途，其中化学疗法包括施用顺铂、依托泊苷或多柔比星或者顺铂与依托泊苷或多柔比星的组合。
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