KR20190130017A - 약학 제제 - Google Patents
약학 제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190130017A KR20190130017A KR1020197032000A KR20197032000A KR20190130017A KR 20190130017 A KR20190130017 A KR 20190130017A KR 1020197032000 A KR1020197032000 A KR 1020197032000A KR 20197032000 A KR20197032000 A KR 20197032000A KR 20190130017 A KR20190130017 A KR 20190130017A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- complex
- polymer matrix
- composite
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- -1 7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 105
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 86
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 66
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 40
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 40
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 33
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 25
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 21
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 17
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 17
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 9
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 66
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 61
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 25
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 14
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 10
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229920006125 amorphous polymer Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAODUOUIWBJNQQ-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)N=N1 GAODUOUIWBJNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrol-2-one Chemical compound O=C1CC=CN1 VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FKLRQQKBKCAVNR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyacetyl)oxyacetic acid;sodium Chemical compound [Na].OCC(=O)OCC(O)=O FKLRQQKBKCAVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000034628 Celiac artery compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 229940126289 DNA-PK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N Di-n-octyl phthalate Natural products CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCC MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- AJXBTRZGLDTSST-UHFFFAOYSA-N amino 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)ON AJXBTRZGLDTSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical group CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJYFKVYYMZPMAB-UHFFFAOYSA-N ethoprophos Chemical compound CCCSP(=O)(OCC)SCCC VJYFKVYYMZPMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229910002011 hydrophilic fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000010128 melt processing Methods 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000191 radiation effect Effects 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000807 solvent casting Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학 제제, 뿐만 아니라, 이의 제조 방법, 뿐만 아니라 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올의 약학 제제, 뿐만 아니라 이의 제조 방법, 뿐만 아니라 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
(S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올은 귀중한 약리학적 특성을 갖는 것으로 밝혀진 아릴퀴나졸린 계열의 일원으로서, WO 2014/183850 에 실시예 136 으로서 개시되어 있다. 이것은 암 세포주에서 DNA-PK 자가 인산화의 강력한 저해로 번역되는 DNA-의존적 단백질 키나아제 (DNA-PK) 활성의 강력하고 선택적인 저해제이며, 이것은 생체 외, 뿐만 아니라 생체 내 데이터 모두에 의해 입증되었다. 그러므로, 이것은 특히 항암제 및/또는 이온화 방사선에 대한 암 세포의 감작에 사용될 수 있다.
DNA 형태의 인간 유전 물질은 주로 산화적 대사의 부산물로서 형성되는 반응성 산소 종 (ROS) 에 의해 지속적으로 공격을 받는다. ROS 는 단일-스트랜드 파손의 형태로 DNA 손상을 일으킬 수 있다. 이전의 단일-스트랜드 파손이 근접하여 발생하면, 이중-스트랜드 파손 (DSB) 이 발생할 수 있다. 또한, DNA 복제 포크가 손상된 기본 패턴을 인식하는 경우, 단일- 및 이중-스트랜드 파손이 발생할 수 있다. 또한, 이온화 방사선 (예를 들어, 감마 또는 입자 방사선) 및 특정한 항암 치료제 (예를 들어, 블레오마이신) 와 같은 외생적 영향은 DNA 이중-스트랜드 파손을 일으킬 수 있다. DSB 는 또한 모든 척추 동물의 기능성 면역계의 형성에 중요한 과정인 체세포 재조합의 중간체로서 발생할 수 있다.
DNA 이중-스트랜드 파손이 복구되지 않거나 또는 잘못 수리되면, 돌연변이 및/또는 염색체 이상이 발생할 수 있으며, 결과적으로 세포 사멸을 초래할 수 있다. DNA 이중-스트랜드 파손으로 인한 심각한 위험에 대응하기 위해서, 진핵 세포는 이를 복구하는 많은 메커니즘을 개발하였다. 고등 진핵 생물은 주로 DNA-의존성 단백질 키나아제 (DNA-PK) 가 주요 역할을 채택하는, 소위 비-동종 말단-결합을 사용한다. DNA-의존성 단백질 키나아제 (DNA-PK) 는 DNA 와 함께 활성화되는 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다. 생화학적 연구는 DNA-PK 가 DNA-DSB 의 발생에 의해 가장 효과적으로 활성화되는 것을 나타냈다. DNA-PK 성분이 변이되고 비-기능성인 세포주는 방사선에 민감한 것으로 입증되었다 (Smith and Jackson, 1999). DSB 는 수리하지 않고 방치하면, 가장 치명적인 유형의 DNA 손상으로 간주된다.
(S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올은 물 및 모의 위액에서 불량한 용해도를 가진다. 또한, 비정질 형태에서, 상기 화합물은 부피가 크고 정전기적으로 하전되며, 따라서 고체 제제로의 추가 가공에 용이하게 적합하지 않다. 또한, 거울상 이성질체적 약학적 활성 성분의 고체 제제의 제조는 항상 유토머가 디스토머로 바람직하지 않게 전환될 위험을 가진다.
그러므로, 본 발명의 목적은 충분한 생체 이용률 및 거울상 이성질체적 안정성을 제공하는 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올의 약학적 투여 형태 및 이의 적합한 제조 방법을 제공하는 것이었다.
본 발명은 중합체 매트릭스 내에, (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 분산액을 포함하는 복합체에 관한 것이다.
(S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올은 하기에 예시되어 있다:
본원 전체에서 상기 화합물의 (S)-거울상 이성질체가 언급되지만, 본 문맥에서의 용어 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올은 바람직하게는 10 wt.% 이하, 보다 바람직하게는 5 wt.% 이하, 더욱 바람직하게는 2 wt.% 이하, 및 가장 바람직하게는 1 wt.% 이하의 디스토머 불순물을 포함하는, 특정한 백분율의 디스토머 불순물을 허용하는 것으로 간주되어야 함을 이해해야 한다. 따라서, 임의의 양 또는 중량 또는 중량% 의, 본원에서 제공되는 분산액 또는 약학 제제에서의 (S)-거울상 이성질체는 (S)-거울상 이성질체 및 (R)-거울상 이성질체의 임의의 불가피한 불순물을 모두 포함한다. 임의의 형태의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올은 이하에서 간단히 "약물 물질" 로서 지칭될 수 있다.
거울상 이성질체적 불순물의 정도는, 예를 들어 실시예 11 에 기재된 바와 같은 정량적 키랄 HPLC 를 사용하여 평가할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 복합체를 포함하는 약학 조성물, 복합체의 제조 방법 및 약학 조성물의 제조 방법, 뿐만 아니라 암의 치료에서의, 단독으로 또는 방사선 요법 및/또는 화학 요법과 함께, 복합체 및 약학 조성물 각각의 용도에 관한 것이다.
상기에서 설명한 바와 같이, 제 1 양태에서, 본 발명은 중합체 매트릭스 내에, (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 분산액을 포함하는 복합체를 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 복합체는 상기 고체 분산액, 뿐만 아니라, 예를 들어 충전제 (예를 들어, 다당, 이당, 폴리알코올), 붕괴제 (예를 들어, 폴리비닐폴리피롤리돈), 비-이온성 및 이온성 계면활성제 (예를 들어, 폴록사머, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트), 가소제 (예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜) 및 무기 흡수제 (예를 들어, 실리카) 에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 고체 분산액은 본 발명에 따른 중합체 매트릭스인 분산매에 분산되거나 또는 분포되는 약물 물질을 지칭한다. 약물 물질과 중합체 물리적 상태의 가능한 조합에 기초하여, 약물 물질은 결정질 또는 비정질일 수 있고, 중합체 매트릭스는 또한 결정질 및 비정질일 수 있으며, 그 결과 4 가지 조합이 가능하다: 결정질 약물 물질 - 결정질 중합체 (고체 현탁액); 비정질 약물 물질 - 비정질 중합체; 결정질 약물 - 비정질 중합체; 및 비정질 약물 - 결정질 중합체. 본원에서의 예시적인 구현예는 중합체 매트릭스에서의 비정질 약물 물질에 관한 것이다. 비정질 약물 물질은 비정질 중합체 매트릭스에서 비정질 (미세)입자의 형태로 분산될 수 있으며, 이는 비정질 현탁액으로 지칭될 수 있고, 또는 이것은 (결정질 또는 비정질) 중합체 또는 중합체 매트릭스에서 분자적으로 분산되어, 고체 용액을 형성할 수 있다. 본 발명의 의미에서의 "고체 용액" 은 적은 비율의 약물 물질이 용액으로부터 나오거나 또는 용해되지 않은 채로 있을 수 있는 구현예를 포함해야 하며, 단, 예를 들어, 약 80 % 이상, 보다 바람직하게는 약 90 % 이상 및 가장 바람직하게는 약 95 % 이상 또는 약 99 % 이상의 약물 물질 (부피 기준) 은 분자적으로 분산된 상태로 있어야 한다. 이러한 고체 용액에 있어서, 약물 물질의 개개의 물리적 특성은 더 이상 인식 가능하지 않다.
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 복합체는 중합체 매트릭스내의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 분산액으로 이루어진다. 물론, 이것은 간단히 고체 분산액으로서 지칭될 수 있다.
가장 바람직하게는, 고체 분산액은 고체 용액이며, 즉, 가장 바람직하게는, 약물 물질은 중합체 매트릭스에서 분자적으로 분산된다.
본원에 기재된 예시적인 구현예로부터 명백한 바와 같이, 수득되는 고체 분산액은 비정질이다.
(S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올은 임의의 적합한 염 형태로 존재할 수 있는 반면, 이것은 가장 바람직하게는 염 형태보다는 이의 유리 형태로 존재한다.
약학적으로 허용 가능한 염은 WO 2014/183850 의 개시에서 언급된 것을 포함하며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
(S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 양 또는 중량 또는 중량% 에 대한 임의의 언급은, 본원에서 달리 명시하지 않는 한, (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올의 무수 유리 형태 (적용 가능한 경우, 상기에서 설명한 바와 같은 디스토머를 포함) 를 지칭해야 한다.
고체 분산액을 형성하기 위해서, 중합체 매트릭스를 형성하는 중합체 또는 중합체들은 일반적으로, 특히 용융 과립화 또는 용융 압출 공정에서 융점 초과로 가열될 때, 또는 예컨대 분무 건조 공정에서 용매에 용해되고 원자화될 때, 약물 물질을 매립시킬 수 있는 중합체이다. 그러므로, 중합체 매트릭스를 형성하는 중합체는 바람직하게는 열가소성 거동을 나타낸다. 따라서, 약물 물질을, 가장 바람직하게는 분자 수준에서 매립시킬 수 있으며, 이의 용해를 향상시킬 수 있는 임의의 중합체는 본 발명의 문맥에서 사용될 수 있다. 그러므로, 친수성 중합체가 바람직하다.
바람직한 구현예에 있어서, 중합체 매트릭스는 폴리비닐피롤리돈의 단일중합체 또는 공중합체를 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 보다 바람직하게는, 중합체 매트릭스는 폴리비닐피롤리돈의 공중합체, 및 가장 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐아세테이트의 공중합체를 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 가장 바람직하게는, 고체 분산액은 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐아세테이트의 중합체 매트릭스 내의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 가장 바람직하게는 이의 유리 형태로 이루어진다. 예시적인 구현예와 관련하여 나타낸 바와 같이, 이러한 구현예는 특히 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올에서 디스토머 ((R)-거울상 이성질체) 로의 최소 전환만으로 제조될 수 있다는 점에서 유리하다. 연장된 저장 후에도, 유토머:디스토머 비는 매우 만족스럽다. 임상적으로 유효한 투여량의 현재 추정치에 기초하여, 환자에 의해 취해지고, 따라서 약학적 투여 형태에 혼입되는 양이 상당하다는 것을 고려하면, 이것은 고려해야할 매우 중요한 요소이다. 바람직하게는, 고체 분산액은 고온 용융 압출에 의해 수득 가능하다.
폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐아세테이트의 공중합체는 또한 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 코포비돈 (USP), 코폴리비돈 (JPE), PVP-VAc-공중합체, 또는: 아세트산 에테닐 에스테르, 1-에테닐-2-피롤리디논과의 중합체 (IUPAC) 로 지칭될 수 있으며/이들을 포함할 수 있다. 이들 용어 중 임의의 것이 이하에서 사용될 수 있으며, 단순화를 위해서 코포비돈이 바람직하다. 이 공중합체의 CAS 번호는 25086-89-9 이다. 적합한 상업적으로 입수 가능한 코포비돈의 예는 Kollidon® VA 64 (BASF) 이다. 제조사의 정보에 따르면, Kollidon® VA 64 등급은 cGMP 규정에 따라 2-프로판올 중에서 6 부의 N-비닐피롤리돈과 4 부의 비닐아세테이트의 자유 라디칼 중합에 의해 제조되며, 이는 사슬 구조를 갖는 수용성 중합체를 생성한다. 이것은 또한 25.2 - 30.8 (명목상 28) 의 범위의 K-값을 갖는 것으로 보고되어 있으며 (BASF), K-값은 유럽 약전에 따라서 결정되고, 즉, 25 ℃ 의 물 중의 1 % 용액의 상대 점도 (동점도) 로부터 계산된다. Kollidon® VA 64 의 유리 전이 온도는 수분 함량에 의존하며, 건조 Kollidon® VA 64 의 경우 103 ℃ 이다.
대안적인 바람직한 구현예에 있어서, 중합체 매트릭스는 폴리비닐 카프로락탐 - 폴리비닐 아세테이트 - 폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체를 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 적합한 상업적으로 입수 가능한 중합체는 Soluplus® (BASF) 로 지정된다. 제조사의 정보에 따르면, 겔 투과 크로마토그래피에 의해 측정되는 바와 같은, 이 제품의 평균 분자량은 전형적으로 90.000 내지 140.000 g/mol 의 범위이다. 이 공중합체의 CAS 번호는 402932-23-4 이다.
대안적인 구현예에 있어서, 중합체 매트릭스는 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트를 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 이 중합체는 또한 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 또는: 셀룰로오스, 2-히드록시프로필 메틸 에테르, 아세테이트, 수소 부탄디오에이트 (IUPAC) 로서 지칭될 수 있으며, 또는 HPMCAS 로서 약기될 수 있다. CAS 등록 번호는 71138-97-1 이다. 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트의 상업적으로 입수 가능한 적합한 예는 Aqoat® (Shin-Etsu) 이다. 용융 공정, 특히 고온 용융 압출에 대해 본원에서 특히 바람직한 것은, 미세화된 변이체, 예를 들어 Aqoat® AS-LF 이며, 이것은 제조사의 정보에 따르면, 8 % 의 아세틸기 및 15 % 의 숙시닐기를 포함하고, 18,000 (SEC-MALS 로 측정) 의 중량 평균 분자량 및 5 ㎛ 의 평균 입자 크기를 가진다. 다른 제조 공정, 특히 분무 건조에 대해 본원에서 바람직한 것은, 또다른 미세화된 변이체, 예를 들어 Aqoat® AS-HF 이며, 이것은 제조사의 정보에 따르면, 12 % 의 아세틸기 및 6 % 의 숙시닐기를 포함하고, 5 ㎛ 의 평균 입자 크기를 가진다.
특히 분무 건조에 의해 수득되는 고체 분산액으로부터 명백한 바와 같이, 중합체 매트릭스가 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트를 포함하거나 또는 이것으로 이루어지는 구현예는 동등하게 매우 유리하며, 따라서 본원에서 바람직하다.
또다른 대안적인 구현예에 있어서, 중합체 매트릭스는 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체 (USP: 아미노 메타크릴레이트 중합체) 를 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다. 이러한 중합체의 적합한 예는 Eudragit®, 예를 들어 (CAS 번호 24938-16-7), 예컨대 Eudragit® E100 또는 E PO 이다. 제조사의 사양에 따르면, Eudragit® E100 은 2:1:1 의 비의 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기재로 하는 양이온성 중합체이다. 이들 단량체는 공중합체 사슬을 따라 무작위로 분포된다. SEC 방법에 기초하여, Eudragit® E100 또는 E PO 의 중량 평균 분자 질량은 대략 47,000 g/mol 이다. Eudragit® E PO 는 Ph. Eur. 2.9.31/광 회절 측정 USP <429> 에 따라서, 레이저 광 회절에 의해 결정되는 Dv50 < 50 ㎛ 의 입자 크기를 가진다.
또다른 예시적인 구현예에 있어서, 중합체 매트릭스는 HPMCP 를 포함할 수 있거나 또는 이것으로 이루어질 수 있다. HPMCP 는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 모노프탈산 에스테르인 히프로멜로오스 프탈레이트의 약어이다. 이것은 메톡시, 히드록시프로폭시 및 프탈릴기를 함유한다. HPMCP 는 CAS 등록 번호 9050-31-1 을 가진다. 적합한 예는 Shin-Etsu 에서 입수 가능한 HPMCP 등급이다.
당업계에 공지된 또다른 중합체, 예컨대 마크로골, PEO 단일중합체 또는 공중합체, 폴리아크릴레이트 단일중합체 또는 공중합체, 셀룰로오스 에테르 및 다당은 중합체 매트릭스를 형성할 수 있는 또다른 고려 가능한 중합체이다.
본 발명에 따른 고체 분산액에서의 중합체 매트릭스는 매트릭스를 형성할 수 있는 하나 초과의 중합체를 포함할 수 있다. 그러나, 바람직한 구현예에 있어서, 중합체 매트릭스는 단지 하나의 중합체를 포함한다. 또한, 중합체 매트릭스는 하나 이상의 첨가제, 예컨대 하나 이상의 가소제를 포함할 수 있거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 당업계에 공지된 예시적인 가소제는 폴리알킬렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (예를 들어, Kolliphor® P188, P338, P407), 폴리소르베이트 (예를 들어, Tween®), 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 시트르산 일수화물, 트리아세틴, 디옥틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 피마자유 및 이의 유도체, 예를 들어 PEG-40 수소화 피마자유를 포함한다.
일부 예시적인 구현예에 있어서, 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 이미 중합체 매트릭스를 형성하기 위한 중합체와의 혼합물로 제공된다. 그러나, 본원에서 사용되는 바와 같은, "중합체" 는 중합체와 첨가제의 배합물로서 이해하지 않아야 하며, 중합체를 그대로 지칭해야 한다.
바람직한 구현예에 있어서, 고체 분산액, 보다 바람직하게는 고체 용액은 중합체 매트릭스 내의 약물 물질로만 이루어지며, 이는 임의의 추가의 첨가제 (2-성분 시스템) 없이 하나의 중합체에 의해 형성된다.
본 발명에 따른 고체 분산액은, 예를 들어 고온 용융 압출 또는 용융 과립화에 의해 수득 가능하다. 고온 용융 압출은 분산액, 복합체 각각의 가장 유리한 특성을 제공하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 특히 바람직하다. 따라서, 바람직하게는, 고체 분산액은 고온 용융 압출물이다.
대안적인 예시적인 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 고체 분산액은 용매-기반 공정, 가장 바람직하게는 및 유리하게는 분무 건조에 의해 수득 가능하다.
공-침전, 동결 건조 또는 용매 캐스팅은 일반적으로 본 발명에 따른 고체 분산액을 제조하는데 이용 가능한 추가의 공정이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 복합체에 있어서, 특히 고체 분산액 자체에 있어서, 중합체 매트릭스 내에서 유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있는 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올의 농도는 고체 분산액의 총 중량에 대해서 4 내지 60 중량%, 예컨대 4 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 예를 들어 15 내지 30 중량%, 또는 17.5 내지 25 중량% 의 범위이다.
명확성을 위해, 중량% 는 약물 물질이 유리 형태로, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 하나의 형태로 함유되는지에 관계없이, 무수 유리 형태를 지칭하는 것으로 반복되어야 한다.
다르게 표현하면, 고체 분산액은, 예를 들어 4 wt.% 이상의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 10 wt.% 이상의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 15 wt.% 이상의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올 또는 17.5 wt.% 이상의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올을 포함할 수 있다. 또한, 상기와 같이, 약물 물질은 유리 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있으며, 중량% 는 무수 유리 형태를 가정하여 계산된다.
예시적인 구현예에 있어서, 고체 분산액은 15 내지 35 wt.% 의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올 및 65 내지 85 wt.% 의 중합체 매트릭스로 이루어지며, 바람직하게는 임의의 추가의 첨가제 없이 단지 하나의 중합체로 구성된다. 다른 예시적인 구현예에 있어서, 고체 분산액은 15 내지 30 wt.% 의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올 및 70 내지 85 wt.% 의 중합체 매트릭스로 이루어지며, 바람직하게는 임의의 추가의 첨가제 없이 단지 하나의 중합체로 구성된다.
또다른 예시적인 구현예에 있어서, 고체 분산액은 15 내지 25 wt.% 의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올 및 75 내지 85 wt.% 의 중합체 매트릭스로 이루어지며, 바람직하게는 임의의 추가의 첨가제 없이 단지 하나의 중합체로 구성된다.
하나의 예시적인 구현예에 있어서, 고체 분산액은 20 wt.% 의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올 및 80 wt.% 의 중합체 매트릭스로 이루어지며, 바람직하게는 임의의 추가의 첨가제 없이 단지 하나의 중합체로 구성된다.
또다른 예시적인 구현예에 있어서, 고체 분산액은 25 wt.% 의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올 및 75 wt.% 의 중합체 매트릭스로 이루어지며, 바람직하게는 임의의 추가의 첨가제 없이 단지 하나의 중합체로 구성된다.
또다른 예시적인 구현예에 있어서, 고체 분산액은 30 wt.% 의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올 및 70 wt.% 의 중합체 매트릭스로 이루어지며, 바람직하게는 임의의 추가의 첨가제 없이 단지 하나의 중합체로 구성된다. 대체로, 및 실시예로부터 명백한 바와 같이, 본 발명에 따른 고체 분산액은 양호한 생체 이용률을 제공한다. 고체 분산액은 난용성 활성 성분의 생체 이용률을 향상시키는데 잠재적으로 유리한 것으로 알려져 있지만, 이 기술의 기초가 되는 과학은 아직 완전히 이해되지 않았으며, 소규모 스크리닝 방법이 반드시 대규모 제조 방법과 양호한 상관 관계를 제공하지는 않는다. 여전히, 본 발명의 발명자들은 종래 공지의 염 및 다형체 형태 중 임의의 것보다 양호한 생체 이용률을 제공하는 약물 물질의 고체 분산액, 특히 비정질 고체 분산액을 제공하는데 성공하였다.
코포비돈은 분무 건조 또는 고온 용융 압출에 의해 제조될 수 있기 때문에, 고체 분산액에서의 중합체 매트릭스로서/중합체 매트릭스에서 특히 유용한 것으로 입증되었으며, 생성된 비정질 고체 분산액은 양호한 안정성, 생성되는 매우 적은 양의 디스토머 및 분해 생성물, 및 우수한 장기간 안정성을 특징으로 한다. 중합체 매트릭스에서의 약물 물질의 분자 분산은 이러한 이점을 제공한다. 소규모 스크리닝 노력이 이러한 결과의 임의의 표시를 제공하지 않았지만, 이 중합체가 추가의 고려에서 제외되었기 때문에, 이러한 이점은 더욱 놀라운 것이다.
특히 분무 건조에 의해 제조되는 고체 분산액에 대한 추가의 바람직한 중합체는 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트이다.
본 발명에 따른 복합체는, 특히 고온 용융 압출과 같은 용융 가공에 의해 수득될 때, 1000 ㎛ 이하, 바람직하게는 500 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 400 ㎛ 이하, 300 ㎛ 이하, 예를 들어 200 ㎛ 내지 300 ㎛ 의 d50 값을 특징으로 하는 입자 크기를 가질 수 있다. 일반적으로, 보다 작은 입자 크기는 보다 높은 표면적과 관련되며, 이것은 용해의 측면에서 유리할 수 있지만, 전형적으로 초기 입자의 기계적 감소를 필요로 하고, 이는 종종 열의 발생과 관련되며, 따라서 밀도와 같은 입자의 다른 물리적 매개변수, 뿐만 아니라 매트릭스 내의 약물 물질의 분산, 및 심지어 불순물 수준에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 본원에서 언급되는 d50 값은 Malvern Mastersizer 2000 (건식 방법; 마이크로 부피 트레이; 200 ㎎ 의 샘플양; 0.1 bar 의 분산 공기압; 50 % 의 공급 속도; 4 s 의 측정 시간; 1-5 % 의 불분명; 2 ㎜ 의 66 개의 분산 강철 볼의 사용; MIE 이론으로 평가된 측정) 상에서 레이저 회절에 의해 측정된다. 본원에서 언급되는 d50 값은, 분포를 이 직경의 절반 초과 및 절반 미만으로 분할하는 마이크로미터의 크기이다. d50 은 부피 분포에 대한 중앙 값이며, 또한 종종 Dv50 (또는 Dv0.5) 으로 지정된다.
복합체, 보다 특히 분산액이 분무 건조에 의해 수득되는 구현예에 있어서, 입자 크기는 통상적으로 1 ㎛ 내지 300 ㎛, 바람직하게는 20 ㎛ 내지 200 ㎛ 및 보다 바람직하게는 30 ㎛ 내지 100 ㎛ 의 d50 값을 특징으로 하는 범위 내에 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 구현예는 또한 복합체에 관한 것이며, 이러한 복합체는 200 ㎛ 미만, 예를 들어 100 ㎛ 미만, 예를 들어 1 ㎛ 내지 300 ㎛, 바람직하게는 20 ㎛ 내지 200 ㎛ 및 보다 바람직하게는 30 ㎛ 내지 100 ㎛ 의 범위의 d50 값을 특징으로 하는 평균 입자 크기를 가진다.
입자 크기가 원하는 것보다 작은 경우, 예를 들어 작은 입자 크기는 최종 조성물로의 후속 공정 단계에 대한 유동성 또는 밀도의 측면에서 이상적일 수 없기 때문에, 입자 크기는 과립화 또는 롤러 압축과 같은 적합한 기술을 사용하여 증가시킬 수 있다. 이러한 기술은 1000 ㎛ 이하, 바람직하게는 500 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 400 ㎛ 이하, 300 ㎛ 이하, 예를 들어 200 ㎛ 내지 300 ㎛ 의 d50 값을 특징으로 하는 입자 크기를 가질 수 있는 과립을 제조하는데 사용된다.
따라서, 본 발명은 또한 과립의 형태의 복합체에 관한 것이며, 이러한 과립은 1000 ㎛ 이하, 바람직하게는 500 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 400 ㎛ 이하, 300 ㎛ 이하, 예를 들어 200 ㎛ 내지 300 ㎛ 의 d50 값을 특징으로 하는 입자 크기를 가진다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 복합체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 가장 바람직하게는, 약학 조성물은 경구 투여용이다.
더욱 바람직하게는, 약학 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 예시적인 구현예에 있어서, 약학 조성물, 가장 바람직하게는 정제는 30 분 이하, 예컨대 20 분 이하, 바람직하게는 15 분 이하, 및 보다 바람직하게는 10 분 이하의 붕괴 시간을 특징으로 한다. 상기에서 언급된 붕괴 시간은 USP-NF <701> (USP39-NF34 Page 537; Pharmacopeial Forum: Volume No. 34(1) Page 155) 에 따라서, 붕괴 장치 내에서 37 ℃ 에서 0.01 N HCl 중에서 측정된다. 붕괴: 장치는 바스켓-랙 조립체, 침지 유체용 1000-mL 낮은-형태 비이커, 가열을 위한 자동 온도 조절 장치, 및 침지 유체 중에서 바스켓을 올리거나 내리는 장치로 구성된다. 바스켓-랙 조립체는 축을 따라 수직으로 움직이며, 6 개의 말단 개방형 투명 튜브로 구성되고; 튜브는 2 개의 플레이트에 의해 수직 위치에서 유지된다. 하부 플레이트의 표면 아래에는 직조 스테인레스 강 와이어 천이 부착된다. 각 튜브에는 원통형 디스크가 제공된다. 디스크는 적합한 투명 플라스틱 물질로 제조된다. 1 투여량 단위를 바스켓의 6 개의 튜브 각각에 넣고, 디스크를 추가한다. 37 ℃ ± 2 ℃ 에서 유지시킨, 지정된 매질을 침지 유체로서 사용하여 장치를 작동시킨다. 제한 시간이 끝나거나 사전 설정된 간격으로, 바스켓을 유체에서 들어올려 정제가 완전히 붕괴되었는지를 관찰한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 복합체 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 충전물을 함유하는 캡슐이다. 캡슐 자체는 임의의 약학적으로 허용 가능한 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐일 수 있지만, 바람직하게는 용이하게 용해될 수 있어야 한다.
예시적인 구현예에 있어서, 약학 조성물은 캡슐이며, 이러한 캡슐은 40 내지 100 wt.%, 예를 들어 50 wt.% 이상, 보다 바람직하게는 70, 80, 90, 95 또는 99 wt.% 이상의 본 발명에 따른 복합체로 이루어진 충전물; 및 상기 충전물의 총 중량에 대해서 0 내지 60 wt.%, 즉, 상기 충전물의 나머지 (100 wt.% 에 대한 차이) 의, 바람직하게는 충전제, 붕괴제, 윤활제, 기공 빌더 및 무기 알칼리 금속 염에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유한다. 다시 말해서, 캡슐은 본원에서 제시된 중량% 의 계산에 포함되지 않는다.
실시예에 의해 나타나는 바와 같이, 캡슐 제제는, 복합체가 고체 분산액으로 이루어진 구현예예서, 예를 들어, 복합체, 고체 분산액 각각 100, 99.5, 99, 90, 80, 75, 70, 60 또는 50 wt.%, 또는 하기 값의 임의의 조합에 포함되는 임의의 범위를 포함할 수 있다: 50 내지 100 wt.%, 50 내지 99.5 wt.%, 50 내지 99 wt.%, 50 내지 90 wt.%, 50 내지 80 wt.%, 50 내지 75 wt.%, 50 내지 70 wt.%, 50 내지 60 wt.%; 60 내지 100 wt.%, 60 내지 99.5 wt.%, 60 내지 99 wt.%, 60 내지 90 wt.%, 60 내지 80 wt.%, 60 내지 75 wt.%, 60 내지 70 wt.%; 70 내지 100 wt.%, 70 내지 99.5 wt.%, 70 내지 99 wt.%, 70 내지 90 wt.%, 70 내지 80 wt.%; 75 내지 100 wt.%, 75 내지 99.5 wt.%, 75 내지 99 wt.%, 75 내지 90 wt.%, 75 내지 80 wt.%; 80 내지 100 wt.%, 80 내지 99.5 wt.%, 80 내지 99 wt.%, 80 내지 90 wt.%; 90 내지 100 wt.%, 90 내지 99.5 wt.%, 또는 90 내지 99 wt.%. 상기 충전물의 나머지 (100 wt.% 에 대한 차이) 는 상기에서 설명한 바와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제로 구성된다.
예시적인 구현예에 있어서, 약학 조성물은 정제의 총 중량에 대해서, 하기를 포함하는 충전물을 함유하는 캡슐이다:
50 내지 100 wt.% 의 본 발명에 따른 복합체;
2.5 내지 75 wt.% 의 붕괴제;
0 내지 60 wt.% 의 충전제;
0 내지 5 wt.% 의 윤활제;
0 내지 30 wt.% 의 기공 빌더;
0 내지 20 wt.% 의 무기 알칼리 금속 염; 및
총 0 내지 20 wt.% 의 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제.
총 중량은 물론 100 wt.% 를 의미한다.
상기 예시적인 구현예에서 붕괴제의 중량% 는, 예를 들어 5 내지 60 wt.% 의 범위, 또는 예를 들어 7.5 내지 55 wt.% 의 범위, 또는 예를 들어 7.5 내지 25 wt.% 의 범위일 수 있다.
상기 예시적인 구현예에서 윤활제의 중량 범위는, 예를 들어 0.25 wt.% 내지 5 wt.%, 또는 0.5 wt.% 내지 4 wt.%, 또는 0.5 wt.% 내지 2.5 wt.% 의 범위일 수 있다.
기공 빌더는, 상기 예시적인 구현예에서 존재하는 경우, 예를 들어 2.5 내지 50 wt.%, 또는 5 내지 25 wt.%, 또는 7.5 내지 20 wt.% 의 양으로 포함될 수 있다.
충전제는, 존재하는 경우, 상기 예시적인 구현예에서, 예를 들어 60 wt.% 이하, 예컨대 5 내지 60 wt.% 의 범위, 또는 7.5 내지 55 wt.% 의 범위, 또는 50 wt.% 이하, 또는 10 내지 50 wt.% 의 범위로 존재할 수 있다. 충전제를 갖지 않는 캡슐의 구현예가 또한 실현 가능한 것으로 밝혀졌다.
무기 알칼리 금속 염은 바람직하게는 상기 예시적인 구현예에 존재하며, 2.5 내지 20 wt.%, 또는 5 내지 17.5 wt.%, 또는 예를 들어 7.5 wt.% 이상, 예를 들어 약 10 또는 15 wt.% 의 양으로 포함될 수 있다.
상기 범주의 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예는 다음을 포함한다:
충전제는 일반적으로 정제 및 캡슐 충전물의 제조에서 원하는 벌크, 유동 특성, 및 압축 특성을 생성하는 역할을 한다. 적합한 충전제는 몇 가지 예를 들자면, 셀룰로오스, 예를 들어 개질된 셀룰로오스, 예컨대 미세 결정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 예컨대 HPMC (히드록시프로필메틸셀룰로오스), 락토오스, 및 덱스트로오스를 포함한다. 미세 결정질 셀룰로오스가 특히 바람직하다.
붕괴제는 정제 또는 과립 등을 붕괴시켜, 액체 용해 매질과 접촉시 고체 투여 형태의 용해를 향상시키는 역할을 한다. 적합한 붕괴제는 크로스포비돈 (가교된 폴리비닐 N-피롤리돈), 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 염 및 유도체, 예컨대 가교된 유도체, 예를 들어 크로스카르멜로오스 나트륨 (카르복시메틸셀룰로오스 나트륨의 가교된 중합체), 나트륨 카르복시메틸 글리콜레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 카라기난, 한천, 및 펙틴을 포함한다. 크로스포비돈 및 크로스카르멜로오스 나트륨이 특히 바람직하다.
윤활제는 성분이 캡슐 충전물 또는 정제 압축 기계에 서로 점착되는 것을 방지하는 역할을 한다. 활택제와 완전히 동일하지는 않지만, 이것은 입자간 마찰을 감소시켜, 정제 또는 캡슐의 제조에서 입자 혼합물의 유동성을 향상시키는 역할을 하며, 활택제 및 윤활제는 본원에서 윤활제로서 총칭한다. 본 발명의 문맥에서 사용될 수 있는 윤활제는 다음 중 하나 이상에서 선택된다: 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 스테아린, 실리카, 예컨대 친수성 발연 실리카 또는 콜로이달 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 인산 칼슘 (Ca3(PO4)2), 칼슘 스테아레이트, 및 알루미늄 스테아레이트. 마그네슘 스테아레이트가 특히 바람직하다.
기공 빌더 또는 기공 형성제 중에서, 만니톨, 수크로오스 및 이의 에스테르, 트레할로오스 또는 시클로덱스트린이 본 발명에서 사용하는데 적합한 것으로 언급될 수 있으며, 만니톨이 특히 바람직하다.
무기 알칼리 금속 염, 즉, 알칼리 금속의 이온 및 무기 산 음이온으로 구성된 염은, 비교적 최근에 용해를 향상시키는데 유용한 것으로 밝혀졌으며, 염화 나트륨, 황산 나트륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 인산 나트륨, 인산 이수소 나트륨, 염화 칼륨, 탄산 칼륨, 및 중탄산 칼륨을 포함한다. 염화 나트륨이 특히 바람직하다.
보다 바람직한 구현예에 있어서, 약학 조성물은 정제 및 과립에서 선택되며, 따라서 전형적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 바람직하게는 충전제, 붕괴제, 윤활제, 기공 빌더, 무기 알칼리 금속 염 또는 이의 조합에서 선택된다.
예시적인 구현예에 있어서, 약학 조성물은 정제의 총 중량에 대해서, 다음을 포함하는 정제이다:
25 내지 95 wt.% 의 본 발명에 따른 복합체;
15 내지 72.5 wt.% 의 충전제;
2.5 내지 40 wt.% 의 붕괴제;
0 내지 5 wt.% 의 윤활제;
0 내지 20 wt.% 의 무기 알칼리 금속 염; 및
총 0 내지 20 wt.% 의 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제.
하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 기공 빌더, 방부제, 산화방지제, 감미제, 향미제, 염료, 계면활성제, 및 위킹제에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
많은 부형제는 약학적 투여 형태의 다른 성분에 따라 하나 초과의 기능을 발휘할 수 있다. 명확성을 위해, 특히 중량% 의 계산시, 본 발명에 따른 약학 조성물에서 사용되는 각각의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 바람직하게는 하나의 기능에만 관련되며, 즉, 붕괴제 또는 윤활제로서 간주된다.
또다른 예시적인 구현예에 있어서, 약학 조성물은 정제의 총 중량에 대해서, 다음을 포함하는 정제이다:
40 내지 60 wt.% 의 본 발명에 따른 복합체;
25 내지 55 wt.% 의 충전제;
5 내지 30 wt.% 의 붕괴제;
0 내지 5 wt.% 의 윤활제;
0 내지 15 wt.% 의 무기 알칼리 금속 염; 및
총 0 내지 10 wt.% 의 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제.
또다른 예시적인 구현예에 있어서, 약학 조성물은 정제의 총 중량에 대해서, 다음을 포함하는 정제이다:
35 내지 55 wt.% 의 본 발명에 따른 복합체;
30 내지 55 wt.% 의 충전제;
5 내지 20 wt.% 의 붕괴제;
0.25 내지 2.5 wt.% 의 윤활제;
2.5 내지 15 wt.% 의 무기 알칼리 금속 염; 및
총 0 내지 10 wt.% 의 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제.
바람직하게는, 이들 구현예에 있어서, 충전제는 미세 결정질 셀룰로오스이고, 및/또는 붕괴제는 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 염 및 유도체, 예컨대 크로스카르멜로오스 나트륨에서 선택되며, 및/또는 무기 알칼리 금속 염은 무기 나트륨 염, 예컨대 염화 나트륨이다.
바람직하게는, 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제의 전체는 0 내지 10 wt.%, 0 내지 7.5 wt.%, 0 내지 5 wt.%, 0 내지 2.5 wt.% 또는 0 내지 1 wt.%, 예를 들어 0 wt.% 이다.
물론, 정제는 맛 및/또는 외관을 개선하고, 및/또는 수분과 같은 외부 영향으로부터 정제를 보호하기 위해서 코팅될 수 있다. 임의의 코팅은 상기에서 설명한 바와 같이, 정제를 구성하는 약학적 활성 성분과 약물 물질의 총 100 wt.% 에 포함되지 않아야 한다. 예를 들어, 필름-코팅의 경우, 거대 분자 물질, 예컨대 개질된 셀룰로오스, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리메타크릴레이트, 및 제인이 사용될 수 있다. 코팅의 두께는 바람직하게는 100 ㎛ 미만이다.
대안적인 구현예에 있어서, 약학 조성물은 본 발명에 따른 고체 분산액, 복합체 각각을 혼입시키는데 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 로젠지, 캡슐, 파스텔이 언급될 수 있다.
본 발명은 또한 바람직하게는 고체 용액인 고체 분산액을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 복합체의 제 1 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 고온 용융-압출 또는 용융 과립화를 포함한다. 고온 용융 압출은 고체 분산액에 최상의 물리적 특성을 제공하는 것으로 밝혀졌으므로, 본원에서 특히 바람직하다.
예시적인 구현예에 있어서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 형성되는 중합체 매트릭스의 중합체, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하고 용융시키는 단계,
혼합물을 고온 용융 압출 또는 용융 과립화시켜 복합체를 형성하는 단계, 및
임의로, 형성된 복합체를 분쇄하는 단계.
물론, 혼합 및 용융은 중합체 및 약물 물질을 혼합하고, 이어서 용융시키는 단계를 포함할 수 있으며, 이는 필연적으로 추가의 혼합, 또는 혼합과 용융의 단일 단계를 포함한다. 혼합 및 용융은 당업계에 공지된 바와 같이, (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 형성되는 중합체 매트릭스의 중합체, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하고, 중합체를 용융시키는 의미로 이해해야 한다. 따라서, (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 용융 자체보다는, 용융물에 용해 또는 분산된다.
적합한 고온 용융 압출기는 당업계에 공지되어 있다. 적합한 압출기는 몇 가지 예를 들자면, 소규모 압출기, 예컨대 HAAKE MiniLab II (Thermo Fisher Scientific) 또는 대규모 동일 방향 회전 이축 압출기, 예컨대 PharmaLab 16 (Thermo Fisher Scientific, 스크류 직경 16 ㎜), 또는 ZSE 18 HP-PH (Leistritz, 스크류 직경 18 ㎜) 를 포함한다.
공정 파라미터, 예컨대 용융 온도, 용융 압력, 토크, 및 압출 입력 파라미터, 예컨대 온도 프로파일, 처리량, 스크류 디자인 및 스크류 속도의 적합한 조정은 당업자의 통상의 일반적인 지식에 기초하여 일상적인 실험에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
임의적인 분쇄 단계를 위한 적합한 분쇄기는 또한 당업계에 공지되어 있다. 적합하게는, 해머 밀 (예컨대, Fitzpatrick 의 FitzMill L1A) 이 사용될 수 있다.
대안적인 구현예에 있어서, 본 발명은 또한 바람직하게는 고체 용액인 고체 분산액을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 복합체의 제 2 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
a) 약물 물질 및 중합체 매트릭스가 형성되는 중합체, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계,
b) 용액을 분무 건조시켜 복합체를 형성하는 단계,
c) 임의로, 복합체를 바람직하게는 감압하에서 건조시키는 단계.
본 발명에 따라서 사용되는 약물 물질 및 중합체의 경우, 적합한 용매는 디클로로메탄, 메탄올 및, 가장 바람직하게는 이의 혼합물을 포함한다. 다른 적합한 용매 시스템은 제조사의 정보에 따라, 약물 물질의 용해도, 실시예 1 로부터 취할 수 있는 표시, 및 중합체 매트릭스를 형성하는 중합체의 용해도를 고려하여 당업자에게 제시될 것이다.
물론, 용해는 약물 물질 및 중합체를 용매에 용해시키는 것을 포함할 수 있으며, 이는 먼저 약물 물질을 용해시켜 약물 물질의 용액을 형성하고, 이어서 약물 물질의 용액에 중합체를 첨가하고 용해시킴으로써, 또는 그 반대로, 즉, 먼저 중합체를 용매에 용해시키고, 이어서 중합체를 첨가함으로써 수행될 수 있다. 대안적으로, 약물 물질 및 중합체의 용액은 개별적으로 제조될 수 있으며, 이어서 두 용액을 하나의 용액으로 통합한다.
입자의 제조에 사용될 수 있는 적합한 분무 건조 기술은 충분히 공지되어 있으며, 예를 들어 K. Masters 에 의해 "Spary-drying Handbook", John Wiley & Sons, New York, 1984 에 기재되어 있다. 예시적인 구현예에 있어서, 용액의 원자화는 노즐을 사용하여 수행된다. 적합한 분무-건조기의 예는 실험실 규모 분무-건조기, 예컨대 Mini Spray Dryer 290 (Buchi) 또는 4M8-TriX (ProCepT); 또는 MOBILE MINOR™, GEA Niro 의 Pharma Spray Dryer PharmaSD® 를 포함한다.
분무 건조 조건은 생성물 특성, 용매 함량, 입자 크기, 형태, 및 약물 물질 및 중합체의 분해 정도에 주요한 영향을 미친다. 약물 물질 및 중합체가 고온에 노출되면 분해될 수 있기 때문에, 온도는 가장 중요한 공정 파라미터이다. 분무-건조기의 경우, 입구 온도 및 출구 온도의 2 개의 온도가 제어되어야 한다. 전자는 독립적인 공정 파라미터이고, 작업자에 의해 설정될 수 있으며, 후자는 예를 들어 액체 공급 속도, 원자화 기체 부피 유속 (사용되는 경우), 건조 기체 부피 유속, 및 선택된 입구 온도에 의존한다. 공정 파라미터는 당업자의 통상의 일반적인 지식에 기초하여 일상적인 실험에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
임의적인 건조 단계에 사용될 수 있는 적합한 건조 기술은 당업계에 공지된 통상적인 기술, 예를 들어 드럼, 벨트 및 트레이 건조를 포함한다. 이러한 기술은 공기 또는 질소 분위기하에, 상압 또는 감압하에서, 예를 들어 진공하에서 수행될 수 있다. 감압하에서의 건조가 바람직하다.
비정질 성질, 약물 물질의 완전성 및 유토머-디스토머 비를 평가하기 위한 적합한 분석 방법은 실시예 11 에 기재되어 있다.
바람직하게는, 고온 용융 압출 또는 용융 과립화 공정, 또는 분무 건조 또는 공-침전에 대한 출발 물질로서는, 약물 물질의 결정질 형태가 사용된다. 가장 바람직하게는, 이하에서 형태 I 로서 지칭되어야 하고, 4.1, 5.2, 6.1, 8.3, 8.5, 10.1, 10.9, 12.7, 13.0, 13.8, 14.7, 15.0, 18.6, 19.2, 20.0, 20.5, 20.8, 21.3, 22.0, 22.4, 22.8, 23.4, 24.4, 각각 ± 0.2 °2θ 에서 선택되는 도 2 쎄타 (°2θ) 에서 2 개 이상의 피크를 가지며, 상기 2 개 이상의 피크 중 하나 이상은 4.1, 5.2, 8.3, 8.5, 10.1, 10.9, 12.7, 13.0 및 21.3 도 2 쎄타 (°2θ), 각각의 피크 ± 0.2 °2θ 에서 선택되는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 약물 물질의 결정질 형태가 사용된다. 이 결정질 형태는 가열된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 및 이들의 2 종 이상의 혼합물로부터 느린 결정화에 의해 수득 가능하다. 상기 결정질 형태의 적합한 제조 방법의 예는 실시예 1 에 기재되어 있다.
결정질 형태 I 는 격자 파라미터 a = 4.8 Å, b = 27.5 Å, c = 33.3 Å 및 α=β=γ = 90° 를 갖는 사방정계 공간 그룹 P212121 에서 결정화된다. 상기 형태는 또한 단위 셀당 8 개의 화학식 단위가 있으며, 단위 셀 부피가 4436 Å3 인 것을 특징으로 할 수 있다. 결정질 형태는 또한 1.44 g/㎤ 의 계산된 밀도에 의해 설명될 수 있다. 이들 데이터는 200 K 에서 Cu-Kα 방사선을 사용하는 CCD 검출기가 장착된 Rigaku SuperNova 회절계를 사용하여, 단결정 X-선 구조 데이터에 기초해서 생성되었다. 형태 I 는 200 ℃ 초과에서 용융/분해 전에 열적 이벤트를 나타내지 않는다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 복합체의 제조 방법에서의 형태 I 의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다음을 포함하는, 본 발명에 따른 복합체를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다:
상기에서 설명한 바와 같은 복합체를 형성하는 방법;
복합체 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하는 단계;
임의로, 복합체 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 과립화시키는 단계, 및
(임의로 과립화된) 혼합물을 캡슐에 충전하거나 또는 혼합물을 타정하는 단계.
복합체 및 부형제를 혼합하고, 혼합물을 과립화시키는 단계는 동일한 단계의 부분일 수 있으며, 즉, 동시에 발생할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
정제로 각각 압축하는 타정은 통상적으로 사용되는 편심 프레스 또는 회전 프레스로 수행될 수 있다.
상기 도입 부문에서 설명한 바와 같이, (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올은 암의 치료에서 용도가 발견되는 DNA-PK 저해제로서 귀중한 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이것은 현재 임상 시험에서 연구되고 있다.
따라서, 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한, 상기에서 기술한 바와 같은 복합체, 약학 조성물 각각을 제공한다.
임의로, 암의 치료는 또한 방사선 요법을 포함한다. 적합한 방사선 요법 치료는 WO 2014/183850 에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
임의로, 방사선 요법의 대안으로서 또는 이에 더하여, 암의 치료는 화학 요법을 포함할 수 있다. (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올과 함께, 화학 요법에 사용될 수 있는 적합한 약학적 활성 성분은 한가지 예를 들자면, 시스플라티눔 및 에토포시드 또는 이의 조합을 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 임의로 방사선 요법 또는 화학 요법 또는 둘 다와 함께, 본 발명에 따른 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 암의 치료 방법을 제공한다. 예시적인 구현예에 있어서, 본 발명은 에토포시드 및 플라틴에서 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제와 함께, 본 발명에 따른 복합체 또는 약학 조성물에서의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 결장, 폐, 두경부, 췌장, 및 이의 조직학적 하위-유형에서 선택되는 암의 치료 방법을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 독소루비신은 단독으로 또는 플라틴과 함께, 조합 파트너로서 사용될 수 있다.
이하에서, 본 발명을 이의 예시적인 구현예를 참조하여 설명할 것이며, 이는 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
도 1 은 고온 용융 압출에 의해 수득되는 본 발명에 따른 고체 분산액의 다양한 구현예에 대한 용해 곡선을 나타낸다.
도 2 는 본 발명에서 출발 물질로서 바람직하게는 사용되는 결정질 형태 I 의 분말 X-선 회절도를 나타낸다.
도 3 은 분무 건조에 의해 수득되는 본 발명에 따른 고체 분산액의 다양한 구현예에 대한 용해 곡선을 나타낸다.
도 2 는 본 발명에서 출발 물질로서 바람직하게는 사용되는 결정질 형태 I 의 분말 X-선 회절도를 나타낸다.
도 3 은 분무 건조에 의해 수득되는 본 발명에 따른 고체 분산액의 다양한 구현예에 대한 용해 곡선을 나타낸다.
실시예 1: 고온 용융 압출 또는 용융 과립화 또는 분무 건조 또는 공-침전에서 출발 물질로서 사용하기 위한 결정질 무수 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올의 제조
대략 20 ㎎ 의 약물 물질을 50 ℃ 에서 여러가지 용매 (하기 표 2 참조) 에 용해 또는 현탁시켰다. 용액/현탁액을 0.2 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과하였다. 수득된 투명 용액을 대략 0.05 K/min 의 램프로 5 ℃ 로 냉각시켰다. 냉각하면서, 용액을 자기 교반기에 의해 PTFE 코팅된 교반 막대로 교반하였다. 수득된 현탁액의 고체-/액체-분리를 원심 분리에 의해 수행하고, 고체 물질을 건조 질소 흐름으로 실온에서 밤새 건조시켰다. 이들 실험에서 사용된 용매를 하기 표에 나타낸다.
X-선 분말 회절 (XRPD) 은 European Pharmacopeia 7th Edition chapter 2.9.33 (Cu-Kα1 방사선, λ = 1.5406 Å, 주위 온도) 에 기재된 표준 기술에 의해 수득하였으며, 특히: 측정은 Mythen1K Si-스트립 검출기 (PSD) 가 장착된 Stoe StadiP 611 회절계 상에서 Cu-Kα1 방사선을 사용하여 전송 형상으로 수행하였다. 대략 10-100 ㎎ 의 샘플을 비정질 필름 사이에서 제조하였다. 측정은 하기의 파라미터를 설정하여 수행하였다:
- 각도 범위:
1 °2θ - 41 °2θ
- 각도 분해능:
0.015 °2θ
- PSD 단계:
0.49 °2θ
- 측정 시간:
15 s / PSD-단계
- 발전기 설정:
40 mA, 40 kV
회절도는 도 2 에 도시되어 있으며, 다음의 피크를 나타낸다:
실시예 2: 고온 용융 압출에 의해 제조되는 고체 분산액
20 또는 30 wt.% 의 약물 물질 (상기에서 기술한 무수 결정질 형태 I 로부터 출발함) 및 80 또는 70 wt.% 의 중합체 매트릭스를 포함하는 고체 분산액은 실험실 규모 압출기 (HAAKE MiniLab II (Thermo Fisher Scientific)) 를 사용하여, 5 또는 10 g 의 물질로부터 출발하는 고온 용융 압출에 의해 제조하였다. 사용된 중합체는 하기 조건하에서의 Aqoat®, Soluplus® 및 Kollidon® VA 64 였으며, 이들은 상기에서 상세히 기술하였다:
70 또는 80 wt.% Kollidon® VA 64: 시작 온도 압출: 160 ℃, 온도 상승 5-10 ℃, 압출 온도: 200 ℃ (80 % VA 64) 또는 195 ℃ (70 % VA 64), 압출 속도: 100 rpm (분당 회전).
70 또는 80 wt.% Aqoat®: 시작 온도 압출: 160 ℃, 온도 상승 5 ℃ (80 wt.% Aqoat®) 또는 5-10 ℃ (70 wt.% Aqoat®), 압출 온도: 175 ℃ (80 % Aqoat®) 또는 178 ℃ (70 % Aqoat®), 압출 속도: 100 rpm (분당 회전).
70 또는 80 wt.% Soluplus®: 시작 온도 압출: 130 ℃ (80 wt.% Soluplus®) 또는 188 ℃ (70 wt.% Soluplus®), 온도 상승 5 ℃ (80 wt.% Soluplus®) 또는 2-5 ℃ (70 wt.% Soluplus®), 압출 온도: 188 ℃ (80 % Soluplus®) 또는 200 ℃ (70 % Soluplus®), 압출 속도: 100 rpm (분당 회전).
압출물을 Pulverisette 23 LabScale mill (Fritsch) 을 사용하여 분쇄하였다. 한번에, 압출물의 하나의 스트랜드를 2 개의 10 ㎜ 산화 지르코늄 그라인딩 볼을 사용하여 30 진동/s 에서 2 분 동안 분쇄하였다.
하기의 시험 조건을 사용하여 상기 모든 샘플에 대해 용해 시험을 수행하였다: 대략 30 ㎎ 의 분쇄된 압출물을 37 ℃ 에서 진탕시킴으로써 7 mL 의 FaSSIF (조성은 실시예 4 참조) 에 분산시켰다. 이 시점에서, 1 mL 의 샘플을 취하고, 원심 분리하고, HPLC 를 사용하여 분석하였다. 샘플링 시점: 5, 10, 15, 30, 60 및 120 분.
생성된 용해 곡선은 도 1 에 도시되어 있다. 그래프로부터 명백한 바와 같이, Aqoat® 매트릭스에서의 약물 물질의 고체 분산액은 20 및 30 wt.% 의 약물 물질 분산액 모두에 대해 최상의 용해를 제공하였다. Kollidon® VA 64 는 Soluplus® 기반 제제보다 80 wt.% 의 중합체 매트릭스에서 보다 양호한 용해를 제공하였지만, 70 wt.% 의 Kollidon® VA 64 에서 거의 동등한 용해를 제공하였다.
그러나, 고체 분산액의 용해도는 고체 분산액의 품질을 평가할 때 고려해야할 한가지 요소일 뿐이다. 유토머:디스토머 비의 측면에서, Kollidon® VA 64 기반 고체 분산액은 놀랍게도 최상의 결과를 제공하였으며, 40 ℃ 및 75 % 상대 습도에서 26 주의 저장 후에도 이들 첫번째 실험 제제의 유토머 함량은 95 % 초과였다. 유토머:디스토머 비의 측면에서, Soluplus® 기반 고체 분산액은 Kollidon® VA 64 기반 분산액만큼 이점이 명확하지는 않지만, Aqoat® 기반 고체 분산액보다 여전히 상당히 양호하다.
그러므로, Kollidon® VA 64 의 중합체 매트릭스, 즉, 코포비돈에서의 고체 분산액이 특히 바람직하며, 특히 약 80 wt.% 의 코포비돈에서의 약 20 wt.% 의 약물 물질의 고체 분산액이 바람직하다.
샘플의 X-선 회절 분석은 비정질 물질만을 나타냈으며, 여기에서 약물 물질은 분자적으로 분산된다.
실시예 3: 고온 용융 압출에 의해 제조되는 고체 분산액의 추가의 실시예
대규모 압출기 (PharmaLab 16; Thermo Fisher Scientific) 를 사용하여, 바람직한 Kollidon® VA 64 (80 wt.%) 기반 고체 분산액 (즉, 20 wt.% 의 약물 물질, 상기에서 기술한 무수 결정질 형태 I 로부터 출발함)) 에 대해 추가의 압출 실험을 수행하였다. 압출기에서의 온도 프로파일은 구역 2 에서의 60 ℃ 내지 다이 구역에서의 150 ℃ 의 범위였다. 스크류 디자인은 2 개의 혼련 블록을 갖는 이송 요소를 포함하였다. 스크류 속도는 300 rpm (분당 회전) 으로 설정하였으며, 처리량은 1.6 ㎏/h 였다. 용융 온도는 약 154 ℃ 로 추정되었으며, 용융 압력은 약 2 bar 로 추정되었다. 생성된 고체 분산액은 0.5 wt.% 미만의 디스토머를 포함하였다. 생성된 분산액은 약 103 ℃ 의 유리 전이 온도를 가졌으며, 25 ㎍/mL 초과의 원하는 포화 용해도에 충분히 도달하였다. 해머 밀은 적합한 입자 크기 분포를 갖는 입자를 생성하였으며, 입자의 가장 큰 부분은 100 내지 355 ㎛ 의 범위의 크기를 가졌다.
더욱 높은 약물 장입량: 30 wt.% 의 약물 물질 (상기와 같음) 및 70 wt.% 의 Kollidon® VA 64 로 대규모 압출기를 사용하여, 바람직한 Kollidon® VA 64 기반 고체 분산액에 대해 추가의 압출 실험을 수행하였다. 압출기에서의 온도 프로파일은 구역 2 에서의 60 ℃ 내지 다이 구역에서의 160 ℃ 의 범위였다. 스크류 디자인은 2 개의 혼련 블록을 갖는 이송 요소를 포함하였다. 스크류 속도는 350 rpm (분당 회전) 으로 설정하였으며, 처리량은 1.0 ㎏/h 였다. 용융 온도는 약 160 ℃ 로 추정되었으며, 용융 압력은 1 bar 미만으로 추정되었다. 생성된 고체 분산액은 1.5 wt.% 미만의 디스토머를 포함하였다. 생성된 분산액은 약 81-83 ℃ 의 유리 전이 온도를 가졌다. 해머 밀은 적합한 입자 크기 분포를 갖는 입자를 생성하였으며, 입자의 가장 큰 부분은 100 내지 355 ㎛ 의 범위의 크기를 가졌다.
따라서, 고온 용융 압출은 1-상 비정질 고체 분산액, 즉, 바람직하게 높은 약물 장입량, 양호한 생체 이용률 및 바람직하게 높은 유토머 함량에서 중합체 매트릭스에 분자적으로 분산된 약물 물질을 갖는 고체 용액을 제공하였다.
실시예 4: 고온 용융 압출에 의해 제조되는 고체 분산액의 추가의 실시예
동일 방향 회전 이축 압출기 (ZSE 18 HP-PH; Leistritz) 및 해머 밀을 사용하는 추가의 공정 최적화는 더욱 유리한 유토머:디스토머 비 (0.3 wt.% 의 디스토머로 감소됨), 109 ℃ 의 유리 전이 온도, 비정질 외관 및 80 wt.% 의 Kollidon® VA 64 및 20 wt.% 의 약물 물질의 고체 분산액에서의 바람직한 용해 특성을 제공하는 추가의 공정 최적화를 허용하였다. 각각 약간 상이한 공정 조건 (스크류 속도, 공정 온도, 및 공급 속도) 에서 수득한 다양한 샘플의 용해 측정으로부터의 결과를 하기 표에 나타낸다:
AUC90: 90 분에서 (후) 의 곡선 아래의 면적
C90: 90 분 후의 농도
Cmax90: 90 분 이내의 최대 농도
용해 시험은 다음과 같이 수행하였다: 50 ㎎ 의 활성 정제를 100 mL 용해 용기에 첨가하였다. 용해 매질 (FaSSIF pH 6.5) 을 37 ℃ 로 예열시켰다. 패들을 250 rpm 으로 작동시켰다. 타이머를 시작하고, 100 mL 의 용해 매질을 상기 용기에 첨가하였다. 1 분 후, 패들 속도를 200 rpm 으로 감소시켰다. 각각의 샘플을 취하기 3 분 전, 1 mL 의 샘플을 10 ㎛ 필터를 갖는 시린지 및 캐뉼라로 제거하고, 이어서 이것을 0.45 ㎛ PTFE 필터로 대체하고, 샘플을 HPLC 바이알로 여과하였다. 50 μL 의 여과액을 250 μL 의 희석액이 있는 새로운 바이알로 이동시켰다. 샘플을 4, 10, 15, 20, 30, 40 및 90 분에서 취하였다.
FaSSIF: 3 mM 나트륨 타우로클로레이트; 0.75 mM 레시틴; 105.9 mM 염화 나트륨; 28.4 mM 일염기성 인산 나트륨 및 8.7 mM 수산화 나트륨, pH 6.5
실시예 5: 예시적인 캡슐 제제
나타낸 중량% 의 충전으로 하기의 성분을 포함하는 충전물을 경질 젤라틴 캡슐에 제공하였다:
실시예 6: 예시적인 정제 제제 (코팅 없음)
나타낸 중량% 의 정제 중량으로 하기의 성분을 포함하는 조성물로 정제를 제조하였다. 1.0 내지 2.0 MPa 의 인장 강도가 가정되었다.
실시예 7: 치료 효능
약물 물질에 의한 DNA-PK 저해의 치료적 관련성은, 이온화 방사선 (IR), 임상적으로 확립된 DSB-유도 치료와 함께, 생체 내에서 조사하였다. 약물 물질을 인간 암의 6 종의 이종 이식 마우스 모델에서 활성에 대해 시험하였다. 모델은 상이한 암 징후 (결장, 폐, 두경부, 췌장), 및 조직학적 하위-유형 (아데노, 편평상피, 대 세포) 으로부터 선택하였다. 이온화 방사선은 연속 5 일에 걸쳐 하루에 2 Gy 의 분할된 스케쥴을 사용하여 투여하였다 (총 방사선 량 = 10 Gy). 이것은 방사선의 각 분할 (ONC397-1-2AZ, ONC397-1-3AZ, ONC397-1-4AZ, ONC397-1-5AZ, ONC397-1-8AZ) 10 min 전에 경구적으로 제공하였다.
모든 모델에서, 약물 물질의 경구 투여는 방사선 효과의 강력한 향상을 유도하였다. 방사선 요법 향상 효과는 150 ㎎/㎏ 의 연구 아암에 대해 400 % 의 초기 부피에 도달할 때까지, 시험된 모델에 걸쳐 정량화하였다. 생성된 카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 플롯을 로그-랭크 시험에 의해 비교하였다. 이 치료에서의 향상 비는 1.5 (A549, HCT116) 내지 2.6 (NCI-H460) 인 것으로 밝혀졌다.
실시예 8: 분무 건조에 의해 제조되는 고체 분산액
10, 25 또는 50 wt.% 의 약물 물질 (상기에서 기술한 무수 결정질 형태 I 로부터 출발함) 및 50, 75 또는 90 wt.% 의 중합체 매트릭스를 포함하는 고체 분산액은 실험실 규모 분무 건조기 (4M8-TriX (ProCepT)) 를 사용하여, 1.5 g 의 물질로부터 출발하는 분무 건조에 의해 제조하였다. 사용된 중합체는 하기 조건하에서의 Aqoat®, Eudragit® E PO 및 Kollidon® VA 64 였으며, 이들은 상기에서 상세히 기술하였다:
50, 75 또는 90 wt.% Aqoat®: 분무 용액: 90:10 디클로로메탄 : 메탄올 중의 1 % (m/m) 고체, 입구 온도: 80 ℃, 공기 흐름: 0.3 ㎥/min, 원자화 공기: 10 L/min, 노즐 크기: 1 ㎜, 공급 속도: 2 mL/min.
50, 75 또는 90 wt.% Kollidon® VA 64: 분무 용액: 90:10 디클로로메탄 : 메탄올 중의 2 % (m/m) 고체, 입구 온도: 80 ℃, 공기 흐름: 0.3 ㎥/min, 원자화 공기: 10 L/min, 노즐 크기: 1 ㎜, 공급 속도: 2 mL/min.
50, 75 또는 90 wt.% Eudragit® E PO: 분무 용액: 90:10 디클로로메탄 : 메탄올 중의 2 % (m/m) 고체, 입구 온도: 50 ℃, 공기 흐름: 0.3 ㎥/min, 원자화 공기: 10 L/min, 노즐 크기: 1 ㎜, 공급 속도: 2 mL/min.
분무 건조된 물질의 2 차 건조는 200 mbar 의 데시케이터에서 수행하였다. 물질은 완전히 비정질이었다.
하기의 시험 조건을 사용하여 상기 모든 샘플에 대해 용해 시험을 수행하였다: 10 wt.% 의 약물 물질에 대해 대략 6.5 ㎎ 의 고체 분산액, 25 wt.% 의 약물 물질에 대해 2.6 ㎎ 의 고체 분산액 및 50 wt.% 의 약물 물질에 대해 1.3 ㎎ 의 고체 분산액 (모든 시험한 샘플을 650 ㎍ 의 약물 물질 양으로 정규화함) 을 1.5 mL 에펜도르프 캡 (Eppendorf cap) 으로 칭량하였다. 용해 매질 (FaSSIF pH 6.5) 을 37 ℃ 로 예열시켰다. 1.3 mL 의 예열된 용해 매질을 에펜도르프 캡 (Eppendorf Cap) 에 첨가하였다. 샘플을 1 분 동안 와류시키고, 이어서 37 ℃ 에서 저장하였다. 각각의 샘플을 취하기 2.5 분 전, 샘플을 10000 rpm 에서 1 분 동안 원심 분리하였다. 50 μL 의 상청액을 150 μL 의 희석액이 있는 HPLC 바이알로 이동시키고, HPLC 를 사용하여 분석하였다. 잔류하는 샘플을 25 초 동안 와류시키고, 절차가 반복되는 다음 시점까지 37 ℃ 에서 저장하였다. 샘플링 시점: 5, 10, 15, 30, 60, 90 및 120 분.
생성된 용해 곡선은 도 3 에 도시되어 있다.
- Eudragit® E PO 매트릭스에서의 약물 물질의 고체 분산액은 10 wt.% 의 약물 물질 분산액에 대해 최상의 용해를 제공하였다. 그러나, 제제 내의 약물 물질의 양에 대한 용해 거동의 명확한 의존성이 검출되었다.
- Aqoat® 매트릭스에서의 약물 물질의 고체 분산액은 침전없이 명확한 과포화를 제공하였다. 제제 내의 약물 물질 양의 약간의 영향만이 검출되었다.
- Kollidon® VA64 매트릭스에서의 약물 물질의 고체 분산액은 후속 침전과 함께 명확한 과포화를 제공하였다. 제제 내의 약물 물질 양의 약간의 영향만이 검출되었다. 10 wt.% 의 약물 물질 분산액은 가장 높은 과포화를 나타낸 반면, 25 wt.% 및 50 wt.% 의 약물 물질 분산액은 거의 동일한 과포화 및 침전을 나타냈다.
그러나, 고체 분산액의 용해도는 고체 분산액의 품질을 평가할 때 고려해야할 한가지 요소일 뿐이다. 안정성의 측면에서:
- Aqoat® 매트릭스에서의 약물 물질의 고체 분산액은 용해 성능에서 무시할 만한 손실만을 나타냈다. 40 ℃ 및 75 % 상대 습도에서 12 주 저장 후, 샘플의 X-선 회절 분석은 비정질 물질만을 밝혀냈다. 불순물의 허용 가능한 증가만이 검출되었다.
- Kollidon® VA64 매트릭스에서의 약물 물질의 고체 분산액은 시간이 지남에 따라 용해 성능에서 변화를 나타내지 않았다. 25 ℃ 및 60 % 상대 습도에서 12 주 저장 후, 샘플의 X-선 회절 분석은 비정질 물질만을 밝혀냈다. 불순물의 매우 적은 증가만이 검출되었다 (Aqoat 매트릭스보다 적음).
- Eudragit® E PO 매트릭스에서의 약물 물질의 고체 분산액은 최상의 용해를 나타냈으며, 40 ℃ 및 75 % 상대 습도에서 12 주 저장 후, 용해 성능 및 불순물 수준은 Kollidon® VA64 및 Aqoat® 매트릭스 분산액에 비해서 현저히 열등하였다.
그러므로, 분무 건조에 의해 제조된 HPMCAS 의 중합체 매트릭스, 본원에서 Aqoat® 에서의 고체 분산액은 특히 바람직한 구현예, 특히 약 75 wt.% 의 HPMCAS 에서의 약 25 wt.% 의 약물 물질의 고체 분산액이다.
실시예 9: 분무 건조에 의해 제조되는 고체 분산액의 추가의 실시예
맞춤형 실험실 규모 분무 건조기를 사용하여, Aqoat® (75 wt.%) 기반 고체 분산액에 대해 추가의 분무 건조 실험을 수행하였다. 분무 건조는 하기의 조건하에서 수행하였다:
분무 용액: 90:10 디클로로메탄 : 메탄올 중의 6 wt.% 의 고체, 온도: 96 ℃, 기체 유속: 450 g/min, 원자화 압력: 120 psi, 원자화기: 가압 Swirl Schlick 2.0, 공급 속도: 27 g/min.
40 ℃ 의 대류 트레이 건조기에서 22 시간 동안, 분무 건조된 물질의 2 차 건조를 수행하였다.
샘플의 X-선 회절 분석은 비정질 물질만을 밝혀냈다.
유토머의 측면에서: 디스토머 비, 수득된 Aqoat® 기반 고체 분산액은 40 ℃ 및 75 % 상대 습도에서 26 주 후에도, 95 % 초과의 유토머 함량을 제공하였다. 유리하게는, 전체 분해 생성물의 합계는 2 % 미만이었다.
실시예 10: 공-침전에 의해 제조되는 고체 분산액
20 또는 35 wt.% 의 약물 물질 (상기 기술한 무수 결정질 형태 I 를 제조에 사용함) 및 80 또는 65 wt.% 의 중합체 매트릭스를 포함하는 고체 분산액은 공-침전 스크리닝에 의해 제조하였다. 사용된 중합체는 HPMCAS 및 HPMCP 였으며, 이들은 상기에서 상세히 기술하였다.
DMA 중의 화합물 및 중합체 (약 20 또는 35 wt.% 의 화합물 대 중합체) 의 투명 용액을 제조한다. 70 μL 의 투명 DMA 용액을 다채널 피펫으로 1-mL 유리 바이알 내의 냉각 및 격렬하게 교반된 항-용매 (700 μL HCl 용액, 0.01 N, pH 2) 에 한방울씩 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 수득된 케이크를 물로 세정하고, 진공하에서 건조시켰다.
고체 분산액의 X-선 회절 분석은 HMPCAS 및 HPMCP 에서의 두 약물 물질 농도 모두에 대해 결정질 물질의 증거를 나타내지 않았다.
실시예 11: 분석 방법
생성된 고체 분산액의 고체 상태 및 특히 비정질 성질은, 하기에 기재된 상기 실시예의 분석에 사용되는 적합한 방법을 사용하여, X-선 회절 측정 및/또는 DSC 측정에 의해 평가할 수 있다. 특정한 구현예의 경우, 분석 방법의 변형이 필요할 수 있거나 또는 유리할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 가열 램프 속도의 적응과 같은 이러한 변형은 당업자에 의해 용이하게 식별 가능할 것이다.
XRD:
측정은 하기의 파라미터를 설정하여, Mythen1K Si-스트립 검출기 (PSD) 가 장착된 Stoe StadiP 611 회절계 상에서 Cu-Kα1 방사선을 사용하여 전송 형상으로 수행하였다:
- 비정질 필름 사이의 제조
- 각도 범위:
1 °2θ - 41 °2θ
- 각도 분해능:
0.03 °2θ
- PSD 단계폭:
0.09 °2θ
- 측정 시간:
60 s / PSD-단계
- 발전기 설정:
40 mA, 40 kV
DSC:
DSC 연구는 DSC 1 (Mettler Toledo, Switzerland) 상에서 수행하였다. 20 ㎎ 의 고체 분산액, 예를 들어 분쇄된 압출물을 100 μL DSC 알루미늄 도가니로 칭량하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이를 측정 전에 수동으로 천공하였다. 다음의 3 개의 가열 사이클을 수행하였다: 5 K/min 의 램프 속도로 25 ℃ 에서 180 ℃ 까지 가열, 이어서 180 ℃ 에서 5 분 동안 유지, 및 이어서 -5 K/min 로 180 ℃ 에서 25 ℃ 까지 냉각. 4 번째 가열 사이클 동안에, 25 ℃ 에서 180 ℃ 까지의 가열은 단지 10 K/min 의 램프 속도로 수행하였다. 유리 전이 온도 Tg 는 제 2, 제 3 및 제 4 가열 사이클에서 결정하였다.
단일 유리 전이 온도는 1-상 비정질 시스템의 표시이다.
HPLC:
특히 가능한 분해 생성물과 관련하여, 약물 물질의 완전성은 다음과 같이 HPLC 로 평가할 수 있다:
시스템: Agilent Technologies (USA) 1260 HPLC System
방법: 10 μL 의 샘플을 주입하고, 298 ㎚ 에서 작동하는 다이오드 어레이 검출기로 정량화하였다. 사용된 용리액은 95:5 및 5:95 (v/v) MilliQ 물과 0.1 % 트리플루오르산 및 ACN 의 이성분 혼합물이었다. 선형 구배는 13 min 이내에 90 % 상 A 에서 100 % 상 B 까지 실행하였다. YMC Triart 역상 컬럼 (3 ㎛ 패킹을 갖는 4.6 × 50 ㎜) 을 사용하였으며, 35 ℃ 까지 지속적으로 가열하였다.
거울상 이성질체성 분술물의 정도는 다음과 같이 정량적 키랄 HPLC 를 사용하여 평가할 수 있다:
시스템: Agilent Technologies (USA) 1260 HPLC System
방법: 5 μL 의 샘플을 주입하고, 273 ㎚ 에서 작동하는 다이오드 어레이 검출기로 정량화하였다. 사용된 용리액은 0.1 % 포름산을 갖는 n-헥산 (상 A) 및 0.1 % 포름산을 갖는 이소프로판올 (상 B) 이었다. 80 % 상 A 및 20 % 상 B 를 사용한 등용매 구배를 40 min 이내에 실행하였다. Lux Cellulose-1 컬럼 (5 ㎛ 패킹을 갖는 4.6 × 150 ㎜) 을 사용하였으며, 20 ℃ 까지 지속적으로 가열하였다.
Claims (32)
- 중합체 매트릭스 내에 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 분산액을 포함하는 복합체.
- 제 1 항에 있어서, 중합체 매트릭스 내의 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 분산액으로 이루어지는 복합체.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올이 이의 유리 형태로 존재하는 복합체.
- 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스가 폴리비닐피롤리돈의 단일중합체 또는 공중합체를 포함하거나 또는 이것으로 이루어지는 복합체.
- 제 4 항에 있어서, 중합체 매트릭스가 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐아세테이트의 공중합체를 포함하거나 또는 이것으로 이루어지는 복합체.
- 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스가 폴리비닐 카프로락탐 - 폴리비닐 아세테이트 - 폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체를 포함하거나 또는 이것으로 이루어지는 복합체.
- 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스가 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트를 포함하거나 또는 이것으로 이루어지는 복합체.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산액이 고체 용액인 복합체.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산액이 고온 용융 압출 또는 용융 과립화에 의해, 또는 분무 건조에 의해 수득 가능한 복합체.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스 내의, 유리 형태로 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재할 수 있는 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올의 농도가, 고체 분산액의 총 중량에 대해서 4 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 30 중량% 의 범위인 복합체.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 복합체가 1000 ㎛ 이하, 바람직하게는 400 ㎛ 이하의 d50 값을 특징으로 하는 입자 크기를 갖는 복합체.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 복합체를 포함하는 약학 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 경구 투여용 약학 조성물인 약학 조성물.
- 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 즉시 방출 조성물인 약학 조성물.
- 제 12 항, 제 13 항 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 15 분 이하, 바람직하게는 10 분 이하의 붕괴 시간을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 복합체 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 충전물을 함유하는 캡슐인 약학 조성물.
- 제 16 항에 있어서, 충전물의 총 중량에 대해서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 복합체 40 내지 100 wt.%; 및 바람직하게는 충전제, 붕괴제, 윤활제, 기공 빌더 및 무기 알칼리 금속 염에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 0 내지 60 wt.% 로 이루어지는 충전물을 함유하는 캡슐인 약학 조성물.
- 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물이 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 정제 및 과립에서 선택되는 약학 조성물.
- 제 18 항에 있어서, 충전제, 붕괴제, 윤활제, 기공 빌더, 및 무기 알칼리 금속 염에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제인 약학 조성물.
- 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 정제의 총 중량에 대해서, 다음을 포함하는 정제인 약학 조성물:
i. 25 내지 95 wt. % 의, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 복합체;
ii. 15 내지 72.5 wt.% 의 충전제;
iii. 2.5 내지 40 wt.% 의 붕괴제;
iv. 0 내지 5 wt.% 의 윤활제;
v. 0 내지 20 wt.% 의 무기 알칼리 금속 염; 및
vi. 총 0 내지 20 wt.% 의 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제. - 제 18 항, 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 정제의 총 중량에 대해서, 다음을 포함하는 정제인 약학 조성물:
i. 40 내지 60 wt. % 의, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 복합체;
ii. 25 내지 55 wt.% 의 충전제;
iii. 5 내지 30 wt.% 의 붕괴제;
iv. 0 내지 5 wt.% 의 윤활제;
v. 0 내지 15 wt.% 의 무기 알칼리 금속 염; 및
vi. 총 0 내지 10 wt.% 의 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제. - 제 18 항, 제 19 항, 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 정제의 총 중량에 대해서, 다음을 포함하는 정제인 약학 조성물:
i. 35 내지 55 wt. % 의, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 복합체;
ii. 30 내지 55 wt.% 의 충전제;
iii. 5 내지 20 wt.% 의 붕괴제;
iv. 0.25 내지 2.5 wt.% 의 윤활제;
v. 2.5 내지 15 wt.% 의 무기 알칼리 금속 염; 및
vi. 총 0 내지 10 wt.% 의 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 부형제. - 제 18 항, 제 19 항, 제 20 항, 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 충전제가 미세 결정질 셀룰로오스이고, 및/또는 붕괴제가 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 및 이의 염 및 유도체에서 선택되며, 및/또는 무기 알칼리 금속 염이 무기 나트륨 염인 약학 조성물.
- 고온 용융-압출 또는 용융 과립화를 포함하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 복합체의 제조 방법.
- 하기의 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 복합체의 제조 방법:
(S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 형성되는 중합체 매트릭스의 중합체, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하고 용융시키는 단계,
혼합물을 고온 용융 압출 또는 용융 과립화시켜 복합체를 형성하는 단계,
임의로, 형성된 복합체를 분쇄하는 단계. - 하기의 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 복합체의 제조 방법:
(S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-모르폴린-4-일퀴나졸린-4-일)페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 형성되는 중합체 매트릭스의 중합체, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계,
용액을 분무 건조시켜 복합체를 형성하는 단계,
임의로, 복합체를 바람직하게는 감압하에서 건조시키는 단계. - 다음을 포함하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 복합체를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법:
복합체를 형성하기 위한 제 24 항, 제 25 항 또는 제 26 항에 따른 방법;
복합체 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하는 단계;
임의로, 복합체 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물을 과립화시키는 단계, 및
혼합물을 캡슐에 충전하거나 또는 혼합물을 타정하는 단계. - 제 12 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
- 제 28 항에 있어서, 치료가 방사선 요법을 추가로 포함하는, 암의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
- 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, 치료가 화학 요법을 추가로 포함하는, 암의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
- 임의로 방사선 요법 또는 화학 요법 또는 둘 다와 함께, 제 12 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 암의 치료 방법.
- 화학 요법이 시스플라틴, 에토포시드 또는 독소루비신, 또는 시스플라틴과 에토포시드 또는 독소루비신의 조합의 투여를 포함하는, 제 30 항에 따른 약학 조성물 또는 제 31 항에 따른 암의 치료 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17163830 | 2017-03-30 | ||
EP17163830.7 | 2017-03-30 | ||
PCT/EP2018/057877 WO2018178134A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-03-28 | Pharmaceutical formulation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20190130017A true KR20190130017A (ko) | 2019-11-20 |
Family
ID=58461174
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020197032000A KR20190130017A (ko) | 2017-03-30 | 2018-03-28 | 약학 제제 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11559490B2 (ko) |
EP (2) | EP4286007A3 (ko) |
JP (1) | JP7228524B2 (ko) |
KR (1) | KR20190130017A (ko) |
CN (1) | CN110446707B (ko) |
AU (1) | AU2018246258B2 (ko) |
BR (1) | BR112019020269A2 (ko) |
CA (1) | CA3058286A1 (ko) |
DK (1) | DK3601277T3 (ko) |
ES (1) | ES2968399T3 (ko) |
FI (1) | FI3601277T3 (ko) |
HR (1) | HRP20231748T1 (ko) |
HU (1) | HUE064474T2 (ko) |
IL (2) | IL269668B2 (ko) |
LT (1) | LT3601277T (ko) |
MX (1) | MX2019011639A (ko) |
PT (1) | PT3601277T (ko) |
RS (1) | RS65052B1 (ko) |
SG (1) | SG11201909062WA (ko) |
SI (1) | SI3601277T1 (ko) |
TW (2) | TW202402297A (ko) |
WO (1) | WO2018178134A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102013008118A1 (de) * | 2013-05-11 | 2014-11-13 | Merck Patent Gmbh | Arylchinazoline |
WO2020259613A1 (zh) * | 2019-06-27 | 2020-12-30 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为dna-pk抑制剂的喹啉和噌啉衍生物 |
WO2022058323A1 (en) | 2020-09-18 | 2022-03-24 | Merck Patent Gmbh | Compounds for the treatment of viral infections |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2712010A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-12 | Cipla Limited | Solid pharmaceutical dosage form |
EP2105130A1 (de) * | 2008-03-25 | 2009-09-30 | Ratiopharm GmbH | Pharmazeutische Formulierung und Verfahren zu deren Herstellung |
IN2011CH01887A (ko) | 2011-06-02 | 2012-12-14 | ||
EP2765990B1 (en) | 2011-10-14 | 2017-09-06 | Array Biopharma, Inc. | Solid dispersion |
US20160000720A1 (en) | 2013-02-14 | 2016-01-07 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical compositions comprising Tadalafil |
DE102013008118A1 (de) | 2013-05-11 | 2014-11-13 | Merck Patent Gmbh | Arylchinazoline |
WO2015119848A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tablet formulation for cgrp-active compounds |
EP2913048A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-09-02 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising trametinib |
JP6203702B2 (ja) | 2014-11-18 | 2017-09-27 | 信越化学工業株式会社 | ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを用いたスプレードライ用溶液及び固体分散体の製造方法 |
-
2018
- 2018-03-28 DK DK18715593.2T patent/DK3601277T3/da active
- 2018-03-28 SI SI201831045T patent/SI3601277T1/sl unknown
- 2018-03-28 AU AU2018246258A patent/AU2018246258B2/en active Active
- 2018-03-28 IL IL269668A patent/IL269668B2/en unknown
- 2018-03-28 BR BR112019020269A patent/BR112019020269A2/pt active Search and Examination
- 2018-03-28 EP EP23202392.9A patent/EP4286007A3/en active Pending
- 2018-03-28 ES ES18715593T patent/ES2968399T3/es active Active
- 2018-03-28 LT LTEPPCT/EP2018/057877T patent/LT3601277T/lt unknown
- 2018-03-28 US US16/498,943 patent/US11559490B2/en active Active
- 2018-03-28 RS RS20240029A patent/RS65052B1/sr unknown
- 2018-03-28 IL IL301979A patent/IL301979B2/en unknown
- 2018-03-28 SG SG11201909062W patent/SG11201909062WA/en unknown
- 2018-03-28 JP JP2019553415A patent/JP7228524B2/ja active Active
- 2018-03-28 CN CN201880022126.5A patent/CN110446707B/zh active Active
- 2018-03-28 HR HRP20231748TT patent/HRP20231748T1/hr unknown
- 2018-03-28 WO PCT/EP2018/057877 patent/WO2018178134A1/en active Application Filing
- 2018-03-28 KR KR1020197032000A patent/KR20190130017A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-03-28 EP EP18715593.2A patent/EP3601277B1/en active Active
- 2018-03-28 CA CA3058286A patent/CA3058286A1/en active Pending
- 2018-03-28 HU HUE18715593A patent/HUE064474T2/hu unknown
- 2018-03-28 MX MX2019011639A patent/MX2019011639A/es unknown
- 2018-03-28 FI FIEP18715593.2T patent/FI3601277T3/fi active
- 2018-03-28 PT PT187155932T patent/PT3601277T/pt unknown
- 2018-03-30 TW TW112122367A patent/TW202402297A/zh unknown
- 2018-03-30 TW TW107111175A patent/TWI808077B/zh active
-
2022
- 2022-12-01 US US18/060,929 patent/US20230119567A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5443344B2 (ja) | タダラフィルを含む薬剤の製造の方法 | |
US20230119567A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
US20170000799A1 (en) | Oral pharmaceutical composition | |
US20170333424A1 (en) | Amorphous Vortioxetine Hydrobromide | |
JP7224337B2 (ja) | 3-フルオロ-4-[7-メトキシ-3-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-ベンゾニトリル含む医薬製剤 | |
MX2014007331A (es) | Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata. | |
EP2620140A1 (en) | Crizotinib containing compositions | |
WO2016139683A2 (en) | Pharmaceutical compositions of lurasidone and process for preparing the same | |
EP2236160A2 (en) | Modified release dimebolin formulations | |
RU2809144C2 (ru) | Фармацевтический состав | |
KR20210024593A (ko) | 도파민-β-히드록실라제 억제제를 포함하는 제제 및 이의 제조 방법 | |
KR20160141253A (ko) | 경구용 서방성 제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal |