JP7228524B2 - 医薬製剤 - Google Patents
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Description
したがって、十分なバイオアベイラビリティ―およびエナンチオマー安定性、ならびにその製造に適したプロセスを提供する、(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イル-キナゾリン-4-イル)-フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールの薬の剤形を提供することが本発明の目的である。
本発明は、ポリマーマトリックス中における、(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノール、またはその薬学的許容し得る塩の固体分散体を含む複合物を指す。
(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールを以下に図示する:
をもたらす。
本明細書において記載される例示の態様から明らかなとおり、得られた固体分散体はアモルファスである。
薬学的に許容し得る塩は、本明細書においてその全体において参照により組み込まれるWO2014/183850の開示において言及されるものを含む。
好ましい態様において、固体分散体、より好ましくは固溶体は、ポリマーマトリックスにおける製剤原料のみからなり、それは任意のさらなる添加物なしの1つのポリマーによって形成される(2-構成要素システム)。
別の例示の態様において、本発明に従う固体分散体は、溶媒ベースのプロセス、最も好ましく且つ有利にはスプレー乾燥によって得られ得る。
例示の態様において、固体分散体は、20重量%の(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールおよび80重量%の、好ましくは任意のさらなる添加物なしのただ一つのポリマーによって作りあげられるポリマーマトリックスからなる。
崩壊:装置は、バスケットラックアセンブリ(basket-rack assembly)、1000mLの浸漬液のための低-形態ビーカー、加熱のためのサーモスタッド配置、および浸漬液におけるバスケットを大きくするおよび低くするための装置からなる。バスケットラックアセンブリは、その軸に沿って垂直に移動し、6つの開口(open-ended)の透明なチューブからなり;チューブは2つの板によって垂直な位置に保持される。下側の板の下面には、織られたステンレススチールワイヤークロスが取り付けられている。各チューブは筒状のディスクを備えている。ディスクは適切な透明なプラスチック材料から作られている。バスケットの各6つのチューブに1投与単位を置き、ディスクを加える。37℃±2℃で維持された、浸漬液として特定の媒質を使用して装置を操作する。制限時間の最後に、または事前調整した間隔で、バスケットを液から持ち上げて、錠剤が完全に崩壊したかどうかを観察する。
錠剤の総重量に基づいて:
50~100重量%の本発明に従う複合物;
2.5~75重量%の崩壊剤;
0~60重量%の充填剤;
0~5重量%の潤滑剤;
0~30重量%の細孔ビルダー;
0~20重量%の無機アルカリ金属塩;および
総量0~20重量%の1種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤、
を含む充填物を包含するカプセルである。言うまでもなく総量は、100重量%を意味する。
上の例示の態様における潤滑剤の重量範囲は、例えば0.25重量%~5重量%、または0.5重量%~4重量%、または0.5重量%~2.5重量%の範囲であり得る。
充填剤は、上の例示の態様において存在する場合、例えば、60重量%までの範囲、例えば5~60重量%、または7.5~55重量%の範囲、または50重量%まで、または10~50重量%の範囲において存在し得る。
充填剤なしのカプセルの態様がまた実現可能であることが見出された。
上のカテゴリーの適切な薬学的に許容し得る賦形剤の例は、以下を含む:
無機アルカリ金属塩、すなわちアルカリ金属のイオンおよび無機酸アニオンから作り上げられる塩は、溶解性を高めるのに有用であることが比較的最近見出され、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カリウム、および重炭酸カリウムを含む。塩化ナトリウムが具体的に好ましい。
錠剤の総重量に基づいて、
25~95重量%の本発明に従う複合物;
15~72.5重量%の充填剤;
2.5~40重量%の崩壊剤;
0~5重量%の潤滑剤;
0~20重量%の無機アルカリ金属塩;および
総量0~20重量%の1種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤、
を含む錠剤である。
多くの賦形剤は、薬の剤形の他の構成要素に依存して、1より多い機能を発揮し得る。明確化のために、とりわけ、重量パーセントを計算することにおいて、本発明にしたがう医薬組成物において用いられる各薬学的に許容し得る賦形剤は、好ましくは関連する1つの機能性のみ、すなわち崩壊剤か、または潤滑剤のいずれか、とみなされる。
錠剤の総重量に基づいて、
40~60重量%の本発明に従う複合物;
25~55重量%の充填剤;
5~30重量%の崩壊剤;
0~5重量%の潤滑剤;
0~15重量%の無機アルカリ金属塩;および
総量0~10重量%の1種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤
を含む錠剤である。
錠剤の総重量に基づいて、
35~55重量%の本発明に従う複合物;
30~55重量%の充填剤;
5~20重量%の崩壊剤;
0.25~2.5重量の潤滑剤;
2.5~15重量%の無機アルカリ金属塩;および
総量0~10重量%の1種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤
を含む錠剤である。
好ましくは、1種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤の総量は、0~10重量%、0~7.5重量%、0~5重量%、0~2.5重量%または0~1重量%、例えば0重量%である。
(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノール、またはその薬学的許容し得る塩、および形成されるポリマーマトリックスのポリマー、および任意に少なくとも1つの薬学的に許容し得る賦形剤を混合することおよび融解すること、
複合物を形成するために混合物をホットメルトエクストルージングすることまたは融解造粒すること、
ならびに任意に形成された複合物を粉砕すること、
を含む。
融解温度、融解圧力、回転力(torque)などのプロセスパラメータ、ならびに温度プロファイル、スループット、スクリューデザインおよびスクリュー速度などのエクストルージョン入力パラメータの適切な調整は、当業者の技術常識に基づいて日常の実験により容易に達成され得る。
別の態様において、本発明はまた、複合物を製造する第二の方法であって、複合物が好ましくは固溶体である固体分散体を含むかまたはからなり、方法が以下
a)製剤原料、およびポリマーマトリックスを形成するポリマー、および任意に1以上の薬学的に許容し得る賦形剤を、溶液を形成する溶媒中において溶解すること、
b)複合物を形成するために溶液をスプレー乾燥すること、
c)任意に複合物を、好ましくは減圧下で乾燥すること、
を含む、前記方法を提供する。
代わりに、製剤原料とポリマーの溶液を別々に製造し、その後両方の溶液を1つの溶液にまとめることができる。
アモルファスの性質、製剤の完全性(integrity)およびユートマー-ディストマー比を評価するための適切な分析方法は、例11に記載される。
本発明はさらに本発明に従う複合物を含む医薬組成物を製造する方法を提供し、該方法は、
上に記載された通りの複合物を形成する方法;
複合物と1以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを混合すること;
任意に複合物と1以上の薬学的に許容し得る賦形剤との混合物を顆粒化すること;および
混合物をカプセルに充填(任意に顆粒化)するか、または混合物を錠剤化すること;
を含む。
錠剤に各々圧縮する錠剤化は、共通に使用された偏心プレスまたは回転プレスを用いて行われ得る。
導入部において上に記載のとおり、(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールは、がんの処置における適用を見出すDNA-PK阻害剤としての価値ある特性を提示することが見出された。それは現在臨床試験において研究されている。
任意に、がんの処置はさらに放射線治療を含む。適切な放射線治療の処置はWO2014/183850に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。
例1:ホットメルトエクストルージョンまたは融解造粒またはスプレー乾燥または共沈における出発材料としての使用のための、結晶無水物(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールの製造
角度範囲: 1 2q-41 2q
角度分解能: 0.015 2q
0.49 2q:を有するPSDステップ
測定時間: 15s/PSD-ステップ
発電機設定: 40mA、40kV
20または30重量%のいずれかの製剤原料(上記の無水結晶形態Iから出発する)および80または70重量%のいずれかのポリマーマトリックスを含む固体分散体は、実験室スケールのエクストルーダー(HAAKE MiniLab II (Thermo Fisher Scientific))を使用する5または10gの材料から出発してホットメルトエクストルージョンによって製造された。使用されるポリマーは:上に詳細に記載されている、Aqoat(登録商標)、Soluplus(登録商標)およびKollidon(登録商標)VA64であり、以下の条件下であった:
70または80重量%のKollidon(登録商標)VA64:出発温度エクストルージョン:160℃、温度上昇5-10℃、エクストルージョン温度:200℃(80%VA64)または195℃(70%VA64)、エクストルージョン速度:100rpm(rounds per minute)。
70または80重量%のAqoat(登録商標):出発温度エクストルージョン:160℃、温度上昇5℃(80重量%Aqoat(登録商標))または5-10℃(70重量%Aqoat(登録商標))、エクストルージョン温度:175°(80%Aqoat(登録商標))または178℃(70%Aqoat(登録商標))、エクストルージョン速度:100rpm(rounds per minute)。
70または80重量%のSoluplus(登録商標):出発温度エクストルージョン:130℃(80重量%Soluplus(登録商標))または188℃(70重量%Soluplus(登録商標))、温度上昇5℃(80重量%Soluplus(登録商標))または2-5℃(70重量%Soluplus(登録商標))、エクストルージョン温度:188℃(80%Soluplus(登録商標))または200℃(70%Soluplus(登録商標))、エクストルージョン速度:100rpm(rounds per minute)。
したがって、Kollidon(登録商標)VA64、すなわちコポビドンのポリマーマトリックスにおける固体分散体は、具体的に好ましく、とりわけ約80重量%コポビドンにおける約20重量%の製剤原料の固体分散体が好ましい。
サンプルのX線回折分析は、製剤原料を分子的に分散した、アモルファス材料のみを明らかにした。
さらなるエクストルージョン実験は、より大きいスケールのエクストルーダー(PharmaLab16;Thermo Fisher Scientific)を使用する、固体分散体(すなわち、上記の無水結晶形態Iから出発する、20重量%の製剤原料))に基づいて、好ましいKollidon(登録商標)VA64(80重量%)上で行われた。エクストルーダーにおける温度プロファイルは、ゾーン2の60℃からダイゾーン(die zone)の150℃までの範囲であった。スクリューデザインは2つのニ―ディングブロックを有する要素を調べることを含んだ。スクリュー速度は300rpm(rounds per minute)に設定され、スループットは1.6kg/hであった。融解温度は約154℃で融解圧力は約2barと推定された。結果として得られる固体分散体は0.5重量%未満のディストマーを含んだ。結果として得られる分散体は約103℃のガラス転移温度を有し、25μg/mLより大きい所望の飽和溶解性が良好に達成された。ハンマー粉砕は、100~355μmの範囲の大きさを有する粒子の最も大きいまとまりを有する、適切な粒径分布を有する粒子を生産した。
共回転ツインスクリューエクストルーダー(ZSE 18 HP-PH;Leistritz)およびハンマー粉砕を使用するさらなるプロセスの最適化は、80重量%のKollidon(登録商標)VA64および20重量%の製剤原料の固体分散体におけるより有利なユートマー:ディストマー比(0.3重量%ディストマーに至るまで)、ガラス転移温度109℃、アモルファス外観および好ましい溶解特性を提供するさらなるプロセス最適化を許容した。各(スクリュー速度、プロセス温度、および供給速度)の若干異なるプロセス条件で得られた様々なサンプルの溶解測定からの結果は以下の表に表される:
C90:90分後の濃度
Cmax90:90分以内の最大濃度
FaSSIF:3mMタウロコール酸ナトリウム;0.75mMレクチン;105.9mM塩化ナトリウム;28.4mM一塩基性リン酸ナトリウムおよび8.7mM水酸化ナトリウム,pH6.5
製剤原料によるDNA-PK阻害の治療妥当性がイオン化する放射線
かかるとおりの製剤原料によるDNA-PK阻害の治療妥当性は、in vivoでイオン化放射線(IR)、臨床的に確立されたDSB-誘導処置との組み合わせで調査された。製剤原料は6匹のヒトのがんのマウス異種移植モデルにおいて活性を試験された。モデルは異なるがん症状(結腸、肺、頭および首、膵臓)、および組織学的サブタイプ(腺、扁平上皮、大細胞)から選択された。イオン化放射線は一日2Gyの画分されたスケジュールを使用して連続5日にわたって投与され(総放射線量=10Gy)、放射線の各画分前10分に経口で与えられた(ONC397-1-2AZ、ONC397-1-3AZ、ONC397-1-4AZ、ONC397-1-5AZ、ONC397-1-8AZ)。
全てのモデルにおいて、製剤原料の経口投与は放射線効果の強い増強をもたらした。効果を増強する放射線治療は、150mg/kgの治験群の最初の容量の400%に達するまでの時間による試験モデルにわたって定量化された。結果としてもたらされたKaplan-Meierプロットはログランク検定によって比較された。この処置設定における増強比は、1.5(A549、HCT116)~2.6(NCI-H460)の間に見出された。
10、25または50重量%のいずれかの製剤原料(上に記載される無水結晶形態Iから出発する)および50、75または90重量%のいずれかのポリマーマトリックスを含む固体分散体は、実験室スケールのスプレー乾燥機(4M8-TriX(ProCepT))を使用する1.5gの材料から出発するスプレー乾燥によって製造された。使用されるポリマーは:Aqoat(登録商標)、Eudragit(登録商標)E POおよびKollidon(登録商標)VA64であり、それは上に詳細に記載されており、以下の条件下である:
50、75または90重量%Aqoat(登録商標):スプレー溶液:ジクロロメタン:メタノール90:1中1%(m/m)の固体、入口温度:80℃、空気流量:0,3m3/min、噴霧する空気:10L/min、ノズルの大きさ:1mm、供給速度:2mL/min。
50、75または90重量%Kollidon(登録商標)VA64:スプレー溶液:ジクロロメタン:メタノール90:1中2%(m/m)の固体、入口温度:80℃、空気流量:0,3m3/min、噴霧する空気:10L/min、ノズルの大きさ:1mm、供給速度:2mL/min。
50、75または90重量%Eudragit(登録商標)EPO:スプレー溶液:ジクロロメタン:メタノール90:1中2%(m/m)の固体、入口温度:50℃、空気流量:0,3m3/min,噴霧する空気:10L/min、ノズルの大きさ:1mm、供給速度:2mL/min。
溶解試験は上記サンプル全てに対して以下の試験条件を使用して行った:10重量%の製剤原料のためのおよそ6.5mgの固体分散体、25重量%の製剤原料のためのおよそ2.6mgの固体分散体および50重量%の製剤原料のためのおよそ1.3mgの固体分散体(全ての試験したサンプルを650μgの量の製剤原料に正規化(normalization))を1.5mLのエッペンドルフキャップ(cap)に量り取った。溶解媒質(FaSSIF pH6.5)を37℃に予熱した。1.3mLの予熱した溶解媒質をエッペンドルフキャップに添加した。サンプルを1分間ボルテックスし、その後37℃で貯蔵した。各サンプルを採取する時点前2.5分に、サンプルを1分間10000rpmで遠心分離した。50μLの上澄みを150μLの希釈液を用いてHPLCバイアルに移し、HPLCを使用して分析した。手順が繰り返されるとき、残りのサンプルを25秒間ボルテックスして次の時間点まで37℃で貯蔵した。サンプリング時間点:5、10、15、30、60、90および120分。
‐Eudragit(登録商標)E POマトリックスにおける製剤原料の固体分散体は、10重量%の製剤原料の分散のための最高の溶解を提供する。しかしながら、製剤内の製剤原料の量の溶解挙動のクリアな依存が検出された。
‐Aqoat(登録商標)マトリックスにおける製剤原料の固体分散体は沈殿しないクリアな超飽和を提供した。製剤内の製剤原料の量のほんの少しの影響のみが検出された。
‐Kollidon(登録商標)VA64マトリックスにおける製剤原料の固体分散体は、続く沈殿を有するクリアな超飽和を提供した。製剤内の製剤原料の量のほんの少しの影響のみが検出された。10重量%の製剤原料の分散が最も高い超飽和を示したのに対し、25重量%および50重量%の製剤原料の分散は、ほとんど同じ超飽和および沈殿を示した。
安定性に関して:
‐Aqoat(登録商標)マトリックスにおける製剤原料の固体分散体は、溶解性能において無視できる程度の損失のみを示した。40℃且つ75%の相対湿度で12週間貯蔵後に、サンプルのX線回折分析がアモルファス材料のみを露わにした。許容できる増大する不純物のみが検出された。
‐Kollidon(登録商標)VA64マトリックスにおける製剤原料の固体分散体は経時的に溶解性能において変化を示さなかった。25℃且つ60%の相対湿度で12週間貯蔵後に、サンプルのX線回折分析がアモルファス材料のみを露わにした。不純物の非常に少量の増大のみが検出された(Aqoatマトリックスよりなお少ない)。
‐Eudragit(登録商標)E POマトリックスにおける製剤原料の固体分散体が最高の溶解を示した一方、40℃且つ75%の相対湿度で12週間貯蔵後の溶解性能および不純物レベルは、Kollidon(登録商標)VA64およびAqoat(登録商標)マトリックス分散体と比較して著しく劣った。
さらなるスプレー乾燥実験は、特注の実験室スケールのスプレー乾燥機を使用して、固体分散体に基づくAqoat(登録商標)(75重量%)上で行われた。スプレー乾燥は以下の条件下で行われた:
スプレー溶液:ジクロロメタン:メタノール90:10において6重量%の固体、温度:96℃、ガス流量:450g/min、噴霧圧力:120psi、噴霧器:圧力Swirl Schlick2.0、供給速度:27g/min。
サンプルのX-線回折分析はアモルファス材料のみを露わにした。
ユートマー:ディストマー比に関して、得られたAqoat(登録商標)ベースの固体分散体は、40℃で75%の相対湿度で、26週間の貯蔵後でさえ95%を超えるユートマー含有量を提供した。有利には、総分解生成物の合計は2%より小さかった。
20または35重量%のいずれかの製剤原料(製造において上記無水結晶形態Iを使用する)および80または65重量%のいずれかのポリマーマトリックスを含む固体分散体を共沈スクリーニングによって製造した。使用されるポリマーは:上に詳細に記載されている、HPMCASおよびHPMCPである。
固体分散体のX線回折分析はHMPCASおよびHPMCPにおける両方の製剤原料濃度のために結晶材料の証拠を示さなかった。
固体状態、とりわけ結果としてもたらされる固体分散体のアモルファスの性質(nature)は、以下に記載される前述の例の分析を用いる適切な方法を用いて、X線回折測定によっておよび/またはDSC測定によって評価され得る。ある態様に対して、分析方法の修飾が必要であるか有利であり得ることを当業者に明らかにするだろう。加熱速度のかかる適合などの、かかる修飾は、当業者に容易に確認されるだろう。
XRD:
測定は、以下のパラメータを設定することによるMythen1K Si-strip検出器(PSD)を備えたStoe StadiP 611回折計上のCu-Kα1放射線を用いて透過幾何学において行われた。:
・アモルファスフィルム間の製造
・角度範囲:1°2θ-41°2θ
・角度分解能:0.03°2θ
・有するPSDステップ 0.09 2θ
・測定時間:60s/PSD-ステップ
・発電機設定 40mA、40kV
DSC研究はDSC1(Mettler Toledo、Switzerland)上で行われた。20mgの固体分散体、例えば粉砕された押出物を、100μLのDSCアルミニウム坩堝に量りとり、蓋で密封し、それは測定前に手動で穴をあけられた。3つの加熱サイクルが行われた:25~180℃まで5K/minの傾斜で、その後180℃で5分間維持し、その後-5K/minで、180~25℃まで冷却した。4つの加熱サイクルの間、25~180℃までの加熱は、10K/minのみの傾斜で達成された。ガラス転移温度Tgは、第2、3および4の加熱サイクルで決定された。
HPLC:
製剤原料、とりわけ可能な分解生成物に関する完全性を、以下の通りHPLCにより評価することができる:
システム:Agilent Technologies (USA) 1260 HPLC system
方法:10μLのサンプルを注入し、298nmで働くダイオードアレイ検出器によって定量化した。使用される溶離液はMilliQ水と0.1%トリフルオロ酢酸およびACNとの95:5~5:95(v/v)の二元混合物であった。線型勾配は13分以内で90%相A~100%Bまでで実行した。YMC Triart逆相カラム(3μmパッキングを有する4.6x50mm)を使用し、35℃まで一定に加熱した。
システム:Agilent Technologies (USA) 1260 HPLC system
方法:5μLのサンプルを注入し、273nmで働くダイオードアレイ検出器によって定量化した。使用される溶離液は、0.1%ギ酸を有するn-ヘキサン(相A)および0.1%ギ酸を有するイソプロパノール(相B)であった。80%の相Aおよび20%の相Bを有するアイソクラチック勾配は40分以内で実行した。A Luxセルロース-1カラム(5μmパッキングを有する4.6x150mm)が使用し、35℃まで一定に加熱した。
Claims (28)
- ポリマーマトリックスにおける固体分散体であって、
ここでポリマーマトリックスは、
ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルのコポリマーを含むか、またはからなる、または、
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含むか、またはからなるものであり、
(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノール、またはその薬学的許容し得る塩の前記固体分散体。 - (S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールが、その遊離形態において存在する、請求項1に記載の固体分散体。
- ポリマーマトリックスが、ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルのコポリマーからなる、請求項1または2に記載の固体分散体。
- 固体分散体が固溶体である、請求項1~3のいずれか一項に記載の固体分散体。
- ポリマーマトリックスにおける、
ここでポリマーマトリックスは、
ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルのコポリマーを含むか、またはからなる、または、
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含むか、またはからなる、
固体分散体が、ホットメルトエクストルージョンによって得られる、(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノール、またはその薬学的許容し得る塩の固体分散体。 - ポリマーマトリックスにおける、
ここでポリマーマトリックスは、
ポリビニルピロリドンおよびポリ酢酸ビニルのコポリマーを含むか、またはからなる、または、
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含むか、またはからなる、
固体分散体が、スプレー乾燥によって得られる、(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノール、またはその薬学的許容し得る塩の固体分散体。 - ポリマーマトリックスにおける遊離形態においてまたは薬学的に許容し得る塩として存在してもよい、(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールの濃度が、固体分散体の総重量に基づいて4~50重量パーセント、好ましくは10~30重量パーセントの間の範囲にある、請求項1~6のいずれか一項に記載の固体分散体。
- 1000μm以下、好ましくは400μm以下のd50値によって特徴づけられる粒径を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の固体分散体。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の固体分散体を含む、医薬組成物。
- 経口投与のための医薬組成物である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 即時放出組成物である、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- 15分以下、好ましくは10分以下の崩壊時間によって特徴づけられる、請求項9~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 固体分散体および任意に少なくとも1つの薬学的に許容し得る賦形剤を含む充填剤を包含するカプセルである、請求項9~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- カプセルであり、充填剤の総重量に基づいて、40~100重量%の請求項1~6のいずれか一項に記載の固体分散体;および0~60重量%の少なくとも1つの薬学的に許容し得る賦形剤であって、好ましくは充填剤、崩壊剤、潤滑剤、細孔ビルダー(a pore builder)、および無機アルカリ金属塩から選択される賦形剤からなる充填剤を包含する、請求項13に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容し得る賦形剤を含み、ならびに錠剤および顆粒から選択される、請求項9~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 充填剤、崩壊剤、潤滑剤、細孔ビルダー、および無機アルカリ金属塩から選択される、少なくとも1つの薬学的に許容し得る賦形剤を含む錠剤である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項15または16に記載の医薬組成物であって:
錠剤の総重量に基づいて、
i.25~95重量%の固体分散体;
ii.15~72.5重量%の充填剤;
iii.2.5~40重量%の崩壊剤;
iv.任意に、0~5重量%の潤滑剤;
v.任意に、0~20重量%の無機アルカリ金属塩;および
vi.任意に、総量0~20重量%の1種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤、
を含む錠剤である、前記医薬組成物。 - 請求項15~17のいずれか一項に記載の医薬組成物であって:
錠剤の総重量に基づいて、
i.40~60重量%の固体分散体;
ii.25~55重量%の充填剤;
iii.5~30重量%の崩壊剤;
iv.任意に、0~5重量%の潤滑剤;
v.任意に、0~15重量%の無機アルカリ金属塩;および
vi.任意に、総量0~10重量%の1種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤、
を含む錠剤である、前記医薬組成物。 - 請求項15~18のいずれか一項に記載の医薬組成物であって:
錠剤の総重量に基づいて、
i.35~55重量%の固体分散体;
ii.30~55重量%の充填剤;
iii.5~20重量%の崩壊剤;
iv.0.25~2.5重量%の潤滑剤;
v.2.5~15重量%の無機アルカリ金属塩;および
vi.任意に、総量0~10重量%の1種以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤、
を含む錠剤である、前記医薬組成物。 - 充填剤が微結晶セルロースであり、ならびに/または、崩壊剤がクロスポビドン、カルボキシメチルセルロースおよびその塩および誘導体から選択され、ならびに/または、無機アルカリ金属塩が無機ナトリウム塩である、請求項14または16に記載の医薬組成物。
- ホットメルトエクストルージョンまたは融解造粒を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の固体分散体を製造する方法。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の固体分散体を製造する方法であって、(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノール、またはその薬学的許容し得る塩、および形成するべきポリマーマトリックスのポリマー、および任意に少なくとも1種の薬学的に許容し得る賦形剤を混合して溶解すること、混合物をホットメルトエクストルージョンまたは融解造粒して固体分散体を形成すること、任意に形成された固体分散体を粉砕することを含む、前記方法。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の固体分散体を製造する方法であって、
溶媒において、(S)-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(7-モルホリン-4-イルキナゾリン-4-イル)フェニル]-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)メタノールまたはその薬学的許容し得る塩、および形成するべきポリマーマトリックスのポリマー、および任意に1種以上の薬学的に許容し得る賦形剤を溶解して溶液を形成すること、
溶液をスプレー乾燥して固体分散体を形成すること、
任意に、好ましくは減圧下で、固体分散体を乾燥すること、
を含む、前記方法。 - 請求項1~4のいずれか一項に記載の固体分散体を含む医薬組成物を製造する方法であって、
固体分散体を形成するための請求項21~23のいずれか一項に記載の方法;
固体分散体および1種以上の薬学的に許容し得る賦形剤を混合すること;
任意に固体分散体および1以上の薬学的に許容し得る賦形剤の混合物を粒状にすること、およびカプセルに混合物を充填するかまたは混合物を錠剤化することのいずれか、
を含む、前記方法。 - がんの処置における使用のための、請求項9~20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 処置がさらに放射線治療を含む、請求項25に記載のがんの処置における使用のための医薬組成物。
- 処置がさらに化学療法を含む、請求項25または26に記載のがんの処置における使用のための医薬組成物。
- 化学療法が、シスプラチン、エトポシドもしくはドキソルビシンまたはシスプラチンとエトポシドもしくはドキソルビシンとの組み合わせの投与を含む、請求項27に記載の医薬組成物。
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